Efeito geonômico da efeito borboleta explica o risco de transtorno do espectro do autismo

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Efeito geonômico da “efeito borboleta” explica o risco de
transtorno do espectro do autismo
Neste estudo, os pesquisadores analisaram grandes dados de sequenciamento do genoma
inteiro de TEA e descobriram que as mutações promotoras de novo em TADs contendo
genes de TEA estavam especificamente associadas à doença.
Pesquisadores do Centro RIKEN para Ciência do Cérebro (CBS) examinaram a genética do transtorno
do espectro do autismo (TEA) analisando mutações nos genomas de indivíduos e suas famílias.
Eles descobriram que um tipo especial de mutação genética funciona de forma diferente das mutações
típicas em como ela contribui para a condição. Em essência, devido à estrutura tridimensional do
genoma, as mutações são capazes de afetar os genes vizinhos que estão ligados ao TEA, explicando
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assim por que o TEA pode ocorrer mesmo sem mutações diretas para genes relacionados ao TEA. Este
estudo apareceu na revista científica Cell Genomics em 26 de janeiro.
O TEA é um grupo de condições caracterizadas, em parte, por comportamentos repetitivos e
dificuldades na interação social. Embora corra em famílias, a genética de sua herdabilidade é complexa
e permanece apenas parcialmente compreendida. Estudos mostraram que o alto grau de herdabilidade
não pode ser explicado simplesmente observando a parte do genoma que codifica proteínas. Em vez
disso, a resposta pode estar nas regiões não codificantes do genoma, particularmente nos promotores,
as partes do genoma que, em última análise, controlam se as proteínas são ou não produzidas. A equipe
liderada por Atsushi Takata, da RIKEN CBS, examinou variantes de genes “de novo” – novas mutações
que não são herdadas de seus pais – nessas partes do genoma.
Os pesquisadores analisaram um extenso conjunto de dados de mais de 5.000 famílias, tornando este
um dos maiores estudos de TEA do mundo até o momento. Eles se concentraram em TADs – estruturas
tridimensionais no genoma que permitem interações entre diferentes genes próximos e seus elementos
reguladores. Eles descobriram que as mutações de novo em promotores aumentaram o risco de TEA
apenas quando os promotores estavam localizados em TADs que continham genes relacionados ao
TEA. Porque eles estão próximos e no mesmo TAD, essas mutações de novo podem afetar a expressão
de genes relacionados ao TEA. Desta forma, o novo estudo explica por que as mutações podem
aumentar o risco de TEA, mesmo quando não estão localizadas em regiões codificadoras de proteínas
ou nos promotores que controlam diretamente a expressão de genes relacionados ao TEA.
“Nossa descoberta mais importante foi que mutações de novo em regiões promotoras de TADs contendo
genes conhecidos de TEA estão associados ao risco de TEA, e isso provavelmente é mediado através
de interações na estrutura tridimensional do genoma”, diz Takata.
Para confirmar isso, os pesquisadores editaram o DNA das células-tronco usando o sistema
CRISPR/Cas9, fazendo mutações em promotores específicos. Como esperado, eles observaram que
uma única alteração genética em um promotor causou alterações em um gene associado ao TEA dentro
do mesmo TAD. Como numerosos genes ligados ao TEA e ao neurodesenvolvimento também foram
afetados nas células-tronco mutantes, Takata compara o processo a um “efeito borboleta” genômico no
qual uma única mutação desregula os genes associados à doença que estão espalhados em regiões
distantes do genoma.
Takata acredita que esta descoberta tem implicações para o desenvolvimento de novas estratégias
diagnósticas e terapêuticas. “No mínimo, ao avaliar o risco de um indivíduo para o TEA, agora sabemos
que precisamos olhar além dos genes relacionados ao TEA ao fazer avaliação de risco genético e nos
concentrar em TADs inteiros que contêm genes relacionados ao TEA”, explica Takata. Além disso, uma
intervenção que corrige as interações aberrantes-enhancer do promotor causadas por uma mutação
promotora também pode ter efeitos terapêuticos sobre o TEA.
Outras pesquisas envolvendo mais famílias e pacientes são cruciais para entender melhor as raízes
genéticas do TEA. “Ao expandir nossa pesquisa, obteremos uma melhor compreensão da arquitetura
genética e da biologia do TEA, levando a um manejo clínico que aumenta o bem-estar dos indivíduos
afetados, suas famílias e a sociedade”, diz Takata.
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