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Prof.ª Jucimara Baldissarelli UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA CURSO DE MEDICINA Disciplina de Farmacologia I Tratamento de alergias, tosse e resfriados EPIDEMIOLOGIA Problema de saúde pública! • Rinite alérgica é a forma mais comum de doença atópica. • O desenvolvimento de asma em quem tem rinite alérgica é 3 vezes mais comum do que nos indivíduos sem a doença. ANTIALÉRGICOS Ativação da PLA2 ALERGIA HISTAMINA Receptores: • H1 Amplamente distribuídos nos tecidos periféricos e no SNC. • H2 • H3: Funcionam como autorreceptores nos neurônios histaminérgicos, inibindo a liberação de histamina e modulando a liberação de outros NT. • H4: encontrados principalmente nos eosinófilos, mastócitos, monócitos, linfócitos T...), mas também no TGl, SNC e nos neurônios aferentes sensoriais primários. RESPOSTA TRIPLICE DE LEWIS: • VERMELHIDÃO: Produção de NO mediada pelo receptor H1. • ERUPÇÃO: 1cm além da mancha vermelha inicial. Estimulação dos reflexos axonais. • PÁPULA: Área edemaciada detectável: Aumento da permeabilidade vascular. RECEPTORES H1 RECEPTORES H2 RECEPTORES H1 e H2 USOS CLÍNICOS DOS ANTI-H1 • RINITE E CONJUNTIVITE ALÉRGICAS • PRURIDOS • INSÔNIA • ASMA BRÔNQUICA • ANAFILAXIA • REAÇÕES ALÉRGICAS: rinite, urticária, picada de insetos, reações de hipersensibilidade a medicamentos (loratadina, desloratadina, fexofenadina, cetirizina) • ANTIEMÉTICOS: cinetose, dist. do labirinto, gestação (dimenidrato, cinarizina, ciclizina) • SEDAÇÃO: dimenidrato, prometazina ANTI-HISTAMÍNICOS H1 Ação limitada: Grandes quantidades de histamina são liberadas previamente ao início do tratamento. • Embora os sintomas de várias condições alérgicas possam ser evitados ou aliviados por anti-histamínicos, essa ação é frequentemente incompleta, pois não há interferência nos efeitos mediados por outros mediadores. • As limitações de dosagem impedem o atingimento de altas concentrações no receptor, necessárias para competir com a histamina já liberada. Assim, anti-histamínicos são mais eficazes em controle de manifestações alérgicas leves de início recente e prevenção das mesmas. ANTI-HISTAMÍNICOS H1 • Primeira geração: ativação de receptores muscarínicos, serotoninérgicos e α-adrenérgicos; • Difenidramina, tripelenamina, clorfeniramina e prometazina Efeitos colaterais como sonolência, sedação e fadiga que promovem a redução das funções cognitivas, de memória e no desempenho psicomotor. Quando um anti-histamínico precisa ser substituído por ineficácia ou intolerabilidade, deve-se escolher representante de outra classe química. ANTI-HISTAMÍNICOS H1 • Segunda geração: mais seletivos. Moléculas ionizadas no Ph fisiológico Não atravessam a barreira hematoencefálica. Principal vantagem Redução de sedação • O efeito antialérgico pode ser independente do bloqueio da histamina. • Alguns antagonistas H1 evitam a liberação de mediadores da inflamação dos basófilos e mastócitos humanos. • Alta afinidade aos receptores H1 Longa duração de ação • Pouco ou nenhum efeito anticolinérgico. cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, levocetirizina Dibenzoxepinas tricíclicas: Doxepina • Único fármaco desta classe, é comercializada como antidepressivo tricíclico. • Antagonista H1 potente, antagonista também nos receptores H2. • É mais bem tolerado pelos pacientes com depressão (ef. Anticolinérgicos nos demais). Etanolaminas (difenidramina) • Atividade antimuscarínica significativa e tendência marcante de causar sedação. • Contudo, a incidência dos efeitos adversos GI é baixa com este grupo. Etilenodiaminas (pirilamina) • Inclui alguns dos antagonistas H1 mais específicos. • Efeitos centrais fracos, mas ocorre sonolência em uma porcentagem dos pacientes. • Os efeitos adversos GI são muito comuns. ANTI-HISTAMÍNICOS H1 Alquilaminas (clorfeniramina) • Mais potentes antagonistas H1; • Menos tendência de causar sonolência, mas uma porcentagem expressiva dos pacientes tem sedação. • EA referidos à estimulação do SNC são mais comuns que com os outros grupos. Piperazinas de primeira geração • Hidroxizina: longa ação usado amplamente para alergias cutâneas; Depressor no SNC: contribui para a sua ação antipruriginosa. • Ciclizina e meclizina: usadas principalmente para controlar a cinetose. Piperazinas de segunda geração (cetirizina) • Único fármaco dessa classe; efeitos anticolinérgicos mínimos. • Concentrações mínimas no SNC. mas está associado à incidência um pouco maior de sonolência que os outros antagonistas H 1 de segunda geração. ANTI-HISTAMÍNICOS H1 Fenotiazinas (prometazina) • A maior parte possui também considerável atividade anticolinérgica. • Prometazina: efeitos sedativos e congêneres são usados por seus efeitos antieméticos. Piperidinas de primeira geração (ciproeptadina) • Ciproeptadina: Propriedades igualmente anti-histamínicas e antisserotoninérgicas. • Sonolência e efeitos anticolinérgicos significativos e podem aumentar o apetite. Piperidinas de segunda geração (loratadina) • Loratadina, a desloratadina e a fexofenadina. • Altamente seletivos para os receptores H1, sem ação anticolinérgica significativa e penetram pouco no SNC. ANTI-HISTAMÍNICOS H1 FARMACOCINÉTICA ANTI-H1 • Não se recomenda a administração tópica, pois podem desencadear reações de hipersensibilidade. Exceção: azelastina • Comumente, anti-histamínicos são prescritos por via oral. • Absorção rápida, com início de efeito em 30 min (astemizol é exceção). • Pico de efeito se dá em torno de 1 a 2 h. • São eliminados predominantemente por biotransformação hepática. • 1 a 2x ao dia • Crianças: intervalos entre administrações mais curtos porque as meias-vidas são menores. EFEITOS ADVERSOS DOS ANTI-H1 EFEITOS CENTRAIS – 20% • SEDAÇÃO, TONTURA, ZUMBIDOS, LASIDÃO, FADIGA, • INCOORDENAÇÃO MOTORA, DIPLOPIA • Euforia, nervosismo, insônia, tremores EFEITOS DIGESTIVOS • PERDA DO APETITE, NÁUSEAS, VÔMITOS, DOR • EPIGÁSTRICA, CONSTIPAÇÃO, DIARRÉIA. • AUMENTO DO APETITE E GANHO DE PESO EFEITOS ADVERSOS DOS ANTI-H1 EFEITOS ANTICOLINÉRGICOS – 3% • SECURA DA BOCA, GARGANTA E VIAS AÉREAS, • RETENÇÃO URINÁRIA, PALPITAÇÃO, HIPOTENSÃO, • CEFALÉIA EFEITOS HEMATOLÓGICOS (RAROS) • LEUCOPENIA, AGRANULOCITOSE, ANEMIA HEMOLÍTICA EFEITOS ALÉRGICOS (mais comuns em uso tópico) • DERMATITE ALÉRGICA, FEBRE, FOTOSENSIBILIDADE TOXICIDADE DOS ANTI-H1 • SEDAÇÃO • AÇÃO ANTI-MUSCARÍNICA • EXCITAÇÃO, CONVULSÃO EM CRIANÇAS • HIPOTENSÃO • RESPOSTAS ALÉRGICAS INTERAÇÕES • BARBITÚRICOS • TRANQUILIZANTES • ÁLCOOL • ANTICOLINÉRGICOS ( Atropina, antidepressivos tricíclicos, paroxetina) • ANTIADRENÉRGICOS – tratamento de HAS - antagonismo Descongestionantes nasais • Vasoconstrição por ação direta alfa-1-adrenérgica nos vasos ou, indireta, por liberação de NE das terminações nervosas simpáticas. • Diminuem edema, aliviando a obstrução nasal. • Vasoconstritores tópicos podem ser catecolaminas (epinefrina, fenilefrina) ou derivados imidazólicos (nafazolina, oximetazolina, tetraidrozolina, ...). • Vasoconstritores sistêmicos: fenilefrina, fenilpropanolamina e pseudoefedrina, comercializados em associações com anti-histamínicos, na tentativa de compensarem a relativa ineficácia desses no controle da obstrução nasal. • Pseudoefedrina: Descongestão nasal em 3 min e persiste por 4 a 6h após a administração oral. • Fenilefrina em doses usuais é provavelmente a menos efetiva, por intenso metabolismo de primeira passagem. FARMACOCINÉTICA • Descongestionantes adrenérgicos podem ser administrados por vias oral ou intranasal. • Uso tópico mostra superior eficácia e mais rápidoinício de ação. • Após aplicação nasal, vasoconstrição local em geral ocorre dentro de 1 a 10 min, durando menos de 1 h com epinefrina e de 6 a 8 h com oximetazolina. • Uso por mais de 5 dias contínuos pode induzir congestão de rebote, levando à rinite medicamentosa. Restritos à congestão aguda, sendo dados por curto espaço de tempo. • Via oral é preferida para tratamento mais prolongado. Corticosteroides • Várias vias de administração e preparações farmacêuticas (cremes, pomadas, colírios, aerossóis, soluções para uso sistêmico e tópico). • Em alguns casos de rinite alérgica podem ser injetados diretamente na submucosa nasal. • Se liga aos receptores no citoplasma: o complexo é transferido para o núcleo, onde formam RNA mensageiro que é traduzido, originando diferentes proteínas: Lipocortina • Inibe a ação da enzima fosfolipase A2, responsável pela degradação de fosfolipídios de membrana celular com formação de ácido araquidônico. Demora de atividade clínica desses fármacos. Mais eficazes antialérgicos FARMACOCINÉTICA • Corticoides inalatórios: rápida degradação a metabólitos inativos: menores riscos de reações adversas sistêmicas. • Início de ação se dá em até 72 h, e efeito máximo é alcançado em média 2 semanas após. • São mais benéficas quando usadas regularmente, e a dose deve ser ajustada para o nível em que se obteve controle sintomático. • Preparações de dose única diária podem ser mais efetivas se administradas à noite, já que a inflamação nasal é maior nesse período do que durante o dia. Anticolinérgicos • Brometo de ipratrópio: efeito broncodilator, utilizado em asma e bronquite crônica. • Inibição competitiva de receptores muscarínicos do músculo liso do brônquio, antagonizando acetilcolina. • Ligam-se a receptores específicos para bloquear efeitos de leucotrienos cisteínicos liberados dos leucócitos durante a fase tardia da resposta alérgica. • Medeiam congestão nasal durante a fase tardia da resposta alérgica, não influindo em rinorreia, prurido e espirros, o que compromete sua ação na rinite alérgica. Antileucotrienos • Liga-se aos anticorpos IgE livres circulantes, prevenindo a ligação da IgE sérica livre a mastócitos e outras células efetoras. • Reduz níveis de IgE livre e diminui a expressão de receptores de alta afinidade da IgE em mastócitos e basófilos. • ↓ expressão dos receptores anti-IgE: inibe a apresentação de antígeno às células T e diminui a ativação específica dependente de alergênio de célula T. Fármaco anti-IgE Anticorpo recombinante monoclonal Pode bloquear tanto a fase de sensibilização como a fase efetora da resposta imune alergênio-específica. Maior efeito nas reações de fase tardia do que nas de fase aguda: uso em condições alérgicas crônicas. TOSSE • Mecanismo de defesa reflexa importante, cujas principais funções fisiológicas são: • eliminação de secreções das vias aéreas; • proteção contra a aspiração de corpos estranhos secreções ou alimentos; • defesa contra disfunção ou lesões ciliares; • proteção contra episódios de arritmia potencialmente fatais. • Uma das causas mais comuns de procura por atendimento médico e pode estar relacionada a uma grande variedade de doenças, pulmonares e extrapulmonares. TOSSE • Geralmente pode ser considerada como problema de saúde agudo e autolimitado; • As causas subjacentes que estimulam tosse podem variar: • Infecções, alergias, mudanças bruscas de temperatura, ambiências contaminadas, cigarro, poeira e certas classes de medicamentos, como IECA e betabloqueadores. • A ocorrência de tosse com IECA tem sido observada mais em mulheres do que em homens • Pode também ser um sinal/sintoma de outro problema de saúde como: • Asma, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), bronquite, DPOC, tuberculose, câncer de pulmão, insuficiência cardíaca descompensada, entre outros Fontes: (Irwin et al., 2006; Boujaoude e Pratter, 2010; Ebell et al., 2013; Holzinger et al., 2014; Irwin et al., 2014). Tosse produtiva • Acompanhada por expectoração (expulsão de secreção), podendo ser considerada “eficaz” (secreções facilmente expelidas) ou “ineficaz” (secreções presentes, mas difíceis de expulsar). • Basicamente benéfica, uma vez que ao eliminar secreções, impede a obstrução do trato respiratório. • Como regra geral, não deve ser feita nenhuma tentativa de suprimi-la. • O estímulo do reflexo de vômito também pode ser provocado pela expectoração. • A tosse produtiva aguda é geralmente autolimitada, de origem viral ou bacteriana e tipicamente associada à febre. • Por outro lado, a tosse produtiva crônica geralmente está relacionada a doenças mais graves, como a bronquite crônica ou enfisema pulmonar. Tosse seca ou não produtiva • Desencadeada por estímulos irritantes e não é acompanhada de secreção. • Causas possíveis incluem asma, insuficiência cardíaca, broncoespasmo, enfisema pulmonar, edema pulmonar em fase inicial, câncer de pulmão... • As crises de tosse não produtiva podem estar associadas com tosse cíclica, laringite (tosse rouca), faringite, bronquite aguda, pneumonia ou coqueluche. • A tosse seca noturna normalmente prejudica a qualidade do sono. • Se estiverem presentes apenas sinais/sintomas leves e não persistentes de tosse noturna, o paciente deve ser aconselhado a dormir com a cabeça e o peito ligeiramente elevados ; • Mulheres são mais propensas a relatar tosse seca noturna. Outras causas da tosse não produtiva: • Tabagismo • Causas psíquicas e/ou nervosas, • Alguns medicamentos, • Procedimentos diagnósticos • Aspiração de comida ou de corpo estranho TOSSE • Anti-histamínicos ressecam o trato respiratório, devendo apenas ser utilizados quando a tosse é causada por alergia; • Pode ser prejudicial, uma vez que as secreções respiratórias tornam-se mais viscosas, reduzindo a capacidade expulsar as secreções. • Analgésicos opioides eficazes utilizados na prática clínica: Atuam por um efeito no tronco encefálico, deprimindo um “centro da tosse” pouco definido, e suprimem a tosse em doses abaixo das necessárias para alívio de dor. TOSSE • Os usados como supressores da tosse apresentam ações analgésicas e provocadoras de dependência mínimas. • Codeína: opioide fraco com consideravelmente menor tendência para causar dependência do que um opioide forte, e é um supressor moderado da tosse. • Diminui as secreções nos bronquíolos, o que espessa o escarro, e inibe a atividade ciliar. • O dextrometorfano (um inibidor não seletivo da captura de serotonina) e a folcodina têm menos efeitos adversos que a codeína. • A depressão respiratória é um risco com todos os fármacos supressores de tosse com ação central. • Morfina: cuidado paliativo em casos de câncer pulmonar associado à tosse angustiante. Situações especiais que exigem restrições ao tratamento Crianças • A tosse é uma das razões mais comuns da procura por atendimento médico. • Segundo sintoma mais prevalente de uma ampla gama de doenças respiratórias. • O tratamento farmacológico da tosse em crianças, é controverso: • FDA: não recomenda o uso de medicamentos para tosse em crianças menores de 2 anos, devido ao risco de apresentarem efeitos adversos potencialmente graves. • American Academy of Pediatrics: não recomenda em crianças menores de 4 anos. • Sugere-se medidas não farmacológicas como hidratação oral, fluidos quentes (por exemplo, chá). Situações especiais que exigem restrições ao tratamento • Diabetes Pacientes diabéticos que apresentem tosse devem ser tratados com cautela. A sacarose, componente de algumas formulações, é um excipiente restrito para esses indivíduos. Diversas formulações substituíram a sacarose por outras substâncias com uso permitido para diabéticos. • Uso de medicamentos quepodem causar tosse O uso de medicamentos pelo paciente deve ser avaliado, visto que alguns deles podem ser a causa do aparecimento de tosse. FÁRMACOS QUE CAUSAM TOSSE Resfriado comum • Causado por diferentes vírus (rinovírus) • Tem distribuição sazonal, especialmente em regiões de clima temperado, com surtos em outono e inverno. • Enterovírus comumente causam surtos no verão, mas podem ser encontrados esporadicamente ao longo do ano. • Contagiosas (incubação 24 a 72 horas) • Obstrução nasal, rinorreia, odinofagia e tosse são os sintomas mais comuns. • Tosse em geral persiste após a resolução de rinorreia e obstrução nasal. É infecção viral alta, geralmente autolimitada e de pouca gravidade. Frequentemente confundidos: Gripes x Resfriados Resfriado comum • Remissão dos sintomas ocorre em aproximadamente 10 dias, e não há terapêutica específica. • Apesar de a doença ser extremamente comum, a qualidade da evidência sobre a terapia sintomática é muito pobre. • Analgésicos e anti-inflamatórios não esteroides podem promover alívio de dor muscular e articular, bem como da hipertermia quando presente. • Ácido acetilsalicílico: 500 mg a cada 4 horas (adultos) • Paracetamol: 325-650 mg cada 4 horas (adultos) 20-40 mg/kg/dia (crianças) Resfriado comum • Anti H1 são pouco úteis no tratamento do resfriado comum. • Combinação de anti-histamínico com descongestionante pode ser utilizada para melhora dos sintomas nasais, assim como soluções salinas intranasais. • Maleato feniramina; Maleato bronfeniramina; Maleato clorfeniramina • Fenilefrina • Metoxamina • Tramazolina • Oximetazolina • Nafazolina • Descongestionantes nasais: Máximo 3 dias, evitar efeito vasodilatador rebote Receptores α1 e α2: Provocam contração células vasculares, reduzindo a quantidade de sangue na mucosa, descongestionando e aumentando o fluxo aéreo POR HOJE É SÓ!!
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