Doencas desmielinizantes

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FMPFM – Faculdade Municipal Professor Franco Montoro
Curso de Medicina
Profa. Dra. Cristiane Fonseca Freitas 
ANATOMIA PATOLOGICA
Doenças 
Desmielinizantes
•Esclerose múltipla (doenças desmielinizantes inflamatórias idiopáticas)
•Leucodistrofias.
•Doença Associada ao Anticorpo Anti-MOG.
•Encefalomielite aguda disseminada (ADEM)
•Leucoencefalopatia multifocal progressiva.
•Mielite transversa.
•Neurite óptica
•Neuromielite Óptica (NMO) ou Doença de Devic.
•Síndrome de Van der Knaap. 
Doenças Desmielinizantes
CAUSAS
 Algumas vezes, as doenças desmielinizantes primárias se desenvolvem 
após uma infecção viral ou vacinação contra uma infecção viral. 
 Uma provável explicação é que o vírus ou outra substância de alguma 
forma aciona o sistema imunológico para atacar os próprios tecidos do 
corpo (reação autoimune.
Doenças 
Desmielinizantes
A maioria das doenças da mielina no SNC não envolve os nervos periféricos.
Doenças do SNC que envolvem a mielina - dois grandes grupos.
• Doenças desmielinizantes do SNC, condições adquiridas que danifica as mielina. 
 
•Leucodistrofia ou doenças dismielinizantes. Má formação ou turnover 
(renovação) anormal. 
Doenças Desmielinizantes
Axônios mielinizados são constituídos de oligodendrócitos, 
predominante na substância branca 
✓ - Esclerose Múltipla (EM) e distúrbios relacionados.
✓ - Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (infecção viral) 
✓ - lesão causada por fármacos e outros agentes tóxicos.
Prevalência ≈ 1/1.000 - incidência parece estar aumentando. 
Apresenta-se em qualquer idade, raro no início na infância ou após os 50 anos.
As mulheres são duas vezes mais afetadas que os homens.
Esclerose Múltipla
Doenças 
Desmielinizantes
Esclerose Múltipla (EM) é um distúrbio desmielinizante autoimune caracterizado 
por episódios intermitentes de doença ativa, que produzem lesões Inter 
espaçadas na substância branca
Doença autoimune, inflamatória e degenerativa que afeta o cérebro, a medula 
espinhal e os nervos ópticos. É mais frequente em mulheres entre 20 e 40 anos.
Produz lesões que podem gerar sintomas na forma de surtos (sintomas que duram 
dias a semanas e depois podem desaparecer ou deixar sequelas).
Lesões no nervo óptico - neurite óptica (visão embaçada, dor ao mover os olhos); 
na medula espinhal - mielite, com dormência, formigamentos e fraqueza.
O diagnóstico envolve anamnese, exame neurológico e alguns exames 
complementares, como ressonância, líquor e exames laboratoriais.
Esclerose Múltipla
Doenças Desmielinizantes
Diversidade de sintomas, tanto nos surtos, quanto entre os surtos, como:
• Visão dupla; • Neuralgia do trigêmeo (dor intensa na face);
• Desequilíbrio; • Fadiga; • Dificuldade de atenção e memória;
• Falta de controle da bexiga; • Piora dos sintomas no calor, dentre outros.
Felizmente, existem mais de 10 opções de tratamento para frear esta doença 
e proporcionar uma boa qualidade de vida aos pacientes.
Esclerose Múltipla
Doenças Desmielinizantes
 Patogenia
Lesões da EM - resposta autoimune contra componentes da bainha de mielina.
EM relacionado - suscetibilidade genética e ambientais (maioria indefinidos). 
Incidência = 15x maior (parente de 1º grau) e 150x maior (monozigótico afetado). 
loci genéticos 
 - complexo de histocompatibilidade; alelo HLA-DRB1*1501 3x no risco de EM. 
 - genes dos receptores de IL-2 e IL-7 (proteínas envolvidas na resposta imune).
Esclerose Múltipla
Doenças Desmielinizantes
Esclerose Múltipla
Doenças Desmielinizantes
Evidências = células TH1 e TH17 contra antígenos da mielina e secretam citocinas.
Encefalomielite autoimune (modelo animal de EM)
Imuniza os animais com proteínas da mielina, ocorre desmielinização (inflamação) produz 
células TH1 e TH17, que pode ser transferida para animais não imunizados.
As células TH1 secretam IFN-γ, que ativa macrófagos, e as células TH17 promovem o 
recrutamento de leucócitos.
A desmielinização é causada por leucócitos ativados e seus produtos deletérios. 
O infiltrado nas placas e regiões circundantes do cérebro consiste em macrófagos e células 
T (principalmente CD4+ , algumas CD8+). 
Os linfócitos B e anticorpos - desempenham papel importante, porém mal definido, como 
indicado pelo sucesso surpreendente das terapias com depleção de células B.
Células T autorreativas na patogênese da EM. 
No linfonodo, as células T são preparadas para 
autoantígenos do SNC apresentados pela APC, 
depois atravessam a barreira 
hematoencefálica (BHE) e entram no cérebro.
No SNC, ativam macrófagos e micróglias, que 
liberam citocinas promovendo inflamação 
local e lesão tecidual
Esclerose Múltipla
Doenças Desmielinizantes
As células T CD4+ reagem de forma 
cruzada com o vírus Epstein Barr (EBV) e 
peptídeos derivados do DR2 na periferia 
e mielina no cérebro. Mimotopes de 
mielina poderiam induzir células T CD4+ 
autorreativas apresentando peptídeos 
derivados de EBV e DR2a/DR2b 
compartilhando semelhanças com 
autoantígenos do SNC (i.e. mielina). Essas 
células T poderiam reconhecer o 
antígeno alvo na micróglia, levando à 
ativação de células T CD4+. As células T 
ativadas liberam citocinas que podem 
desencadear desmielinização e perda de 
axônio, inflamação do SNC e lesão 
tecidual.
Papel das Tregs na patogênese da EM. 
Tregs controle da homeostase imune focado na prevenção da diferenciação, proliferação e sobrevivência 
de mielina autorreativa visando células CD8+, Th17 e B. Esse controle depende do contato direto, bem 
como da liberação de IL-10 e TGF-β pelas Tregs. Acredita-se que, na EM, a diminuição da atividade e 
contagens mais baixas poderiam reduzir a capacidade regulatória das Tregs. Isso poderia promover 
sobrevida, proliferação e diferenciação de células CD8, Th17 e B reativas à mielina.
Papel das citocinas na ativação de linfócitos T e B na EM. 
A ativação de linfócitos Th1 e Th2 foi demonstrada na EM.
A diferenciação linfocitária Th1 é regulada pelo IFN-γ. Uma 
vez ativadas, as células Th1 produzem mais IFN-γ 
estimulando a diferenciação e proliferação de células CD8.
As células CD8 também liberam IFN-γ, que juntamente 
com Il-12 suporta a proliferação de CD8 e Th1. Linfócitos 
CD8 ativados preparados com mielina ativada podem 
danificar as folhas de mielina. Ativados por IL-18 e IL-33, os 
linfócitos Th2 secretam IL-4 e IL-10 que suportam a 
proliferação e diferenciação de células B. 
As células B preparadas com antígeno de mielina poderiam 
diferenciar-se terminalmente em plasmócitos produzindo 
anticorpos anti-BMP visando folhas de mielina.
A proliferação e diferenciação de linfócitos Th17 é 
suportada por IL-6, IL-21, IL-23 e TGF-β. Esses linfócitos 
Th17 ativados também poderiam ter como alvo as folhas 
de mielina do axônio e contribuir para a inflamação local.
Um cronograma de aprovação da FDA para a terapêutica da EM. 
O gradiente de cores crescente nos círculos indica potencial para maior toxicidade, 
enquanto o aumento do tamanho dos círculos indica maior eficácia.
Esclerose MúltiplaDoenças Desmielinizantes
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=9539795_fimmu-13-996469-g005.jpg
A EM é, uma doença multifocal da substância branca. 
Macroscópico - lesões características (placas), são 
discretas, ligeiramente deprimidas, com aparência 
vítrea e cor cinza-acastanhada 
As placas são comuns perto dos ventrículos e também 
ocorrem frequentemente no quiasma e nervos ópticos, 
tronco encefálico, tratos de fibras ascendentes e 
descendentes, cerebelo e medula espinal. 
Esclerose Múltipla
Doenças Desmielinizantes
Morfologia
As lesões possuem bordas claramente definidas à microscopia
Esclerose Múltipla
Doenças Desmielinizantes
Morfologia
Lesão desmielinizante recente.
A parte normal está à Direita, e o limite com a 
lesão é nítido. 
Na área lesada o tecido é mais pálido e 
observa-se infiltrado inflamatório perivascularformando coroas de linfócitos.
 Técnica: cortes de parafina, HE.
Placas ativas contêm macrófagos abundantes, degradação contínua da mielina. 
Linfócitos também estão presentes, principalmente como bainhas perivasculares. 
Pequenas lesões ativas, muitas vezes, estão centradas em pequenas veias. 
Os axônios se encontram relativamente preservados, podem reduzidos em nº.
Quando as placas tornam-se quiescentes (inativas), a inflamação desaparece, 
deixando para trás pouca ou nenhuma mielina, proliferação astrocítica e gliose.
Esclerose Múltipla
Doenças Desmielinizantes
Morfologia
Há várias recidivas seguidas por episódios de remissão; em geral, a recuperação 
durante as remissões não é total. 
Com o tempo, costuma haver acúmulo gradual de déficits neurológicos. 
Estudos de imagem - há mais lesões no cérebro dos pacientes com EM do que 
previsto no exame clínico, e que as lesões podem ir e vir com frequência.
Difícil prever a próxima recidiva; os tratamentos atuais – controle da resposta 
imune ( taxa e a gravidade das recidivas) em vez de recuperar a função perdida.
Esclerose Múltipla
Doenças Desmielinizantes
Características Clínicas
LCR em pacientes com EM exibe uma proporção de imunoglobulina aumentada; 
em um terço dos casos, há pleocitose moderada. 
Pode-se identificar bandas oligoclonais. 
Esses anticorpos são direcionados contra uma série de alvos antigênicos e podem 
ser utilizados como marcadores da atividade da doença. 
A contribuição desses anticorpos para o processo patológico não é clara.
Esclerose Múltipla
Doenças Desmielinizantes
Características Clínicas
• Existem dois padrões gerais 
• Reações autoimunes pós- infecciosas à mielina; ao contrário da EM, 
• Ambos estão associados a doenças monofásicas de início agudo. 
Doenças Desmielinizantes Adquiridas
Doenças Desmielinizantes
 Encefalomielite disseminada aguda
Os sintomas geralmente se desenvolvem 1 a 2 semanas após uma infecção 
antecedente e são não localizados (dor de cabeça, letargia e coma), ao contrário 
dos achados focais da EM. 
Os sintomas evoluem rapidamente, e a doença é fatal em até 20% dos casos; nos 
demais pacientes, há recuperação total. A encefalomielite hemorrágica 
necrosante aguda é um distúrbio relacionado mais devastador, que afeta 
tipicamente adultos jovens e crianças.
Doenças Desmielinizantes Adquiridas
Doenças Desmielinizantes
 Neuromielite óptica (NMO)
Doença mediada por anticorpos centrada nos nervos ópticos e na medula espinal, 
e a mielinólise pontina central, causada por danos não imunes aos 
oligodendrócitos, após uma correção repentina da hiponatremia, que pode 
resultar em uma quadriplegia de rápida evolução.
 Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
Doença desmielinizante que ocorre após a reativação do vírus JC em pacientes 
imunossuprimidos.
Doenças Desmielinizantes Adquiridas
Doenças Desmielinizantes
Leucodistrofias
Doenças hereditárias causadas pela síntese ou renovação anormal da mielina. 
Mutações nos genes envolvidos na geração, turnover (renovação) ou manutenção 
da mielina. 
Mutações que afetam - enzimas lisossômicas, - enzimas peroxissômicas,
 - proteínas da mielina. 
Consiste em herança autossômica recessiva, embora doenças ligadas ao 
cromossomo X também ocorram. 
Doenças Desmielinizantes Adquiridas
Doenças Desmielinizantes
 Leucodistrofias
Leva à deterioração das habilidades motoras, espasticidade, hipotonia ou ataxia. 
Características clínicas. 
Perda de função insidiosa e progressiva, começando em idades mais jovens, e 
estão associadas a alterações difusas e simétricas nos exames de imagem.
Morfologia
Alterações patológicas está na substância branca, que se encontra difusamente 
anormal em relação à cor (cinza e translúcida) e ao volume (diminuído). 
Doenças Desmielinizantes Adquiridas
Doenças Desmielinizantes
 Leucodistrofias
No início, envolvimento irregular, ou predileção pelo lobo occipital. No final, 
quase toda a substância branca é afetada na maioria dos casos. Com a perda da 
substância branca, o cérebro se torna atrófico, os ventrículos aumentam e 
alterações secundárias podem ser encontradas na substância cinzenta. A perda 
de mielina é associada à infiltração de macrófagos, que, muitas vezes, ficam 
preenchidos por lipídeos. Algumas dessas doenças também mostram inclusões 
específicas criadas pelo acúmulo de lipídeos específicos.
Doenças Desmielinizantes Adquiridas
Doenças Desmielinizantes
 Neuromielite Óptica (NMO) ou Doença de Devic
A NMO é uma doença rara, antes era conhecida como um subtipo de Esclerose 
Múltipla, hoje, são condições diferentes, abordagens e tratamentos distintos!
Acomete o nervo óptico (neurite óptica) e na medula (mielite). 
Sintomas visuais
• Visão borrosa; • Dor ocular; • Manchas na visão;
• Sintomas sensitivos (formigamento e dormência em membros) e motores 
(perda de força e destreza em membros, dificuldade para andar).
Doenças Desmielinizantes Adquiridas
Doenças Desmielinizantes
 Neuromielite Óptica (NMO) ou Doença de Devic
 Pode acometer outras regiões do SNC, como a “área postrema” no bulbo, 
no diencéfalo e regiões periventriculares, visível pela ressonância. 
 Lesões devido a produção do anticorpo anti-aquaporina-4, e de uma 
sequência de processos inflamatórios, danificando os astrócitos, 
a desmielinização (perda da mielina) é secundária, porem muito importante.
 Os surtos desta doença, se reconhecidos prontamente, são potencialmente 
tratáveis, tb há tratamentos preventivos (novos surtos), de forma individualizada.
Doenças Desmielinizantes Adquiridas
Doenças Desmielinizantes
 Encefalomielite aguda disseminada (ADEM)
Doença inflamatória autoimune, com comprometimento do nível e conteúdo de 
consciência, juntamente com sintomas focais, como:
•Fraqueza; Dormência; Formigamentos; falta de coordenação.
Geralmente, ocorre em crianças, sendo mais frequente após as vacinas. O 
diagnóstico também inclui o histórico do paciente, exames neurológicos e 
complementares, como RM e Líquor! Em alguns casos, é possível encontrar 
o anticorpo anti-MOG, descrito no próximo tópico.
O tratamento envolve altas doses de corticoides durante os surtos, que em sua 
maioria não se repetem! Quando se repetem, usamos imunossupressores.
Doenças Desmielinizantes Adquiridas
Doenças Desmielinizantes
 Doença Associada ao Anticorpo Anti-MOG
A doença associada ao anticorpo anti-MOG é também um espectro de 
diversas manifestações neurológicas autoimunes.
As principais são:
•Neurite óptica recorrente; • Neurite óptica bilateral; • Encefalites.
• Mielites (desde extensas até as de cone, que fica no final da medula)
• ADEM (uma doença mais frequente na infância, já citada no tópico anterior);
• Síndromes de tronco encefálico;
É mais frequente em pacientes jovens, e possui um acometimento similar entre 
ambos os sexos. Os surtos são mais leves que na NMO por anti aquaporina 4.
Esses casos também são tratados com imunossupressores (casos recorrentes, 
graves ou com anticorpo que continua positivo no sangue).
Doenças Desmielinizantes Adquiridas
Doenças Desmielinizantes
Neste outro exemplar de cérebro a fresco cortado no plano 
coronal, numerosas placas de desmielinização são vistas na 
substância branca dos hemisférios cerebrais. As placas 
aparecem como lesões bem delimitadas, cinza-acastanhadas, 
com cor semelhante à do córtex e núcleos da base, e variam 
de tamanho. Há preferência pela substância branca 
periventricular, especialmente pelo ângulo súpero-lateral dos 
ventrículos laterais. Comparar com a primeira figura da 
página, acima, que mostra a superfície dos ventrículos 
laterais extensamente desmielinizada. Para casos de RM que 
mostram este tipo de lesão
Esclerose múltipla crônica
Nas placas antigas os 
macrófagos xantomatosos 
desapareceram e deram lugar a 
uma densa gliose fibrilar, ou 
seja, a uma reação cicatricial. 
Nas fases iniciais da gliose, não 
demonstradas aqui, os 
astrócitossão gemistocíticos, 
com citoplasma róseo 
abundante, mas com o tempo 
(meses, anos), o citoplasma se 
retrai e restam só fibras gliais
Doença neurológica desmielinizante causada por um erro inato do metabolismo, 
resultando em deficiência da enzima arilsulfatase A. 
Os primeiros sinais da doença iniciam com perda dos marcos do desenvolvimento e 
regressão motora. 
Relato de caso: criança com LDM, destacando as crises convulsivas e déficit visual no 
início da doença. 
A criança desenvolvia-se normalmente até o início dos sintomas. A partir do 
segundo ano de vida, surgiram episódios agudos de febre associados a convulsões 
generalizadas frequentes. 
Berto, M.H.et . al. · Leucodistrofia Metacromática: relato de caso de criança com forma infantil tardia Rev Neurocienc 2020;28:1-15.
Leucodistrofia Metacromática (LDM) 
Sintomas: regressão do desenvolvimento neuropsicomotor, seguido de déficit visual. 
Com o passar dos anos apresentou postura em opistótono, incapacidade de 
comunicação e total dependência dos pais.
 A criança era internada com frequência devido pneumonia e estava em cuidados 
paliativos. 
O óbito ocorreu aos 7 anos de idade.
O quadro clínico da menina é semelhante a outros casos reportados na literatura, 
mas as crises convulsivas generalizadas e o déficit visual súbito foram únicos 
Berto, M.H.et . al. · Leucodistrofia Metacromática: relato de caso de criança com forma infantil tardia Rev Neurocienc 2020;28:1-15.
Leucodistrofia Metacromática (LDM) 
A leucoencefalopatia com substância branca evanescente (LSBE, ou LVWM -
leukoencephalopathy with vanishing white matter) 
É uma doença cerebral hereditária que ocorre principalmente em crianças. 
Doença crônica e progressiva, com episódios adicionais de rápida deterioração após 
infecção febril ou trauma craniano leve.
Leucoencefalopatia com início no pré-natal e no 1º ano de vida, denominada 
leucoencefalopatia de Cree (CLE), uma forma rara de desmielinização cerebral em que 
ocorre mutação homozigótica, resultando em substituição de histidina por arginina no 
gene eIF2B5. Estudos - mutações nos genes 2B eIF2B.
https://www.redalyc.org/journal/4060/406057519018/html/
Sindrome de Van der Knaap megalencefalia com leucodistrofia: a respeito de dois casos na mesma família
Síndrome de Van der Knaap 
leucoencefalopatia megalencéfala com cistos subcorticais , 
também conhecida como doença de Van der Knaap
Doença autossômica recessiva hereditária rara caracterizada 
por leucoencefalopatia subcortical difusa associada à degeneração cística da substância 
branca.
 Manifesta os sintomas desde o nascimento até os 25 anos, com mediana de 6 meses.
 Na população indiana existe uma associação com a comunidade Aggarwal e, portanto, 
esta condição é por vezes também referida como doença de Aggarwal .
 Os pacientes apresentam megalencefalia durante o primeiro ano de vida associada a 
leve atraso no desenvolvimento motor e convulsões. 
https://radiopaedia.org/articles/megalencephalic-leukoencephalopathy-with-subcortical-cysts-1
https://radiopaedia.org/articles/missing?article%5Btitle%5D=leukoencephalopathy&lang=us
https://radiopaedia.org/articles/megalencephaly?lang=us
Doença de Van der Knaap
 Início gradual de ataxia, espasticidade, disartria e, às vezes, achados extrapiramidais. 
 A deterioração mental leve pode ser observada mais tarde na vida.
 Acredita-se que ele carregue uma herança autossômica recessiva, e o locus do gene foi 
mapeado como o gene MLC1 no cromossomo 22q.
 Níveis elevados de glicina foram relatados no LCR .
 Tratamento das manifestações com anticonvulsivantes para controlar as crises 
epilépticas e fisioterapia para melhorar a função motora.
Bhim Sen Singhal (1933), neurologista indiano, descreveu inicialmente uma série de casos de 
leucodistrofia megalencefálica em 1991, às vezes recebe o nome de Marjo S van der 
Knaap (1958), neurologista pediátrico holandês, que detalhou características clínicas e 
radiológicas em 1995.
https://radiopaedia.org/articles/megalencephalic-leukoencephalopathy-with-subcortical-cysts-1
https://radiopaedia.org/articles/cerebrospinal-fluid-1?lang=us
Obrigada!!
Bons estudos
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