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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA ELLIAS ENRICK SALES DE LIMA PEREIRA Detecção de anticorpos IgA e IgG contra peptídeos da proteína Spike do SARS-CoV-2 em leite materno NATAL 2023 ELLIAS ENRICK SALES DE LIMA PEREIRA Detecção de anticorpos IgA e IgG contra peptídeos da proteína Spike do SARS-CoV-2 em leite materno Monografia apresentada ao curso de graduação em Farmácia, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial à obtenção do título de Bacharel em Farmácia. Orientadora: Profa. Dra. Paula Renata Lima Machado. Coorientador: Me. Cleverton da Paz Mangabeira. NATAL 2023 Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS Pereira, Ellias Enrick Sales de Lima. Detecção de anticorpos IgA e IgG contra peptídeos da proteína Spike do SARS-CoV-2 em leite materno / Ellias Enrick Sales de Lima Pereira. - 2023. 33f.: il. Trabalho de Conclusão de Curso - TCC (graduação) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências da Saúde, Departamento de Farmácia. Natal, RN, 2023. Orientação: Dra. Paula Renata Lima Machado. 1. SARS-CoV-2 - TCC. 2. ELISA - TCC. 3. IgG - TCC. 4. IgA - TCC. 5. Lactentes - TCC. I. Machado, Paula Renata Lima. II. Título. RN/UF/BS-CCS CDU 616.2 Elaborado por ANA CRISTINA DA SILVA LOPES - CRB-15/263 ELLIAS ENRICK SALES DE LIMA PEREIRA Detecção de anticorpos IgA e IgG contra peptídeos da proteína Spike do SARS-CoV-2 em leite materno Monografia apresentada ao curso de graduação em Farmácia, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial à obtenção do título de Bacharel em Farmácia. Orientadora: Profa. Dra. Paula Renata Lima Machado. Coorientador: Me. Cleverton da Paz Mangabeira. Aprovada em: 08/12/2023. BANCA EXAMINADORA Profa. Dra. Paula Renata Lima Machado Orientador(a) UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE Profa. Dra. Valeria Soraya de Farias sales Membro interno UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE Prof. Dra. Telma Maria Araujo Moura Lemos Membro interno UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE Aos meus amigos e professores que acreditaram em mim, dedico este trabalho. Vocês foram a minha inspiração, o meu apoio e a minha motivação. Agradeço a cada um de vocês por me acompanharem nessa jornada, por me ensinarem, por me encorajarem e por me desafiarem a crescer. Sem vocês, eu não teria chegado até aqui. Muito obrigado! AGRADECIMENTOS Agradeço a Deus Jeová por me dar a oportunidade de realizar este trabalho e por me guiar em todos os momentos agradeço também à minha família, que me apoiou de forma discreta, mas constante, aos meus orientadores, que me deram suporte acadêmico e profissional, me orientando com sabedoria e paciência, meus amigos que sempre estiveram ao meu lado e principalmente a equipe do laboratório de imunologia que colaboraram para que essa pesquisa pudesse acontecer, sem vocês Cleverton, Thales e Maverson nada disso seria possível, principalmente sem o apoio da professora Dra. Paula que me aceitou como parte da equipe de pesquisa e confiou em mim para realizar todos os experimentos que me trouxeram até aqui. Agradeço a todos que, de alguma forma, colaboraram para a realização deste trabalho ou em algum momento da minha formação. Muitos ajudaram e alguns dificultaram meu caminho, mas a todos vocês, o meu sincero agradecimento, pois independente de tudo me trouxeram até aqui, me motivaram a viver essa jornada sem nunca desistir. RESUMO A pandemia de COVID-19, causada pelo coronavírus associado à síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) foi um desafio global sem precedentes para a saúde pública. A gravidez aumenta os riscos de complicações graves causadas pela infecção. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar presença de anticorpos IgG e IgA contra peptídeos da proteína Spike do SARS-CoV-2 no sangue periférico de gestantes com a COVID-19 no momento do parto e gestantes que tiveram COVID-19 durante a gravidez e no momento do parto estavam assintomáticas, assim como no leite materno. Foram coletadas amostras de sangue e leite materno de 20 gestantes atendidas na Maternidade Escola Januário Cicco (MEJC), Natal, RN. As amostras foram analisadas através do ensaio imunoenzimático (ELISA) para a detecção de anticorpos IgG e IgA específicos para SARS-CoV-2. De acordo com os resultados, a presença de anticorpos IgG e IgA anti-SARS-CoV-2 variou entre as gestantes que tiveram COVID-19. Entre as mulheres que apresentaram sintomas da doença no momento do parto, 60% (6/10) apresentaram IgG anti-SARS-CoV-2 e 70% (7/10) IgA detectável no leite materno, já entre as mulheres que estavam assintomáticas no parto e tiveram infecção por COVID-19 confirmada durante a gestação, 40% (4/10) apresentaram IgG e 70% (7/10) IgA. Os dados sugerem que a infecção por SARS-CoV-2 e/ou a vacinação induz a produção de anticorpos detectáveis no leite materno, que pode persistir por meses após a recuperação clínica. A presença de anticorpos no leite materno pode representar uma fonte de proteção passiva para os lactentes, reforçando assim a importância do aleitamento materno. Palavras-chave: SARS-CoV-2; ELISA; IgG; IgA; Lactentes. ABSTRACT The COVID-19 pandemic, caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), was an unprecedented global challenge for public health. Pregnancy increases the risks of severe complications caused by infection. Thus, the aim of this study was to evaluate the presence of IgG and IgA antibodies against peptides of the Spike protein of SARS-CoV-2 in the peripheral blood of pregnant women with COVID-19 at the time of delivery and pregnant women who had COVID-19 during pregnancy and at the time of delivery were asymptomatic, as well as in breast milk. Blood and breast milk samples were collected from 20 pregnant women attended at the Maternity School Januário Cicco (MEJC), Natal, RN. The samples were analyzed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for the detection of IgG and IgA anti-SARS-CoV-2. According to the results, the presence of specific IgG and IgA antibodies against the peptides of the Spike protein of SARS-CoV-2 varied among pregnant women who had COVID-19. Among women who presented symptoms of the disease in childbirth, 60% (6/10) had IgG anti- SARS-CoV-2 and 70% (7/10) had IgA detectable in breast milk, while among women who were asymptomatic and had confirmed COVID-19 infection during pregnancy, 40% (4/10) had IgG and 70% (7/10) IgA. The data suggest that SARS-CoV-2 infection and/or vaccination induces the production of detectable antibodies in breast milk, which may persist for months after clinical recovery. The presence of antibodies in breast milk may represent a source of passive protection for infants, thus reinforcing the importance of breastfeeding. Keywords: SARS-CoV-2; ELISA; IgG; IgA; Infants. SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO...................................................................................... 9 1.1 Pandemia de COVID-19...................................................................... 9 1.2 Características de SARS-Cov-2.........................................................10 1.3 Infecção por SARS-CoV-2 na gravidez.................................…......... 11 1.4 Tratamento........................................................................................... 12 1.5 Vacinas................................................................................................. 13 1.6 Características dos anticorpos.......................................................... 15 2 OBJETIVOS.......................................................................................... 19 3 CASUÍSTICA E MÉTODOS.................................................................. 20 4 RESULTADOS..................................................................................... 23 5 DISCUSSÃO......................................................................................... 25 6 CONCLUSÕES..................................................................................... 29 REFERÊNCIAS.................................................................................... 30 9 1. INTRODUÇÃO 1.1. Pandemia de COVID-19 A pandemia de COVID-19 (Coronavirus disease 2019), causada pelo SARS- CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavírus 2 ou coronavírus associado a síndrome respiratória aguda grave 2), foi um desafio global sem precedentes para a saúde pública e a pesquisa médica devido a facilidade de transmissão de SARS-CoV-2 e a gravidade dos sintomas nos casos mais sérios da doença. Até 06 de novembro de 2023, foram confirmados globalmente 771.820.937 casos de COVID-19, incluindo 6.978.175 mortes. Com o primeiro caso registrado em dezembro de 2019 na cidade de Wuhan, na China, rapidamente, o vírus se espalhou para outros países, levando a Organização Mundial da Saúde (OMS) a declarar uma pandemia em 11 de março de 2020. Em 26 de fevereiro de 2020 o Brasil registrou oficialmente seu primeiro caso (BUTANTAN, 2023; WHO, 2023). No Brasil até 17/11/2023 a COVID-19 teve 38.022.277 casos e 707.286 mortes confirmadas, levando a uma taxa de mortalidade 336,6/100 mil habitantes, com o maior número de óbitos acumulados registrado no estado de São Paulo (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2023). A pandemia de COVID-19 também teve impactos significativos em bebês e crianças, afetando diretamente suas vidas de várias maneiras, registrando no seu ápice em 2022 com uma morte por dia de crianças de 6 meses a 5 anos (FIOCRUZ, 2022). Com o fim da pandemia declarado pela OMS em 5 de maio de 2023 e com um total de 13.504.973.753 doses de vacinas administradas globalmente até 17 de setembro de 2023, é reforçada a importância da pesquisa contínua na área da virologia e imunologia, para que se possa obter um entendimento maior sobre o SARS-CoV-2 e a biologia de outros vírus, a fim de evitar novas pandemias (WHO, 2023). 10 1.2. Características do SARS-CoV-2 O SARS-CoV-2 pertence à família Coronaviridae, que apresenta espécies que podem causar infecções respiratórias em humanos e animais. Os coronavírus receberam esse nome por causa da aparência de coroa que têm quando observados ao microscópio eletrônico (BUTANTAN, 2023; PAHO, 2023). São vírus envelopados, ou seja, possuem uma camada de lipídios que envolve seu material genético. Eles também têm espículas na superfície, que são proteínas que se ligam aos receptores das células hospedeiras para facilitar a entrada do vírus. Ao todo, sete coronavírus humanos (HCoVs) já foram identificados: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-COV e mais recente, o novo coronavírus (que no início foi temporariamente nomeado 2019- nCoV e, em 11 de fevereiro de 2020, recebeu a denominação de SARS-CoV-2). Esse novo coronavírus é responsável por causar a doença COVID-19, que se manifesta por sintomas como febre, tosse, falta de ar e perda de olfato e paladar. A COVID-19 pode evoluir para formas graves e levar à morte, especialmente em pessoas com comorbidades ou idosas. A transmissão do vírus ocorre principalmente por meio de gotículas suspensas no ar que podem ser inaladas, ou através de superfícies contaminadas, com posterior contato com as vias respiratórias. Quatro deles causam apenas resfriados comuns, enquanto os outros três podem provocar síndromes respiratórias graves, como a SARS, MERS e a COVID-19 (BUTANTAN, 2023; PAHO, 2023; UZUNIAN, 2020). A síndrome respiratória aguda grave (SARS) associada à infecção por SARS- CoV surgiu na China em 2002 e se espalhou para vários países, infectando mais de 8 mil pessoas e matando cerca de 800. A doença foi controlada em 2004 e não houve novos casos (WHO, 2015). A Síndrome Respiratória do Oriente Médio (Middle East Respiratory Syndrome) está associada a infecção por MERS-CoV, que surgiu na Arábia Saudita em 2012 e ainda circula em alguns países do Oriente Médio, Europa e América do Norte. A doença afetou mais de 2 mil pessoas e matou cerca de 35% delas (WHO, 2023). 11 1.3. Infecção por SARS-CoV-2 na gravidez A gravidez aumenta os riscos de complicações graves causadas pela infecção por SARS-CoV-2, como parto prematuro e morte fetal. Além disso, a infecção por SARS-CoV-2 pode afetar a placenta de maneiras diferentes, dependendo da variante do vírus. O risco aumentado de natimorto e pré-eclâmpsia tem mais probabilidade de estar relacionado a alterações inflamatórias que afetam a placenta. A placenta expressa os receptores celulares para o SARS-CoV-2, que são a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e a serina protease 2 transmembrana (TMPRSS2), e alguns pacientes com COVID-19 se tornam virêmicos, o que significa que há a possibilidade de infecção da placenta pelo SARS- CoV-2. A transmissão vertical de SARS-CoV-2 na gravidez parece ser incomum. Além disso, a expressão de ACE2 na placenta diminui ao longo da gravidez. No entanto, a coagulação e inflamação associadas ao SARS-CoV-2 ocorrem mesmo na ausência de infecção placentária, manifestando-se mais comumente como trombose intervilosa e deposição de fibrina. O exame da decídua em gestações afetadas pelo SARS-CoV-2 demonstrou ativação local das células natural killer e linfócitos T maternos, incluindo a regulação da expressão gênica associada à pré-eclâmpsia (MALE, 2022). As mudanças fisiológicas, mecânicas e imunológicas nas mulheres grávidas podem influenciar a sua probabilidade de serem infectadas pelo SARS-CoV-2. Os principais sintomas da COVID-19 estão relacionados a uma alteração da função microcirculatória; de fato, as gestantes infectadas têm maior risco de apresentar sintomas semelhantes à pré-eclâmpsia e de necessitar de internação hospitalar e cuidados intensivos. Considerando que a incidência de complicações obstétricas, como o parto prematuro, parece ser proporcional à gravidade da infecção, os recém- nascidos de mães infectadas com um quadro clínico mais grave podem ter um pior desfecho, principalmente devido à morbidade e mortalidade neonatais associadas à prematuridade. O número de mulheres grávidas vacinadas contra COVID-19 até o momento, globalmente, ultrapassou centenas de milhares sem relatos de eventos adversos em excesso em relação à população não gestante. Isso vale para a eficácia da vacinação durante a amamentação, que é considerada semelhante à das mulheres não gestantes (ROSE et al., 2022). 12 A vacinação na gravidez pode evitar complicações para a mãe e o bebê, como mostram exemplos de vacinas contra varíola, coqueluche, tétano e influenza. A infecção por SARS-CoV-2 na gravidez também aumenta os riscos maternos, por isso é importante vacinar-se contra esse vírus. (MACKIN; WALKER, 2021). 1.4. Tratamento No início da pandemia, antes de se ter evidências científicas sobre a eficácia de algum fármaco contra a COVID-19, diferentes fármacos foram testados entre eles as aminoquinolinas (hidroxicloroquina e cloroquina) que são antimaláricoscom ação imunomoduladora e antiviral in vitro, mas que apresentam riscos cardíacos e oftalmológicos. Aminoquinolinas em associação com azitromicina, um antibiótico com efeito anti-inflamatório, que pode potencializar o efeito das aminoquinolinas, mas também aumentar os riscos cardíacos. Oseltamivir, um antiviral usado para tratar a gripe, que não tem evidência de eficácia contra o SARS-CoV-2 e pode causar náuseas e vômitos. Lopinavir/ritonavir, uma combinação de antirretrovirais usada para tratar o HIV, que tem atividade in vitro contra o SARS-CoV-2, mas que não mostrou benefício clínico em estudos randomizados e pode causar diarreia e alterações hepáticas. Glicocorticosteroides, que são anti-inflamatórios usados para reduzir a resposta imune exagerada que pode levar à síndrome do desconforto respiratório agudo, mas que podem aumentar o risco de infecções secundárias e complicações metabólicas. Tocilizumabe, um anticorpo monoclonal que bloqueia a interleucina 6 (IL-6), uma citocina pró-inflamatória envolvida na resposta imune à COVID-19, mas que pode causar reações alérgicas e infecções graves. Heparinas, que são anticoagulantes usados para prevenir e tratar as complicações tromboembólicas associadas à COVID-19, mas que podem causar sangramentos e trombocitopenia. Antibacterianos, que são usados para tratar as infecções bacterianas secundárias que podem ocorrer em pacientes com COVID-19, mas que devem ser prescritos com critério para evitar a resistência bacteriana e os efeitos adversos. Mas todos eles tiveram sua eficácia contra o vírus da COVID-19 desmentida (FALAVIGNA et al., 2020). A busca por novos fármacos para a COVID-19 se concentra principalmente em novos compostos que atuam contra proteínas específicas do SARS-CoV-2. Para isso, é importante controlar as interações entre as moléculas pequenas e os alvos 13 biológicos. Uma das principais técnicas de pesquisa e desenvolvimento da indústria farmacêutica é o planejamento de fármacos baseado na estrutura do receptor (SBDD). Essa técnica ajudou a encontrar várias moléculas bioativas para diversos alvos moleculares. Os remédios para o HIV/AIDS são um exemplo de sucesso do SBDD. Outros exemplos mais recentes são o ivacaftor (2012, fibrose cística), o sofosbuvir (2013, hepatite crônica), o riociguate (2013, hipertensão pulmonar), a canagliflozina (2013, diabetes tipo 2), o erdafitinib (2019, câncer), e o ripretinib (2020, câncer). Um dos grandes desafios atuais é usar as técnicas de SBDD e de planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante (LBDD) para desenvolver novos remédios que atuam em alvos moleculares específicos do SARS-CoV-2 (FERREIRA; ANDRICOPULO, 2020). Durante muito tempo após o início da pandemia, não havia nenhum fármaco específico contra o SARS-CoV-2, mas conforme o tempo foi passando e os cientistas puderam ter um entendimento melhor do vírus, fármacos específicos para tratar a COVID-19 foram surgindo, como o PF-07321332, um novo medicamento oral contra a COVID-19 desenvolvido pela Pfizer. O PF-07321332, também chamado de nirmatrelvir, é um inibidor da protease 3Cl do SARS-CoV-2, uma enzima essencial para a replicação viral. O nirmatrelvir bloqueia a clivagem da poliproteína viral, impedindo a formação de proteínas virais funcionais. O nirmatrelvir é administrado em combinação com o ritonavir, outro inibidor da protease, para aumentar sua biodisponibilidade e eficácia. O nirmatrelvir demonstrou atividade antiviral in vitro contra vários coronavírus humanos e um bom perfil de segurança e tolerabilidade in vivo. O nirmatrelvir está em fase III de ensaio clínico com o nome comercial de Paxlovid. O Paxlovid é uma das opções de tratamento oral para a COVID-19, juntamente com o molnupiravir, um inibidor da polimerase viral (MARZI et al., 2022). 1.5. Vacinas Diante da pandemia de COVID-19, houve esforço global para acelerar o desenvolvimento de vacinas. Cerca de 175 grupos de pesquisa trabalharam com diferentes tipos de vacinas. A OMS monitorou constantemente o progresso desses projetos, que contam com recursos públicos e privados, para acelerar o tempo de 14 desenvolvimento, sem comprometer a qualidade e a segurança das vacinas (LIMA; ALMEIDA; KFOURI, 2021). As vacinas usadas contra a COVID-19 no Brasil são a CoronaVac, a Oxford/AstraZeneca, a Pfizer/BioNTech e a Janssen. Elas se diferenciam pelo tipo de tecnologia, pelo intervalo entre as doses e pela eficácia: • A CoronaVac é uma vacina de vírus inativado, que usa o próprio SARS-CoV-2 modificado para não causar infecção. Ela induz uma resposta imune moderada com uma dose e requer uma segunda dose após 21 a 28 dias. A eficácia da CoronaVac é de 64% para prevenir casos sintomáticos de COVID- 19. • A Oxford/AstraZeneca é uma vacina de vetor viral, que usa um adenovírus de chimpanzé modificado para carregar o código genético da proteína Spike do SARS-CoV-2. Ela oferece proteção cerca de 21 dias após a primeira dose e requer uma segunda dose após três meses. A eficácia da Oxford/AstraZeneca é de cerca de 76% para prevenir casos sintomáticos de COVID-19. • A Pfizer/BioNTech é uma vacina de RNA mensageiro, que usa o material genético do SARS-CoV-2 para instruir as células a produzirem a proteína Spike. Ela induz uma resposta imune forte com uma dose e requer uma segunda dose após três meses. A eficácia da Pfizer/BioNTech é de 95% para prevenir casos sintomáticos de COVID-19. • A Janssen é uma vacina de vetor viral, que usa um adenovírus humano modificado para carregar o código genético da proteína Spike do SARS-CoV- 2. Ela oferece proteção com uma única dose e tem eficácia de 66% para prevenir casos moderados a graves de COVID-19. (BUTANTAN, 2023) A vacinação contra a COVID-19 é uma das medidas mais eficazes para prevenir a doença e reduzir as complicações e mortes causadas pelo SARS-CoV-2. A vacinação também contribuiu para diminuir a circulação do vírus na sociedade, protegendo as pessoas que ainda não se vacinaram ou que não podem se vacinar por algum motivo. Mas por mais que a vacinação traga inúmeros benefícios, a vacina não dispensa as medidas de prevenção. Além disso, ainda não se sabe por quanto tempo dura a imunidade conferida pelas vacinas ou se elas são capazes de 15 impedir a transmissão do vírus de uma pessoa para outra (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2023). Atualmente, a OMS reconhece quatro variantes de preocupação: alfa (identificada pela primeira vez no Reino Unido), beta (África do Sul), gama (Brasil) e delta (Índia). Essas variantes têm se espalhado pelo mundo e representam um risco maior para a saúde pública, pois podem ser mais contagiosas, mais virulentas ou mais capazes de escapar da proteção das vacinas. Diante desse cenário, é fundamental manter a vigilância genômica e epidemiológica coordenada para detectar qualquer mudança significativa no comportamento do vírus ou na resposta das vacinas. Além disso, é essencial acelerar o processo de imunização da população com as vacinas disponíveis, que ainda são eficazes contra as variantes, principalmente para prevenir casos graves e óbitos. As vacinas também podem reduzir a circulação do vírus e, consequentemente, as chances de surgirem novas variantes (BUTANTAN, 2021). A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) já aprovou o registro de uma vacina bivalente contra COVID-19, desenvolvida pela empresa Novavax. Essa vacina usa uma tecnologia que combina proteínas recombinantes do SARS-CoV-2 com um adjuvante à base de saponina. Segundo os estudos clínicos realizados em vários países, essa vacina apresentou uma eficácia geral de 90,4% e uma eficácia contra as variantes alfa, beta e gama de 93,2%. A empresa ainda está avaliando a eficácia contra a variante delta (ANVISA, 2023). 1.6. Característica dos anticorpos A imunoglobulina G (IgG) é uma das proteínas mais abundantesno soro humano, que pertence a uma das cinco classes de imunoglobulinas existentes, junto com a IgM, IgD, IgA e IgE. Essas glicoproteínas têm estruturas e funções diferentes, dependendo da cadeia pesada que possuam. A IgG pode ser dividida em quatro subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, que variam em abundância, ligação antigênica, ativação do complemento, meia-vida e transporte placentário. Além disso, a resposta de anticorpos IgG a diferentes tipos de antígenos pode favorecer uma ou outra subclasse. A deficiência seletiva de uma subclasse pode aumentar a suscetibilidade a certas classes de patógenos, mas isso é raro ou pouco frequente. O antígeno que entra no nosso corpo e sua composição química influenciam a 16 reação imunológica secundária e a troca de classe dos anticorpos. Além do antígeno em si, outros sinais secundários também afetam a diferenciação das células B, como os receptores de reconhecimento de padrões e as citocinas produzidas por outras células do sistema imune. A IgG1 é a principal subclasse de IgG e é induzida por antígenos proteicos solúveis e proteínas de membrana. Ela também é acompanhada por níveis menores das outras subclasses, principalmente IgG3 e IgG4. A falta de IgG1, que pode ocorrer em algumas deficiências primárias e secundárias de anticorpos, pode levar a uma redução dos níveis totais de IgG (hipogamaglobulinemia). A deficiência de IgG1, às vezes em combinação com outras deficiências de subclasses de IgG, está associada a infecções recorrentes. A IgG2 é a subclasse de IgG mais específica para antígenos polissacarídicos capsulares bacterianos. A deficiência de IgG2 pode resultar na ausência quase total de anticorpos IgG contra carboidratos, embora essas respostas possam ser compensadas por níveis aumentados de outras subclasses de IgG, especialmente IgG1 e IgG3. A suscetibilidade aumentada a certas infecções bacterianas está associada à deficiência de IgG2, sugerindo um papel dessa subclasse na defesa contra esses patógenos. A concentração baixa de IgG2 muitas vezes ocorre em associação com uma deficiência de IgG4 e/ou IgA1 e IgA2. Uma análise extensa das reatividades contra carboidratos em imunoglobulina intravenosa revelou que, embora a IgG2 represente a maior parte da reatividade contra muitos glicanos, isso nem sempre é o caso. Em respostas imunes normais em indivíduos saudáveis, também podem ser observadas respostas de IgG1 e IgG3, e certamente contra glicanos conjugados a proteínas, que acontece na reação às vacinas pneumocócicas de segunda geração. Os anticorpos IgG3 são muito eficazes na indução de funções efetoras, ou seja, na ativação de mecanismos de defesa do organismo. As infecções virais em geral levam à produção de anticorpos IgG das subclasses IgG1 e IgG3, sendo que os IgG3 aparecem primeiro no decorrer da infecção. Respostas dominadas por IgG3 parecem ser raras (VIDARSSON; DEKKERS; RISPENS, 2014). A IgG é um tipo de anticorpo que desempenha um papel importante na imunidade passiva do feto por ser a única imunoglobulina capaz de atravessar a placenta e conferir proteção ao feto contra agentes infecciosos nos primeiros meses de vida. O mecanismo pelo qual a IgG atravessa a placenta envolve o transporte ativo mediado por receptores específicos para a região Fc da IgG, chamados de 17 receptores Fc neonatais (FcRn). Esses receptores são expressos nas células sinciciotrofoblastos, que formam a camada mais externa da placenta. A IgG materna se liga ao FcRn em endossomos com pH ácido e é transportada para a membrana basal da célula, onde é liberada na circulação fetal em pH neutro. Esse processo ocorre a partir da 13ª semana de gestação e aumenta progressivamente até o final da gravidez. Os quatro subtipos de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) podem atravessar a placenta, mas com velocidades diferentes. A IgG1 é a mais abundante e a mais eficiente na transferência placentária, seguida pela IgG3, IgG4 e IgG2. No terceiro trimestre, os níveis de IgG no feto podem ultrapassar os níveis maternos. A transferência de IgG é benéfica para o feto, mas pode ser prejudicial em casos de doenças autoimunes ou aloimunes maternas, como a eritroblastose fetal ou a trombocitopenia neonatal aloimune (CIOBANU et al., 2020). Os anticorpos IgA podem ser detectados antes dos anticorpos da subclasse IgG em um paciente em processo infecioso, pois é rapidamente produzido ao início de uma infecção, antes que os linfócitos B mudem de classe para produzir IgG (STERLIN, D. et al. 2021). Nas superfícies mucosas, as imunoglobulinas IgA produzidas localmente por células plasmáticas sub-epiteliais, desempenham um papel-chave na proteção contra toxinas, bactérias, vírus e protozoários, sendo o principal anticorpo a atuar no trato respiratório e digestivo. Existem duas subclasses de IgA em humanos, IgA1 e IgA2, que podem existir como monômeros ou como multímeros formados por unidades monoméricas de IgA polimerizadas por ligações covalentes com a cadeia J (principalmente dímeros). As IgAs são encontradas em diversas secreções mucosas, mas também são abundantes no soro (2–3 mg/ml), predominantemente na forma monomérica. Além de seu papel bem documentado na proteção dos epitélios contra patógenos invasores, as SIgAs possuem atividades biológicas adicionais; elas podem atuar como moléculas anti-inflamatórias e antialérgicas, manter a homeostase mucosa e regular a microbiota intestinal (LORIN; MOUQUET, 2015). O anticorpo da subclasse IgA é incapaz de atravessar o tecido placentário e chegar até um feto, pois apenas a subclasse IgG interage com os receptores Fc na superfície do tecido placentários e por isso pode chegar até um feto, ficando restrito somente as mucosas e sendo encontrado no sangue (MARTINEZ et al., 2018). IgA é um tipo de anticorpo que tem domínios variáveis e constantes nas cadeias pesadas (HC) e leves (LC), codificados por éxons separados. Todos os 18 domínios têm uma estrutura globular semelhante, chamada de dobra de imunoglobulina. A região de dobradiça é codificada por uma sequência no início do exon que codifica o domínio Cα2. A região de dobradiça dá flexibilidade ao IgA, que é importante para sua atividade, essa região varia muito em comprimento e sequência entre as IgAs de diferentes espécies (SOUSA-PEREIRA; WOOF, 2019). 19 2. OBJETIVOS Avaliar presença de anticorpos IgG e IgA contra peptídeos da proteína Spike do SARS-CoV-2 no sangue periférico de gestantes com a COVID-19 no momento do parto e gestantes que tiveram COVID-19 durante a gravidez e no momento do parto estavam assintomáticas, assim como no leite materno. 20 3. CASUÍSTICA E MÉTODOS Trata-se de um estudo de coorte prospectiva envolvendo a Maternidade Escola Januário Cicco (MEJC). Foram incluídas gestantes com diagnóstico confirmado da COVID-19 durante a gravidez ou gestantes com suspeita de COVID- 19 no momento do parto (sintomáticas). O presente projeto foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre Lopes (HUOL) da UFRN com a aprovação número 4.816.259. Todos os pacientes ou responsáveis foram informados sobre os objetivos do estudo e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e Termo de Assentimento Livre Esclarecido concordando em participar do estudo. No prontuário foram colhidas as informações sobre comorbidades, evolução do trabalho de parto e intercorrências clínicas, de 20 mães que realizaram o parto na MEJC. Dentre as 20 gestantes, seis (30%) delas apresentavam diabetes gestacional. Além disso, duas (10%) das 20 gestantes tinham hipertensão arterial sistêmica, outras seis (30%) das 20 gestantes tinham hipertensão gestacional. De fato, uma dasgestantes com hipertensão gestacional desenvolveu pré-eclâmpsia e precisou de cuidados intensivos. Uma das 20 gestantes também tinha o exame para toxoplasmose positivo, por fim, uma das 20 gestantes tinha obesidade, um fator de risco para diversas complicações na gravidez e no parto. A coleta de amostras foi realizada de seguinte maneira: (1) Gestantes sintomáticas: na admissão no hospital foi realizada a coleta de secreção naso/orofaríngea com swab para pesquisa de SARS-CoV-2 por RT-PCR e no pós-parto foram coletados sangue periférico e o leite materno para pesquisa de anticorpos IgG e IgA anti- SARS-CoV-2. (2) Gestantes que tiveram a COVID-19 durante a gravidez e no momento do parto estavam assintomáticas: no pós-parto foram coletados sangue periférico e o leite materno para pesquisa de anticorpos IgG e IgA anti- SARS-CoV-2. O leite materno foi obtido por expressão manual de única mama não sugada previamente, sendo coletado no início e final da mamada, um volume de aproximadamente 3mL. Amostras de sangue foram coletadas das gestantes sintomáticas para pesquisa de anticorpos IgG e IgA anti-SARS-CoV-2 a partir de sete dias após o início dos sintomas. 21 Antes de adicionar as amostras de leite materno nas placas de ELISA, foi realizada uma etapa de preparação para eliminar possíveis interferentes. Amostras foram centrifugadas a 2000 rpm por 10 minutos, sendo descartado o sobrenadante e pipetado 100 µL de amostra de leite materno nos poços da placa. O método escolhido para quantificar a presença de anticorpos IgA e IgG específicos para a proteína S do SARS-CoV-2 no leite materno foi o imunoensaio ELISA. A ELISA é um método que permite detectar a presença de anticorpos específicos contra um antígeno em uma amostra biológica. Neste caso, os antígenos foram os peptídeos da proteína Spike de SARS-CoV-2, que é responsável pela ligação do vírus às células humanas. Para realizar o imunoensaio, foi preparado uma solução de antígenos com 1 mg do antígeno (proteína spike do SARS-CoV-2) + 1ml de água milli-Q e em seguida foi sensibilizada uma microplaca de 96 poços com 50 µl dos peptídeos da proteína Spike. No dia seguinte, após a placa ficar pelo menos 12 horas na geladeira na etapa de sensibilização, a placa foi lavada 3 vezes com 30 µl de PBS (tampão fosfato salino) com Tween 20 a 0,05%. Em seguida, foi aplicada 100 µl de uma solução de bloqueio em cada poço da placa contendo soro bovino fetal (PBS com SBF à 10%) para evitar a ligação inespecífica de outras proteínas à placa. Depois de deixar a placa em temperatura ambiente por 2 horas, passamos para a próxima etapa de lavagem, lavando novamente a placa por mais 3 vezes. Com as etapas de preparação da placa finalizadas, adicionamos 50 µl das amostras diluídas de soro ou leite materno, que é o alvo da pesquisa da presença dos anticorpos IgA e IgG contra o SARS-CoV-2 e incubamos em uma estufa a 37° por 30 minutos. Após o tempo de incubação, a placa foi lavada 5 vezes com PBS com Tween 20 a 0,05%, para remover as proteínas que não se ligaram ao antígeno. e passado para a próxima etapa, onde foi adicionado anticorpos conjugados específicos contra as imunoglobulinas humanas, marcados com uma enzima, que permite a leitura por um espectrofotômetro, e esse anti-anticorpo reconhece os anticorpos IgA e IgG, e como temos anticorpos ligados nos antígenos no fundo dos poços da placa de ELISA, no caso os peptídeos da proteína S do vírus, podemos detectar a presença de anticorpos específicos contra a proteína S do SARS-CoV-2 com 50 µl anticorpo conjugado por poço na Diluição de 1/500: 10 µl do anticorpo + 4990 uL de PBS + SBF à 10% . A placa foi incubada novamente por 30 minutos e lavada pela última vez por 7 vezes para iniciar a próxima etapa, onde adicionamos 50 µl de TMB (3,3′,5,5′-Tetramethylbenzidine (TMB) Liquid Substrate System for 22 ELISA, Sigma-Aldrich), que é um composto que reage com a enzima do conjugado e produz uma mudança de cor e deixamos na estufa por 10 minutos. Por fim a reação foi parada usando ácido sulfúrico 2 N e podemos iniciar a leitura da absorbância, e como a intensidade da cor é proporcional à quantidade de anticorpos na amostra, e podemos avaliar a presença dos anticorpos em um espectrofotômetro, e nesse caso usamos o Microplate Reader URIT-660 que foi configurado para ler a absorbância no espectro entre 450/630 nm. Como controle negativo, utilizou-se 26 amostras de soro e leite materno de mulheres, obtidas em um período anterior à pandemia. 23 4. RESULTADOS No estudo foram incluídas 20 mulheres grávidas, com mediana de idade de 27,5 anos. Sendo que das 20 pacientes, 10 estavam sintomáticas no momento da coleta das amostras de secreção naso/orofaríngea e sangue periférico e 10 tiveram a COVID-19 durante a gravidez e estavam assintomáticas no momento do parto. Das 20 pacientes, 13 (65%) realizaram parto cesariano e 7 (35%) parto normal. Das 10 pacientes sintomáticas, 8 apresentaram a RT-qPCR positiva para pesquisa do RNA viral do SARS-CoV-2 e 2 foram negativas. Das oito pacientes que apresentaram infecção por SARS-CoV-2 confirmada por RT-qPCR, 37,5% apresentaram febre, 62,5% tosse, 37,5% coriza, 12,5% dor de garganta, 50% dispneia, 25% cefaleia, 25% anosmia, 37,5% mialgia e 12,5% diarreia. Em relação aos marcadores laboratoriais observou-se que, em geral, as pacientes apresentaram resultados dentro dos valores de referência em relação aos leucócitos e plaquetas. No caso da proteína C reativa (PCR) foram encontrados valores elevados (>5,0 mg/dL) em 7 das 8 pacientes com detecção molecular positiva para SARS-CoV-2. Foram encontradas opacidades pulmonares bilaterais em três (37,5%) das pacientes com detecção molecular positiva para a SARS-CoV-2, enquanto nas mães assintomáticas os exames de imagem foram considerados normais. A média de internação entre as pacientes positivas para a infecção foi de 10 dias. Em relação à sorologia, das 10 gestantes sintomáticas, 50% (5/10) apresentaram anticorpos IgG ou IgA anti-SARS-CoV-2, sendo que 30% foram IgG e IgA positivos; 10% IgG positivo e IgA negativo; 10% IgG negativo e IgA positivo; 50% IgG negativo e IgA negativo (Tabela 1). Das 10 mulheres que tiveram a COVID-19 na gravidez e estavam assintomáticas no momento do parto, 90% apresentaram anticorpos IgG ou IgA anti- SARS-CoV-2, sendo que 70% foram IgG e IgA positivos; 0% IgG positivo e IgA negativo; 20% IgG negativo e IgA positivo; 10% IgG negativo e IgA negativo. Das pacientes com infecção ativa, nenhuma até o momento da pesquisa havia se vacinado, destas, 50% apresentaram anticorpos IgG e 50% apresentaram anticorpos IgA anti-SARS-CoV-2. Das pacientes com RT-PCR negativa, nenhuma até o momento da pesquisa havia se vacinado. Dentre elas, nenhuma apresentou anticorpos IgG ou anticorpos IgA anti-SARS-CoV-2. Entre as pacientes que haviam 24 tido a doença anteriormente oito haviam se vacinado, destas 100% apresentaram anticorpos IgG e/ou IgA anti-SARS-CoV-2 no leite materno. No soro das 20 pacientes, 55% (11/20) delas, apresentaram IgG anti-SARS- CoV-2 e a transferência de anticorpos para o leite materno foi confirmada em 50% (10/20) das amostras, 65% (13/20), delas apresentaram IgA no soro, com a transferência de imunoglobulina confirmada para o leite materno (Tabela 1). Tabela 1 – Pesquisa de anticorpos anti-SARS-CoV-2 em gestantes. Tipo de amostra Gestantes sintomáticas* Gestantes pós-COVID-19 Sorologia anti-SARS-CoV-2 Sorologia anti-SARS-CoV-2 IgG+ IgA+ IgG+ IgA+ Soro 4/10 (40%) 4/10 (40%) 7/10 (70%) 9/10 (90%) Leite materno 6/10 (60%) 7/10 (70%) 4/10 (40%) 7/10 (70%) Fonte: autoria própria. *Gestantes com sintomas respiratórios no momento parto. **Gestante que tiveram COVID-19 durante a gravidez e no momento do parto estavamassintomáticas. 25 5. DISCUSSÃO A amamentação é fundamental para a saúde e crescimento da criança enquanto o sistema imunológico não está completamente desenvolvido, além de fornecer suporte nutricional e imunológico à saúde da criança. O leite materno tem um papel fundamental no trato intestinal das crianças, como é detalhado no estudo de Araújo e colaboradores (2006) que analisou a contribuição imunológica do leite materno na prevenção de doenças infecciosas e alérgicas infantis. Os autores destacam que a imunidade é conferida pelos anticorpos maternos, transmitidos durante o aleitamento, principalmente pela IgA, que no trato digestivo da criança impede que microrganismos patogênicos colonizem o trato enterogástrico infantil. Corroborando com os nossos resultados, Young e colaboradores (2022) encontraram evidências de anticorpos IgA e IgG anti-SARS-CoV-2, fazendo um comparativo da presença de anticorpos provenientes de mães vacinadas e mães que tiveram infecção por SARS-CoV-2 confirmada. Os pesquisadores afirmam que o estudo não é capaz de demonstrar se esses anticorpos ou a quantidade deles no leite materno podem fornecer proteção contra COVID-19 para as crianças amamentadas, mas que a diferença entre a quantidade de anticorpos presentes no leite materno de uma mãe vacinada é maior do que os anticorpos presentes no leite de uma mãe que teve infecção por COVID-19, mas não foi vacinada. Portanto, ainda não é possível concluir que o leite materno de uma mãe vacinada substituiria a vacinação de bebês ou crianças. Atualmente, muitas mães abandonam a amamentação precocemente. Uma recente revisão sistemática conduzida por Mosca et al. (2022) indicou que o conhecimento das mães sobre os elementos imunológicos presentes no leite pode influenciar na duração do tempo de amamentação, servindo de motivação para conscientizar da importância da amamentação de um recém-nascido com a duração adequada. Além de anticorpos, o leite fornece uma enorme quantidade de nutrientes que ajudam no desenvolvimento da criança e evitam que microrganismos indesejados possam causar problemas, através de enzimas especificas presentes no leite materno. O estudo realizado por Passanha et al. (2010) discute que no recém- nascido, a imaturidade do epitélio intestinal, a baixa acidez gástrica e a menor 26 atividade de enzimas digestivas não constituem uma barreira muito eficiente contra a entrada de micro-organismos. Mesmo durante a fase sintomática a gestante não deve parar de amamentar a criança por medo de transmitir o vírus para o filho através do leite, pois até o momento não há estudo que confirme essa forma de transmissão, como detalham os estudos de Pace et al. (2021) e Krogstad et al. (2021) confirmando que não foi detectada a presença do vírus da COVID-19 no leite materno e que a amamentação não deve ser interrompida e que os benefícios da transferência de IgA e IgG específicas contra a COVID-19 são superiores ao potencial risco de infecção. Como destaca o estudo de Peng e colaboradores (2020), a infecção pelo vírus da COVID-19 através do leite materno ainda não foi confirmada, porém o vírus é transmitido principalmente pelo ar, então caso a mãe esteja com sintomas de COVID-19, ela deve usar máscara ao entrar em contato com a criança, para evitar uma infecção no recém-nascido. O artigo de MU (2021) e colaboradores trata da influência da microbiota materna na produção de imunoglobulina A (IgA) em neonatos. Os autores mostram que camundongos neonatos imunocompetentes amamentados por mães imunodeficientes apresentaram um aumento de IgA induzido pela microbiota materna, reforçando que a amamentação é importante mesmo com mães imunodeficientes. A gravidez e a COVID-19 são condições que afetam a fisiologia respiratória, hormonal e imunológica das mulheres. A gestação reduz a capacidade respiratória e a tolerância à hipoxia, o que pode aumentar o risco de complicações em caso de infecção pelo SARS-CoV-2. O pós-parto é marcado por uma queda nos níveis de estrogênio e progesterona, que podem ter efeitos protetores contra o vírus. Além disso, o sistema imunológico se modula durante a gravidez para evitar a rejeição do feto, alterando as funções de células como fagócitos, dendríticas, NK e T. Outro fator que pode influenciar a suscetibilidade ao SARS-CoV-2 é a expressão da ECA2, a enzima que o vírus usa para entrar nas células. A ECA2 tem função vasodilatadora e anti-inflamatória, mas também facilita a infecção viral. A ECA2 está aumentada na gravidez, o que pode favorecer a entrada do vírus da COVID-19 nas células hospedeiras ou outros tipos de vírus, como detalha a revisão de Amorim e colaboradores (2021). 27 A revisão sistemática de Delmoro (2021) analisou a relação entre o SARS- CoV-2 e as citocinas inflamatórias na gestação. O trabalho revisa a literatura sobre como a infecção pelo vírus pode aumentar os processos inflamatórios que ocorrem naturalmente na gravidez e causar danos ao feto. O trabalho também sugere que o monitoramento das citocinas inflamatórias e o controle delas pode ser uma estratégia para reduzir os riscos da COVID-19 para o feto durante a gestação. A COVID-19 é uma doença viral que pode causar pneumonia grave e complicações em pacientes que pertencem a algum grupo de risco. As gestantes e puérperas fazem parte desse grupo, pois têm alterações fisiológicas e imunológicas que as tornam mais vulneráveis à infecção pelo SARS-CoV-2. Estudos mostram que essas mulheres têm mais chances de desenvolver a forma grave da doença, de ter partos prematuros e de sofrer repercussões pós-parto para si e para seus bebês. Diante disso, é fundamental prevenir a contaminação, seguindo as medidas de proteção, reconhecendo os sintomas e buscando orientação médica. Além disso, é necessário informar as gestantes e seus familiares sobre os cuidados pré-natal, peri e pós-parto, considerando o cenário atípico da pandemia. Com isso, Soares e colaboradores (2021) fizeram um trabalho focando na informação no contexto da pandemia, sobre os riscos para as gestantes e puérperas, as consequências para o parto e o bebê, e a importância da prevenção e da informação, colaborando com esta pesquisa, pois é importante que as mães saibam que o leite materno transfere anticorpos importantes para seus filhos. A gravidez altera a fisiologia da mulher, aumentando o risco de complicações graves relacionadas à COVID-19 e exigindo uma vacinação adequada, eficaz e segura contra a doença. Na revisão sistemática feita por Oliveira et al (2023), esclareceram quais vacinas contra a COVID-19 são seguras para gestantes, seus efeitos adversos e o programa de vacinação. As vacinas atualmente seguras para administração gestacional são Pfizer e CoronaVac. Por meio de estudos realizados em animais, as vacinas não apresentaram efeitos teratogênicos, além de não demonstrarem efeitos adversos, o único efeito adverso foi a dor no local da aplicação. Mesmo com as vacinas comprovadamente seguras para a mãe e feto, a vacinação ainda precisa ser feita com cuidado e acompanhamento médico. Deve ser realizada preferencialmente antes do terceiro trimestre e evitada durante quadros gripais, também não deve ser administrada junto com outra vacina. 28 Mesmo com o fim da pandemia já declarado pela OMS, pesquisas para novos tratamentos contra o vírus da COVID-19 ainda estão em curso e novas ideias lidar com a infecção por esse vírus, surgem a todo momento, como o trabalho de revisão de Vieira e colaboradores (2023) que avaliou se é relevante o emprego de imunoglobulina como uma opção terapêutica para pacientes com COVID-19 proveniente de pessoas que se curam da infecção pelo SARS-CoV-2. Esse plasma deve possuir anticorpos contra o vírus em quantidades e atividade biológica adequadas para conferirimunidade passiva ao receptor. A utilização do plasma convalescente, contendo anticorpos específicos desenvolvidos após a recuperação da COVID-19, como tratamento para pacientes infectados pelo SARS-CoV-2, está atualmente sob pesquisa e análise. No entanto, alguns estudos indicam que essa estratégia pode enfrentar dificuldades diante das variantes do vírus. Um dado que chamou atenção no estudo, foi que das 20 gestantes, 6 delas apresentaram diabetes gestacional, uma condição que pode trazer riscos para a saúde da mãe e do bebê. Segundo o artigo de Lorin e Mouquet (2015), o tratamento atual do diabetes gestacional inclui a insulinoterapia, que é o método tradicional, e a metformina, que vem se mostrando uma alternativa segura e eficaz. Além disso, o artigo sugere um algoritmo de tratamento multidisciplinar, que envolve a monitorização da glicemia capilar e da circunferência abdominal fetal por meio de ultrassonografia obstétrica. Essas medidas podem ajudar a prevenir complicações como a macrosomia fetal, a hipoglicemia neonatal e a pré-eclâmpsia. Outra informação que chamou atenção, foi que 6 das 20 participantes apresentavam hipertensão gestacional, o que corresponde a 30% das pacientes. Esse dado é relevante, pois a hipertensão gestacional, que é a elevação da pressão arterial após a 20ª semana de gestação pode evoluir para pré-eclâmpsia, uma síndrome grave que afeta os rins, o fígado e o cérebro da gestante. De fato, uma das gestantes com hipertensão gestacional desenvolveu pré-eclâmpsia e precisou de cuidados intensivos para evitar perder a vida e a criança. Claramente a hipertensão gestacional pode trazer sérias complicações para a saúde da mãe e do bebê, conforme demonstrado no artigo de Martinez e colaboradores (2014) explicando que a hipertensão gestacional é uma das principais causas de morte materna no Brasil e no mundo, e que está associada a alterações em diversos sistemas do corpo da gestante. 29 6. CONCLUSÃO No presente estudo foi possível detectar anticorpos IgG e IgA anti-SARS- CoV-2 no sangue periférico e leite materno de gestantes com a COVID-19 no momento do parto e gestantes que tiveram COVID-19 durante a gravidez e no momento do parto estavam assintomáticas. Foi encontrado que 70% das pacientes foram positivas para IgA e 50% foram positivas para IgG no leite materno, o que indica uma resposta imune das mães à infecção pelo coronavírus. No entanto, esses resultados ainda não são suficientes para afirmar que as crianças que receberam esse leite materno estarão protegidas contra a COVID-19. A vacinação continua sendo a forma mais segura e eficaz de prevenir a doença e suas complicações. Mais estudos se fazem necessários para avaliar o tempo de excreção dos anticorpos e a transferência desses anticorpos do leite materno para as crianças, bem como o seu impacto na proteção contra a COVID-19. 30 REFERÊNCIAS AMORIM, Melania Maria Ramos; SOUZA, Alex Sandro Rolland; MELO, Adriana Suely de Oliveira; DELGADO, Alexandre Magno; FLORêNCIO, Anna Catharina Magliano Carneiro da Cunha; OLIVEIRA, Thaise Villarim de; LIRA, Lara Caline Santos; SALES, Lucas Martins dos Santos; SOUZA, Gabriela Albuquerque; MELO, Brena Carvalho Pinto de. COVID-19 and Pregnancy. Revista Brasileira de Saúde Materno Infantil, [S.L.], v. 21, n. 2, p. 337-353, 2021. FapUNIFESP (SciELO). http://dx.doi.org/10.1590/1806-9304202100s200002. ARAÚJO, Márcio Flávio Moura de; ARAÚJO, Thiago Moura de; BESERRA, Eveline Pinheiro; CHAVES, Emilia Soares. 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