estratégias na identificação do composto líder 2023

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ESTRATÉGIAS NA BUSCA DE COMPOSTOS LÍDERES
 
SUMÁRIO
Como nascem os fármacos?
Fontes de compostos líderes
Planejamento racional de fármacos
Avanços - Planejamento e desenvolvimento de fármacos 
 na era da Inteligência Artificial
 Desafios – Doenças raras e negligenciadas
 Desafios - Relação Universidade-Indústria e 
 Química Farmacêutica Medicinal
 
50’s
60’s
70’s
80’s
90’s
Química
orgânica
Farmacologia
Físico-química
orgânica
Biofísica
Biologia
molecular
Bioquímica
química
computacional
Biologia 
Estrutural
&
Ferramentas 
Computacionais
Uso da Inteligência
artificial
PLANEJAMENTO RACIONAL
Adaptado de Barreiro, 2010
CRONOLOGIA
PLANEJAMENTO 
DE 
FÁRMACOS
DESENVOLVIMENTO DAS CIÊNCIAS CORRELATAS
2
Kenneth Chou, 1974
Ferramentas computacionais
Fonte: Barreiro, E. J. Apresentação na UFPR-aiq-dez 2011.
EVOLUÇÃO 
DA 
QUÍMICA 
MEDICINAL
Século XIX – 
SÉCULO 
FARMACÊUTICO
3-5 anos
3-4 anos
3-8 anos
4-6 anos
1-2 anos
GRUPO DE PESQUISA FORMADO
E OBJETIVOS ESTABELECIDOS
NOVAS SUBSTÂNCIAS
SINTETIZADAS
COMPOSTOS TESTADOS QUANTO 
À EFICÁCIA E SEGURANÇA IN VITRO E 
EM ANIMAIS.
RESULTADOS UTILIZADOS PARA
ESCOLHER OS 
CANDIDATOS A FÁRMACOS
FORMULAÇÃO, ESTABILIDADE, 
SÍNTESE EM ESCALA, SEGURANÇA 
CRÔNICA EM ANIMAIS
APLICAÇÃO DA COMPANHIA 
AO FDA OMO 
NOVO FÁRMACO 
EM INVESTIGAÇÃO
ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS
ESTUDOS CLÍNICOS
ESTUDOS FASE I
EM VOLUNTÁRIOS SADISO
(TOLERÂNCIA)
ESTUDOS FASE II
EM PACIENTES
(EFICÁCIA)
ESTUDOS FASE III
EM PACIENTES
EM LARGA ESCALA
APLICAÇÃO DA COMPANHIA 
AO FDA OMO 
NOVO FÁRMACO 
REVISÃO PELO
FDA
APROVAÇÃO COMO 
FÁRMACO
(MERCADO)
COMO NASCEM 
OS FÁRMACOS?
Química Medicinal
HIT – composto com nível de 
atividade suficiente para ir em frente
LEAD – LÍDER, PROTÓTIPO – composto com 
número de características atrativas, como 
atividade biológica/farmacológica desejável, 
mesmo tendo características indesejáveis
CANDIDATO A FÁRMACO – composto que passou 
por estudos biológicos/farmacológicos extensos 
DEFINIÇÕES 
IMPORTANTES
 Clinical 
Candidate
 (GLP)
Wan, ADMET & DMPK, v.1, p.19-28, 2013
FASE 
PRÉ-CLÍNICA
Pesquisa Básica/Descoberta 
5.000-10.000 Tratamentos 
Potenciais
Vale da morte
Fase Pré-clínica/Translacional
Ensaios Clínicos
Revisão pelo FDA
UM TRATAMENTO
 APROVADO
250 Tratamentos 
Potenciais
5 Tratamentos Potenciais
3 a 6 anos
6 a 7anos
0,5 a 2 anos
Fase I
Fase 2
Fase 3
20-50
voluntários
100-500
voluntários
1.000-5.000
voluntários
Fonte: Brightfocus.org/clinical trials
Fim da Expedição
Gasto de 15 anos
Mais de US$ 1 bilhão
1 Produto no 
Mercado
Química Medicinal
70% FALHAM 
PELA TOXICIDADE 
Desenvolvimento
30% FALHAM PELA EFICÁCIA
30% FALHAM PELA TOXICIDADE
FONTE: FAKUNLE, E.S.; LORING, J.F. Trends in Molecular Medicine, v.18, p.709-716, 2012.
BATALHA 
MONTANHA 
ACIMA
7
Kiririi, Njogu, Mwang. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, v.6, p.27-39, 2020.
EFICÁCIA
52%
SEGURANÇA
24%
COMERCIAL
6%
ESTRATÉGIA
15%
OPERACIONAL
3%
CAUSAS DAS 
PERDAS 
NO 
PLANEJAMENTO 
E 
DESENVOLVIMENTO 
DE FÁRMACOS 
De La Torre, B.G.; Albericio, F. Molecules, v.26, 627-640, 2021 
Fármacos (Novas entidades químicas e biológicas) 
aprovados pelo FDA nas últimas duas décadas
Biológicos
Entidades químicas
Total
FÁRMACOS 
APROVADOS 
PELO FDA
FÁRMACOS 
APROVADOS 
PELO FDA
Cu-64 dotatate
Peptídeo antagonista do receptor da somastatina (Tyr3-octatreotato)
De La Torre, B.G.; Albericio, F. Molecules, v.26, 627-640, 2021 
CLASSES QUÍMICAS
Outras moléculas
 pequenas
mAb-Anticorpo monoclonal
Peptídios
Proteinas
Oligossacarídios
Radiofármacos
Produtos 
naturais
Fluorados
N Heterociclos
aromáticos 
ADC-Antibody-drug conjugates
FONTES DE 
COMPOSTOS 
LÍDERES
SÍNTESE TRADICIONAL
SÍNTESE COMBINATÓRIA
SÍNTESE EM FLUXO
SÍNTESE COM IA
PLANTAS
ANIMAIS
MICRORGANISMOS
SUBSTÂNCIAS ENDÓGENAS
ORGANISMOS MARINHOS
CADD
IA, ML
LÍDER
REGRA DE LIPINSKI (regra dos 5) – via oral
MM<500
< 5 grupos doadores de H
Não mais do que 10 aceptores H
logP <5
SINTÉTICA
NATURAL
VIRTUAL
FONTES
CURACINA
O
M
e
C
H
3
N
S
H
H
C
H
3
CORAIS
ARTEMISININA
MICRORGANISMOS
PENICILINA
VENENOS E TOXINAS
CAPTOPRIL
H
O
H
O
H
N
M
e
O
H
H
N
N
N
H
2
N
H
2
N
H
H
O
SUBSTÂNCIAS ENDÓGENAS
EPINEFRINA
HISTAMINA
SEROTONINA
PLANTAS
MORFINA
FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS
FONTES 
NATURAIS
12
FONTES 
MARINHAS
Retirado da apresentação de Roberto G. S. Berlink, IQSC, USP
FONTES 
SINTÉTICAS
SÍNTESE CLÁSSICA – em geral, poucos compostos
SÍNTESE COMBINATÓRIA
400.000 COMPOSTOS POR VEZ
Amaral et al. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas/Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v 39, n. 4, p. 352-363, 2003.
SÍNTESE COMBINATÓRIA
SINTETIZADORES 
AUTOMÁTICOS
PRONTOSIL RUBRUM
SULFA
14
Triagem biológica automatizada 
em alta escala
Fonte: Ferreira, Oliva, Andricopulo, Química Nova, v.34, p.1770-1778, 2011.
Presença de esqueletos moleculares privilegiados
Propriedades moleculares e físico-químicas
Reatividade química
Diversidade estrutural
Ligantes ou 
compostos bioativos
Elevada taxa de 
falso positivo
rivaroxabano (Xarelto, Bayer)
tipranavir (Aptivus,
 Pfizer/Boehringer Ingelheim)
HIGH 
THROUGHPUT 
SCREENING
(HTS)
Proteína purificada
Base de dados dos compostos
Triagem experimental
Hits iniciais
Ensaios secundários
Hits confirmados
FONTES 
VIRTUAIS
VS
SBDD
LBDD
 FBDD
CRISTALOGRAFIA DE RX
CADD
PLANEJAMENTO 
RACIONAL
DE FÁRMACOS
ALVO
EFETOR
DEFINIÇÃO
DEFINIÇÃO
ISOLAMENTO
ISOLAMENTO
3D
3D
PROTÓTIPO
SÍNTESE
NOVA MOLÉCULA
NOVO
FÁRMACO
MODIFICAÇÃO
MOLECULAR
FARMACOGENÔMICA
CADD
DOENÇA
MODELAGEM 
MOLECULAR
EPIGENÉTICA
BASES MOLECULARES DA DOENÇA
TRIAGEM VIRTUAL
IDENTIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO DE UM ALVO 
Distribuição de fármacos inovadores 
de acordo com as famílias de alvos
GPCR (13%)
Quinase (10%)
Protease (8%) 
Canal Iônico (7%)
NHR (1%) 
Outras enzimas (23%)
Outros receptores (7%) 
Citocinas (4%) 
Outros mecanismos (19%)
Desconhecidos (8%)
Lansdowne, Technology Networks, 29/22/2018
IDENTIFICAÇÃO DO ALVO
Tenho 
um 
composto
Quero
um 
composto
Um
 alvo
VALIDAÇÃO 
DO ALVO
PROCESSAMENTO 
DO ALVO
DESCOBERTA
DO ALVO
Triagem 
fenotípica
Triagem 
Baseada no alvo
ALVOS 
MOLECULARES
mOLECU
Atwood et al. Nature Reviews Drug Discovery, v.19, p. 605-710, 2020.
LIGANTES SOLÚVEIS 
ESTABELECIDOS 
COMO ALVOS MOLECULARES ATRAVÉS 
DOS FÁRMACOS APROVADOS PELO FDA
22 LIGANTES
LIGANTES SOLÚVEIS 
ESTABELECIDOS 
COMO ALVOS MOLECULARES ATRAVÉS 
COMPOSTOS EM ENSAIOS CLÍNICOS
77 LIGANTES
NOVOS TIPOS DE ALVOS
Moléculas 
Sinalizadoras 2 (9%)
Outros alvos
1 (5%)
Neuropeptídeos
1 (5%)
Mediadores inflamatórios
1 (4%)
Fatores de crescimento
6 (27%)
Citocinas
31 (40%)
Moléculas 
Sinalizadoras
 8 (10%)
Outros alvos
6 (8%)
Neuropeptídeos
5 (7%)
Mediadores inflamatórios
3 (4%)
Fatores de crescimento
24 (31%)
Citocinas
11 (50%)
ALVOS 
MOLECULARES
POLIFARMACOLOGIA
Makhoba et al. Drug Design, Developent and Therapy, v.14, p.3235-3249, 2020.
ALVOS 
MOLECULARES
Um fármaco
Um alvo
Paradigma da “bala mágica” 
Efeito terapêutico
Efeitos adversos e tóxicos
Seletividade
 Eficácia
Toxicidade
Polifarmacologia
“Uma doença – Múltiplos alvos”
Associação de 
medicamentos
Medicamento 
multicomponente
Ligante múltiplo
Efeito terapêutico
Efeito terapêutico
Efeito terapêutico
Efeitos adversos e tóxicos
Efeitos adversos e tóxicos
Efeitos adversos e tóxicos
Custo
Interação fármaco-fármaco
Toxicidade
Adesão ao regime terapêutico
 Farmacocinética associada
Geração de metabólitos
Custo
Eficácia
Toxicidade
Adesão ao regime terapêutico
 Farmacocinética diferenciada
Extensão de patente
Incompatibilidade química
Custo
Eficácia
Toxicidade
Adesão ao regime terapêutico
 Biodisponibilidade 
Resistência e compensação
Alvo 1
Alvo 2
Alvo 3
Alvo 1
Alvo 2
Alvo 3
Alvo 1
Alvo 2
Alvo 3
Alvo 1
Alvo 2
Alvo 3
Identificação do sítio de ligaçãoAncoramento (Docagem Molecular)
Modelagem do farmacóforo
Relações Quantitativas entre
Estrutura Química e 
Atividade Biológica
Triagem virtual
Seleção de compostos
Otimização do líder
Novo fármaco
Macalino et al. Archives in Pharmaceutical Research, v.38, p. 1686-1701, 2015.
PLANEJAMENTO DE 
FÁRMACOS COM 
AUXÍLIO DE 
COMPUTADOR
CADD
ALVO MOLECULAR
MODELAGEM MOLECULAR
COMPLEXO LIGANTE-ALVO
Docking – Ancoramento ou docagem molecular (rígido e flexível)
Dinâmica molecular
Planejamento e síntese de novos ligantes
Avaliação experimental
Ferreira et al. Molecules, v.20, p.13384-13421, 2015.
STRUCTURE-BASED 
DRUG DESIGN
(SBDD)
PLANEJAMENTO COM BASE NO ALVO
PLANEJAMENTO COM BASE NO LIGANTE
Relações Quantitativas entre
Estrutura Química e 
Atividade Biológica
Modelagem do Farmacóforo
Macalino et al. Archives in Pharmaceutical Research, v.38, p. 1686-1701, 2015.
LIGAND-BASED DRUG DESIGN
(LBDD)
QSAR
Seleção do Alvo
Molecular
Seleção da Estrutura
Base
Base de Dados para a
Triagem Virtual
Identificação de Compostos
Com Propriedades Físico-químicas exigidas
Ancoragem Molecular (Docking)
Geração de Farmacóforo 3D
Seleção dos melhores no ranking virtual
AVALIAÇÃO
BIOLÓGICA
COMPOSTO LÍDER
Seleção dos melhores (virtual)
Busca de similaridade, Busca do Farmacóforo, Máquina de Aprender
Índice de similaridade, Agrupamento ou
Partição
Fármaco-like
Composto líder-like
SBVS
LBVS
Guido et al., Current Medicinal Chemistry, 2008, 15, 37-46
TRIAGEM VIRTUAL
VIRTUAL 
SCREENING
(VS)
DESCOBERTA DE FÁRMACOS COM BASE NO FRAGMENTO
Chen et al. Drug Discovery Today, v.20, p.105-113, 2015. 
LIGANTES 
CONHECIDOS
NOVOS 
LÍDERES
BIBLIOTECA DE 
FRAGMENTOS
ABORDAGEM 
DE 
DESCONSTRUÇÃO-
RECONSTRUÇÃO
REGRA DOS 3:
MM<300
<3 doadores H
<3 aceptores de H
cLogP =3
<3 ligações flexíveis
área de superfície polar = 60 A2
FRAGMENT-BASED DRUG DISCOVERY
(FBDD)
IINTEGRANDO A MENTE E A MÁQUINA 
NA DESCOBERTA DE FÁRMACOS 
Schneider et al. Nature Reviews Drug Discovery, v.19, p.353-364, 2019.
PLANEJAMENTO 
DE FÁRMACOS 
NA ERA DA 
INTELIGÊNCIA 
ARTIFICIAL
AVANÇOS 
EM QM
Vatansever et al. Medicinal Research Reviews, v.41, p.1427-1473, 2021. 
IDENTIFICAÇÃO 
DO ALVO
GERAÇÃO DO LÍDER E
OTIMIZAÇÃO
DESENVOLVIMENTO
PRÉ-CLÍNICO
DESCOBERTA DO ALVO
 DESCONVOLUÇÃO 
 DO ALVO
TRIAGEM VIRTUAL
 QSAR
 PLANEJAMENTO DE 
 NOVO
PROPRIEDADES FÍSICO-
 QUÍMICAS
 ADMET
IA/MACHINE LEARNING – ACELERAM A PESQUISA FARMACÊUTICA 
PELA EXTRAÇÃO DE INFORMAÇÕES NOVAS E IMPORTANTES A PARTIR DA 
GRANDE QUANTIDADE DE DADOS COMPLEXOS GERADOS PELO PROCESSO 
DE DESCOBERTA DE FÁRMACOS
INTEGRAÇÃO DE SÉRIES DE DADOS HETEROGÊNEOS PARA DESCOBRIR PADRÃO PARA ENTENDER O MECANISMO AO NÍVEL MOLECULAR DAS DOENÇAS E DOS FÁRMACOS
USO DE ALGORITMOS DE IA/ML PARA APRIMORAR A FUNÇÃO DE SCORE E A QSAR PARA A TRIAGEM VIRTUAL E APOIAR A AUTOMAÇÃO E OTIMIZAÇÃO DE PROCESSOS DE NOVO
USO DE ALGORITMOS DE IA/ML PARA GERAR MODELOS PREDITIVOS DE PROPRIEDADES FQ PELO PROCESSAMENTO DE GRANDES QUANTIDADES DE DADOS QUÍMICOS E POSTERIOR OTIMIZAÇÃO DO ADMET
PLANEJAMENTO 
DE FÁRMACOS 
NA ERA DA 
INTELIGÊNCIA 
ARTIFICIAL
AVANÇOS 
EM QM
Vatansever et al. Medicinal Research Reviews, v.41, p.1427-1473, 2021. 
PASSO 1
PASSO 2
PASSO 3
PASSO 4
PASSO 5
PASSO 6
PASSO 7
PASSO 8
IDENTIFICAR OS PROBLEMAS
ENCONTRAR, PREPARAR E 
CODIFICAR OS DADOS
SELECIONAR OS RECURSOS
DIVIDIR OS DADOS EM SÉRIE TREINO E SÉRIE TESTE
CONSTRUIR MODELO DE IA
TREINAR O MODELO
AVALIAR E APERFEIÇOAR O MODELO
TESTAR O MODELO COM DADOS INDEPENDENTES
QUADRO CONCEITUAL PARA UMA PLATAFORMA 
DE INTELIGÊNCIA ARTIFICIAL DE AUXÍLIO NO PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
PLANEJAMENTO 
DE FÁRMACOS 
NA ERA DA 
INTELIGÊNCIA 
ARTIFICIAL
AVANÇOS 
EM QM
SISTEMA CONTÍNUO DE PRODUÇÃO DE FÁRMACOS
PROCESSOS DE 
SÍNTESE
MIT
SISTEMAS DE FLUXO
AVANÇOS 
EM QM
DOENÇAS RARAS - FDA 
<200.000 PESSOAS 
JAPÃO - <50.000
BRASIL – 6,5/10.000 (ANVISA)
DOENÇAS TROPICAIS NEGLIGENCIADAS
~1 BILHÃO DE PESSOAS – (20 doenças)
POPULAÇÕES POBRES, NEGLIGENCIADAS
	WHO, who.inf, DNDi, dndial.org 
Sardana et al. Briefings in Bioinformatics, v. 12, p.346-356, 2011.
Orphanet: http://www.orpha.net
ÁREAS DE INTERESSE
EXPLORAÇÃO 
DE ÁREAS
CARENTES
DESAFIOS
Doenças raras (órfãs) – 
6.000 necessitam estudo
5% pesquisadas – Grande oportunidade
para o mercado farmacêutico
Doenças negligenciadas – questão de segurança nacional e de direitos humanos
Sardana et al. Briefings in Bioinformatics, v. 12, p.346-356, 2011.
WHO, DNDi 
EXPLORAÇÃO 
DE ÁREAS
CARENTES
DESAFIOS
Leishmaniose
Gontijo, Carvalho,
Revista da Sociedade 
Brasileira de Medicina 
Tropical 36(1):71-80, 2003.
DESAFIOS DA
QUÍMICA 
MEDICINAL
NO 
BRASIL
Missão pública
Publicações
Pesquisa básica
Motivada pela curiosidade
Criação do conhecimento
Fonte aberta
Necessidades do pesquisador
Educação
Liberdade acadêmica
Criação de valor social
Reputação
Pesquisa
Motivação pela ciência
Compartilhamento de tecnologia
Inovação colaborativa
Necessidades do paciente
Busca pela cura
Intercâmbio de conhecimento
Enfrentamento de grandes questões
Valor para os acionistas
Retorno financeiro
Pesquisa aplicada
Motivação pelos resultados
Utilização de conhecimento
Proteção da inovação
Necessidades do mercado
Retenção do conhecimento
Objetivos mensuráveis 
UNIVERSIDADE
COMUNS
INDÚSTRIA
DESAFIOS
Institutos de Pesquisa
Universidades
(USA)
*Gastos em 2009. Setor privado é estimativa
Fonte: Adaptado de PhRMA, Chart Pack. 
Biopharmaceuticals in perspective
Pesquisa Básica
Pesquisa 
Básica
Pesquisa 
Translacional
Pesquisa 
Clínica
Pesquisa 
Translacional
Pesquisa 
Clínica
Setor Privado: US$ 65,3 bi
Institutos nacionais de Saúde: US$ 30,5 bi
(USA)
SUSTENTABILIDADE
DESAFIOS DA
QUÍMICA 
MEDICINAL
NO 
BRASIL
DESAFIOS
33
CRIAÇÃO DE SETORES 
DE P&D NAS INDÚSTRIAS FARMACÊUTICAS
SETORES ACADÊMICOS DE DESCOBERTA 
DE FÁRMACOS?
COMO AUMENTAR A INTERAÇÃO 
UNIVERSIDADE-INDÚSTRIA FARMACÊUTICA 
PARA INOVAÇÃO NO BRASIL?
MUDANÇAS NO PARADIGMA 
E NA MENTALIDADE?
FORMAÇÃO DE RECURSOS 
HUMANOS CAPACITADOS?
DESAFIOS DA
QUÍMICA 
MEDICINAL
NO 
BRASIL
RETORNO EFETIVO À SOCIEDADE
DESAFIOS
DESAFIOS DA
QUÍMICA 
MEDICINAL
NO 
BRASIL
RESGATAR O 
INVESTIMENTO EM CIÊNCIA!
DESAFIOS
“Um bom psicanalista – ajuda a 120 pessoas em 
sua vida profissional”
“Se você faz um fármaco de sucesso – ajuda a milhões 
de pessoas 
por décadas até que se descubra novo fármaco ou 
a doença seja erradicada”
BARTFAL, LEES
MOTIVAÇÃO
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C
H
3
H
H
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N
S
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2
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R
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S
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H
2
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