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TERAPÊUTICA APLICADA: BASES DA BOA PRESCRIÇÃO UNIDADE II CONHECIMENTO X PROTOCOLO Elaboração Juliano de Pierri Atualização Talita Zanin Damas Produção Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração SUMÁRIO INTRODUÇÃO ................................................................................................................................................. 4 UNIDADE II CONHECIMENTO X PROTOCOLO ...................................................................................................................................................7 CAPÍTULO 1 CONHECIMENTOS X PROTOCOLO: O ARSENAL TERAPÊUTICO ................................................................................. 7 CAPÍTULO 2 FARMACODINÂMICA ................................................................................................................................................................ 29 CAPÍTULO 3 FARMACOCINÉTICA .................................................................................................................................................................. 33 REFERÊNCIAS ...............................................................................................................................................41 INTRODUÇÃO O objetivo desta disciplina é introduzir o aluno no estudo da terapêutica, bem como investigar bases sólidas que permitam a esse aluno uma correta prescrição medicamentosa, discernindo entre o risco e o benefício que determinado tratamento expõe ao paciente. Ainda sobre o tema, deixaremos claro que a prescrição medicamentosa não pode ser feita com bases puramente empíricas, como em outrora, mas sim se observando as constatações científicas e, principalmente, estabelecendo-se uma maneira clara e racional que leve em consideração a disponibilidade dos fármacos, bem como suas limitações, riscos e benefícios ao paciente. Fazer uma prescrição medicamentosa em odontologia é relativamente fácil, inclusive com programas de computador que realizam essa tarefa de maneira automatizada. Executar uma prescrição odontológica bem-feita, que considere todos esses fatores mais as particularidades do paciente, sem se esquecer dos aspectos legais envolvidos, não é uma tarefa das mais corriqueiras, ao contrário, é algo que exige muito mais do prescritor do que se imagina, conforme mostraremos com o passar do curso. Por fim, melhoraremos a capacidade de tomada racional de decisão, fazendo com que o aluno esteja realmente disposto a prescrever com excelência e tendo acesso a um arsenal terapêutico que lhe propicie tratar não somente os casos mais simples, como também os mais complexos, sempre com liberdade e conhecimento para escolher os fármacos a serem utilizados. Objetivos » Mostrar o que é terapêutica aplicada. » Explicar a importância da ciência dentro das tomadas de decisão. » Apresentar as características mais importantes de ação dos fármacos. » Discutir as relações mínimas entre as prescrições medicamentosas e a legislação vigente. » Explicitar as bases teóricas da prescrição de fármacos. » Compreender em que se baseiam as normas para boa prescrição. » Conhecer pelo menos uma técnica para boa prescrição de fármacos. » Mostrar que a boa prescrição utiliza medidas farmacológicas e não farmacológicas. » Mostrar aos profissionais quais os fármacos utilizados e quais não devem ser usados em odontologia. 6 7 UNIDADE IICONHECIMENTO X PROTOCOLO CAPÍTULO 1 CONHECIMENTOS X PROTOCOLO: O ARSENAL TERAPÊUTICO A partir do exposto até o momento, ficou mais do que claro ao leitor o sentimento de que sempre devemos nos embasar em mais do que uma fonte para nortear nossos tratamentos e, em última análise, nossas prescrições. Assim sendo, é importante termos à disposição um arsenal de técnicas e conhecimentos para que possamos escolher qual será o mais adequado, a depender do paciente a ser atendido. Quando temos apenas uma alternativa, seja por desconhecimento ou comodismo, dizemos que está estabelecido um protocolo clínico de atendimento. Um protocolo clínico de atendimento não significa necessariamente um fator ruim, pelo contrário, já que no mundo todo são estabelecidas condutas clássicas utilizadas em determinadas áreas médicas chamadas de protocolos de atendimentos. Porém, no momento em que podemos escolher entre vários tipos de drogas e tratamentos para combater a mesma enfermidade, chamaremos de arsenal terapêutico – e essa situação é melhor do que ser refém de uma receita já pronta (TORTAMANO, 2001). Para que nosso arsenal terapêutico seja efetivamente utilizado com eficiência e sabedoria, são necessários que existam pelo menos seis princípios prévios indispensáveis na escolha de um ou de outro medicamento para tratamento dos pacientes, que são: » a forma farmacêutica; » a via de administração do fármaco; » os fatores individuais; 8 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO » as classes legais de medicamentos no Brasil; » farmacodinâmica: mecanismos de ação dos fármacos; » farmacocinética: absorção, distribuição e destino dos fármacos. O esquema abaixo mostra como o arsenal terapêutico se diferencia do protocolo terapêutico. Figura 4. Esquema diferenciando o arsenal terapêutico do protocolo prescritivo. ARSENAL DA TERAPÊUTICA ODONTOLÓGICA Forma farmacêutica, vias de administração e as classes legais FATORES INDIVIDUAIS FARMACODINÂMICA FARMACOCINÉTICA PROTOCOLO RECEITA PRONTA CONHECIMENTOS DO PROFISSIONAL Fonte: elaborado autor. Os seis princípios são à base da escolha racional de medicamentos e, consequentemente, da prescrição e do uso de fármacos. O conhecimento desses fatores irá permitir que os profissionais tenham uma maior autonomia e capacidade curativa, podendo utilizar uma maior gama de produtos, técnicas e especialidades terapêuticas e, com isso, atingir índices maiores de curas com menor probabilidade de efeitos indesejáveis das drogas utilizadas. A forma farmacêutica A forma farmacêutica pode ser entendida como de qual maneira os medicamentos são oferecidos. Em odontologia, podem-se distinguir claramente duas formas farmacêuticas: a forma sólida e a forma líquida (ANDRADE, 2006). » Forma sólida - pode ser aplicada por via oral ou em aplicações locais. Para que se consiga uma maior homogeneização e garantir uma maior eficiência na administração, a forma sólida é comercializada na forma de pós. De acordo com o grau de compactação e aglomeração desses pós, podem-se ter várias formas de apresentação farmacêuticas, sendo que as mais utilizadas em odontologia são: › comprimidos: podem se apresentar nos mais variados formatos e tamanhos e são resultado da prensagem de quantidades pré-determinadas de pós com o princípio ativo seco do fármaco. Estes podem ser formulados para se dissolverem na cavidade oral do paciente, podendo ser absorvidos pela região sublingual do 9 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II paciente, bem como podem ser preparados para se dissolverem no estômago, nos intestinos ou mesmo em outros líquidos antes de serem usados pelo paciente. A forma de apresentação tem tido grande atenção nos últimos anos em função dos chamados fármacos de liberação controlada, cuja absorção é mais prolongada, trazendo vantagens para os pacientes; › drágeas: também são comprimidos, porém recebem uma ou mais camadas de revestimento externo com o objetivo de evitar a alteração dos princípios ativos, bem como proteger o paciente tanto de um possível odor/sabor desagradáveis como da ação ulcerativa que esses comprimidos podem conter quando em contato com mucosas ou outros tecidos do corpo; › cápsulas: são compartimentos de composição gelatinosa com forma e dimensão variadas, que podem levar em seu interior substâncias sólidas, líquidas ou pastosas. Em geral, são assim acondicionadas para resistirem à passagem pelo estômago e, consequentemente, pelo suco gástrico seja pela possibilidade de que o princípio ativo sejaatacado pelo meio ácido (perdendo seu efeito) ou para proteger a mucosa gástrica da ação desse fármaco, que pode causar algum dano ali. Figura 5. Forma sólida de apresentação dos fármacos: comprimidos, cápsulas e drágeas. Fonte: https://pt.slideshare.net/DanielaBatista4/trabalho-farmacia. Será que a variedade de cores e formatos pode alterar a preferência dos pacientes por determinado medicamento? E mais: será que o tamanho e a cor podem alterar a ação dos fármacos no tratamento de determinadas patologias? Cientistas indianos estudaram como a aparência dos medicamentos alteraram a escolha dos medicamentos. Confira o resultado em: http://www.wallstreetfitness. com.br/fique_por_dentro/artigo/2972/cor-dos-comprimidos-altera-resultado-do- tratamento. 10 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO No quadro a seguir, encontram-se relacionadas as vantagens e as desvantagens na utilização de uma ou de outra forma farmacêutica de determinado medicamento mais utilizados na via oral em odontologia. Quadro 3. Vantagens e desvantagens na utilização das formas farmacêuticas sólidas em odontologia. Forma farmacêutica Vantagem Desvantagem Comprimidos Precisão na dosagem e fácil utilização. Podem ser fracionados*. Tem durabilidade mais elevada, podendo ser conservados por maior período. Alguns pacientes têm dificuldade de deglutição dependendo do tamanho dos comprimidos. Degradam-se facilmente quando expostos à unidade sem a devida proteção. Drágeas Facilitam muito a deglutição. Eliminam sabores e odores indesejados. Evitam alteração dos princípios ativos. Têm resistência ao suco gástrico. Não permitem divisão*. Tê m co l o ra çõ e s d i fe re n c i a d a s e atraentes podendo ser mais consumidas acidentalmente principalmente por crianças (assemelham-se muitas vezes a confeitos). Cápsulas Podem ser usadas em drogas de sabor desagradáveis. Podem receber o revestimento resistente ao sulco gástrico. Podem ser programados para liberar a droga de maneiras variadas. Degradam-se facilmente quando expostos à unidade sem a devida proteção. Podem ser abertas com facilidade, expondo seu conteúdo. Não permitem divisão*. *No presente texto, faremos uma diferenciação entre os termos divisão e fracionamento de fármacos. Fonte: elaborado pelo autor. As formas farmacêuticas sólidas empregadas na forma tópica local em odontologia são as pastas e pomadas. As pastas são composições que apresentam uma maior quantidade de pó em geral acima de 20%. Já as pomadas são mais gordurosas e resistentes à água e aderem bem aos substratos. Uma forma farmacêutica sólida já em desuso na odontologia é a forma de supositórios. Eles apresentam formato cônico, sendo destinados para a aplicação pela via retal, especialmente prescritos aos pacientes que tiverem algum comprometimento das outras vias, quando a via oral estiver impedida (por obstrução, trismo ou vômitos), ou em odontopediatria, quando o paciente ainda não tem condições de deglutir. » Forma líquida - são representadas pelas emulsões, suspensões e soluções podendo ser deglutidas ou aplicadas de maneira parenteral (injetáveis): › emulsões: são compostas por líquidos que não se misturam um no outro, geralmente de caráter líquido e oleoso, em que um deles fica disperso no outro na forma de minúsculas gotículas. São raros os usos desse tipo de fármaco em odontologia; 11 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II › suspensões: são formas farmacêuticas líquidas, viscosas, construídas por um líquido que contém minúsculas partículas sólidas que não se dissolvem, sendo esse o princípio ativo da medicação. Para que esse tipo de medicação tenha ação, é essencial que o odontólogo no momento da prescrição escreva claramente na receita a frase: “agitar energicamente antes de consumir”; caso contrário, existe a grande chance de o princípio ativo decantar e o paciente fazer uso de um líquido inerte ao invés do princípio ativo disperso. As suspensões podem ser administradas também sob forma inalável de aerossóis; › soluções: são misturas de uma ou mais substâncias homogêneas tanto química quanto fisicamente. São as clássicas soluções químicas compostas em geral por um soluto (princípio ativo) e um solvente (veículo de administração líquido), geralmente água, mas outros podem estar presentes, como álcool, glicerina, éter e benzina. Essas soluções podem ser recebidas por via oral ou injetadas no paciente por vias parenterais, constituindo-se das vias de administração dos fármacos. Quando o fármaco em questão tiver que ser administrado utilizando-se dosagem por gotas, isto é, não se contará por volume de tantos mL e sim por X gotas de tal medicamento, o clínico deve ter o cuidado de relatar no receituário a seguinte orientação: “MEDICAMENTO TAL, solução em GOTAS”. » Xaropes - são formas aquosas contendo grande conteúdo de glicose. São interessantes quando se necessita de correção do sabor amargo e para manter a suspensão dos princípios ativos. » Elixir: pode-se classificar um elixir como sendo um xarope com conteúdo alcoólico minoritário. » Colutórios: muitas vezes chamadas de soluções para bochechos, são destinados à aplicação local apenas, diretamente nas estruturas bucais, sem que o paciente degluta. Nessa categoria se encontram os antissépticos bucais. » Soluções injetáveis: são soluções ou suspensões esterilizadas livres de patógenos e pirogênios, acondicionadas em frascos e/ou ampolas utilizadas em administração parenteral. Apesar do uso restrito na terapêutica odontológica tradicional, são de grande valia no tratamento de casos complicados ou quando se necessita de uma maior rapidez na distribuição do fármaco. 12 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO Figura 6. Forma líquida de apresentação dos fármacos: emulsões, elixires, soluções, tinturas, chá ou infusão e xaropes. Fonte: https://pt.slideshare.net/DanielaBatista4/trabalho-farmacia. Os cirurgiões dentistas muitas vezes não se atentam a importantes fatores ligados à estabilidade dos medicamentos líquidos. Apresentamos como sugestão de leitura um manual contendo informações muito interessantes sobre fármacos apresentados na forma líquida desenvolvido pelo corpo clínico. Acesse http://www.hc.ufg.br/ uploads/138/original_Guia_de_Estabilidade_de_Medicamentos_Liquidos_Orais_e_ Topicos.pdf para ler o conteúdo. As soluções injetáveis são tão eficazes e de tanta importância para a correta terapêutica odontológica que abaixo relacionamos as principais vantagens e desvantagens desse método (ANDRADE, 2006). Quadro 4. Vantagens e desvantagens das soluções injetáveis. Soluções injetáveis Vantagens Desvantagens Absorção rápida e segura. Determinação exata da dose do fármaco. Podem ser usadas em grandes volumes. Podem ser administradas por longos períodos de tempo. Não são atacadas no estômago. Não atacam diretamente o estômago. Necessidade de assepsia. Dor da injeção em si. Difícil autoaplicação. Profissional treinado para aplicação. Custo total ligeiramente maior. Fonte: adaptado de Andrade, 2006. Vamos conferir no esquema simplificado as formas de apresentação dos fármacos mais comumente encontrados e utilizados em odontologia. 13 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II Figura 7. Esquema diferenciando as formas farmacêuticas. FORMA FARMACÊUTICA FORMA SÓLIDA Comprimidos, drágeas, cápsulas, pastas e supositórios FORMA LÍQUIDA Emulsões, suspensões, solução gotas, colutórios e injetáveis. Fonte: elaborado pelo autor. A forma de apresentação dos fármacos é importante, pois permite aumentar a gama de medicamentos que se pode prescrever aos nossos pacientes. Muitas vezes, no serviço público ou mesmo no privado, tem-se a falta de um medicamento em gotas. Nessa situação, podemos abrir o leque do nosso arsenal terapêutico para escolher um fármaco do tipo suspensão, por exemplo, ou até mesmo um injetável, tão eficaz e ao mesmo tempo tão pouco utilizado pelos cirurgiões dentistas em geral. Umcirurgião-dentista prescreveu um analgésico em solução gotas cujo nome químico é acetominofeno. Ao adquirir o tal analgésico na farmácia, o farmacêutico informou que o medicamento na apresentação gotas estava em falta e sugeriu a compra do fármaco na forma de comprimidos com a mesmíssima dosagem. O farmacêutico agiu certo? Qual seria a conduta correta do paciente nessa situação? Qual seria a sua conduta frente ao paciente e ao farmacêutico nessa situação? A via de administração do fármaco Um fármaco para exercer sua ação deve chegar ao tecido-alvo a não ser que seu efeito seja exatamente sob o tecido que o recebe. Assim sendo, torna-se imperativo conhecer as maneiras como determinadas drogas penetram no organismo para posteriormente chegarem aos locais de ação (tecidos-alvo). Essas maneiras que os fármacos têm de penetrar no organismo são chamadas de vias de administração (ANDRADE, 2013). As vias de administração podem ser vias enterais (do grego enteron = intestino), quando o medicamento entra em contato com segmentos do trato gastrintestinal. Contrariamente às vias de administração enterais, quando um fármaco não entra 14 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO em contato com o trato gastrintestinal, chama-se de via parenteral. Quando o fármaco age diretamente no tecido-alvo, isto é, age diretamente no local em que esse fármaco é aplicado, temos a ação local e tópica. Por mais incrível que possa parecer, a aplicação tópica permite o uso de quantidades menores de medicamentos com baixa absorção e grande ação no local desejado, sendo assim uma via de administração muito eficaz e sempre desejável em odontologia, inclusive com baixa probabilidade de efeitos indesejados à distância. As vias parenterais podem ser divididas em vias diretas e vias indiretas. De forma geral, as vias diretas fazem o uso de seringas e agulhas para chegarem à corrente sanguínea, enquanto as vias indiretas são administradas em locais longe da corrente sanguínea, sendo que posteriormente alcançam a circulação sanguínea do paciente, assim sendo usam outras formas de inoculação. No quadro a seguir, estão relacionadas as vias de administração mais comuns e, entre elas, as mais utilizadas pelos cirurgiões dentistas. Quadro 5. Vias de administração de fármacos enterais e parenterais diretas e indiretas. Vias de administração de fármacos Vias enterais Vias parenterais Oral Bucal Sublingual Retal Diretas Indiretas Intravenosa Intramuscular Subcutânea Intra-arterial Intracardíaca Intraperitoneal Intratecal Peridural Cutânea Respiratória Conjuntival Rino e orofaríngea Geniturinária Fonte: elaborado pelo autor. » Via oral: é a via de administração mais comum, sendo também a mais variável e a via que envolve o trajeto mais complicado de acesso aos tecidos. Em geral, alguns fármacos são absorvidos no estômago, porém o principal sítio de entrada para a circulação sistêmica é o duodeno, em razão de sua maior superfície de absorção. A maioria dos fármacos absorvidos no trato gastrintestinal (TGI) entram na circulação porta, passando pelo fígado antes de serem distribuídos pela circulação corpórea. 15 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II A eficácia dos fármacos administrados por via oral é limitada devido ao metabolismo de primeira passagem no intestino ou fígado, em que, por exemplo, mais de 90% da nitroglicerina é eliminada durante uma única passagem pelo fígado. A absorção pelo trato gastrintestinal é regulada por alguns fatores, entre os quais o estado físico da droga, a área de superfície para a absorção e o fluxo sanguíneo e a concentração no local da absorção. A ingestão oral é o método mais comum e mais seguro, conveniente e econômica. Suas desvantagens são: absorção limitada de alguns fármacos em função de suas características (por exemplo, hidrossolubilidade); vômitos causados pela irritação da mucosa gastrointestinal; destruição de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou pelo pH gástrico baixo; irregularidade na absorção ou propulsão na presença de alimentos ou de outros fármacos; e a necessidade de contar com a colaboração do paciente. Além disso, os fármacos presentes no trato GI podem ser metabolizados por enzimas da flora ou mucosa intestinal ou do fígado, antes que possam alcançar a circulação sistêmica (BRUNTON, 2007). O Quadro 6 mostra as vantagens e as desvantagens da administração de fármacos por via oral. Nota-se a maior quantidade de desvantagens. Quadro 6. Vantagens e desvantagens da via de administração oral. Via oral Vantagens Desvantagens A via oral é segura, conveniente e econômica. O meio ácido do estômago e as enzimas digestivas podem destruir a droga. Algumas drogas irritam a mucosa gastrointestinal, podendo provocar vômitos. A presença de alimento pode prejudicar a absorção. Algumas drogas são muito metabolizadas pela mucosa gastrointestinal e pelo fígado antes de alcançarem a circulação sistêmica. É o metabolismo de primeira passagem. A absorção depende da atividade intestinal. Incapacidade de absorver alguns fármacos por causa de suas características. Fonte: elaborado pelo autor. » Via sublingual: a medicação sublingual difunde para a trama capilar da mucosa, e assim passa diretamente para a circulação sistêmica. A vantagem dessa via de administração é que o fármaco evita o intestino e o fígado, não sendo inativado pelo metabolismo de primeira passagem. Essa via é interessante, pois utiliza um local muito vascularizado com espessura de mucosa muito pequena. » Via bucal: age de forma tópica local do fármaco sobre a mucosa oral. Por essa via, o cirurgião-dentista pode aplicar os mais diferentes medicamentos diretamente no local onde se deseja a ação rápida. 16 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO » Via retal: a biotransformação hepática de fármacos é mínima, já que cinquenta por cento da drenagem da região retal contorna a circulação porta. A via retal é útil se o fármaco induz o vômito quando administrado por via oral ou se o paciente já está em crise emética (a via retal também é usada para administrar agentes antieméticos). Essa via tem como desvantagem o fato de a absorção retal ser geralmente irregular e incompleta, sendo que muitos fármacos irritam a mucosa do reto. A vantagem das vias sublingual e retal é que evitam a destruição do fármaco por enzimas digestivas ou pelo baixo pH do estômago. As vias de administração de fármacos são um importante item no arsenal de conhecimentos do cirurgião-dentista, pois ela influencia enormemente na absorção e metabolização dos fármacos e, em última análise, na velocidade de ação e principalmente no início de ação dos fármacos. Como leitura complementar, sugerimos o trabalho abaixo, em que são feitas considerações importantes e práticas de como as vias de administração agem na ação dos fármacos: Importância da via de administração na absorção de fármacos em rattus norvegicus. Disponível em: http://www.ebah.com.br/content/ABAAABPsAAF/ importancia-das-vias-administracao-dos-farmacos. Vias parenterais A origem da palavra parenteral provém do grego “para” (ao lado) e “enteros” (tubo digestivo), significando a administração de medicamentos ao lado do tubo digestivo ou sem utilizar o trato gastrointestinal. A indicação dessa via é para administração de medicamentos a pacientes inconscientes, com distúrbios gastrointestinais e nos pacientes impossibilitados de engolir. Pode-se esperar uma ação mais rápida da droga na administração de medicamentos que se tornam ineficientes em contato com o suco digestivo. A via parenteral consiste na administração de medicamentos através das seguintes vias (CASTRO, 1998): » diretas; » indiretas. Vias diretas » Injeção subcutânea: a injeção subcutânea permite uma administração medicamentosa mais lenta e gradual que a injeção intramuscular, ela também provoca um mínimo traumatismo tecidual e comporta um pequeno 17 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II risco de atingir vasos sanguíneos de grande calibree nervos, sendo mais rapidamente absorvida no tecido adiposo, principalmente através dos capilares. Os locais mais comuns de injeção subcutânea são a face externa da porção superior do braço, face anterior da coxa, tecido frouxo do abdômen inferior, região glútea e dorso superior. A injeção é realizada por meio de uma agulha relativamente curta, sendo contraindicada em locais inflamados, edemaciados, cicatrizados ou cobertos por uma mancha, marca de nascença ou outra lesão, contraindicadas também em pacientes com alteração nos mecanismos de coagulação. As medicações recomendadas para injeção subcutânea incluem soluções aquosas e suspensões não irritantes contidas em 0,5 a 2,0 ml de líquido. A heparina e a insulina, por exemplo, são geralmente administradas via subcutânea. Em casos de emergências de reação anafilática, pode-se administrar adrenalina 1:1000 pm via subcutânea. » Injeção intradérmica: usada principalmente com fins de diagnóstico como em testes para alergia ou tuberculina, as injeções intradérmicas indicam quantidades pequenas, geralmente 0,5 ml ou menos, baixa absorção sistêmica dos agentes injetados dentro das camadas mais externas da pele. A face ventral do antebraço é o local mais comumente utilizado por ser facilmente acessível e ausente de pelos. » Injeção intramuscular: injeções intramusculares depositam a medicação profundamente no tecido muscular, sendo uma via de administração com uma ação sistêmica rápida, possibilitando a absorção de doses relativamente grandes (até 5 ml em locais adequados). Pelo fato de possuir uma ação rápida, essa via é utilizada em quadros de reação anafilática, por meio da administração intramuscular de Betametazona ou Dexametasona (Disprospan R ou Decadron R), como conduta emergencial. As injeções intramusculares são recomendadas para os pacientes não cooperativos ou aqueles que não podem tomar a medicação via oral e para as medicações que são alteradas pelo suco digestivo. Os tecidos musculares possuem poucos nervos sensoriais, permitindo na injeção uma administração menos dolorosa de medicações irritantes. O local de uma injeção intramuscular deve ser escolhido cuidadosamente, levando em consideração o estado físico geral do paciente e a proposta da injeção. Cabe salientar que as injeções intramusculares são contraindicadas em pacientes com mecanismo de coagulação prejudicados e em pacientes com doença vascular 18 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO periférica oclusiva, edema e choque, porque essas moléstias prejudicam a absorção periférica, além de não serem administrado em local inflamado, edemaciado ou irritado ou ainda em locais com manchas de nascença, tecido cicatrizado ou outras lesões. A aplicação de injeção intramuscular é muito útil ao cirurgião-dentista, principalmente na debelação rápida da dor e da inflamação. Assim, descreveremos brevemente o método de aplicação (CASTRO, 1998): 1. de início, escolha um local adequado para a injeção. Os músculos dos glúteos são geralmente utilizados em adultos sadios, embora o músculo deltoide possa ser utilizado para uma injeção de pequeno volume (2ml ou menos). Em recém-nascidos e crianças, é mais utilizado o músculo vasto lateral da coxa, já que é mais desenvolvido e não contém nervos grandes ou vasos sanguíneos calibrosos, minimizando o risco de uma lesão grave. O músculo reto anterior também pode ser utilizado em recém-nascidos, sendo contraindicado em adultos. 2. limpe a pele com algodão e álcool e aguarde a pele secar; 3. com os dedos polegar e indicador da sua mão não dominante, agarre suavemente a pele do local da injeção; 4. posicione a seringa em um ângulo de 90o graus em relação à epiderme. Insira a agulha rápida e firmemente através das camadas dérmicas, profundamente até o músculo, com o bisel da agulha no sentido das fibras musculares, diminuindo as possíveis dores; 5. após a aplicação do medicamento, remova a agulha em um ângulo de 90o graus; 6. massageie o músculo relaxado para ajudar a distribuir a medicação e ajudar a promover a absorção. 7. agulhas indicadas: 25 x 7/8; 30x 7/8. Injeção intraóssea: a infusão intraóssea permite a disposição de líquidos, medicações ou sangue total na medula óssea, sendo essa via uti l izada quando é difícil ou impossível a infusão venosa rápida. Essa técnica é realizada em recém-nascidos e crianças e em emergências, como parada cardiopulmonar ou colapso circulatório, hipopotassemia, provocada por lesão traumática ou desidratação, estado epilét ico, estado asmático, queimaduras, pseudoafogamento e septicemia opressiva. 19 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II Injeção intra-articular: a via intra-articular tem a capacidade de depositar as medicações diretamente na cavidade articular para aliviar a dor, ajudar a preservar a função, prevenir contraturas e retardar a atrofia muscular. As medicações geralmente administradas via intra-articular incluem corticosteroide, anestésicos e lubrificantes. É contraindicada em pacientes com infecção articular, fratura ou instabilidade articular ou infecção fúngica sistêmica. Injeção intravenosa ou endovenosa: é a administração de uma droga diretamente na veia, a fim de obter uma ação imediata do medicamento. A medicação poderá ser administrada em qualquer veia periférica acessível, mas com preferência para: dobra do cotovelo: basílica, mediana e cefálica; antebraço; e dorso das mãos. A medicação poderá ser administrada ainda em veias profundas, por meio de cateteres endovenosos introduzidos por punção ou flebotomia. Essa via é utilizada em casos de emergência nos quais o paciente se encontra inconsciente, como, por exemplo, nos casos de crise hipoglicêmica, em que a conduta seria a administração de glicose 50% por via intravenosa (CASTRO, 1998). Vias indiretas Via cutânea: a pele apresenta efetiva barreira à passagem de substâncias, sendo utilizada esta via para obtenção de efeitos tópicos, produzem efeitos sistêmicos, terapêuticos ou tóxicos. A absorção do medicamento depende da área de exposição, difusão do fármaco na derme (alta lipossolubilidade), temperatura e estado de hidratação da pele. As formas farmacêuticas comumente empregadas são soluções, cremes, pomadas, óleos, loções, unguentos, geleias e adesivos sólidos, esses destinados à absorção transcutânea para obtenção de efeitos sistêmicos. As mucosas ricamente vascularizadas permitem fácil absorção de princípios ativos, apresentando ação local ou, se captadas pela circulação sanguínea, sistêmica (CASTRO; 1998). Via respiratória: a via respiratória estende-se desde a mucosa nasal até aos alvéolos, sendo utilizada para obtenção de efeitos locais ou sistêmicos. Os medicamentos são administrados por inalação, estando sob a forma de gás ou contidos em pequenas partículas líquidas ou sólidas, geradas por nebulização ou aerossóis. Para o odontólogo, é uma das vias mais importantes, pois pode ser administrado o óxido nitroso, responsável por uma sedação consciente muito importante para o tratamento de pacientes ansiosos ou estressados, bem como a administração de oxigênio medicinal para a remissão dos efeitos do óxido nitroso. As vantagens dessa via consistem em administração de pequenas doses 20 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO para rápida ação e diminuindo os efeitos adversos sistêmicos. A crise asmática, quadro que acomete pacientes com sistema respiratório comprometido, requer a administração do Bromidrato de Fenoterol, nome comercial Berotec R, diluído em soro fisiológico ou água, feitos através de inalação com oxigênio, como conduta emergencial (CASTRO, 1998). Via conjuntival e geniturinária: são utilizadas na obtenção de efeitos locais. As formas farmacêuticas incluem soluções, comprimidos ou óvulos vaginais, geleias, cremes e pomadas (CASTRO, 1998). Via intracanal: via de uso odontológico exclusivo para obtenção de efeito local de fármacos junto ao canal radicular e à zona pulpar. Apesar de os dentes estaremincluídos na cavidade oral, a via intracanal é considerada parenteral pelo fato de o fármaco estar sendo administrado em área pulpar, não pertencendo ao trato digestivo. A cavidade pulpar recebe irrigação de vasos sanguíneos e linfáticos, possuindo também terminações nervosas. Dependendo do estado da doença dentária, do tamanho molecular do fármaco e da extensão da preparação biomecânica, os medicamentos podem alcançar a corrente sanguínea (CASTRO,1998). Imagine que você deva tratar um paciente com uma pulpite aguda a mais de 24h num molar inferior difícil de anestesiar. Qual via de administração de fármaco você usaria como coadjuvante no alívio da dor do paciente? A anestesia local posteriormente utilizada faz uso de qual via de administração? Os fatores individuais Uma vez que o intuito de uma boa prescrição é agir diretamente em um determinado paciente, torna-se necessário conhecer os fatores individuais aos quais o paciente especificamente está sujeito, pois influenciam na ação dos fármacos em questão. Os fatores individuais que interferem na ação das drogas podem ser classificados em constitucionais e condicionais (TORTAMANO, 2006). Os fatores constitucionais são aqueles inerentes ao paciente: sexo, idade, peso, raça e temperamento. Os fatores condicionais são fatores que o paciente pode estar sujeito naquele momento especificamente: menstruação, lactação, gravidez, desidratação, hipoproteinemia e jejum. 21 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II Quadro 7. Amostragem simplificada dos fatores individuais e suas classificações. Fatores Individuais Constitucionais Condicionais Sexo Idade Peso Raça Temperamento Menstruação Lactação Gravidez Desidratação Hipoproteinemia Jejum Fonte: elaborado pelo autor. Inicialmente, faremos uma análise doa fatores individuais constitucionais, entre os quais: » sexo: em geral as drogas utilizadas em odontologia agem igualmente tanto em homens como em mulheres. É claro que outras observações devem ser feitas pelo clínico como peso e altura. As únicas drogas que exibem ação diferente entre os sexos são aquelas que agem nos órgãos genitais; » idade: os idosos, em função de deficiências metabólicas, doenças e debilidades inerentes à idade, apresentam maior sensibilidade à ação das drogas. Crianças muitas vezes exigem as mesmas doses de medicamentos por quilograma de peso dos adultos em virtude de seu metabolismo elevado. Já os pacientes jovens irão necessitar de doses maiores que os adultos; » peso: é talvez o fator mais importante de análise individual do paciente. Geralmente quando se pensa na administração de certa dose, a quantidade da droga será diretamente proporcional ao peso do paciente, e os efeitos dessa droga serão inversamente proporcionais a esse peso. Assim, se for preciso fazer uma prescrição a um paciente mais pesado que outro, é aconselhável corrigir a dose de medicação fornecida. Para tanto, é importante conhecer a forma de apresentação do fármaco. Formas como drágeas ou cápsulas não podem ser divididas e a forma ideal seria suspensão ou comprimidos; » raça: na espécie humana aparentemente não existe diferenças notáveis na ação dos fármacos em espécies diferentes; » temperamento: influi mais quando do tratamento com drogas psicotrópicas e principalmente quando se utilizam medidas farmacológicas no controle da ansiedade do paciente. 22 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO Quando se trata dos fatores condicionais devemos analisar: » menstruação: evitar drogas irritantes, purgativas, vasodilatadoras que poderão causar um aumento na hemorragia. Trata-se de um estado particular da paciente naquele momento e não de uma mudança na ação das drogas. Nesse caso, devem-se também evitar anticoagulantes; » lactação: o clínico deve sempre ficar atento para o fato de a paciente estar em período de amamentação, pois a grande maioria das drogas é eliminada por via mamária durante o período de lactação. Caso seja imprescindível ministrar algum fármaco ao paciente, é importante analisar a droga do princípio ativo com muito cuidado, e, em último caso, solicitar à mãe que faça a amamentação logo depois de tomar a droga de maneira que não exista tempo suficiente para que se inicie a eliminação no leite materno. Se houver necessidade de novas tomadas, o procedimento deve ser acompanhado pelo pediatra da criança ou pelo médico da paciente; » gravidez: cuidados muito especiais precisam ser tomados com relação aos produtos e fármacos teratogênicos (que causam alterações fetais). Esses fármacos podem atuar interferindo na organogênese do embrião, produzindo defeitos em uma ou mais estruturas. Se essas malformações forem muito extensas e incompatíveis com a vida, ocorre a morte fetal; caso contrário, o nascimento de uma criança com malformações deve ser esperado. A placenta permite a passagem de fármacos em maior ou menor quantidade, dependendo da droga em questão. Por isso, o modo de ação dessa não se altera, mas precisa-se considerar que ela agirá nos dois organismos. A placenta apresenta capacidade de permitir a passagem de muitas drogas (YAGIELA et al., 2011). No próximo quadro, serão mostrados alguns fármacos utilizados em odontologia e que possuem efeito teratogênico, devendo principalmente serem evitados no período de gravidez assinalado. Quadro 8. Efeito de alguns fármacos no feto e o período gestacional de maior perigo para o feto. Efeitos tóxicos de fármacos durante a gravidez Período mais suscetível Trimestre Fármaco Efeito tóxico ao feto 1 2 3 TERMO Cloranfenicol Síndrome cinzenta, morte. X Cortisona Fenda palatina. X Anticoagulantes cumarínicos Hemorragia, morte. X X X Diazepam Fenda palatina, depressão respiratória. X X 23 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II Efeitos tóxicos de fármacos durante a gravidez Período mais suscetível Trimestre Anestésicos locais Bradicardia, depressão respiratória. X X Analgésicos opioides Depressão respiratória, morte. X X Iodeto de potássio Bócio, retardo mental. X X Estreptomicina Dano ao oitavo par craniano, micromelia, anomalias esqueléticas múltiplas. Tetraciclinas Inibe o crescimento ósseo, altera coloração dental, micromelia, sindactilia. Fonte: elaborado pelo autor. Devido ao fato de esses fármacos poderem causar problemas aos fetos, as drogas foram classificas em categorias de acordo com o tipo de risco representado ao embrião. O quadro abaixo mostra a correlação e as categorias que determinados fármacos utilizados em odontologia fazem parte, bem como exemplos práticos desses fármacos. Quadro 9. Classificação dos fármacos em categorias de risco na gravidez de acordo com a FDA americana. Categorias de risco na gravidez (FDA-US) Categoria Definição Exemplos A Estudos de nível I não estabeleceram riscos ao feto nos períodos gestacionais. Fluoreto de sódio. B Apenas estudos em animais conseguiram estabelecer segurança para fetos humanos. Paracetamol, amoxicilina, clavulonatos, cefaclor, eritrromicina, lidocaína, naproxeno, penicilina. C Não há estudos em humanos ou animais que mostrem a possibilidade de danos aos fetos. Só deve ser administrado se o benefício suplantar os eventuais riscos. Atropina, bupivacaína, codeína, diflunisal, epinefrina, hidrocortisona tópica, morfina. D Existem evidências de danos ao feto. Só deve ser usado com acompanhamento médico. Aspirina, hidrocortisona (sistêmica) lorazepan, midazolam, pentobarbital. X Estudos revelaram má formação fetal ou aborto. Tetraciclinas, Metotrexato, Penicilamina. Fonte: elaborado pelo autor. Todos os fármacos utilizados em odontologia estão classificados nessas categorias. Assim, o clínico, no momento da prescrição, deve estar consciente para a possibilidade de a paciente estar grávida e deve, inclusive, investigar essa possibilidade. São indicados para gestantes as drogas presentes na categoria A e B. Na categoria C e D, o acompanhamento médico é necessário e, na D, o fármaco não deve ser usado. Para acategoria X, é proibido tanto ao cirurgião-dentista como ao médico prescrever um medicamento que faz parte dessa classificação. 24 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO Ainda sobre os fatores condicionais, temos os seguintes: » desidratação: pacientes mais desidratados se tornam mais sensíveis à ação das drogas eliminadas pelos rins; » hipoproteinemia: aumenta o risco para toxicidade hepática; » jejum: se a droga for administrada por via oral, a absorção é muito mais elevada e, juntamente com esse efeito, os efeitos adversos e colaterais também aumentam, em particular quando se trata de droga causadora de irritabilidade da mucosa gástrica. Classes legais de medicamentos no Brasil Existem atualmente no Brasil três classes legais de medicamentos sendo comercializadas e oferecidas normalmente aos pacientes. Os genéricos, os de referência (também chamados de inovadores ou de marca) e os medicamentos chamados de similares. Esses três tipos de medicamentos foram criados com a Lei n. 9.787/1999, que trouxe seus ajustes legais (ARMONIA, 2007). No quadro a seguir, listamos um histórico com as principais etapas que levaram à criação dessas categorias de fármacos. Quadro 10. Histórico de implementação da política de vendas dos genéricos no Brasil. Década de 1970 Início do processo com o Decreto n. 793 − primeira tentativa de estabelecer os genéricos − revogado pelo Decreto n. 3.181, de 23 de setembro de 1999, que regulamentou a Lei n. 9.787, de 10 de fevereiro de 1999. Década de 1990 Com a aprovação da Lei n. 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, foram criadas as condições para a implantação da Política de Medicamentos Genéricos, em consonância com normas internas adotadas pela Organização Mundial de Saúde, países da Europa, Estados Unidos e Canadá. Fevereiro/2000 Concessão dos primeiros de registros de medicamentos genéricos (3 de fevereiro de 2000) e início da produção dos medicamentos. Fevereiro a dezembro/2000 Foram concedidos 189 registros de medicamentos genéricos e tomadas ações para implementar a produção desses medicamentos, inclusive com incentivo à importação desses medicamentos. 2001− Atual Incrementar, em 70%, a concessão de registros de medicamentos genéricos. Redução dos prazos de análise dos processos para concessão de registro. Disseminar informações sobre os medicamentos genéricos para a população e, em especial, para os profissionais da saúde. Fonte: elaborado pelo autor. É importante conhecer perfeitamente as definições de cada classe para que se possam prescrever esses fármacos com mais precisão e eficácia, sem aumentar o custo e principalmente o risco aos pacientes. 25 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II O medicamento de referência é registrado na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e comercializado no país, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente. A eficácia e segurança do medicamento de referência são comprovadas por meio de apresentação de estudos clínicos, avaliando a qualidade e biodisponibilidade comprovadas cientificamente. O medicamento similar contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e desde 2004 passou a comprovar a equivalência com o medicamento de referência registrado na Anvisa. A determinação de equivalência dos medicamentos similares é possível graças à determinação da Anvisa de que todos os produtos dessa categoria comprovassem que são iguais aos medicamentos de referência. A Agência publicou a Resolução RDC n. 72, de 7 de abril de 2004, mediante a apresentação dos testes de equivalência farmacêutica e de biodisponibilidade relativa exigidos pelo Ministério da Saúde. Os medicamentos não apresentam o teste de biodisponibilidade, o que garante a intercambialidade dos genéricos, o que faz esses medicamentos não serem intercambiáveis. Esses testes comprovam que o medicamento similar possui o mesmo comportamento no organismo (in vivo), bem como as mesmas características de qualidade (in vitro) do medicamento de referência. Hoje representam 65% do mercado nacional. Cabe destacar que os similares têm o mesmo princípio ativo do remédio de referência, a mesma concentração, via de administração, forma farmacêutica, posologia e indicação, mas sem bioequivalência e/ou biodisponibilidade comprovada. Os medicamentos similares e de referência, então, são considerados equivalentes terapêuticos. O medicamento genérico é aquele que contém o mesmo princípio ativo, na mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e com a mesma indicação terapêutica do medicamento de referência. Já são intercambiáveis pela norma atual e respondem, hoje, por 37% do mercado nacional. Identificado pelo princípio ativo da fórmula, com uma letra G azul e tarja amarela, sem nome comercial. Como dispensam investimentos em inovações, custam menos. Em 1999, os medicamentos genéricos foram efetivamente introduzidos no Brasil durante o governo de Fernando Henrique Cardoso, sendo José Serra o Ministro da Saúde, através da Lei 9.787, de 10 de fevereiro de 1999. Esse tipo de medicamento é vendido obrigatoriamente sob o nome de seu princípio ativo (a substância que 26 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO provoca o efeito desejado) em uma embalagem com tarja amarela e a letra G em destaque. Ao todo, 337 princípios ativos já estão registrados como genéricos no Brasil. Mais de 16 mil diferentes medicamentos baseados nessas substâncias já foram lançados. As vendas de genéricos representam mais de 20% do total de medicamentos no País. Para que se possa entender corretamente o que representam as classes acima, dois termos importantes devem ser entendidos: » a bioequivalência é o teste que demonstra a equivalência farmacêutica, com idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio ativo de referência do remédio; » a biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção e excreção de um princípio ativo em uma determinada dosagem do fármaco. No quadro a seguir, estão listadas todas as legislações que regem a comercialização dessas três classes de fármacos no Brasil. Quadro 11. Legislação que regulamentou a produção, venda e comercialização dos medicamentos no mercado farmacêutico brasileiro. Resolução RDC n. 84 19/3/2002 Assegura a qualidade medicamentos genéricos. Revoga a Resolução n. 391, de 9/8/1999. Resolução RDC n. 92 23/10/2000 Dispõe sobre critérios para rotulagem de medicamentos. Substituiu a Resolução n. 510/1999. Resolução n. 349 20/1/2000 Dispõe sobre a dispensação de medicamentos genéricos – intercambialidade/substituição do genérico. Resolução RDC n. 45 15/5/2000 Estabelece a obrigatoriedade de as farmácias, as drogarias e os estabelecimentos que comercializam medicamentos fixarem a relação de genéricos. Decreto n. 3.181 23/9/1999 Regulamenta a Lei n. 9.787 e estabelece a utilização dos nomes genéricos. Resolução RDC n. 78 17/8/2000 Determina as empresas apresentarem mensalmente relatório de produção e comercialização de genéricos. Resolução n. 41 28/4/2000 Cadastramento para habilitação de realização de ensaios de biodisponibilidade e bioequivalência. Lei n. 9.787 10/2/1999 Regulamenta o medicamento genérico Fonte: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/resolucao-n-679-de-21-de-novembro-de-2019- 241336577#:~:text=CONSIDERANDO%20a%20Lei%20Federal%20n%C2%BA,CONSIDERANDO%20a%20Lei%20Federal%20 n%C2%BA. Na prática, para os cirurgiões dentistas e médicos, um conceito importante que envolve também o profissional farmacêutico é a intercambialidade, que nada mais é que a troca de medicamentos entre as marcas de referência, genéricos e similares. É regulamentada pela Resolução − RDC n. 53, de 30 de agosto 27 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II de 2007. No seu item 2.3, ficou determinado: “Nos casos de prescrição com a Denominação Comum Brasileira (DCB) ou a Denominação Comum Internacional (DCI),somente será permitida a dispensação do medicamento de referência ou de genérico correspondentes”. Por sua vez, a Resolução RDC n. 58/2014 não estabeleceu a intercambialidade entre medicamentos similares (similar-similar) ou entre medicamento similar e medicamento genérico (similar-genérico). No caso da rede pública de saúde, a mesma resolução determina: “2.1. A dispensação de medicamentos no âmbito do SUS será feita mediante a apresentação de receituário emitido em conformidade com o disposto na Lei n. 9.787, de 1999”. A dispensação observará a disponibilidade de produtos no serviço farmacêutico das unidades de saúde, não sendo necessário seguir as determinações quanto à intercambialidade. Dessa forma, é possível que um medicamento similar seja dispensado em substituição ao medicamento genérico, caso este não esteja disponível na unidade de saúde. A figura a seguir mostra a possibilidade de intercambialidade entre as classes legais de fármacos bem como as rotulações que cada um deve exibir para facilitar sua identificação. Notar as diferenças entre o similar e o genérico. Figura 8. Caracterização das classes de fármacos e sua intercambialidade pela legislação atual (dez/2013). Fonte: https://docplayer.com.br/49793615-Intercambialidade-entre-medicamentos-genericos-e-similares-de-um-mesmo- medicamento-de-referencia.html Portanto, fica comprovada a qualidade dos medicamentos genéricos e, sempre que possível, deve-se prescrevê-los. 28 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO No quadro abaixo, estão listadas as principais vantagens observadas pelos cirurgiões dentistas, que são também estendidas aos pacientes quando se prescreve esse tipo de medicamento. Quadro 12. Vantagens na prescrição dos fármacos genéricos Vantagens na prescrição de medicamentos genéricos » Medicamentos de melhor qualidade, mais seguros e eficazes, comprovados por meio da realização de testes de equivalência farmacêutica e bioequivalência. » Medicamentos de menor preço, visto que os fabricantes de genéricos não precisam investir em pesquisa para o seu desenvolvimento nem em propaganda. » Redução nos preços dos medicamentos de referência, com a entrada de medicamentos concorrentes (genéricos). » Possibilitar aos cidadãos maior acesso aos medicamentos. » Fortalecimento da indústria nacional. » Mudança de comportamento dos profissionais de saúde (prescritores e dispensadores). » Desenvolvimento tecnológico das indústrias e, consequentemente, do país. Fonte: elaborado pelo autor. Aproveite para aprofundar seu estudo lendo a alteração da Lei n. 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, escrita por Fernando Henrique Cardoso e José Serra, em 10 de fevereiro de 1999, em Brasília, alterando a Lei n. 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências. Depois de ler a descrição das classes legais feitas no texto, nos casos em que você precise adquirir um medicamento seja para uso próprio ou um ente querido, qual dessas opções seria a sua escolha? Pense, reflite e chegue a uma conclusão. 29 CAPÍTULO 2 FARMACODINÂMICA Farmacodinâmica: mecanismos de ação dos fármacos De uma maneira geral, os fármacos mais usados em odontologia têm certo grau de especificidade, isto é, têm uma capacidade alta de agir somente em determinados tecidos de interesse quando administrados nas doses corretas. Assim, entendemos a farmacodinâmica como sendo a ciência que estuda a inter-relação da concentração de um fármaco e a estrutura-alvo, bem como o respectivo mecanismo de ação. Em resumo: é a ação do fármaco no organismo (YAGIELA et al., 2011). O estudo da farmacodinâmica baseia-se no conceito da ligação fármaco-receptor. Quando um fármaco ou um ligante endógeno (por exemplo, um hormônio ou um neurotransmissor) liga-se a seu receptor, pode ocorrer uma resposta como consequência dessa interação de ligação. Quando já existir um número suficiente de receptores ligados (ou ocupados) sobre uma célula ou no seu interior, o efeito cumulativo dessa ocupação dos receptores pode tornar-se aparente nessa célula. Em algum momento, todos os receptores podem estar ocupados, e pode-se observar então uma resposta máxima (uma exceção é representada pelos receptores de reserva; ver adiante). Quando a resposta é desencadeada em muitas células, o efeito pode ser observado em nível do órgão ou até mesmo no paciente. Esse processo pode ser considerado equivalente, já que inicia com a ligação do fármaco ou do ligante a um receptor. Seria útil dispor de um modelo que pudesse descrever de modo apurado a ligação de um fármaco a um receptor para prever o efeito do fármaco nos níveis molecular, celular, tecidual (órgão) e do organismo como um todo (paciente) (YAGIELA et al., 2011). Quanto mais os fármacos tiverem a propriedade de agir especificamente num tecido-alvo, criando um efeito já esperado e bem estudado, dizemos que esse fármaco é mais seletivo para aquele tecido; do contrário, dizemos que ele é mais inespecífico para aquele tecido. Assim, podem-se classificar os fármacos quanto ao seu mecanismo de ação, como: » fármacos estruturalmente inespecíficos: a atividade terapêutica desses fármacos é resultado da interação com pequenas moléculas ou íons encontrados no organismo. A ação do fármaco está relacionada com suas propriedades físico-químicas, como: solubilidade, o pKa, o poder oxirredutor e a capacidade de adsorção; 30 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO » fármacos estruturalmente específicos: a atividade terapêutica desses fármacos é resultado da interação com sítios bem definidos, apresentando um alto grau de seletividade. Os fármacos desse grupo também apresentam uma relação definida entre sua estrutura e a atividade exercida, sendo classificados de acordo com o local que atuam, como, por exemplo: fármacos que interagem com enzima, fármacos que interagem com proteínas carregadoras, fármacos que interagem com canais iônicos, fármacos que interagem com receptores, a saber: › fármacos que interagem com enzimas: são fármacos que vão exercer seu efeito em enzimas importantes para determinado evento. Como exemplo, temos o fármaco anti-hipertensivo CAPTOPRIL©, que inibe a enzima conversora da angiotensina; › fármacos que interagem com proteínas carregadoras: são aqueles que terão sua ação em proteínas responsáveis pelo efeito final de outra substância; › fármacos que interagem com canais iônicos: vão atuar bloqueando ou acelerando a passagem de íons pelos canais existentes nas membranas. Por exemplo, a ação dos anestésicos locais que bloqueiam os canais de sódio, impedindo a despolarização das membranas neuronais; › fármacos que interagem com receptores: são fármacos que interagem basicamente de três formas distintas: de acordo com as “propriedades dos fármacos” em si; de acordo com as características dos receptores e dependendo da interação entre o fármaco e o receptor. Quanto às propriedades dos fármacos, podemos classificá-los em antagonistas e agonistas: » agonistas: ligam-se aos receptores, ativando-os. Possuem atividade intrínseca, produzindo os efeitos dos compostos endógenos ao interagir com o receptor. Isto é, simulam moléculas do próprio organismo ao se ligarem nos sítios receptores, porém com efeitos que podem ser diferentes daqueles provocados pelas substâncias produzidas no próprio organismo. O problema é que existem substâncias que não conseguem exercer 100% de sua atividade como agonistas (são chamados agonistas parciais), e apenas uma pequena parcela consegue esse feito. Essa parcela é chamada de agonista pleno, e dificilmente um agonista parcial pode melhorar sua ação aumentando-se a dose deste; 31 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II » antagonista: ligam-se aos receptores sem ativá-los. Impedem o agonista de ligar-se ao receptor, ativando-o. Não possuem atividadeintrínseca, mas anulam ou reduzem o efeito de um agonista. Existe, portanto, uma íntima correlação entre o fármaco e o receptor. Essa correlação pode ocorrer de três maneiras distintas: relação entre estrutura e afinidade; extensão da ação de um fármaco; variações na reatividade ao fármaco. » Relação entre estrutura e afinidade: para que uma droga tenha afinidade pelo seu receptor, elas devem apresentar uma estrutura complementar à do receptor, cuja estrutura tridimensional é composta geralmente de aminoácidos, uma vez que são proteínas. Havendo a interação entre droga e receptor, esse sofre alterações conformacionais, gerando uma cadeia de estímulos, que causará uma ação farmacológica. » Extensão da ação de um fármaco: depende basicamente de dois fatores: › a localização dos receptores: (em quais tecidos encontram-se os receptores). Quanto maior o número de células ou tecidos apresentando um determinado receptor, mais abrangente a ação dessa droga, ao passo que, quanto menor o número de tipos celulares, mais específica será sua ação; › a quantidade da droga administrada: uma vez que a droga é distribuída por todo o organismo através da corrente sanguínea, tendo acesso a todos os tecidos, sua ação se dará exclusivamente no local em que existirem os receptores específicos que a droga apresenta afinidade; variações na reatividade ao fármaco (efeitos tóxicos, intolerância, idiossincrasia e efeitos colaterais enquadram-se neste quesito) (TORTAMANO, 2006). » Variações na reatividade ao fármaco: todo e qualquer medicamento, quando distribuído no organismo, está sujeito a variações de reatividade do princípio ativo, que acabam por levar a alguns efeitos de interesse clínico, como, por exemplo: › dessensibilização: é a diminuição gradual do efeito de uma droga quando administrada de modo contínuo ou repetidamente; › tolerância: é uma redução mais gradual na resposta a um fármaco, em dias ou semanas. O efeito do fármaco se dissipa com o passar do tempo. É muito comum para drogas ilícitas, como o THC, por exemplo. Por esse motivo, o 32 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO clínico deve sempre estar atento para pacientes que fazem uso desses fármacos, pois um paciente nessa situação pode, em pouco tempo, desenvolver quadro de superdosagem da droga; › taquifilaxia: é uma redução rápida e aguda na resposta a um fármaco; › hipersensibilidade: é um estado de maior efeito de droga em comparação ao efeito na maioria dos indivíduos. Geralmente designa respostas alérgicas. 33 CAPÍTULO 3 FARMACOCINÉTICA Farmacocinética: absorção, distribuição e destino dos fármacos Enquanto a farmacodinâmica se ocupa em entender e estudar a ação dos fármacos no organismo, a farmacocinética trata de explicar e usar os conhecimentos para observar como os fármacos são manipulados pelo organismo; em outras palavras, uma estuda como o fármaco age no organismo e a outra estuda como o organismo age sobre os fármacos. No estudo da farmacocinética, pelo menos quatro fenômenos estão envolvidos: absorção, distribuição, biotransformação e eliminação (TORTAMANO, 2006). A seguir, uma figura ilustra como os fármacos são tratados pelo organismo após sua administração. Figura 9. Etapas da ação do organismo sobre os fármacos. Fonte: elaborado pelo autor. Absorção de fármacos taxa e extensão nas quais um fármaco deixa o seu sítio de administração alcançando a circulação sistêmica. Em outras palavras, é a velocidade com a qual determinado fármaco deixa o local da administração e percorre a corrente sanguínea para posteriormente seguir em direção ao local de ação deste. É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a corrente circulatória. Alguns fatores influenciam na absorção dos fármacos, entre eles: 34 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO 1. As propriedades físico-químicas do fármaco: › Lipossolubidade / hidrossolubilidade: depende da característica do fármaco. › Grau de ionização do fármaco (pKa X pH do meio): depende do local de administração. › Tamanho das partículas e formulação farmacêutica: pode ser escolhido pelo profissional. Em geral, a formulação sólida tem uma absorção lenta, sendo os comprimidos absorvidos mais lentamente que as suspensões e soluções. No esquema abaixo, estão listadas as formas de apresentação dos fármacos em ordem crescente de velocidade de absorção: Figura 10. Velocidade de absorção de fármacos de acordo com sua apresentação. Fonte: Próprio Autor. 2. Fatores fisiológicos › O pH e o fluxo sanguíneo no sítio de absorção: pode ser escolhido pelo clínico simplesmente modificando-se a via de administração do fármaco. › Área de superfície disponível para absorção: também é largamente influenciada pela via de administração. › Tempo de contato com a superfície de absorção. › Espessura da membrana. 3. Vias de administração › Vias enterais. › Vias parenterais. › Via tópica. 35 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II Um fator importantíssimo para o início da ação de uma droga é exatamente a velocidade de absorção desse fármaco. O local onde o fármaco é administrado influencia enormemente esse fator, pois, dependendo do local, vai existir maior ou menor aporte sanguíneo, área de absorção ou até mesmo certo trajeto a ser percorrido pela droga, juntamente com alimentos até um local de absorção mais propício. Assim, a via de administração acaba sendo primordial nesse processo e, por conseguinte, na velocidade com que uma determinada droga entra em ação. O quadro abaixo mostra como as vias de administração das drogas influenciam largamente na absorção destes fármacos. Quadro 13. Influência da via de administração na etapa de absorção dos fármacos. Via Padrão de absorção Utilidade especial Limitações Intravenosa (IV) Efeitos imediatos. Biodisponibilidade de 100%. Emergências. Ajuste da posologia. Proteínas e peptídeos de alto peso molecular. Grandes volumes. Substâncias irritantes. Alto risco de efeitos adversos. Injeção lenta. Inadequada para soluções oleosas/substâncias insolúveis. Monitorização constante. Difícil execução. Subcutânea (SC) Imediata para solução aquosa. Lenta e mantida para preparações de depósito. Biodisponibilidade 75 –100%. Suspensões insolúveis. Implantes (pellets sólidos). Menor risco de injeção Intravascular. Inadequada para grandes volumes. Possível dor / necrose com substâncias irritantes /abscessos estéreis / infecção. Intramuscular (IM) Imediata para solução aquosa. Lenta e mantida para preparações de depósito. Biodisponibilidade 75-100%. Volumes moderados. Veículos oleosos. Substâncias irritantes. Desconforto / hematomas abscessos estéreis ou sépticos. Não deve ser administrada durante anticoagulação. Pode interferir em certos exames diagnósticos. Oral (VO) Variável Conveniente. Econômica. Mais segura. Requer colaboração do paciente. Disponibilidade errática. Pode causar irritação da mucosa. Fonte: elaborado pelo autor. Assim sendo, a absorção influencia o início e a magnitude do efeito farmacológico, e é um dos determinantes de escolha de vias de administração e doses. Quando um fármaco é inadequadamente absorvido, seus efeitos sistêmicos passam a inexistir. Selecionamos para o quadro alguns fatores importantes que podem influenciar na absorção dos fármacos e devem ser levados em consideração pelo odontólogo quando se deseja administrar uma droga que tenha um início de efeito mais rápido quando se deseja um retardo no início de efeito do fármaco. 36 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO Quadro 14. Fatores importantes que influenciam na absorção dos fármacos. FATORES Absorção MAIOR Absorção MENOR Concentração Concentrada Diluída Peso molecular Pequeno Grande Solubilidade Lipossolúvel Hidrossolúvel Forma farmacêutica Líquida Sólida Dissolução dos sólidos Grande Pequena Área absortiva Grande Pequena Espessura membrana Menor Maior Circulação local Grande Pequena Condições patológicas Inflamação, queimadura Edema, ChoqueCondições psicológicas Calmo, descontraído Agitado, estressado Fonte: elaborado pelo autor. Após absorvida, nem toda a quantidade do fármaco administrada vai estar disponível para ser utilizada no organismo. Uma parte dela se perde nesse processo devido a ligações com o plasma, como o sítio da administração e até mesmo com a inativação de parte do fármaco. A partir daí, pode-se estabelecer o conceito de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é a quantidade de fármaco disponível no organismo para utilização. É expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso à circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada. No entanto, a absorção adequada não garante biodisponibilidade, devido alguns fármacos serem biotransformados no fígado antes de atingirem a circulação geral. Esse efeito é chamado de metabolismo de primeira passagem. Existem pelo menos quatro fatores que influenciam na biodisponibilidade dos fármacos, quais sejam: » metabolismo hepático de primeira passagem; » solubilidade do fármaco; » instabilidade química; » natureza da formulação do medicamento; Distribuição de fármacos É o processo pelo qual o fármaco uma vez na circulação sistêmica vai alcançar o tecido-alvo. É influenciada basicamente por dois fatores: » Ligação a proteínas plasmáticas: existem basicamente duas proteínas plasmáticas: a albumina (tem afinidade por drogas ácidas) e a Alfa-1 37 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II glicoproteína ácida (também chamada de orosomucoide, tem afinidade por drogas básicas). Quando um determinado fármaco cai na corrente sanguínea, este se liga a uma dessas proteínas e ali permanece até que a concentração nas imediações caia e a proteína se desprenda, podendo então prosseguir pela corrente sanguínea até o sítio de ação da droga. Ocorre que a quantidade de fármaco ligado a essas proteínas é limitada, pois existe um número limitado de sítios a serem preenchidos; assim sendo, essas proteínas acabam atuando como verdadeiros reservatórios da droga. No momento em que todos os locais de ligação com as proteínas estão preenchidos, dizemos que ocorreu a saturação da droga no plasma sanguíneo e qualquer quantidade a mais vai direto para o tecido-alvo. A quantidade de fármaco livre aumenta em pacientes com queda na quantidade de albumina, idosos e gestantes. Esse mecanismo de saturação é utilizado quando se deseja uma ação mais rápida de algumas drogas, como os antibióticos, por exemplo, fazendo-se o uso de uma dose inicial mais elevada, em geral duas a três vezes maior que a dose usual de manutenção. Essa dose inicial mais maciça é chamada de dose de ataque. » Distribuição no tecido adiposo e em outros tecidos do corpo: os tecidos musculares e adiposos funcionam também como reservatórios dos fármacos, uma vez que eles têm as propriedades de se ligarem, diminuindo a velocidade de eliminação e consequentemente de ação dos fármacos. Novamente, quanto maior a quantidade de tecido disponível, maior será a quantidade da droga necessária para saturar os tecidos. Diferentemente das proteínas plasmáticas, que funcionam como reservatórios, os tecidos possuem uma alta afinidade pelas drogas e acabam armazenando as substâncias por longos períodos. A distribuição das drogas em tecidos do paciente segue o seguinte esquema. Figura 11. Possíveis rotas de distribuição dos fármacos. DISTRIBUIÇÃO Tecidos Suscetíveis Tecidos ativos Tecidos indiferentes Emunctórios Plasma ADMINISTRAÇÃO DIRETA NA CORRENTE SANGUÍNEA ABSORÇÃO A PARTIR DO SÍTIO DE APLICAÇÃO Fonte: elaborado pelo autor. 38 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO » Tecidos suscetíveis: aqueles que sofrem ação farmacológica. » Tecidos ativos: aqueles que metabolizam o fármaco. » Tecidos indiferentes: funcionam como reservatório temporário. » Emunctórios: aqueles que eliminam o fármaco. Biotransformação É o processo de metabolização de fármacos que correm dentro do organismo, com transformação dos fármacos originais em outras identidades químicas (metabólitos) podendo ser medicamentoso ou tóxico. Diversos órgãos têm a capacidade de metabolizar em certo grau os fármacos por meio de reações enzimáticas. Assim, os rins, o trato gastrintestinal, os pulmões, a pele e outros órgãos contribuem para o metabolismo sistêmico dos fármacos. Entretanto, no fígado acontece a maior parte do metabolismo dos fármacos, pois contém a maior diversidade e quantidade de enzimas metabólicas, e é no fígado que estão presentes numerosos transportadores da superfamília do SNC, que também permitem a entrada de alguns fármacos hidrofílicos nos hepatócitos. A capacidade do fígado de modificar os fármacos depende da quantidade de fármaco que penetra nos hepatócitos. Em geral, os fármacos altamente lipofílicos podem penetrar mais facilmente nas células (inclusive nos hepatócitos). Em consequência, o fígado metaboliza preferencialmente os fármacos hidrofóbicos. As enzimas hepáticas têm a propriedade de modificar quimicamente uma variedade de substituintes nas moléculas dos fármacos, tornando os fármacos inativos ou facilitando a sua eliminação. Essas modificações são denominadas de biotransformação. As reações de biotransformação são classificadas em dois tipos: as reações de oxidação/redução e as reações de conjugação/hidrólise (também chamadas de reações de Fase I e de Fase II). Assim sendo, é importante saber se determinada droga que o paciente esteja tomando ou que vai ser prescrita será metabolizada em um local que já esteja sobrecarregado pela metabolização de outros fármacos ou se o paciente possui algum problema prévio de saúde que prejudique a metabolização em determinado local. O esquema abaixo ilustra o caminho do fármaco desde sua administração até sua eliminação do organismo. 39 CONHECIMENTO X PROTOCOLO | UNIDADE II Figura 12. Caminho farmacocinético do fármaco no organismo. LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO Sangue Fármaco ligado às proteínas do plasma Fármaco livre TECIDOS RECEPTORES (ALVOS) metabolização Fígado (outros) RINS (EXCREÇÃO) Fonte: elaborado pelo autor. Excreção ou eliminação é processo no qual os fármacos são eliminados do organismo. As reações de oxidação/redução e de conjugação/hidrólise aumentam a hidrofilicidade de um fármaco hidrofóbico e seus metabólitos, permitindo que esses fármacos sejam excretados através de uma via comum final com fármacos que são intrinsecamente hidrofílicos. Os fármacos e seus metabólitos são, em sua maioria, eliminados do corpo através de excreção renal e biliar. O mecanismo mais comum de excreção dos fármacos é a excreção renal, estando baseada na natureza hidrofílica de um fármaco ou seu metabólito. Apenas um número relativamente pequeno de fármacos é excretado primariamente na bile. Muitos fármacos de administração oral sofrem absorção incompleta pelo trato gastrintestinal superior, e o fármaco residual é eliminado por excreção fecal. Os fármacos podem também ser excretados em quantidades mínimas por meio das vias respiratória e dérmica. No esquema abaixo, selecionamos as principais vias de excreção utilizadas pelo organismo. Figura 13. Vias de excreção dos fármacos no organismo. ELIMINAÇÃO EXCREÇÃO Pulmões, ar expirado, agente altamente voláteis Sistema hepatobiliar: bile, fezes, maioria absorvida pelos intestinos Rins, urina eliminação do fármaco inalterado ou dos metabólitos polares Outras vias: suor, saliva, leite e lágrimas Fonte: elaborado pelo autor. 40 UNIDADE II | CONHECIMENTO X PROTOCOLO Dessa maneira, para pacientes com algum comprometimento hepático, deve-se escolher drogas de eliminação renal, de preferência na forma ativa (que não tenham sido biotransformadas no fígado). Já para pacientes com problemas renais, deve-se fazer o mesmo, porém utilizando-se a via de eliminação hepática. Um dos fármacos tido como mais seguros pela comunidade odontológica é o paracetamol cujo nome químico é acetominofeno. Sugerimos a leitura do texto abaixosobre a hepatotoxicidade desse fármaco tido como tão seguro. Acesse o conteúdo em: http://fug.edu.br/2010/pdf/tcc/PARACETAMOL,%20 UMA%20VISAO%20FARMACOLOGICA%20E%20TOXICOLOGICA.pdf. Sugerimos também a opinião de um especialista em toxicologia do HC-USP (CEATOX) sobre o assunto, que está disponível em: http://www.istoe.com.br/ assuntos/entrevista/detalhe/38153_O+RISCO+DOS+ANALGESICOS. Depois de ler a o texto sugerido, como você classificaria o paracetamol em relação a sua segurança: seguro, muito seguro ou pouco seguro? Em sua opinião, qual o motivo que leva essa substância a ser considerada tão segura assim pelos odontólogos em geral? 41 REFERÊNCIAS ALVES, L. B. Formas farmacêuticas. 2013. 37 slides. Disponível em: https://pt.slideshare. net/DanielaBatista4/trabalho-farmacia. Acesso em: 17 abr. 2021. ANDRADE, E. D. et. al. Farmacologia, anestesiologia e terapêutica em odontologia. Porto Alegre: Ed. Artes Médicas, 2013. ANDRADE, E. D. Terapêutica medicamentosa em odontologia. 1. ed. Porto Alegre: Ed. Artes Médicas, 1999. ARMONIA, P. L; TORTAMANO, N.; FRACO-SCHWED, F. Anestésicos Locais. In: ARMONIA, P. L; TORTAMANO, N. (Org.). Como prescrever em Odontologia. 9. ed. São Paulo: Santos, 2007. BORGES, E. Orientação para a prescrição, comércio e dispensação de substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial. Universidade Federal de Santa Catarina, 2008. Disponível em: https://neurologiahu.ufsc.br/files/2012/08/Orienta%C3%A7%C3%A3o-para- prescri%C3%A7%C3%A3o-de-medicamentos-de-controle-especial.pdf. Acesso em: 2 abr. 2021. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC n. 53, de 53, de 30 de agosto de 2007. Altera os itens 1.2 e 2.1, ambos do item VI, do Anexo da Resolução RDC n. 17, de 2 de março de 2007. Disponível em: http://portal.crfsp.org.br/noticias/2458-intercambialidade. html. Acesso em: 2 abr. 2021. BRASIL. Conselho Federal de Farmácia. Resolução n. 679, de 21 de novembro de 2019. Dispõe sobre as atribuições do farmacêutico nas operações logísticas de importação/ exportação, distribuição, fracionamento, armazenagem, courier, transporte nos modais terrestre, aéreo ou fluvial, e demais agentes da cadeia logística de medicamentos e insumos farmacêuticos, substâncias sujeitas a controle especial e outros produtos para a saúde, cosméticos, produtos de higiene pessoal, perfumes, saneantes, alimentos com propriedades funcionais ou finalidades especiais e produtos biológicos. Brasília: Conselho Federal de Farmácia, 2019. Disponível em: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/resolucao-n-679-de- 21-de-novembro-de-2019-241336577#:~:text=CONSIDERANDO%20a%20Lei%20Federal%20 n%C2%BA,CONSIDERANDO%20a%20Lei%20Federal%20n%C2%BA. Acesso em: 25 abr. 2021. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Manual de especialidades em saúde bucal. Brasília: Ministério da Saúde, 2008. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Uso racional de medicamentos: temas selecionados. Brasília: Ministério da Saúde, (Série A. Normas e Manuais Técnicos) 2012. BRUNTON, L. L.; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMANN, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman. 11. ed. Rio de Janeiro: Mcgraw-Hill Interamericana, 2007. CASTRO, M. S.; COSTA, T. D. Vias e métodos de administração e formas farmacêuticas. In: WANNMACHER, L.; FUCHS, F. D. Farmacologia Clínica. Fundamentos da terapêutica racional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, pp.29-37. 1998. 42 REFERÊNCIAS CAVALCANTE, L. B. Sedação consciente: um recurso coadjuvante no atendimento odontológico de crianças não cooperativas. Arq. Odontol., Belo Horizonte, v. 47, n. 1, jan./mar. 2011. Disponível em: http://revodonto.bvsalud.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-09392011000100007. Acesso em: 20 abr. 2021. CLIQUEFARMA. Dipirona sódica. CliqueFarma, 17 abr. 2013. 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