APG 23 - ESCLEROSE MÚLTIPLA

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IANI SOARES LUZ XIII – MED 
 
APG 23 
Doenças desmielinizantes 
Esclerose múltipla 
- Esclerose múltipla (EM) é uma doença 
desmielinizante inflamatória crônica do 
sistema nervoso central (SNC) de causa 
desconhecida. 
Epidemiologia 
- Entre as doenças desmielinizantes, a 
esclerose múltipla (EM) é a mais comum e 
conhecida. 
 
- A EM acomete cerca de 400.000 pacientes 
nos EUA e 2,5 milhões em todo o mundo. 
 
- Na população de adultos jovens, essa 
doença é a causa principal de déficits 
neurológicos não relacionados com 
traumatismo. 
 
- Nos casos típicos, a EM começa entre 
as idades de 20 e 40 anos. 
 
 
 Os primeiros sintomas raramente 
ocorrem antes da idade de 10 anos ou 
depois dos 60 anos. 
 
- As mulheres são afetadas com 
frequência cerca de 2x maior que os homens, 
com exceção dos pacientes que desenvolvem 
a forma progressiva primária da doença, que 
não tem predomínio em um dos sexos. 
 
 
- Os indivíduos brancos têm, 
inerentemente, maior risco de EM do que os 
negros ou asiáticos, mesmo quando residem 
em ambiente semelhante. 
Etiologia 
- A etiologia da EM é desconhecida, mas 
provavelmente resulta de interações 
complexas de fatores ambientais e genes de 
suscetibilidade, que desencadeiam uma 
resposta imune anormal e provocam 
destruição da bainha de mielina, 
oligodendrócitos, axônios e neurônios. 
 
- Fatores de risco genéticos: 
• Haplótipo DRB1*1501 dos HLAs 
(HLADRB1*1501): É o mais potente 
fator genético. Entretanto, ele não é 
essencial ao desenvolvimento da EM, 
embora aumente o risco em 2-4x e 
esteja presente em 20 a 30% dos 
indivíduos normais. 
 
 
• Gene do receptor alfa de interleucina 
2 (IL2RA): Codifica a cadeia alfa do 
receptor de IL-2 (essencial à regulação 
das respostas dos linfócitos T) 
 
 
• Gene do receptor alfa da interleucina 
7 (IL7RA): Codifica a cadeia alfa do 
receptor de IL-7 (atua na homeostasia 
dos linfócitos T de memória e na 
geração de células T autorreativas dos 
pacientes com EM). 
 
 
- Influências ambientais: 
• Gradiente latitudinal com aumento da 
prevalência da EM à medida que se 
afasta do equador nos 2 hemisférios; 
• Em geral, os imigrantes que se mudam 
de uma região para outra antes da idade 
de 15 anos adquirem o índice de 
prevalência da EM na região em que 
passam a viver; 
 
◦ Modificação fica evidente nos filhos. 
 
• Forma ativa da vitamina D (1,25-
dihidroxivitamina D3) tem propriedades 
imunomoduladoras e pode evitar ou 
atenuar a encefalomielite alérgica 
experimental (EAE), que é um modelo 
da EM; 
 
◦ Vários estudos demonstraram uma 
correlação inversa entre exposição à 
luz solar (fonte mais comum de 
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vitamina D) e ingestão dietética de 
vitamina D e risco de desenvolver 
EM. 
 
 
• Dieta rica em sal também aumenta a 
gravidade da EAE e induz a formação 
de células TH17 patogênicas nos seres 
humanos; 
 
• Entre as causas infecciosas possíveis, o 
caso do vírus Epstein-Barr (VEB) é 
interessante; 
 
 
• Traumatismo físico ou estresse 
psicológico podem preceder o início ou 
as exacerbações da EM. 
Fisiopatologia 
- Um vírus, uma bactéria ou outra toxina 
ambiental poderia ativar uma resposta imune 
nos indivíduos geneticamente predispostos. 
 
- As células apresentadoras de antígenos 
(CAA) levam os antígenos relevantes aos 
linfócitos T auxiliares (CD4+) na periferia e isto 
provoca sua ativação com geração 
subsequente dos linfócitos T auxiliares (Th) 
pró-inflamatórios autorreativos dos subtipos 1 
e 17. 
 
 
• Linfócitos B e monócitos também são 
ativados. 
 
- Esses linfócitos T autorreativos 
interagem com moléculas de adesão 
existentes na superfície endotelial das vênulas 
do SNC e, com os anticorpos e os monócitos, 
atravessam a barreira hematencefálica 
danificada com a ajuda de proteases (p. ex., 
metaloproteases matriciais) e quimiocinas. 
 
 
- Dentro do SNC, os antígenos-alvo são 
reconhecidos (os supostos antígenos são a 
proteína básica da mielina, a glicoproteína 
associada à mielina, a glicoproteína da mielina 
oligodendrócito, a proteína proteolipídica 
[PLL], a αB-cristalina, as fosfodiesterase e a 
proteína S100). 
 
- Os linfócitos T são reativados e a 
resposta imune é amplificada. 
- As células T auxiliares pro inflamatórias 
proliferam e os linfócitos B continuam sua 
maturação em plasmócitos secretores de 
anticorpos, enquanto os monócitos 
transformam-se em macrófagos ativados. 
 
- Em conjunto, essas células imunes 
produzem citocinas inflamatórias (IL-12, IL-23, 
gama interferona, TNF-α), proteases, radicais 
livres, anticorpos, óxido nítrico, glutamato e 
outros fatores de estresse que, coletivamente, 
causam danos à mielina e aos 
oligodendrócitos. 
 
OBS: 2 populações diferentes de células T 
pró-inflamatórias provavelmente medeiam 
a autoimunidade na EM: 
 
• Células T auxiliares tipo 1 (Th1): 
Produzem IL-2, TNF-α e γ-IFN e 
desempenham papéis-chave na 
ativação e na manutenção das 
respostas autoimunes; 
 
◦ Tanto o TNF-α quanto a γ-IFN podem 
causar lesão direta de 
oligodendrócitos ou da membrana 
de mielina. 
 
• Células T auxiliares tipo 17 (Th17): 
Induzidas pelo TGF-β e pela IL-6 e são 
amplificadas por IL-21 e IL-23. 
 
◦ As células Th17 e os níveis de sua 
citocina correspondente IL-17 estão 
aumentados nas lesões da EM. 
- A desmielinização pode resultar em 
redução do suporte trófico dos axônios, 
redistribuição dos canais iônicos e 
desestabilização dos potenciais de ação da 
membrana. 
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• Inicialmente, os axônios podem 
adaptar-se a essas lesões; entretanto, 
com o passar do tempo, ocorre 
degeneração distal e retrógrada 
(axonopatia “dying-back”). 
 
• As placas de desmielinização crônica 
parecem translúcidas e nitidamente 
demarcadas e, na maioria dos casos, 
são encontradas na substância branca 
periventricular, no tronco encefálico, no 
cerebelo e na medula espinal. 
 
 
- Dependendo da localização e da extensão 
dos danos, a desmielinização pode dificultar ou 
impedir a condução neural e causar sinais e 
sintomas neurológicos. 
 
• Com a perda do suporte trófico dos 
oligodendrócitos, os axônios podem 
degenerar e isto causa déficits 
neurológicos irreversíveis. 
 
• Embora a preservação relativa dos 
axônios seja típica da EM, pode ocorrer 
também destruição axônica parcial ou 
total, sobretudo nas lesões altamente 
inflamatórias. 
 
 
• Em algumas lesões, os oligodendrócitos 
sobreviventes, ou aqueles que se 
diferenciam a partir de células 
precursoras, remielinizam parcialmente 
os axônios sobreviventes, produzindo 
as assim chamadas placas de sombra. 
 
 - Com a evolução das lesões, ocorre 
proliferação proeminente de astrócitos 
(gliose), e o termo esclerose refere-se a 
essas placas glióticas que possuem textura 
elástica ou endurecida na necrópsia. 
 
- Uma característica recentemente 
reconhecida da patologia da EM é a presença 
de agrupamentos ectópicos de linfócitos, 
denominados folículos linfoides, que consistem 
em agregados de células T, B e plasmócitos, 
lembrando o tecido linfoide secundário 
localizado nas meninges, particularmente 
recobrindo os sulcos corticais profundos; são 
também encontrados nos espaços 
perivasculares e menos comumente no 
parênquima cerebral. 
 
• Essas estruturas parecem ser mais 
prevalentes na EM progressiva e estão 
localizadas em proximidade às placas 
corticais, sugerindo que talvez fatores 
provenientes desses folículos ectópicos 
possam contribuir para a 
desmielinização cortical abaixo da pia-
máter e a neurodegeneração. 
 
- A natureza da resposta inflamatória 
parece ser ligeiramente diferente entre os 
estágios iniciais e mais tardios da EM. 
 
• EM recorrente: A inflamação está 
associada a uma infiltração 
parenquimatosa perivenular de 
linfócitos e monócitos associada à 
rupturada BHE e desmielinização ativa. 
 
• EM progressiva: É mais difusa e 
caracteriza-se por ativação disseminada da 
micróglia. 
 
◦ Há um menor número de infiltrados 
perivasculares agudos, e os 
linfócitos e monócitos nas placas da 
EM crônica agregam-se na borda da 
lesão, sugerindo lesão inflamatória 
contínua nesse local. 
 
◦ Observa-se uma inflamação difusa de 
baixo grau com proliferação da 
micróglia em grandes áreas da 
substância branca, associada a uma 
redução da coloração da mielina e 
lesão axônica (“substância branca 
suja”). 
 
◦ Astrócitos ativados induzidos pela 
micróglia também podem contribuir 
para a lesão tecidual 
 
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Manifestações clínicas 
- O início da EM pode ser abrupto ou insidioso. 
 
- Os sintomas podem ser graves ou parecer tão 
triviais que o paciente talvez não procure 
assistência médica por meses ou anos. 
 
- Sintomas sensitivos: São variáveis. 
• Parestesias (p. ex., formigamento, 
sensação de alfinetadas e agulhadas ou 
queimação dolorosa) e hipoestesia (p. 
ex., sensibilidade reduzida, dormência 
ou sensação de que uma parte do corpo 
está “morta”); 
 
 
• Sensações desagradáveis (p. ex., 
partes do corpo “inchadas”, “molhadas”, 
“em carne viva” ou “apertadas”); 
 
 
• Deficiência sensitiva do tronco e dos 
MMII abaixo de uma linha horizontal 
no dorso (nível sensitivo) sugere que a 
medula espinal é a origem do distúrbio 
sensitivo; 
 
◦ Com frequência, acompanha uma 
sensação de constrição 
semelhante a uma faixa ao redor 
do tronco. 
 
 
• Dor é um sintoma comum na EM, 
sentida > 50% dos pacientes. 
◦ Pode ocorrer em qualquer área do 
corpo e mudar de localização ao 
longo do tempo. 
 
 
- Neurite óptica (NO): Diminuição da acuidade 
visual, falta de nitidez ou redução da 
percepção das cores (dessaturação) no 
campo central da visão. 
 
 
• Tais sintomas podem ser leves ou 
evoluir para perda visual grave. 
Raramente, há perda total da percepção 
da luz. 
 
• Os sintomas visuais costumam ser 
monoculares, mas podem ser bilaterais. 
 
• A dor periorbital (agravada por 
movimentos oculares) muitas vezes 
precede ou acompanha a perda visual. 
 
• Um defeito pupilar aferente está 
habitualmente presente. 
 
• Fundoscopia pode ser normal ou revelar 
edema do disco óptico (papilite). 
 
◦ A palidez do disco óptico (atrofia 
óptica) comumente sucede a NO. 
 
 
- Fraqueza dos membros: Perda da força, 
velocidade, ou destreza, como fadiga ou como 
distúrbio da marcha. 
 
• A fraqueza induzida por exercício é um 
sintoma típico da EM. 
 
• A fraqueza é do tipo relacionado com o 
neurônio motor superior, sendo 
geralmente acompanhada por outros 
sinais piramidais, como espasticidade, 
hiper-reflexia e sinal de Babinski. 
 
 
• Às vezes, observa-se abolição de 
reflexo tendíneo (simulando lesão do 
neurônio motor inferior) se uma lesão de 
EM acometer as fibras aferentes do 
reflexo na medula espinal. 
 
- Fraqueza facial: Decorrente de lesão na 
ponte pode assemelhar-se à paralisia de Bell 
idiopática. Contudo, diferente desta, a 
fraqueza facial na EM não costuma estar 
associada à perda ipsilateral do paladar ou 
dor retroauricular. 
 
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- Espasticidade: Associada com espasmos 
musculares espontâneos ou induzidos por 
movimento. 
 
• Mais de 30% dos pacientes com EM têm 
espasticidade moderada a grave, 
sobretudo nos membros inferiores. 
 
• Em muitos casos, esse quadro é 
acompanhado de espasmos dolorosos 
que interferem com a capacidade de 
deambular, trabalhar ou cuidar de si 
mesmo. 
 
• Às vezes, a espasticidade confere apoio 
involuntário ao peso corporal durante a 
deambulação e, nesses casos, seu 
tratamento pode ser mais nocivo do que 
benéfico. 
 
 
 
- Ataxia: Geralmente, se manifesta na forma 
de tremores cerebelares. Ela também pode 
envolver a cabeça e o tronco, ou a voz, 
produzindo disartria cerebelar típica (fala 
escandida). 
 
- Vertigem: Pode surgir subitamente por lesão 
no tronco encefálico e simular 
superficialmente a labirintite aguda. 
 
 
• A perda auditiva também pode ocorrer 
na EM, mas não é comum. 
 
 
- Diplopia: Pode resultar de oftalmoplegia 
internuclear (OIN) ou paralisia do VI nervo 
craniano (raramente do III ou IV). 
 
• A OIN consiste em prejuízo na adução 
de um dos olhos em razão de lesão no 
fascículo longitudinal medial ipsilateral. 
Com frequência, observa-se nistagmo 
evidente no olho em abdução, junto com 
desalinhamento vertical (skew 
deviation) leve. 
 
- Borramento visual: Pode resultar de NO ou 
diplopia (visão dupla); se o sintoma 
desaparecer quando um dos olhos for 
coberto, a causa é diplopia. 
 
- Outras alterações comuns do olhar na EM: 
Paralisia do olhar horizontal, síndrome “um e 
meio” (paralisia do olhar horizontal mais OIN) 
e nistagmo pendular adquirido. 
 
 Sintomas auxiliares 
- Sintomas paroxísticos: Distinguem-se 
por sua duração breve (10 segundos a 2 
minutos), alta frequência (5 a 40 episódios por 
dia), ausência de alteração da consciência ou 
do ritmo de base no eletrencefalograma 
durante os episódios, e evolução autolimitada 
(em geral, durante semanas a meses). Podem 
ser precipitados por hiperventilação ou 
movimento. 
 
• Tais síndromes podem incluir o sintoma 
de Lhermitte; contrações tônicas de 
membro, face ou tronco (convulsões 
tônicas); disartria e ataxia paroxísticas; 
distúrbios sensitivos paroxísticos; e 
várias outras síndromes menos bem-
caracterizadas. 
 
◦ Sintoma de Lhermitte: Sensação 
semelhante a um choque elétrico 
(suscitada por flexão ou outro 
movimento do pescoço) que se 
irradia ao longo do dorso até as 
pernas. Raramente, irradia-se para 
os braços. 
 
Costuma ser autolimitado, mas pode 
persistir por anos. 
 
 
• Os sintomas paroxísticos 
provavelmente resultam de descargas 
espontâneas, oriundas das bordas das 
placas desmielinizadas e propagadas 
para tratos de substância branca 
adjacentes. 
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- Neuralgia do trigêmeo, espasmo 
hemifacial e neuralgia do 
glossofaríngeo: Podem ocorrer quando a 
lesão desmielinizante envolve a zona de 
entrada (ou de saída) da raiz, 
respectivamente, do V, VII ou IX nervo 
craniano. 
 
• A neuralgia do trigêmeo (tic douloureux) 
é uma dor facial muito breve e 
lancinante, com frequência 
desencadeada por impulso aferente a 
partir da face ou dos dentes. 
 
 
- Mioquimia facial: Contrações 
tremulantes rápidas e persistentes da 
musculatura facial (em especial da parte 
inferior do orbicular do olho) ou uma 
contração que se propaga lentamente pela 
face. 
 
• Resulta de lesões dos tratos 
corticobulbares ou do trajeto do nervo 
facial no tronco encefálico. 
 
 
- Sensibilidade ao calor: Sintomas 
neurológicos produzidos pela elevação da 
temperatura central do corpo. 
• Por exemplo, é possível haver 
borramento unilateral transitório da 
visão durante banho quente ou 
exercício físico (sintoma de Uhthoff). 
 
 
• Também é comum que os sintomas da 
EM se agravem transitoriamente, às 
vezes de forma drástica, durante 
doenças febris. 
 
 
- Disfunção vesical: Presente em > 90% 
dos pacientes com EM, e em 1/3 deles a 
disfunção resulta em episódios semanais 
ou mais frequentes de incontinência. 
 
• A hiper-reflexia do detrusor, decorrente 
da deficiência da inibição 
suprassegmentar, causa frequência e 
urgência urinárias, noctúria e 
esvaziamento incontrolável da bexiga. 
 
 
• A dissinergia do detrusor-esfincter, 
secundária à perda da sincronização 
entre os músculos detrusor e o esfincter, 
causa dificuldade de iniciar e/ou 
interromper o jato urinário, acarretando 
hesitação, retenção urinária, 
incontinência por transbordamento e 
infecção recorrente. 
 
- Constipação: Ocorre em > 30% dos 
pacientes. 
 
- Urgência ou incontinência fecal: 
Menoscomuns (< 15%), mas podem ser 
socialmente debilitantes. 
 
- Disfunção sexual: Manifesta-se como 
redução da libido, menor sensibilidade 
genital, impotência nos homens e menor 
lubrificação vaginal ou espasmos dos 
músculos adutores nas mulheres. 
 
- Disfunção cognitiva: Pode incluir 
perda de memória, desatenção, 
dificuldade nas funções de execução, 
memória, solução de problemas, 
processamento lento das informações e 
dificuldades de mudança entre tarefas 
cognitivas. A depressão, presente em 
metade dos pacientes. 
 
 
• No passado, acreditava-se que a euforia 
(humor elevado) fosse característica da 
EM, mas na verdade é incomum e 
ocorre em < 20% dos pacientes. 
 
• Disfunção cognitiva suficiente para 
comprometer as atividades cotidianas 
também ocorre, mas é rara. 
 
 
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- Fadiga: Acomete 90% dos pacientes, 
sendo a razão mais comum de incapacidade 
relacionada com o trabalho na EM. 
 
• Pode ser agravada por temperatura 
elevada, depressão, esforços 
excepcionais para executar atividades 
cotidianas básicas ou distúrbios do sono 
(p. ex., despertares noturnos frequentes 
para urinar). 
 
 
Evolução da doença 
- EM remitente-
recorrente/recidivanteremitente (EMRR): 
 Responde por 90% dos casos de EM e 
caracteriza-se por crises isoladas de disfunção 
neurológica que geralmente evoluem ao longo 
de dias a semanas (raramente, ao longo de 
horas). 
 
- Nas crises iniciais, há frequentemente 
uma recuperação substancial ou completa 
durante as semanas ou meses seguintes. 
Entretanto, à medida que as crises continuam, 
a recuperação pode ser menos evidente. Entre 
os episódios, os pacientes estão 
neurologicamente estáveis. 
 
 
EM progressiva secundária (EMPS): 
- Sempre começa como EMRR. 
Entretanto, em algum momento, a evolução 
clínica muda, de modo que o paciente sofre 
deterioração da função não associada a 
episódios agudos. 
 
- A EMPS produz maior grau de 
deficiência neurológica fixa do que a EMRR. 
Para um paciente com EMRR, o risco de 
evoluir com EMPS é de cerca de 2% a cada 
ano, ou seja, a grande maioria dos casos de 
EMRR por fim evolui para EMPS. 
 
 
• Assim, a EMPS parece representar um 
estágio tardio da mesma doença 
subjacente à EMRR. 
 
 
 
EM progressiva primária (EMPP): 
- Cerca de 10% dos casos. Esses pacientes 
não apresentam crises, porém sofrem declínio 
contínuo da função desde o início da doença. 
 
- Em comparação com a EMRR, a distribuição 
entre os sexos é mais igual, a doença começa 
mais tarde (média de idade próxima de 40 
anos), e a incapacidade surge mais rápido 
(pelo menos em relação ao início do primeiro 
sintoma clínico). 
 
- Apesar dessas diferenças, a EMPP parece 
representar a mesma doença subjacente à 
EMRR. 
 
- Os pacientes com EMPS ou até mesmo 
EMPP em certas ocasiões irão sofrer recidivas, 
embora com muito menos frequência do que 
na EMRR. 
 
• Os pacientes com EM progressiva que 
sofrem recidivas ou que apresentam 
novas lesões agudas na RM são 
considerados portadores de EM “ativa”. 
 
• Por outro lado, o termo “progressão” é 
reservado para descrever o 
agravamento neurológico que se 
acumula, independentemente da 
atividade da doença. 
 
Gravidez 
- A gravidez confere proteção às 
mulheres com EM, principalmente no terceiro 
trimestre, quando o índice de recidivas anual 
diminui em 70%, em comparação com o ano 
anterior ao da gravidez. 
 
- Entretanto, quando a EM não é tratada, cerca 
de 30% das mulheres têm recidiva nos 
primeiros 3 meses depois do parto, antes que 
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o risco volte aos níveis pré-concepcionais 
entre os 4º e 6º meses depois do parto. 
 
 
- Esses efeitos podem ser atribuídos às 
alterações das respostas imunes Th1 e Th2 
mediadas pelo estriol ou pela vitamina D, na 
medida em que ambos aumentam 
consideravelmente no último trimestre da 
gravidez e diminuem abruptamente depois do 
parto; outras alterações hormonais que 
ocorrem durante a gravidez também podem 
ser importantes. 
 
 Vacinação 
- As infecções, inclusive infecções leves 
das vias respiratórias superiores, aumentam o 
risco de exacerbação da EM. 
 
- Os temores de que as vacinas possam 
provoca rexacerbações da doença estão 
baseados em relatos informais. 
 
 
- Entretanto, um estudo prospectivo 
randomizado duplo-cego controlado por 
placebo demonstrou que a imunização contra 
influenza não aumenta o risco de recidiva ou 
progressão da doença e que os pacientes com 
EM devem ser vacinados rotineiramente. 
 As vacinas para hepatite B, tétano e 
varicela parecem ser seguras nesses 
casos. 
Diagnóstico 
- É estabelecido com base em critérios 
clínicos, geralmente, complementados pelos 
resultados da 
RM. 
 
- Não existe nenhum exame 
complementar específico para a EM. 
 
Critérios diagnósticos de EM 
- Os critérios de McDonald (em homenagem a 
Ian McDonald), foram estabelecidos em 2001 
e revisados em 2005 e 2010. 
 
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Exames de imagem 
- Mais de 90% dos pacientes com EM recém 
diagnosticada têm anormalidades na RM 
cerebral. 
 
 
- Ressonância magnética (RM): 
Anormalidades características são detectadas 
em > 95% dos pacientes, embora > 90% das 
lesões visualizadas pela RM sejam 
assintomáticas. 
 
• O aumento da permeabilidade vascular 
por ruptura da BHE é detectado por 
extravasamento do gadolínio (Gd) 
intravenoso para o interior do 
parênquima. Esse extravasamento 
ocorre no início do desenvolvimento de 
lesão da EM e serve como marcador 
útil de inflamação. 
 
• As lesões costumam ser orientadas 
perpendicularmente à superfície 
ventricular, correspondendo ao padrão 
patológico de desmielinização 
perivenosa (dedos de Dawson). 
 
• As lesões são multifocais no interior do 
cérebro, do tronco encefálico e da 
medula espinal. 
 
◦ As lesões com > 6 mm, localizadas no 
corpo caloso, substância branca 
periventricular, tronco encefálico, 
cerebelo ou medula espinal, são 
particularmente úteis para o 
diagnóstico. 
 
• Medidas quantitativas de atrofia 
cerebral e da medula espinal são uma 
evidência de lesão tecidual difusa e 
correlacionam-se mais fortemente com 
medidas de incapacidade ou EM 
progressiva. 
 
• Cerca de um terço das lesões 
ponderadas em T2 aparecem como 
lesões hipointensas (buracos negros) 
nas imagens ponderadas em T1. 
◦ Os buracos negros podem ser 
marcadores de desmielinização 
irreversível e de perda axonal, 
porém mesmo esta medição 
depende da época da realização do 
exame (p. ex., em sua maioria, as 
lesões agudas captantes de Gd em 
T2 são hipointensas em T1). 
 
Na imagem acima vemos um exame de 
ressonância do crânio onde 
observamos múltiplos pontos 
brancos representando as áreas de 
inflamação provocadas pela 
esclerose múltipla. 
 
Já nesta imagem de ressonância 
magnética da coluna cervical pode-
se observar uma lesão que aparece 
mais clara, na medula espinhal. 
Fraqueza e perda de sensibilidade 
nos membros são vistas nas lesões 
neste local. 
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Biomarcadores 
- Análise do líquido cerebrospinal (LCS): 
Pode ajudar a diagnosticar EM e facilita a 
exclusão de outros diagnósticos possíveis. 
 
O exame de coleta de líquor - LCR (líquido 
cefalorraquidiano), material extraído por uma punção na 
coluna lombar, auxilia na confirmação do diagnóstico de 
EM. A pesquisa da bandas oligoclonais (BOC) no líquor e 
sua interpretação é etapa importante na investigação 
diagnóstica da doenças desmielinizantes. 
 
A figura abaixo demonstra 9 amostras de soro (sangue) e 
líquor (LCR) onde em 6 delas se encontra a presença de 
Bandas Oligoclonais (BOC) exclusivamente no LCR 
indicando parte do processo imunológico envolvido na 
Esclerose Múltipla. Este exame auxilia no diagnóstico da 
doença. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Leucócitos:< 6 leucócitos/mm3; 
◦ Pode ser linfocítica. 
 
• Proteínas: Normal, na maioria das 
vezes, ou ligeiramente elevada; 
 
• Imunoglobulinas: IgG 
 intratecal aumentada. 
 
 
- Tomografia de coerência óptica (TCO): 
Técnica não invasiva, que utiliza luz 
infravermelha de frequência baixa para medir a 
espessura da camada de fibras neurais da 
retina (CFNR) e o volume da mácula. 
 
• O adelgaçamento da CFNR ocorre 
depois da neurite óptica em 
consequência da destruição dos 
axônios retinianos. 
 
• Os olhos dos pacientes com EM, mas 
sem história de neurite óptica, também 
sofrem adelgaçamento da CFNR. 
 
 
 
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TRATAMENTO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A figura abaixo ilustra como as medicações de alta 
eficácia para o tratamento da esclerose múltipla atuam 
na imunidade: 
 
 
 
 
 
 
 
1. Fingolimode: medicação oral que evita a saída 
dos linfócitos dos linfonodos 
 
2. Ocrelizumabe: anticorpo monoclonal de 
aplicação endovenosa semestral, leva a depleção 
de linfócitos B 
 
 
3. Alentuzumabe: anticorpo monoclonal de 
administração em dois ciclos com intervalo de 1 
ano, leva a depleção de linfócitos T e B 
 
4. Cladribina: medicação oral, cuja administração 
é realizada em dois ciclos anuais (depleção 
imune de linfócitos B e T) 
 
 
5. Natalizumabe: anticorpo monoclonal de 
aplicação endovenosa mensal que impossibilita 
a entrada dos linfócitos dentro do sistema 
nervoso central. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Doença do espectro da neuromielite óptica 
(DENMO) 
- Distúrbio desmielinizante inflamatório grave 
do SNC diferente da EM. 
 
Epidemiologia 
- A incidência e a prevalência da DENMO 
não estão bem definidas. 
 
- É muito menos comum que a EM e, 
segundo algumas estimativas, a taxa de 
prevalência fica em torno de 1 a 2% dos casos 
de EM diagnosticados nos EUA. 
 
- Em geral, começa no final da 4ª 
década de vida , mas também pode começar 
na infância ou depois da idade de 70 anos. 
 
- As mulheres são afetadas com 
frequência 4 a 9x maior que os homens. 
 
 
- Caucasoides são acometidos menos 
comumente que os indivíduos de outras raças. 
 
Fisiopatologia 
- A NMO é uma doença autoimune 
associada a um autoanticorpo altamente 
específico dirigido contra a aquaporina-4 
(AQP4). 
 
• A AQP-4 localiza-se nos pedicelos dos 
astrócitos em estreita aposição às 
superfícies endoteliais, assim como nas 
regiões paranodais próximo dos nodos 
de Ranvier. 
 
• A AQP-4 é o canal de água principal do 
SNC e funciona como antígeno-alvo na 
DEMNO. 
 
• A AQP-4 é expressa em níveis altos 
dentro dos nervos ópticos, hipotálamo, 
tronco encefálico, regiões 
periventriculares e substância cinzenta 
da medula espinal. 
 
- A destruição da AQP-4 pode prejudicar 
a homeostasia da água e o transporte 
de glutamato e, consequentemente, 
causar destruição dos oligodendrócitos, 
desmielinização e lesão axonal. 
 
• As lesões agudas da DENMO 
caracterizam-se por desmielinização e 
destruição axonial extensivas e contêm 
infiltrados inflamatórios formados, 
principalmente, de macrófagos, 
linfócitos B, eosinófilos e granulócitos. 
 
◦ Os linfócitos T são escassos. 
 
◦ Durante os ataques agudos de mielite, 
ocorre acentuada elevação dos 
níveis de IL-6 e da proteína ácida 
fibrilar glial (GFAP), compatível com 
inflamação ativa e lesão dos 
astrócitos. 
 
• A imunoglobulina e os produtos da 
ativação do complemento são 
depositados com um padrão típico de 
roseta e halos perivasculares. 
 
• Nos casos típicos, as lesões 
intramedulares estendem-se ao longo 
de vários segmentos espinais, afetam 
as substâncias branca e cinzenta e 
comumente são necróticas. 
 
• Gliose, degeneração cística, formação 
de cavidades e atrofia são alterações 
crônicas típicas da medula espinal, do 
nervo óptico e do quiasma óptico. 
 
• Os órgãos periventriculares localizados 
em torno do terceiro e quarto ventrículos 
contêm grandes quantidades de AQP-4 
e isto pode explicar as manifestações 
clínicas de náuseas, vômitos ou soluços 
incontroláveis, além da disfunção 
hipotalâmica. 
 
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- Em todas as lesões desmielinizantes da 
NMO, observa-se perda acentuada da 
imunorreatividade à AQP-4, 
independentemente da localização, do 
estágio ou da gravidade da necrose, e 
ocorre nas regiões em que há deposição 
vasculocêntrica profusa de imunoglobulina 
e complemento. 
 
Manifestações clínicas 
- Nos casos típicos, os pacientes têm 
exacerbações graves e frequentes de neurite 
óptica ou mielite intercalados por períodos de 
remissão. 
 
- Inicialmente, os pacientes comumente têm 
neurite óptica ou mielite unilateral. 
 
Em cerca de 50% dos casos, o primeiro 
episódio é grave com redução da 
acuidade visual ou fraqueza grau 3 ou 4 
ao menos em um membro. 
 
- Os sinais e sintomas são vômito, 
soluços incontroláveis, narcolepsia, fraqueza 
ou parestesia facial, diplopia, vertigem, 
disartria, neuralgia do trigêmeo, tremor, ataxia, 
surdez, hemiparesia e encefalopatia. 
 
- Dor mielopática, espasticidade, 
disestesias, espasmos tônicos e disfunção 
vesical/intestinal são comuns. 
 
 
Diagnóstico 
- Estabelecido com base nas manifestações 
clínica se confirmado pela RM e, em alguns 
casos, por sorologia. 
 
 
 
Critérios diagnósticos da neuromielite 
óptica 
- Critérios essenciais: 
◦ Neurite óptica; 
◦ Mielite aguda. 
 
• No mínimo 2 dos critérios 
confirmatórios seguintes: 
◦ RM com lesão medular estendendo-se 
por 3 ou mais segmentos vertebrais 
adjacentes; 
 
◦ RM cerebral inicial com menos que 4 
lesões da substância branca, ou 3 
lesões se uma for periventricular; 
 
◦ Sorologia positiva para IgG-NMO. 
 
- RM: Em 97% dos pacientes, a RM cerebral 
inicial é normal ou mostra menos que 3 ou 4 
lesões da substância branca. Quando essas 
lesões não são detectadas, os exames de 
imagem subsequentes comumente mostram 
lesões inespecíficas da substância branca 
sem quaisquer sinais ou sintomas. 
• Entretanto, no mínimo 10% dos 
pacientes, por fim, desenvolvem lesões 
típicas da EM. 
 
• As lesões típicas da NMO e atípicas da 
EM tendem a ocorrer no hipotálamo, 
tálamo, tronco encefálico e em torno do 
terceiro e quarto ventrículos 
– todas áreas com expressão alta de AQP-
4. 
 
• Nos pacientes com mielite de início 
recente, a RM da medula espinal é o 
exame diagnóstico mais sensível para 
NMO. 
 
- Biomarcadores: A IgG anti-AQP4 é 
detectada em 73% dos pacientes com NMO 
e tem especificidade de 91% na diferenciação 
entre os pacientes com NMO e os pacientes 
com EM, que desenvolvem mielite e neurite 
óptica. 
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• Nos pacientes com história de neurite 
óptica, mielite longitudinalmente 
extensiva e RM cerebral com 
anormalidades mínimas, o teste para 
IgG anti-AQP4 não é necessário para 
firmar o diagnóstico de NMO, porque a 
sorologia negativa não exclui esta 
possibilidade. 
 
• O teste sorológico pode ser mais útil aos 
pacientes com história compatível com 
NMO, mas que apresentam lesões 
cerebrais atípicas ou anormalidades 
típicas de EM na 
RM. 
Doença de MarchiafavaBignami 
- Desmielinização do corpo caloso sem 
inflamação é a alteração patológica típica 
dessa doença, mas outras áreas do SNC 
também podem ser afetadas. 
 
Epidemiologia 
- Na literatura mundial, existem algumas 
centenas de casos descritos, mas a doença 
provavelmente é mais comum. 
 
- Contudo, antes do advento das técnicas 
modernas de imageamento, o diagnóstico 
raramente era confirmado antes da morte do 
paciente, porque os sinais e sintomas são 
inespecíficos. 
 
- Provável predisposição genética. 
 
- A etiologia é desconhecida. 
• A doença foi descrita inicialmente em 
homens italianos de meia-idade e 
idosos, que bebiamvinho tinto. 
 
• Em alguns casos, o consumo de álcool 
não era um fator predisponente. 
 
• Deficiências nutricionais também foram 
sugeridas. 
 
• Entretanto, a síndrome é rara, mesmo 
quando há desnutrição grave. 
Fisiopatologia 
- A condição sine qua non é necrose da 
zona medial do corpo caloso. 
• As bordas dorsal e ventral são 
preservadas. 
 
• A necrose varia de amolecimento e 
escurecimento até a formação de 
cavidades e cistos. 
 
• Na maioria dos casos, a região rostral 
do corpo caloso é afetada 
primeiramente. 
 
 
• As lesões aparecem como focos 
simétricos pequenos, que crescem e 
confluem. 
 
- Poucas doenças causam um quadro 
patológico tão bem definido. 
 
• O corpo caloso pode sofrer infarto em 
consequência da obstrução da artéria 
cerebral anterior, mas a simetria das 
lesões com preservação da substância 
cinzenta e a formação de lesões 
semelhantes na comissura anterior, nos 
feixes de associação longos e nos 
pedúnculos cerebelares são 
observadas apenas na doença de 
Marchiafava-Bignami. 
 
- As anormalidades microscópicas são 
atribuídas a um processo necrótico muito bem 
demarcado com destruição da mielina, mas 
com preservação relativa dos cilindros axiais 
na periferia das lesões. 
 
- Em geral, não há evidência de inflamação, 
exceto pelos poucos linfócitos perivasculares. 
 
- Na maioria dos casos, é comum 
encontrar fagócitos repletos de gordura. 
 
• A gliose geralmente não é muito 
avançada. 
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• Pode haver proliferação endotelial na 
área afetada, mas não há trombos. 
 
 
Manifestações clínicas 
- Em geral, o início é insidioso e os sintomas 
iniciais são tão inespecíficos, que é difícil 
determinar quando a doença começou. 
 
- Clinicamente, a degeneração primária do 
corpo caloso caracteriza-se por estado 
mental alterado, crises convulsivas e sinais 
neurológicos centrais multifocais. 
 
- Além da perda de memória e da confusão 
mental, pode haver estados maníacos, 
paranoides ou ilusionais. 
 
- Depressão e apatia extrema são típicas. 
 
 
Diagnóstico 
- A doença de Marchiafava-Bignami deve 
ser considerada quando homens idosos, 
principalmente, alcoólicos, desenvolvem 
quadro insidioso de demência, sinais 
neurológicos multifocais e crises epilépticas. 
- 
- TC e RM são exames diagnósticos 
precisos, mas esta última modalidade é 
preferida para demonstrar lesões do corpo 
caloso e desmielinização simétrica da 
substância branca subcortical. 
 
- De acordo com os relatos originais, 
estado de mal epiléptico era uma 
apresentação marcante, mas hoje em dia pode 
ser encontrada uma forma aguda de epilepsia. 
 
 
- Diagnóstico diferencial: Encefalopatia 
de Wernicke, que pode ocorrer 
simultaneamente e evidencia-se por ataxia, 
oftalmoplegia e nistagmo, além de demência 
ou delirium.