Imunologia dos tumores e imunoterapia

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Imunologia dos tumores e imunoterapia: 
Mutação produz proteína diferente que é expressa na membrana da célula tumoral. Mas o sistema imunológico não reconhece. A célula tumoral cria escudo contra o sistema imunológico. 
· Linfócito T citotóxico CD8+: principal célula do sistema imunológico relacionada a destruição de células tumorais. 
· Deve-se entender por que o linfócito T citotóxico não está matando as células tumorais, e estimular este a matar as células tumorais – IMUNOTERAPIA. Desativar o escudo do tumor e deixá-lo exposto ao sistema imunológico. Recuperar a capacidade do sistema imunológico de reconhecer e destruir a célula tumoral
! EFEITO COLATERAL DA IMUNOTERAPIA: doença autoimune, algum linfócito T pode não ser tão específico e atacar outros sistemas. 
· Sistema mais atacado: endócrino. Principalmente:
· Tireoide: causando tireoidite autoimune e hipotireoidismo. 12% dos casos de tratados com imunoterapia terão hipotireoidismo. Repor levotiroxina.
· Adrenal: fraqueza, desmaios, potássio alto e sódio baixo, repor corticoides. 
· Hipófise: deve-se repor todos os hormônios produzidos pela pituitária. 
· Pâncreas endócrino: causando diabetes tipo 1. Tratar com insulina. 
· Pode atacar também os rins. Nefrite autoimune. Pulmão – pneumonite autoimune para tratar deve ter absoluta certeza que não é infeccioso – realizar broncoscopia, realizar lavado alveolar e cultura. Se não é bactéria. Aí sim tratar com corticoides
! CONTRAINDICAÇÃO DE IMUNOTERAPIA: quem já tem doença autoimune de base. Ex: paciente com câncer de pulmão e lúpus. Estimulando o sistema imunológico dela com imunoterapia, iria piorar o seu quadro de lúpus. 
Ipilimumab: primeiro medicamento imunoterápico. Usado para o melanoma metastático.
· Sinais de melanoma: mancha começa a crescer, bordas irregulares e com tonalidades diferentes na mesma mancha. Diâmetro >6mm com prurido. 
1ª consulta: início do tratamento com Ipilimumab.
 
12 semanas após começo do tratamento: houve maior proliferação de células T no local do tumor visto pelo edema no tumor.
14ª semana: término do tratamento: já há melhora
 
16ª semana: melhora continuada. 
72ª semana: remissão completa. 
108ª semana: remissão completa.
Corte histológico de tumor renal: mostra infiltrado linfocitário. 
· Grande infiltrado inflamatório – significa bom prognostico, o sistema imunológico próprio do paciente está trabalhando para eliminar as células tumorais.
· Poucos linfócitos: pior prognostico.
Indução de respostas de células T a tumores: 
! Célula dendrítica: principal célula apresentadora de antígeno. Ela processa e fagocita antígenos tumorais intracelulares e os expressa em MHC do tipo 1. Já antígenos prontos que estavam na membrana da célula tumoral: expressa em MHC de classe 2. 
Célula APC irá ir para o linfonodo apresentar os antígenos para célula T CD8 virgem e célula T CD4 virgem.
· Linfócito T CD8 virgem irá ser apresentado ao antígeno tumoral pela APC e se transforma em específico para reconhecer aquele tipo de proteínas do tumor. 
· LINFOCITO T CD4 virgem ira ser apresentado ao antígeno tumoral pela APC via MHC de classe 2, e ira se diferenciar em linfócito T helper e ira produzir uma série de citocinas – interferon gama, TNF. Vai aumentar a expressão de MHC 1 na célula tumoral e ativação de macrófagos (APC), e induz linfócito B a produzir anticorpos. 
! Linfócitos T citotóxicos específicos irão para o tecido tumoral – reconhece antígeno e secreta granzimas e perforinas que causam a destruição tumoral. 
! Quando se conecta a APC com o linfócito T virgem. necessita de uma Co estimulação, além da apresentação do antígeno que é a estimulação.
· CD28 no linfócito com proteína CD80/CD86 na célula dendrítica. Caso não ocorrer essa ligação, o linfócito T não será ativado. 
· Célula T cd4: precisa da proteína CD40 da célula dendrítica se ligar a CD40L do linfócito T cd4.
No linfonodo: apresentação de antígenos aos linfócitos T virgens
1- Célula dendrítica apresentou partícula tumoral via MHC1 para o receptor do linfócito T naive.
2- Deve existir 2º ligação para ativar esse linfócito. CD80/CD86 da CD com o CD28 do linfócito. 
! o organismo tem esse mecanismo para não ativar demais os linfócitos T e evitar reações autoimunes. 
3- Linfócito T passa a começar a expressar outra proteína, a CTLA4. Que é inibitório e impede as células dendríticas de apresentar os antígenos e ativar o linfócito. 
· Ipilimumab é um ANTI-CTLA4. Impede com que o CTLA4 se ligue no CD80 da célula dendrítica. Impedindo com que a célula dendrítica seja inibida, continuando a apresentação de antígeno e a ativação de linfócitos T. Acompanhamento com o paciente de 4-4 meses. 
No tecido tumoral: linfócitos T ativos foram trabalhar no tecido tumoral. Na célula tumoral, a célula T já reconheceu o antígeno e lança granzimas e perforinas. 
· Mas a célula tumoral cria 1 escudo: produz proteína de membrana PDL1 e PDL2 - Que se liga a proteína PD1 do linfócito T e promove a apoptose do linfócito T - não podendo exercer sua função de lançar granzimas e perforinas para destruir as células tumorais. 
· Nivolumab irá agir na via do PD1. É um anti PD1, se liga no linfócito e impede a ligação à proteína PDL1/PDL2 do tumor. 
· Dose: Usa-se 240mg a cada 3 semanas 
· Durvalumab: Anti-PDL1. Se liga na proteína tumoral. E impede a ligação ao PD1 do linfócito. 
! Usa-se associação de imunoterapia + quimio = pois com mais células mortas - há maior número de fragmentos celulares – maior apresentação de antígeno = MAIS linfócitos T ativados. 
· Efeito sinérgico 
· Quanto mais antigênico o tumor (mais mutação) = mais antígenos será apresentado pela célula dendrítica. E mais específico ficara o linfócito T para reconhecer as células tumorais. Este responde melhor a imunoterapia. 
· Células parecidas com as normais do corpo: responde menos a imunoterapia. Ex câncer do tipo ductal de mama. 
Como saber se um tumor responde bem a imunoterapia – biomarcadores: 
· busca proteína PDL1 com imuno-histoquímica. Quanto maior a expressão de PDL1, maior vai ser a resposta a imunoterapia. Ex: F tera maior resposta a imunoterapia.
· Painel genético para pesquisa de carga mutacional: acima de 14 mutações por megabase. Significa carga mutacional alta = boa resposta a imunoterapia. 
! Outra opção é dar antígenos prontos via vacina, assim os linfócitos reconhecem e ficam específicos para atacar esse tipo de antígeno. 
! Ex: paciente idoso, com imunoterapia que estabilizou a doença, mas não a regrediu. Necessita melhorar quadro = Faz-se radioterapia que irá agir apenas localmente. Pois paciente não iria aguentar uma quimioterapia. Destrói as células tumorais e aumenta antígenos circulantes, ajudando a aumentar a ativação de linfócitos T pelas apresentadoras de antígenos.
· Efeito abscopal: irradia 1 metástase com RT e tem regressão de outros tumores metastáticos. A radiação acaba funcionando fora do campo de radiação original 
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