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Farmacotécnica I Responsável pelo Conteúdo: Prof.ª Rosana Maria Zanoli Revisão Textual: Prof.ª Dr.ª Selma Aparecida Cesarin Introdução à Farmacotécnica Introdução à Farmacotécnica • Apresentar os conceitos históricos, técnicos e científicos da Farmacotécnica. OBJETIVO DE APRENDIZADO • História e Introdução à Farmacotécnica; • Classificação de Formas Farmacêuticas; • Vias de Administração; • Revisão de Cálculos I; • Revisão de Cálculos II. UNIDADE Introdução à Farmacotécnica História e Introdução à Farmacotécnica A história da Farmácia é longa. Remonta à origem da Humanidade. A Farmacotécnica é uma Disciplina na qual a prática farmacêutica é implícita e uma Área da Farmacologia, portanto, é Ciência e profissão de medicamentos relacionada diretamente à Saúde Pública. Ao longo da História, o conhecimento dos medicamentos e de suas aplicações era tra- duzido em poder. Allen et al. (2013) relacionam o épico de Homero. O termo pharmakon (Gr.), que deu origem à palavra farmácia, conota uma poção, um remédio ou uma droga que podem ser usados para o bem ou para o mal. Talvez o mais famoso documento seja o papiro de Ebers, contendo mais de 800 fórmulas e cerca de 700 substâncias utilizadas como possíveis ativos, de origem vegetal, animal e mineral, datado de 1600 a.C. Recebeu o nome de Georg Ebers, egiptologista alemão que o descobriu e, com o auxí- lio de outros acadêmicos, traduziu-o parcialmente durante a última metade do século XIX. Allen et al. (2013) descrevem que, embora não tenha ocorrido unanimidade quanto às interpretações do papiro de Ebers, acredita-se que, por volta de 1550 a.C., os egípcios usa- vam como veículo cerveja, vinho, leite e mel, algumas substâncias, formas farmacêuticas e utensílios e equipamentos empregados até hoje, como: • Supositórios; • Gargarejos; • Pílulas; • Inalações; • Loções; • Pomadas; • Emplastros; • Enemas; • Gral e pistilo; • Moinhos; • Tamises; • Balanças. No decorrer da História, vários nomes marcaram o desenvolvimento da Farmacotéc- nica como a conhecemos hoje, como: • Hipócrates (460-377 a.C.): médico grego que descreveu centenas de medicamentos. Nessa época, pharmakon teve a conotação alterada para produtos purificados utilizados para propósitos benéficos; 8 9 • Dioscórides (I. d.C.): Médico e botânico grego que publicou De Matéria Médica, um marco no estudo de produtos medicinais naturais, evidenciando a importância dos trabalhos investigativos, no qual descreveu: » Drogas vegetais como ópio; » A arte da identificação e da coleta de produtos naturais; » Os métodos adequados de armazenamento; » Meios de detectar adulterações e contaminações; • Clá udio Galeno (130-200 d.C.): Médico e farmacêutico grego, seus trabalhos incluem a descrição de várias substâncias de origem natural, bem como fórmulas e métodos de manipulação. Galeno formulou preparações com insumos vegetais pela mistura e fusã o dos componentes, originando o termo “Farmá cia Galê nica”, utilizado até os dias atuais. Entre as formulações de Galeno, temos o cold cream, ou Cerato de Galeno, utilizado, atualmente, com algumas modificações, assim como outras bases de emulsões; • Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493-1541): Paracelso, mé dico e quí mico suí ç o que influenciou a transformaç ã o da Farmá cia, a qual pas- sou a ter a Quí mica, além da Botânica, como base. Da Arte Farmacêutica à Ciência Farmacêutica, no início do século XIX, ocorreu a des- coberta dos primeiros princípios ativos e, em seu decorrer, a análise química, a química orgânica e outros ramos da química permitiram a obtenção de novos medicamentos com o desenvolvimento da fisiologia e da farmacologia experimental (CABRAL; PITA, 2025). Allen et al. (2013) destacam farmacêuticos europeus como Pelletier e Sertü rner que, durante o final do século XVIII e o início do século XIX, aplicaram a Arte e a Ciência da Farmácia na preparação de medicamentos com as mais altas qualidades de pureza, uniformidade e eficácia que a sua época permitia. O farmacêutico alemão Friedrich Sertü rner (1783-1841), em 1805, isolou a morfina a partir do ópio. Joseph Caventou (1795- 1877) e Joseph Pelletier (1788-1842) isolaram a quinina e a cinchonina a partir da cinchona. Allen et al. (2013) esclarecem que a extração e o isolamento de constituintes ativos de drogas vegetais levaram ao desenvolvimento de formas farmacêuticas com concentração uniforme de agentes terapêuticos de origem natural eficazes, levando à produção em pequena escala, e aumentada para atender às necessidades da comunidade local. Com o objetivo de estabelecer padrão para fármacos e medicamentos, de forma a as- segurar a qualidade, foram desenvolvidas e publicadas monografias e livros de referência contendo as especificações para o preparo de medicamentos. Ao conjunto de monogra- fias, denomina-se Farmacopeia, do grego pharmakon, e poiein (“fazer”). Em 1820, foi publicada a primeira USP (United States Pharmacopeia), e as farma- copeias locais de Londres, Edinburgo e Dublin, que já existiam em 1864, foram substi- tuídas pela British Pharmacopeia (BP). 9 UNIDADE Introdução à Farmacotécnica Além da Farmacopeia Brasileira, outros Compêndios internacionais são aceitos como referência no Brasil, para complementar a ausência de Monografias oficiais. São elas (Resolução Ministério da Saúde nº 37, de 6 de julho de 2009): • Farmacopeia alemã; • Farmacopeia americana (USP); • Farmacopeia argentina; • Farmacopeia britânica (BP); • Farmacopeia europeia; • Farmacopeia francesa; • Farmacopeia internacional (OMS); • Farmacopeia japonesa; • Farmacopeia mexicana; • Farmacopeia portuguesa. A produção industrial de produtos farmacêuticos nos Estados Unidos se estabeleceu por volta de 1880, e o isolamento de metabólitos secundários vegetais com atividade farmacológica levou ao conhecimento de sua estrutura química, surgindo métodos de síntese orgânica e manipulação de sua estrutura molecular, ou seja, esses metabólitos serviram como protótipos para novos fármacos. No final do século XIX, surgem e se consolidam Indústrias Farmacêuticas, ocorrendo o desenvolvimento das especialidades farmacêuticas. De acordo com Cabral e Pita (2015), entre 1914 e 2014, com o desenvolvimento da Indústria Farmacêutica, surgem novas formas farmacêuticas, como comprimidos e inje- táveis e novas Áreas Farmacêuticas, como a Biofarmácia e a Farmacocinética. Em 2005, foi publicada a primeira edição da USP Pharmacists’ Pharmacopeia, dirigida às necessidades dos farmacêuticos que atuam em Farmácias, sendo a USP – NF (USP – National Formulary) referência sobre os padrões farmacêuticos direcionados à Indústria Farmacêutica. De acordo com Allen et al. (2013), o termo “produtos” é, geralmente, utilizado para des- crever medicamentos industrializados e “preparações” para medicamentos manipulados. Hipócrates (460-377 a.C.) USP (1820) British Pharmacopeia (1864) Dioscórides (I d.C.) Friedrich Sertürner (1783-1841), Joseph Caventou (1795- 1877) e Joseph Pelletier (1788-1842) Produção industrial de medicamentos (meados de 1880) Galeno (130-200 d.C.) Paracelso (1493-1541 d.C.) Biofarmácia e a Farmacocinética (1912-2014) Figura 1 10 11 Mediante a história da Farmácia e, necessariamente, da Farmacotécnica impressa no ato do desenvolvimento e manipulação de um medicamento, é imperioso ao farmacêuti- co ter consciência de seu papel relevante na Sociedade, seja por meio de sua identidade atuante na Farmácia, seja científica. As Ciências Farmacêuticas possuem um passado de prestígio, um presente imprescindível à Ciência e à Sociedade e, por isso mesmo, um futuro relevante aberto aos desafios da Sociedade moderna e articulada a outras profissões na saúde (CABRAL; PITA, 2015). Classificação de Formas Farmacêuticas Antes de falarmos sobre as diferentes formas farmacêuticas encontradas nas espe- cialidades farmacêuticas ou nas fórmulas manipuladas emfarmácias, vamos citar bre- vemente os fatores envolvidos no delineamento de formas farmacêuticas, de maneira que você se conscientize que os estudos e os testes que antecedem a produção ou a manipulação de um fármaco veiculado em determinada forma farmacêutica determina sua eficácia e segurança. Korolkovas (1988) aludiu o fármaco à farinha e a especialidade farmacêutica ao pão, comparando quantos tipos de pães diferentes se pode fazer com uma única espécie de farinha e, dessa forma, explica que vários Laboratórios podem produzir a mesma espe- cialidade farmacêutica, porém, não necessariamente elas serão bioequivalentes. O termo “delineamento de formas farmacêuticas” é utilizado em Ciências Farmacêu- ticas abrangendo todas as etapas associadas ao desenvolvimento de um medicamento. Aulton e Taylor (2016) descrevem-no como todas as operações a que o fármaco é sub- metido a partir da descoberta ou da síntese, seu isolamento e sua purificação, além de en- saios sobre os efeitos farmacológicos benéficos e a ausência de efeitos toxicológicos graves. Portanto, delinear formas farmacêuticas significa transformar um fármaco em medi- camento. A droga ou o fármaco contido em um medicamento exerce efeito farmacológico sobre um Sistema Biológico, alterando suas funções. Aulton e Taylor lembram que termos como “ingrediente ativo” podem sugerir que, num medicamento, os outros ingredientes não têm função alguma, o que é um erro, visto que os medicamentos são sistemas de liberação de fármacos, ou seja, constituem um meio de administrar um fármaco de maneira segura e eficaz e, para tanto, exigem a presença de ad- juvantes farmacotécnicos – excipientes – para sua transformação em uma forma farmacêutica, o que, por sua vez, introduz o conceito de formulação. A compreensão dos Sistemas Fisiológicos e do percurso que os fármacos seguem até chegarem ao tecido alvo após a administração (biofarmacêutica) é de vital importância para o delineamento da forma farmacêutica – formulação de medicamentos. 11 UNIDADE Introdução à Farmacotécnica De forma resumida, o desenvolvimento da forma farmacêutica é realizado com enfo- que nos parâmetros: • Em pequena escala e intermediária (em escala piloto), primeiramente; • Prevenção contra microrganismos nos medicamentos (microbiologia farmacêutica e esterilização); • Testes de desempenho (dissolução, liberação do fármaco e estabilidade). Quando uma substância em processo de desenvolvimento se torna promissora a fár- maco, caracterizada quanto à atividade biológica, são avaliadas: • As propriedades físicas e químicas do fármaco; • As considerações biofarmacêuticas, como o motivo pelo qual a via de adminis- tração afeta a velocidade e a extensão da absorção de um fármaco no organismo (AULTON; TAYOR, 2016); • Os aspectos terapêuticos da patologia, indicando qual a forma farmacêutica mais adequada, a posologia e as vias de administração adequadas. As características químicas e físicas a serem consideradas no estudo de pré-formula- ção envolvem os itens apresentados a seguir. Solubilidade Importante! Leia e estude os termos: solução, solubilidade, dissociação, as características e os prin- cipais fatores envolvidos em solubilidade na literatura Aulton. Delineamento de formas farmacêuticas, disponível em: https://bit.ly/3jYOgeB Allen et al. (2013) destacam que o aumento da solubilidade aquosa pode ser alcan- çado por obtenção de derivados mais solúveis, tais como sais e ésteres, complexação química ou redução do tamanho de partícula do fármaco. A formação de sal é um dos métodos mais utilizados para alterar características físico- -químicas como solubilidade, taxa de dissolução e higroscopicidade de substâncias ácidas ou básicas que possuem efeitos farmacológicos, a fim de facilitar ou até mesmo viabilizar o desenvolvimento de fármacos a partir dessas substâncias (GLANZNER; SILVA, 2010). A velocidade de dissolução para uma substância, o uso de sua forma ácida, básica ou sal, assim como a forma física, como o tamanho de partícula, pode ocasionar diferenças substanciais na velocidade de dissolução. Coeficiente de partição A lipofilia é uma das propriedades mais importantes relacionadas a ADME (Absorção/ Distribuição/Metabolização/Excreção) e a atividade biológica, estando diretamente correlacionada a propriedades como solubilidade, permeabilidade, metabolismo e biodisponibilidade. 12 13 A capacidade do fá rmaco de atravessar as barreiras biológicas é baseada em sua afi- nidade pelos lipídios (lipofilia) x sua afinidade por uma fase aquosa (hidrofilia). O coeficiente de partição de um fármaco é a medida de sua distribuição em um sistema lipofí lico-hidrofí lico e indica sua capacidade de penetrar em sistemas bioló gicos multifá sicos (ALLEN et al., 2013). Forma física Um fármaco no estado sólido pode ser: • Amorfo, ou seja, sem uma estrutura reticular regular de moléculas; • Cristalino; • Anidro; • Possuir vários graus de hidratação; • Dureza variada; • Forma e tamanho do cristal variados. Aulton e Taylor (2016) salientam que muitos fármacos podem existir em mais de uma forma, com diferentes arranjos de empacotamento molecular no retículo cristalino – propriedade denominada polimorfismo – e diferentes polimorfos podem ser preparados por manipulação das condições de formação de partículas durante a cristalização, como solventes, temperatura e velocidade de resfriamento. Os diferentes polimorfos variam em suas propriedades físicas, como dissolução e estabilidade do estado sólido, bem como seu comportamento tecnológico em termos de fluxo de pós e compactação durante a formulação em alguns casos. Allen et al. (2013) citam como as formas cristalina ou amorfa e/ou o tamanho de partícula de um pó podem afetar a velocidade de dissolução e, portanto, a velocidade e a extensão de absorção de vários fármacos. Por exemplo, por meio da redução do tamanho de partícula e do aumento da área superficial de um fármaco pouco solúvel em água, sua velocidade de dissolução e sua absorç ã o sã o aumentadas (mediante a maior exposiç ã o do fá rmaco ao fluido do trato gastrintestinal). Estabilidade Ensaios de estabilidade em várias condições de temperatura e umidade relativa (40°C e 75% UR, 30°C e 60% UR), presença de luz, ar e tipo de material de acondicionamento são essenciais para assegurar a estabilidade do medicamento. As informações de estabilidade do medicamento, adquiridas no desenvolvimento das formas farmacêuticas, são muito importantes para determinar as instruções de uso e ar- mazenamento, além da determinação do prazo de validade e da embalagem adequada. 13 UNIDADE Introdução à Farmacotécnica O produto farmacêutico e ́ formulado de acordo com as informações obtidas nos es- tudos de pre-́formulação, envolvendo a dose adequada, a forma farmacêutica e a via de administração desejada nos estudos clínicos e do produto comercial proposto. Allen et al. (2013) descrevem que, dessa forma, dependendo do desenho do protocolo clínico e do produto final desejado, formuladores podem desenvolver uma forma farma- cêutica específica (por exemplo, cápsula, supositório, solução) com uma ou mais concen- trações para ser utilizada pela via de administração desejada (por exemplo, oral, retal, IV). Você encontra as definições e as peculiaridades das formas farmacêuticas e vias de admi- nistração descritas de forma clara e sucinta na Literatura Medicamentos: noções básicas, tipos e formas farmacêuticas, Cap. II – Formas Farmacêuticas e Vias de Administração. Disponível em: https://bit.ly/3jYOgeB Importante! O desenvolvimento de uma formulação e escolha da forma farmacêutica também leva em consideração as características do paciente e o objetivo da formulação. Em síntese, o conhecimento prévio das características físico-químicas do fármaco de- termina os adjuvantes farmacotécnicos a serem utilizados e as operações farmacêuticas adequadas a essas características,de forma que é necessário que o farmacêutico possua tanto conhecimentos de Ciências quanto de Farmacologia, de Físico-Química, de Química Orgânica, de Farmacêutica e de Analítica. As especialidades farmacêuticas passaram por processo de identificação e caracte- rização das características físico-químicas e estabilidade do fármaco durante os estudos de pré-formulação, porém, para as farmácias com manipulação, é realizada a pesquisa em base de dados científicas, referências em compêndios oficiais como as farmacopeias, Martindale, Merck Index e outras Literaturas Técnico-científicas conceituadas, sendo também viável consultas complementares sobre a existência de especialidades farmacêu- ticas e adjuvantes utilizadas em casos de prescrições atípicas, isto é, não sendo veiculada em formas farmacêuticas consagradas e conhecidas pela estabilidade da formulação. As formas farmacêuticas podem ser classificadas quanto ao estado físico em: • Sólidas; • Semissólidas; • Líquidas. Nesses grandes grupos de formas farmacêuticas, podemos encontrar subclassifica- ções conforme a via de administração. Por exemplo, as soluções podem ser: tópicas, nasais, otológicas, dentre outras, por- tanto, é muito importante destacar no rótulo do medicamento a forma de uso – interno ou externo – e, na posologia, o modo de uso (via oral, via ocular, uso anal etc.). 14 15 Veja o exemplo a seguir: Srª Belarmina Siqueira Dr. Francisco Filipone Uso Interno Glucosamina sulfato 1,5g .................................... Envelope Mande 30 envelopes Dissolver o conteúdo de 1 envelope e tomar via oral, 1 x ao dia. Fab. XX/XX/XXXX Val. XX/XX/XXXX Farmacêutico Responsável: Florinda Neves CRF-SP XXXXX Pharmácia Florbela Ltda. CNPJ XXXXXXXXXXXX Endereço XXXXXXXXXXXXX Telefone XXXXXXXX Formas Farmacêuticas Sólidas De acordo com Allen et al. (2013), a maioria das matérias-primas farmacêuticas são sólidos amorfos ou cristalinos, apresentando várias estruturas morfológicas, sendo que o termo “pó” possui mais de uma conotação no âmbito da Farmácia, e pode ser empregado para descrever a forma física de um material, ou seja, uma substância seca constituída de partículas finamente divididas ou para designar um tipo de preparação farmacêutica, isto é , um pó medicamentoso destinado a uso interno (por exemplo, pó oral) ou externo (por exemplo, pó tópico). Estruturas amorfas são formadas por arranjos atômicos aleatórios e sem simetria, possuin- do a propriedade peculiar de ausência de um ponto fixo de fusão, ao contrário dos sólidos cristalinos, que apresentam organização uniforme e ponto de fusão característico. As formas sólidas normalmente são mais estáveis – depois de estudos de pré-formu- lação e possíveis modificações necessárias – em comparação às demais formas farma- cêuticas, podendo ser apresentadas em: • Pós; • Cápsulas; • Comprimidos; • Pastilhas; • Supositórios. Thompson et al. (2013) definem: • Pós, citando a nova nomenclatura da USP para formas farmacê uticas, em que o termo “pó ” é definido de modo mais geral como “um só lido ou mistura de só lidos reduzidos a um estado finamente dividido”; 15 UNIDADE Introdução à Farmacotécnica • Cápsulas, como formas farmacêuticas sólidas em que o fármaco está encerrado em um invólucro solúvel mole ou duro. Os invólucros, em geral, são constituídos de gelatina; • Comprimidos moldados, definidos pela preparação a partir da mistura de subs- tâncias medicinais e um diluente, em geral, constituídos de sacarose e lactose em pó em diferentes proporções. Os pós são umedecidos com soluções contendo altas porcentagens de álcool. O pó umedecido é prensado em moldes, removido e seco; • Pastilhas, sendo preparações sólidas destinadas a se dissolverem ou se desintegra- rem lentamente na boca. Elas contêm um ou mais fármacos em uma base flavoriza- da e edulcorada. As pastilhas podem ser preparadas por moldagem (base de sorbi- tol – poliálcool – ou sacarose e/ou gelatina) ou por compressão de comprimidos à base de açúcar. Geralmente, são utilizadas no tratamento de irritações locais ou de infecções da boca ou da garganta, mas podem conter substâncias ativas destinadas à absorção sistêmica após deglutição”; • Supositórios e óvulos, sendo corpos sólidos de vários pesos e formas, adaptados para introdução, respectivamente, no orifício retal e vaginal do corpo humano. O comprimido é formado pela compressão de pós – fármaco e adjuvantes, isto é, substâncias que favorecem a aglutinação e completam o peso de forma a propiciar a administração. Em geral, fundem-se, amolecem ou se dissolvem à temperatura corporal. Um supositório pode agir como protetor ou paliativo dos tecidos no local administrado ou como carregador de agentes terapêuticos para exercer ação sistêmica ou localizada. Formas Farmacêuticas Semissólidas As preparações farmacêuticas semissólidas são destinadas à aplicação tópica, para aplicação na pele ou nas mucosas. Podem ser divididas em: • Pomadas; • Cremes; • Géis; • Pastas; • Colódio. As preparações nas formas farmacêuticas semissólidas podem ser: • Não medicamentosas: Utilizadas como protetoras ou lubrificantes, devido aos seus efeitos físicos; • Medicamentosas de uso tópico: Utilizadas com finalidade de produzirem efeitos locais, isto é, o produto libera o fármaco na pele para o tratamento de alterações dérmicas, sendo a pele o órgão-alvo; 16 17 • Medicamentosas de uso sistê micos: Utilizadas quando um produto transdé rmico libera o fá rmaco atravé s da pele (absorç ã o percutâ nea) para a circulaç ã o, com a finalidade de obter efeitos sistê micos, ou seja, a pele nã o é o ó rgã o-alvo. Importante! Atenção à administração de fármaco via transdérmica na utilização por gestantes ou lactantes, pois o faŕmaco pode chegar ao bebe ̂ pela corrente sanguińea fetal ou pelo leite materno. Formas Farmacêuticas Líquidas Allen et al. (2013) dividem as formas farmacêuticas líquidas em sistemas dispersos, como as suspensões e as emulsões, e as soluções, as quais descreve de acordo com os seguintes aspectos: • Físico-químicos: As soluções podem ser preparadas a partir de qualquer combi- nação de um dos três estados da matéria: sólido, líquido ou gasoso, sendo que, em Farmácia, o interesse em soluções costuma ser limitado a preparações de solutos sólidos e líquidos; • Farmacêuticos: Soluções são “preparações líquidas que contém uma ou mais subs- tâncias químicas dissolvidas em um solvente adequado ou em uma mistura de sol- ventes miscíveis”; • Finalidade de uso: Uma solução farmacêutica pode ser classificada em oral, oftál- mica ou tópica; • Composiç ã o: As soluções podem ser classificadas, ainda, como outras formas far- macêuticas, como: » Xaropes: soluções aquosas contendo açúcar; » Elixir: soluções hidroalcoolicas edulcoradas; » Espíritos ou águas aromáticas: soluções de solutos aromáticos, são denomi- nados espíritos quando feitas com solvente alcoolico e águas aromáticas quando preparadas com solvente aquoso; » Tinturas ou extratos fluidos: soluções preparadas a partir da extração de compo- nentes ativos de plantas, dependendo da concentração e do método de preparação; » Injetáveis: soluções preparadas para serem estéreis e livres de pirogê nios, desti- nadas à administração parenteral. Os sistemas dispersos são preparações líquidas contendo fármacos imiscíveis que se encontram uniformemente distribuídos – fase dispersa – em veículo, o qual é denomina- do fase ou meio dispersante, formando em conjunto um sistema disperso. Vejamos os exemplos: • Emulsões: A fase dispersa é um líquido insolúvel e imiscível na fase dispersante, sendo que a emulsificação resulta na dispersão do líquido em finas gotículas na fase dispersante. Para isso, utiliza-se um agente emulsificante ou tensoativo; 17 UNIDADE Introdução à Farmacotécnica • Aerossol: A fase dispersa pode ser formada por pequenas bolhas de ar em umasolução ou emulsão. Trata-se de formas farmacêuticas pressurizadas que, ao serem acionadas, emitem uma fina dispersão de materiais líquidos e/ou sólidos, contendo fármacos em forma gasosa, dependem da embalagem com válvula e do gás propelente – adjuvante; • Suspensão: Consiste em dispersões grosseiras, contendo partículas grandes, em geral de 10 a 50μm, assim como as presentes nas emulsões. Podem ser definidas como preparações que contêm partículas de um fármaco pouco solúvel divididas finamente – fase interna –, distribuídas uniformemente no veículo, podendo haver a adição de estabilizantes e outros adjuvantes farmacotécnicos, devido ao fato de apresentarem maior tendência a se separar do meio dispersante; • Dispersões coloidais: As partículas dispersas possuem a dimensão coloidal, entre 1nm e 0,5μm; • Magmas e géis (sistemas semissólidos): Dispersões que contêm partículas de menor tamanho, conhecidas como dispersões finas (0,5 a 10μm), utilizadas por via oral, devido ao valor terapêutico da fase dispersa. Muitos sólidos em suspensão tendem a se depositar no fundo do recipiente, devido à maior densidade que possuem em relação à fase dispersante. Líquidos emulsificados para uso oral são óleos e, em sua maioria, possuem menor densidade em relação ao meio aquoso no qual estão dispersos, tendendo a subir para a superfície. Portanto, a redistribuição uniforme da fase dispersa é essencial para a administração de doses exatas. Isso é conseguido com o uso de agentes suspensores e por meio da agitação moderada do recipiente. Vias de Administração Brunton et al. (2019) descrevem o termo biodisponibilidade como o percentual com que a dose de um fármaco administrado alcança seu local de ação ou um líquido biológico (em geral, circulação sistêmica) a partir do qual o fármaco tem acesso ao seu local de ação. Um fármaco administrado por via oral precisa primeiro ser absorvido pelo Trato GI (Gastrointestinal), mas a absorção final pode ser limitada antes que ele chegue à circula- ção sistêmica, por fatores como: • Características da preparação posológica; • Propriedades físico-químicas do fármaco; • Metabolismo intestinal; • Transporte através do epitélio intestinal para a circulação porta; • Metabolismo hepático e excreção biliar. As formas farmacêuticas são desenvolvidas e testadas levando em consideração, de acordo com a via de administração, que apenas uma parte da dose do fármaco adminis- trada chega à circulação sistêmica e será distribuída para os locais de ação, ou seja, os fatores anatômicos, fisiológicos e patológicos podem afetar a biodisponibilidade, sendo a escolha da via de administração de um fármaco nesses fatores. 18 19 Na administração intravenosa, praticamente toda a dose do fármaco entra na circu- lação sistêmica, pois não precisa ultrapassar as barreiras fisiológicas. Veja na Tabela a seguir a comparação de algumas características das principais vias de administração utilizadas. Em seguida, citamos as vias de administração de medicamentos. Tabela 1 – Algumas características de vias comuns de administração de fármacos Via e Bidisponibilidade (F) Padrão de Absorção Utilidade Especial Limitações e Precauções Intravenosa F = 1 por definição A absorção é evitada Valiosa para uso em emergências Aumenta o risco de efeitos adversos Efeitos potencialmente imediatos Permite a titulação da dose Em geral, as soluções preci- sam ser injetadas lentamente Conveniente para volumas grandes e substâncias irritantes ou misturas complexas quando diluídas. Geralmente é necessária para proteínas de alto peso muscular e fármacos peptídicos Inadequada para soluções oleosas ou substâncias pouco solúveis Subcutânea 0,75 < F < 1 Imediata no caso das soluções aquosas Adequada para algumas suspen- sões pouco solúveis e para instila- ção de implantes de liberação lenta Inadequada para grandes volumes Lenta e prolongada no caso das preparações de depósito As substâncias irritantes po- dem causar dor ou necrose Intramuscular 0,75 < F < 1 Imediata no caso das soluções aquosas Adequada para volumes modera- dos, veículos oleosos e algumas substâncias irritantes Contraindicada durante o tra- tamento anticoagulante Lenta e prolongada no caso das preparações de depósito Adequada para a autoadministra- ção (p. ex., insulina) Pode interferir na interpre- tação de alguns exames diagnósticos (p. ex., creatina-cinase) Ingestão oral 0,05 < F < 1 Variável, dependendo de muitos fatores (ver texto) Mais conveniente e econômica; geralmente mais segura Depende da adesão do paciente A biodisponibilidade pode ser errática e incompleta Fonte: Adaptada de BRUTON et al., 2019 Via oral Método mais utilizado e mais seguro para administrar fármacos. Quadro 1 Vantagens • Conveniente; • Econômico. Desvantagens • Absorção limitada de alguns fármacos; • Vômitos causados pela irritação da mucosa GI; • Destruição de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou pelo baixo ph gástrico; • Irregularidades na absorção ou na propulsão devido à presença de alimentos ou outros fármacos; • Necessidade de contar com a colaboração do paciente; • Metabolização intestinal e/ou hepática. Esta via pode utilizar as seguintes preparações: 19 UNIDADE Introdução à Farmacotécnica • Preparações de liberação controlada: De acordo com Brunton et al. (2019), a taxa de absorção de um fármaco administrado na forma sólida depende, em parte, de sua taxa de dissolução nos líquidos GI, fator que constitui a base das preparações farmacêu- ticas de liberação controlada, liberação prolongada, liberação retardada e longa ação. As vantagens potenciais dessas preparações são: » Redução da frequência de administração do fármaco; » Manutenção do efeito terapêutico ao longo da noite; » Redução da incidência e/ou intensidade dos efeitos indesejáveis; » Redução dos níveis sanguíneos não terapêuticos do fármaco (por atenuação dos desníveis das concentrações). • Preparações para administração sublingual: Apesar da superfície disponível para a absorção ser pequena, a drenagem venosa da boca faz com que o fármaco seja protegido do metabolismo rápido no intestino e na primeira passagem pelo fígado. Vias parenterais A biodisponibilidade costuma ser mais rápida e previsível quando um fármaco é ad- ministrado por uma via parenteral. Figura 2 – Representação esquemática da injeção subcutânea e intramuscular Fonte: WHALEN et al., 2016 Quadro 2 Vantagens • Emergências – Efeito rápido; • Paciente inconsciente ou impossibilitado de deglutir ou em casos de êmese. 20 21 Desvantagens • Assepsia; • Dor; • Dificuldade aos pacientes na autoaplicação; • Intravenosa; • Subcutânea; • Intramuscular; • Intra-arterial; • Intratecal. Via inalatória Como o próprio nome da via faz referência, os fármacos são inalados e absorvidos através do epitélio pulmonar e das mucosas do trato respiratório. Vantagens • O acesso à circulação é rápido; • As gotículas minúsculas em suspensão no ar (aerossol) são inaladas pelo paciente; • Absorção instantânea para a corrente sanguínea; • Evita perda de primeira passagem hepática. Via tópica • Mucosas => Nasofaringe, orofaringe, vagina, colo, uretra e bexiga; • Olhos; • Pele => Tópica; • Absorção transdérmica. A absorção dos fármacos que penetram na pele íntegra depende da área de superfí- cie sobre a qual são aplicados e de sua lipossolubilidade. Devemos lembrar que quando há ferimentos e queimaduras, a absorção sistêmica é mais rápida. Brunter et al. (2019) destacam que a absorção pela pele pode ser ampliada pela suspensão do fármaco em um veículo oleoso e pela fricção dessa preparação na pele. A disponibilidade de adesivos transdérmicos ou preparações como emulsões e géis que utilizam nanotecnologia e adjuvantes para aumentar a permeabilidade cutânea são formas tópicas de liberação como as que utilizam hormônios – testosterona e estrogê- nio – para tratamentode reposição hormonal, os quais são muito utilizados atualmente. 21 UNIDADE Introdução à Farmacotécnica Figura 3 – A) Representação esquemática de um adesivo transcutâneo B) desivo transcutâneo de nicotina aplicado no braço Fonte: WHALEN et al., 2016 Via retal Via com menor metabolismo da primeira passagem, entretanto, a absorção retal pode ser irregular e incompleta, e alguns fármacos podem causar irritação da mucosa retal. Recomendável, por exemplo, com opioides administrados em pacientes de cuidados paliativos, para liberação local e ampliação da eficácia com menos exposição sistêmica e para pacientes com êmese. Veja as vantagens e as desvantagens das principais vias de administração. Disponível em: https://bit.ly/3jYOgeB Revisão de Cálculos I Ansel e Stoklosa (2008) já diziam que, independentemente de o medicamento pres- crito ser produzido pela Indústria ou manipulado em uma Farmácia de Manipulação, os farmacêuticos fazem cálculos para determinar as quantidades das substâncias a serem utilizadas, de forma a atingir o padrão de qualidade e a dosagem adequadas para admi- nistração, sendo que a diferenças estão na quantidade de produto preparada. De forma geral, os cálculos farmacêuticos utilizados em Farmácia de Manipulação incluem: • Dados de Testes Físicos e Químicos, com a utilização de fórmulas e cálculos básicos; 22 23 • Teor de princípio ativo presente na matéria-prima; • Formulações farmacêuticas; • Prescrições e ordens de manipulação; • Dosagens de fármacos, posologia e taxas de administração de medicamentos. Razão e proporção O uso de razões e proporções possibilita a solução de muitos problemas relacionados à prática farmacêutica. Por exemplo: se 3 comprimidos contêm 375mg de fármaco Y, quantos mg estarão contidos em 12 comprimidos? 3cp = 375 mg 12 cp = X mg X = 1.500 mg Portanto, em uma proporção ajustada adequadamente, é importante nomear as uni- dades em cada posição. Por exemplo, mg e cp (comprimidos), de forma a assegurar a relação apropriada entre as razões de uma proporção. As proporções podem conter números inteiros ou frações, sem alterar o método, para facilitar o cálculo, primeiramente as frações podem ser convertidas em decimais. Veja: Se 60 mililitros (ml) representam 1/6 do volume de uma prescrição, quantos mililitros representarão 1/4 do volume? • 1º passo: 1/6 = 0,167 e 1/4 = 0,25 • 2º passo: » 60 ml = 0,167 volume » X ml = 0,25 volume » X = 89,82 ou aproximadamente 90 ml. Sistema Internacional de Medidas (SI) O SI é um Sistema Decimal de pesos e medidas reconhecido internacionalmente, Sis- tema Métrico Decimal adotou, inicialmente, três unidades básicas de medida: o metro, o quilograma e o segundo. Entretanto, o desenvolvimento científico e tecnológico passou a exigir medições cada vez mais precisas e diversificadas. O SI foi adotado também pelo Brasil, em 1962, e ratificado pela Resolução nº 12 (de 1988) do Conselho Nacional de Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial – Conmetro, tornando-se de uso obrigatório em todo o Território Nacional, e o Inmetro obteve a com- petência para atualizar o Quadro Geral de Unidades de Medida, que se encontra. Disponível em: https://bit.ly/3qCD0HA 23 UNIDADE Introdução à Farmacotécnica Nas Farmácias de Manipulação, ao contrário dos Laboratórios Industriais Farmacêu- ticos, a produção é realizada utilizando medidas de gramas e mililitros, devido à mani- pulação personalizada de fórmulas magistrais. As doses de fármacos são prescritas em miligramas (mg) ou microgramas (mcg) e preparadas em formas farmacêuticas sólidas ou líquidas. Nesta última, a dosagem é expressa em volume específico. Por exemplo: • Furosemida 10 mg/5 ml; • Sulfeto de selênio 5%. O farmacêutico é responsável por realizar a conferência da prescrição e realizar um estudo de pré-formulação, por meio do qual verifica informações nas quais precisará utilizar cálculos, como: • Concentrações adequadas dos componentes da fórmula; • Teores de matérias-primas; • Dose de fármaco de acordo com características do paciente, como idade, situação clínica e patologias. A dose de fármacos, principalmente para crianças, pode ser calculada baseada no peso corporal e, portanto, expressa na Literaturas técnico-científicas e compêndios ofi- ciais em mg/kg, ou seja, peso do fármaco em mg por peso corporal em kg. Revisão de Cálculos II Números significativos Números significativos, de acordo com Ansel e Stocklosa (2008), são números suces- sivos que expressam o valor de um número denominado de forma suficientemente pre- cisa para um propósito determinado, sendo que a exatidão varia conforme a quantidade de números significativos, que são todos absolutos em valor, com exceção do último, que é chamado de “incerto”. A precisão do instrumento que utilizamos no Laboratório é um dos fatores que determina o grau de aproximação para apurar a medida, por exemplo: • Uma proveta calibrada em unidades de 1 milímetro (ml) não pode nos fornecer a precisão do volume de 7,76ml, pois o número de casas decimais que utilizamos indica essa precisão; • Uma balança com sensibilidade para pesar 0,01g não nos forneceria a precisão para pesar 25,563gramas (G), pois, embora tenhamos cinco números significa- tivos, indicando a exatidão necessária ao nosso propósito e, por consequência, o número de casas decimais da balança indica que o seu grau de precisão está a seguir do necessário. A exatidão demonstra que o valor da medida é próximo ao valor real, e a precisão indica o quanto as medidas repetidas estão próximas umas das outras. 24 25 Portanto, ao registrar valores, não confunda “arredondar” “número de casas deci- mais” e “números significativos”. Veja ambos os casos para o valor 19,563428: • Valor arredondado para cinco casas decimais => 19,56343; • Valor arredondado para cinco números significativos => 19,563. Regras de arredondamento Diminuir ao máximo o número de casas decimais ao arredondar medidas nos fornece apenas um número incerto após a vírgula. Ao eliminar números incertos em cálculos, adicione 1 ao último número se este for igual ou maior de 5. Observe os exemplos: • 3,34: arredonda-se para 3,3; • 3,36: arredonda-se para 3,5. Quando um instrumento possuir a capacidade de pesar com precisão a quantidade de acordo com as casas decimais de um determinado cálculo é inapropriado utilizar o arredondamento. De acordo com a Norma ABNT NBR 5891, é recomendado arredondar apenas o resultado final das medidas ou dos cálculos. Quando o algarismo seguinte ao último número que será mantido é um 5 seguido de zeros ou é somente um 5, expressaremos o resultado das seguintes maneiras: • Se o último algarismo a ser mantido for par, ele é inalterado: Por exemplo: para se arredondar 3,450 para dois algarismos significativos, obtém-se 3,4. Ao se arredondar 8,105 para três algarismos significativos, obtém-se 8,10; • Se o último algarismo a ser mantido for ímpar, ele é aumentado de 1: Por exemplo: ao se arredondar 7,855 para três algarismos significativos, obtém-se 7,86. Em Síntese Os algarismos que fornecem maior precisão a uma medida decimal são chamados de algarismos significativos, sendo que a magnitude de uma grandeza é determinada por instrumentos de medidas e, portanto, esses valores podem ser mais ou menos precisos, de acordo com o instrumento. Os algarismos corretos e o algarismo duvidoso constituem os “algarismos significativos”. Ao pesarmos determinada matéria-prima em uma balança, podemos obter 1,3kg ou 1,305kg, de acordo com a precisão da balança. 25 UNIDADE Introdução à Farmacotécnica Material Complementar Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade: Vídeos Vidraria básica – Algarismos Significativos. Equações Químicas (Aula 2, parte 1) https://youtu.be/luBpBItJZYs Vidraria básica – Algarismos Significativos. Equações Químicas (Aula 2, parte 2) https://youtu.be/BRnE9CWTmzQ Vidrariabásica – Algarismos Significativos. Equações Químicas (Aula 2, parte 3) https://youtu.be/oXRtF5WAu9Q Leitura O Laboratório de Mecânica https://bit.ly/3byG5nR 26 27 Referências ALLEN, L.; POPOVICH, N. G., ANSEL, Howard C. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. [Recurso Eletrô nico]. 9. ed. Porto Alegre; Artmed, 2013. Disponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788565852852/ pageid/1>. Acesso em: 07/09/2020. ANSEL, H. C.; STOKLOSA, M. J. Cálculos Farmacêuticos. 12. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. AULTON, M. E.; TAYLOR, K. M. G. Aulton Delineamento de Formas Farmacêuticas. 4.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016/Grupo GEN, 2016. Disponível em: <https://inte- grada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595151703/>. Acesso em: 09/10/2020. BRUNTON, L. L.; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMAN B. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman [Recurso Eletrônico]. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019. Disponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788580556155/>. Acesso em: 14/10/2020. CABRAL, C.; PITA, J. R. Sinopse da História da Farmácia. Cronologia. Coimbra. Centro de Estudos Interdisciplinares do Século XX da Universidade de Coimbra – CEIS20 (Grupo de História e Sociologia da Ciência e da Tecnologia). 2015. Disponível em: <https://www.uc.pt/ffuc/patrimonio_historico_farmaceutico/publicacoes/catalo- gosdeexposicoes/catalogo_sinopse.pdf>. Acesso em: 07/09/2020. GLANZNER, A. L.; SILVA, D. M. A formação de sais no desenvolvimento de fárma- cos. Revista Átomo, Curitiba, v. 1, n. 8, p. 1-16, 2010. Disponível em: <http://sinqfar. org.br/admin/files/artigos/artigos_pdf/57a7a66c4e73164a56498cc5fddbac9d.pdf>. Acesso em: 13/10/2020. JULIANI, C. S. R. Medicamentos: noç õ es bá sicas, tipos e formas farmacê uticas. Sã o Paulo; É rica, 2014. Disponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/ books/9788536521107/>. Acesso em: 09/10/2020. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. THOMPSON, J. E.; DAVIDOW, L. W. A Prática Farmacêutica na Manipulação de Medicamentos. Porto Alegre: Artmed, 2015. Disponível em: <https://integrada.mi- nhabiblioteca.com.br/#/books/9788565852180/>. Acesso em: 13/10/2020. WHALEN, K.; FINKELl, R.; PANAVELIL, T.A. Farmacologia Ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. Disponível em: <https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/ books/9788582713235/>. Acesso em: 14/10/2020 27
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