Imunossupressores

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1 Imunossupressores Gabriella Almeida XXIV 
Imunossupressores 
 Definição: São fármacos que inibem a resposta 
imune (celular/humoral). 
 Usos Clínicos: Doenças Autoimunes; Rejeição a 
transplantes. 
 
1. DISCUTIR A FISIOPATOLOGIA DOS TRANSPLANTES 
E DA AUTOIMUNIDADE 
 A função fisiológica do sistema imune é a defesa 
contra os microrganismos infecciosos. 
 No entanto, exerce também outras funções: 
o “Limpeza” do organismo → retirada das células 
mortas; 
o Renovação de determinadas estruturas; 
o Rejeição de enxertos; 
o Memória imunológica; 
o Destruição de células alteradas, que surgem 
como resultado de mitoses anormais → se não 
forem destruídas, podem dar origem a tumores. 
o Não reação ao próprio. 
 
Linhas de Combate do Sistema Imune 
 
 
Tipos de Transplante: 
 Autólogo (auto-transplante, auto-enxerto): 
o Queimaduras, uso de vasos sanguíneos 
saudáveis para substituir artérias coronárias. 
 Singénico: entre gêmeos idênticos. 
 Alogênico: dentro da mesma espécie. 
 Xenogênico: entre espécies diferentes. 
Principais obstáculos para os transplantes: 
 Compatibilidade do HLA (MHC humano) 
 Órgãos vascularizados: 
o Rejeição pelo sistema imune; 
o Tempo de isquemia fria (período no qual o 
órgão retirado é preservado no frio): 
▪ Rins: 48h, fígado: 24h, coração: 4h 
 Transplante de células tronco-hematopoiéticas: 
doenças enxerto versus hospedeiro (DEVH). 
 Genes e antígenos de histocompatibilidade são os 
principais responsáveis pela rejeição de tecidos 
transplantados: Ag do complexo de 
histocompatibilidade principal – MHC (ou Ag 
leucocitário humano: HLA). 
o Principal função: apresentação de Ag para os 
linfócitos T. 
 Genes secundários de histocompatibilidade. 
 
 
 
Tolerância: 
 É um estado de não responsividade imune a 
determinados antígenos. 
o Tolerância a auto-antígenos: 
▪ Central: eliminação de linfócitos auto-
reativos nos órgãos linfoides primários. 
▪ Periférica: eliminação ou anergia de 
linfócitos auto-reativos da circulação: 
• Sequestro de Ag 
• Células Treg 
 
 A falha na tolerância... 
o Autoimune: 
▪ Doenças Autoimunes Órgãos-Específicos 
▪ Doenças Autoimunes Sistêmicas 
o Mecanismo de indução de autoimunidade: 
▪ Liberação de Antígenos sequestrados; 
▪ Mimetismo molecular; 
▪ Expressão inapropriada de moléculas de 
MHC classe II; 
▪ Ativação policlonal das células B. 
 
2 Imunossupressores Gabriella Almeida XXIV 
 
 
2. CLASSIFICAR OS FÁRMACOS 
IMUNOSSUPRESSORES QUANTO AO SEU MODO 
GERAL DE AÇÃO 
 Inibidores específicos da célula T; 
 Agentes Citotóxicos; 
 Glicocorticoides; 
 Anticorpos imunossupressores. 
 
 
 
3. DISCUTIR AS CONTRIBUIÇÕES DOS AGENTES 
IMUNOSSUPRESSORES PARA A PRÁTICA CLÍNICA 
 São utilizados para três propósitos principais: 
1) Para suprimir a rejeição de órgãos e tecidos 
transplantados (rins, medula óssea, coração, 
fígado etc.) 
2) Para suprimir a doença de enxerto vs 
hospedeiro (isto é, a resposta dos linfócitos no 
enxerto a antígenos do hospedeiro) em 
transplantes de medula óssea; 
3) Para tratar uma variedade de condições que, 
apesar de não estarem totalmente elucidadas, 
parecem ter um importante componente 
autoimune na sua patogenia: 
▪ Púrpura trombocitopênica idiopática; 
▪ Algumas formas de anima hemolítica; 
▪ Algumas formas de glomerulonefrite; 
▪ Miastenia grave; 
▪ Lúpus eritematoso sistêmico; 
▪ Artrite reumatoide; 
▪ Psoríase; e 
▪ Colite ulcerativa. 
 A terapia para essa terceira categoria envolve 
frequentemente uma combinação de 
glicocorticoides e agentes citotóxicos. 
 Para o transplante de órgãos ou de medula óssea, 
a ciclosporina é habitualmente combinada com um 
glicocorticoide, um agente citotóxico ou uma 
globulina antilinfócito. 
 
 Os fármacos imunossupressores são utilizados na 
terapia das doenças autoimunes e na prevenção 
e/ou tratamento de transplantes. 
 Como eles reduzem as respostas imunes, estão 
associados a um risco de redução da resposta do 
hospedeiro a infecções, podendo facilitar também 
o aparecimento de células malignas. 
 A relação entre esses efeitos adversos e a potência 
de prevenção de rejeição de enxertos varia com 
diferentes substâncias. 
 
4. DISCUTIR A FARMACODINÂMICA (MECANISMO 
DE AÇÃO), A FARMACOCINÉTICA, OS USOS 
CLÍNICOS E OS EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS 
PRINCIPAIS FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES. 
 
 
INIBIDORES ESPECÍFICOS DA CÉLULA T 
 
 Introduzida em 1977 como imunossupressor 
altamente seletivo. 
 Peptídeo derivado do fungo Tolypocladium 
inflatum. 
 Inibe acentuadamente e de modo seletivo a 
proliferação de linfócitos T. 
 
Mecanismo de Ação: 
 Diminuição da proliferação clonal de células T, 
primariamente ao inibir a liberação de IL-2 e, 
possivelmente também, ao reduzir a expressão dos 
receptores de Il-2.; 
 Redução da indução e proliferação clonal de 
células T citotóxicas a partir de células T 
precursoras CD8+; 
 
3 Imunossupressores Gabriella Almeida XXIV 
 Redução da função das células T efetoras que 
medeiam as respostas celulares (por exemplo, 
redução da hipersensibilidade do tipo tardia); 
 Alguma redução das respostas das células B 
dependentes das células T. 
 
Farmacocinética: 
 Administrada VO ou IV; 
 Após administração VO, as concentrações 
plasmáticas máximas são habitualmente atingidas 
em cerca de 3-4 horas. A meia-vida plasmática é de 
aproximadamente 24 horas. 
 Metabolismo hepático, e os metabólitos são 
excretados, em sua maioria, na bile. 
 
Uso clínico e efeitos indesejáveis: 
 A imunidade humoral é mantida. 
 Não promove depressão da medula óssea. 
 Utilizações clínicas: transplantes, artrite 
reumatoide; 
 Efeitos adversos: nefrotoxidade, heptatoxidade, 
comprometimento da função hepática e infecções 
virais. 
 
 
Mecanismo de ação: 
 É um antibiótico macrolítico 
derivado do fungo 
Streptomyces tsukabaensis. 
 O mecanismo de ação é muito 
semelhante ao da ciclosporina, porém com 
potência consideravelmente maior. 
 O receptor interno não é uma ciclofilina, é uma 
proteína denominada FKBP. 
 Este complexo inibe a calcineurina. 
 
Farmacocinética: 
 Administrada VO ou IV 
 99% metabolizado pelo fígado. ½ vida = 7 horas. 
 Efeitos indesejáveis assemelham-se aos das 
ciclosporinas, embora sejam menos graves. 
 Maior incidência de nefrotoxicidade e de 
neurotoxidade. 
 Menor incidência de hirsutismo. 
 Distúrbios gastrintestinais e distúrbios metabólicos 
(hiperglicemia). 
 Trombocitopenia e Hiperlipidemia. 
 
 
 
 
 
 Não se conhece o mecanismo 
exato de sua ação 
imunossupressora. 
 A azatioprina antagoniza o 
metabolismo das purinas e pode 
inibir a síntese de DNA, RNA e 
proteínas, também pode interferir no metabolismo 
celular e inibir a mitose. 
Azatioprina → 6-Mercaptopurina 
 Inibe síntese de purinas. 
 
 Agentes citotóxicos: Usados na terapia do câncer, 
promovem ação imunossupressora ao impedir 
expansão clonal de linfócitos T e B. 
 
Usos clínicos: 
 Prevenção da rejeição do enxerto. 
 Artrite reumatoide. 
 Doenças autoimunes. 
 
Efeitos adversos: 
 Depressão da medula óssea. 
 TGI – náuseas, vômitos. 
 Erupções cutâneas e hepatotoxidade discreta. 
 
 
CICLOFOSFAMIDA 
 Ação citotóxica sobra as células B, por interferir no 
funcionamento normal do DNA (alquilação). 
 Utilizações clínicas: artrite reumatoide; doenças 
autoimunes. 
 
 
 
 
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METOTREXATO 
 Trata-se de um dos mais antigos agentes 
antineoplásicos, um antimetabólito usado no 
tratamento do câncer e de doenças autoimunes. 
 Inibe o metabolismo do ácido fólico. 
 Toxicidade sobre a medula óssea. 
 
 
AIES 
PREDNISONA, PREDNISOLONA, 
METILPREDNISOLONA 
 As complicações em longo prazo constituem as 
maiores limitações no uso de esteroides. 
 Potente ação imunossupressorae anti-
inflamatória. 
 Limitam recrutamento das células inflamatórias no 
local. 
 
 Inibem a expressão do MHC-II. 
 Inibem a síntese de citocinas. 
 Inibem a produção de IL-2 → Menor proliferação 
de linfócitos T 
Supressão das células NK 
 Utilizações clínicas: rejeição a transplantes; 
doenças autoimunes. 
 
ANTICORPOS IMUNOSSUPRESSORES 
Imunoglobulina anti-D 
 IgG Humana anti Rh 
 Utilização clínica: eritroblastose fetal