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57capítulo 6 IMUNOGLOBULINAS complemento, enquanto a IgG2 realiza essa ativação em pe- quena escala e a IgG4 não o faz. É aglutinadora, unindo mi- crorganismos entre si, além ser bloqueadora, ao circundar certos antígenos, como partículas de ácaros, impedindo que eles penetrem nas mucosas. Neutraliza toxinas, atuando dire- tamente ou por clareamento. A IgG atravessa a placenta (em maiores quantidades no terceiro trimestre de gestação) e as mucosas, mecanismo que ocorre de forma ativa, por meio de receptor Fc neonatal (RFcγN). Devido a essa atividade, o neo- nato tem IgG recebida da mãe e, quando de termo, os níveis no cordão são iguais aos da mãe. A IgG permite a ADCC por meio de neutrófilos, monócitos/macrófagos e células NK (es- tas células possuem receptores Fcγ) (Figura 6.20). A IgG2 tem maior capacidade de reagir com antígenos polissacarídeos, enquanto IgG1 e IgG3 atuam contra antíge- nos proteicos solúveis ou virais. Uma parte de IgG2 tem ação contra bactérias encapsuladas (cápsula polissacarídica), como Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae. Esses an- ticorpos antipolissacarídeos, ao revestirem tais bactérias, fa- cilitam a fagocitose (opsonização), atuando como opsoninas. Por tal motivo, diante de pneumonias de repetição, é impor- tante a pesquisa de anticorpos antipolissacarídeos, contidos na subclasse IgG2 (Figura 6.21). A IgA é a classe de imunoglobulinas responsável pela defesa de mucosas, existindo em grandes quantidades em secreções mucosas (digestivas, brônquicas, geniturinárias). É secretada, ainda, por plasmócitos de glândulas exócrinas, aparecendo na saliva, lágrima e leite materno. É eficaz na defesa contra bacté- rias, enterovírus (em especial vírus da poliomielite) e Giardia lamblia. Atua diretamente em pili bacteriano, seja globular ou filamentoso. É aglutinadora e neutraliza toxinas. A IgA une-se a antígenos e a fagócitos, favorecendo a fagocitose (opsoniza- ção). Por meio desses mecanismos, impede a penetração de alérgenos através das mucosas (Figura 6.22). Figura 6.19. Estão descritas as atividades biológicas da classe IgM. A presença de IgM sérica indica infecção atual (no momento de coleta). ATIVIDADES BIOLÓGICAS DA IgM IgM Infecção atual 1. Primeira a ser sintetizada (infecção atual) 2. E�caz contra bactérias Gram-negativas 3. Ativa complemento 4. Aglutinadora 5. Neutraliza toxinas Figura 6.20. Estão descritas as atividades biológicas da classe IgG. A IgG é uma imunoglobulina considerada de memória (infecção prévia) e é a única que atravessa a placenta, dando a defesa ao neonato; é importante na defesa contra bactérias en- capsuladas. ATIVIDADES BIOLÓGICAS DA IgG IgG Imunoglobulina de memória Atravessa a placenta Opsonização de bactérias encapsuladas 1. Imunoglobulina de memória (infecção passada) 2. E�caz contra bactérias encapsuladas (opsonização) 3. Ativa complemento (IgG1 e IgG3) 4. Aglutinadora e bloqueadora 5. Neutraliza toxinas 6. Atravessa placenta (presente no recém-nascido) 7. Permite citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC) Figura 6.21. Anticorpos antipolissacarídeos estão contidos na subclasse IgG2 e são responsáveis pela defesa contra bactérias com cápsula lipopolissacarídica. Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae são bactérias encapsuladas e os agentes etioló- gicos mais frequentes de pneumonias, sendo necessários anticorpos antipolissacarídeos para a defesa imunológica contra tais bactérias. Em caso de pneumonias de repetição, é necessária à lembrança de possível deficiência desses anticorpos e, nessa deficiência, a prevenção de pneumonias é feita com reposição de imunoglobulina humana. Figura 6.22. Estão descritas as atividades biológicas do isotipo IgA. A IgA é a principal imunoglobulina de defesa em mucosas, contida nas diferentes secreções (leite, lágrima). ATIVIDADES BIOLÓGICAS DA IgA IgA 1. Principal imunoglobulina das mucosas (secreções) 2. E�caz contra bactérias, enterovírus, Giardia lamblia 3. Aglutinadora 4. Neutraliza toxinas 5. Opsonização 6. Impede a penetração de alérgenos Defesa das mucosas ANTICORPOS ANTIPOLISSACARÍDEOS (contidos na subclasse IgG2) IgG2 IgG2 IgG2IgG2 De�ciência de anticorpos antipolissacarídeos: Pneumonias de repetição Reposição com imunoglobulina humana Pneumococos e Hemó�los Bactérias encapsuladas: agentes etiológicos mais frequentes das pneumonias 58 IMUNOLOGIA DO BÁSICO AO APLICADO A IgE é importante na defesa contra helmintos: linfóci- tos Th2 são acionados e há síntese de IgE por plasmócitos. A IgE une-se, então, à superfície de helmintos por meio de Fab e a eosinófilos por meio de Fce, pois eosinófilos apresentam receptores de alta afinidade para Fce (FceRI), resultando na ADCC contra helmintos. Os eosinófilos liberam grânulos de proteases, resultando na degradação direta de helmintos que vivem na luz intestinal. A IgE participa, ainda, das alergias IgE-mediadas, unindo-se por Fab de alérgenos e a Fce de mas- tócitos (FceRI), com degranulação dessas células (Figura 6.23). A principal atividade biológica da IgD baseia-se no fato de que quase toda IgD se encontra unida à superfície de linfóci- tos B, e, quando assim presente, o linfócito B torna-se madu- ro. Dessa forma, a IgD é importante na regulação da resposta imunológica humoral, promovendo a diferenciação final de linfócitos B. Sua atividade como anticorpo é mais restrita, sen- do, entretanto, importante pelo efeito clínico que determina, atuando contra antígenos nucleares, tireoidianos, proteínas do leite, insulina e penicilina (Figura 6.24). DIMERIZAÇÃO DA IgA A IgA monomérica é sintetizada por plasmócitos diante de um estímulo específico e se encontra principalmente no plasma. À medida que é necessária, é transformada em IgA dimérica, pelo fenômeno conhecido por dimerização. Plas- mócitos sintetizam monômeros de IgA, especialmente IgA2, que é mais resistente às proteases; produzem também a cadeia polipeptídica “J”. Os dois monômeros de IgA e a cadeia J são captados por receptores das células epiteliais da mucosa, pro- dutoras de uma glicoproteína denominada componente secre- tor (Figura 6.25). Assim, o dímero formado inicialmente é instável diante de enzimas. Esse dímero, ao atravessar a célula epitelial em di- reção ao lúmen dos sistemas digestivo, respiratório e genitu- rinário, recebendo o componente secretor, que envolve tridi- mensionalmente o dímero IgA, torna-se resistente a enzimas. A IgA secretora é principalmente dimérica e passa para a luz dos diversos sistemas, exercendo aí importante defesa imuno- lógica (Figura 6.26). A dimerização da IgA não ocorre ao acaso, e sim quan- do existem antígenos no lúmen dos sistemas. Acredita-se que exista algum mecanismo, provavelmente pelo próprio antíge- no, que envie informação para o linfócito B, promovendo sua diferenciação em plasmócito, com posterior dimerização. Figura 6.23. As principais atividades biológicas da classe IgE ocorrem após a união de IgE a helmintos, por meio de Fab da IgE, e a eosinófilos, por meio de Fc da IgE, ou, de forma análoga, a ácaros e a mastócitos. Aumentos de produção de IgE específica podem ser observados em helmintíases (IgE específica contra o helminto) e em alergias (IgE específica contra o alérgeno). ATIVIDADES BIOLÓGICAS DA IgE Helminto EosinófiloFab IgE FcIgE Resultado: ADCC e liberação de grânulos por eosinófilos IgE une-se também a ácaros por Fab e a mastócitos por RFcεI, resultando em degranulação de mastócitos Helmintíases Alergias IgE mediadas Figura 6.24. Estão descritas as atividades biológicas do isotipo IgD. A IgD, ao determinar a maturação de linfócitos B, está relacionada à regulação da resposta adaptativa humoral. Figura 6.25. Para a dimerização da IgA, há síntese de IgA sérica e de cadeia poli- peptídica J pelo plasmócito, assim como de componente secretor pela célula epitelial da mucosa. ATIVIDADES BIOLÓGICAS DA IgD • Participa da regulação da resposta humoral • Pouca ação como anticorpo B maduro: CD19 IgM desuperfície IgD de superfície DIMERIZAÇÃO DA IgA Plasmócito Célula epitelial IgA sérica Cadeia J Componente secretor Figura 6.26. A maior parte da IgA secretora é um dímero formado por dois monômeros de IgA, unidos por cadeia J; a molécula é entrelaçada pelo componente secretor, que dá estabilidade à imunoglobulina diante de enzimas proteolíticos presentes nas secreções. IgA SECRETORA IgA secretora: maioria é dímero IgA Cadeia J Componente secretor IgA J IgA monoméricaIgA monomérica 59capítulo 6 IMUNOGLOBULINAS MUDANÇA DE CLASSE DAS IMUNOGLOBULINAS A mudança (switch) de classe de IgM ou de subclasse para outras imunoglobulinas é decorrente de uma tentativa de en- contrar a classe ou a subclasse que apresente as atividades bio- lógicas necessárias para defesa contra aquele antígeno. 1º – Cooperação de T auxiliar para B, uma vez que linfócito B sem o auxílio de T só sintetiza IgM. A cooperação de T auxiliar para B faz com que B di- ferenciado (plasmócito) deixe de produzir IgM e passe a sintetizar IgG ou IgA ou IgE, na presença de moléculas de adesão CD40L em T e CD40 em B (Figura 6.27). 2º – Para a mudança de classe, são necessários diferen- tes tipos de T auxiliares (Th), com produção de ci- tocinas. Th pode diferenciar-se em Th1 sintetizador de interferon-gama (IFN-γ), e a cooperação permi- te a diferenciação final em plasmócitos produtores de IgG. A diferenciação para Th2 com síntese de IL-4 e IL-13 resulta na mudança de classe para IgE. Th2, ao sintetizar IL-5, IL-10 e Th3 produtor de fa- tor beta transformador do crescimento de colônias (TGF-b), promove a diferenciação em plasmócitos produtores de IgA (Figura 6.28). 3º – Após a cooperação de T auxiliar por meio de citoci- nas, ocorre a mudança de classe dentro do linfócito B com a troca da região constante da imunoglobu- lina, pois a cadeia pesada dará outra classe, com ou- tra atividade biológica. A mudança de classe ocorre após B ter contato com o antígeno, ou seja, depois de B apresentar comprometimento antigênico, per- manecendo a região variável específica para aquele antígeno (Figura 6.29). Figura 6.27. Na mudança de classe (switch) da imunoglobulina, o plasmócito deixa de sintetizar IgM (sempre a primeira a ser sintetizada) para produzir outra classe de imunoglobulina: IgG ou IgE ou IgA, com diferentes atividades biológicas, sendo neces- sário que B receba a cooperação de T auxiliar, com interação entre moléculas de adesão CD40L/CD40 (além de outras estudadas no capítulo 11 – Apresentação Antigênica). MUDANÇA DE CLASSE DA IMUNOGLOBULINA 1º. Há mudança de IgM para outra classe quando há necessidade de outra atividade biológica, após a cooperação de T auxiliar CD40L IgG ou IgA ou IgE Plasmócito Plasmócito Mudança de classe T auxiliar IgM CD40 Figura 6.28. Na mudança de classe da imunoglobulina, T auxiliar em repouso pode diferenciar-se em Th1 ou Th2 ou Th3, produtores de diferentes citocinas, como IFN-γ e TGF-β. MUDANÇA DE CLASSE DA IMUNOGLOBULINA 2º. Para a mudança de classe é necessária a cooperação de diferentes tipos de T auxiliares produtores de diferentes citocinas Th1 IgGB IFN-γ Th2 IgEB IL-4, IL-13 Th2 Th3 IgAB IL-5, IL-10 TGF-β Figura 6.29. Na mudança de classe, o que muda é a região constante, pois é a cadeia pe- sada da região constante que determina a classe e dá a atividade biológica. A região variável é específica para o antígeno que deve ser combatido, permanecendo a mesma com a mu- dança de classe, pois já houve comprometimento imunológico do linfócito B com o antígeno. MUDANÇA DE CLASSE DA IMUNOGLOBULINA CH4CH3CH2 CH1 CH1 CL CLVH VH VL VL Há troca da região constante para mudar a atividade biológica 3º. Na mudança de classe, dentro do linfócito B ocorrem mudanças nas regiões da imunoglobulina Permanece a região variável porque é especí�ca para o AG AG AG A mudança de classe ocorre em órgãos linfoides periféri- cos, predominantemente em centros germinativos, por me- canismo especializado de recombinação de DNA em porções gênicas denominadas “regiões de troca”. MATURAÇÃO DE AFINIDADE DAS IMUNOGLOBULINAS Entre as características importantes das imunoglobuli- nas, encontra-se a especificidade, que é possível pela grande 60 IMUNOLOGIA DO BÁSICO AO APLICADO diversidade dessas proteínas. Plasmócitos sintetizam imu- noglobulinas específicas para determinado antígeno, que inicialmente foi endocitado com duas IgM de superfície por linfócito B. Cada linfócito é predeterminado a uma diferen- ciação final, visando ao antígeno em questão. A diversidade das imunoglobulinas é dada pela recombinação de segmen- tos gênicos V e J, que codificam as cadeias leves e V, D, J, responsáveis pela codificação das cadeias pesadas. Além da recombinação desses segmentos gênicos, há grande diver- sidade na região aminoterminal e na região da dobradiça, outorgando, ao final, uma diversidade extrema às imunoglo- bulinas. Assim, um adulto apresenta cerca de 107 a 109 molé- culas de diferentes imunoglobulinas. Os linfócitos B diferenciados, na presença de antígenos nos centros germinativos de órgãos linfoides periféricos, sofrem mutações aleatórias dos genes codificadores de an- ticorpos (hipermutações somáticas), passando a sintetizar anticorpos com maior afinidade. Esse fato vai se repetindo sucessivamente após os contatos com o antígeno que indu- ziu tal mutação. O resultado é a formação de plasmócitos produtores de imunoglobulinas que apresentam cada vez maior afinidade. Tal processo é conhecido como “maturação da afinidade” e permite melhor defesa humoral contra deter- minado antígeno. Após tais mutações sucessivas, prevalecem os linfócitos B de memória produtores de imunoglobulinas de maior afinida- de. O fenômeno estende-se a todas as classes de imunoglobu- linas (Figura 6.30). ANTICORPOS MONOCLONAIS Habitualmente, diante de um antígeno são produzidos an- ticorpos com diferenças entre si, oriundos de diferentes clones de células B. Fala-se em anticorpos monoclonais para aqueles iguais entre si e originários de um único clone de linfócitos B (Figura 6.31). Para a obtenção de anticorpos monoclonais, geralmente são sensibilizados camundongos com o antígeno para o qual se deseja uma resposta imunológica. É então retirado o baço desses animais, porque as células B esplênicas são grandes pro- dutoras de imunoglobulinas. Sequencialmente, são acrescen- tadas células humanas de mieloma múltiplo, que têm como característica pertencerem a uma linhagem celular de prolife- ração contínua. Figura 6.30. No processo de maturação da afinidade, linfócitos B diferenciados so- frem mutações sucessivas que dão origem a plasmócitos produtores de imunoglobuli- nas, que apresentam cada vez maior afinidade ao antígeno. Os linfócitos B de memória que prevalecem são os produtores de imunoglobulinas de maior afinidade, resultando em melhor defesa humoral contra o antígeno indutor da mutação. Figura 6.31. Anticorpos monoclonais são originários de um único clone de células B diferenciadas em plasmócitos. ANTICORPOS MONOCLONAIS São anticorpos originários de um único clone de células Anticorpos monoclonais B B B Plasmócito Plasmócito B Plasmócito Na presença de glicol polietileno, há fusão dos genomas dos dois tipos celulares (linfócitos B de camundongo e de mie- loma), dando origem a uma célula híbrida, murina e humana. As células em excesso de mieloma são destruídas em meio de cultura contendo lipoxantina. As células híbridas sofrem, em seguida, várias diluições para obtenção de uma única célula. Essa célula híbrida única é tratada em meios de cultura, dando início, após alguns dias, à síntese de anticorpos monoclonais oriundos desse único clone celular produzido. A utilização de anticorpos monoclonais pode ser para identificação de antígenos solúveis e de células (antiCD3 para T, antiCD19, 20 ou 21 para B e outros). São úteis na identifica- ção de subpopulações de linfócitos e de leucócitos anômalos, na detecçãode antígenos leucocitários humanos (HLA), de hormônios, de antígenos relacionados a tumores, de tipagem de leucemias e linfomas, e na identificação de bactérias, vírus e parasitas. MATURAÇÃO DE AFINIDADE DA IMUNOGLOBULINA Antígeno A Imunoglobulina anti-A Plasmócito Antígeno A Imunoglobulina anti-A com maior a�nidade Plasmócito com mutação Prevalece B de memória, que produz imunoglobulina de maior a�nidade Resultado: melhor defesa humoral 61capítulo 6 IMUNOGLOBULINAS Existem cada vez mais tratamentos com anticorpos mo- noclonais para diferentes doenças, como leucemia linfocíti- ca aguda e crônica, leucemia mielocítica aguda, linfomas de células B e T, alguns tumores sólidos, rejeição imunológica a transplantes, doença do enxerto versus hospedeiro e doenças reumatológicas. Os imunobiológicos (derivados de materiais vivos) antiCD3 podem ser úteis na rejeição celular de trans- plantes e os antiCD20, em linfomas de células B. São promis- sores os tratamentos com anticorpos monoclonais. Figura 6.32. A fusão de linfócitos B produtores dos anticorpos que se deseja obter com linfócitos B de uma linhagem que prolifera continuamente (como mieloma) forma um plasmócito híbrido, que sintetiza apenas um tipo de anticorpo. ORIGEM DE ANTICORPOS MONOCLONAIS B de camundongo B humano de linhagem contínua Plasmócito híbrido Síntese de anticorpos monoclonais + (por fusão dos genomas com glicol polietileno) UTILIZAÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS • Diagnósticos laboratoriais anti-CD19 (B) anti-CD3 (T) anti-CD4 (T auxiliar) anti-CD8 (T citotóxico) • Tratamentos anti-CD20 (linfomas de células B) • Sufixos para padronização Zumabe (origem murina/humana) Humabe (origem só humana) Figura 6.33. Os anticorpos monoclonais têm aplicabilidade atual e com futuro pro- missor. Há padronização dos sufixos utilizados na denominação de anticorpos mono- clonais, de acordo com a origem de tais anticorpos. Toxicidade e efeitos colaterais dos anticorpos monoclonais são principalmente devidos ao componente murino: mal-es- tar, febre, náuseas, vômitos, diarreia, urticária, broncoespas- mo, hipotensão e anafilaxia. Quanto menor a fração murina, menor será a reação desse anticorpo ao ser humano. Há uma padronização para os anticorpos monoclonais, utilizando-se diferentes sufixos, conforme a origem: ximabe para monoclonais quiméricos; zumabe para os de origem mu- rina/humana; e humabe para os provenientes só de humanos (Figura 6.33). EXEMPLOS CLÍNICOS Caso 1: Criança de 4 anos, do gênero masculino, com história de infecções de repetição desde 7 meses, que se iniciaram com otites, seguidas de amigdalites (com início aos 12 meses) e pneumonias (com início aos 18 meses). Na anamnese, apresentava ainda episódios esporádicos de diarreia. Foi encaminhado ao setor especializado de hospital terciário, sem infecção no momento do atendimento. Sem história familiar de óbitos por infecção. Evolução: Foram solicitadas classes e subclasses de imunoglobulinas, que mostraram aumento de IgM, diminuição de IgG, IgA e IgE séricas, diminuição das subclasses de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. O número de linfócitos B (células CD19+) foi normal. A quantificação de CD40L foi normal, seguida da quantificação de CD40, que mostrou acentuada diminuição. Discussão: Diante do quadro de infecções bacterianas de repetição, foi aventada hipótese de imunodeficiência primária predominantemente de anticorpos, razão pela qual a investigação foi dirigida para imunoglobulinas séricas e linfócitos B. Tendo em vista o aumento de IgM e a diminuição das demais classes de imunoglobulinas, com linfócitos B normais, foi feita hipótese de síndrome de hiper-IgM. Após o resultado de CD40L normal, foi avaliada CD40, concluindo sobre o diagnóstico de hiper-IgM por falta de CD40. Foi solicitada a avaliação de geneticista para o aconselhamento genético, que concluiu ser herança autossômica recessiva, além do acompanhamento com infectologista. Na ausência da molécula de adesão CD40 em B ou de CD40L em Th, não há mudança de classe de IgM para as demais classes. A consequência é o aumento de IgM (que pode estar normal principalmente na ausência de infecções) e a diminuição de IgG (levando às pneumonias de repetição), de IgA (infecções em mucosas de vias aéreas e digestivas) e de IgE (parasitoses disseminadas). O tratamento para a deficiência de D40L é o transplante de medula óssea (T repopula a medula) e para a deficiência de CD40 em B é a reposição de imunoglobulina humana mensal, como foi feito no presente caso. O diagnóstico é imprescindível para a melhor qualidade de vida e até a sobrevida do paciente. Caso 2: Gestante de 26 anos, no primeiro trimestre de gestação, sem antecedentes de sinais ou sintomas de infecção, apresentando sorologia positiva para rubéola. Procurou orientação médica referindo preocupação pela positividade do exame sorológico. Evolução: Foram solicitadas IgG e IgM antirrubéola, as quais mostraram valores aumentados para IgG, sem aumento de IgM. Após 15 dias, os exames foram repetidos, mostrando valores semelhantes. Foi informado à paciente que naquele momento não era portadora de rubéola, provavelmente já tendo apresentado a doença anteriormente ou tendo vacina prévia. Discussão: A rubéola pode determinar malformação congênita, principalmente nos primeiros meses de gestação, o que preocupou a gestante. Exames sobre sorologia, sem especificação dos diferentes isótipos de imunoglobulinas (para a doença em estudo), não são bons indicadores da imunidade humoral daquele momento. A IgM é a primeira imunoglobulina sintetizada diante de um processo infeccioso, estando, por isso, aumentada em processos agudos, fato que não correu no presente caso. A IgG pode continuar elevada por muito tempo após a infecção por vírus da rubéola ou após vacinação, por ter meia-vida longa quando antivírus. Se nessa ocasião a paciente apresentasse rubéola, teria aumento de IgM seguido do aumento de IgG. Caso 3: Menina de 5 anos de idade apresentava diarreia e febre há três dias. Evolução: Prescritas medicação antitérmica e antiemética e hidratação oral. Apresentou boa evolução, com desaparecimento espontâneo da sintomatologia. Discussão: Como apresentou boa evolução do processo, a paciente apresenta imunidades inata e adaptativa adequadas. A diarreia, no caso, foi um mecanismo da resposta inata para a eliminação do patógeno. Na resposta adaptativa, inicialmente há produção de IgM, por ser a primeira imunoglobulina sintetizada pelo plasmócito. Pela necessidade de defesa em mucosa intestinal, há mudança de classe de IgM para IgA, imunoglobulina responsável pela defesa em mucosas. Certos plasmócitos deixam de sintetizar IgM para secretar IgA. Para tal, é necessária a cooperação de Th2, produtor de IL-5 e IL-10, e de Th3, produtor de TGF-β, na presença de moléculas de adesão (CD40L em T e CD40 em B). Após essa cooperação, dentro do plasmócito ocorre a troca da região constante, responsável pela atividade biológica da classe. No presente caso, é ainda necessária a dimerização da IgA: plasmócitos sintetizam dois dímeros de IgA e cadeia J de união, que atravessam células epiteliais do intestino, as quais produzem componente secretor, formando a IgA dimérica, estável a enzimas líticas intestinais. A IgA secretora inicia suas atividades biológicas, defendendo a mucosa do agente agressor e promovendo a boa evolução do quadro. QUESTÕES 1a – Qual a parte da imunoglobulina responsável pelo reconhecimento do antígeno? 2a – Quais as classes de imunoglobulinas que caracterizam: a) Passagem através de placenta? b) Primeira sintetizada indicando um processo infeccioso atual? c) Defesa de mucosa? d) Atividade bloqueadora? e) Dificuldade da penetração de alérgenos pela mucosa? 3a – Na deficiência de IgA pode ser feita reposição com imunoglobulina humana? 4a – Qual a classe de imunoglobulinas que defende contra os agentes de pneumonias Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae? Deve ser feita a reposiçãocom imunoglobulina humana diante da deficiência de tais e pneumonias de repetição? 5a – Qual a finalidade de mudança de classe da imunoglobulina? O que é necessário para a mudança e qual a parte da imunoglobulina que é trocada?
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