Cientistas descobrem caminhos moleculares para alívio da dor mais seguro separando-se bem do que no m

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Cientistas descobrem caminhos moleculares para alívio da
dor mais seguro: separando-se bem do que no mal em
drogas opióides
Drogas opióides como morfina e fentanil são como o deus romano de duas caras Janus: o rosto gentil
oferece alívio da dor a milhões de pessoas que sofrem, enquanto o rosto sombrio impulsiona uma crise
de abuso de opiáceos e overdose que custou quase 70.000 vidas nos EUA apenas em 2020.
Cientistas como eu, que estudam dor e opioides, têm procurado uma maneira de separar esses dois
rostos aparentemente inseparáveis de opioides. Os pesquisadores estão tentando projetar drogas que
proporcionam alívio efetivo da dor sem o risco de efeitos colaterais, incluindo dependência e overdose.
Um caminho possível para alcançar esse objetivo reside na compreensão das vias moleculares que os
opioides usam para realizar seus efeitos em seu corpo.
Como funcionam os opioides?
O sistema opióide em seu corpo é um conjunto de neurotransmissores que seu cérebro produz
naturalmente que permitem a comunicação entre os neurônios e ativam os receptores de proteína. Estes
neurotransmissores incluem pequenas moléculas semelhantes a proteínas, como encefalinas e
endorfinas. Essas moléculas regulam um tremendo número de funções em seu corpo, incluindo dor,
prazer, memória, os movimentos do seu sistema digestivo e muito mais.
Os neurotransmissores opióides ativam os receptores que estão localizados em muitos lugares do
corpo, incluindo centros de dor na medula espinhal e no cérebro, centros de recompensa e prazer em
seu cérebro e em todos os neurônios em seu intestino. Normalmente, os neurotransmissores opióides
https://www.cdc.gov/drugoverdose/deaths/index.html
https://scholar.google.com/citations?user=LXVL7f0AAAAJ&hl=en
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16082232/
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546642/
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são liberados em apenas pequenas quantidades nesses locais exatos, de modo que seu corpo pode
usar esse sistema de maneira equilibrada para se regular.
O problema vem quando você toma um medicamento opióide como morfina ou fentanil, especialmente
em altas doses por um longo tempo. Essas drogas viajam através da corrente sanguínea e podem ativar
todos os receptores de opióides em seu corpo. Você terá alívio da dor através dos centros de dor em
sua medula espinhal e cérebro. Mas você também terá uma alta eufórica quando essas drogas atingirem
os centros de recompensa e prazer do seu cérebro, e isso pode levar ao vício com o uso repetido.
Quando a droga atinge seu intestino, você pode desenvolver constipação, juntamente com outros efeitos
colaterais opióides comuns.
Visando a transdução do sinal de opiáceos
Como os cientistas podem projetar drogas opióides que não causam efeitos colaterais?
Uma abordagem da minha equipe de pesquisa e eu entendo é entender como as células respondem
quando recebem a mensagem de um neurotransmissor opióide. Os neurocientistas chamam esse
processo de transdução do sinal do receptor opioide. Assim como os neurotransmissores são uma rede
de comunicação dentro do cérebro, cada neurônio também possui uma rede de comunicação que
conecta os receptores às proteínas dentro do neurônio. Quando essas conexões são feitas, elas
desencadeiam efeitos específicos como alívio da dor. Assim, depois de um neurotransmissor opióide
natural ou uma droga opióide sintética ativa um receptor opióide, ele ativa proteínas dentro da célula que
realizam os efeitos do neurotransmissor ou da droga.
A transdução de sinal de opiáceos é complexa, e os cientistas estão apenas começando a descobrir
como funciona. No entanto, uma coisa é clara: nem todas as proteínas envolvidas nesse processo fazem
a mesma coisa. Alguns são mais importantes para o alívio da dor, enquanto alguns são mais importantes
para efeitos colaterais como a depressão respiratória, ou a diminuição da taxa de respiração que torna
as overdoses fatais.
Então, e se alvejarmos os sinais “bons” como alívio da dor e evitarmos os sinais “ruins” que levam ao
vício e à morte? Os pesquisadores estão abordando essa ideia de maneiras diferentes. De fato, em
2020, os EUA. A Food and Drug Administration aprovou o primeiro medicamento opióide com base
nessa ideia, oliceridina, como um analgésico com menos efeitos colaterais respiratórios.
No entanto, confiar em apenas uma droga tem desvantagens. Essa droga pode não funcionar bem para
todas as pessoas ou para todos os tipos de dor. Também pode ter outros efeitos colaterais que
aparecem apenas mais tarde. Muitas opções são necessárias para tratar todos os pacientes
necessitados.
Minha equipe de pesquisa está visando uma proteína chamada proteína Heat shock protein 90, ou
Hsp90, que tem muitas funções dentro de cada célula. O Hsp90 tem sido um alvo quente no campo do
câncer há anos, com pesquisadores desenvolvendo inibidores de Hsp90 como tratamento para muitos
tipos de câncer.
Descobrimos que o Hsp90 também é muito importante na regulação da transdução de sinal de opiáceos.
Bloquear Hsp90 no cérebro bloqueou o alívio da dor opióide. No entanto, o bloqueio de Hsp90 na
https://theconversation.com/how-do-drugs-know-where-to-go-in-the-body-a-pharmaceutical-scientist-explains-why-some-medications-are-swallowed-while-others-are-injected-182488
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https://doi.org/10.1074/jbc.m116.769489
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https://doi.org/10.1126/scisignal.aaz1854
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medula espinhal aumentou o alívio da dor opióide. Nosso trabalho recentemente publicado descobriu
mais detalhes sobre como a inibição do Hsp90 leva ao aumento do alívio da dor na medula espinhal.
Nosso trabalho mostra que a manipulação da sinalização de opiáceos através do Hsp90 oferece um
caminho a seguir para melhorar os medicamentos opiáceos. Tomar um inibidor Hsp90 que tem como
alvo a medula espinhal, juntamente com um medicamento opióide, pode melhorar o alívio da dor que o
opioide proporciona, diminuindo seus efeitos colaterais. Com melhor alívio da dor, você pode tomar
menos opióides e reduzir o risco de dependência. Atualmente, estamos desenvolvendo uma nova
geração de inibidores de Hsp90 que poderia ajudar a realizar esse objetivo.
Pode haver muitos caminhos para o desenvolvimento de uma droga opióide melhorada sem os efeitos
colaterais onerosos de drogas atuais como morfina e fentanil. Separar as faces bondosamente e
sombrias do opióide Janus poderia ajudar a fornecer alívio da dor que precisamos sem dependência e
overdose.
Este artigo é republicado de The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo
original.
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https://doi.org/10.1126/scisignal.ade2438
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https://reporter.nih.gov/search/zF-FuD_ZC0CFwl6deU7tQw/project-details/10294366
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https://theconversation.com/
https://theconversation.com/your-body-naturally-produces-opioids-without-causing-addiction-or-overdose-studying-how-this-process-works-could-help-reduce-the-side-effects-of-opioid-drugs-204522