Classes de fármacos que agem sobre o sistema respiratório para tratamento da asma

Prévia do material em texto

Classes de fármacos que agem sobre o sistema respiratório para tratamento da asma, rinite alérgica, DPOC e tosse - mecanismos de ação, indicações clínicas e principais efeitos adversos;
Fisiologia da respiração - Controle da respiração: A respiração é controlada por descargas rítmicas espontâneas que partem do centro respiratório no bulbo, moduladas por aferências provenientes de centros pontinos e de centros mais altos do SNC, assim como de aferentes vagais dos pulmões. Vários fatores químicos afetam o centro respiratório, incluindo a pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial (PAco2), por ação sobre os quimiorreceptores bulbares, e a do oxigênio (PAo2), por ação sobre os quimiorreceptores nos glomos caróticos.
Regulação da musculatura, dos vasos e das glândulas das vias aéreas: Os receptores de irritantes e os nervos aferentes não mielinizados respondem a irritantes químicos e ao ar frio, bem como a mediadores inflamatórios. As vias eferentes que controlam as vias aéreas compreendem nervos parassimpáticos colinérgicos e nervos inibitórios não adrenérgicos, não colinérgicos (NANC). As vias aéreas doentes também sofrem influência de mediadores inflamatórios e outros broncoconstritores NANC.
O tônus do músculo brônquico influencia a resistência das vias aéreas, que também é afetada pelo estado da mucosa e a atividade das glândulas da submucosa secretoras de muco nos pacientes com asma e bronquite. A resistência das vias aéreas pode ser medida indiretamente por instrumentos que registram o volume ou o fluxo da expiração forçada. VEF1 é o volume expiratório forçado em 1 segundo. O pico do fluxo expiratório (PFE) é o fluxo máximo (expresso em l/min) após uma inspiração completa; este é mais simples de medir ao pé do leito em relação ao VEF1, do qual é muito próximo.
Vias eferentes
Inervação parassimpática: A inervação parassimpática dos músculos lisos brônquicos predomina. Os gânglios parassimpáticos estão imersos nas paredes dos brônquios e bronquíolos, e as fibras pós-ganglionares inervam os músculos lisos das vias aéreas, os músculos lisos vasculares e as glândulas. Três tipos de receptores muscarínicos (M) estão presentes. Os receptores M3, farmacologicamente os mais importantes, são encontrados na musculatura lisa e nas glândulas dos brônquios e medeiam a constrição brônquica e a secreção de muco. Os receptores M1 estão localizados nos gânglios e nas células pós-sinápticas e facilitam a neurotransmissão nicotínica, enquanto os receptores M2 são autorreceptores inibitórios que medeiam a retroalimentação negativa sobre a liberação de acetilcolina por nervos colinérgicos pós-ganglionares. A estimulação do vago causa broncoconstrição – principalmente nas grandes vias aéreas. Discute-se adiante a possível relevância clínica da heterogeneidade dos receptores muscarínicos nas vias aéreas.
Uma população distinta de nervos NANC também regula as vias aéreas. Dentre os broncodilatadores liberados por esses nervos estão o polipeptídeo intestinal vasoativo e o óxido nítrico (NO).
Inervação simpática: Os nervos simpáticos inervam as glândulas e os vasos traqueobrônquicos, mas não a musculatura lisa das vias aéreas humanas. Os receptores β-adrenérgicos, contudo, expressam-se abundantemente na musculatura lisa das vias aéreas humanas (bem como nos mastócitos, no epitélio, nas glândulas e nos alvéolos). Os agonistas β, por sua vez, relaxam a musculatura lisa brônquica, inibem a liberação de mediadores dos mastócitos e aumentam a depuração mucociliar. No homem, os receptores β-adrenérgicos nas vias aéreas são da variedade β2.
Além da inervação autônoma, fibras sensoriais não mielinizadas ligadas a receptores de irritantes nos pulmões liberam taquicininas como substância P, neurocinina A e neurocinina B produzindo inflamação neurogênica.
Receptores sensitivos e vias aferentes: Receptores de estiramento de adaptação lenta controlam a respiração através do centro respiratório. Também são importantes fibras C sensitivas não mielinizadas e receptores de irritantes de adaptação rápida associados a fibras vagais mielinizadas.
Estímulos físicos ou químicos, atuando sobre receptores de irritantes em fibras mielinizadas nas vias aéreas superiores (VAS) e/ou receptores das fibras C nas vias aéreas inferiores (VAI), causam tosse, broncoconstrição e secreção de muco. Tais estímulos incluem ar frio e irritantes, como amônia, dióxido de enxofre, fumaça de cigarro e a ferramenta farmacológica experimental capsaicina, bem como os mediadores inflamatórios endógenos.
Resumo: Vias aferentes
• Os receptores de irritantes e as fibras C respondem a substâncias químicas exógenas, a mediadores inflamatórios e a estímulos físicos (p. ex., ar frio).
Vias eferentes
• Os nervos parassimpáticos causam broncoconstrição e secreção de muco através dos receptores M3.
• Os nervos simpáticos inervam os vasos e as glândulas, mas não a musculatura lisa das vias aéreas.
• Os agonistas dos receptores β2-adrenérgicos relaxam a musculatura lisa das vias aéreas. Este fato é importante em farmacologia.
• Os nervos inibitórios não adrenérgicos, não colinérgicos (NANC) relaxam a musculatura lisa das vias aéreas por liberação de óxido nítrico e peptídeo intestinal vasoativo.
• A excitação dos nervos sensoriais causam neuroinflamação por liberação de taquicininas: substância P e neurocinina.
Os sintomas comuns de doença pulmonar incluem: falta de ar, sibilos, dor no peito e tosse, com ou sem produção de escarro ou hemoptise – sangue no escarro.
Asma brônquica: A asma é a doença crônica mais comum em crianças de países desenvolvidos, sendo também comum em adultos. Trata-se de uma doença inflamatória na qual há obstrução recorrente e reversível das vias aéreas em resposta a estímulos irritantes que são fracos demais para afetar os não asmáticos. A obstrução geralmente causa sibilos e merece tratamento medicamentoso, embora a história natural da asma inclua remissões espontâneas. A reversibilidade da resposta das vias aéreas na asma contrasta com a DPOC, em que a obstrução não é reversível ou, na melhor das hipóteses, é incompletamente reversível por broncodilatadores.
A atopia é o principal fator de risco para asma, e os indivíduos não atópicos têm risco muito pequeno de desenvolver a doença. Os pacientes asmáticos frequentemente apresentam outras doenças atópicas, sobretudo rinite alérgica (detectada em mais de 80% dos asmáticos) e dermatite (eczema) atópica. A atopia pode ser evidenciada em 40 a 50% das populações dos países desenvolvidos, mas apenas um percentual pequeno dos indivíduos atópicos desenvolve asma. Essa observação sugere que algum outro fator (ou fatores) ambiental ou genético predisponha ao desenvolvimento da asma pelos indivíduos atópicos. Os alergênios que causam sensibilização em geral são proteínas com atividade de protease, e os alergênios mais comuns são derivados dos ácaros da poeira doméstica, dos pelos de gatos e cães, das baratas (nas cidades do interior), do pólen das gramíneas e das árvores e dos roedores (nos profissionais que trabalham em laboratórios). A atopia é causada pela produção geneticamente determinada de anticorpos IgE específicos, e muitos pacientes têm história familiar de doenças alérgicas.
Características da asma: Os pacientes asmáticos apresentam crises intermitentes de sibilos, falta de ar – com dificuldade especialmente na expiração – e, algumas vezes, tosse. Como explicado anteriormente, as crises agudas são reversíveis, mas o distúrbio patológico subjacente pode progredir em pacientes mais idosos, até um estado crônico que se assemelha superficialmente à DPOC.
A asma grave aguda (estado de mal asmático) não é facilmente revertida e causa hipoxemia. É necessária a hospitalização, pois a condição, que pode ser fatal, exige tratamento pronto e enérgico.
A asma se caracteriza por:
• inflamação das vias aéreas;
• hiper-reatividade brônquica;
• obstrução reversível das vias aéreas.
O termo hiper-reatividade brônquica (ou hiper-responsividade) refere-se à sensibilidade anormal a uma ampla variedade deestímulos, como os irritantes químicos, o ar frio e fármacos estimulantes, todos os quais podem resultar em broncoconstrição. Na asma alérgica, essas características podem ser iniciadas pela sensibilização a alérgeno(s), mas, uma vez estabelecidas, as crises de asma podem ser desencadeadas por vários estímulos, como infecção viral, exercício (no qual o estímulo pode ser o ar frio e/ou ressecamento das vias aéreas) e poluentes atmosféricos, como o dióxido de enxofre. A dessensibilização imunológica aos alérgenos, como o pólen ou ácaros da poeira, é popular em alguns países, mas não é superior ao tratamento convencional com fármacos inalatórios.
Duas fases da asma demonstradas pelas alterações do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) após inalação de pólen de grama em indivíduo alérgico.
A patogênese da asma envolve fatores genéticos e ambientais, e a própria crise asmática consiste, em muitos indivíduos, em duas fases principais: uma imediata e uma tardia.
Numerosas células e mediadores têm participação. Os asmáticos têm linfócitos T ativados, com um perfil T helper (Th2) de produção de citocinas em sua mucosa brônquica. Não se compreende completamente como essas células são ativadas, mas os alérgenos são um dos mecanismos. As citocinas Th2 liberadas fazem o seguinte:
Papel desempenhado pelos linfócitos T na asma alérgica: Em indivíduos geneticamente suscetíveis, o alérgeno (círculo verde) interage com as células dendríticas e linfócitos T CD4+, levando ao desenvolvimento de linfócitos Th0, que dão origem a um clone de linfócitos Th2. Estes, então, (1) geram um ambiente de citocinas que desvia linfócitos B/plasmócitos para a produção e liberação de imunoglobulina (Ig)E; (2) geram citocinas, como a interleucina (IL)-5, que promovem diferenciação e ativação de eosinófilos; e (3) citocinas (p. ex., IL-4 e IL-13) que induzem expressão de receptores de IgE. Os glicocorticoides inibem a ação das citocinas especificadas.
• Atraem outros granulócitos inflamatórios, especialmente os eosinófilos, para a superfície da mucosa. A IL-5 e o fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos induzem os eosinófilos a produzir cisteinil-leucotrienos e a liberar proteínas dos grânulos que lesam o epitélio. Esse dano é uma causa de hiper-responsividade brônquica.
• Promovem síntese de IgE e responsividade em alguns asmáticos (a IL-4 e a IL-13 “ligam” os linfócitos B para síntese de IgE e causam expressão de receptores de IgE em mastócitos e eosinófilos; também aumentam a adesão de eosinófilos ao endotélio).
Alguns asmáticos, além desses mecanismos, também são atópicos – ou seja, produzem uma IgE específica para alérgenos que se liga a mastócitos nas vias aéreas. O alérgeno inalado estabelece ligações cruzadas de moléculas de IgE nos mastócitos, desencadeando sua desgranulação com liberação de histamina e leucotrieno B4, ambos broncoconstritores poderosos aos quais os asmáticos são especialmente sensíveis em razão de sua hiper-responsividade das vias aéreas. Este fato proporciona um mecanismo para a exacerbação aguda da asma em indivíduos atópicos expostos a alérgenos. A eficácia do omalizumabe (um anticorpo anti-IgE) serve para enfatizar a importância da IgE na patogênese da asma como em outras doenças alérgicas. Gases nocivos (p. ex., dióxido de enxofre, ozônio) e desidratação das vias aéreas também podem causar desgranulação de mastócitos.
Os clínicos costumam falar em asma atópica ou “extrínseca” e asma não atópica ou “intrínseca”; neste texto damos preferência aos termos alérgica e não alérgica.
Fase imediata da crise asmática: Na asma alérgica, a fase imediata (i.e., a resposta inicial à provocação pelo alérgeno) ocorre abruptamente e é causada, principalmente, por espasmo da musculatura lisa brônquica. A interação do alérgeno com a IgE fixada em mastócitos causa liberação de histamina, leucotrieno B4 e prostaglandina (PG) D2. Outros mediadores liberados incluem IL-4, IL-5, IL-13, proteína inflamatória 1α dos macrófagos e TNF-α.
Várias quimiotaxinas e quimiocinas atraem leucócitos – particularmente eosinófilos e células mononucleares –, preparando o terreno para a fase tardia.Fase tardia ou resposta tardia pode ser noturna. Em essência, trata-se de uma reação inflamatória progressiva cujo início ocorreu durante a primeira fase, sendo de particular importância o influxo de linfócitos Th2. As células inflamatórias incluem eosinófilos ativados. Estes liberam cisteinil-leucotrienos; interleucinas IL-3, IL-5 e IL-8; e as proteínas tóxicas, proteína catiônica de eosinófilos, proteína básica maior e neurotoxina derivada de eosinófilos. Estas desempenham uma parte importante nos eventos da fase tardia, sendo que as proteínas tóxicas causam lesão e perda de epitélio. Outros supostos mediadores do processo inflamatório na fase tardia são a adenosina (atuando no receptor A1, NO induzido e neuropeptídeos
Fatores de crescimento liberados de células inflamatórias atuam sobre as células musculares lisas, causando hipertrofia e hiperplasia, e a musculatura lisa pode, ela mesma, liberar mediadores pró-inflamatórios e fatores de crescimento. A Figura 28.4 mostra esquematicamente as alterações que têm lugar nos bronquíolos. Perda de células epiteliais significa que receptores de irritantes e fibras C ficam mais acessíveis a estímulos de irritantes – um importante mecanismo da hiper-reatividade brônquica.
Resumo Asma: Define-se asma como obstrução recorrente e reversível das vias aéreas, com crises de sibilos, falta de ar e, muitas vezes, tosse noturna. As crises graves causam hipoxemia e colocam a vida em risco.
• As características essenciais incluem: inflamação das vias aéreas, que causa hiper-responsividade brônquica, que, por sua vez, resulta em obstrução recorrente reversível das vias aéreas.
• A patogênese envolve exposição de indivíduos geneticamente dispostos aos alérgenos; a ativação de linfócitos Th2 e a geração de citocinas promovem: diferenciação e ativação de eosinófilos, produção e liberação de IgE e expressão de receptores para IgE em mastócitos e eosinófilos.
• Mediadores importantes incluem leucotrieno B4 e cisteinil-leucotrienos (C4 e D4); interleucinas IL-4, IL-5, IL-13; e proteínas dos eosinófilos que causam lesões teciduais.
• Os fármacos antiasmáticos compreendem: broncodilatadores e agentes anti-inflamatórios.
• O tratamento é monitorado medindo-se o volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ou o pico do fluxo expiratório e, em doença grave aguda, a saturação de oxigênio e gasometria arterial.
Diferença entre controle e gravidade da asma: O conceito de controle da asma compreende dois domínios distintos: o controle das limitações clínicas atuais, como sintomas mínimos durante o dia e ausência de sintomas à noite, necessidade reduzida de medicação de alívio dos sintomas; ausência de limitação das atividades físicas; e redução de riscos futuros, como exacerbações, perda acelerada da função pulmonar e efeitos adversos do tratamento. Com base nesses parâmetros, a asma pode ser classificada em controlada, parcialmente controlada e não controlada. A avaliação do controle, em geral, é feita em relação às últimas 4 semanas.
O tratamento de controle da asma é dividido em etapas de I a V, nas quais a dose de corticoide inalatório (CI) é aumentada progressivamente e/ou outros tratamentos de controle são adicionados. Os medicamentos de controle recomendados nas diferentes etapas do tratamento estão descritos a seguir.
http://www.jornaldepneumologia.com.br/detalhe_artigo.asp?id=3118
Fármacos usados em prevenção e tratamento da asma: Há duas categorias de fármacos antiasmáticos: broncodilatadores e anti-inflamatórios. Os broncodilatadores revertem o broncoespasmo da fase imediata; os anti-inflamatórios inibem ou previnem os componentes inflamatórios de ambas as fases. Alguns fármacos classificados como broncodilatadores também têm certo efeito anti-inflamatório.
Os fármacos mais usados no tratamento da asma são agonistas dos receptores adrenérgicos, ou agentes simpatomiméticos (utilizados como“lenitivos” ou broncodilatadores), e corticosteroides inalados (utilizados como “controladores” ou agentes anti-inflamatórios).
Agentes simpatomiméticos: Os agonistas de receptores adrenérgicos formam a base do tratamento da asma. 
Mecanismo de ação: Sua ligação aos receptores β – abundantes nas células musculares lisas das vias respiratórias – estimula a adenililciclase e aumenta a síntese intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), relaxando, assim, a musculatura lisa e inibindo a liberação de mediadores da broncoconstrição pelos mastócitos. Eles também inibem o derrame microvascular e aumentam o transporte mucociliar. Entre os efeitos adversos, especialmente dos agonistas que ativam os receptores β1 além dos receptores β2, estão taquicardia, tremores musculares esqueléticos e redução nos níveis séricos de potássio. 
 Os agentes simpatomiméticos mais utilizados são epinefrina, efedrina, isoproterenol e salbutamol, entre outros agentes β2-seletivos. Considerando que epinefrina e isoproterenol aumentam a frequência e a força de contração cardíaca (efeitos mediados principalmente por receptores β1), esses fármacos ficam reservados para uso em situações específicas. 
 Em geral, os agonistas de receptores adrenérgicos devem ser administrados por inalação. Esta via resulta em efeito máximo local sobre a musculatura lisa das vias respiratórias com o mínimo de toxicidade sistêmica. A deposição de aerossóis depende de tamanho da partícula, padrão de ventilação e da geometria das vias respiratórias. Mesmo com partículas de tamanho ideal variando entre 2 e 5 mm, 80 a 90% da dose total de aerossol fica depositada na boca e na faringe. As partículas com menos de 1 a 2 μm mantêm-se em suspensão e podem ser exaladas. A deposição do aerossol nos brônquios aumenta com a inalação lenta em inspiração quase total e 5 segundos ou mais prendendo o ar ao final da inspiração. 
 A epinefrina é um broncodilatador efetivo de ação rápida quando injetada por via subcutânea (0,4 mL de solução 1:1.000) ou quando inalada na forma de microaerossol a partir de frasco pressurizado (320 mcg por aplicação). A broncodilatação máxima é obtida 15 min após a inalação e perdura por 60 a 90 min. Como a epinefrina estimula receptores α e β1 assim como β2, taquicardia, arritmias e agravamento de angina de peito são EA problemáticos. Os efeitos CV da epinefrina são úteis para o tratamento da vasodilatação aguda e do choque, assim como do broncospasmo, encontrados na anafilaxia, mas para casos de asma ela foi substituída por outros agentes seletivos para receptores β2. 
 A efedrina em comparação com a epinefrina, esta tem ação mais longa, atividade por VO, efeitos centrais mais acentuados e potência muito menor. Em razão do desenvolvimento de β2-agonistas mais seletivos e eficazes, atualmente a efedrina raramente é usada no tratamento da asma. 
 O isoproterenol é um broncodilatador com ação não seletiva sobre os receptores β1 e β2. Quando inalado como microaerossol a partir de frasco pressurizado, 80 a 120 mcg do isoproterenol produzem broncodilatação máxima no prazo de 5 minutos com duração da ação de 60 a 90 minutos. Atualmente é raro o uso deste medicamento no tratamento da asma.A broncodilatação é induzida pelo AMPc. A concentração intracelular de AMPc pode ser aumentada pelo uso de agonistas dos receptores β-adrenérgicos, que aumentam a velocidade de síntese pela adenililciclase (AC), ou por inibidores da fosfodiesterase (PDE) como a teofilina, que reduzem a velocidade de sua degradação. A broncoconstrição pode ser inibida por antagonistas muscarínicos e possivelmente por antagonistas da adenosina.
Fármacos β2-seletivos: Os medicamentos agonistas seletivos de receptores β2-adrenérgicos, em particular o salbutamol, são atualmente os simpatomiméticos mais utilizado no tratamento da broncoconstrição asmática. Esses agentes diferem da epinefrina na sua estrutura por terem maior substituição do grupo amino e na posição dos grupos hidroxila no anel aromático. Eles são efetivos quando inalados ou administrados por VO e têm duração de ação maior do que a epinefrina e o isoproterenol. Salbutamol, terbutalina, metaproterenol e pirbuterol estão disponíveis em inalador de dose medida. Administrados por inalação, esses agentes causam broncodilatação equivalente à produzida pelo isoproterenol. A broncodilatação atinge o máximo em 15 min e se mantém por 3 a 4 h. Todos podem ser diluídos em soro para serem administrados por nebulização. Uma vez que as partículas geradas pelo nebulizador são muito maiores do que as produzidas por inalador de dose medida, é necessário administrar doses muito maiores (2,5 a 5 mg vs. 100 a 400 mcg), mas sem aumento da efetividade. O tratamento com nebulizador deve, portanto, ser limitado a pacientes que não consigam coordenar a inalação por inalador de dose medida.
Há uma nova geração de β2-agonistas de ação longa que inclui salmeterol (um agonista parcial) e formoterol (um agonis-ta pleno). Esses β-agonistas de longa ação (LABA) são agonistas β2-seletivos patentes que obtêm sua ação prolongada (12 horas ou mais) como resultado de sua alta lipossolubilidade. Isso permite sua dissolução em altas concentrações na membrana celular dos músculos lisos ou, possivelmente, sua ligação a moléculas “ancoradoras” ao redor do receptor adrenérgico. Esses fármacos parecem interagir com os corticosteroides inalados aumentando o controle sobre a asma. Como não possuem ação anti-inflamatória, não são utilizados como monoterapia para asma. Os agonistas β de ação ultralonga, indacaterol, olodaterol e vilanterol, necessitam de apenas uma administração ao dia, mas atualmente têm aprovação da FDA apenas para tratamento de DPOC.
Toxicidades: As preocupações acerca de possíveis toxicidades no tratamento de ataques agudos de asma com agentes simpatomiméticos inalatórios – agravamento da hipoxemia e arritmia cardíaca – foram descartadas. É verdade que a ação vasodilatadora dos agonistas β2 pode aumentar a perfusão de unidades mal-ventiladas dos pulmões e reduzir transitoriamente a tensão de oxigênio arterial (PaO2), mas esse efeito é pequeno, facilmente sobrepujado pela administração rotineira de oxigênio nas crises graves de asma, e logo tornado irrelevante pelo aumento na tensão de oxigênio que se segue à broncodilatação induzida pelo β-agonista. A outra preocupação, desencadeamento de arritmias cardíacas, não parece consubstanciada. Nos pacientes que se apresentam em emergências para tratamento de asma grave, possíveis irregularidades no ritmo cardíaco tendem a ser eliminadas com a melhora na troca de gases obtida com o tratamento usando broncodilatador e administração de oxigênio. 
 Nem todas as preocupações sobre possíveis toxicidades do tratamento crônico com agonista β inalado – facilitado pela introdução de agonistas β de longa duração – foram tão facilmente resolvidas. Uma solucionada foi a indução de taquifilaxia à sua ação broncodilatadora. De fato, é possível haver redução na reação de broncodilatação às doses baixas de agonistas β após vários dias de uso regular do medicamento, mas ainda se obtém broncodilatação máxima dentro dos limites de doses geralmente utilizadas. A taquifilaxia é mais evidentemente refletida na perda de proteção conferida pelo tratamento agudo com um agonista β contra a provocação tardia por exercício ou inalação de alérgeno ou de irritante das vias respiratórias. Resta demonstrar em ensaio clínico se essa perda de eficácia na proteção brônquica está associada a desfechos adversos.
Metilxantinas: As três mais importantes são teofilina, teobromina e cafeína. Sua principal fonte são bebidas (chá, cacau e café, respectivamente). O uso de teofilina, que já foi a base do tratamento da asma, foi deixado de lado devido a demonstração da maior eficácia dos agonistas inalados dos receptores adrenérgicos para as crises agudas de asma e de agentes anti-inflamatórios inalados para a asma crônica. Como fatores de aceleração para o declínio do seu uso estão sua toxicidade (náuseas, vômitos, tremores,arritmias) e a necessidade de monitoramento dos níveis séricos em razão da baixa amplitude do seu índice terapêutico. Este monitoramento é ainda mais necessário em razão de diferenças individuais e relacionadas ao medicamento no metabolismo da teofilina.
Mecanismo de ação: O mecanismo da teofilina ainda não está claro. O efeito relaxante sobre a musculatura lisa tem sido atribuído à inibição das isoenzimas da fosfodiesterase (PDE), com resultante aumento do AMPc e/ou do GMPc. No entanto, as concentrações necessárias para inibir as enzimas isoladas excedem a faixa terapêutica das concentrações plasmáticas. O antagonismo competitivo da adenosina nos receptores A1 e A2 da adenosina pode contribuir, mas o inibidor da PDE emprofilina, um potente broncodilatador, não é um antagonista da adenosina. A PDE tipo IV está implicada em células inflamatórias, e as metilxantinas podem ter certo efeito anti-inflamatório. A teofilina ativa a histona desacetilase (HDAC) e pode, portanto, reverter a resistência aos efeitos anti-inflamatórios dos corticosteroides. As metilxantinas são estimulantes do SNC e a estimulação respiratória pode ser benéfica em pacientes com DPOC e respiração reduzida, causando retenção de CO2. A cafeína tem um nicho especial no tratamento da apneia da prematuridade.
Efeitos adversos: Quando a teofilina é empregada na asma, seus outros efeitos (sobre o SNC, CV, GI e diuréticos) resultam em efeitos colaterais indesejáveis (ex: insônia, nervosismo). A faixa de concentração plasmática terapêutica é de 30-100 μmol/l, e os EA são comuns com concentrações acima de 110 μmol/l; desse modo, há uma janela terapêutica relativamente estreita. Podem ocorrer importantes efeitos CV e no SNC quando a concentração plasmática excede 200 μmol/l. O efeito CV mais sério são arritmias (principalmente durante a administração EV de aminofilina), que podem ser fatais. Podem ocorrer crises convulsivas com concentrações de teofilina no limite superior da faixa terapêutica ou pouco acima dele, e podem ser fatais em pacientes com comprometimento da respiração por asma grave. A monitoração da concentração de teofilina é útil para a otimização da dose.
Usos clínicos da teofilina: Das xantinas, a teofilina é o broncodilatador mais efetivo. Ela atenua a obstrução das vias respiratórias na asma aguda e reduz a gravidade dos sintomas nos pacientes com asma crônica.
• Em conjunção com esteroides, em pacientes cuja asma não responde adequadamente a agonistas β2-adrenérgicos.
• Em conjunção com esteroides na DPOC.
• Por via EV (na forma de aminofilina, uma combinação de teofilina com etilenodiamina para aumentar sua solubilidade em água) na asma grave aguda.
Agentes antimuscarínicos: A observação da utilização das folhas da Datura stramonium no tratamento da asma na Índia levou à descoberta da atropina, um potente inibidor da ACh nos receptores muscarínicos pós-ganglionares, como broncodilatador. O interesse no potencial terapêutico dos agentes antimuscarínicos aumentou com a demonstração da importância do nervo vago na reação broncospástica em animais de laboratório e com o desenvolvimento do ipratrópio, um análogo potente da atropina mal-absorvido após administração em aerossol e, portanto, relativamente livre dos efeitos sistêmicos típicos da atropina.
Mecanismo de ação: atuam por inibição competitiva da ação da ACh nos receptores muscarínicos. Nas vias respiratórias, a ACh é liberada de terminações eferentes do nervo vago, e os antagonistas muscarínicos bloqueiam a contração da musculatura lisa das vias respiratórias e o aumento da secreção de muco que ocorre em resposta à atividade vagal. O principal composto usado como broncodilatador é o ipratrópio. Embora raramente usado em base regular na asma, ele pode ser útil para tosse causada por estímulos irritantes em tais pacientes.
O ipratrópio é um derivado quaternário da atropina. Ele não faz discriminação entre subtipos de receptores muscarínicos, e é possível que seu bloqueio de autorreceptores M2 nos nervos colinérgicos aumente a liberação de acetilcolina e reduza a eficácia de seu antagonismo nos receptores M3 na musculatura lisa. Não é particularmente eficiente contra estímulos por alérgenos, mas inibe o aumento da secreção de muco que ocorre na asma e pode aumentar a depuração mucociliar das secreções brônquicas. Não tem efeito sobre a fase inflamatória tardia da asma. É administrado em aerossol por inalação. Como composto nitrogênio quaternário, é altamente polar e não é bem absorvido na circulação, limitando os efeitos sistêmicos. O efeito máximo ocorre depois de aproximadamente 30 minutos após a inalação e persiste por 3-5 horas. Tem poucos efeitos indesejáveis e, em geral, é seguro e bem tolerado. Pode ser usado juntamente com agonistas β2-adrenérgicos. 
Usos clínicos dos antagonistas de receptores muscarínicos inalados (p. ex., ipratrópio)
• Para asma, como coadjuvante dos antagonistas de receptores β2-adrenérgicos e esteroides.
• Para alguns pacientes com DPOC, especialmente os fármacos de ação longa (p. ex., tiotrópio).
• Para broncospasmo precipitado por antagonistas dos β2-adrenérgicos.
Corticosteroides
Mecanismo de ação: Os corticosteroides (especialmente os glicocorticoides) presume-se que atuem em razão de sua ampla eficácia anti-inflamatória mediada em parte pela inibição da produção de citocinas anti-inflamatória. Eles não produzem relaxamento direto da musculatura lisa das vias respiratórias, mas reduzem a hiper-reatividade brônquica e a frequência das crises de asma quando utilizados regularmente. Seu efeito sobre a obstrução das vias respiratórias é, em parte, explicado pela contração de vasos ingurgitados na mucosa brônquica e pela potencialização dos efeitos dos agonistas dos receptores β, mas sua ação mais importante é a inibição da infiltração de linfócitos, eosinófilos e mastócitos nas vias respiratórias de asmáticos. 
Usos clínicos: são efetivos para melhorar todos os indicadores de controle da asma: intensidade dos sintomas, testes para avaliar o calibre das vias respiratórias e a reatividade brônquica, frequência de crises e qualidade de vida. Considerando os efeitos colaterais graves impostos por seu uso crônico, as vias oral e parenteral são reservadas aos pacientes que requeiram tratamento urgente, ou seja, aqueles que evoluam com agravamento dos sintomas apesar do tratamento de manutenção. A terapia regular ou “de controle” é mantida com corticosteroides inalados (CSI) em todos os indivíduos gravemente afetados.
O tratamento de urgência com frequência é iniciado com dose oral diária de 30 a 60 mg de prednisona ou com dose intravenosa de 1 mg/kg de metilprednisona a cada 6 a 12 h; a dose é reduzida após ter-se obtido melhora do quadro obstrutivo das vias respiratórias. Na maioria dos pacientes, a terapia sistêmica com corticosteroide pode ser suspensa em 5 a 10 dias, mas há casos de piora quando a dose é reduzida. O tratamento por inalação é a forma mais efetiva de evitar os efeitos colaterais sistêmicos do tratamento com corticosteroide. 
A introdução de CSI como beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona e triancinolona tornou possível administrar corticosteroides às vias respiratórias com absorção sistêmica mínima. Uma dose diária média de 800 mcg de beclometasona inalada equivale a cerca de 10 a 15 mg/dia de prednisona oral para controle da asma, com efeitos sistêmicos muito menores. De fato, uma das preocupações necessárias quando se troca a forma de tratamento da VO para CSI é reduzir a dose oral lentamente para evitar o desencadeamento de insuficiência suprarrenal. Nos pacientes que requeiram a continuação do tratamento com prednisona apesar da utilização de CSI nas doses-padrão, o aumento na dose do CSI frequentemente é uma medida efetiva que permite a redução progressiva e a suspensão do tratamento com prednisona. Embora essas doses elevadas de CSI possam causar supressão suprarrenal, os riscos de toxicidade sistêmica por uso crônico são insignificantes quando comparados àqueles relacionados com otratamento oral que substituem.
Um problema específico causado pelo uso tópico de CSI é a candidíase de orofaringe. Essa patologia é facilmente tratada com cotrimazol tópico, e o risco desta complicação pode ser reduzido solicitando-se ao paciente que gargareje com água e expectore após cada inalação. A ciclesonida, o CSI mais recentemente aprovado, é um profármaco ativado por esterases brônquicas que, embora não seja mais efetivo no tratamento de asma, foi associada à redução na frequência de candidíase. A rouquidão é outro possível efeito local direto sobre as pregas vocais relacionado com o uso de CSI. Embora a maior parte da dose inalada fique depositada da orofaringe e seja deglutida, os CSI estão sujeitos a metabolismo de primeira passagem no fígado e, portanto, estão praticamente livres de outras complicações em curto prazo nos adultos. De qualquer forma, seu uso crônico aumenta o risco de osteoporose e de catarata. Nas crianças, demonstrou-se que os CSI reduzem a velocidade de crescimento em cerca de 1 cm ao longo do primeiro ano de tratamento, mas não a partir de então, de forma que o efeito sobre a estatura final na vida adulta é mínimo.
As diretrizes nacionais e internacionais para tratamento de asma recomendam a prescrição de CSI aos pacientes que necessitem de inalações frequentes de β-agonistas para alívio dos sintomas. O tratamento deve ser mantido por 10 a 12 semanas, sendo então suspenso a fim de determinar se há necessidade de terapia prolongada. Os CSI não são curativos. Na maioria dos casos, as manifestações da asma retornam em poucas semanas após a interrupção do tratamento, mesmo quando mantido em altas doses por dois anos ou mais. Os CSI são apropriadamente rotulados como “controladores.” São efetivos apenas enquanto estão sen-do administrados.
Outra abordagem para reduzir os riscos relacionados com o uso de CSI duas vezes ao dia por tempo prolongado é administrá-los de forma intermitente, apenas quando os sintomas estiverem exacerbados. O uso de uma inalação de CSI para cada inalação de β-agonista de ação breve (ex: uma inalação de beclometasona para cada inalação de salbutamol) ou o uso por 5 a 10 dias de budesonida ou de beclometasona em altas doses duas vezes ao dia quando os sintomas da asma estiverem piores, mostraram-se ambos tão efetivos quanto o tratamento regular diário em adultos e crianças com asma leve a moderada, embora essas abordagens não sejam endossadas pelas diretrizes para o tratamento da asma nem aprovadas pela FDA.
Usos clínicos dos glicocorticoides na asma
• Os pacientes que necessitam de uso regular de broncodilatadores devem ser considerados para tratamento com glicocorticoides (p. ex., beclometasona inalada).
• Os pacientes afetados mais gravemente são tratados com fármacos inalados de alta potência (p. ex., budesonida).
• Os pacientes com exacerbações agudas de asma podem precisar de hidrocortisona intravenosa e prednisolona oral.
• Caso as condições clínicas estiverem em rápida deterioração, pode ser necessário usar a prednisolona oral em “curso de resgate” em qualquer estágio de gravidade.
• Para alguns asmáticos em estado grave é necessário tratamento prolongado com prednisolona oral, além dos broncodilatadores e esteroides inalatórios.
 Fig 1:Regulação da síntese e secreção dos corticosteroides da suprarrenal.
A alça longa de retroalimentação (feedback) negativa é mais importante que a alça curta (linhas tracejadas). O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH, corticotrofina) tem apenas efeito mínimo na produção de mineralocorticoides.
Síndrome de cushing: provocada pela exposição excessiva a glicocorticoides. Pode ser causada por doenças (p. ex., um tumor secretor de hormônio adrenocorticotrófico) ou por administração prolongada de fármacos glicocorticoides (Cushing iatrogênico). Os efeitos indicados em itálico são particularmente comuns. Os efeitos menos frequentes, relacionados com a dose e duração do tratamento, são mostrados entre parênteses.
Cromoglicato e nedocromila: Estes dois fármacos, de estrutura e propriedades químicas similares, quase não são usados atualmente para o tratamento da asma. Embora muito seguros, eles apresentam efeitos anti-inflamatórios fracos e curta duração de ação. São administrados por meio de inalação em forma de aerossóis ou pó seco e podem ser também usados topicamente para conjuntivite ou rinite alérgica. Não são broncodilatadores, não tendo efeito direto sobre a musculatura lisa nem inibindo as ações de qualquer dos estimulantes de musculatura lisa conhecidos. Administrados profilaticamente, eles reduzem as respostas asmáticas imediatas e de fase tardia e reduzem a hiper-reatividade brônquica.
Seu mecanismo de ação não está completamente elucidado. O cromoglicato é um “estabilizador de mastócitos”, impedindo liberação de histamina dos mastócitos. No entanto, essa não é a base para sua ação na asma, porque os compostos que são mais potentes que o cromoglicato para inibir a liberação de histamina dos mastócitos são ineficazes contra a asma. O cromoglicato deprime os reflexos neuronais exacerbados desencadeados por estimulação dos “receptores de irritantes”, suprime a resposta das fibras C sensitivas à capsaicina e pode inibir a liberação de citocinas dos linfócitos T. Foram descritos vários outros efeitos sobre as células inflamatórias e mediadores envolvidos na asma.
Antagonistas dos receptores de cisteinil-leucotrienos: Os cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4) atuam nos receptores CysLT1 e CysLT2, os quais são expressos na mucosa respiratória e nas células inflamatórias infiltrativas, mas a significância funcional de cada um ainda não foi esclarecida. Os fármacos da classe “lucaste” (montelucaste e zafirlucaste) antagonizam somente o receptor CysLT1.
Os lucastes reduzem reações agudas à aspirina em pacientes sensíveis, mas não demonstram ser particularmente eficazes para a asma sensível à aspirina na clínica. Inibem a asma induzida pelo exercício e diminuem respostas precoces e tardias a alérgeno inalatório. Eles relaxam as vias aéreas na asma leve, mas são menos eficazes que o salbut, com o qual sua ação é aditiva. Reduzem a eosinofilia do escarro, mas não há evidências claras de que modifiquem o processo inflamatório subjacente na asma crônica.
Os lucastes são administrados por via oral, em combinação com um corticosteroide inalatório, e geralmente não são bem tolerados; os efeitos adversos consistem principalmente em cefaleia e distúrbios gastrointestinais.
Antagonistas dos receptores H1 da histamina: Embora os mediadores de mastócitos atuem na fase imediata da asma alérgica e em alguns tipos de asma induzida por exercício, os antagonistas dos receptores H1 da histamina não têm lugar de rotina na terapia. Contudo, podem ser discretamente eficazes na asma atópica leve, especialmente quando esta é precipitada por liberação aguda de histamina em pacientes com alergia concomitante, como febre do feno intensa.
Outros fármacos usados no tratamento da asma:
Anticorpos monoclonais anti-IgE O desenvolvimento de anticorpos monoclonais com alvo nos próprios anticorpos IgE é uma nova abordagem no tratamento da asma. Seu alvo específico é a porção de IgE que se liga aos receptores (Fcε-R1 e Fcε-R2) nos mastócitos e em outras células inflamatórias, o omalizumabe inibe a ligação das IgE, sem ativar a IgE já ligada aos mastócitos e, portanto, não provoca degranulação de mastócitos.
O uso do omalizumabe é restrito a pacientes com evidências de sensibilização alérgica, e a dose administrada deve ser ajus-tada ao nível de IgE total e ao peso corporal. Administrado por via subcutânea a cada 2 a 4 semanas a pacientes asmáticos, ele baixa a IgE plasmática a níveis indetectáveis e reduz significativamente o grau de broncospasmo precoce e tardio em resposta à provocação por antígenos. O efeito clínico mais importante do omalizumabe é a diminuição na frequência e na intensidade das crises de asma, ao mesmo tempo em que reduz a necessidade de uso de corticosteroides. Ele também reduz a gravidade da asma e melhora os sintomasnasais e conjuntivais de rinite alérgica concomitante.
Farmacologia clínica dos fármacos usados no tratamento da asma: Deve-se pensar na asma como uma doença com repercussões em dois domínios temporais. No domínio presente, é uma doença importante pelo desconforto que causa – tosse, despertar noturno e falta de ar que interfere com a capacidade de exercitar-se ou de realizar as tarefas cotidianas. Nos casos leves, a inalação ocasional de um broncodilatador pode ser todo o tratamento necessário. Nos casos mais graves, o tratamento com um controlador de longo prazo, como um CSI, faz-se necessário para aliviar os sintomas e restaurar a função. O segundo domínio temporal da asma diz respeito ao risco de eventos futuros, como crises, ou de perda progressiva da função pulmonar. A satisfação com a capacidade de controlar sintomas e manter a função respiratória com o uso frequente de um β2-agonista inalatório não significa que se tenha controlado também o risco de eventos futuros. De fato, o uso de dois ou mais frascos de β-agonista inalatório por mês é um marcador de maior risco de fatalidade causada por asma.
Os desafios de avaliar a gravidade e ajustar o tratamento, considerando esses dois domínios, são muito diferentes. Para aliviar o desconforto no domínio do tempo presente, a informação mais importante pode ser obtida formulando-se perguntas específicas sobre frequência e intensidade dos sintomas, frequência de uso de β2-agonistas inalados para alívio de sintomas, frequência de despertar noturno e capacidade de praticar exercícios. O melhor preditor de risco de crises futuras é a frequência de sua ocorrência no passado. Sem conhecer esses antecedentes é mais difícil estimar o risco. Em geral, os pacientes com sintomas mal controlados no presente apresentam maior risco de agravamento no futuro, mas alguns parecem desconhecer a gravidade da obstrução subjacente de suas vias respiratórias (algumas vezes descritos como “maus observadores”), sendo identificados apenas por provas de função respiratória, como a espirometria. A redução do VEF1 mantém correlação direta com aumento do risco de crises de asma no futuro. Outros possíveis marcadores de risco são instabilidade na função respiratória (grandes variações no VEF1 entre consultas, grande mudança com tratamento com broncodilatador), reatividade brônquica extrema, ou elevação do número de eosinófilos no escarro ou da concentração de óxido nítrico no ar exalado. Com a investigação desses parâmetros, é possível identificar os pacientes que necessitam de tratamento de proteção contra exacerbações.
Broncodilatadores: como o salbutamol inalado, são rapidamente efetivos e seguros, além de apresentarem baixo custo. Os pacientes com sintomas ocasionais de asma requerem apenas broncodilatadores inalados de acordo com a necessidade. Se os sintomas exigirem o tratamento de “resgate” mais de duas vezes por semana, se houver sintomas noturnos mais de duas vezes por mês ou se o VEF1 for inferior a 80% do valor previsto, há indicação de tratamento adicional. O primeiro tratamento recomendado é um CSI em dose baixa, embora possam ser usados antagonistas do receptor de leucotrienos ou cromoglicato dissódico. Atualmente, a teofilina é reservada para pacientes cujos sintomas se mantenham mal controlados apesar da associação do tratamento regular com um agente anti-inflamatório inalatório e do uso de β2-agonistas inalados de acordo com a necessidade. Se o acréscimo de teofilina não for bem-sucedido na melhora dos sintomas, ou se surgirem efeitos colaterais problemáticos, é importante dosar seu nível plasmático para verificar se está dentro da faixa terapêutica (10 a 20 mg/L). 
Uma questão importante a ser considerada nos pacientes com asma leve é que, embora seja menor do que naqueles com asma grave, o risco de crise grave potencialmente letal existe. Todos os pacientes com diagnóstico de asma devem ser instruídos sobre o seguinte plano de ação em caso de crise grave e assustadora: realizar até quatro aplicações de salbutamol a cada 20 minutos ao longo de uma hora. Se não houver melhora evidente após as primeiras quatro aplicações, o paciente deve continuar o tratamento enquanto se dirige a um serviço de emergência ou outro lugar que ofereça tratamento especializado.
O papel dos antagonistas muscarínicos administrados por via inalatória no tratamento da asma é limitado. Os efeitos dos agentes de ação curta (p. ex., brometo de ipratrópio) sobre a resistência basal das vias respiratórias são aproximadamente iguais, mas não maiores, que os dos fármacos simpatomiméticos. Assim, são usados principalmente como tratamento alternativo para pacientes que sejam intolerantes aos agonistas de receptores β2-adrenérgicos. Os efeitos sobre as vias respiratórias dos fármacos antimuscarínicos e simpatomiméticos administrados em doses plenas mostraram-se complementares apenas em pacientes com obstrução grave das vias respiratórias que se apresentam para tratamento de emergência.
Corticosteroides: Se os sintomas de asma ocorrerem frequentemente ou se houver persistência de obstrução significativa das vias respiratórias a despeito do tratamento com broncodilatador, deve-se iniciar terapia com CSI. Para pacientes com sintomas intensos ou com parâmetros de obstrução grave (ex: VEF1 < 50% do valor previsto), considera-se apropriado o tratamento inicial combinando corticosteroides inalatório e oral (ex: 30 mg/dia de prednisona durante três semanas). Quando houver melhora clínica, em geral após 7 a 10 dias, o CSI deve ser mantido, mas a administração oral deve ser progressivamente reduzida ao mínimo necessário para controlar os sintomas.
Em pacientes com asma mais grave cujos sintomas não estejam sendo adequadamente controlados com a dose padronizada de CSI, há duas opções a serem consideradas: dobrar a dose do CSI ou associá-lo a outro fármaco. Os benefícios mais expressivos são obtidos quando se adiciona um β2-agonista inalatório de longa ação (LABA, p. ex., salmeterol ou formoterol). Muitos trabalhos demonstraram que essa combinação é mais efetiva do que dobrar a dose do CSI para aumentar o controle da asma.
Associações de CSI e LABA em um único frasco inalador atualmente são comuns em combinações de doses medidas (p. ex., fluticasona e salmeterol; budesonida e formoterol; e mo-metasona e formoterol). O início rápido da ação do formoterol permite o uso da combinação de um CSI com esse β-agonista de longa ação. Diversos trabalhos confirmaram que a administração fixa duas vezes ao dia associada à inalação de acordo com a necessidade de budesonida e formoterol é tão efetiva para a prevenção de crises de asma quanto doses quatro vezes maiores de budesonida administradas duas vezes ao dia usando apenas salbutamol para alívio dos sintomas.
As principais implicações da “tarja preta” contendo a advertência são: (1) os pacientes com asma leve a moderada devem ser tratados apenas com CSI em dose baixa, e tratamentos adicionais devem ser considerados apenas quando os sintomas não forem bem controlados; e, (2) se a asma não estiver bem controlada, o possível aumento no risco de um evento raro, crise fatal de asma, deve ser discutido com o paciente ao lhe apresentar as opções terapêuticas – aumento da dose do CSI ou adição de β-agonista de longa ação.
Até o momento, a advertência da FDA não produziu muitos efeitos sobre a prescrição de CSI/β-agonista de longa ação combinados, provavelmente porque essa associação em inalador único é muito vantajosa.
O tratamento das crises agudas de asma em pacientes que bus-cam atendimento hospitalar requer avaliação clínica contínua e próxima e medições repetidas de parâmetros objetivos da função respiratória. Para pacientes com crises leves, a inalação de um agonista de receptor β2 é tão efetiva quanto a injeção subcutânea de epinefrina. Ambos os tratamentos são mais efetivos do que a administração intravenosa de aminofilina (um sal solúvel de teofilina). Crises graves requerem oxigenoterapia, administração frequente ou contínua de salbutamol em aerossol e tratamento sistêmicocom prednisona ou metilprednisona (0,5 mg/ kg a cada 6 ou 12 horas). Mesmo este tratamento agressivo nem sempre é efetivo, e os pacientes devem ser mantidos sob observação próxima em busca de sinais de deterioração. Anestesia geral, intubação e ventilação mecânica não são procedimentos indicados com frequência, mas podem salvar vidas quando há insuficiência respiratória.
Emergências alérgicas
Anafilaxia e angioedema são emergências envolvendo obstrução aguda das vias aéreas; a epinefrina (adrenalina) potencialmente salva a vida. Administrada por via IM (ou ocasionalmente por via IV, como na anafilaxia que ocorre associadamente à anestesia geral). Pacientes com risco de anafilaxia aguda, por exemplo, por alergia a alimentos ou picadas de insetos, podem autoadministrar epinefrina intramuscular usando uma seringa automática. Também estão indicados oxigênio, um anti-histamínico tal como a clorfeniramina e a hidrocortisona.
O angioedema é a ocorrência intermitente de edema focal da pele ou de órgãos intra-abdominais causado por extravasamento de plasma dos capilares. Mais frequentemente, é leve e “idiopático”, mas pode ocorrer como parte de reações alérgicas agudas, quando, em geral, é acompanhado por urticária causada por liberação de histamina dos mastócitos. Se a laringe for envolvida, colocará a vida em risco; edema da cavidade peritoneal pode ser muito doloroso e simular uma emergência cirúrgica. Pode ser causado por fármacos, especialmente iECA – talvez porque bloqueiem a ativação de peptídeos como a bradicinina –, e pela aspirina e pelos fármacos relacionados em pacientes que sejam sensíveis à aspirina. A forma hereditária se associa à falta de inibidor da C1 esterase – a C1 esterase é uma enzima que degrada o componente C1 do complemento. O ácido tranexâmico ou o danazol podem ser usados para prevenir crises em pacientes com edema angioneurótico hereditário, e a administração de inibidor da C1 esterase parcialmente purificada ou de plasma fresco, com anti-histamínicos e glicocorticoides, pode interromper crises agudas. O icatibanto, um antagonista peptídico do receptor B2 da bradicinina, é eficaz para crises agudas de angioedema hereditário. Administrado por via subcutânea, ele pode causar náusea, dor abdominal e obstrução nasal.
DPOC: é caracterizada por limitação do fluxo de ar não totalmente reversível com o uso de broncodilatadores. A limitação ao fluxo de ar geralmente é progressiva e acredita-se que reflita uma resposta inflamatória anormal do pulmão a partículas ou gases nocivos. A doença, na maioria das vezes, é consequência de tabagismo prolongado, mas cerca de 15% dos casos ocorrem em não fumantes. Embora a DPOC seja diferente da asma, alguns fármacos são usados no tratamento de ambas.
Patogênese: Há fibrose das pequenas vias aéreas, resultando em obstrução e/ou destruição de alvéolos e de fibras de elastina no parênquima pulmonar. Estas últimas características são marcas do enfisema, que se pensa terem como causa proteases, inclusive a elastase, liberadas durante a resposta inflamatória. Há inflamação crônica (“bronquite”), predominantemente nas pequenas vias aéreas e no parênquima pulmonar, caracterizando-se por aumento do número de macrófagos, neutrófilos e linfócitos T. Os mediadores inflamatórios não têm sido definidos tão claramente quanto na asma. Os mediadores lipídicos, peptídeos inflamatórios, espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio, quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento estão todos implicados.
O quadro clínico se inicia com crises de tosse matinal durante o inverno e evolui para tosse crônica com exacerbações intermitentes, muitas vezes iniciadas por uma infecção das vias aéreas superiores, quando o escarro se torna purulento. Há dispneia progressiva. Alguns pacientes têm um componente reversível de obstrução do fluxo de ar identificável por melhora do VEF1 após uma dose de broncodilatador. Hipertensão pulmonar é uma complicação tardia, causando sintomas de insuficiência cardíaca (cor pulmonale). As exacerbações podem ser complicadas por insuficiência respiratória (i.e., redução da PAo2), exigindo internação e cuidados intensivos.
Princípios do tratamento: Abandonar o tabagismo torna mais lenta a progressão da DPOC. Os pacientes devem ser imunizados contra influenza e Pneumococcus porque infecções superpostas por esses organismos são potencialmente letais. Os glicocorticoides, em geral, não têm efeito, contrariamente ao que ocorre na asma, mas vale a pena a tentativa de tratamento com glicocorticoides porque a asma pode coexistir com DPOC e não ser percebida. Esse contraste com asma é intrigante porque, em ambas as doenças, são ativados múltiplos genes inflamatórios e se pode esperar que sejam desativados pelos glicocorticoides. A ativação dos genes inflamatórios resulta da acetilação de histonas nucleares em torno das quais o DNA se enrola. A acetilação abre a estrutura da cromatina, permitindo que prossigam a transcrição genética e a síntese de proteínas inflamatórias. A HDAC desacetila histonas e suprime a produção de citocinas pró-inflamatórias. Os corticosteroides recrutam HDAC para genes ativados, desativando a transcrição de genes inflamatórios. Há uma ligação entre intensidade da DPOC (mas não da asma) e redução da atividade de HDAC no tecido pulmonar; além disso, a atividade de HDAC é inibida pelo estresse oxidativo relacionado ao tabagismo, o que pode explicar a falta de eficácia dos glicocorticoides na DPOC.
Os broncodilatadores de ação prolongada proporcionam benefício modesto, mas não alteram a inflamação subjacente. Nenhum tratamento atualmente permitido reduz a progressão da DPOC ou suprime a inflamação em pequenas vias aéreas e no parênquima pulmonar. Vários novos tratamentos que visam ao processo inflamatório estão em desenvolvimento clínico. Alguns, como os antagonistas das quimiocinas, são direcionados contra o influxo de células inflamatórias para as vias aéreas e parênquima pulmonar, enquanto outros visam às citocinas inflamatórias, como o TNF-α. Os inibidores da PDE IV são promissores e o roflumilaste está licenciado como adjunto dos broncodilatadores para pacientes com DPOC grave e exacerbações frequentes. Outros fármacos que inibem a sinalização celular incluem os inibidores da proteína quinase ativada por mitógenos p38, fator nuclear κβ e fosfoinositida-3 quinase-γ. Abordagens mais específicas são administração de antioxidantes, inibidores do NO sintase induzível e antagonistas do leucotrieno B4. Outros tratamentos têm o potencial de combater a hipersecreção de muco, e há uma busca por serina-proteases e inibidores da metaloprotease da matriz para impedir a destruição pulmonar e o desenvolvimento de enfisema.
Aspectos específicos do tratamento: Os broncodilatadores inalatórios com ação curta e longa podem ser paliativos úteis em pacientes com componente reversível. Os principais fármacos com ação curta são o ipratrópio e o salbut; os fármacos com ação prolongada incluem tiotrópio e salmeterol ou formoterol. A teofilina pode ser administrada por via oral, mas não se tem certeza do seu benefício. Seu efeito estimulante respiratório pode ser útil para pacientes que tendem a reter CO2. Outros estimulantes respiratórios (p. ex., doxapram) são eventualmente usados por curto período na insuficiência respiratória aguda (p. ex., no pós-operatório), mas têm sido amplamente substituídos por suporte ventilatório mecânico (ventilação com pressão positiva intermitente).
A oxigenoterapia em longo prazo administrada em domicílio prolonga a vida em pacientes com doença grave e hipoxemia (pelo menos se não fumarem – um incêndio por oxigênio não é um modo agradável de morrer).
Exacerbações agudas
As exacerbações agudas de DPOC são tratadas com O2 inalado numa concentração (inicialmente, pelo menos) de apenas 24% de O2, ou seja, apenas pouco acima da concentração atmosférica de O2 (aproximadamente 20%). A necessidade de cautela é pelo risco de precipitar a retenção de CO2 em consequência do bloqueio do impulso hipóxico para a respiração. Monitoram-seos gases arteriais e a saturação de oxigênio tecidual, e o O2 inspirado é em seguida devidamente ajustado. Caso haja evidência de infecção, empregam-se antimicrobianos de amplo espectro, incluindo atividade contra Haemophilus influenzae (p. ex., cefuroxima; Cap. 51). Os broncodilatadores inalatórios podem proporcionar certa melhora sintomática.
Embora de modesta eficácia, é rotineira a administração de um glicocorticoide sistemicamente ativo (hidrocortisona intravenosa ou prednisolona oral). Os esteroides inalatórios não influenciam o declínio progressivo da função pulmonar em pacientes com DPOC, mas realmente melhoram a qualidade de vida, provavelmente em decorrência de modesta redução das internações.
Surfactantes: Os surfactantes pulmonares atuam não através da ligação a alvos específicos, mas, sim, através da diminuição da tensão de superfície do fluido que reveste os alvéolos, permitindo a entrada de ar. São eficazes na profilaxia e no tratamento da síndrome da angústia respiratória em recém-nascidos, em especial prematuros nos quais a produção de surfactante endógeno é deficiente. Exemplos incluem beractanto e poractanto alfa, que são derivados do surfactante pulmonar fisiológico. São administrados diretamente na árvore traqueobrônquica através de cânula endotraqueal. (As mães de prematuros são ocasionalmente tratadas com glicocorticoides antes do parto na tentativa de acelerar a maturação do pulmão fetal e minimizar a incidência deste distúrbio).
Diferenças ASMA x DPOC: Embora asma e DPOC sejam doenças caracterizadas por inflamação das vias respiratórias e por episódios de agravamento da obstrução ao fluxo de ar, na maioria das vezes desencadeados por infecção respiratória viral, elas diferem em muitos aspectos relevantes. Entre eles os mais importantes são diferenças nas populações afetadas, características da inflamação nas vias respiratórias, reversibilidade da obstrução, responsividade ao tratamento com corticosteroide e evolução e prognóstico. Comparada à asma, a DPOC ocorre em pacientes mais idosos, está associada à inflamação neutrofílica e não eosinofílica, responde mal ao tratamento com corticosteroides, mesmo em doses elevadas, e está associada à perda progressiva e inexorável da função pulmonar com o tempo, particularmente com a manutenção do hábito de fumar.
A despeito dessas diferenças, as abordagens ao tratamento são semelhantes, embora os benefícios esperados (e alcançados) sejam menores para a DPOC em comparação com a asma. Para alívio dos sintomas agudos, a inalação de um β-agonista de ação curta (p. ex., salbutamol) ou de um anticolinérgico (p. ex., brometo de ipratrópio), ou de ambos combinados, geralmente é efetiva. Para pacientes com dispneia de esforço persistente e limitação das atividades, há indicação para uso de β-agonista de ação longa (como o salmeterol) ou de anticolinérgico de ação longa (p. ex., tiotrópio). Para pacientes com obstrução grave do fluxo de ar ou com história de crises anteriores, o uso regular de um CSI reduz a frequência de crises. A teofilina pode ter papel importante no tratamento da DPOC, uma vez que melhora a função contrátil do diafragma aumentando a capacidade ventilatória. A principal diferença no tratamento dessas doenças ocorre na condução em casos de crise. Nesse contexto, o uso de antibióticos é rotineiro na DPOC, uma vez que essas exacerbações envolvem infecções bacterianas das vias respiratórias inferiores muito mais frequentemente em pacientes com DPOC do que com asma.
Tosse: é um reflexo protetor que retira material estranho e secreções dos brônquios e bronquíolos. É um efeito adverso muito comum dos iECA, caso em que o tratamento geralmente é substituí-los por um fármaco alternativo, com frequência um BRA, que tem menos probabilidade de causar efeitos adversos. Pode ser desencadeada por inflamação do trato respiratório, por exemplo, por asma não diagnosticada ou refluxo crônico com aspiração, ou por neoplasia. Nestes casos, algumas vezes são úteis os supressores da tosse (antitussígenos), por exemplo, para a tosse seca e dolorosa associada ao carcinoma brônquico. Devem, no entanto, ser evitados em casos de infecção pulmonar crônica, pois podem causar espessamento indesejável e retenção de escarro, e na asma, em razão do risco de depressão respiratória.
Fármacos usados para tosse: Os analgésicos opioides são os fármacos antitússicos mais eficazes utilizados na prática clínica. Atuam por um efeito mal definido no tronco encefálico, deprimindo um “centro da tosse” ainda menos bem definido, e suprimem a tosse em doses abaixo das necessárias para alívio de dor. Os usados como supressores da tosse apresentam ações analgésicas e provocadoras de dependência mínimas. Estão sendo avaliados novos análogos de opioides que suprimem a tosse por inibição da liberação de neuropeptídeos excitatórios através de uma ação sobre os receptores μ nos nervos sensitivos dos brônquios.
A codeína (metilmorfina) é um opioide fraco com consideravelmente menor tendência para causar dependência do que um opioide forte, e é um supressor moderado da tosse. Ela diminui as secreções nos bronquíolos, o que espessa o escarro, e inibe a atividade ciliar. A obstipação é comum. O dextrometorfano (um inibidor não seletivo da captura de serotonina e agonista do receptor sigma 1) e a folcodina têm menos efeitos adversos que a codeína. A depressão respiratória é um risco com todos os fármacos supressores de tosse com ação central. A morfina é usada para o cuidado paliativo em casos de câncer pulmonar associado à tosse angustiante.
RINITE ALÉRGICA
Abordagem geral sobre rinite: é a inflamação e ou disfunção da mucosa de revestimento nasal, e é caracterizada por alguns dos sintomas nasais: obstrução nasal, rinorréia anterior e posterior, espirros, prurido nasal e hiposmia. Geralmente ocorrem durante dois ou mais dias consecutivos por mais de uma hora na maioria dos dias.
Academia Europeia de Alergia e Imunologia propôs a classificação das rinites crônicas com base no principal agente etiológico. É constituída por quatro subgrupos, a saber: 
1) rinites infecciosas (agudas, autolimitadas, causadas por vírus e menos frequentemente por bactérias);
2) rinite alérgica (forma mais comum, induzida por inalação de alérgeno em indivíduos sensibilizados);
3) rinite não alérgica não infecciosa (grupo heterogêneo, pacientes sem sinais de infecção e sem sinais sistêmicos de inflamação alérgica. Exemplos: rinite induzida por drogas, rinite do idoso, rinite hormonal, rinite da gestação, rinite ocupacional não alérgica, rinite gustatória e rinite idiopática);
4) rinite mista (expressão significante em pacientes com rinite crônica, com mais de um agente etiológico, conhecido ou não).
Outro conceito recente é o do endotipo, que visa a identificar os mecanismos subjacentes envolvidos na gênese da doença e, assim, permitir tratamento direcionado e mais preciso para cada paciente. Esses endotipos são complexos e secundários a processos celulares (eosinófilos, neutrófilos e mediadores inflamatórios deles decorrentes), moleculares (IgE sérica total e específica, citocinas e quimiocinas inflamatórias), além de danos estruturais da mucosa de revestimento nasal. Assim, identificam-se quatro endotipos de rinite: com resposta imunológica tipo 1 e tipo 2; rinite neurogênica e disfunção epitelial.
O quadro clínico continua a ser importante para o diagnóstico da rinite alérgica. Além dos sintomas característicos (espirros, prurido, rinorreia e obstrução nasal), a obtenção de histórico alérgico pessoal e familiar é fundamental, assim como a identificação dos fatores desencadeantes.
Diagnóstico etiológico: Os exames subsidiários mais importantes no diagnóstico etiológico da rinite alérgica, tanto pela especificidade como pela sensibilidade, são os skin prick test (SPT - teste de picada na pele) e a avaliação dos níveis séricos de IgE alergenoespecífica.
Tratamento: Medidas não farmacológicas: em geral - O quarto de dormir deve ser preferentemente bem ventilado e ensolarado. Evitar travesseiro e colchão depaina ou pena. Use os de espuma, fibra ou látex, sempre que possível envoltos em material plástico (vinil) ou em capas impermeáveis aos ácaros. O estrado da cama deve ser limpo duas vezes por mês. 
- Evitar tapetes, carpetes, cortinas e almofadões. Dar preferência a pisos laváveis (cerâmica, vinil e madeira) e cortinas do tipo persianas ou de material que possa ser limpo com pano úmido. No caso de haver carpetes ou tapetes muito pesados, de difícil remoção, devem ser aspirados se possível duas vezes por semana após terem sido deixados ventilar.
- Camas e berços não devem ser justapostos à parede. Caso não seja possível, coloque-a junto à parede sem marcas de umidade ou a mais ensolarada.
- Evitar bichos de pelúcia, estantes de livros, revistas, caixas de papelão ou qualquer outro local onde possam ser formadas colônias de ácaros no quarto de dormir. Substitua-os por brinquedos de tecido para que possam ser lavados com frequência.
- Identificar e eliminar o mofo e a umidade, principalmente no quarto de dormir, reduzir a umidade a menos de 50%.
- Evitar o uso de vassouras, espanadores e aspiradores de pó comuns. Passar pano úmido diariamente na casa ou usar aspiradores de pó com filtros especiais 2x/semana. Afastar o paciente alérgico do ambiente enquanto se faz a limpeza.
- Ambientes fechados por tempo prolongado (casa de praia ou de campo) devem ser arejados e limpos pelo menos 24 horas antes da entrada dos indivíduos com alergia respiratória.
- Evitar animais de pelo e pena, especialmente no quarto e na cama do paciente (ambiente seguro). Manter a porta do quarto sempre fechada. Se for impossível, restringir o animal a uma única área da moradia e usar purificadores HEPA no quarto do paciente. Preferencialmente, animais de estimação para crianças alérgicas são peixes e tartarugas.
- Evitar a exposição aos alérgenos de camundongos e ratos com intervenção profissional integrada aos cuidados de limpeza da moradia; inclusive a colocação de armadilhas, vedação de furos e rachaduras que possam atuar como pontos de entrada e a aplicação de raticida, nos casos de grandes infestações.
- A inspeção é passo importante no extermínio de baratas. Evitar inseticidas e produtos de limpeza com forte odor, usar o método de iscas. Exterminar baratas e roedores pode ser necessário.
- Remover o lixo e manter os alimentos fechados e acondicionados, pois esses fatores atraem os roedores. Não armazenar lixo dentro de casa.
- Dar preferência às pastas e aos sabões em pó para limpeza de banheiro e cozinha. Evitar talcos, perfumes, desodorantes, principalmente na forma de sprays.
- Não fumar e nem deixar que fumem dentro da casa e do automóvel. O tabagismo pré-natal, perinatal e pós-natal está associado a problemas respiratórios futuros na prole.
- Evitar banhos extremamente quentes e oscilação brusca de temperatura. A temperatura ideal da água é a temperatura corporal.
- Dar preferência à vida ao ar livre. Esportes podem e devem ser praticados, evitar dias com alta exposição aos pólens ou poluentes em determinadas áreas geográficas.
- Recomenda-se aos pacientes alérgicos ao pólen manter as janelas da casa e do carro fechadas durante o dia, abri-las à noite (menor contagem de pólens). Os sistemas de ventilação de casa e do carro devem ser equipados com filtros especiais para pólens. Máscaras protetoras e óculos são úteis. Os pólens podem ser transportados para dentro de casa nas roupas e em animais domésticos. Evite deixar as roupas para secar ao ar livre, se possível use secadora automática.
- Evitar atividades externas nos períodos de alta contagem de pólens, entre 5h e 10h e em dias secos, quentes e com ventos.
- Manter os filtros dos aparelhos de ar condicionado sempre limpos. Se possível limpe-os mensalmente. Evitar a exposição a temperatura ambiente muito baixa e oscilações bruscas de temperatura. Lembrar que o ar condicionado é seco e pode ser irritante.
Tratamento farmacológico: anti-histamínicos H1 isolados (anti-H1; sistêmicos ou tópicos), descongestionantes (sistêmico, tópico nasal), corticosteroides (sistêmico, tópico nasal), cromoglicato dissódico, antagonistas de receptores de leucotrienos. Além desses, a solução salina, a imunoterapia alergenoespecífica e, mais recentemente, agentes imunobiológicos têm composto o arsenal terapêutico de pacientes com rinite alérgica. 
Os anti-H1 de 2ª geração ou não clássicos são considerados medicamentos de primeira linha no tratamento da RA. Por atuar sobre o receptor H1 da histamina, aliviam de forma eficaz os sintomas da fase imediata da RA, como o prurido nasal, os espirros, a rinorreia e os sintomas oculares associados, e parcialmente o bloqueio nasal, característico da fase tardia da doença. Por serem menos lipofílicos e terem baixa passagem pela BHE, fixam-se pouco aos receptores H1 cerebrais e consequentemente causam menos efeitos adversos sobre o SNC como sedação.
Exemplo de anti H1 de 2ª geração é a loratadina que inibe a desgranulação de mastócitos. Não possui atividade antimuscarínica (alterações cardíacas) e possui baixas reações adversas. 
Os anti-H1 de segunda geração tem início rápido de ação e são medicamentos para uso por tempo variável (uma a quatro semanas), podem também ser usados por tempo prolongado em casos moderados-graves e persistentes.
Além das formulações orais, atualmente são disponíveis anti-histamínicos para uso tópico nasal e ocular. Os anti-H1 tópicos nasais têm eficácia similar aos compostos orais e apresentam como vantagem terapêutica início de ação mais rápido e maior efetividade no controle da obstrução nasal.