Fibrose cística

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Fibrose cística 
Conceito 
➜ Doença genética autossômica recessiva 
mais frequente em populações brancas 
descendentes de caucasianos, como aquelas 
da Europa, América do Norte 
➜ É uma doença mondogênica, cujo problema 
está localizado no cromossoma 7 
➜ Doença genética, grave, sem cura 
➜ Afeta principalmente o sistema respiratório 
e digestivo 
➜ Emergiu da obscuridade nos últimos 70 
anos 
↳ Reconhecimento como a mais importante 
doença hereditária, potencialmente letal, 
incidente na raça branca 
➜ Nos últimos 15 anos, estudos com biologia 
molecular em genética, transporte iônico e 
imunologia 
↳ C o n h e c i m e n t o d o s m e c a n i s m o s 
bioquímicos na fisiopatogenia da doença 
➜ Novos horizontes para o aconselhamento 
genético e o tratamento de suas complicações 
➜ Uma das menções mais antigas atribuídas 
a esta doença é folclórica e data dos séculos 
XVIII ou XIX 
↳ Rezava a lenda que crianças que, quando 
beijadas na fronte, tivessem sabor salgado 
morreriam precocemente 
↳ Elas eram consideradas amaldiçoadas ou 
enfeitiçadas. Na França, Alemanha, Inglaterra 
não podiam ser batizadas 
➜ Quando os primeiros fibrocísticos foram 
reconhecidos, a quase totalidade falecia ainda 
no primeiro ano de vida 
➜ Atualmente: 
↳ Diagnóstico precoce 
↳ Manejo multiprofissional em centros 
especializados 
↳ Acesso à terapêutica adequada 
↳ Cerca da metade dos pacientes sobrevive à 
terceira década de vida 
➜ Nos últimos 30 anos, nenhuma outra 
doença mobilizou os familiares de forma tão 
organizada, a ponto de const i tuírem 
associações de pais na Europa, nas Américas 
e inclusive no Brasil 
Epidemiologia 
➜ Incidência da FC variável de acordo com as 
etnias 
↳ 1/2.000 a 1/5.000 caucasianos nascidos 
vivos na Europa, nos Estados unidos e no 
Canadá 
↳ 1/15.000 negros americanos 
↳ 1/40.000 na Finlândia 
➜ Brasil: 
↳ Incidência estimada na região sul: 1/5.000 
em média 
↳ Outras regiões: Cerca de 1/10.000 
nascidos vivos 
Genética 
➜ Doença hereditária autossômica recessiva 
➜ IMPORTANTE ter em mente esses dados 
para orientar futuras gestações das mães dos 
pacientes 
➜ Gene da FC localiza-se no braço longo do 
cromossomo 7, no lócus q31 
↳ Tem a propriedade de codificar um RNAm 
que transcreve uma proteína transmembrana, 
reguladora de transporte iônico 
↳ CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane 
Conductance Regulator) → Também chamada 
de canal de cloro 
↪ Localiza-se na membrana apical das 
células 
↪ Estrutura da CFTR (canal de cloro) 
➤ Pode estar: 
➔ AUSENTE 
➔ DEFICIENTE 
➔ Ou em MENOR QUANTIDADE nas células 
de vários órgãos do corpo humano 
↪ A CFTR é essencial para o transporte de 
íons através da membrana celular 
➤ Regulação do fluxo de Cl, Na e água 
↪ O gene defeituoso acarreta disfunção da 
proteína CFTR 
➤ Resulta em uma doença sistêmica com 
grande variabilidade de sinais e sintomas 
➜ Centenas de mutações foram descritas no 
gene da FC: mais de 1800 
↳ A mais frequente: Deleção de três pares de 
bases, acarretando a perda de um aminoácido 
(fenilalanina) na posição 508 da proteína 
CFTR: 
∆F508 → Grave 
➜ Aproximadamente 70% no norte da Europa 
➜ No Brasil: 33 a 52% 
Fisiopatogenia 
➜ Ausência de atividade ou funcionamento 
parcial da CFTR 
➜ Redução na excreção do cloro e aumento 
da eletronegatividade intracelular 
➜ Maior fluxo de Na e água para preservar o 
equilíbrio eletroquímico 
➜ Desidratação das secreções mucosas e 
aumento da viscosidade 
➜ Obstrução dos ductos 
➜ Reação inflamatória posterior processo de 
fibrose 
Apresentação clínica 
➜ O defeito básico acomete células de vários 
órgãos, e nem todos os indivíduos expressam 
respostas clínicas semelhantes 
➜ As manifestações clínicas podem ser muito 
variáveis e ocorrer precocemente, ou na vida 
adulta 
➜ Acomete preferencialmente: Sistemas 
respiratório e Gastrointestinal 
➜ O acometimento do trato respiratório 
associa se com a maior morbidade e é causa 
de morte em mais de 90% dos pacientes 
➜ Classicamente 
↳ Doença sinopulmonar crônica e supurativa 
↳ Má absorção intestinal- insuficiência 
pancreática 
↳ Concentração de cloretos elevada no suor, 
por isso possuem um suor um pouco mais 
salgado 
↳ No entanto, cada vez é maior o número de 
casos identificados com apresentações 
clínicas mais leves e oligossintomáticos 
↳ Patologia pulmonar crônica, esteatorreia e 
desnutrição 
➜ Os mucos ficam espessos e pegajosos. No 
pâncreas o excesso de muco bloqueia os 
ductos pancreáticos e biliares 
➜ Órgãos afetados pela fibrose cística 
↳ Seios da face 
↪ Sinusite pode ocorrer com mais frequência 
↳ Pulmões 
↪ Apresentam muco espesso e viscoso; 
propensão a infecções bacterianas 
↳ Pele 
↪ Glândulas sudoríparas produzem um suor 
mais salgado do que normal 
↳ Nariz 
↪ Pólipos nasais 
➜ Manifestações Respiratórias 
↳ Progressivo e de intensidade variável 
↳ Muco viscoso e clearance mucociliar 
diminuído 
↪ Predispõe à sinusite, bronquite, pneumonia, 
bronquiectasia, fibrose e falência respiratória 
↳ A traqueia tem um lúmen mais estreito, 
aumento da secreção, aumento da camada 
muscular sendo bem espesso 
↳ Colonização bacteriana secundária à 
retenção de secreção 
↪ Favorece metaplasia do epitélio brônquico, 
i m p a c t a ç ã o m u c ó i d e p e r i f é r i c a e 
desorganização da estrutura ciliar 
↳ Rolhas mucopurulentas nos brônquios e 
bronquíolos, com infiltração linfocitária aguda 
e crônica, piorando ainda mais o quadro, 
gerando uma contribuição maior para o 
aspecto inflamatório 
↳ Doença pulmonar caracteriza-se pela 
colonização e infecção respiratória por 
bactér ias que levam a dano t issular 
irreversível 
↪ Microrganismos mais comuns: 
➤ Staphilococus aureus, Haemophilus 
influenzae, Pseudomonas aeruginosa, P. 
aeruginosa mucóide, Pseudomonas cepacea 
e Burkholderia cepacia 
➤ Geralmente, o S. aureus e o H. influenzae 
são encontrados precocemente, mesmo antes 
do aparecimento de sintomas 
➤ A colonização por pseudomonas é muito 
difícil de ser erradicada, mesmo com o uso de 
antibióticos 
↳ C o m a e v o l u ç ã o , f o r m a m - s e 
bronquiectasias 
↪ Geralmente após o segundo ano de vida, 
preferencialmente nos lobos superiores 
↪ Decorrentes da incapacidade do paciente 
esterilizar o trato respiratório e suprimir o 
processo inflamatório endobrônquico 
Bronquiectasias 
↓ 
Colapsos das vias aéreas 
↓ 
Aprisionamento de ar e áreas focais de 
pneumonia hemorrágica 
↳ A manifestação respiratória mais comum é 
a tosse crônica persistente 
↪ Pode ocorrer desde as primeiras semanas 
de vida 
↪ História de bronquiolite de repetição, 
síndrome do lactente chiador, infecções 
recor rentes do t ra to resp i ra tór io ou 
pneumonias recidivantes 
↪ Com a evolução da doença: Diminuição da 
tolerância ao exercício 
↪ Alguns pacientes são oligossintomáticos 
por vários anos, o que não impede a 
progressão silenciosa para bronquiectasias 
↳ Doença pulmonar evolui em praticamente 
100% dos fibrocísticos para cor pulmonale 
↪ Tórax enf isematoso, broncor ré ia 
purulenta,taquipneia, cianose periungueal e 
baquetea mento digital acentuado 
 
↪ Falta de ar em repouso 
➜ Manifestações Gastrointestinais 
↳ Em sua maioria, secundárias à insuficiência 
pancreática: 
↪ Obstrução dos canalículos pancreáticos por 
tampões mucosos impede a liberação das 
enzimas para o duodeno: Má digestão e má 
absorção de gorduras, proteínas e hidratos de 
carbono 
↪ Diarreia crônica, com fezes volumosas, 
gordurosas, pálidas e de odor característico 
↳ Insuficiência pancreática (IP) está presente 
em cerca de 75% ao nascimento, em 80-85% 
até o final do primeiro ano, e em 90% na idade 
adulta 
↳ 1° manifestação da IP na FC: 
↪ Íleo meconial (obstrução do íleo terminal 
por um mecônio espesso): 15-20% dos 
pacientes 
↳ Maioria dos diagnósticos de íleo meconial 
(90%) é relativa à FC. 
↳ Importância de tratar todo como FC até 
prova em contrário 
↳ Pacientes que não desenvolvemIP têm 
melhor prognóstico - melhor estado nutricional 
↳ Síndrome da obstrução intestinal distal 
↪ Obstrução incompleta: Dor abdominal 
intermitente, náuseas e massa palpável no 
quadrante inferior direito 
↪ Obstrução completa: Vômitos biliosos e 
d istensão abdominal (abdome agudo 
obstrutivo) 
↳ Síndromes de má absorção, prolápso retal, 
íleo meconial, edema, icterícia prolongada no 
período neonatal , doença do ref luxo 
gastroesofágico 
↳ O acometimento hepatobiliar: Mais de 50% 
das necropsias 
↪ Secreção anormal de íons pelo epitélio das 
vias biliares leva ao aumento da viscosidade e 
diminuição do fluxo biliar que gera obstrução 
biliar e à reação inflamatória e por fim, fibrose 
biliar 
↳ Aproximadamente 30% dos pacientes 
apresentam DRGE e 40% apresentam 
constipação intestinal 
↳ Pancreatite aguda recorrente 
↳ Prolapso retal ocorre em cerca de 20% dos 
pacientes, principalmente com idade de 1-2 
anos 
↪ Pacientes com prolapso retal e pancreatites 
agudas recorrentes devem ser investigados 
quanto à fibrose cística 
➜ Manifestações nutricionais/metabólicas 
↳ Ba i xo ganho pônde ro -es ta tu ra l , 
desnutrição, baixa estatura 
↪ Atraso puberal 
↪ Azoospermia 
↪ Baqueteamento digital 
↪ Hérnia inguinal 
↪ Osteopatia hipertrófica 
↪ Suor salgado 
↪ Vasculite 
↪ Diabetes mellitus (20% dos adolescentes e 
40% dos adultos) 
Consequências do defeito básico, secundárias 
a sua evolução ou às complicações da doença 
e, até mesmo, do tratamento 
Diagnóstico 
➜ Atualmente, o Brasil dispõe de um 
programa de ampla cobertura para a triagem 
que é o teste do pezinho 
➜ Entretanto, ainda se observa uma grande 
heterogeneidade no acesso aos métodos 
diagnósticos e terapêuticos entre as diferentes 
regiões brasileiras 
➜ Triagem neonatal para Fibrose Cística - 
Brasil 
↳ Quantificação dos níveis de tripsinogênio 
imunorreativo em duas dosagens 
↳ Frente a duas dosagens positivas: Teste do 
suor 
↪ Confirmação ou exclusão de fibrose cística 
↪ Dosagem de cloreto por métodos 
quantitativos no suor ≥ 60 mmol/l, em 2 
amostras, confirma o diagnóstico 
➜ Observações: 
↳ A triagem neonatal para fibrose cística 
identifica os RN com risco de ter a doença, 
MAS NÃO confirma o diagnóstico 
↪ O índice de testes falso-positivos pelo 
algoritmo baseado na quantificação de 
tripsinogênio imunorreativo é bastante alto 
↳ E, também, a triagem neonatal negativa 
NÃO exclui o diagnóstico 
➜ Fluxograma - condução dos casos com 
triagem neonatal positiva 
↳ Confirmar insuficiência pancreática 
exócrina: 
↪ Dosagem da elastase fecal: 
↪ Confirmatório se < 200 µg/g 
➜ Todos os pacientes com fibrose cística 
devem ser submetidos ao exame genético 
➜ A identificação das mutações no gene 
CFTR tem implicações prognósticas e de 
planejamento familiar 
➜ Além disso, existem drogas que atuam em 
mutações espec í f i cas ( co r re to res e 
potencializadores da proteína CFTR), sendo 
algumas aprovadas em diversos países e 
outras em desenvolvimento 
↳ Painel de mutações 
Tratamento 
➜ Centros de referência no cuidado de 
pacientes com fibrose cística 
↳ A complexidade da fibrose cística e as 
peculiaridades do seu tratamento resultam na 
necessidade de centros de tratamento 
especializados 
➜ Por suas peculiaridades de acometimento 
multissistêmico e crônico, exige um modelo de 
atendimento multidisciplinar 
↳ Possibilita tratamentos mais abrangentes e 
ef icazes, resul tando em aumento da 
expectativa de vida dos pacientes 
➜ Uma equipe multidisciplinar mínima para o 
atendimento a pacientes com fibrose cística 
deve conter os seguintes profissionais: 
↳ Pediatras (quando houver atendimento a 
crianças e adolescentes) 
↳ Pneumologistas 
↳ Gastroenterologistas 
↳ Fisioterapeutas 
↳ Nutricionistas 
↳ Enfermeiros 
↳ Psicólogos 
↳ Assistentes sociais 
➜ Os centros de fibrose cística devem 
oferecer estrutura adequada e ter uma política 
clara de prevenção e controle de infecções 
➜ O paciente deve ser referenciado 
imediatamente após o diagnóstico 
↳ Manejo multidisciplinar precoce, para 
manter estado nutricional normal e tratar as 
infecções respiratórias em tempo oportuno 
➜ Gestão Geral da Fibrose Cística 
↳ Prevenir os distúrbios eletrolíticos 
↳ Neonatos e lactentes em uso de leite 
materno ou de fórmulas infantis devem 
receber suplementação de cloreto de sódio 
(sal): 2,5 - 3,0 mEq/kg/dia 
↪ A perda de sal pelo suor e a grande 
superfície corporal trazem risco para 
desidratação e distúrbios eletrolíticos nos 
lactentes que pode ser fatal para o bebê 
↳ Todos os pacientes devem receber 
aconselhamento dietético para prevenção dos 
distúrbios nutricionais: 
↪ Dieta hipercalórica e hiperproteica, 
suplementação vitamínica, terapia de 
reposição enzimática 
↪ Forte associação entre função pulmonar e 
estado nutricional, então o paciente bem 
nutrido, apresenta melhor função pulmonar 
➜ Alto risco de desenvolver deficiência de 
vitaminas lipossolúveis devido a insuficiência 
pancreática exócrina 
➜ Insuficiência pancreática exócrina 
↳ Reposição de enzimas pancreáticas 
↪ Cápsulas de enzimas no início ou durante 
as refeições 
↳ Adequação da terapia: Determinada 
clinicamente pelo estado nutricional 
➜ Hepatopatia na fibrose cística: 
↳ Melhorar o fluxo biliar, a viscosidade e a 
composição da bile 
↪ Ácido ursodesoxicólico na dose de 15-20 
mg/kg/dia - uso controverso na literatura 
médica 
➜ Tratamento da doença pulmonar: 
↳ Nebulizações de diversos medicamentos 
↪ Fundamentais na manutenção da saúde 
pulmonar, sendo essencial um sistema de 
inalação para todo paciente com fibrose 
cística 
➤ Salina hipertônica 
➤ Antibióticos: Tobramicina, colistimetato, 
aztreonam 
➤ Redutor de viscosidade das secreções: 
Dornase alfa e salina hipertônica 
➤ S o l u ç ã o s a l i n a h i p e r t ô n i c a 7 % : 
mucocinética 
➔ Hidratante da superfície das vias aéreas, 
alterando as propriedades reológicas do muco 
➔ Reduz exacerbações respiratórias e 
promove melhoras na função pulmonar e na 
qualidade de vida 
➤ Dornase alfa inalatória: 
➔ Melhora função pulmonar e redução de 
exacerbações respiratórias 
➔ A partir de 6 anos de idade (ou antes se 
necessário) 
➔ Reduz a viscosidade da secreção 
↳ Exacerbações pulmonares agudas 
↪ Exacerbações leves (sem hipoxemia ou 
desconforto respiratório signif icat ivo): 
Antimicrobianos por via oral, de acordo com o 
resultado da última cultura de secreção 
respiratória 
↪ Exacerbações graves: Antimicrobianos 
intravenosos, hospitalar 
➤ Escolha das drogas depende das culturas 
prévias de secreção respiratória e do histórico 
do paciente 
↳ Fisioterapia respiratória regular, para a 
remoção das secreções 
↳ Exercício (aeróbico e anaeróbico): Auxiliar 
em desfechos funcionais e posturais 
➜ Tratamentos moduladores da CFTR 
↳ Potencializadores: aumentam a função da 
proteína CFTR que é expressa na membrana 
plasmática (classes III, IV e V) Ivacaftor 
↳ Corretores: corrigem defeitos da proteína 
que não é expressa na membrana da célula 
(classes I e II) Ataluren 
➜ Transplante pulmonar 
↳ Deve ser considerado nos pacientes com 
expectativa de vida prevista menor do que 
50% em 2 anos e que tenham limitações 
funcionais classe III ou IV segundo a New York 
Heart Association 
↳ Queda do VEF1 abaixo de 30% é 
relacionada a uma mortalidade em 2 anos em 
torno de 40% no sexo masculino e de 55% no 
sexo feminino 
➜ As terapias recomendadas fibrose cística, 
apesar de sua comprovada eficácia na 
sobrevida, causam uma sobrecarga ao 
paciente, interferem na sua qualidade de vida 
e tornam sua adesão problemática devido à 
complexidade dos regimes terapêuticos 
Cuidados especiais 
➜ Diversas evidências de que a transmissão 
de patógenos pode ocorrer entre indivíduos 
com fibrose cística, especialmente por meio 
de gotículas e contato 
↳ Pode envolver cepas virulentas, piorando a 
evolução da doença 
➜ Medidas de prevenção de infecção 
↳ Segregação dos pacientesdentro e fora do 
ambiente hospitalar 
Seguimento 
➜ Acompanhamento periódico 
➜ Antropometria - qualidade e quantidade da 
alimentação 
➜ Função pulmonar 
➜ Amostras de secreções respiratórias 
(cultura bacteriana) 
➜ Espirometria - VEF1 fundamental para 
avaliar evolução e prognóstico 
➜ Função gastrointestinal 
➜ Avaliação bioquímica e de imagem 
➜ Radiografia de tórax / TC de tórax