metabolismo aula

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METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO)
DE FÁRMACOS
STEPAN et al. MedChemComm, v.4, p.631-652, 2013
Curry, S.H.; Whelpton, R. Introduction to drug disposition and pharmacokinetics. Sussex: Wiley, 2017. 323p.
FASES DE AÇÃO DE UM FÁRMACO
DOSE
DESINTEGRAÇÃO DA FORMA FARMACÊUTICA
DISSOLUÇÃO DA SUBSTÂNCIA ATIVA
FÁRMACO DISPONÍVEL
PARA ABSORÇÃO
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO
FÁRMACO DISPONÍVEL
PARA A AÇÃO
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
EFEITO
FASE FARMACÊUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
FASE FARMACODINÂMICA
Fases de ação de fármacos. In: FERREIRA, E.I; BARREIRO, E.J.; GIAROLLA, 
J.; PARISE FILHO, R.Fundamentos de Química Farmacêutica Medicinal,
 Santana do Parnaíba: Manole, 2022, p. 27-98.
FASE PRÉ-CLÍNICA/TRANSLACIONAL
 Clinical 
Candidate
 (GLP)
Wan, ADMET & DMPK 2013, 1, 19-28
HIT A LÍDER
OTIMIZAÇÃO DO LÍDER 
CANDIDATO
CANDIDATOCLÍNICO
(GLP) 
ABSORÇÃO
Log P
= Log
_________
[F] orgânica
[F] aquosa
Experimental – shake flask
Fase orgânica: n-octanol
Fase aquosa: tampão
P
= coeficiente de partição
Log Pap
H3O+
[AH] org
[AH] aq
[A-] org
[A-] aq
+
H2O
Pni
Pi
+
n-octanol
água
Kubinyi, H. Prog. Drug Res., 23, 97-198, 1979
Log DpH coeficiente de Distribuição
log Pap = log(Pni.10pka + Pi.10pH)-log(10pKa + 10pH)
log Pap = log(Pni.10pH + Pi.10pKa)-log(10pKa + 10pH)
ácidos
bases
	Faixa de LogD 7,4	Permeabilidade	Solubilidade 	Absorção
	<1	Muito baixa	Alta	Baixa
	1<log D7,4 <3	Adequada	Adequada 	Adequada
	3<log D7,4 <5	Média-Alta	Baixa	Média
	log D7,4 >5	Alta	Baixa	Baixa
Relação entre o coeficiente de distribuição no pH5,4, 
permeabilidade, solubilidade e seu impacto na absorção
Almeida, W.P.; Parise Filho, R. Fase farmacocinética. In: Ferreira, E.I.; 
Barreiro, E.J.; Giarolla, J.; Parise Filho, R. Fundamentos de Química 
Farmacêutica Medicinal. Santana do Parnaíba: Manole, 2022. p. 46-70.
REGRA DE LIPINSKI (regra dos 5) – via oral
MM<500
< 5 grupos doadores de H
Não mais do que 10 aceptores H
logP <5
ABSORÇÃO
ORAL
EXCEÇÕES
MOLÉCULAS POLARES COM MM<200 - POROS
MOLÉCULAS POLARES QUE NECESSITAM DE 
PROTEÍNAS DE TRANSPORTE (Aas, 
BASES PURÍNICAS E PIRIMIDÍNICAS)
lisinopril
Fármaco
Pinocitose
Fármaco liberado 
dentro da célula
Fármaco
passando 
através 
da célula
Pinocitose 
ABSORÇÃO
EXCEÇÕES
MOLÉCULAS POLARES GRANDES (Ex. polímeros)
DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
FÁRMACOS POR VIA ORAL – SANGUE
				FÍGADO (METABOLISMO DA 
				PRIMEIRA PASSAGEM, 
				ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA)
BARREIRAS – SNC (BHE)
 PLACENTA
METABOLISMO
FÁRMACO
METABÓLITO
FASE I
METABÓLITO
FASE II
FASE I
FASE II
OXIDAÇÃO
REDUÇÃO
HIDRÓLISE
CONJUGAÇAO
FÁRMACO
METABÓLITO
FASE I
METABÓLITO
FASE II
FASE I
FASE II
OXIDAÇÃO
REDUÇÃO
HIDRÓLISE
CONJUGAÇAO
METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO)
POLARIDADE
MAIOR
POLARIDADE
ELIMINAÇÃO
ENZIMAS DO
CITOCROMO P450
METABOLISMO
ENZIMAS DO CITOCROMO P450
FÍGADO
4 FAMÍLIAS – HUMANOS
CYP1-CYP4
DIFERENÇAS INDIVIDUAIS
SUSCETIBILIDADE DIFERENTE A FÁRMACOS
INTERAÇÃO FÁRMACO-FÁRMACO PODE AFETAR
CYP3A4
VARIAÇÃO GENÉTICA 
Lamba et al. Adv. Drug Delivery Rev., v.64, p.256-269, 2012.
Bozina et al. Arh. Hig. Rada Toksikol. v.60, p.217-242, 2009.
MEDICINA PERSONALIZADA
FARMACOGENÔMICA
	Isoformas 	Características	logP	Exemplo
	CYP3A4	Moléculas grandes	0,94-7,54	imatinibe
	CYP2D6	Básicas	0,75-5,04	paroxetina
	CYP1A2	Aminas planares e amidas	0,08-3,61	acrina
paracetamol
	CYP2C9	Ácidas	0,89-5,18	ibuprofeno
Li,D.; Kerns, EH. Metabolic stability. In: Drug-like Properties: concepts, structure, design and methods.
Oxford,UK:Elsevier Inc., 2008
Principais isoformas de Cyp450 e especificidade para substratos
VARFARINA
Fármacos que afetam a atividade
Do citocromo p450
FENOBARBITAL
CIMETIDINA
Fonte: adaptado de Oxford University Press Center, Patrick, 2013
INTERAÇÃO FÁRMACO-FÁRMACO 
E METABOLISMO
LIMA, L.M.,LaSSBio, UFRJ , XII ENPQF
Perda das propriedades
antiplaquetárias
INTERAÇÃO FÁRMACO-ALIMENTO 
E METABOLISMO
N
O
H
O
H
R
T
e
r
f
e
n
a
d
i
n
e
 
 
R
=
C
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3
F
e
x
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f
e
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a
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i
n
e
 
 
R
=
C
O
2
H
TERFENADINA
FEXOFENADINA
METABOLISMO DIMINUÍDO POR GRAPE FRUIT
Fonte: adaptado de Oxford University Press Center, Patrick, 2013
ATIVA
CARDIOTÓXICA
FÁRMACO 
NÃO DISSOLVIDO
FÁRMACO
DISSOLVIDO
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXTRAÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
FÍGADO
SANGUE
PAREDE
GASTRINTESTINAL
FÁRMACO 
NÃO DISSOLVIDO
FÁRMACO
DISSOLVIDO
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXTRAÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
FÍGADO
SANGUE
PAREDE
GASTRINTESTINAL
METABOLISMO
ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA
Reações de fase i
METABOLISMO
METABOLISMO
OXIDAÇÃO
GRUPOS ALQUÍLICOS
ALCENOS E AROMÁTICOS
GRUPOS N-ALQUÍLICOS
DESMETILAÇÃO
FASE I
Fonte: adaptado de Oxford University Press Center, Patrick 2013
METABOLISMO
OXIDAÇÃO
FASE I
HIDROXILAÇÃO e N-DESMETILAÇÃO
HIDROXILAÇÃO
CONJUGAÇÃO
GLICURONÍDEO DE
 TEMAZEPAM
GLICURONÍDEO DE
 OXAZEPAM
CONJUGAÇÃO
N-DESMETILAÇÃO
(N-desmetildiazepam)
(N-desmetiltemazepam)
HIDROXILAÇÃO
N-DESMETILAÇÃO
(3-OH diazepam)
Curry, S.H.; Whelpton, R. Introduction to drug disposition and pharmacokinetics. Sussex: Wiley, 2017. 323p.
METABOLISMO
OXIDAÇÃO
FASE I
N e S OXIDAÇÃO
2-sulfóxido de tioridazina
(mesoridazina)
tioridazina
2-sulfona de tioridazina
(sulforidazina)
5-sulfóxido de tioridazina
N-óxido de tioridazina
Curry, S.H.; Whelpton, R. Introduction to drug disposition and pharmacokinetics. Sussex: Wiley, 2017. 323p.
REDUÇÃO
METABOLISMO
FASE I
GRUPOS NITRO, AZO E CARBONILA
Fonte: adaptado de Oxford University Press Center, Patrick 2013
REDUÇÃO
METABOLISMO
FASE I
Prontosil rubrum
sulfanilamida
Pró-fármaco
Curry, S.H.; Whelpton, R. Introduction to drug disposition and pharmacokinetics. Sussex: Wiley, 2017. 323p.
HIDRÓLISE
METABOLISMO
FASE I
GRUPOS ÉSTER E AMIDA
Fonte: adaptado de Oxford University Press Center, Patrick 2013
METABOLISMO
FASE I
HIDRÓLISE
ácido acetilsalicílico
cocaina
diacetilmorfina (heroína)
suxametônio
(succinilcolina)
talampicilina
fisostigmina
Pró-fármaco
Pró-fármaco
Curry, S.H.; Whelpton, R. Introduction to drug disposition and pharmacokinetics. Sussex: Wiley, 2017. 323p.
Reações de fase Ii
METABOLISMO
FASE II
Conjugação glicurônica
FENOL
ÁLCOOL
ÁCIDO 
CARBOXÍLICO
UDFP glicuronato
GLICURONILTRANSFERASE
CONJUGADO BETA-D-GLICURONÍDIO
INVERSÃO DA CONFIGURAÇÃO 
NO CENTRO ANOMÉRICO
DO AÇÚCAR
Fonte: adaptado de Oxford University Press Center, Patrick 2013
ácido salicílico
Glicuronídeo do ácido salicílico – éter fenólico
METABOLISMO
FASE II
Conjugação com glutationa
HALETOS DE ALQUILA
HALETOS DE ARILA
GLUTATIONA
CONJUGADO COM 
GLUTATIONA
GLUTATIONA 
TRANSFERASE
PEPTIDASES
CONJUGADO COM 
ÁCIDO MERCAPTÚRICO
ACETILAÇÃO
Fonte: adaptado de Oxford University Press Center, Patrick 2013
CONJUGADO COM 
CISTEÍNA
METABOLISMO
FASE II
Conjugação com sulfatos
 
 Enzima
A
r
O
H
A
r
O
S
O
O
H
O
Sulfato
conjugado
3´-fosfoadenosina-5´-fosfossulfato
R2N-H
R-OH
1o. 
toxicidade
Fonte: adaptado de Oxford University Press Center, Patrick 2013
METABOLISMO
FASE II
Conjugação com sulfatos
Curry, S.H.; Whelpton, R. Introduction to drug disposition and pharmacokinetics. Sussex: Wiley, 2017. 323p.
minoxidil
sulfato de minoxidil
METABOLISMO
FASE II
METILAÇÃO E ACETILAÇÃO
R
2
N
H
R
2
N
M
e
Enzima
S
-Adenosilmetionina (COFATOR)
R
N
H
2
R
N
H
A
c
Enzima
Acetil-SCoA
polaridade
Fonte: adaptado de Oxford University Press Center, Patrick 2013
METILTRANSFERASES – CATECOL O-METILTRANSFERASE
(COFATOR)
METABOLISMO
FASE II
N-ACETILAÇÃO
isoniazida
hidralazina
hidralazina
fenelzina
procainamida
dapsona
sulfadimidina
Curry, S.H.; Whelpton, R. Introduction to drug disposition and pharmacokinetics. Sussex: Wiley, 2017. 323p.
ASIÁTICOS – ACETILADORES RÁPIDOS
EUROPEUSE NORTEAMERICANOS - ACETILADORES LENTOS 
STEPAN et al. MedChemComm, v.4, p.631-652, 2013.
METABOLISMO E 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR
Fonte: Pereira, D.G. Química Nova, v.30, p.171-177, 2007.
epóxido correspondente
aciltiouréia
DIMINUIÇÃO DE TOXICIDADE
STEPAN et al. MedChemComm, v.4, p.631-652, 2013.
Anti-inflamatórios da classe dos oxicans
hepatotoxicidade
Oxidação de GSH e proteínas
glioxal
Taranabanto
Metabólito reativo (óxido aromático)
Ligação covalente aos microssomos
Metabólito não reativo
Sem ligação covalente
2,0 nM
0,3 nM
CB-1 – receptor canabinóide 1
Antagonista potente
Uso anti-obesidade
DIMINUIÇÃO DE TOXICIDADE
STEPAN et al. MedChemComm, v.4, p.631-652, 2013.
METABOLÔMICA
ÔMICA EMERGENTE E PROMISSORA PARA ENTENDER 
OS MECANISMOS BIOLÓGICOS
APLICAÇÃO: ÁREAS CLÍNICAS, MEIO AMBIENTE, ALIMENTOS E 
NUTRIÇÃO, TOXICOLOGIA FORENSE, MICROBIOLOGIA, 
PARASITOLOGIA, PLANTAS E ESPORTES
USO: TÉNICAS ANALÍTICAS SOFISTICADAS E TRATAMENTO AVANÇADO DE 
DADOS E DE ANÁLISES ESTATÍSTICAS 
CANUTO et al., 2018 – Química Nova, v.41 https://doi.org/10.21577/0100-4042.20170134   
excreção
excreção
RINS - PRINCIPAL
PULMÕES
PELE
LEITE MATERNO
DUTO BILIAR
MONET
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OH
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C
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Warfarin
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E
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Phenobarbitone
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Cimetidine
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