Classificação de diabetes mellitus e síndromes diabéticas genéticas

Prévia do material em texto

Reimpressão oficial do UpToDate 
www.uptodate.com © 2024 UpToDate, Inc. e/ou suas afiliadas. Todos os direitos reservados.
Classificação de diabetes mellitus e síndromes
diabéticas genéticas
INTRODUÇÃO
Tradicionalmente, a diabetes tem sido classificada em diabetes tipo 2 (que é responsável por
aproximadamente 90 por cento dos casos de diabetes nos Estados Unidos, Canadá e Europa)
e diabetes tipo 1 (que é responsável por outros 5 a 10 por cento dos casos). O restante é
devido a fatores etiológicos ou fisiopatológicos específicos ( tabela 1 ) [ 1 ]. Estão surgindo
outras formas de diabetes com fisiopatologia variável que não se enquadram nos fenótipos
típicos do diabetes tipo 1 ou tipo 2 e são coletivamente denominadas "diabetes atípico". As
causas monogênicas conhecidas de diabetes (por exemplo, aquelas que causam diabetes
com início na maturidade em jovens ou diabetes neonatal) representam uma fração desses
casos de diabetes atípico.
As bases genéticas das formas comuns de diabetes tipo 1 e tipo 2 permanecem complexas,
com variantes genéticas comuns contribuindo individualmente apenas com pequenos graus
de risco ou proteção. Além disso, a epidemia mundial de sobrepeso e obesidade sobrepôs
alguns aspectos da fisiopatologia do diabetes tipo 2 (por exemplo, aqueles associados ao
aumento da adiposidade) a todos os outros tipos.
A classificação atual do diabetes mellitus será revisada aqui, juntamente com breves
descrições de algumas formas emergentes de diabetes atípico. A definição e os critérios
diagnósticos do diabetes mellitus são discutidos separadamente. (Ver “Apresentação clínica,
diagnóstico e avaliação inicial do diabetes mellitus em adultos” .)
DIABETES TIPO 1
®
�����: Ashok Balasubramanyam, MD
�������� �� �����: David M Nathan, MD, Joseph I Wolfsdorf, MD, BCh
������ �������: Katya Rubinow, MD
Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências são disponibilizadas e nosso processo de revisão por
pares é concluído.
Revisão da literatura atualizada até:  março de 2024.
Última atualização deste tópico:  22 de março de 2024.
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &topi… 1/36
https://www.uptodate.com/
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F59403&topicKey=ENDO%2F1793&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F59403&topicKey=ENDO%2F1793&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/1
https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-initial-evaluation-of-diabetes-mellitus-in-adults?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-initial-evaluation-of-diabetes-mellitus-in-adults?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/contributors
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/contributors
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/contributors
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/contributors
https://www.uptodate.com/home/editorial-policy
https://www.uptodate.com/home/editorial-policy
Fenótipo clássico  —  O diabetes tipo 1 é caracterizado pela destruição das células beta
pancreáticas, levando à deficiência absoluta de insulina. Isto geralmente é devido à
destruição auto-imune das células beta. Teste de anticorpos de células de ilhotas (ICA) ou
outros autoanticorpos de ilhotas (anticorpos para descarboxilase do ácido glutâmico 65
[GAD65]; insulina; tirosina fosfatases, proteína 2 associada ao insulinoma [IA-2] e IA-2 beta; e
transportador de zinco 8 [ ZnT8]) no soro é importante; títulos positivos de autoanticorpos
(particularmente se dois ou mais autoanticorpos forem positivos) indicam diabetes
autoimune ou "tipo 1A" [ 2 ]. No entanto, alguns pacientes com deficiência absoluta de
insulina não apresentam evidência de autoimunidade e não apresentam outra causa
conhecida para a destruição das células beta. O sistema de classificação da American
Diabetes Association (ADA) aplica o termo diabetes “idiopática” ou “tipo 1B” para se referir a
esses pacientes; esses termos podem abranger pacientes que podem ter autoimunidade de
ilhotas que não é detectada pelos autoanticorpos atualmente medidos, bem como uma série
de processos fisiopatológicos não autoimunes que levam à perda quase completa da função
das células beta. (Veja "Patogênese do diabetes mellitus tipo 1" .)
A classificação ADA do diabetes mellitus não capta totalmente a reconhecida
heterogeneidade clínica dos pacientes com diabetes. Outros esquemas de classificação
foram propostos, levando em consideração a autoimunidade das células beta, a função das
células beta, as características clínicas e o peso corporal. A elevada prevalência de excesso de
peso/obesidade na população complicou ainda mais os sistemas de classificação, com um
elemento adicional de resistência à insulina, mesmo na diabetes tipo 1. (Consulte
"Síndromes de diabetes mellitus com tendência à cetose", seção 'Classificação de KPD' .)
O surgimento de fenótipos atípicos de diabetes tipo 1 e tipo 2 enfatiza a necessidade de uma
melhor classificação do diabetes, idealmente com base na etiologia.
Diabetes autoimune latente em adultos (LADA)
Diagnóstico – Um diagnóstico de LADA pode ser feito em indivíduos com diabetes de
início na idade adulta que são positivos para pelo menos um autoanticorpo para
diabetes, mas apresentam preservação prolongada da secreção de insulina e um início
mais gradual de diabetes clínico do que o diabetes tipo 1 típico em crianças e
adolescentes. LADA pode ser considerada uma variante lentamente progressiva do
diabetes tipo 1. Pacientes com LADA são um grupo heterogêneo com títulos variáveis 
de anticorpos, índice de massa corporal (IMC) e taxas de progressão para dependência
de insulina [ 3 ]. Adultos com LADA podem não necessitar de tratamento com insulina
no momento do diagnóstico, mas normalmente progridem para dependência de
insulina após vários meses a anos [ 4-6 ].
●
A utilidade clínica do diagnóstico reside na identificação de pacientes com evolução
clínica diferente da evolução habitual de pacientes com diabetes tipo 2 [ 1,7 ]. Pacientes
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &topi… 2/36
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/2
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/syndromes-of-ketosis-prone-diabetes-mellitus?sectionName=CLASSIFICATION%20OF%20KPD&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H2&source=see_link#H2
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/3
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/4-6
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/1,7
Formas atualmente não classificadas de diabetes autoimune em adultos  —  A definição
de LADA (ver 'Diabetes autoimune latente em adultos (LADA)' acima) é baseada na presença
de autoanticorpos circulantes de ilhotas associadas aodiabetes tipo 1 em adultos. Esta
definição não inclui pacientes adultos com diagnóstico de diabetes tipo 2 que têm
autoimunidade de ilhotas marcada por novos autoanticorpos de ilhotas não associados ao
diabetes tipo 1 [ 18 ] ou por biomarcadores autoimunes celulares (por exemplo, células T) em
vez de humorais (autoanticorpos) biomarcadores. Evidências crescentes sugerem que uma
proporção substancial de pacientes com um fenótipo aparente de diabetes tipo 2 tem
autoimunidade de ilhotas mediada por células T que contribui para a disfunção progressiva
das células beta e secreção defeituosa de insulina [ 19 ]. Esta forma de diabetes autoimune
com LADA podem ser diferentes dos pacientes com diabetes tipo 2 clássico e
frequentemente apresentam IMC mais baixo, idade mais precoce de início do diabetes
e histórico pessoal ou familiar de doença autoimune. Uma ferramenta de triagem
utilizando essas características clínicas foi desenvolvida para solicitar testes de
autoanticorpos em ilhotas em adultos com diabetes tipo 2 recém-diagnosticado, nos
quais se deve suspeitar de LADA [ 8 ]. A presença e o grau de elevação de anticorpos
anti-GAD ou anti-ICA podem ajudar a prever a progressão acelerada da doença, uma
necessidade precoce de terapia com insulina, respostas subterapêuticas a
medicamentos hipoglicêmicos orais e maior risco de cetoacidose [ 3,4,9-12 ] . Um
diagnóstico de LADA ajuda, portanto, a estabelecer expectativas para o curso da
doença e informa estratégias de monitorização e gestão. (Consulte 'Distinguir diabetes
tipo 1 de diabetes tipo 2' abaixo.)
Prevalência – Estudos mais antigos em populações predominantemente escandinavas
que têm uma prevalência relativamente alta de diabetes tipo 1 sugeriram que até 7,5 a
10 por cento dos adultos com aparente diabetes tipo 2, com base na idade mais
avançada de início, podem ter autoanticorpos circulantes direcionados contra o
pâncreas. antígenos de células beta (ICA ou GAD65) [ 9,13,14 ]. A prevalência de LADA é
menor entre pacientes diagnosticados com diabetes tipo 2 na população mais
diversificada dos Estados Unidos.
●
Genética – Nas análises de genotipagem, o LADA compartilha características genéticas
do diabetes tipo 1 e tipo 2 [ 15-17 ]. Como exemplo, uma análise mostrou que, em
relação a indivíduos saudáveis, os pacientes com LADA compartilhavam uma
frequência aumentada de um genótipo HLA-DQB1 com pacientes com diabetes tipo 1 e
de uma variante no gene do fator de transcrição 7-like 2 ( TCF7L2 ) com pacientes. com
diabetes tipo 2 [ 15 ]. Foi demonstrado que a variante no TCF7L2 aumenta o risco de
diabetes tipo 2 em várias populações, e o tamanho do efeito foi semelhante para LADA e
diabetes tipo 2 [ 16 ]. (Veja "Patogênese do diabetes mellitus tipo 2", seção sobre
'Suscetibilidade genética' e "Patogênese do diabetes mellitus tipo 1" .)
●
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &topi… 3/36
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/18
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/19
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/8
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/3,4,9-12
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/9,13,14
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/15-17
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/15
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/16
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=GENETIC%20SUSCEPTIBILITY&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H8&source=see_link#H8
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=GENETIC%20SUSCEPTIBILITY&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H8&source=see_link#H8
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
permanece atualmente não classificada, em parte porque os testes clínicos padronizados
para a autoimunidade das ilhotas mediada por células T não estão amplamente disponíveis.
DIABETES TIPO 2
Fenótipo clássico  —  O diabetes tipo 2 é a forma fenotípica mais comum de diabetes em
adultos e é caracterizado por hiperglicemia e graus variáveis de resistência e deficiência de
insulina. Sua prevalência aumenta acentuadamente com o aumento do grau de obesidade. A
resistência à insulina e a deficiência de insulina podem surgir através de influências
genéticas ou ambientais, tornando difícil determinar a causa exata em um paciente
individual. Além disso, a própria hiperglicemia pode prejudicar a função das células beta
pancreáticas e exacerbar a resistência à insulina, através de um mecanismo denominado
“glicotoxicidade”. (Veja "Patogênese do diabetes mellitus tipo 2" .)
CAD no diabetes tipo 2  —  A cetoacidose diabética (CAD) era considerada rara em pacientes
com fenótipo aparente de diabetes tipo 2, mas pode ocorrer em situações específicas:
Heterogeneidade do diabetes tipo 2  —  Abordagens de aprendizado de máquina, como
análise de agrupamento de grandes e abrangentes conjuntos de dados de pacientes com
diabetes tipo 2, revelaram subtipos clinicamente relevantes de diabetes tipo 2. Com base em
parâmetros clínicos, cinco subtipos foram definidos: diabetes autoimune grave (SAID),
diabetes grave com deficiência de insulina (SIDD), diabetes grave resistente à insulina (SIRD),
diabetes leve relacionado à obesidade (MOD) e diabetes leve relacionado à idade. (MARD) [
20 ]. Originalmente derivados de dados de uma coorte escandinava, esses subtipos
fenotípicos foram descritos em outras populações usando métodos de agrupamento
semelhantes. Dados de sequência genômica de coortes de pacientes com diabetes tipo 2
também produziram uma variedade de subtipos genéticos, cada um com loci genéticos
associados [ 21 ]. Os subtipos derivados dessas análises incluem aqueles com função
diminuída das células beta pancreáticas (com níveis aumentados ou diminuídos de pró-
insulina) e aqueles com resistência aumentada à insulina (associadas a características de
A CAD pode ocorrer devido a estresses graves, como infarto agudo do miocárdio,
trauma grave ou sepse, que provocam secreção de hormônios contrarreguladores que
pioram a resistência à insulina diante de secreção acentuada de insulina prejudicada;
esses pacientes são incapazes de responder ao aumento da demanda de insulina,
levando potencialmente à CAD.
●
A CAD, na ausência de um estressor clinicamente aparente, pode ser a apresentação
inicial do diabetes em pacientes com um fenótipo aparente de diabetes tipo 2 que
apresentam um subtipo de diabetes com tendência à cetose. (Veja "Síndromes de
diabetes mellitus com tendência à cetose" .)
●
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &topi… 4/36
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/20
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/21
https://www.uptodate.com/contents/syndromes-of-ketosis-prone-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_linkhttps://www.uptodate.com/contents/syndromes-of-ketosis-prone-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
obesidade, lipodistrofia ou metabolismo lipídico hepático anormal). (Consulte "Patogênese
do diabetes mellitus tipo 2", seção 'Subtipos de diabetes com base na patogênese' .)
DISTINGUINDO DIABETES TIPO 1 DO TIPO 2
Com a explosão do diabetes em todo o mundo e o surgimento de fenótipos variantes,
tornou-se cada vez mais difícil distinguir o tipo 1 das apresentações atípicas do diabetes tipo
2 ( tabela 2 ). Pacientes com diabetes tipo 1 podem apresentar, na apresentação ou
desenvolver rapidamente, uma necessidade absoluta de terapia com insulina. No entanto,
muitos pacientes com diabetes tipo 2 perdem a função das células beta ao longo do tempo e
necessitam de insulina para controlar a glicose. Assim, a necessidade de terapia com insulina
por si só não distingue o diabetes tipo 1 do diabetes tipo 2. Como observado acima, a
cetoacidose diabética (CAD) não pode ser considerada um indicador absoluto de que o
paciente tem diabetes tipo 1 ou de que será necessária terapia com insulina a longo prazo.
(Veja "Síndromes de diabetes mellitus com tendência à cetose" .)
Pacientes com diabetes tipo 1 podem, coincidentemente, apresentar elementos
fisiopatológicos do diabetes tipo 2. No passado, o mau controle glicêmico impedia que a
maioria dos indivíduos com diabetes tipo 1 ganhasse peso. A terapia intensiva agora
comumente usada para controlar o diabetes tipo 1 contribuiu para uma prevalência de
sobrepeso e obesidade na população com diabetes tipo 1 que é semelhante à prevalência na
população em geral. A resistência à insulina e outras características do diabetes tipo 2
podem ser evidentes em pacientes com diabetes tipo 1, especialmente aqueles que também
têm histórico familiar de diabetes tipo 2 [ 22 ].
Quando realizar o teste de autoanticorpos nas ilhotas – Dada a sobreposição entre
diabetes tipo 1 e tipo 2, a utilidade prática de identificar qualquer processo autoimune
nas ilhotas subjacente e o surgimento de muitas formas atípicas de diabetes, os
médicos devem considerar o teste de autoanticorpos nas ilhotas em todos os pacientes
que não possuem um fenótipo clássico de diabetes tipo 2 associado ao excesso de
peso.
●
Medimos autoanticorpos de ilhotas em pacientes com quaisquer características clínicas
ou apresentações atípicas para diabetes tipo 2, incluindo o seguinte:
Pacientes que apresentam resposta subterapêutica à terapia inicial com
sulfonilureias ou metformina
•
Adultos sem sobrepeso ou obesidade (índice de massa corporal [IMC] <25 kg/m ou
<23 kg/m para pessoas de ascendência asiática)
• 2
2
Indivíduos com histórico pessoal ou familiar de doença autoimune•
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &topi… 5/36
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=SUBTYPES%20OF%20DIABETES%20BASED%20ON%20PATHOGENESIS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H2809264849&source=see_link#H2809264849
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=SUBTYPES%20OF%20DIABETES%20BASED%20ON%20PATHOGENESIS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H2809264849&source=see_link#H2809264849
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F83072&topicKey=ENDO%2F1793&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F83072&topicKey=ENDO%2F1793&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/syndromes-of-ketosis-prone-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/22
https://www.uptodate.com/contents/metformin-drug-information?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
Crianças e jovens (idade <30 anos)•
Adultos que apresentam perda de peso involuntária ou cetoacidose no momento do
diagnóstico
•
Quais autoanticorpos de ilhotas devem ser medidos? – Pelo menos dois
autoanticorpos (ou seja, anticorpos de células de ilhotas [ICA] e GAD65) ou um painel
de autoanticorpos (anticorpos associados à insulina [IAA], GAD65, proteína 2 associada
ao insulinoma [IA-2] e transportador de zinco 8 [ZnT8] ) pode ser medido. Medir mais
de um autoanticorpo aumentará a probabilidade de um valor positivo, mas também
será mais caro.
●
Os anticorpos anti-insulina geralmente não devem ser medidos para fins de
diagnóstico se o paciente tiver recebido terapia com insulina, porque algumas insulinas
podem gerar a formação de anticorpos anti-insulina. No entanto, este fenómeno é
menos comum com insulinas humanas ou análogas, que são as insulinas
predominantes em uso clínico.
Se dois ou mais autoanticorpos estiverem presentes, deve-se presumir que o paciente
tem diabetes tipo 1 e deve ser tratado imediatamente com terapia de reposição de
insulina, pois esses pacientes respondem mal à dieta e à terapia com hipoglicemiantes
orais. Durante os estágios iniciais do desenvolvimento do diabetes tipo 1, a terapia
intensiva com insulina pode prolongar a função das células beta [ 23 ], embora esse
benefício não tenha sido encontrado em alguns estudos em crianças e adolescentes [
24,25 ]. (Consulte "Diabetes mellitus tipo 1: prevenção e terapia modificadora da
doença", seção sobre 'Preservação da secreção de insulina na doença clínica' .)
A presença de anticorpos contra GAD, células das ilhotas, insulina, tirosina fosfatases
(IA-2 e IA-2 beta) e ZnT8 em pacientes com suposto diabetes tipo 2 pode identificar
pacientes que podem ter diabetes autoimune latente em adultos [LADA]) e são mais
propensos a necessitar de insulina [ 4,9-11,26 ]. (Veja 'Diabetes autoimunes latentes em
adultos (LADA)' acima.)
Dado o risco de CAD, a insulina também deve ser iniciada em qualquer paciente
(independentemente de se suspeitar que tenha diabetes tipo 1 ou tipo 2) que seja
catabólico (perda de peso ou desidratação no quadro de hiperglicemia) ou que tenha
evidência de aumento da cetogênese (cetonúria ou acidose). As indicações para terapia
com insulina são revisadas detalhadamente separadamente. (Consulte "Gerenciamento
da glicemia em adultos com diabetes mellitus tipo 1" e "Terapia com insulina no
diabetes mellitus tipo 2", seção 'Indicações para insulina' .)
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &topi… 6/36
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/23
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/24,25
https://www.uptodate.com/contents/type-1-diabetes-mellitus-prevention-and-disease-modifying-therapy?sectionName=PRESERVING%20INSULIN%20SECRETION%20IN%20CLINICAL%20DISEASE&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H4116836099&source=see_link#H4116836099
https://www.uptodate.com/contents/type-1-diabetes-mellitus-prevention-and-disease-modifying-therapy?sectionName=PRESERVING%20INSULIN%20SECRETION%20IN%20CLINICAL%20DISEASE&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H4116836099&source=see_link#H4116836099
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/4,9-11,26
https://www.uptodate.com/contents/management-of-blood-glucose-in-adults-with-type-1-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/management-of-blood-glucose-in-adults-with-type-1-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_linkhttps://www.uptodate.com/contents/insulin-therapy-in-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=INDICATIONS%20FOR%20INSULIN&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H952957&source=see_link#H952957
https://www.uptodate.com/contents/insulin-therapy-in-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=INDICATIONS%20FOR%20INSULIN&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H952957&source=see_link#H952957
VARIANTES GENÉTICAS
À medida que o genoma humano é mais explorado, é provável que sejam encontradas
múltiplas variações genéticas em diferentes loci, que conferem vários graus de
predisposição para diabetes tipo 1 e tipo 2. É relatado que polimorfismos de múltiplos genes
influenciam o risco de diabetes tipo 1A, incluindo genes tanto no complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) quanto em outras partes do genoma, mas apenas os alelos do
antígeno leucocitário humano (HLA) têm um grande efeito, seguido pelo gene da insulina
polimorfismos e PTPN22. (Veja "Patogênese do diabetes mellitus tipo 1", seção sobre
'Suscetibilidade genética' .)
Numerosos polimorfismos comuns contribuem fracamente para o risco ou proteção contra
diabetes tipo 2 [ 27 ]. Os genes codificam proteínas que afetam diversas vias que levam ao
diabetes, incluindo o desenvolvimento pancreático; síntese, processamento e secreção de
insulina; deposição de amiloide em células beta; resistência celular à insulina; disfunção do
tecido adiposo; e regulação prejudicada da gliconeogênese. As causas monogênicas do
diabetes tipo 2 representam apenas uma pequena fração dos casos e os polimorfismos
comumente herdados contribuem individualmente apenas com pequenos graus de risco ou
proteção contra o diabetes. A maior parte do risco genético para diabetes tipo 2 resulta de
fatores de risco poligênicos complexos. (Veja "Patogênese do diabetes mellitus tipo 2", seção
sobre 'Suscetibilidade genética' .)
Diabetes monogênico (anteriormente chamado de diabetes com início na maturidade
dos jovens)  —  O diabetes monogênico ou diabetes com início na maturidade dos jovens
(MODY) é um distúrbio clinicamente heterogêneo caracterizado por diabetes diagnosticado
em uma idade jovem (<25 anos) com transmissão autossômica dominante e falta de
autoanticorpos [ 28 ]. MODY é a forma mais comum de diabetes monogênico, representando
2 a 5 por cento do diabetes [ 29,30 ]. A prevalência populacional de MODY no Reino Unido é
estimada em 68 a 108 casos por milhão [ 31 ]. Esses pacientes são bastante heterogêneos e
as características clínicas podem não ser confiáveis na previsão da patogênese subjacente [
32,33 ]. Muitos pacientes são classificados erroneamente como tendo diabetes tipo 1 ou 2.
Várias anomalias genéticas diferentes foram identificadas, cada uma levando a um tipo
diferente de doença. A nomenclatura MODY original ("MODY1", "MODY2", "MODY3", etc.) foi
substituída pelo termo "diabetes monogênico" com o nome do gene associado à
característica. Variantes genéticas monogênicas conhecidas e bem compreendidas e as
síndromes associadas são descritas abaixo e na tabela ( tabela 3 ). Os genes envolvidos
controlam o desenvolvimento, a função e a regulação das células beta pancreáticas, e as
variantes nesses genes causam deficiência na detecção de glicose e na secreção de insulina,
com defeito mínimo ou nenhum defeito na ação da insulina [ 34 ]. Variantes do fator 1-alfa
nuclear de hepatócitos ( HNF1A ) e do gene da glucoquinase ( GCK ) são mais comumente
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &topi… 7/36
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus?sectionName=GENETIC%20SUSCEPTIBILITY&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H2&source=see_link#H2
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus?sectionName=GENETIC%20SUSCEPTIBILITY&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H2&source=see_link#H2
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/27
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=GENETIC%20SUSCEPTIBILITY&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H8&source=see_link#H8
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=GENETIC%20SUSCEPTIBILITY&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H8&source=see_link#H8
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/28
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/29,30
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/31
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/32,33
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F83071&topicKey=ENDO%2F1793&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F83071&topicKey=ENDO%2F1793&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/34
identificadas, ocorrendo em 52 a 65 e 15 a 32 por cento dos casos MODY, respectivamente [
33,35 ]. Variantes patogênicas no fator nuclear 4-alfa de hepatócitos ( HNF4A ) são
responsáveis por aproximadamente 10% dos casos de MODY. Alguns membros de uma
família têm o defeito genético, mas não desenvolvem diabetes; A razão para isso não está
clara. Outros pacientes podem ter o fenótipo MODY, mas não possuem uma variante
patogênica conhecida em nenhum dos genes MODY conhecidos [ 34 ]. Finalmente, a
crescente prevalência da obesidade na população em geral pode sobrepor a resistência à
insulina à fisiopatologia do MODY.
Fator nuclear de hepatócitos-4-alfa  –  Variantes patogênicas no gene HNF4A no
cromossomo 20 causam a condição anteriormente chamada MODY1 [ 36 ]. O HNF4A é
expresso tanto no fígado quanto nas células beta pancreáticas. O mecanismo preciso pelo
qual um defeito no HNF4A causa hiperglicemia não é claro, mas tem sido associado à
redução da resposta secretora de insulina à glicose, sugerindo um defeito genético primário
na secreção de insulina [ 37–39 ]. O defeito secretor é progressivo e os pacientes geralmente
apresentam hiperglicemia na adolescência ou na primeira infância. Os pacientes respondem
às sulfonilureias, mas podem necessitar de insulina à medida que o defeito secretor
progride. Esses pacientes correm risco de complicações microvasculares e macrovasculares
associadas à hiperglicemia do diabetes.
Embora o HNF4A desempenhe um papel central na síntese hepática de lipoproteínas e
proteínas de coagulação, essas funções são amplamente mantidas no diabetes HNF4A ,
sugerindo que esse distúrbio é principalmente um distúrbio da função das células beta
pancreáticas [ 38 ].
Glucoquinase  -  Mais de 30 variantes patogênicas no gene GCK no cromossomo 7 foram
descritas e eram anteriormente chamadas de MODY2 [ 40 ]. Defeitos na expressão de GCK ,
que fosforila a glicose em glicose-6-fosfato e atua como um sensor de glicose, resultam em
um limiar mais elevado para a secreção de insulina estimulada pela glicose. Ocasionalmente,
a enzima expressa é funcional, mas instável, levando a um déficit secretor de insulina [ 41 ].
(Veja "Função das células beta pancreáticas" .)
A hiperglicemia resultante é frequentemente estável e leve (por exemplo, glicemia de jejum
97 a 150 mg/dL [5,4 a 8,3 mmol/L] e hemoglobina glicada [A1C] 5,8 a 7,6 por cento) [ 42 ] e,
portanto, não está associada à doença vascular. complicações comuns em outros tipos de
diabetes [ 43 ]. Pacientes com uma variante patogênica no gene GCK muitas vezespodem ser
tratados apenas com dieta.
Em gestantes com GCK-MODY, o manejo depende do genótipo fetal. Se o feto herdar a
variante GCK materna (que prevenirá a hiperinsulinemia fetal e o crescimento excessivo
apesar da hiperglicemia materna), a hiperglicemia materna não requer tratamento.
Entretanto, se o feto não herdar a variante patogênica, a terapia com insulina materna é
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &topi… 8/36
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/33,35
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/34
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/36
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/37-39
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/38
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/40
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/41
https://www.uptodate.com/contents/pancreatic-beta-cell-function?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/42
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/43
indicada para prevenir o crescimento fetal excessivo. A ultrassonografia fetal com medição
da circunferência abdominal tem sido usada para prever o genótipo fetal, mas tem utilidade
diagnóstica limitada. Em uma coorte internacional de 38 mulheres grávidas com GCK-MODY,
os testes genéticos fetais utilizando DNA livre de células no sangue materno tiveram maior
sensibilidade (100 versus 53 por cento) e especificidade (96 versus 61 por cento) do que a
medição da circunferência abdominal fetal para diagnóstico pré-natal de GCK-MODY [ 44 ].
Assim, quando disponível, a genotipagem pré-natal não invasiva deve ser utilizada para
orientar o tratamento da GCK-MODY durante a gravidez.
Fator nuclear 1-alfa de hepatócitos  -  Uma das várias variantes patogênicas no gene
HNF1A no cromossomo 12 era anteriormente chamada de MODY3 [ 45 ]. Esta forma de
diabetes é mais comum entre os europeus [ 46,47 ]. HNF1A é um transativador fraco do gene
da insulina nas células beta. Variantes do HNF1A podem levar à secreção anormal de
insulina; se esta ou alguma outra ação é defeituosa o suficiente para causar diabetes
mellitus não está claro [ 47 ]. Variantes genéticas também resultam em baixo limiar renal
para glicose. Assim, antes do início do diabetes, os portadores da mutação apresentam
glicosúria detectável provocada pela carga de glicose [ 48 ]. O teste de glicosúria duas horas
após uma carga de glicose poderia ser usado para rastrear crianças portadoras de variantes
e orientar a necessidade de avaliação adicional.
Pacientes com diabetes HNF1A têm um fenótipo clínico semelhante aos pacientes com
diabetes HNF4A , talvez porque o HNF1A é regulado positivamente pelo HNF4A . Os pacientes
apresentam sensibilidade aumentada à insulina e sensibilidade acentuada aos efeitos
hipoglicêmicos das sulfonilureias em comparação com a metformina e em comparação com
pacientes com diabetes tipo 2 (redução 3,9 vezes maior na glicose plasmática em jejum) [ 49
]. Assim, pacientes com variantes patogênicas no gene HNF1A podem ser tratados com
sucesso com monoterapia com sulfonilureia e, em um estudo clínico, aproximadamente 70
por cento dos pacientes previamente tratados com insulina mudaram com sucesso para
sulfonilureias assim que uma mutação HNF1A foi identificada [ 50 ]. Esses pacientes correm
risco de complicações micro e macrovasculares do diabetes. Além disso, pacientes com
diabetes causado por uma mutação no HNF1A parecem ter um risco aumentado de
mortalidade cardiovascular em comparação com familiares não afetados [ 51 ].
Fator promotor de insulina 1  -  Variantes patogênicas no gene do fator promotor de
insulina 1 ( IPF1 ) podem levar ao que foi chamado de MODY4 pela ligação reduzida da
proteína ao promotor do gene da insulina [ 52,53 ] e talvez pela alteração da sinalização do
fator de crescimento de fibroblastos em beta células [ 54 ]. Variantes menos graves na IPF1
podem predispor ao diabetes tipo 2 de início tardio [ 53,55 ]. Além disso, os portadores sem
diabetes apresentam maiores concentrações de glicose no sangue e menores proporções de
insulina para glicose do que os membros da família sem uma variante patogênica (e sem
diabetes) [ 56 ].
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &topi… 9/36
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/44
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/45
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/46,47
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/47
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/48
https://www.uptodate.com/contents/metformin-drug-information?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/49
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/50
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/51
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/52,53
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/54
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/53,55
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/56
Fator nuclear 1-beta de hepatócitos  –  Variantes patogênicas no gene do fator 1-beta
nuclear de hepatócitos ( HNF1B ) produzem uma síndrome anteriormente chamada MODY5 [
57-60 ]. Os pacientes afetados podem desenvolver uma variedade de manifestações além do
diabetes de início precoce. Estes incluem atrofia pancreática (na tomografia
computadorizada [TC]), desenvolvimento renal anormal (displasia renal que pode ser
detectada na ultrassonografia no feto, cistos renais únicos ou múltiplos, doença
glomerulocística, oligomeganefronia [uma forma de hipoplasia renal]), lentamente
insuficiência renal progressiva, hipomagnesemia, aminotransferases séricas elevadas e
anormalidades genitais (cistos do epidídimo, atresia dos canais deferentes e útero bicorno) [
58 ]. (Veja "Doenças císticas renais em crianças", seção sobre 'Distúrbios genéticos' e
"Hipomagnesemia: Causas de hipomagnesemia" e "Hipodisplasia renal", seção sobre
'Distúrbios genéticos' .)
Além disso, alguns pacientes apresentam fenótipo consistente com doença renal
tubulointersticial autossômica dominante. (Consulte "Doença renal tubulointersticial
autossômica dominante", seção sobre 'Outros tipos de ADTKD' .)
Uma das funções do HNF1B é a regulação da expressão gênica específica de tecidos. No rim,
o promotor proximal do gene PKHD1 possui um sítio de ligaçãopara HNF1B . Variantes
patogênicas em HNF1B inibem a expressão de PKHD1 e levam à formação de cistos [ 60 ]. Isto
não é surpreendente, uma vez que as variantes patogénicas no PKHD1 são responsáveis pela
forma autossómica recessiva da doença renal policística. (Veja "Doença renal policística
autossômica recessiva em crianças", seção sobre 'Patogênese' .)
Fator de diferenciação neurogênica 1  –  Variantes patogênicas no gene do fator de
diferenciação neurogênica 1 (também chamado de NEUROD1 ou BETA2 ) podem levar ao que
foi chamado de MODY6 [ 61,62 ]. O NEUROD1 normalmente funciona como um interruptor
regulador para o desenvolvimento endócrino do pâncreas.
Outros genes  —  Variantes patogénicas na lipase do éster carboxílico ( CEL ) (ver abaixo
«Doenças geneticamente ligadas de linhagens pancreáticas exócrinas e endócrinas» );
insulina ( INS ); Cassete de ligação de ATP, subfamília C, membro 8 ( ABCC8 ); canal de
potássio, retificador interno, subfamília J, membro 11 ( KCNJ11 ); e a isodisomia uniparental
paterna dos genes do cromossomo 6q24 (UPD6) foram associadas ao fenótipo MODY [ 34,63
]. Variantes patogênicas em INS , ABCC8 e KCNJ11 são mais comumente associadas ao
diabetes mellitus neonatal. (Veja "Hiperglicemia Neonatal", seção sobre 'Diabetes mellitus
Neonatal' .)
O diabetes monogênico diagnosticado após a infância também foi atribuído a variantes
patogênicas na tRNA metiltransferase 10A ( TRMT10A ), membro da família da proteína de
choque térmico de DNA C3 ( DNAJC3 ) e desoxiuridina trifosfatase ( DUT ) [ 64 ]. Estes e outros
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &to… 10/36
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/57-60
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/58
https://www.uptodate.com/contents/kidney-cystic-diseases-in-children?sectionName=GENETIC%20DISORDERS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H95167550&source=see_link#H95167550
https://www.uptodate.com/contents/hypomagnesemia-causes-of-hypomagnesemia?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/renal-hypodysplasia?sectionName=Genetic%20disorders&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H1901021448&source=see_link#H1901021448
https://www.uptodate.com/contents/renal-hypodysplasia?sectionName=Genetic%20disorders&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H1901021448&source=see_link#H1901021448
https://www.uptodate.com/contents/autosomal-dominant-tubulointerstitial-kidney-disease?sectionName=Other%20types%20of%20ADTKD&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H1978486757&source=see_link#H1978486757
https://www.uptodate.com/contents/autosomal-dominant-tubulointerstitial-kidney-disease?sectionName=Other%20types%20of%20ADTKD&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H1978486757&source=see_link#H1978486757
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/60
https://www.uptodate.com/contents/autosomal-recessive-polycystic-kidney-disease-in-children?sectionName=PATHOGENESIS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H88678691&source=see_link#H88678691
https://www.uptodate.com/contents/autosomal-recessive-polycystic-kidney-disease-in-children?sectionName=PATHOGENESIS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H88678691&source=see_link#H88678691
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/61,62
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/34,63
https://www.uptodate.com/contents/neonatal-hyperglycemia?sectionName=Neonatal%20diabetes%20mellitus&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H12&source=see_link#H12
https://www.uptodate.com/contents/neonatal-hyperglycemia?sectionName=Neonatal%20diabetes%20mellitus&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H12&source=see_link#H12
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/64
genes monogênicos emergentes e estabelecidos do diabetes estão listados no painel de
genes do diabetes da Universidade de Exeter .
Diagnóstico  —  Uma suspeita de diagnóstico de diabetes monogênico deve ser
confirmada por testes genéticos diagnósticos. Quando disponível, o sequenciamento
abrangente e baseado em painel de próxima geração é preferido à análise de um único
gene, a menos que o fenótipo clínico ou histórico familiar implique fortemente uma variante
genética subjacente específica [ 64 ]. Laboratórios em vários países oferecem testes clínicos,
principalmente para variantes de HNF4A , HNF1A e GCK . Uma lista de laboratórios que
fornecem testes genéticos está disponível no Genetic Testing Registry . Somente
laboratórios certificados pela CLIA (Clinical Laboratory Improvement Changes) devem ser
usados. Os testes genéticos só devem ser realizados após consentimento informado e
aconselhamento genético. (Veja "Testes genéticos", seção sobre 'Questões práticas' .)
É importante distinguir a diabetes monogénica da diabetes tipo 1 e tipo 2 porque o
tratamento ideal e o risco de complicações da diabetes variam de acordo com o defeito
genético subjacente ( tabela 2 ). Por exemplo, pacientes com diabetes monogênico devido
às variantes HNF1A ou HNF4A são frequentemente diagnosticados erroneamente como
tendo diabetes tipo 1 que requer insulina porque se apresentam em idade precoce e na
ausência de obesidade. No entanto, muitos destes pacientes podem ser tratados com
sucesso com monoterapia com sulfonilureia. Além disso, distinguir o diabetes monogênico
do diabetes tipo 1 e tipo 2 permite a identificação precoce de membros da família em risco.
Indicações para testes genéticos  –  Em todos os pacientes, é importante obter uma
história detalhada de diabetes no momento do diagnóstico, incluindo idade, índice de massa
corporal (IMC) e sintomas apresentados [ 65 ]. Também é importante verificar a dependência
de insulina e a presença ou ausência de história familiar de diabetes. O teste genético para
diabetes monogênico deve ser realizado quando houver um alto índice de suspeita,
conforme indicado por qualquer um dos seguintes [ 31,34,66,67 ]:
História familiar multigeracional de diabetes (por exemplo, ≥3 gerações ou história de
um dos pais e pelo menos um outro parente de primeiro grau desse pai) com outras
características clínicas descritas acima e na tabela ( tabela 2 ) e autoanticorpos
negativos para descarboxilase do ácido glutâmico 65 (GAD65), proteína 2 associada ao
insulinoma (IA-2) e transportador de zinco (ZnT8) [ 64 ]. Em um paciente com suposto
diabetes tipo 1, a medição de autoanticorpos séricos (anticorpos de células das ilhotas
[ICA], GAD65, insulina, tirosina fosfatases IA-2 e IA-2 beta) deve ser realizada antes de
considerar o teste genético para MODY. A presença de autoanticorpos de ilhotas
associados ao diabetes tipo 1 torna improvável o diabetes monogênico [ 30 ].
●
Uma alta probabilidade de diabetes monogênico (por exemplo, >25 por cento em
pessoas não tratadas com insulina) usando a Calculadora de Risco Clínico MODY .
●
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &to… 11/36
https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.diabetesgenes.org%2Ftests-for-diabetes-subtypes%2Ftargeted-next-generation-sequencing-analysis-of-45-monogenic-diabetes-genes%2F&token=y%2BzIdlZV4o6ojU30ECXSsUHHvM4%2FShmUT3aRJBmrpSqXvsd%2BZ%2BS7j0ZzEKuAPUhw5jV8oLlY%2BlD2Mz3t5jRSLxJducCkuJUQdc3Z95QhzOAx81Q%2Bno6ryFyjcvw3r%2Bfo9mWfErMT3VZeFpICZEtf5Q%3D%3D&TOPIC_ID=1793https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.diabetesgenes.org%2Ftests-for-diabetes-subtypes%2Ftargeted-next-generation-sequencing-analysis-of-45-monogenic-diabetes-genes%2F&token=y%2BzIdlZV4o6ojU30ECXSsUHHvM4%2FShmUT3aRJBmrpSqXvsd%2BZ%2BS7j0ZzEKuAPUhw5jV8oLlY%2BlD2Mz3t5jRSLxJducCkuJUQdc3Z95QhzOAx81Q%2Bno6ryFyjcvw3r%2Bfo9mWfErMT3VZeFpICZEtf5Q%3D%3D&TOPIC_ID=1793
https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.diabetesgenes.org%2Ftests-for-diabetes-subtypes%2Ftargeted-next-generation-sequencing-analysis-of-45-monogenic-diabetes-genes%2F&token=y%2BzIdlZV4o6ojU30ECXSsUHHvM4%2FShmUT3aRJBmrpSqXvsd%2BZ%2BS7j0ZzEKuAPUhw5jV8oLlY%2BlD2Mz3t5jRSLxJducCkuJUQdc3Z95QhzOAx81Q%2Bno6ryFyjcvw3r%2Bfo9mWfErMT3VZeFpICZEtf5Q%3D%3D&TOPIC_ID=1793
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/64
https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fgtr%2F&token=wEsKVFvqlKzpT%2BqOtddW%2Fy3%2BLj0shalBW%2BL1ZyL4tryNPgji1PaJ6Kbd%2Fo1hE9A6&TOPIC_ID=1793
https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fgtr%2F&token=wEsKVFvqlKzpT%2BqOtddW%2Fy3%2BLj0shalBW%2BL1ZyL4tryNPgji1PaJ6Kbd%2Fo1hE9A6&TOPIC_ID=1793
https://www.uptodate.com/contents/genetic-testing?sectionName=PRACTICAL%20ISSUES&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H27&source=see_link#H27
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F83072&topicKey=ENDO%2F1793&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F83072&topicKey=ENDO%2F1793&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/65
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/31,34,66,67
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F83072&topicKey=ENDO%2F1793&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F83072&topicKey=ENDO%2F1793&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/64
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/30
https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.diabetesgenes.org%2Fexeter-diabetes-app%2F&token=o0NKMo%2FctGTsSXqQbfR9ZH0YtJY9WjsYxxmrqg5CToC%2F%2BlsW4xXGMyeqFiPxWs7JlBaQXxZ8i2iT1BTAQkCyYw%3D%3D&TOPIC_ID=1793
https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.diabetesgenes.org%2Fexeter-diabetes-app%2F&token=o0NKMo%2FctGTsSXqQbfR9ZH0YtJY9WjsYxxmrqg5CToC%2F%2BlsW4xXGMyeqFiPxWs7JlBaQXxZ8i2iT1BTAQkCyYw%3D%3D&TOPIC_ID=1793
A diferenciação entre diabetes monogênica e outras formas atípicas de diabetes ou diabetes
tipo 2 pode ser difícil. Para pacientes com diabetes tipo 2 presumido, a presença de uma
história familiar simples (não multigeracional) não discrimina entre diabetes monogênico e
diabetes tipo 2. Além disso, variantes patogénicas podem surgir de novo, pelo que a
ausência de história familiar de diabetes não exclui a possibilidade de diabetes monogénica.
A resistência à insulina não é uma característica comum do diabetes monogênico. Assim, o
diabetes na ausência de obesidade é suspeito de diabetes monogênico, particularmente em
adolescentes com suposto diabetes tipo 2. No entanto, a ausência de obesidade ou
marcadores substitutos de resistência à insulina é, em geral, um mau discriminador entre
diabetes monogênico e diabetes tipo 2 em adultos [ 31,65 ]. Não existem testes bioquímicos
que diferenciem de forma confiável entre as duas doenças.
Para familiares de portadores de variantes patogênicas, testes bioquímicos para confirmar o
diabetes devem ser realizados antes que o teste genético seja considerado [ 66 ]. Se os testes
bioquímicos forem consistentes com o diagnóstico de diabetes, testes genéticos podem ser
realizados para confirmar o diagnóstico de um subtipo de diabetes monogênico. (Consulte
"Apresentação clínica, diagnóstico e avaliação inicial do diabetes mellitus em adultos", seção
'Critérios diagnósticos' .)
Orientações atuais detalhadas sobre testes genéticos e aconselhamento para diabetes
monogênico podem ser obtidas no recurso prático da National Society of Guidance
Counselors [ 68 ].
Outros defeitos genéticos das células beta  –  Outros defeitos genéticos raros na função
das células beta podem causar diabetes. Um tipo resulta de uma mutação missense herdada
dominantemente na subunidade do receptor da sulfonilureia 1 ( SUR1 ) que causa
hiperinsulinemia na infância, mas disfunção das células beta e diabetes na idade adulta [
69,70 ] (ver "Patogênese, apresentação clínica e diagnóstico de hiperinsulinismo congênito "
). Outros exemplos incluem variantes pontuais no DNA mitocondrial [ 71 ], anormalidades
genéticas que resultam na incapacidade de converter pró-insulina em insulina [ 72 ] e
produção de moléculas de insulina mutantes [ 73 ].
Defeitos genéticos na ação da insulina  –  Anormalidades raras no receptor de insulina
(devido a um defeito genético) ou na própria estrutura da insulina podem causar sinalização
prejudicada da insulina e diabetes. (Veja "Resistência à insulina: definição e espectro clínico"
.)
Em indivíduos com suposto diabetes tipo 1, peptídeo C em jejum preservado (>0,6
ng/mL [0,2 nmol/L] quando a glicose é >72 mg/dL [4 mmol/L]) três a cinco anos após a
apresentação inicial.
●
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &to… 12/36
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/31,65
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/66
https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-initial-evaluation-of-diabetes-mellitus-in-adults?sectionName=DIAGNOSTIC%20CRITERIA&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H3&source=see_link#H3
https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-initial-evaluation-of-diabetes-mellitus-in-adults?sectionName=DIAGNOSTIC%20CRITERIA&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H3&source=see_link#H3
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/68
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/69,70
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-clinical-presentation-and-diagnosis-of-congenital-hyperinsulinism?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/71
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/72
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/73
https://www.uptodate.com/contents/insulin-resistance-definition-and-clinical-spectrum?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
Defeitos genéticos no DNA mitocondrial  —  Uma variante patogênica na posição 3243 do
DNA mitocondrial (m.3243 A>G) causa uma série de manifestações de doenças, incluindo
diabetes. Aproximadamente 10 por cento dos pacientes com esta variante apresentam uma
síndrome denominada MELAS (miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e
episódios semelhantes a acidente vascular cerebral). A síndrome de diabetes e surdez
herdada da mãe (MIDD) é mais comum. O MIDD tem variaçãofenotípica significativa
dependendo do grau de heteroplasmia (ou seja, a proporção entre o DNA mitocondrial
variante e o DNA mitocondrial do tipo selvagem nas células), mas os pacientes com MIDD
clinicamente definido apresentam um defeito na secreção de insulina, que progride para
insulina dependência e perda auditiva neurossensorial. A idade média de início do diabetes e
da perda auditiva é entre 30 e 40 anos [ 74 ]. Outras manifestações incluem defeitos de
condução cardíaca, diabetes gestacional, proteinúria e neuropatia.
Embora os indivíduos possam ser tratados com secretagogos de insulina até que se
desenvolva dependência de insulina, a metformina é menos eficaz e apresenta um risco
maior de acidose láctica nesta população [ 74,75 ]. A suplementação com CoQ10 pode trazer
algum benefício. (Ver "Metformina no tratamento de adultos com diabetes mellitus tipo 2",
seção sobre 'Acidose láctica' .)
Síndrome de Wolfram  -  Outro exemplo de uma síndrome genética rara associada ao
diabetes é a síndrome de Wolfram ou DIDMOAD (deficiência de arginina vasopressina [AVP-
D; anteriormente diabetes insipidus], diabetes mellitus, atrofia óptica e surdez) [ 76,77 ]. Este
distúrbio é herdado como um traço autossômico recessivo com penetrância incompleta.
Duas formas de síndrome de Wolfram (WFS1 e WFS2) foram identificadas com diferentes
genes causadores, mas fenótipos sobrepostos.
O primeiro gene descoberto como causador da síndrome de Wolfram, denominado WFS1 ,
codifica uma proteína embutida na membrana do retículo endoplasmático chamada
volframina, que é expressa em células beta pancreáticas e neurônios [ 78-80 ]. O segundo,
denominado WFS2 (também chamado de domínio 2 de enxofre de ferro CDSGH, ou CISD2 ),
codifica uma proteína na membrana mitocondrial externa [ 81 ]. A prevalência estimada da
síndrome de Wolfram é de 1 em 770.000 e acredita-se que ocorra em 1 em 150 pacientes
com fenótipo de diabetes tipo 1 [ 80 ].
Os pacientes afetados geralmente desenvolvem diabetes com necessidade de insulina e
atrofia óptica na primeira infância. Os pacientes com WFS1 também desenvolvem AVP-D
quando adolescentes ou adultos jovens [ 82 ], enquanto os pacientes com WFS2 podem não
desenvolver AVP-D e podem apresentar sangramento devido à disfunção plaquetária. No
WFS1, o AVP-D é devido à perda de neurônios secretores de vasopressina no núcleo
supraóptico e ao processamento prejudicado de precursores de vasopressina [ 83 ] (ver
"Deficiência de vasopressina em arginina (diabetes insipidus central): Etiologia,
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &to… 13/36
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/74
https://www.uptodate.com/contents/metformin-drug-information?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/74,75
https://www.uptodate.com/contents/metformin-in-the-treatment-of-adults-with-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=Lactic%20acidosis&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H7&source=see_link#H7
https://www.uptodate.com/contents/metformin-in-the-treatment-of-adults-with-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=Lactic%20acidosis&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H7&source=see_link#H7
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/76,77
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/78-80
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/81
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/80
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/82
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/83
https://www.uptodate.com/contents/arginine-vasopressin-deficiency-central-diabetes-insipidus-etiology-clinical-manifestations-and-postdiagnostic-evaluation?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
manifestações clínicas e avaliação pós-diagnóstica" ) . Disfunção da hipófise anterior
também foi relatada [ 80 ].
Outras manifestações da síndrome de Wolfram incluem surdez neurossensorial progressiva,
hidronefrose em WFS1 (devido em parte ao alto fluxo de urina em AVP-D) e disfunção
neurológica [ 84 ]. Não se sabe por que se desenvolve diabetes grave que requer insulina;
fatores imunológicos não parecem ser importantes [ 77 ].
Diabetes fulminante  -  Esta forma distinta de diabetes, denominada "subtipo" de diabetes
tipo 1, foi originalmente descrita no Japão e foi relatada predominantemente em uma série
de relatos de casos em adultos de ascendência do Extremo Oriente [ 85 ]. É caracterizada
pela apresentação de cetoacidose diabética (CAD) em pessoas sem história prévia de
diabetes, que permanecem completamente dependentes de insulina após esse início
abrupto. A causa é a destruição aguda das células beta, presumivelmente devido a uma
infecção viral até então não caracterizada ou a uma nova forma de autoimunidade das
ilhotas num contexto de suscetibilidade genética. A Sociedade Japonesa de Diabetes propôs
os seguintes critérios diagnósticos [ 86 ]:
A terapia intensiva com insulina é necessária ao longo da vida após a recuperação da CAD.
Outras formas emergentes de diabetes com apresentação aguda e grave incluem diabetes
associada a inibidores de checkpoint e diabetes associada a SARS-CoV-2 (COVID-19).
(Consulte "Patogênese do diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Hiperglicemia induzida por
medicamentos' e "COVID-19: Questões relacionadas ao diabetes mellitus em adultos", seção
sobre 'Apresentações clínicas' .)
DOENÇAS DO PÂNCREAS EXÓCRINO
Qualquer doença que danifique o pâncreas ou a remoção cirúrgica do tecido pancreático
(por exemplo, para tratamento de hiperinsulinismo congênito ou câncer de pâncreas) pode
resultar em diabetes. Existe uma grande variabilidade na frequência com que isso ocorre,
determinada principalmente pelo grau de insuficiência pancreática [ 87 ]. Em geral, na
ausência de outros factores de risco para diabetes, a remoção de metade a três quartos do
pâncreas pode não resultar em diabetes clínica se o pâncreas restante funcionar
Ocorrência de cetose diabética ou CAD dentro de aproximadamente sete dias após o
início dos sintomas hiperglicêmicos
●
Glicose plasmática >288 mg/dL e A1C <8,5 por cento●
Peptídeo C sérico em jejum <0,3 ng/mL (ou <0,5 ng/mL após estimulação com
glucagon)
●
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &to… 14/36
https://www.uptodate.com/contents/arginine-vasopressin-deficiency-central-diabetes-insipidus-etiology-clinical-manifestations-and-postdiagnostic-evaluation?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/80
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/84
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/77
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/85
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/86
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=DRUG-INDUCED%20HYPERGLYCEMIA&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H36&source=see_link#H36https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=DRUG-INDUCED%20HYPERGLYCEMIA&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H36&source=see_link#H36
https://www.uptodate.com/contents/covid-19-issues-related-to-diabetes-mellitus-in-adults?sectionName=CLINICAL%20PRESENTATIONS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H3105907555&source=see_link#H3105907555
https://www.uptodate.com/contents/covid-19-issues-related-to-diabetes-mellitus-in-adults?sectionName=CLINICAL%20PRESENTATIONS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H3105907555&source=see_link#H3105907555
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/87
normalmente. Entre os pacientes com doença pancreática exócrina, o diabetes é mais
provável de ocorrer naqueles com histórico familiar de diabetes tipo 1 ou tipo 2. Esta
observação sugere um papel para uma diminuição subjacente na reserva pancreática ou na
capacidade de resposta à insulina que torna o diabetes evidente mais provável em pacientes
com insuficiência pancreática. (Consulte "Visão geral das complicações da pancreatite
crônica", seção sobre 'Diabetes pancreáticos' e "Ressecção cirúrgica de lesões da cabeça do
pâncreas", seção sobre 'Diabetes de início recente' .)
O diabetes que ocorre em pacientes com doença pancreática geralmente requer insulina. No
entanto, é diferente do diabetes tipo 1 porque as células alfa produtoras de glucagon
também são afetadas. Como resultado, o risco de hipoglicemia induzida por insulina é
maior.
Fibrose cística  —  Os mecanismos do diabetes relacionado à fibrose cística são únicos e
compartilham características com o diabetes tipo 1 e tipo 2, com diminuição da produção de
insulina e resistência à insulina [ 88,89 ]. Pacientes sem deficiência exócrina pancreática
apresentam secreção e capacidade de resposta normais à insulina. Em comparação, os
pacientes com deficiência exócrina apresentam diminuição da secreção de insulina, mas
muitas vezes a tolerância à glicose permanece normal, apesar do aumento da produção
hepática de glicose [ 90 ], porque o aumento do gasto energético (utilização de glicose)
ocorre concomitantemente. Pacientes com deficiência exócrina e intolerância à glicose ou
diabetes evidente apresentam reduções na utilização periférica da glicose e na sensibilidade
hepática à insulina. (Consulte "Fibrose cística: questões nutricionais", seção sobre 'Diabetes
mellitus relacionado à fibrose cística' e "Fibrose cística: Visão geral da doença
gastrointestinal", seção sobre 'Diabetes relacionados à fibrose cística' .)
Hemocromatose hereditária  —  O diabetes é comum em pacientes com hemocromatose
hereditária, estando presente no diagnóstico em até 50% dos pacientes sintomáticos. (Veja
"Manifestações clínicas e diagnóstico de hemocromatose hereditária" .)
Pancreatite crônica  –  A intolerância à glicose ocorre com alguma frequência na
pancreatite crônica, mas o diabetes mellitus evidente geralmente ocorre tardiamente no
curso da doença. (Ver "Pancreatite crônica: manifestações clínicas e diagnóstico em adultos"
e "Manifestações clínicas e diagnóstico de pancreatite recorrente crônica e aguda em
crianças" .)
Diabetes pancreático fibrocalculoso  —  O diabetes pancreático fibrocalculoso é uma
forma única de diabetes secundária à pancreatite tropical que é endêmica em certas partes
do mundo (por exemplo, sul da Índia). Numa avaliação prospectiva de 370 pacientes, foram
encontradas todas as complicações macro e microvasculares tipicamente associadas ao
diabetes. O câncer de pâncreas e as complicações da pancreatite crônica também
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &to… 15/36
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-complications-of-chronic-pancreatitis?sectionName=Pancreatic%20diabetes&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H1748071493&source=see_link#H1748071493
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-complications-of-chronic-pancreatitis?sectionName=Pancreatic%20diabetes&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H1748071493&source=see_link#H1748071493
https://www.uptodate.com/contents/surgical-resection-of-lesions-of-the-head-of-the-pancreas?sectionName=New-onset%20diabetes&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H3737562495&source=see_link#H3737562495
https://www.uptodate.com/contents/surgical-resection-of-lesions-of-the-head-of-the-pancreas?sectionName=New-onset%20diabetes&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H3737562495&source=see_link#H3737562495
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/88,89
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/90
https://www.uptodate.com/contents/cystic-fibrosis-nutritional-issues?sectionName=Cystic%20fibrosis-related%20diabetes%20mellitus&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H10&source=see_link#H10
https://www.uptodate.com/contents/cystic-fibrosis-nutritional-issues?sectionName=Cystic%20fibrosis-related%20diabetes%20mellitus&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H10&source=see_link#H10
https://www.uptodate.com/contents/cystic-fibrosis-overview-of-gastrointestinal-disease?sectionName=Cystic%20fibrosis-related%20diabetes&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H22&source=see_link#H22
https://www.uptodate.com/contents/cystic-fibrosis-overview-of-gastrointestinal-disease?sectionName=Cystic%20fibrosis-related%20diabetes&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H22&source=see_link#H22
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-hereditary-hemochromatosis?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/chronic-pancreatitis-clinical-manifestations-and-diagnosis-in-adults?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-chronic-and-acute-recurrent-pancreatitis-in-children?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-chronic-and-acute-recurrent-pancreatitis-in-children?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
contribuem para a mortalidade associada a esta doença [ 91 ]. (Veja “Etiologia e patogênese
da pancreatite crônica em adultos” .)
Distúrbios geneticamente ligados de linhagens pancreáticas exócrinas e endócrinas  – 
Ambas as células pancreáticas exócrinas e endócrinas originam-se do mesmo conjunto
endodérmico. Um fator genético comum ao desenvolvimento pancreático endócrino e
exócrino pode ser responsável por alguns casos de disfunção pancreática exócrina no
diabetes. Famílias norueguesas com padrão de herança autossômica dominante para
diabetes e disfunção pancreática exócrina foram identificadas com uma deleção de base
única no gene da carboxila éster lipase ( CEL ) [ 92 ]. O mecanismo pelo qual a deficiência de
carboxil éster lipase nas células acinares pancreáticas está ligada à falência das células beta
não é conhecido [ 93 ].
ENDOCRINOPATIAS
Vários hormônios, como epinefrina, glucagon, cortisol e hormônio do crescimento,
antagonizam a ação da insulina. A liberação desses hormônios constitui a resposta
contrarregulatória protetora à hipoglicemia. Por outro lado, a secreção excessiva primária
desses hormônios pode resultar em alteração da glicemia de jejum ou diabetes evidente.
(Consulte "Resposta fisiológica à hipoglicemia em indivíduos saudáveis e pacientes com
diabetes mellitus" .)
As anormalidadesendócrinas que podem levar a anormalidades na regulação da glicose
incluem:
Síndrome de Cushing, devido a doença hipofisária ou adrenal ou à administração
exógena de glicocorticóides. (Veja "Epidemiologia e manifestações clínicas da síndrome
de Cushing" .)
●
Acromegalia. (Consulte "Causas e manifestações clínicas da acromegalia" .)●
Excesso de catecolaminas no feocromocitoma. (Veja "Apresentação clínica e diagnóstico
de feocromocitoma" .)
●
Tumores secretores de glucagon (glucagonomas), associados a uma constelação
incomum de outras características clínicas, incluindo erupção cutânea, perda de peso,
anemia e problemas tromboembólicos. (Veja "Glucagonoma e a síndrome do
glucagonoma" .)
●
Tumores secretores de somatostatina (somatostatinomas), tipicamente associados à
tríade de diabetes mellitus, colelitíase e diarreia com esteatorreia. (Consulte
"Somatostatinoma: manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento" .)
●
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &to… 16/36
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/91
https://www.uptodate.com/contents/etiology-and-pathogenesis-of-chronic-pancreatitis-in-adults?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/etiology-and-pathogenesis-of-chronic-pancreatitis-in-adults?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/92
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/abstract/93
https://www.uptodate.com/contents/physiologic-response-to-hypoglycemia-in-healthy-individuals-and-patients-with-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/physiologic-response-to-hypoglycemia-in-healthy-individuals-and-patients-with-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-clinical-manifestations-of-cushing-syndrome?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-clinical-manifestations-of-cushing-syndrome?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/causes-and-clinical-manifestations-of-acromegaly?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-and-diagnosis-of-pheochromocytoma?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-and-diagnosis-of-pheochromocytoma?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/glucagonoma-and-the-glucagonoma-syndrome?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/glucagonoma-and-the-glucagonoma-syndrome?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/somatostatinoma-clinical-manifestations-diagnosis-and-management?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
DIABETES INDUZIDO POR DROGAS
Um grande número de medicamentos pode prejudicar a tolerância à glicose; atuam
diminuindo a secreção de insulina, aumentando a produção hepática de glicose ou causando
resistência à ação da insulina. Este tópico é discutido separadamente. (Veja "Patogênese do
diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Hiperglicemia induzida por drogas' .)
INFECÇÕES VIRAIS
Certos vírus (por exemplo, Coxsackie, caxumba, SARS-CoV-2) podem causar diabetes, seja
por destruição direta de células beta ou, hipoteticamente, por indução de dano autoimune
(ver "Patogênese do diabetes mellitus tipo 1" ). A infecção crónica pelo vírus da hepatite C
tem sido associada a um aumento da incidência de diabetes, mas não se sabe se existe uma
relação de causa e efeito. (Consulte "Manifestações extra-hepáticas da infecção pelo vírus da
hepatite C", seção sobre 'Diabetes mellitus' .)
Diabetes associado a COVID-19  —  SARS-CoV-2 (COVID-19) parece precipitar manifestações
graves de diabetes em pacientes com ou sem histórico prévio de diabetes, incluindo
cetoacidose diabética (CAD), estado hiperglicêmico hiperosmolar (SHH) e estado grave
resistência a insulina. Este tópico é revisado com mais detalhes em outro lugar. (Consulte
"COVID-19: Questões relacionadas ao diabetes mellitus em adultos", seção 'Apresentações
clínicas' .)
DIABETES MELLITUS GESTACIONAL
O diabetes gestacional ocorre quando a capacidade secretora de insulina de uma mulher
não é suficiente para superar a resistência à insulina criada pelos hormônios anti-insulina
secretados pela placenta durante a gravidez (por exemplo, estrogênio, prolactina, lactogênio
placentário humano, cortisol e progesterona) e o aumento consumo de combustível
necessário para sustentar a mãe e o feto em crescimento. Estima-se que ocorra em
aproximadamente 2,1% das mulheres grávidas nos Estados Unidos, geralmente
desenvolvendo-se no segundo ou terceiro trimestre. (Consulte "Diabetes mellitus
gestacional: triagem, diagnóstico e prevenção" .)
Hipertireoidismo, que pode interferir no metabolismo da glicose, embora o diabetes
evidente seja incomum. (Consulte “Visão geral das manifestações clínicas do
hipertireoidismo em adultos” .)
●
28/04/2024, 21:44 Classificação do diabetes mellitus e das síndromes diabéticas genéticas - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/classification-of-diabetes-mellitus-and-genetic-diabetic-syndromes/print?search=diabe tes melito tipo 2 &to… 17/36
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=DRUG-INDUCED%20HYPERGLYCEMIA&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H36&source=see_link#H36
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-2-diabetes-mellitus?sectionName=DRUG-INDUCED%20HYPERGLYCEMIA&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H36&source=see_link#H36
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/extrahepatic-manifestations-of-hepatitis-c-virus-infection?sectionName=DIABETES%20MELLITUS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H5757471&source=see_link#H5757471
https://www.uptodate.com/contents/extrahepatic-manifestations-of-hepatitis-c-virus-infection?sectionName=DIABETES%20MELLITUS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H5757471&source=see_link#H5757471
https://www.uptodate.com/contents/covid-19-issues-related-to-diabetes-mellitus-in-adults?sectionName=CLINICAL%20PRESENTATIONS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H3105907555&source=see_link#H3105907555
https://www.uptodate.com/contents/covid-19-issues-related-to-diabetes-mellitus-in-adults?sectionName=CLINICAL%20PRESENTATIONS&search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&anchor=H3105907555&source=see_link#H3105907555
https://www.uptodate.com/contents/gestational-diabetes-mellitus-screening-diagnosis-and-prevention?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/gestational-diabetes-mellitus-screening-diagnosis-and-prevention?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-clinical-manifestations-of-hyperthyroidism-in-adults?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-clinical-manifestations-of-hyperthyroidism-in-adults?search=diabe%20tes%20melito%20tipo%202%20&topicRef=1793&source=see_link