ANALGESICOS OPIOIDES

Prévia do material em texto

VIAS DE TRANSMISSÃO DA DOR:
Nessa aula iremos trabalhar os conceitos de vias de transmissão da sensação dolorosa,
para que possamos entrar na parte de farmacologia da classe de analgésicos opioides:
A dor pode ser definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável, que
pode estar relacionada a uma lesão tecidual real ou potencial.ou seja, ela pode ter a função
de avisar nosso organismo da ocorrência de uma lesão, ou de um dano potencial, pra que
sejamos capaz de evitar a ocorrência desse dano. O mais importante dessa definição é
que a dor tem esse componente dual, ou seja, ela tem o componente sensorial, também
chamado se Nociceptivo, do qual fazem parte todas as terminações nervosas e o conjunto
de sinapse e são responsáveis pela captação, transmissão e percepção do estímulo
doloroso até o córtex cerebral. A dor também tem um componente Afetivo ou Reativo,
que é muito importante. Esse componente está relacionado ao quanto uma dor afeta a
qualidade de vida do indivíduo. Exemplo: uma dor no sapato em aperto em um dia em que
tivemos sucesso no trabalho e nos estudos, não nos afeta tanto, apesar da dor existir. E a
mesma dor do aperto do sapato em um dia em que nada dá certo no trabalho e nos
estudos...é a mesma dor de aperto de sapato, mas que nos afeta muito mais.
O que vamos trabalhar nessas aulas para entender o mecanismo dos fármacos que são
utilizados para o manejo da dor está muito mais relacionado ao componente Nociceptivo
ou Sensorial, que é a parte mais compreendida da percepção e transmissão desses
estímulos dolorosos.
A dor como uma experiência nociceptiva, ela pode ser classificada de diversas formas.
Uma delas é de acordo com a origem do estímulo doloroso:
Dor Nociceptiva de caráter não inflamatório : quando a dor é desencadeada por algum
estímulo nocivo ao nosso organismo: esse estímulo pode ser:
● Variação de temperatura: altas temperaturas induzindo dor, ou temperaturas muito
baixas(negativas) que também levam a sensação de dor.
● Força mecânica intensa: dor relacionada a pressão em membros ou estruturas
periféricas ou internas.
● Dor causada por irritantes químicos: exemplo, substâncias ácidas de ph
reduzido,que podem transmitir sensação dolorosa quando em contato com uma
terminação nervosa sensível.
Dor Nociceptiva de caráter inflamatório : Esse tipo de dor está relacionado a uma lesão
tecidual, e essa lesão vai desencadear um processo inflamatório. Serão liberados diversos
mediadores químicos, com características pró inflamatórias que vão levar o recrutamento e
ativação de células do sistema imune para o local da lesão. Esses mediadores químicos
pró inflamatórios, também vão ativar terminações nervosas sensíveis à dor, e vão
desencadear a dor inflamatória,
As duas dores que estudamos anteriormente a Nociceptiva inflamatória e não inflamatória
geralmente são dores agudas e de curta duração, de causas bem definidas, por isso são
caracterizadas por serem de fácil tratamento(isso em caso de processo inflamatório agudo
e não o crônico). Porém temos outros tipos de dores, as consideradas patológicas. Nesses
casos, a dor por si só, se torna em um transtorno que necessita de tratamento, tratamento
este muito mais complexo do que as dores nociceptivas agudas. Dentre esses tipos de
sensação dolorosa temos a dor neuropática e a dor disfuncional.
Dor Neuropática: Está relacionada diretamente a um dano no tecido nervoso, seja nas
fibras nociceptivas, ou uma pressão medular próximas a terminações dessas fibras que vai
causar a dor de origem neuropática. Esse tipo de sensação dolorosa é muito mais difícil
de ser tratada, uma vez que o dano está justamente nas vias de percepção da sensação
dolorosa.
Dores disfuncionais: sensação dolorosa em que não se consegue encontrar uma causa
aparente. Geralmente são dores crônicas, de longa duração sem causa aparente(não há
lesão ativa) . Exemplo: dor de membro fantasma, em pacientes amputados.
Além Desses critérios existem várias formas de se classificar a dor:
Critérios topográficos:
● Localizada: consegue-se precisar onde dói, geralmente uma dor na pele
relacionada a uma lesão(um corte por exemplo)
● Generalizadas: exemplo uma dor de cabeça,(não sabemos onde exatamente é a
dor na cabeça.
● Tegumentar/somática: é uma dor nos tegumentos, especialmente na pele onde
temos um maior número de terminações nervosas, sendo muito mais fácil de a
gente precisar onde está a dor
● Visceral: dor do tipo generalizada(dor de barriga)
Critérios fisiopatológicos:
● Dor orgânica: incluem as dores nociceptivas inflamatórias e não inflamatórias, onde
se tem causa aparente. As neuropáticas também são consideradas orgânicas.
● Dor psicogênica: Não se tem uma causa aparente, e podem ser frutos inclusive de
um desequilíbrio do aspecto emocional da sensação dolorosa. Dor crônica de
origem não determinada.
Critérios de intensidade: leve, moderada e intensa. São extremamente subjetivos.
Critérios temporais: Dor aguda, de curta duração . E a dor crônica, que são aquelas que
permanecem no paciente por no mínimo 90 dias(já se considera crônica). São as que mais
requerem intervenção farmacológica contínua.(40% dos brasileiros adultos referem se a
algum tipo de dor crônica) (12min 40seg).
Quando a gente trata a dor como um sintoma de alguma doença ou a dor propriamente dita,
como um transtorno que interfere na qualidade de vida dos indivíduos, vamos utilizar
fármacos chamados de analgésicos :
Analgesia: abolição da dor sem suprimir outras propriedades sensitivas como, sentir
calor, frio, tato. Ou seja, sem interferir nessas sensações que são percebidas pelas
mesmas terminações nervosas que a dor.
O estímulo doloroso, seja ele de origem inflamatória ou não, vai ser percebido nos
diferentes tecidos do nosso organismo por terminações nervosas especializadas que são
denominadas Nociceptores. Os nociceptores são terminações nervosas livres
extremamente ramificados que vão possuir na sua membrana proteínas, ou seja, receptores
capazes de identificar esses diferentes estímulos nociceptivos, e transduzir esse sinal, ou
seja transformar esses estímulos no potencial de ação para que essa informação de dor
seja transmitida, primeiramente até a medula espinhal(corno dorsal da medula), onde terá a
primeira sinapse( do neurônio aferente primário, para o neurônio aferente secundário).
Então a informação cruza o H medular e vai subir até as estruturas superiores do SNC,
até atingir o córtex somatossensorial(que é onde a dor vai ser percebida).
Vamos começar a olhar especificamente para a estrutura dessas terminações nervosas dos
neurônios sensoriais primários, que são os nociceptores:
Membrana dos nociceptores há diversas proteínas( receptores) que são capazes de
perceber diferentes estímulos e traduzi-los em mudanças de potencial de ação que vão
ativar os nociceptores, fazendo com que esse potencial de ação viaje até a medula
espinhal.
Temos nociceptores para transdução da sensação dolorosa relacionada a mudanças de
temperaturas, principalmente receptores da família TRPV1(são ativados por aumento de
temperatura, geralmente aumentos acima de 45 graus Celsius, e esses receptores também
são ativados por substâncias picantes como as que estão presentes na pimenta) .
Assim como temos receptores para alta temperatura, também possuímos receptores para
para as baixas temperaturas, abaixo de 5 graus Celsius, são receptores principalmente da
família TRPM8(mesmo receptor que é ativado pelo mentol, por isso a indução da sensação
de refrescância) e TRPA1. Uma temperatura então muito baixa vai ser traduzida como uma
sensação de dor relacionada ao frio.
Temos também receptores ativados por pressão, principalmente os receptores da família
TRPV4.
Além desses receptores específicos, temos terminações nervosas com nociceptores com
receptores polimodais(pode ser ativado por mais de um tipo de estímulo:
temperatura,pressão, alterações de ph e substâncias químicas).
Quando agente fala de uma dor de caráter inflamatório, vamos ter nos nociceptores
receptores que são sensíveis aos mediadores inflamatórios como o NGF, Histamina,
Bradicinina, Serotonina, Prostaglandina, ATP e íons H+(meio ácido que é característico do
meio inflamatório); todos eles vão se ligar a seus receptores específicos (listados na tabela)
e nos nociceptores induzindo a sensação dolorosa. A diferença que se tem numa dor
inflamatória, é que existem alguns estímulos que são capazes de ativar os nociceptores,
como por exemplo o pH ácido, causando dor e outros estímulos como a histamina e
serotonina que são capazes de sensibilizar o nociceptor, causando alterações na forma
como se percebe os estímulos dolorosos. Esses mecanismos de sensibilização nos
nociceptores vão ser responsáveis por processos como a Alodinia( quando um estímulo
que normalmente não é doloroso, passa a ser doloroso. Resposta a estímulos
normalmente inócuo), está relacionada a alta sensibilização dos nociceptores. Há também
a Hiperalgesia que é a resposta excessiva a um estímulo que já é doloroso. Essas são
duas características muito importantes que encontramos nas dores do tipo inflamatória, que
é essa sensibilização dos nociceptores, levando a processos como a alodínia e a
hiperalgesia.
Uma vez que a gente tem a ativação das terminações nervosas, dos nociceptores e o
disparo do potencial de ação que vai ser conduzido até a medula espinhal por fibras
nervosas. Os nossos nervos são compostos por diferentes tipos de fibras, representadas no
slide a seguir como fibras A Alfa, fibras A betas, fibras A Delta e fibras C; que se
diferenciam entre si de acordo com o diâmetro:
As mais calibrosas são as A-alfas e as mais finas são as fibras C. Se diferenciam também
pelo grau de mielinização: as fibras mais mielinizadas são as A-alfas e as menos
mielinizadas são as A-deltas, as fibras C são não mielinizadas. Tais características vão
interferir diretamente na velocidade de condução do potencial de ação, ou seja do estímulo
sensorial. Sendo então as fibras A-alfas de maior velocidade de condução enquanto que as
fibras C, seriam as de menor velocidade de condução do estímulo nervoso.
Dentre os diferentes tipos de fibra, As que conduzem a sensação de dor são principalmente
as A-delta(fibras de pequeno diâmetro e pouco mielinizados)e também as fibras C(
pequeno diâmetro e Amielinizadas ).
Cada um desses tipos de fibras são responsáveis pela transmissão de um tipo diferente de
estímulo doloroso:
As fibras A-deltas por serem mielinizadas, são responsáveis pela transmissão da resposta
dolorosa mais rápida.(chegada mais rápida do estímulo a medula espinhal e
consequentemente ao córtex somatosensorial de forma mais rápida). Elas são
responsáveis, geralmente, pela transmissão de estímulos dolorosos dos tipos bem
localizados, relacionadas a uma dor mais somática ou tegumentar.
Já as fibras C, são responsáveis pela condução de estímulo doloroso de formas mais
lentas, não é uma dor percebida tão rapidamente, de forma tão aguda. Tipo de dor que se
sente após alguns segundos ao estímulo lesivo, mas é uma dor mais persistente e intensa
do que os estímulos transmitidos pelas fibras A-delta.
Por exemplo, as fibras C são responsáveis pela transmissão de estímulos de ardência,
queimaduras, dores de pressão, inclusive as dores viscerais, ou seja, dores menos
localizadas e de maior duração e intensidade.
Uma vez que temos a ativação dos nociceptores e das fibras correspondentes, sejam elas
do tipo C ou A-delta, os neurônios são sensoriais(bipolares), o corpo desses neurônios se
encontram no gânglio(gânglio da raiz dorsal da medula). O estímulo então, como já
comentado, vai ser transmitido diretamente desse neurônio aferente primário para um
neurônio da medula espinhal, mais especificamente, no corno da raiz dorsal da medula.
Nesse corno os neurônios(que são os neurônios secundários, que transferem essa
resposta dolorosa para estruturas superiores), têm corpos organizados em camadas.
São seis camadas que compõem o corno dorsal da medula, sendo que as fibras C fazem
sinapse nas camadas 1 e 2, enquanto que as fibras A-delta fazem sinapse
predominantemente nas camadas 1 e 5 do corno dorsal da medula espinhal.
Que temos a chegada dos estímulos dolorosos na medula espinhal, temos então uma
sinapse excitatória que ocorre entre um neurônio aferente primário(neurônio nociceptivo) e
o neurônio aferente secundário, que vai fazer parte das via daquilo que a gente chama de
uma das vias ascendentes nociceptivas( responsáveis por transmitir esse estímulo doloroso
para área superior do sistema nervoso central, até atingir o córtex somatossensorial, que é
onde a gente vai ter a percepção consciente da dor). Dentre as diferentes vias ascendentes
nociceptivas, a principal delas é a via que é chamada de espinotalâmica(recebe esse
nome porque os corpos dos neurônios se encontram no corno dorsal da medula espinhal, e
se projetam diretamente até o tálamo). No tálamo eles então vão fazer sinapse com o
neurônio aferente terciário, e esse neurônio então é que vai ser responsável por conduzir
esse estímulo doloroso até o córtex somatossensorial.
A via espinotalâmica pode ser subdividida em dois tratos: O trato Neoespinotalâmico e o
trato Paleoespinotalâmico.
Além da via espinotalâmica, temos outras vias ascendentes que também são responsáveis
pela produção do estímulo doloroso,dentre elas podemos destacar a via espinoreticular, que
é de onde os neurônios partem. Esses neurônios também tem.seu corpo no corno da raiz
dorsal da medula, porém eles fazem sinapse na região da ponte e do mesencéfalo numa
estrutura chamada de formação reticular, e dali partem neurônios aferentes terciários que
podem se projetar pro tálamo e outras regiões encefálicas superiores.
Como se tem uma via ascendente, também temos uma via descendente, e essa via
descendente já tem uma função contrária são chamadas de vias descendentes
antinociceptivas:
Essa Via tem como função pela justamente, modular a percepção desse estímulo doloroso,
parte do mecanismo de filtro que o nosso sistema nervoso central tem para que consigamos
realmente valorizar, e só perceber aqueles estímulos dolorosos extremamente intensos.
Essa via descendente tem como função modular até que ponto e intensidade que esses
estímulos dolorosos chegam até o sistema nervoso central.
Essas vias descendentes podem partir de diversas regiões encefálicas, incluindo o tálamo,
sempre em contato com o córtex somatossensorial. Esses neurônios talâmicos vão fazer
sinapses com diversas estruturas, em destaque, a substância cinzenta periaquedutal que é
uma estrutura mesencefálica muito importante na modulação da sensação dolorosa. Dessa
substância periaquedutal vai partir um novo neurônio, uma nova fibra, que vai então se
projetar para outras regiões, agora, na altura do bulbo, na região do tronco encefálico. Que
temos duas regiões bastante importantes, nessa modulação de estímulos Dolorosos, que
são o Locus ceruleus(riquíssimo em neurônios que produzem noradrenalina) e os Núcleos
da Rafe (núcleo magno da rafe), riquíssimo em neurônios que produzem o
neurotransmissor serotonina. Tanto a noradrenalina quanto a serotonina têm papel
importante nessa via descendente de modulação da sensação dolorosa ou via descendente
antinociceptiva.
Essas vias, sejam noradrenérgicas e serotoninérgicas ou que liberam outros
neurotransmissores, elas vão chegar no corno dorsal da medula espinhal fazendo sinapse
com o neurônio da via ascendente. Dessa forma então, controlando a ativação deste
neurônio.
Veremos então, como esses mecanismos de controle funcionam.
CONTROLE DE COMPORTA MEDULAR:
Essa figura é ampliação do corno dorsal da medula, demonstrando o que chamamos de
sistema de controle de comporta medular(ou sistema de portão medular), pro estímulo e
pra chegada e transmissão do estímulo doloroso.
Temos a chegada das fibras nociceptivas, sejam elas C ou A-deltas, no destaque em verde
a sinapse excitatória que ocorreentre essas fibras e o neurônio secundário, que faz parte
da Via ascendente do estímulo doloroso (via espinotalâmico). Sendo esta então a via de
transmissão direta do nociceptor até o tálamo para o estímulo doloroso.
Essa mesma via receberá diversos mecanismos de controle, que são representados por
sinapses que são realizadas por neurônios que vêm de outras origens. Uma dessas origens
é justamente a via descendente inibitória, ou a via descendente antinociceptiva. Esses
neurônios então vão fazer sinapse com o neurônio ascendente secundário da via
ascendente(destacado em verde), e essa sinapse será uma sinapse inibitória, ou seja, a
ativação da via descendente vai fazer com que haja inibição desse neurônio, limitando o
disparo por parte do neurônio secundário, de um potencial de ação, e transmita a sensação
dolorosa até o tálamo. Diversas substâncias(neurotransmissores), têm esse papel inibitório,
entre elas a serotonina e noradrenalina.
Além disso, existe um outro sistema de controle, ainda dentro do corno dorsal da
medula(interneurônios), que estão localizados numa porção chamada de substância
gelatinosa. (Um interneurônio é um neurônio cujo o celular está numa estrutura e ele vai
fazer sinapse dentro dessa mesma estrutura). Diferente de um neurônio de projeção que
seu corpo encontra-se em uma estrutura e ele faz sinapse numa outra estrutura.
Geralmente esses interneurônios tem caráter inibitório, ou seja, esses interneurônios
presentes na substância gelatinosa vão fazer sinapse com os neurônios ascendentes
secundários, e também vão levar a inibição de sinônimo. Também dificultando ainda mais a
transmissão do estímulo doloroso.
Esses dois mecanismos inibitórios, seja através da Via descendente antinociceptiva
ou através da ativação dos interneurônios da estrutura gelatinosa, compõem o
controle de comporta da medula. Eles fazem com que somente estímulos
extremamente significativos, ou fisiologicamente relevantes atinjam o SNC.
Os interneurônios da estrutura gelatinosa, podem ser ativados ou desativados por diversos
estímulos, por exemplo: a via descendente inibitória é capaz de estimular esses
interneurônios então dessa forma potencializando a inibição da Via ascendente. As fibras C
e as fibras A-deltas são capazes de inibir esses interneurônios, fazendo um mecanismo de
feedback. Mecanorreceptores( fibras A-betas fibras de pressão) , são capazes desestimular
esses interneurônios. Isso é o que justifica, quando a gente sente por exemplo uma
sensação dolorosa quando prendemos o dedo na porta e balançamos(ou pressionamos) o
dedo, para uma sensação de alívio, ou sentimos menos dores. É a ativação dos
mecanorreceptores de pressão inibindo o estímulo doloroso.
Diversos mediadores neuroquímicos são responsáveis por esse mecanismo de inibição,
principalmente a classe dos peptídeos opióides.
Esses peptídeos opióides são pequenas proteínas, produzidas pelo nosso organismo (por
isso endógenos). Já foram identificadas quatro diferentes famílias de peptídeos opióides
endógenos:
A família das encefalinas: formada pela Met-encefalina e Leu-encefalina, que se diferem
entre si apenas por um aminoácido na sua estrutura.
A familia das Endorfinas que é composta pelas endorfinas- 1 e 2, e pelas neoendorfinas
(alfa e beta).
A família das dinorfinas, onde temos a Dinorfina A e a Dinorfina B
E mais recentemente foi identificada a família das Endomorfinas, composta pela e
Endomorfina-1 e 2.
Como esses peptídeos são capazes de atuar no nosso organismo, controlando a
sensação dolorosa?
Peptídeos se ligam a receptores específicos que são chamados de receptores opióides,
esses receptores fazem parte da Grande família de receptores metabotrópicos, com 7
segmentos transmembranares acoplados à proteína G ou GPcr's. Todos eles são acoplados
majoritariamente a proteína Gi, ou proteína inibitória. Ativação de receptores opióides leva à
diminuição da atividade da PKa , e consequentemente da fosforilação de alguns alvos
intracelulares específicos.
Além disso, temos uma atividade importante da subunidade Beta Gama desses receptores
que vão interagir com canais de potássio, facilitando a condutância ao potássio, ou seja,
facilitando a abertura desses canais (a vagabunda parou de explicar do nada e falou pra
revisarmos esse mecanismo nas aulas anteriores).
Existem três subtipos principais de receptores opióides, os receptores mu-opióides, os
receptores kappa-opióides e os receptores delta-opióides, todos GPcr's acoplados a
proteína Gi. Tendo funções diferentes, e locais onde são majoritariamente expressos,
tanto nos tecidos periféricos, quanto no SNC.
Os diferentes peptídeos endógenos apresentam afinidades diferenciadas para cada um
desses receptores então, por exemplo, as encefalinas apresentam maior afinidade por
receptores mu e delta, e praticamente não ligam a receptores Kappa.
Já as endorfinas como a B-endorfina, tem altíssima afinidade por receptores Mu e Delta, e
também não tem afinidade por receptores Kappa.
No entanto as dinorfinas tem afinidade maior por receptores Kappa, baixa afinidade por
receptores mu-opióides e não ligam a receptores delta.
O principal receptor opióide envolvido na modulação da resposta de dor são os
receptores Mu-opióides. Principais envolvidos na modulação periférica da dor, mas
também na modulação espinhal e supra-espinhal.
Os receptores kappa e delta possuem papel minoritário no controle da sensação
dolorosa.
Mais especificamente, em que ponto os receptores opióides são expressos, e como esses
peptídeos opióides vão ser capazes de modular a percepção da dor no nosso organismo?
ANALGESIA PERIFÉRICA:
Encontramos receptores do tipo Mu-opióides nos nociceptores, onde as endorfinas outros
tipos de peptídeos opióides podem ativar esses receptores acoplados a Gi; que vão então
inibir a atividade da adenilato ciclase(AC), e dessa forma então dificultar a geração do
potencial de ação a nível periférico, a nível de nociceptores.
Já temos então um mecanismo inibitório periférico onde esses peptídeos são capazes de
modular a transmissão dos estímulos nociceptivos.
Os principais locais onde esses receptores são expressos, numa densidade maior, tendo
então um papel fisiológico mais importante, são no SNC; onde eles vão modular os
processos tanto de analgesia espinhal quanto de analgesia supra-espinhal.
ANALGESIA ESPINHAL
Temos então, no esquema do slide acima a analgesia espinhal, em que temos uma sinapse
entre um neurônio nociceptivo(neurônio aferente primário,que pode ser uma fibra C ou uma
A-delta) e um neurônio aferente secundário(neurônio cujo corpo está no corno dorsal da
medula, que faz parte da via ascendente de transmissão do estímulo doloroso. )
A sinapse que ocorre entre o neurônio nociceptivo e o neurônio aferente secundário, é
uma sinapse excitatória. Então uma vez que o potencial de ação chega até o terminal
nervoso, teremos abertura de canal de cálcio, o influxo de cálcio, a fusão das vesículas
sinápticas, levando a liberação de mediadores excitatórios que são o neurotransmissor
Glutamato, que é o principal neurotransmissor excitatório do SNC, e no corno dorsal da
medula espinhal ele vai agir através da ligação a dois principais receptores(ionotrópicos),
que são chamados de NMDA e AMPA. Uma vez o glutamato se ligando a esses
receptores, teremos um influxo de cátions, principalmente o sódio, levando então a
despolarização do neurônio.
O segundo mediador é a substância P, que vai se ligar a seus receptores(NK1), que são
receptores metabotrópicos, levando a ativação desse neurônio e assim garantido a
transmissão do estímulo nociceptivo, pela via ascendente.
Onde os peptídeos opióides atuam?
Os peptídeos opióides endógenos vão modular tanto a liberação do
neurotransmissor, a nível pré-sináptico, quanto a excitabilidade do neurônio aferente
secundário, a nível pós-sináptico.
Modulação do mecanismo pré-sináptico: temos representado no neurônio pré sináptico, os
receptores Mu-opióides(MOR), uma vez que um peptídeo opióide se liga esse receptortem-se a ativação da proteína Gi, que vai levar a cascata levando então a diminuição da
atividade da PKa. Essa Pka vai deixar de fosforilar canais de cálcio dependentes de
voltagem na membrana desses neurônios, e essa menor fosforilação faz com que haja um
menor influxo de cálcio para dentro da célula. A diminuição do influxo de cálcio vai
consequentemente diminuir a liberação de neurotransmissores, dessa forma então inibindo
a transmissão dos estímulos nociceptivos.
Modulação de mecanismos pós-sináptico: os neurônios pós-sinápticos também possuem
receptores Mu-opióides expressos na membrana dos neurônios aferentes secundários.
Uma vez que temos a ligação do peptídeo opióide a esses receptores teremos a ativação
da proteína G, tendo aqui, um papel importante da subunidade Beta-gama, que vai interagir
diretamente com os canais de potássio facilitando a abertura desses canais. Uma vez que o
potássio se encontra mais concentrado do meio intracelular do que no meio extra-celular,
essa abertura dos canais vai levar a maior efluxo de potássio(carga positiva saindo),
levando a uma hiperpolarização neuronal. Ou seja, teremos uma mudança do potencial de
repouso desse neurônio para valores mais negativos, assim então, dificultando com que se
atinja o limiar para disparo do potencial de ação.
Assim, tanto por via pré-sináptica quanto por via pós-sináptica, ativação de receptores
Mu-opióides, vai limitar a transmissão dos estímulos nociceptivos.
ANALGESIA SUPRA-ESPINHAL
Além disso temos analgesia supra-espinhal, que é onde temos um papel importante dos
receptores Mu-opióides na substância cinzenta periaquedutal:
A substância cinzenta periaquedutal é uma estrutura mesencefálica, que faz parte da via
descendente inibitória, ou da via descendente antinociceptiva.
Teremos o papel de um interneurônio inibitório, que é capaz de liberar um neurotransmissor
chamado GABA(principal neurotransmissor inibitório encefálico), uma vez liberado na
Fenda sináptica ele vai se ligar seus receptores, principalmente a receptores do subtipo
GABAa (receptores ionotrópicos aniônicos), receptor permeável ao íons cloreto. Com a
abertura desses canais, há o influxo de cloreto. Tendo carga negativa entrando, teremos
uma hiperpolarização da célula neuronal(já que há maior concentração de cloreto no meio
extracelular), dificultando para que esse neurônio dispara um potencial de ação.
Qual o papel dos peptídeos opióides e dos receptores mu-opióides na substância
cinzenta periaquedutal?
Os receptores Mu-opióides estão expressos justamente nos terminais desses interneurônios
Gabaérgicos, e como já comentamos, esses receptores são acoplados a proteínas Gi, que
leva a menor atividade da Pka, reduzindo o nível fosforilação de canais de cálcio
dependentes de voltagem que estão presentes na membrana desses neurônios. O
mecanismo aqui é muito similar com o que vimos na analgesia espinhal, só que ao invés de
uma redução da liberação de glutamato, teremos a redução da liberação de Gaba. O que
leva a uma desinibição da via descendente antinociceptiva, ou seja, essa via vai ficar mais
ativa, e dessa forma teremos o mecanismo de analgesia supra-espinhal.
OPIÓIDES
parte 1.
Aqui começamos, especificamente, na farmacologia de uma classe de fármacos de uso
terapêutico extremamente importante, são analgésicos opióides, que vão atuar via
receptores opióides.
A história do descobrimento dos opióides é de grande relevância para o desenvolvimento da
farmacologia como um todo. O ópio foi a planta da qual foram extraídos isolados os
primeiros alcalóides com atividade analgésica potente, ela é uma planta das quais se tem
um dos relatos mais antigos de sua utilização e cultivo. Relatos do cultivo da papoula para
extração do ópio datam de até 4000 anos antes de Cristo.
Em 1320 AC já se tem os relatos de exportação do ópio pelos egípcios.
Em 300 a.c., a introdução desse ópio na Pérsia e na Índia por Alexandre o Grande.
Primeiros relatos da utilização desse ópio na forma fumada. Utilização de cachimbos e
narguilés de forma recreativa, ou religiosa.
Chegando então na última ação do ópio na China agora, 400 anos depois de Cristo,
também são dessa época os relatos de utilização medicinal do ópio, com propriedades
terapêuticas, sendo descritas pela primeira vez nas medicinas persa ,indiana e também na
chinesa.
Porém o uso do ópio só foi introduzido na medicina Ocidental no século XVI, por Paracelso
que descrevia o ópio como uma substância enviada por Deus. (Láudano era uma tintura de
ópio, que começou a ser utilizado na medicina ocidental na forma de elixir contra tosse,
tratamento de insônia e dores, além do tratamento da diarreia. Difundiu-se também na
sociedade ocidental o uso não médico do ópio, uso para fins recreativos, esse uso foi
disseminado por colonizadores da Ásia, especialmente na China, incentivada pelos
ingleses. Isso levou o desenvolvimento de uma grande pandemia de abuso na China, que
acabou culminando nas guerras do ópio.
Mais especificamente sobre as substâncias, dentro desse ópio que tenha atividade
farmacológica, em 1803 houve o isolamento da morfina, primeiro alcalóide isolado de
produtos naturais. Uma curiosidade, a morfina recebeu esse nome em homenagem a
morfeu, que é um Deus grego do sonho. 1974 tivemos a síntese da heroína, partindo da
morfina de nada mais é do que a diacetil morfina, onde ocorre a circulação dessas duas
hidroxilas presentes na estrutura da morfina. Ela foi comercializada a partir de 1897 pela
Bayer, como uma morfina de menor potencial de abuso e dependência, não é o que a gente
viu nos anos posteriores.
Apenas em 1925 teve-se a elucidação da estrutura química da morfina com o
desenvolvimento das técnicas de oxidação estrutural. Podemos ver que é uma estrutura
pentaciclica, extremamente complexa. Na década de 30 tivemos os primeiros opióides
sintéticos, e apenas em 1952 que se teve pela primeira vez a síntese completa da molécula
da morfina, mais até os dias de hoje a morfina é obtida através de extração da papoula, ou
seja do ópio.
A morfina é considerada o protótipo dos analgésicos opióides em seu mecanismo de ação é
considerado um agonista seletivo de receptores Mu-opióides. Induz o seu potente efeito
analgésico através, principalmente, da ativação de receptores Mu-opióides, tanto nos
terminais periféricos quanto no corno dorsal da medula, induzindo a analgesia espinhal,
assim como os mecanismos de analgesia supra-espinhal:
A morfina também tem uma baixa afinidade por receptores Kappa opióides, mas parece não
contribuir para seus efeitos terapêuticos.
Olhando para a estrutura da morfina a gente pode ver que ela é extremamente complexa, é
pentaciclica, conseguimos observar cinco ciclos na sua estrutura. Esses ciclos acabam
formando cinco centros quirais. Isso faz com que a morfina tenha 32 diastereoisômeros.
Isso justifica a grande dificuldade para a síntese completa dessa substância, ainda mais em
forma enantiomericamente pura.É o único estereoisômero que é ativo dentre esses 32,
fazendo com que a morfina seja então obtida até hoje de fontes naturais.
Outra característica importante da estrutura da morfina é a presença do nitrogênio básico,
uma amina terciária, que é essencial para a ligação dos receptores mu-opióides, além
disso, a fusão entre os anéis B e C é do tipo cis, enquanto que a fusão entre os anéis C e
D é do tipo trans. Isso confere à molécula da morfina uma conformação específica, na
forma de T. Quando olhamos a estrutura tridimensional da morfina enxergamos um T, e é
isso que confere as propriedades histéricas que são necessárias para um bom encarte e
ativação dos receptores mu-opióides.
Ela ainda possui duas hidroxilas na sua estrutura, uma fenólica na posição 3 e uma na
posição 6, que também são importantes para para ligação ao receptor e pontos de
metabolização. Hidroxila da posição 3, se estiver livre, aumenta muito afinidade aos
receptores mu-opióides. Já hidroxila na posição 6, não se tem tanta restrição quanto aos
substituintes.
SIMILARIDADE ESTRUTURALA morfina apesar de ter uma estrutura bastante diferente ela apresenta uma similaridade
estrutural com os peptídeos opióides, mais especificamente com a metaencefalina, que tem
uma alta afinidade por receptores mu-opióides. Podemos ver então a hidroxila fenólica da
posição 3, que confere uma alta afinidade pelos receptores opióides, o anel aromático
separados por dois átomos de carbono nitrogênio básico. Sendo exatamente o que a gente
encontra nesse resíduo de tirosina na estrutura da Metaencefalina, o que faz com que a
morfina e outros analgésicos opióides sejam considerados fármacos peptidomimético, ou
seja, eles vão mimetizar no nosso organismo as ações dos peptídeos opióides, mas de
uma forma mais potente. Por isso essa analgesia extremamente potente e eficaz desses
fármacos.
Com relação à farmacocinética a morfina é facilmente absorvida por via oral, porém ela
sofre extenso metabolismo de primeira passagem, o que reduz drasticamente a sua
biodisponibilidade. A biodisponibilidade da morfina é de apenas 24%, sendo assim, utilizada
por via oral para o tratamento de dores moderadas. No ambiente hospitalar para o manejo
de dores mais intensas, ou mesmo pós-operatórias, ela é preferencialmente administrada
por via parenteral.
Esse metabolismo de primeira passagem vai gerar três principais metabólitos da morfina,
um deles é minoritário de menor importância farmacológica, que é o metabólito via
N-desmetilação, catalisado pelas enzimas do complexo citocromo P450. Os outros dois
metabólitos gerados, que são os principais, são os metabólitos via conjugação com o
ácido glucurônico, uma reação de fase 2 de metabolismo. Essa conjugação pode
acontecer tanto na hidroxila fenólica da posição 3, gerando a morfina-3-glicuronídeo, quanto
na hidroxila alcoólica da posição 6, gerando a morfina-6-glicuronídeo.
Essas reações de metabolismo fazem com que o tempo de meia-vida da morfina também
seja extremamente curto(tempo de eliminação de 2h), O que leva à necessidade de
administração constante de morfina então ela deve ser administrada de 4 em 4 horas, para
obtenção de uma analgesia adequada.
Qual a importância desses metabólitos???
O metabólito morfina-6-glicuronídeo é um metabólito ativo da morfina, é mais potente do
que a morfina e tem uma afinidade maior do que o da própria morfina pelos receptores
mu-opióides. A diferença é que por ter uma molécula de ácido glicurônico, que é uma
molécula polar, ele tem uma menor capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica e
atingir o sistema nervoso central. Mas ele é um metabólito que contribui para os efeitos
analgésicos da morfina, principalmente quando a gente pensa no mecanismo de analgesia
periférica. Com a utilização de altas doses esse metabólito vai atingir concentrações
significativas no sistema nervoso central, também contribuindo para os mecanismos de
analgesia espinhal e supra-espinhal.
Por outro lado, o metabólito Morfina-3-glicuronídeo, já é um metabólito inativo, ou seja,
não apresenta afinidade pelos receptores mu-opióides e não liga a esses receptores.
Porém, ele é um metabólito que apresenta ação estimulante do sistema nervoso central, ele
possui propriedades pró convulsivantes, e acredita-se que o acúmulo desse metabólito seja
um dos principais responsáveis pela ocorrência de convulsões em pacientes usuários
crônicos de morfina, ou até pacientes adictos, pacientes que desenvolvem dependência
química a morfina. As ações pró convulsivantes desse metabólito, de novo, só se tornam
importantes com a utilização de altas doses de morfina. Mais uma vez a gente tem um ácido
glicurônico pendurado na molécula, que limita a passagem através da barreira
hematoencefálica mas em altas concentrações, altas doses administradas de morfina
podem atingir concentrações significativas no sistema nervoso central, podendo causar
essa reação adversa.
Revisão Do mecanismo de ação da morfina e de diversos outros opióides: eles vão ativar
principalmente receptores mu-opióides, induzindo analgesia periférica, ou seja, inibindo a
ativação dos nociceptores em diversos tecidos periféricos, mais os principais locais de ação
do sistema nervoso central, no nível do corno dorsal, induzindo a analgesia espinhal,
inibindo tanto a liberação de glutamato e Substância P, pelo neurônio nociceptivo, mas
também inibindo a ativação do neurônio ascendente secundário.
E também o mecanismo de analgesia supra-espinhal, principal local de ação é a
substância cinzenta periaquedutal, onde estão a ativação de receptores mu-opióides,
levando a desinibição da Via descendente antinociceptiva, também contribuindo para um
potente efeito analgésico da morfina e de outros analgésicos opióides. ( mandou voltar e
revisar o vídeo anterior pra entender isso melhor😒)
Não encontramos receptores opióides apenas nas vias de modulação de dor, temos a
expressão de receptores Mu, Kappa e delta diversas estruturas do sistema nervoso central,
que estão envolvidas no controle de outras funções, e também tecidos periféricos o que faz
com que a morfina e outros analgésicos opióides tenham diversos outros efeitos:
Começando com efeitos centrais:
Começando com os efeitos centrais induzidos por esses fármacos temos como o principal o
mais explorado clinicamente, analgesia, mas esses fármacos também são capazes de
induzir uma sensação euforizante: essa sensação de bem-estar induzida pelos pelos
opióides parece estar relacionado a uma ação no componente afetivo da sensação
dolorosa. É comum muitos pacientes relatarem que a dor, ainda está ali, mas não incomoda
mais. Acredita-se então que essa ação euforizante contribui para a eficácia analgésica
desses fármacos. Porém essa mesma sensação euforizante é a base do abuso potencial de
adicção, dependência química relacionada ao uso desses medicamentos. Existem relatos
de que uma vez que esses fármacos são prescritos, e utilizados da forma correta para um
manejo de sensações dolorosas moderadas a intensas, a chance de desenvolvimento de
dependência é extremamente baixa, seria em torno de 3%. Porém, atualmente, o que se vê
é uma epidemia de pessoas dependentes de analgésicos opióides, acionada super
prescrição desses fármacos e o uso além do tempo necessário. Assim como também, a
comercialização da heroína como droga de abusos.
Sedação → esses fármacos têm uma potente ação sedativa, devido a inibição de alguns
centros relacionados ao controle de sono-vigília. Lembrando que os receptores opióides são
receptores acoplados à proteína G inibitória e essa ação sedativa pode até ser desejada em
alguns casos para analgesia pós-operatória, em pacientes em câncer terminal.
Supressão da tosse: os opióides apresentam uma potenciação antitussígena, eles agem
nos centros bulbares de controle da tosse, e inibem o reflexo da tosse, também é um efeito
Central.
Miose: é a contração da pupila, e essa miose é um efeito que, apesar de não ser explorado
clinicamente, é um efeito bastante importante porque é uma marca característica em
pacientes intoxicados em caso de sobredosagem. Esse efeito também é mediado por via
Central, não sendo um efeito direto sobre o globo ocular.
Rigidez no tronco: através de ações na medula espinhal os opióides induzem uma rigidez
do tronco, que está relacionada ao aumento do tônus muscular no tronco. Esse aumento é
particularmente importante, quando a gente pensa em pacientes entubados, uma vez que
essa rigidez pode dificultar a respiração desses indivíduos.
Náuseas e vômitos: analgésicos opióides também estimulam a zona de gatilho Central, de
controle do reflexo do vômito, então é bastante comum principalmente, nas primeiras doses
os pacientes reportam a ânsia de vômito. Porém, se desenvolve rápido a tolerância a esses
efeitos.
Depressão respiratória: sonhos na utilização 2 analgésicos opióides, é a depressão
respiratória essa depressão acontece via um mecanismo dual: Geralmente os analgésicos
opióides suprimem a resposta bulbar aumento de concentrações de CO2 então mesmo que
os níveis de CO2 estejam elevados na corrente sanguínea dessesindivíduos, eles não vão
ter a resposta clássica de taquipneia, de aumento da frequência respiratória, justamente
para eliminar o CO2. Acaba então resultando num acúmulo de CO2, em que se o paciente
não for monitorado, isso pode agravar levando então a um quadro de hipóxia. Além disso,
em altas doses esses fármacos vão agir diretamente no centro bulbar, centro de controle da
respiração levando ao quadro de depressão dos mecanismos de controle da respiração.
Para morfina, a dose de indução de analgesia é cerca de 50 vezes menor do que a dose
que vai levar a depressão respiratória, então muitos fármacos são considerados com o uso
adequado, relativamente seguro. Porém isso se torna perigoso quando se tem o uso crônico
de analgésicos opióides, e para pacientes que desenvolvem dependência química, sendo
assim o risco da depressão respiratória maior.
Além dos efeitos centrais, temos os eleitos periféricos:
O principal deles é a constipação; os analgésicos opióides são capazes de inibir o
peristaltismo intestinal levando uma constipação bastante significativa.
Eles também aumentam o tônus dos músculos do trato biliar, isso faz com que eles
tenham uma eficácia bastante limitada para o tratamento de pacientes com cálculo biliar,
para o manejo da dor associada aos cálculos biliares.
Também induzem a retenção urinária, de forma bastante importante, também interferindo
com o tônus da musculatura da bexiga.
Leva um relaxamento da musculatura uterina, o que pode levar ao prolongamento do
trabalho de parto Alguns opióides são utilizados para analgesia obstétrica, E isso tem que
ser levado em consideração.
Além disso a maioria desses fármacos causam a bradicardia leve, a bradicardia está
relacionada principalmente à inibição do tônus do sistema nervoso simpático levando a uma
diminuição da frequência cardíaca.
E alguns fármacos, mais especificamente, a morfina e a petidina que também é chamada
de meperidina, eles têm ação de induzir a degranulação de mastócitos levando a um
aumento da liberação de histamina, histamina é um potente vasodilatador, que vai levar a
uma queda da pressão arterial nesses indivíduos. Além disso, também leva uma sensação
de rubor na face, que está relacionada também a essa vasodilatação mediada pela
histamina, e pode levar a indução de broncoconstrição também.
( aqui alerta para os pacientes que estão em ventilação mecânica em pacientes intubados,
essa broncoconstrição associada ao efeito de supressão da tosse pode levar ao acúmulo de
secreção nas vias aéreas. Essa broncoconstrição pode dificultar bastante a oxigenação
desses indivíduos, então requer um monitoramento)
Prurido: Associação de coceira, induzida pelos analgésicos opióides, esse prurido pode ter
duas origens: caso da morfina e da petidina, a própria liberação de histamina está
relacionada a indução desse prurido. Também existe um prurido de origem neurogênica,
que é mais comum com administração intratecal ou peridural de analgésicos opióides, que
pode ocorrer por exemplo no trabalho de parto.
Esses analgésicos também vão induzir alguns efeitos neuroendócrinos, alteração dos
níveis de alguns hormônios, aumento de hormônios antidiuréticos, da Prolactina, da
somatropina , diminuição do hormônio GNRH, LH, FSH, CRH,ACTH e cortisol.
Não apenas receptores mu-opióides, mas Delta e Kappa opióides, estão envolvidos em
grandes partes desses efeitos. Quando olhamos para os efeitos analgésicos da morfina ou
outros analgésicos opióides podemos ver que a analgesia supra-espinhal encefálica, é
mediada apenas por receptores mu-opióides. Porém para os mecanismos de analgesia
espinhal, temos também uma contribuição importante dos receptores Delta e Kappa
opióides, em menor magnitude.
E para a analgesia periférica, o envolvimento de receptores Mu-opióides e Kappa. Apesar
da morfina ser um agonista seletivo de receptores mu-opióides, a gente vai ter outros
fármacos que vão apresentar afinidades diferentes frente aos diversos receptores opióides,
a ativação dos receptores Delta e Kappa podem contribuir com os efeitos analgésicos
desses fármacos.
No caso dos outros efeitos induzidos por esses fármacos, temos a depressão respiratória,
que é o principal risco de óbito, com a utilização de altas doses. Ela é mediada também
principalmente por receptores mu-opióides, daí a dificuldade de se dissociar os efeitos
analgésicos da toxicidade relacionada com a depressão respiratória. Mas também temos
um envolvimento de receptores Delta.
Pró miose, principalmente os receptores mu-opióides.
Redução da motilidade gastrointestinal, receptores Mu-opióides e Delta.
Os efeitos eufóricos, principalmente mediadas por receptores mu-opióides.
A disforia, tem um outro efeito causado por algum desses analgésicos opióides, está
relacionado a uma sensação de desconforto um aumento de ansiedade, não sendo comum
com a morfina, porque ela está sendo relacionada a ativação de receptores Kappa opióides
no sistema nervoso central.
Sedação, a gente tem um envolvimento tanto de receptores Mu-opióides quanto de
receptores Kappa.
Para dependência física temos, principalmente, os receptores mu-opióides.
TOLERÂNCIA
Apesar da alta eficácia analgésica da morfina e outros analgésicos opióides, existem várias
limitações com relação ao uso prolongado, uso crônico, desses fármacos. A primeira dela é
o rápido desenvolvimento de tolerância farmacológica:
A tolerância farmacológica é aquele fenômeno onde se necessita cada vez de doses
maiores do fármaco para induzir um determinado efeito terapêutico, ou seja, a dose
necessária para obtenção dos efeitos aumenta com o tempo de uso.
E no caso da morfina tem-se uma rápida indução de tolerância, mesmo após 12 a 24 horas
do início da utilização do fármaco a gente já consegue enxergar algum grau de tolerância.
O principal mecanismo que parece estar envolvido nessa tolerância, tanto a curto prazo
quanto a tolerância relacionada ao uso crônico, está relacionado aos receptores
mu-opióides.
Como já comentamos, os receptores mu-opióides, receptores acoplados à proteína Gi,
quando a gente tem a ligação do agonista(bokinha com a letra A) ao receptor, que tem a
dissociação da subunidade alfa, das subunidades Beta e Gama. Havendo a estimulação
então das Cascatas de transdução de sinal, uma vez ativado, esse receptor então pode ser
fosforilado por proteínas quinases, sendo pelas GRKs(proteínas quinases de receptores
acoplados à proteína G) ou pela própria PKC. Essa fosforilação impede que haja o
acoplamento da proteína G ao receptor, enquanto esse receptor está fosforilado, dizemos
que esses receptores estão dessensibilizados. Mesmo que o agonista se ligue novamente a
esse receptor, uma vez que ele está desacoplado da proteína G, não haverá a transdução
do sinal, não havendo assim, os efeitos mediados pelo agonista.
Esse mecanismo parece ser o principal mecanismo envolvido na tolerância de curto prazo,
essa maior fosforilação dos receptores mu-opióides, presença do agonista, levando a esse
desacoplamento da proteína G.
Além disso, essa fosforilação ela aumenta o recrutamento de uma proteína e intracelular
chamada de Beta-Arrestina, que serve como um sinal para internalização dos receptores,
formando uma vesícula com parte da membrana celular, ocorrendo a endocitose dos
receptores mu-opióides. Levando a um processo que também é chamado de Sub
Regulação(down regulation) de receptores. Esse processo é potencializado na presença
de agonistas.
Tanto o desacoplamento da proteína age, quanto o aumento desse mecanismo de
internalização, endocitose de receptores, estão envolvidos no desenvolvimento de
tolerância rápida.
Ou seja, há a necessidade de aumentar a dose de morfina administrada, uma vez que a
diminuição do números de receptores disponíveis na membrana para essa morfina se ligar.
Esses mesmos mecanismos parecem estar envolvidos com o desenvolvimento da
tolerância de longo prazo, porém Além disso, o que parece é que ocorre uma maior
dificuldade para que haja a reciclagem dos receptores. Os receptores que são
endocitados eles podem rapidamenteretornar a membrana celular, e voltar a exercer suas
funções, por esse mecanismo de reciclagem. Tolerância de longo prazo, o que parece
ocorrer é um comprometimento desses mecanismos de reciclagem e um aumento então da
degradação desses receptores, levando então a uma diminuição do número de receptores
na membrana, de longo prazo. Esse mecanismo então parece explicar ao menos
parcialmente, a tolerância de longa duração aos efeitos da morfina e de outros analgésicos
opióides.
Essa tolerância não se desenvolve na mesma velocidade, ou no mesmo grau para todos os
efeitos induzidos pela morfina:
Então, temos uma rápida tolerância aos efeitos analgésicos, aos efeitos eufóricos e
disfóricos, para o efeito sedativo o antitussígeno, o efeito de supressão da diurese, e na
indução de retenção urinária, os efeitos de estímulos da zona de gatilho do vômito e para
depressão respiratória. Esses são os efeitos em que a tolerância se desenvolve mais
rapidamente.
Já se vê um desenvolvimento moderado de tolerância para o efeito bradicárdico, induzido
pelos analgésicos opióides.
E mínima ou nenhuma tolerância é desenvolvido para miose(por isso ela é um sinal tão
importante da intoxicação por analgésicos opióides, uma vez que ela sempre vai estar
presente nesses indivíduos), constipação, e convulsões.
Um fenômeno que costuma ocorrer com fármacos que agem pelo mesmo mecanismo de
ação, como é o caso da morfina e dos demais analgésicos opióides, é a tolerância cruzada,
ou seja, quando o indivíduo desenvolve tolerância à morfina, e efeitos analgésicos da
morfina, também se tornando tolerantes à efeitos de outros analgésicos opióides. Porém
essa tolerância cruzada, no caso dos analgésicos opióides, é limitada, o que faz com que a
rotação de opióides, a substituição de fármacos, seja uma alternativa no caso em que a
necessidade do uso prolongado de analgésicos potentes. Como é o caso do manejo de
dores oncológicas.
Além disso, uma segunda alternativa, no caso de pacientes que desenvolvam alguma
tolerância é importante aos efeitos analgésicos dos opióides, é a utilização de fármacos
potenciadores de defeitos, dentre eles, a cetamina. A cetamina, é um fármaco com a Sônia
estética geral, que tem uma potente ação analgésica e também.
Essa tolerância de longo prazo, geralmente vem acompanhada dependência física a
utilização destes opióides:
A dependência física se caracteriza por alterações plásticas, que ocorrem no nosso
organismo induzidas pelo uso constante do fármaco. A própria sub regulação de receptores
opióides, é uma das responsáveis pelo desenvolvimento de dependência física a morfina e
outros opióides. Um dos sinais clássicos de que um indivíduo desenvolveu um certo grau de
dependência dessas substâncias, é o surgimento da síndrome de abstinência, ou dos sinais
de abstinência com a interrupção abrupta da medicação. Esses sinais se caracterizam,
geralmente, por ser o oposto do que o fármaco induz. Então se o fármaco induz a
analgesia, o indivíduo terá uma hipersensibilidade à dor, se o fármaco induz um efeito De
euforia ou efeito sedativo, o indivíduo vai ter insônia e um aumento de ansiedade.
Basicamente é isso que vemos nas síndromes de abstinência.
Especificamente, falando da morfina, a síndrome de abstinência com a utilização crônica de
morfina, e após a interrupção abrupta; ela se desenvolve de forma extremamente rápida,
cerca de 8 horas após a interrupção da utilização do fármaco, o paciente já apresenta os
primeiros sinais. Principalmente inicia-se com uma ansiedade, efeitos disfóricos, sensação
de desconforto, que vai levar então a fissura, que é a necessidade urgente do uso da droga.
E essa fissura, já está relacionada muitas vezes à dependência química.
Até 24Horas após outros sinais e abstinência vão se manifestar, haverá uma intensificação
dos níveis de ansiedade, insônia, e ele vai ter distúrbios do trato gastrointestinal, aumento
da motilidade podendo chegar a desenvolver diarreia, também haverá aumento da sudorese
e,, aumento da secreção nasal e uma midríase bastante intensa, que vai levar a dificuldade
de visão.
Até três dias, no estágio mais grave, mais intenso dessa síndrome de abstinência o
indivíduo vai apresentar taquicardia, essa taquicardia vai vir acompanhada de um aumento
da pressão arterial; náusea, vômito, diarréia, micção aumentada. O indivíduo pode
apresentar febre, hipertermia acompanhada de calafrios e tremores musculares, espasmos
musculares, e até o desenvolvimento de convulsões.
COMPLICAÇÕES DO USO CRÔNICO
Já falamos sobre a questão da dependência química, ou psicológica a utilização dos
opióides. Como já comentado os opióides induzem a um efeito eufórico, e esse efeito
euforizante está relacionado ativação de um circuito cerebral O que é chamado de via da
recompensa, Essa Via está relacionada a sensação de prazer, sensação de bem-estar o
que se sente quando se faz alguma atividade prazerosa, como exercício físico, alimentação,
entre outras. Os analgésicos opióides são capazes de ativar esse circuito de recompensa,
que também é chamado de circuito mesolímbico ou de via mesolímbica. Essa via da
recompensa é, principalmente, composta os neurônios dopaminérgicos, são neurônios que
liberam o neurotransmissor dopamina os corpos desses neurônios estão localizados num
núcleo no mesencéfalo, que é chamado de tegmentar ventral e ele se projetam para uma
estrutura do sistema límbico que é chamado de núcleos accumbens. Esse aumento da
liberação de dopamina núcleo accumbens, está relacionado a essa sensação de bem-estar
e sensação de prazer após a uma atividade satisfatória. Os opióides são capazes de, se
ligar a receptores mu-opióides, desinibirem dessa via de recompensa. Dessa forma então,
aumentando a liberação de dopamina núcleo accumbens, e induzindo uma sensação de
euforia e bem-estar bastante intensa, mais intensa do que as obtidas fisiologicamente, com
as atividades prazerosas citadas.
Vão repetir a utilização da morfina e outros opióides em busca dessa sensação de
bem-estar.
Esse efeito desinibitório, mais uma vez, se dá através da inibição de interneurônios da
região da área tegmental ventral, esses interneurônios vão deixar de inibir os neurônios
dopaminérgicos, e isso então, vai resultar no aumento de dopamina na via da recompensa.
Isso parece ser então o estágio Inicial, que explica o fácil desenvolvimento da dependência
de utilização da morfina e outros opióides, principalmente a heroína. A heroína tem um
potencial de dependência maior do que a morfina porque aquelas duas acetilações que
acontecem nas hidroxilas da morfina, aumentam a lipofilia da molécula sendo assim a
heroína é uma molécula mais lipofílica que é morfina, isso significa que ela cruza a barreira
hematoencefálica mais rapidamente, chega no sistema nervoso central mais rapidamente, e
em uma concentração muito maior do que a morfina. Então a heroína vai induzir uma
sensação euforizante mais intensa, e mais rápida do que a morfina, e por isso então, ela
tem um potencial de abuso maior do que a própria morfina.
OPIÓIDES PARTE II
Além da morfina existem diversos outros fármacos que são utilizados como analgésicos,
mas também com outras indicações terapêuticas que agem através da interação com
receptores opióides, sejam eles receptores mu-opióides,Delta ou kappa. As principais
diferenças entre esses fármacos são relacionados a potência e eficácia analgésica(sempre
comparada à morfina), a seletividade frente aos receptores opióides(lembrando que a
morfina é um ligante seletivo de receptores mu-opióides)e a farmacocinética( que
estabelece principalmente a duração do efeito analgésico).
Existem várias formas de se classificar os fármacos opióides, uma delas é a origem:
Analgésicos opióides de origem natural: são aqueles que são isolados a partir do ópio,
que temos como exemplo a morfina e a codeína.
Fármacos de origem semi sintética: são aqueles obtidos a partir da estrutura da morfina,
a morfina isolada do ópio e esses novos analgésicos são sintetizados através de
modificações na estrutura químicada morfina, ou da codeína. Os principais exemplos são a
heroína, que não é um fármaco, a hidromorfona, a hidróxicodona, a oximorfina, a
oxicodona.
Fármacos de origem sintética: são obtidos de forma integral, via síntese orgânica; dentre
eles podemos citar a dextropropoxifeno, a Fentanila, a loperamida, a metadona, a petidina
tapentadol, Tramadol.
Uma segunda forma de se classificar os analgésicos opioides é de acordo com sua
estrutura química:
A primeira classe é a classe dos análogos a morfina, ou com fármacos com estrutura
Fenantrênica. Todos eles têm em suas estruturas esse esqueleto pentacíclico que faz parte
do arcabouço molecular da morfina, eles são o maior número de fármacos analgésicos
opióides.
Seguindo a estratégia de simplificação molecular através da retirada do Anel epóxido,
temos origem à classe dos Morfinanos, cujo principal representante é o Dextrometorfano.
Simplificando ainda mais, com a retirada do anel de seis membros, que tem uma
instauração, tem se então uma estrutura tricíclica, ainda com o nitrogênio básico. Dando
origem à classe dos Benzomorfanos, cujo principal representante é a Pentazocina.
Simplificando ainda mais, a gente tem a classe das Fenilpiperidinas, como o próprio nome
diz, mantém-se apenas o anel aromático e o anel piperidínico contendo o nitrogênio
básico.(O que são considerados requisitos básicos para a ligação aos receptores
mu-opióides). Os fármacos da classe fenilpiperidinas incluem: a Afebtanila, a Fentanila, a
Petidina e Remifentanila.
Por fim na última classe de fármacos, tem uma estrutura bem diversa, bem diferente da
estrutura da morfina, porém ainda é possível nela, enxergar os requisitos básicos para
ligação aos receptores opióides, O que é a presença de um anel aromático e o nitrogênio
básico:
Essa é a classe das Difenilheptanonas, incluindo os fármacos como o Dextroproxifeno, a
Loperamida e a Metadona.
A classificação que vamos utilizar para nos guiar nessa aula, é a classificação
farmacológica, que se baseia num mecanismo de ação desses fármacos.
De acordo com essa classificação temos os fármacos que são os agonistas puros ou
agonista pleno, dos receptores opióides: são grupos de fármacos que podem ser
subdivididos em fármacos de alta eficácia analgésica e fármacos de menor eficácia
analgésica.
O segundo grupo então, é o grupo dos Agonistas/Antagonistas, inclui fármacos com uma
farmacologia mais complexa capaz de se ligar a diversos subtipos de receptores opióides.
E por fim temos os fármacos Antagonistas de receptores opióides
→ Agonistas Puro de alta eficácia:
Essa é a classe que inclui a morfina, alguns de seus análogos estruturais, como a
hidromorfona e oximorfona alguns fármacos de origem sintéticas como a metadona piridina,
a sufenila e seus análogos.
Uma característica que todos esses fármacos têm em comum, é que todos eles são
praticamente seletivos e bastante potentes para ativação de receptores Mu-opióides. Então
todos eles são agonistas seletivos de receptores Mu-opióides. A maioria deles é mais
potente do que a morfina, com a exceção da meperidina, a maioria deles também tem uma
analgesia de curta duração(exceção a metadona). Como o nome da classe já diz, todos
esses fármacos têm alta eficácia analgésica.
Os primeiros fármacos, são a morfina e seus análogos semi sintéticos hidromorfona e
oximorfona. Já discutimos o perfil farmacológico da morfina, hidromorfona e a oximorfona
são análogos que se diferenciam da morfina pela oxidação da hidroxila da posição 6 agora
gerando um grupamento cetona. Esses fármacos são cerca de 7 vezes mais potentes que a
morfina, mas a duração do seu efeito analgésico é similar, sendo assim, necessitam
também ser administrados de 4 em 4 horas. Essa modificação estrutural leva a um aumento
da disponibilidade por via oral da hidromorfona, em comparação a morfina. A morfina
apresenta uma biodisponibilidade em torno de 24%, enquanto a hidromorfona apresenta
uma biodisponibilidade de 35%. A oximorfona apresenta uma biodisponibilidade oral ainda
mais baixa devido a introdução dessa hidroxila, em torno de 10%, o que faz com que ela
seja utilizada exclusivamente por via parenteral. A oximorfona não está disponível para
comercialização no Brasil.
METADONA:
O segundo fármaco, é a metadona, Esse já é de origem sintética, a metadona ela tem como
principais indicações terapêuticas o manejo de Dores intensas e ela é o fármaco de escolha
para pacientes que abusam de analgésicos opióides ou heroína, na fase em que estão
tentando se tornar evitar abstêmios (fase de desmame do vício).
A metadona além de ser um potente agonista de receptores Mu-opióides, também é um
antagonista de receptores glutamato dos subtipos NMDA. Esses receptores do glutamato,
como já vimos, estão presentes no corpo dorsal da medula e estão envolvidos na
modulação da via ascendente nociceptiva. Logo, esse mecanismo de bloqueio de
receptores NMDA por parte da metadona, contribui para o seu efeito analgésico.
Acredita-se que a metadona seja mais eficaz do que a morfina para o tratamento de
algumas dores neuropáticas devido a esse mecanismo de ação adicional Outra
característica muito importante da metadona, é o seu longo tempo de meia-vida, é um dos
analgésicos opioides com maior tempo de meia-vida(o tempo de meia-vida pode chegar a
52 horas), então com que ela tenha uma lenta eliminação, e essa eliminação lenta faz com
que os sintomas de abstinência, após administração deste fármaco, sejam muito mais
brandos do que a morfina ou heroína, que rapidamente atingem um um pico de
concentração plasmática e consequentemente no sistema nervoso central, e essa
concentração cai abruptamente. Com a metadona tem-se uma eliminação mais lenta, logo
os sintomas de abstinência se tornam mais brandos.
Além disso, a metadona tem uma altíssima biodisponibilidade oral cerca de 80%.
O desenvolvimento de tolerância aos efeitos analgésicos da metadona parecem ser mais
lentos, quando comparados à morfina. Além disso, existe pouca tolerância cruzada entre
esses dois fármacos, o que faz com que a metadona seja considerada um bom substituto
para pacientes que têm dores terminais, como o caso das dores oncológicas, e que já estão
tolerantes aos efeitos da morfina.
FENTANILA:
A Fentanila e seus análogos(Alfentanila e Remifentanila) também pertencem à
classificação dos fármacos de agonista puros de alta eficiência. São os principais fármacos
utilizados em ambiente hospitalar, nos Protocolos de anestesia geral, isso devido ao efeito
extremamente potente( fentanilla é cerca de 50 a 100 vezes mais potente que a morfina),
contudo a duração de ação da Fentanila é ainda menor tempo de meia-vida é cerca de
1-2h.). O tempo de meia vida de seus análogos chega ser ainda menor(30minutos). Então é
um analgésico potente de rap da indução e curta duração, perfil ideal para uma manejo
durante um procedimento cirúrgico longo, o que faz com que esses fármacos possam ser
administrados via infusão contínua.
A Fentanila também é utilizada para o manejo de dores intensas e analgesia obstétrica.
(Também devido ao seu perfil potente de rápida eliminação e curta duração).
PETIDINA(MEPERIDINA):
É um fármaco que tem em comum com a morfina, capacidade de estimular a liberação de
histamina através dos mastócitos, então ela vai induzir um efeito de diminuição da pressão
arterial bastante potente.(a vermelhidão após a administração), além do prurido.
A meperidina é o único fármaco analgésico desse grupo que tem uma potência menor do
que o da morfina, tem cerca de 1/4 da potência da morfina, mas a duração do efeito
analgésico é similar, em torno de 4 horas. A petidina, tem uma similaridade estrutural
bastante grande com a molécula da atropina, o que faz com que essa substância além de
ser um agonista de receptores opióides, ela também seja uma antagonista muscarínico.
Logo, sua utilização vai estar relacionada a indução de Todas aquelas reações adversas
antimuscarínicas clássicas, como boca seca, visão turva, constipação. Fazendo também
com que ela seja contra-indicadapara pacientes cardiopatas, porque o bloqueio de
receptores M2 no nodo sinoatrial pode levar a uma taquicardia, aumento do trabalho
cardíaco, não sendo adequado para um paciente cardiopata. Além disso, o principal
metabólito da petidina é a Normeperidina, que é oriunda da reação de N-desmetilação(
retirada da metila), esse metabólito também tem ação pró convulsivante. Com utilização
repetida, ou altas doses ele pode se acumular, e levar a efeitos indesejados que também
limita a sua utilização clínica da petidina.
A segunda classe dentro da categoria de classificação farmacológica, é classe de
agonistas puros de menor eficácia analgésica:
→ Agonistas puros de menor eficácia:
O principal representante dessa classe é a Codeína, existe toda uma discussão sobre a
codeína ser um agonista parcial de receptores mu opióides, ou se simplesmente ela teria
uma menor eficácia analgésica. Isso ainda não foi bem definido.
Fazem parte também os análogos da codeína que são a hidróxido dona e a oxicodona, que
tem uma potência um pouco superior a potência da codeína. E o propoxifeno, que foi
retirado do mercado nacional devido a um metabólito tóxico que era gerado.
CODEINA:
A codeína é o análogo 3-metoxi da morfina, e essa metoxila na posição 3 faz com que haja
uma queda na afinidade da codeína pelos receptores mu-opióides, isso então parece ser
uma das explicações para a menor potência, para menor eficácia analgésica da codeína,
em comparação com a morfina. Porém, a codeína sofre biotransformação hepática através
de uma reação de desmetilação, gerando um metabólito como ativo a própria morfina.
Então, cerca de 20% da codeína administrada é biotransformada gerando a morfina, isso é
acredito então que essa morfina gerada seja a principal responsável pelas ações
analgésicas. A presença dessa metoxila faz com que a codeína seja mais resistente ao
metabolismo de primeira passagem, O que torna ela mais adequada para utilização por via
oral, tendo uma biodisponibilidade de 53%. Suas principais utilizações terapêuticas são
como antitussígenos, manejo de dores leves a moderadas em associação com analgésicos
não opióides.
ANÁLOGOS DA CODEÍNA
Outros fármacos dessa classe são os análogos da codeína, a oxicodona e a hidrocodona.
Todos eles com a hidroxilação na posição 6 e a metoxilação na posição 3. A oxicodona é
disponível para comercialização no Brasil na forma de comprimidos de liberação
prolongada, porque esses fármacos continuam tendo um tempo de meia-vida mais curto(em
torno de 4 horas de duração do efeito analgésico), já hidrocodona, não está disponível no
Brasil. Esses dois análogos tem uma potência analgésica cerca de 10 vezes superior a
potência da codeína, porém eles são menos eficazes como analgésicos, quando
comparados com a morfina, fármacos analgésicos de alta eficácia. São utilizados como
monoterapia, e também em associação com analgésicos não opióides.
A oxicodona é o principal fármaco envolvido no que se chama de atual epidemia de
prescrição de analgésicos opióides, que ocorrem nos Estados Unidos, por ser um fármaco
disponível para a administração via oral ele é prescrito de forma ambulatorial para os
pacientes, isso acaba levando ao uso além do prescrito. Muitas vezes Tais pacientes se
tornam dependentes químicos pois uso da oxicodona exige prescrição médica além de ter
um custo alto, com isso os pacientes acabam migrando para o uso da heroína.
Não se sabe se o potencial de abuso da oxicodona é maior do que o da codeína, que sabe
é que potencial de abuso da codeína é muito inferior ao da morfina. Mas o que não se tem
certeza é de que se a oxicodona tem um potencial de abuso maior do que o da codeína, ou
sua prescrição que faz com que surjam um número maior de pacientes que acabam
fazendo uso indevido desse fármaco.
Por fim chegamos a classe dos agonistas antagonistas que são uma classe de fármacos
que terão uma ação agonista frente a um receptor opióide e antagonista frente a outro,
como por exemplo a pentazocina, entre outros.
São fármacos com uma farmacologia mais peculiar, e tem características próprias:
PENTAZOCINA:
O primeiro representante dessa classe é a pentazocina, ela é um antagonista de receptores
mu-opióides, mais um agonista de receptores Kappa. Lembrando que receptores Kappa
estão envolvidos nos mecanismos de analgesia espinhal e analgesia periférica, então
acredita-se que os efeitos da pentazocina sejam mediados por essa ativação de receptores
Kappa, e durante muito tempo se imaginou que ela teria um menor potencial, e ela tem um
menor potencial de indução de depressão respiratória, e de dependência, justamente por
não ser um agonista mu-opióides. Lembrando que tantos efeitos sobre o centro bulbar, de
controle da respiração quanto os efeitos sobre a via de recompensa, são mediadas por
receptores mu-opióides. Esse efeito seletivo de ativação de receptores Kappa ele leva a
uma analgesia incompleta, o que faz com que a pentazocina tenha uma eficácia analgésica
bem inferior aos fármacos que a gente discutiu até agora, tendo cerca de 33% da atividade
analgésica da morfina apenas, sendo apenas utilizada para o manejo de Dores agudas,
dores de curta duração, isso porque principalmente, devido aos efeitos disfóricos
desagradáveis e a sensação de mal-estar, de aumento de ansiedade que estão
relacionadas com a ativação de receptores Kappa. A pena assassina é utilizada nos
Estados Unidos e na Europa, e segundo a última pesquisa feita no site da Anvisa, não se
encontrou disponível no Brasil.
Segundo representante dessa classe é a Buprenorfina:
BUPRENORFINA:
A buprenorfina é um fármaco que tem ganhado destaque nos últimos anos, e que cada vez
mais tem sido utilizada para o tratamento de pacientes dependentes de analgésicos
opióides, isso está relacionado no seu perfil farmacológico, ao fato de ela ser um agonista
parcial de receptores Mu-opióides, ou seja, ela vai ativar esses receptores mu, mas não vai
induzir o efeito máximo como a morfina ou ou as encefalinas induzem.
O perfil agonista parcial é considerado interessante para os pacientes que estão tentando
se manter abstêmios, pois ao se ter um certo grau de ativação dos receptores mu-opióides,
se ameniza o surgimento de sintomas de abstinência de longo prazo, mas ao mesmo tempo
essa ativação de receptores não é intensa o suficiente para que o paciente associe a
utilização da buprenorfina com efeito euforizante(que é bastante leve) , e assim então
paciente não desenvolve padrão abusivo.
Além disso esse efeito agonista parcial também se torna interessante Num caso de recaída,
Digamos que o paciente está no uso de buprenorfina, digamos que ele recaia e utilize a
heroína, a heroína vai ter que competir com a buprenorfina pelos receptores, assim, a
euforia que o paciente vai sentir com o uso da heroína já não vai ser mais tão intensa
porque a buprenorfina faz estar agindo como um antagonista de receptores, impedindo que
a heroína ou a oxicodona se ligue. O perfil farmacológico desse tem sido Vista como
bastante interessante para pacientes dependentes químicos de opióides e também tem sido
explorado para pacientes alcoólicos.
A buprenorfina tem uma baixa biodisponibilidade oral, só de 10%, sendo utilizada
geralmente na forma de comprimido sublingual onde a sua biodisponibilidade é aumentada
para 40%. Existem também a formulação de adesivos transdérmicos.
É um fármaco de longa duração de ação, efeito dela é de cerca de 8 horas, o que permite
duas administrações diárias e como analgésico é dez vezes menos potente que a morfina.
Apesar disso, ela tem sido cada vez menos utilizada como analgésico e mais utilizada
nesses Protocolos de auxílio a pacientes dependentes.
ANTAGONISTAS OPIÓIDES
Por fim temos a classe dos antagonistas opióides, os principais representantes são a
Naltrexona e a Naloxona. Pela estrutura química esses fármacos se caracterizam pela
presença de grupamentos volumosos, ligados ao nitrogênio básico Amina terciária, que é o
quê faz com que eles deixem de ativar os receptores opióides mu-opióides, passe a atuarcomo antagonistas de receptores Mu-opióides.
Principal diferença entre eles está na duração de ação, a Naltrexona liderar um fármaco de
longa duração de ação, com o tempo de meia-vida de 10 horas enquanto que a naloxona
tem tempo de meia-vida mais curto de 1 a 2 horas. Isso também se traduz no perfil de
latência, a naloxona tem um efeito imediato enquanto que a naltrexona leva alguns minutos
para chegar ao sistema nervoso central e antagonizar os receptores mu-opióides. A
utilização de um antagonista opióide é interessante principalmente nos casos de overdose,
sobredosagem, onde nós temos o papel importantíssimo da naloxona e seus efeitos
rápidos.
A Naloxona nos EUA, tem sido incluída nos kits de emergência, kits de redução de danos,
que são fornecidos a indivíduos com problemas de abuso de oxicodona ou heroína,
justamente para uma administração rápida nesses casos de sobredosagem.
Esses fármacos também são úteis para antagonizar as convulsões causadas por
morfina,metadona e até petidina. O principal cuidado na utilização desses fármacos, é que
eles vão precipitar o surgimento dos sinais e sintomas da síndrome de abstinência, e como
vimos no vídeo anterior esses sinais eles podem ser bastantes intensos e potencialmente
fatais em alguns indivíduos, então tem que fazer a utilização com muito cuidado. Outra
característica é que eles não parecem induzir a tolerância aos seus efeitos.
FÁRMACOS DE AÇÃO MISTA:
Alguns analgésicos que são considerados fármacos de ação mista, que além de agonistas
de receptores Mu-opióides, eles também têm outros alvos terapêuticos, o principal exemplo
é o Tramadol
O Tramadol é um analgésico para dores moderadas a intensas, geralmente, em associação
com paracetamol ou Diclofenaco, alguns analgésicos não opioides. Tem como mecanismo
de ação complementares, uma ação de inibição da recaptação de serotonina, e da
recaptação de noradrenalina, assim ele é capaz de aumentar os níveis tanto de serotonina
quanto de noradrenalina no corno dorsal da medula espinhal. Lembrando que esses dois
neurotransmissores são mediadores importantes na via descendente antinociceptiva. Esse
efeito serotoninérgico e noradrenérgico do Tramadol, associado aço ação agonista de
receptores Alfa 2 adrenérgicos, contribui para a sua ação analgésica. O Tramadol é
comercializado no Brasil tanto em solução injetável quanto em comprimidos associados
com outros analgésicos não opioides, porque ele tem uma boa disponibilidade por via oral.
Um segundo exemplo dessa classe, dos fármacos com ação mista, é o Tapentadol.
Tapentadol é um fármaco mais novo, também é um agonista mu-opióide, só que ele é só 50
vezes menos potente que a morfina, enquanto que o Tramadol é 6000 x menos potente que
a morfina. Com tudo isso ele também inibe a recaptação de noradrenalina, então ele
também tem essa ação analgésica potencializada por um mecanismo de ação adicional. Ele
é comercializado aqui no Brasil como monoterapia para o tratamento de dores moderadas
na forma de comprimido de liberação prolongada.
Por fim, vamos discutir 2 fármacos que têm como mecanismo de ação o agonismo, ativação
de receptores Mu-opióides, mais que tem como principal utilização clínica a não utilização
como analgésico, e sim com outros objetivos.
O primeiro deles é o Dextrometorfano, O que é um agonista parcial de mu-opióides,
utilizado principalmente como antitussígeno, está presente em diversos xarope com
indicação para controle da tosse, inclusive nesse xaropes favoritados, com sabores
interessantes bastante atrativos para criança. Sendo assim, motivo de preocupação, pelo
fato de ser um opióide e com ação no sistema nervoso central, uma vez que para exercer
sua função antitussígena ele precisa chegar até o centro mesencefálico de controle da
tosse. Ele tem uma duração de efeito antitussígeno de cerca de 45 minutos em média e
apresenta como principais reações adversas a sedação, tonturas, constipação, náuseas e
vômitos. Em altas doses pode levar a depressão respiratória.
Segundo fármaco é a loperamida, fármaco utilizado principalmente como antidiarreico,
fazendo uso da potenciação constipante, relacionado a ativação de receptores Mu-opióides,
e tem como vantagem o fato de que não passa a barreira hematoencefálica, ela tem ação
majoritariamente periférica. É óbvio que coma utilização de altas doses, uma certa
quantidade significativa, pode chegar ao sistema nervoso central, podendo ser um
problema. É um análogo estrutural da metadona, sendo um fármaco de longa duração, o
tempo de meia-vida é de 11 horas. Justamente por não cruzar a barreira hematoencefálica
ela tem um baixo potencial de abuso, porém ela pode causar constipação grave, e é contra
indicada para indivíduos que tem uma diarreia relacionada a um quadro infeccioso, porque
nesse tipo de situação o ideal é não interromper a manifestação da diarreia. UBS: é um
fármaco que volta e meia é retirado do mercado tem uso bastante controverso no Brasil,
mas atualmente vem sendo comercializado.
Discutindo um pouco mais das indicações terapêuticas, e do uso Clínico dos fármacos
opióides:
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS:
● Tratamento de dores agudas, moderadas ou intensas, não responsivas à
analgésicos menos potentes.
Quando a gente fala em tratamento da dor algumas premissas precisam ser respeitadas,
por exemplo, o tratamento da dor aguda:
Geralmente deve se identificar a origem dessa dor, e se possível eliminar a dor com o
tratamento da doença base. Por isso que os analgésicos opióides geralmente não são
indicados para o tratamento de dores agudas leves, relacionadas a uma lesão bem
identificada, uma vez que o principal manejo desse tipo de dor deve ser o tratamento da
própria lesão tecidual.
Uma cuidadosa investigação da intensidade da dor é extremamente importante, nunca se
deve negligenciar como o paciente diz que está sentindo dor.
O tratamento farmacológico sintomático, deve iniciar-se sempre com os analgésicos menos
potentes e com menos efeitos adversos, essa dor referida pelo paciente é realmente
intensa, não se recomenda adiar o uso de analgésicos mais potentes, que seria o caso dos
opióides.
Sempre recomenda seguir a escala de analgesia proposta pela OMS:
Essa escala vai relacionar o tipo de analgésico que deve ser utilizado, de acordo com a
intensidade da sensação dolorosa manifestada pelo paciente:
No primeiro degrau dessa escada a gente tem as dores leves, para o tratamento de dores
que geralmente se deve preferir o uso de analgésicos não opióides com ou sem fármacos
adjuvantes. Como exemplo, anti-inflamatórios não esteroidais, paracetamol e dipirona.
No caso do segundo degrau, encontramos as dores moderadas aqui a indicação é o uso de
analgésicos não opióides associados a opióides de menor eficácia(codeína/tramadol).
No terceiro degrau são listadas as dores intensas onde tem-se a prescrição dos opióides de
alta eficácia analgésica, como a morfina, metadona, Fentanila, entre outras. Esse tipo de
indicação geralmente vai ocorrer em ambiente hospitalar.
Tipos de Dores geralmente tratadas com analgésicos opioides:
Um dos usos mais indicados da morfina e da metadona como analgésico é para o
tratamento das Dores oncológicas, dores crônicas relacionadas ao câncer, principalmente
em pacientes em estágio terminal, com objetivo de aumentar a qualidade de vida e diminuir
o sofrimento desses indivíduos nesse estágio do tratamento.
Outras indicações terapêuticas:
A morfina indicada para o tratamento do edema pulmonar agudo, essa indicação é bastante
controversa, uma vez que a sua segurança eficácia são bem questionados nesse tipo de
situação, o que se acredita que a morfina, uma vez que ela induz a liberação de histamina
leva uma vasodilatação, e isso vai diminuir a pré-carga e a pós-carga cardíaca, diminuindo
então o edema pulmonar, que pode estar relacionado há um acúmulo de sangue na
circulação pulmonar.
Temos também os opióides utilizados como antitussígenos, que é o caso da codeína, e
dextrometorfano.
Os que atuam como antidiarreicos, o principal deles a loperamida.
Um dos componentes