Toxicocinética - Biotransformação

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TOXICOCINÉTICA
BIOTRANSFORMAÇÃO
Prof.ª Pollyana Lyra
Biotransformação 
• Toda alteração que ocorre na estrutura química do xenobiótico
dentro do organismo.
XENOBIÓTICO
APOLAR
METABÓLITO
POLAR
ETANOL ➔ ALDEÍDO (+TÓXICO) ➔ ÁCIDO CARBOXÍLICO (- TÓXICO)
ÁLCOOL 
DESIDROGENASE
FASE I
ÁLDEÍDO 
DESIDROGENASE
FASE I
Xenobióticos muito polares: sofrem 
reabsorção e acúmulo!
Biotransformação de xenobióticos: 
enzimas inespecíficas; reações não 
enzimáticas (bicarbonato de sódio)
Locais: fígado; rins;
pulmão; TGI; pele;
mucosas
• FASE I (microssômicas): expor ou inserir
sulfidrila, hidroxila, amina ou carboxila
por oxidação, redução e hidrólise
(microssoma – retículo endoplasmático).
Reações de bioativação (ativação)
• FASE II (citosólicas, fração solúvel):
glicuronidação, sulfatação, acetilação,
metilação, congugação com a glutationa
e com aminoácidos. Incorporação de
cofatores endógenos às moléculas
provenientes da reação de fase I.
➔Transferases e sintetases
Biotransformação – Tipos de reações
UEVORA
Polimorfismo genético ➔ altera expressão genética e produz maior 
ou menor toxicidade!
Interações
• Inibidores: Competem
pelo sítio de ligação da
CYP
• Indutores: mecanismo
não esclarecido
(aumento da transcrição,
estabilização da enzima
P450, estabilização do
RNAm)
AÇÃO
Reações de Fase I
• Nomenclatura
• 267 famílias, 5.000 genes 
CYP 3 A 4
CITOCROMO F S G
ENZIMAS CYP
+
NADPH (NICOTINAMIDA 
ADENINA DINUCLEOTÍDEO 
FOSFATO) CITOCROMO P 450 
REDUTASE 
+
CITOCROMO B5 REDUTASE
SISTEMA OXIDASE DE FUNÇÃO MISTA:
Enzima CYP é a parte terminal que tem
afinidade pelo substrato e a NADPH é a
responsável pelo transporte de elétrons
vindos da fonte geradora.
Essas enzimas ficam na membrana do
retículo endoplasmático (microssomais).
Mecanismo de oxidação
• Substrato + Forma oxidada do P450 (Fe3+)
• Recebe 1 elétron do NADPH (via NADPH citocromo P450 redutase)
• Fe3+ ➔ Fe2+ (isso no complexo citocromo + substrato)
• Liga-se ao Oxigênio e capta mais 1 elétron do NADPH (esse elétron é
transportado pelo citocromo b5)
• Os 2 elétrons são levados para o oxigênio molecular que está complexado ao
heme do complexo. Esse oxigênio fica SUPER instável e se desmembra do
complexo se ligando ao XENOBIÓTICO, que fica oxidado.
Mecanismo de redução
• Precisa de baixa concentração de Oxigênio (senão OXIDA!)
• Citocromo P450 transfere diretamente elétron da fonte para o 
substrato, reduzindo-o.
• Exemplos de reações: Azorredução, nitrorredução, desalogenação
redutiva.
• Exemplos de xenobióticos que sofrem redução: aldeído, cetone, 
dissulfeto, sulfóxido, quinonas, nitros, metais
Hidrólise
• Xenobióticos contendo éster, ácido carboxílico, amidas sofrem 
hidrólise!
Catalisada por carboxilesterases, pseudocolinesterases, paroxonases
(presentes nos tecidos e plasma)
I
ATIVAÇÃO
I 
O
U 
II
INATIVAÇÃO
OBS: PODE SER DIFERENTE!
Agente tóxico Metabólito
Benzeno Ácido trans-trans mucônico; Ácido Fenil mercaptúrio
Tolueno Ácido Hipúrico
Xileno Ácido Metil Hipúrico
Estireno Ácido Mandélico
Hexano 2,5 Hexanodiona
Metanol Ácido Fórmico
Etilenoglicol Ácido Glioxílico
Marcadores de Solventes.....
Marcadores de Drogas Sociais
Agente tóxico Metabólito
THC 11-nor-9-carboxi-delta-9-THC
Heroína Morfina, Codeína, Morfina – 3 - glicuronídeo
Cocaína Benzoilecgonina, cocaetileno, narcocaína, éster de metilecgonina, éster 
de metilanidroecgonina
CESPE - 2016 - POLÍCIA CIENTÍFICA - PE - Perito Criminal - Farmácia
• Assinale a opção que apresenta os processos de biotransformação descritos, respectivamente, nas
reações químicas 1 e 2 esquematizadas na figura precedente.
A. oxidação e metilação
B. oxidação e conjugação com aminoácido
C. hidrólise e desalogenação redutora
D. oxidação e azorredução
E. hidrólise e conjugação com ácido glicurônico
O CARA! ➔
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/cespe-2016-policia-cientifica-pe-perito-criminal-farmacia
• Enzimas citosílicas (fração solúvel) → sintetases e transferases
Reações de Fase I
GLICURONIDAÇÃO SULFOTRANSFERASE METILAÇÃO
ACETILAÇÃO
CONJUGAÇÃO COM 
GLUTATIONA
• Obs: A glicuroniltransferase é baixa em recém nascidos, por isso eles 
não metabolizam bilirrubina com facilidade
Reações de Fase I - Glicuronidação
XENOBIÓTICO + ÁCIDO GLICURÔNICO 
(AUDPG)
(GLICURONILTRANSFERASE)
XENOBIÓTICO LIVRE (RECIRCULAÇÃO 
ENTERO-HEPÁTICA)
Beta glicuronidase
(microflora intestinal)
XENOBIÓTICO + ÁCIDO SULFÚRICO (PAPS)
(SULFOTRANSFERASE)
TIPOS
A) ARIL SULFOTRANSFERASE
B) HIDROXIESTEROIDE SULFOTRANSFERASE
C) ESTRONA SULFOTRANSFERASE
D) TRANSFERASES DE SAIS BILIARES
Reações de Fase I - Sulfotransferase
• METILAÇÃO
• ACETILAÇÃO
• CONJUGAÇÃO COM GLUTATIONA
Reações de Fase I – Metilação, Acetilação Conjugação 
com Glutationa
XENOBIÓTICO + METIL (METIONINA)
(METILTRANSFERASE)
XENOBIÓTICO + ACETIL 
(N-ACETIL –TRANSFERASE)
OBS: PRECISA DO COFATOR ACETIL CoA
XENOBIÓTICO + GLUTATIONA TRIPEPTÍDEO *(GSM)
(GLUTATIONA S TRANSFERASE)
* 3aa: GLICINA, ÁCIDO GLUTÂMICO, CISTEÍNA
REAÇÕES EXTRA HEPÁTICAS
• EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM → Ocorrem por meio de enzimas 
teciduais
• METABOLIZAÇÃO TGI → Enzimas da microbiota gastrointestinal 
(redução)
Fatores que modificam a Biotransformação
INTERNOS
Raça
Genética
Gênero
Idade
Estado Nutricional
Estado patológico
EXTERNOS
Indução Enzimática
Inibição Enzimática
•TOXICOCINÉTICA - BIOTRANSFORMAÇÃO
• QUESTÕES
IBFC - 2017 - POLÍCIA CIENTÍFICA-PR – Toxicologista. Há diversos
fatores que interferem na biotransformação. São fatores internos
(relacionados ao próprio sistema biológico) que modificam a
biotransformação, EXCETO.
a) Raça e espécie
b) Indução enzimática
c) Fatores genéticos
d) Estado patológico
e) Idade
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/ibfc-2017-policia-cientifica-pr-toxicologista
IBFC - 2017 - POLÍCIA CIENTÍFICA-PR – Toxicologista. Há diversos
fatores que interferem na biotransformação. São fatores internos
(relacionados ao próprio sistema biológico) que modificam a
biotransformação, EXCETO.
a) Raça e espécie
b) Indução enzimática
c) Fatores genéticos
d) Estado patológico
e) Idade
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IBFC - 2017 - POLÍCIA CIENTÍFICA-PR – Toxicologista. Na biotransformação, há reações da fase
pré-sintética e da fase sintética. Não é uma reação da fase sintética da biotransformação:
a) Redução
b) Glicuroconjugação
c) Sulfoconjugação
d) Conjugação peptídica
e) Conjugação mercaptúrica
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/ibfc-2017-policia-cientifica-pr-toxicologista
IBFC - 2017 - POLÍCIA CIENTÍFICA-PR – Toxicologista. Na biotransformação, há reações da fase
pré-sintética e da fase sintética. Não é uma reação da fase sintética da biotransformação:
a) Redução
b) Glicuroconjugação
c) Sulfoconjugação
d) Conjugação peptídica
e) Conjugação mercaptúrica
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Prefeitura de Contagem - MG - 2016 - Prefeitura de Esmeraldas - MG – Farmacêutico. Um importante
processo para a efetividade de um fármaco, no seu sítio de ação, é o processo de biotransformação,
responsável pelo processo de conversão metabólica. Em relação à biotransformação, marque o item
INCORRETO:
a) Na administração oral, o mecanismo de primeira passagem hepática tende a limitar a disponibilidade 
de uma série de fármacos.
b) O metabolismo de fármacos ocorre principalmente via enzimática, como o citocromo P450, por meio 
de reações oxidativas.
c) Nas reações de conjugação, a glicuronidação é um processo em que estão envolvidas duas 
Nacetiltransferases, responsáveis pelo processo de acetilação de aminas, como a isoniazida e a 
dapsona, fármacos amplamente utilizados no tratamento de infecções por micobactérias.
d) Reações de hidrólise, por meio de enzimas hidrolíticas, como a epóxido-hidrolase, estão envolvidas no 
processo de detoxificaçãode produtos oriundos do metabolismo hepático sob ação do citocromo P450.
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/prefeitura-de-contagem-mg-2016-prefeitura-de-esmeraldas-mg-farmaceutico
Prefeitura de Contagem - MG - 2016 - Prefeitura de Esmeraldas - MG – Farmacêutico. Um importante
processo para a efetividade de um fármaco, no seu sítio de ação, é o processo de biotransformação,
responsável pelo processo de conversão metabólica. Em relação à biotransformação, marque o item
INCORRETO:
a) Na administração oral, o mecanismo de primeira passagem hepática tende a limitar a disponibilidade 
de uma série de fármacos.
b) O metabolismo de fármacos ocorre principalmente via enzimática, como o citocromo P450, por meio 
de reações oxidativas.
c) Nas reações de conjugação, a glicuronidação é um processo em que estão envolvidas duas 
Nacetiltransferases, responsáveis pelo processo de acetilação de aminas, como a isoniazida e a 
dapsona, fármacos amplamente utilizados no tratamento de infecções por micobactérias.
d) Reações de hidrólise, por meio de enzimas hidrolíticas, como a epóxido-hidrolase, estão envolvidas no 
processo de detoxificação de produtos oriundos do metabolismo hepático sob ação do citocromo P450.
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Prefeitura de Fortaleza - CE - 2016 - Prefeitura de Fortaleza - CE - Farmacêutico Hospitalar. A
biotransformação dos fármacos é uma das fases da farmacocinética importante para a posterior
eliminação dessas substâncias. Um dos processos que compõem a biotransformação e que podem
diminuir a biodisponibilidade do fármaco é o metabolismo de primeira passagem, que:
a) é caracterizado por propiciar eliminação preferencialmente pela via hepatobiliar.
b) aumenta a apolaridade das moléculas que passam por esse processo.
c) pode envolver reações que ocorrem no fígado, como as reações de fase I.
d) independe da via de administração do fármaco.
Prefeitura de Fortaleza - CE - 2016 - Prefeitura de Fortaleza - CE - Farmacêutico Hospitalar. A
biotransformação dos fármacos é uma das fases da farmacocinética importante para a posterior
eliminação dessas substâncias. Um dos processos que compõem a biotransformação e que podem
diminuir a biodisponibilidade do fármaco é o metabolismo de primeira passagem, que:
a) é caracterizado por propiciar eliminação preferencialmente pela via hepatobiliar.
b) aumenta a apolaridade das moléculas que passam por esse processo.
c) pode envolver reações que ocorrem no fígado, como as reações de fase I.
d) independe da via de administração do fármaco.
FGV- 2014 - SUSAM – Farmacêutico. O fígado é principal órgão responsável pela biotransformação
de fármacos. Pacientes que fazem uso crônico de etanol podem apresentar metabolização alterada.
Estes pacientes por terem seu metabolismo alterado, acabam biotransformando alguns fármacos de
forma mais rápida.Tal fenômeno é chamado de
• A
a) indução enzimática
b) inibição enzimática.
c) efeito de primeira passagem.
d) antagonismo competitivo.
e) absorção errática.
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/fgv-2014-susam-farmaceutico
FGV- 2014 - SUSAM – Farmacêutico. O fígado é principal órgão responsável pela biotransformação
de fármacos. Pacientes que fazem uso crônico de etanol podem apresentar metabolização alterada.
Estes pacientes por terem seu metabolismo alterado, acabam biotransformando alguns fármacos de
forma mais rápida.Tal fenômeno é chamado de
• A
a) indução enzimática
b) inibição enzimática.
c) efeito de primeira passagem.
d) antagonismo competitivo.
e) absorção errática.
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/fgv-2014-susam-farmaceutico
A seguinte enzima realiza diretamente a biotransformação de fármacos:
a) citocromo oxidase;
b) citocromo redutase;
c) citocromo P450;
d) anidrase carbônica;
e) glicoconjugase sérica.
A seguinte enzima realiza diretamente a biotransformação de fármacos:
a) citocromo oxidase;
b) citocromo redutase;
c) citocromo P450;
d) anidrase carbônica;
e) glicoconjugase sérica.
UPENET/IAUPE - 2017 - UPE – Farmacêutico. Todas as reações listadas abaixo são 
de biotransformação de fase I, EXCETO
a) Desaminação.
b) Esterificação.
c) Conjugação de sulfato.
d) Nitro-redução.
e) Hidrólise de ésteres.
•
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/upenet-iaupe-2017-upe-farmaceutico
UPENET/IAUPE - 2017 - UPE – Farmacêutico. Todas as reações 
listadas abaixo são de biotransformação de fase I, EXCETO
a) Desaminação.
b) Esterificação.
c) Conjugação de sulfato.
d) Nitro-redução.
e) Hidrólise de ésteres.
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• IPEFAE - 2019 - Prefeitura de Andradas - MG – Farmacêutico. Qual dos medicamentos a seguir
causa interação farmacocinética na biotransformação por indução enzimática?
• A
a) Primidona.
b) Alopurinol.
c) Fluconazol.
d) Dextropropoxifeno.
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/ipefae-2019-prefeitura-de-andradas-mg-farmaceutico
• IPEFAE - 2019 - Prefeitura de Andradas - MG – Farmacêutico. Qual dos medicamentos a seguir
causa interação farmacocinética na biotransformação por indução enzimática?
• A
a) Primidona.
b) Alopurinol.
c) Fluconazol.
d) Dextropropoxifeno.
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/ipefae-2019-prefeitura-de-andradas-mg-farmaceutico
EDUCA - 2016 - Prefeitura de Maturéia - PB – Farmacêutico. Com relação às etapas da
Farmacocinética, marque a alternativa CORRETA que diz respeito à Biotransformação:
a) É a passagem de um fármaco da corrente sanguínea para os tecidos.
b) É a retirada do fármaco do organismo, seja na forma inalterada ou na de metabólitos ativos e/ou
inativos.
c) É a passagem do fármaco do local em que foi administrado para a circulação sistêmica.
d) É a velocidade com que os fármacos atingem o sítio de ação e são eliminados do organismo, bem
como dos diferentes fatores que influenciam na quantidade de fármaco a atingir o seu sítio.
e) É a transformação do fármaco em outra(s) substância(s), por meio de alterações químicas,
geralmente sob ação de enzimas inespecíficas.
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/educa-2016-prefeitura-de-matureia-pb-farmaceutico
EDUCA - 2016 - Prefeitura de Maturéia - PB – Farmacêutico. Com relação às etapas da
Farmacocinética, marque a alternativa CORRETA que diz respeito à Biotransformação:
a) É a passagem de um fármaco da corrente sanguínea para os tecidos.
b) É a retirada do fármaco do organismo, seja na forma inalterada ou na de metabólitos ativos e/ou
inativos.
c) É a passagem do fármaco do local em que foi administrado para a circulação sistêmica.
d) É a velocidade com que os fármacos atingem o sítio de ação e são eliminados do organismo, bem
como dos diferentes fatores que influenciam na quantidade de fármaco a atingir o seu sítio.
e) É a transformação do fármaco em outra(s) substância(s), por meio de alterações químicas,
geralmente sob ação de enzimas inespecíficas.
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/provas/educa-2016-prefeitura-de-matureia-pb-farmaceutico