Analgésicos Opioides

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Analgésicos Opioides
Caso clínico:
Paciente masculino, 57 anos chegou ao PA do HU inconsciente. A esposa o acompanha e relata que foi diagnosticado com carcinoma pulmonar a 7 meses, desde então fazendo o uso de morfina para obter alivio a dor. Quando ela chegou em casa encontrou desmaiado na cama com um frasco de morfina vazio 
Exame físico
· Glasgow 7 
· Pupilas mióticas 
· FR: 6 rpm
· PA. 90/70
· Presença de cianose de extremidades
· Ausculta pulmonar: limpa
· Ausculta cardíaca: normal 
A partir desse caso clínico percebe-se que essa classe de medicamentos tem um nível de ação e de efeito colateral muito maior do que, por exemplo, os do Ácido Acetil Salicílico, já que por mais que o paciente utilize uma dose alta (30 g por exemplo) este não oferecerá risco, diferentemente dos opioides.
Aspectos abordados nessa aula
· Definições 
· Receptores específicos 
· Mecanismo de ação químico dos receptores
· Fármacos e suas classes 
· Mecanismo de ação dos medicamentos 
Introdução
Dor aguda 
· É aquela de curta duração, geralmente persiste apenas pelo período de duração do dano tecidual e representa uma reação fisiológica natural normal do organismo;
Dor crônica 
· É evidente quando cessa a função dos mecanismos normais de cicatrização e pode persistir por semanas, meses ou até mesmo anos;
· Dura mais que 30 dias 
· Associada dor neuropática, possui relação com nervos e neurônios, não estando relacionada isoladamente com a lesão tecidual
Existem 2 vias mediadoras do estímulo doloroso 
· Paleoespinotalâmica – a condução da dor é lenta e difusa, pouco definida. Dor visceral, dores intensas, neoplasias. 
· Analgéticos opioides – isso não significa que é sempre a primeira escolha. Existe uma diretriz, o Protocolo clínico da dor crônica, além de classificações de escala de dor e protocolo de tratamento para dor crônica, no qual, na primeira e na segunda etapa normalmente não se usa um analgésico opioide.
· Neoespinotalâmica – a condução da dor é rápida e direta, permite a identificação do local e da intensidade da dor.Analgésicos não opióides Dor aguda dor Crônica 
ANALGÉSICOS OPIÓIDES
Cuidado podem causar dependência!!!!!!!
· Dependência física e química que convergem 
· Dependência significa que o paciente está usando um substancia que provavelmente está desorganizando o equilíbrio fisiológico dele, e que esta substancia quanto mais ele usar mais o nosso organismo vai primeiro rejeitar e depois se adaptar
· Existem duas fases no processo de utilização de fármacos para chegar na dependência. A primeira fase é a fase da tolerância e a segunda é a dependência 
Tolerância: perda gradual de um ou vários efeitos farmacológicos, após a administração repetida da droga 
· Quando o paciente começa a utilizar o medicamento e aqueles receptores que são sensíveis aos medicamentos passam por um processo de dessensibilização, porém esse processo não ocorre com todos os medicamentos, ele acontece principalmente naqueles medicamentos que atuam no sistema nervoso central e que usam receptores que são ativados por substancias que são fisiológicas. 
· No caso dos opioides eles irão usar um receptor que é usado pelos nossos opioides endógenos que são as endorfinas. Então nós temos uma utilização normal. 
· Quando fazemos um aporte dessas substancias o receptor ele não entende esse desequilíbrio, passamos a não ter a retroalimentação, o controle da liberação e da ligação dessas substancias no receptor
· A primeira forma base para se desenvolver a dependência é através da tolerância, onde o paciente começa a utilizar o medicamento e tem uma perda gradual de um ou mais dos efeitos farmacológicos que medicamento está sendo usado. Isso está relacionado a administração repetida do fármaco.
· Isso acontece porque os receptores são dessensibilizados, é como se as nossas células, nossos neurônios rejeitassem a presença daquele fármaco. Eles escondem o receptor, fazem uma captação do receptor para dentro da membrana celular e assim o fármaco não consegue agir. 
· Quando isso acontece qual seria a reposta do organismo? Paciente está usando opioide há muito tempo e esse opioide utilizado não tem mais resposta pois os receptores estão dessensibilizados. O paciente volta a ter dor e deixa de sentir o bem-estar que sentia com o uso do medicamento e inconscientemente ele possui a tendência de aumentar a dose.
· Esse processo de tolerância ele acontece por administração repetida do fármaco, sendo que os receptores são dessensibilizados ou então as enzimas que metabolizam os fármacos são mais ativas, ou as duas coisas podem acontecer ao mesmo tempo e não necessariamente para todas as ações. Por exemplo, os opioides tem um monte de ação no nosso organismo, possuem uma ação central bem específica de analgesia, tem uma ação de euforia, o bem estar por seu uso, ação de atrapalhar a motilidade intestinal que esse é um efeito colateral bastante ruim que há uma parada do transito intestinal, também possuem um efeito de depressão respiratória grave e pode ser letal, porém nem todos os efeitos são dessensibilizados nesta fase de tolerância
· No caso da morfina o efeito que é mais dessensibilizado para o paciente é o efeito euforizante então é uma sensação muito além da própria analgesia que o fármaco está provocando 
· Desta forma faz com que o paciente tenha um ímpeto de usar mais e quando ele chega nessa fase de dessensibilização a tendem é a dependência, pois o organismo fica fisiologicamente e psicologicamente precisando da utilização daquele fármaco
· Após a fase de tolerância organismo se adapta ao fármaco e cada vez precisa mais, ou seja, com a privação do fármaco ou da droga há um equilíbrio.
· No início há um desequilíbrio e depois o organismo entende a necessidade do fármaco e a falta do fármaco que gera a síndrome de abstinência que faz com que o paciente fique dependente do fármaco
Dependência 
· Ocorre somente após a fase de tolerância, não sendo tão rápida 
· Esse medicamento é empurrado cada vez mais para frente, pois uma vez que o paciente com dor crônica irreversível começa a usar ele não consegue mais abdicar do fármaco
· O tempo de instalação dessa dependência vai variar bastante em relação ao paciente, o quanto ele resiste a isso, a idade, ao metabolismo, via de administração, do quanto ele irá responder a dessensibilização e do tipo de fármaco, assim como tínhamos os corticoides que em relação ao cortisol eram mais fortes, mais potentes, mais eficazes nessa classe vamos ter fármacos de maior e menor potencia 
· Limiar da dor fica menor
· Abstinência é composta por uma série de alterações na circulação sanguínea, funcionalidade do trato gastrointestinal pela privação do fármaco 
Vimos no glicocorticoide que isso também pode acontecer, porém no glicocorticoide não temos resposta no sistema nervoso central (a ação nesse local causa desequilíbrio dos neurotransmissores), nem de analgesia, nem de euforia, dessa forma iremos retirar os fármacos aos poucos e a hipófise e as suprarrenais vão voltando ao normal. No caso dos opioides isso é mais difícil, pois quanto mais o paciente fica dependente maior a dose necessária para ter a resposta
Definições
Opioide
· Compostos relacionados ao ópio
Fármacos derivados do ópio, de origem natural ou sintética
· Derivado“opos” grego = suco 
· Fármaco derivado da flor da Papoula “Papaver somniferum”
· Uma das descrições medicamentosas mais antigas – sumérios
· Nos não usamos o ópio propriamente dito como medicamento, nós separamos, isolamos e purificamos as substâncias 
Opiáceos 
· Fármacos derivados do ópio, de origem natural ou sintética
Opiáceos naturais
· Peptídios opióides endógenos – endorfinas
· Função analgésica 
· São as substâncias endógenas, ou seja, aquelas que nos produzimos no nosso próprio organismo
Pela existência das endorfinas no organismo há receptores específicos para os medicamentos opioides.
Histórico
· 4000 a.c.Sumérios – propriedades analgésicas papoula
· Século III a.c.referências escritas por Teofrastos
· Uso civilizações antigas (Assírios, Egípcios e Árabes) 1493-1541Paracelso descreveu composição láudano Morfina isolada 1803/1806 farmacêutico alemão Sertürner
· 1680 Sydenham “Dentre os remédios que Deus Todo Poderoso houve por bem dar ao homem para aliviar-lhe os sofrimentos, nenhum é tão universal e tão eficaz quanto o ópio”
· 1832 descoberta codeína por Robiquet
· 1848 descoberta papaverina por Merck
· 1925 proposta estrutura química morfina por Robinson
· 1929 Comissão de Dependência as Drogas do Conselho Nacional de Pesquisa dos Estados Unidos – estudaram novos compostos através REA da morfina
· 1970 descritos entendimentos do sistema opióide endógeno – conhecimento receptores opióides específicos 
· 1972 primeira evidência fisiológica dos receptores opióides endógenos
Receptores
· 3 classes de receptores principais
· µ (mu)
· Delta
· κ (kappa)
Receptores subdivididos:
· mu (1,2) 
· Delta (1,2)
· Kappa (1,2,3) 
- Estão a nível central, porém tem ação periférica 
Novos
· Receptor opiode smile 1- n/ofq – como se fosse igual ao um, delta e kappa – proposta de um novo fármaco que está sendo estudado 
· Sigma (ação opioide)
· Epsilon (linfócitos e tem alta afinidade or b endorfinas)
· Zeta
· Lambda
· Iota 
Distribuição dos receptores
· Corno dorsal medula espinhal 
· Núcleo trigêmeo medular 
· Tálamo 
· Hipotálamo 
· Substância periaquedural cinzenta 
· Núcleos da rafe
· Região ventral superior do bulbo e da ponte
· Amídalas 
· Córtex cerebral 
· Hipocampo 
· Núcleo caudado e globo pálido 
· Medula supra-renal 
· Plexos nervosos e glândulas exócrinas do estômago e intestino
Há uma função respiratória muito importante coordenada pela resposta a ação desses receptores
Nem todos os receptores funcionam igual em todos os tecidos. Algumas regiões estão associadas vias inibitórias descendentes que modulam transmissão estímulo doloroso. Se formos pensar na morfina enquanto analgésico potente ela inibe a passagem de uma informação de um neurônio para outro. 
· Essa parte onde a ligação do receptor um modifica a liberação de neurotransmissores é que quando usamos um medicamento nós atrapalhamos a infra-regulação, ou seja, aquela função de ‘’está na hora de liberar neurotransmissor e não tá’’. Claro que esta função é uma função fisiológica que está senso usada farmacologicamente.
· O receptor delta não tem função, por exemplo, na modulação gastrointestinal 
· Estes receptores sugerem a participação dos opióides na regulação do comportamento motor, afetivo, neurovegetativo e neuroendócrino. Isso significa que movimentos, sentimentos e sensação, dor e modulação de neurotransmissores podem ter resposta pela ação de um opioide (ação bem abrangente no organismo)
· Os receptores opioides estão distribuídos em locais diferentes do nosso organismo e eles tem uma ação agonista quando, por exemplo, as endorfinas se ligam no receptor e eles tem uma ação antagonista, ou seja, quando uma outra substancia se liga no receptor
· O interessante é que no nosso organismo a ação agonista nem sempre é igual, por exemplo, a analgesia está relacionada a uma ligação do substrato agonista, seja a endorfina, seja o fármaco nos 3 receptores. Quando o agonista se liga, vai para o local ocorre analgesia, então ele vai provocar um efeito inibitório da passagem de informação, cortando a dor. 
Sistemas 
· No trato gastrointestinal temos a presença de somente 2 receptores: O mu e o capa, esses 2 são responsáveis por controlar a resposta, a ligação de um opioide lá a nível do trato gastrointestinal.
· Quando um opioide ou um agonista se liga, vai diminuir o trânsito intestinal, então ele realmente tem uma função inibitória 
· Quanto o antagonista liga-se não haverá nenhum efeito, se ele não tem ação inibitória, o trânsito intestinal vai continuar funcionando normalmente 
Função respiratória: 
· Só é resultado da ligação do agonista do fármaco ou da endorfina no receptor mu. Quando o fármaco ou o agonista liga-se no receptor mu ele provoca uma diminuição da frequência respiratória, claro que o antagonista também não provoca nenhum efeito
Efeito celular dos receptores
· Quando estudamos o efeito celular do sistema opioide, o sistema das endorfinas no organismo, temos que entender que existem por várias razões, mas existe uma razão importante para qual elas existe como analgésico fisiológico
· A condução da dor possui dois caminhos diferentes: Tem um caminho que inicia na lesão tecidual, é liberado fosfolipase A2 que faz quebra dos fosfolipídios, assim o ácido araquidônico produz as prostaglandinas, citocinas e bradicininas são liberados, existem vários mediadores inflamatórios que são liberados a partir de uma lesão tecidual.
· Conseguimos por bloquear a produção de prostaglandinas, dessensibilizar os neurônios na passagem, transmissão da dor, pois a prostaglandina é hiperalgica, aumenta essa sensibilização. A condução da dor via lesão tecidual é chamada de dor nociceptiva, quando usamos um corticoide, um AINES mesmo, alguns fármacos que tem função oligossúrica cortamos a liberação dos mediadores e com isso a condução da dor fica reduzida. 
A diferença do outro caminho da dor que começa em uma lesão neural, que pode ser em resposta a um trauma, neoplasia, ou então a um rompimento de neurônios. Tudo isso começa com um dano no nervo, diferente da lesão tecidual, esse dano no nervo irá provocar aqui, o aparecimento de um neuroma, que seria então a degeneração de um nervo periférico. A partir deste ponto algumas coisas irão acontecer, como, por exemplo, uma atividade aferente espontânea, uma aumento da sensibilização espinhal e toda a ligação de fibras aferentes que vão gerar no organismo do paciente dois tipos de dor: a dor chamada dinistesia que é a dor em pontada, em agulhada e a dor chamada de alodimia que é a dor que o paciente tem a um toque suave, por exemplo paciente que possui fibrialgia, que possui um baixo limiar a dor. 
Este caminho de lesão neural é o caminho chamado da dor neuropática, nesse caminho em nenhum momento foi falado de prostaglandinas, citocinas, bradicinina, não existe a liberação específica dessas substancias, não é pela liberação que o processo de dor ficará maior ou menor. Nesse caminho não adianta usar um AINEs, na condução após a formação do neuroma não conseguimos mais bloquear com inibidores da COX, por exemplo, por isso precisamos de um analgésico opioide que consiga bloquear a passagem, a condução dessa dor a partir da formação de um neuroma
A nível molecular, é importante relembrar que os opioides, assim como o sistema nervoso simpático, possui todos os receptores acoplados ou são do tipo proteína G. A proteína G possui um receptor na parte exterior da célula, uma passagem de 7 domínios pela membrana e 3 subunidades internas (alfa, beta e gama) quando esse receptor é acionado essas subunidades se desligam da proteína desses 7 domínios e vão agir liberando, estimulando ou bloqueando o segundo mensageiro. Isso depende de célula a célula. Quando tratamos de receptores do Tipo Opioide temos que lembrar os opioides quando se ligam nos receptores específicos esses receptores estão ligados a proteína G do tipo inibitória, então a condução da dor é bloqueada por uma inibição do efeito, não por um estímulo do efeito. A proteína G inibitória necessita ter uma resposta a partir de um segundo mensageiro, no caso dos receptores opioides, esse segundo mensageiro faz uma redução nos níveis de AMPcíclico dentro da célula, isso gera um efeito inibitório.
A presença do opioide endógeno ou farmacológico irá acionar moléculas celulares de proteína G inibitória, que vão estimular ou sinalizar um segundo mensageiro e que funciona de forma diferente nas células pré-sinápticas e pós-sinápticas. A pré-sináptica é a liberadora de neurotransmissor, é ela que controla se o neurotransmissor vai ser liberado, a pós-sináptica é a efetora, é ela que irá dar a resposta que vai ser conduzida. Quando isso ocorre na célula pré-sináptica o segundo mensageiro liberado é o adenilato ciclase, porém ele não é liberado, ele é inibido, então há uma inibição da função da adenilato ciclase, com isso há uma diminuiçãoda formação do AMPc cíclico. Quando há pouco AMPc cíclico vai fechar o canal de Ca e se há pouco Ca na célula pré-sinaptica os neurotransmissores não conseguem ser liberados. Esta ação não é 100% efetiva, fisiologicamente quando isso acontece é simplesmente uma infra-regulação que ajuda a controlar a liberação do neurotransmissor farmacologicamente falando, quando usamos um opioide estamos desregulando o controle de células pré-sinápticas com relação aos neurotransmissores liberados. 
Na célula pós-sinápticas, a ligação do opioide no receptor ativa a proteína G inibitória que sensibiliza o segundo mensageiro, na célula pós-sináptica também vai diminuir a adenilato ciclase, também vai reduzir o amc cíclico, vai ter uma resposta inibitória, porém ao invés de bloquear o canal de cálcio ativa o canal de potássio, dessa forma uma grande quantidade de potássio irá sair de dentro da célula. O fluxo de potássio aumenta gerando uma hiperpolarização. Esta hiperpolarização na célula pós-sináptica bloqueia toda a transmissão do estimulo doloroso.
Há duas ações inibitórias com o objetivo diferentes, na pré- sináptica é para desregular a liberação de neurotransmissores e na pós- sináptica há um efeito inibitório propriamente dito, que bloqueia a transmissão do estímulo doloroso
A resposta pré- sináptica é a responsável pelo efeito de euforia causado ao uso dos medicamentos opioides, que essa faz com que ocorra a desregulação de neurotransmissores. 
No caso da dependência, nem todos os sintomas entram em remissão no processo de dependência. A dependência, que necessita de um aumento na dose, não altera o comportamento do trânsito intestinal. Durante o processo de tolerância, o efeito da euforia reduz, por isso o paciente apresenta a necessidade de administração de uma maior dose do fármaco. A tolerância ocorre tanto na resposta pré, quanto na pós-sináptica 
Proteína G
· Para a proteína G funcionar, o opioide liga-se ao receptor, há a separação da subunidade alfa, beta e gama por conta do GTP se transformar em GDP. 
· Os receptores da proteína G dissociam-se e a subunidade alfa age no sistema efetor, dessa forma há a diminuição da adenilato ciclase e o agonista que se encontra ligado ao receptor se desliga após o efeito da proteína G. 
· O GDP se transforma em GTP, a subunidade volta a se ligar na alfa, beta e gama, acopla-se a proteína G e fica pronto para receber um novo agonista. 
· A proteína G é um receptor reversível
Receptor opioide acionado
· Inibição da passagem do estímulo nervoso em uma ação pós-sináptica
· Hiperpolarização das membranas pós-sinápticas pela abertura do canal de potássio
· Aumenta a saída de potássio do compartimento intracelular pós-sináptico
· Diminui a entrada de cálcio nas terminações pré-sinápticas causando uma desorganização na liberação de neurotransmissores 
· Diminuem a liberação de neurotransmissores excitatórios e inibitórios na fenda sináptica (acetilcolina, noradrenalina, serotonina, substância P, glutamato) – o processo de euforia acontece porque o desequilíbrio na liberação de neurotransmissor desequilibra a balança para o laco excitatório
· Diminui o conteúdo intracelular de AMPc
Exemplo: A endorfina liga-se ao receptor mu ocorrendo um bloqueio da entrada de cálcio, porém não é só esse receptor que bloqueia a liberação de neurotransmissor, existem diversos tipos de receptores, como o do tipo GABA, que também é inibitório, há também os receptores do SN simpático, como o receptor do tipo alfa2 que também bloqueia a passagem do cálcio. O Objetivo disso é que a célula pré-sináptica pare de liberar o neurotransmissor para manter equilíbrio, o que causaria um desequilíbrio no organismo, por exemplo, poderia ocorrer um aumento na PA, alteração no tônus, respiração Fc. 
Analgesia
· É importante salientar que o desequilíbrio causado que tente para o lado da euforia não é o mecanismo responsável pela analgesia, pois este é causado pela ligação da endorfina ao receptor pós-sináptico que causa a abertura dos canais de potássio ocorrendo uma hiperpolarização, diminui os canais de sódio regulados por voltagem e diminui a geração do potencial de ação. Quando não há PA não ocorre a transmissão da informação, dessa forma isso que causa o efeito de analgesia 
Classificação dos opioides
Tipos de medicamentos
1. Agonistas
2. Antagonistas parciais
3. Agonista- Antagonista
4. Antagonistas
Agonistas 
· Ativação do receptor opioide que possui atividade inibitória
· Quanto mais dose administrada maior será o efeito de analgesia
· Não satura, é reversível, por conta da tolerância e dependência 
· Nem sempre fará o efeito farmacológico esperado, já que junto com a analgesia está a depressão respiratória, diminuição da motilidade intestinal 
· Aumento da dose leva ao aumento alívio da dor resposta linear 
· Limita uso – efeitos colaterais
· Pode ter a dose aumentada para aumentar a resposta analgésica até que o efeito colateral passe do seu limite de risco de vida do paciente
· Linha tênue entre o efeito benéfico e maléfico do paciente 
· Quanto mais cedo na doença crônica o paciente começa a utilizar o opioide, mais cedo ele deverá parar de aumentar a dose, por isso não é tratamento de primeira escolha 
· Fazem as mesmas funções nas endorfinas vão ser administrados e se ligam no receptor pré e pós 
Antagonistas parciais 
· Baixa eficácia 
· NÃO resulta em aumento resposta analgésica
· temos envolvidos os três tipos de receptor (mu, kappa, delta), esses fármacos que tem uma ação agonista receptor e não vai ter no outro,
· Chega a um platô, já que só age em um receptor, e os outros dois ficam se opondo, não possuindo resposta inibitória
· Por mais que aumentemos a dose, a resposta não aumenta!
· Tem pouca ação farmacológica, não resulta em melhora analgésica!
Agonista-antagonista 
· Efeito agonista em um receptor 
· Efeito antagonista em outro receptor
· Poderíamos usar para obter um efeito de analgesia sem o efeito da depressão respiratória
· Se liga como agonista a um receptor e bloqueia outro receptor.
· Fármaco muito importante para tratar certos pacientes, onde não precisamos de uma analgesia tão violenta, como a morfina por exemplo, e precisamos proteger o paciente da alteração da motilidade intestinal ou da depressão respiratória
· Em termos de gráfico, deve-se representar qual receptor está sendo afetado
Antagonistas 
· NÃO possui atividade farmacológica intrínseca 
· Podem interagir com um agonista 
· Podem ser: competitivos (agem no receptor opióide) não competitivo (agem por outros mecanismos)
· Precisamos da ação de um antagonista, o receptor precisa estar ativado
· Usado quando há efeito de super dosagem ou dependência. Exemplo, Drogadito que usa LSD com overdose, a administração salva a vida dele, pois os agonistas opioides quando utilizados em altas doses geram risco de vida ao paciente, pela depressão respiratória e pela parada da motilidade intestinal
· Tem ação bem rápida
Analgésicos opioides-Fármacos
Os agonistas completos são fármacos que podem ser de origem:
· Natural (isolados da papoula)
· Semissintéticos que são retirados da planta e modificados quimicamente 
· Sintéticos que foram criados a partir do conhecimento da estrutura da morfina
Os de origem natural são classificados como Morfina e seus agonistas naturais, dessa forma a morfina é o carro chefe de todo o estudo dos opioides.
Morfina e Agonistas Naturais 
· Morfina (Dimorf®) 
· Codeína (Tylex®- mistura com o paracetamol) 
· Papaverina (Atroveran®) – funciona como analgésico e antiespasmódico, fármaco de venda livre
· Tebaína – não é usada no Brasil como medicamento
A diferença é pequena das estruturas uma da outra – ela disse que não vai cobrar, então né! 
· Hidroxila como cadeia lateral
· A codeína é milhares de vezes menos ativa que a morfina, em termos de efeito adverso é menor, gerando menor dependência
· Codeína vendido em ‘’receita branca’’, mais simples
Morfina/Cadeína:
· 
Relação estrutura atividade:
Potência opioide:
Farmacocinética - Comparação morfina Dimorf® 
Absorção
· Dose v.o. sofre redução– metabolismo primeira passagem
· Dose v.o. > v. parenteral = atingir concentração eficaz analgésica 
· Absorção – facilidade: 
· Subcutânea 
· Intratecal – pós- opreratório
· Transdérmica 
· Intramuscular 
· Mucosa nasal 
· Mucosa oral 
· TGI
· Metabolismo hepático de 1° passagem (FASE II- conjugação)
· Composto com grupo hidroxil (morfina) conjugados com ácido glicurônico – forma dois metabólitos
· Apesar dos metabólitos serem muito parecidos, cada um deles se comporta de forma diferente no nosso organismo.
· A morfina-6 glucoronidio é o metabólito ativo da morfina, é mais ativo do que a própria morfina- função importante no tratamento farmacológico com morfina 
· A morfina 3- gucoronidio é um metabolito inativo, não consegue se ligar nos receptores opioides
· Compostos com ésteres (heroína) são hidrolisados pelas esterases hepáticas e irá se transformar em morfina. Quanto mais ela é metabolizada mais soma o efeito dela. A heroína não é um fármaco, é uma droga porque não é possível controlar a resposta de um efeito colateral
· Metabólito ativo - prolonga analgesia e pode causar hiperexcitabilidade de neurônios hiperalgesia e alodinia – organismo entra em estado de dependência
· Uso crônico de morfina, a quantidade de M6G acumulada no organismo do paciente é muiro maior que a atividade da morfina, e ao longo do tempo o metabótito ativo passa a ser o responsável pela gravidade efeitos colaterais 
· Cuidado: pacientes idosos e insuficiência renal ou hepática 
Distribuição
· Ligam-se proteínas plasmáticas (albumina, alfa 1 glicoproteína ácida) e eritrócitos
· Ligação depende fatores físico químicos
· Ligação opiode + proteínas depende pH (pH ácido aumenta fração droga livre)
· Distribuem-se inicialmente tecidos mais vascularizados (pulmão, fígado e rins), depois vascularização moderada e baixa
· Podem acumular-se músculos e tecido adiposo – esse tecido não é bem perfundido – o paciente interrompe o uso do fármaco, contudo como ainda há fármaco acumulado no tecido adiposo o acúmulo leva novo pico de concentração plasmática após horas da última dose
· Barreira hematoencefálica dificulta passagem opioides ionizados (morfina)
· Barreira hematoencefálica facilita a passagem de drogas com radical hidroxil e anel aromático
Excreção
· Forma inalterada – urina – maior parte
· Forma compostos polares – urina
· Conjugados glucoronídios – bile
Forma de apresentação CPR
· Liberação imediata
· Liberação lenta – medicamentos que vão liberando o fármaco aos poucos
O de liberação lenta dá mais segurança ao paciente, porque não há pico de concentração. Quando a morfina passa por via oral, cai a nível hepático e faz metabolismo de primeira passagem, o que causa mais efeito. Nem todos os pacientes possuem a mesma velocidade.
No caso da morfina quando existe a utilização de fármacos de liberação imediata, a absorção é muita rápida, rapidamente a morfina é absorvida, rapidamente atinge concentrações muito elevadas no sangue, e existe um risco muito grande, uma linha muito tênue entre o efeito benéfico e o efeito tóxico. O risco de ultrapassar a concentração, em uma primeira dose, causando um efeito tóxico é muito grande, principalmente em pacientes com comorbidades.
Liberação imediata
· Absorção rápida
· Concentração sanguínea elevados 
· Risco de ultrapassar concentrações limite toxicidade
· Maior risco de efeitos colaterais
· Atinge picos de concentração elevados e irregulares - Metabolismo de 1° passagem – citocromo P450 – variações polimórficas genéticas
· Número de enzimas hepáticas ativas no paciente, varia de cada paciente
· Enzimas mais ou menos eficazes para metabolismo
· Esta via atinge concentrações de steady-state entre o sangue e o tecido alvo nas primeiras 24 horas de utilização, porém depende do comportamento fisiológico de cada paciente
Liberação lenta
· Utilizam matriz controle dual
· Produzido para ao longo do percurso do TGI fazerem a liberação – o que é hidrofílico irá solubilizar mais rápido, expondo o que é hidrofóbico. A morfina será absorvida ao longo do intestino, no duodeno a extensão de absorção é maior
· Dois tipos de polímeros (hidrofóbico, hidrofílico)
· Proporção polímeros assegura liberação controlada substância ativa – inicialmente terá uma ação mais lenta, porém eficaz
· Eficácia analgésica por 8-12 h, sem picos concentração tóxicos
· pH baixo estômago ↑ taxa absorção – interfere no tempo de ação
· Atingem steady-state de 48 a 72 h/ – retarda tempo início alívio dor
SEMI-SINTÉTICOS 
Ainda sobre os fármacos agonista, nós temos um segundo tipo de agonista opioide que é derivado semi-sintético. Então pega a morfina ou a heroína e modifica a substancia. Quem são considerados, tirando a heroína que é uma droga, fármacos semi-sintéticos: a oxicodona, a hidrocodona, a oximorfona e a hidromorfona. Dessa lista de fármacos nós temos dois que são utilizados, a oxicodona, que é o oxipontin e a hidromorfona que é o jurniscou, esses fármacos tem uma proporção de ação parecida com a morfina, então tecnicamente falando, não existe uma vantagem em tirar a morfina e passar para o semi-sintetico, que os efeitos vão ser basicamente os mesmos. 
· Heroína
· Oxicodona OXYCONTIN
· Hidrocodona
· Oximorfona
· Hidromorfona JURNISTA
Eles têm proporção de ação muito parecido, mesmos efeitos. Industria e tecnologia ajudou a produzir um medicamento que libera a oxicodona desde o duodeno até o cólon! Pós-operatório, ajuda bastante.
Agonistas opioides sintéticos
· Metadona e congêneres 
· Meperidina e congêneres 
· Fentanila e congêneres 
· Levo-alfa-acetilmetadol (Levometadil, LAAM) 
· Propoxifeno 
· Levorfanol 
· Tramadol
Metadona e congêneres 
· Uso V.O. e parenteral Mytedom
· Meia-vida 15 a 40 horas Ação prolongada
· Propoxifeno – (AAS associado) Doloxene A® - menor associsada com um aines
· Menor afinidade receptor 
Meperidina e congêneres
· Age SNC e sobre elementos neurais intestino 
· Não usar por mais de 48 h 
· Meia-vida 3 h 
· Paciente cirrose, biodisponibilidade 80%, meiavida prolongada 
· Cruza barreira placentária Dolantina® (injetável) 
· Loperamida – não ultrapassa a barreia ação periférica preferencia de ação 
· Reduz motilidade gastrointestinal Efeito antidiarréico 
· secreção gastrointestinal Meia-vida 7-14 h Imosec®
Fentanila e congêneres Alfentanila, Sulfentanila.remifentanila (rapidamente metabolizada cirutgias)
· Fármaco popular prática anestésica (adjuvante anestésico) 
· Tempo curto efeito analgésico alcança pico – início ação 5 min após dose (meia-vida 5 min) 
· Rápida cessação efeito após pequenas doses 
· Relativa estabilidade cardiovascular 100X mais potente morfina Fentanil® 
· Durogesic D-Trans® (adesivo transdérmico)
Tramadol
· Fraca ação agonista sobre receptor opióide (1/6000 da afinidade da morfina) 
· Parte da ação devido inibição captação de norepinefrina e serotonia 
· Utilizado para dor leve e moderada (tão eficaz quanto morfina) 
· Dor trabalho de parto – provoca depressão respiratória neonatal 
· Principal resposta analgésica = metabólito desmetilado (2-4 X mais potente) Utilizado por V.O. e parenteral Meia vida 6 h / duração ação até 6 h Tramal®
Agonistas Antagonistas Opióides
· Nalbufina 
· Butorfanol 
· Pentazocina 
· Buprenorfina
NALBUFINA
· Antagonista nos receptores µ
· Ação analgésica – agonista receptores 
· Usado para produzir analgesia 
· Exibe efeito pico, que não provoca 
· respiratória 
· Em pacientes dependentes de doses baixas morfina – uso nalbufina pode precipitar síndrome abstinência – Porque??? 
· Nubain® (injetável)
Antagonistas Opióides
· Só bloqueiam o receptor. 
· Sozinho não tem função, são utilizados para reverter os efeitos dos agonistas previamente administrados. 
Fármacos
· Nalorfina 
· Levalorfano 
· Naloxona 
· Naltrexona 
· Nalmefeno 
· Cipridima (receptor µ) 
· Naltrindol (receptor)
· Norbinaltorfimina (receptor)
· Nalorfina, levalorfano, naloxona, naltrexona, Metilnatrexona, cepridima, naltridol.
Metilnatrexona é restrito as respostas periféricas, isso significa respostas no SNC não vao acontecer. As principais respostas periféricassão depressão respiratória e redução da motilidade gastrointestinal.
Alguns fármacos tem ação antagonista total, outros, parcial. Naloxona e naltrexona são bloqueadores dos 3. 
Naloxona 
· é o nosso antagonista preferido, nós só temos ela aqui no Brasil. 
· É usada de forma especifica. Bloqueia os receptores que a morfina está ocupando. 
· Pequenas doses por via intramuscular ou intravenosa consegue converter os efeitos agonistas principais. 
· Não existe outra forma de administração para antagonistas.
· Pequenas doses IM ou EV revertem efeitos agonistas µ
· ↑ frequência respiratória (após 1 ou 2 min adm)
· Efeitos sedativos revertidos
· Pressão arterial retorna ao normal
· Indivíduos dependentes opioides – pequenas doses causam síndrome abstinência
· Rapidamente absorvido
· Metabolizado fígado – conjugado ác. Glicurônico
· Meia-vida 1 h
· Utilizado tratar toxicidade opioide – respiratória
· Utilizado dependência física e usuários compulsivos adicção
· Utilizado overdose opioide
· Narcan® (injetável)
· quando administrada por via intramuscular ou intravenosa é rapidamente absorvida
· passa pelo metabolismo hepático, é conjugado com ácido glicuronico.
· A meia vida é muito rápida.
· Nem sempre uma única dose vai ser suficiente para que o paciente se reestabilize.
· Ela é utilizada para tratar toxicidade de opioide, como a depressão respiratória, e ambém, para fazer o desmame da dependência química em usuários de drogas opioides.
· O nome do medicamento da naloxona é o narcan, tem em todos os carrinhos de urgência e emergência
O que acontece se um paciente utilizada doses descontroladas de morfina ou heroína? 
· Vai ter uma exacerbação no efeito cox. Os principais são: depressao respiratória e parada do funcionamento gastrointestinal. Então, para salvar a vida desse paciente, é utilizado um antagonista. Dois minutos após a administração intravenosa o paciente já começa a respirar normalmente. É muito rápida a resposta antagonista. Os efeitos sedativos são revertidos, a pressão arterial volta ao normal e o paciente dependente de opioide vai apresentar síndrome de abstinência. Então vai ter que ser administrado doses de agonistas, cada vez menores, na tentativa de resgatar a função normal no paciente dependente de opioide. Nem todos os pacientes em over doses vao ser dependentes.
A naltrexona foi desenvolvida em fármaco de via oral para tratar constipações intestinais causadas por opioides. Ele bloqueia os efeitos gastrointestinais, somente. Como o efeito dele não é central, não tem síndrome de abstinência.
Efeitos em órgãos e sistemas
SNC: efeitos de doses altas de opioides agonistas analgesia, diminuição da ansiedade, euforia, sonolência após euforia, mioclonia, aumento do tônus muscular. Afeta eixo hipotálamo-hipofisario gerando outros tipos de consequência em muitas funções hormonais, como produção de cortisol, além disso, esse bloqueio faz com que haja alteração da temperatura corporal, deixando o paciente com maior temperatura. Suprime a tosse, faz miose, provoca estimulo do nervo vago resultando em bradicardia e provoca hipotensão, além disso, o desequilíbrio em níveis pré-sinápticos faz com que histamina seja liberada e ela provoca vasodilatação.
No TGI: Retarda o peristaltismo, diminui a absorção de água e provoca constipação.
A morfina é vilã ou heroína? Depende do uso correto do fármaco e da situação em que o paciente se encontra.
Fármaco para uso espinhal: Tem que ser de longa duração, ter mínimos efeitos colaterais periféricos, nenhum efeito toxico sobre a medula, não causar dor na injeção. Quando administra o opioide pela medula, direto no SNC, pouco desse fármaco vai para os tecidos periféricos.
Fentanila ou morfina? Autores sugerem a utilização do agonista puro, pouco lipossolúvel, que não seja reabsorvido pela circulação sistêmica. Morfina: fármaco padrão para infusão continua epidural. A morfina pode ter síndrome da hipersensibilidade, como prurido em MMII. 
Fármacos produzem poucos efeitos, a menos que opióides agonistas tenham sido previamente administrados
Pequenas alterações químicas em um fármaco agonista podem convertê-lo em um antagonista
Alvimpan e metilnaltrexona – restritos respostas periférica diminui íleo pós-operatório resposta GI uso de opioides 
A escolha do fármaco
Fármaco para uso espinhal
· Longa duração 
· Efeitos colaterais mínimos 
· Nenhum efeito tóxico sobre a medula 
· Não causar dor na injeção 
Autores sugerem utilização agonista puro, pouco lipossolúvel que não seja rabsorvida para a circulação sistêmica 
Drogas com características (Fentanila) 
· De início e de rápida duração 
· Elevada lipossolubilidade 
· Ligação específica alta com receptor 
· Baixa ionização
 
Drogas com características (Morfina) 
· De início e duração prolongados 
· Alto peso molecular 
· Baixa lipossolubilidade 
· Estabilidade ligação com receptor 
· Fármacos ascendem pelo líquor
Naltrexona (metilnaltrexona) usada para tratar constipação intestinal causada por opioide
MORFINA Droga padrão – infusão contínua epidural
Fentanila: Necessitam infusão contínua Dose epidural atinge níveis plasmáticos que se assemelham a dose parenteral – reabsorvido no espaço epidural (membrana aracnóide)
Autores sugerem utilização agonista puro, pouco lipossolúvel que não seja reabsorvido para circulação sistêmica
O que há de novo?
· EUA – aprovando opioide potente – síndrome de overdose. Quantos americanos morreram de overdose em 2017 e mesmo assim a FDA continua a lançar novos opioides
· Novo medicamento: desuvia, comprimido de sulfetamil, opioide sintético, intravenoso, 10x mais forte que o fentanil. Não tem no Brasil, meninas.
· Estudo de novo opioide que promete não ter efeitos colaterais. AT121. Usar receptor que só tem função analgésica.
Nas diretrizes de dor crônica descreve três degraus de níveis de dor e tempos de tratamento:
Degrau 1 – dor leve: analgésico AINE + drogas adjuvantes (antidepressivo ou relaxante muscular);
Degrau 2 – dor moderada: analgésico AINE + opioides fracos (codeína ou tramadol) + drogas adjuvantes;
Degrau 3 – dor intensa: analgésico AINE + opioide fortes + drogas adjuvantes;
No SUS, para tratar dor crônica temos metadona, morfina e codeína. Não temos tramadol.
 
COMPARAÇÃO MEDICAMENTOS E VIAS
Fentanil transdermico
Hidromorfona OROS – sistema de liberação osmoticamente ativado!
Oxicodona (Acrocontin)
· Fase de dissolução: Fase de difusão: