Coagulação

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Introdução
Tem-se um sistema complexo que correlaciona os
fatores pró-coagulantes e anticoagulantes para manter a
hemostasia → controle para que não haja nem a formação de
trombos e nem a formação de hematomas.
● Formação de um tampão celular que é frouxamente
ligado → para que esse coágulo se estabilize e fique
firme, torna-se necessária toda a cascata da
coagulação.
○ Fibrina é a proteína que vai estabilizar esse
tampão celular.
🤗 A resposta hemostática normal ao dano vascular depende da
interação íntima entre a parede vascular, as plaquetas
circulantes e os fatores de coagulação do sangue
Os cinco principais componentes envolvidos são plaquetas,
fatores de coagulação, inibidores da coagulação, fatores
fibrinolíticos e vasos sanguíneos
Produção de Plaquetas
● Produzidas na medula óssea por fragmentos do
citoplasma dos megacariócitos.
O precursor do megacariócito é o megacarioblasto e surge por
um processo de diferenciação da célula-tronco hematopoética.
Megacariócito amadurece por replicação endomitótica
sincrônica → aumenta o volume do citoplasma à medida que o
número de lobos nucleares aumenta em múltiplos de dois.
● Nas formas precoces, são vistas invaginações da
membrana plasmática → membrana de demarcação→
involui durante o desenvolvimento do megacariócito,
constituindo uma rede altamente ramificada.
● Citoplasma torna-se granular.
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Megacariócitos maduros → enormes, com um único núcleo
lobulado excêntrico e baixa relação núcleo-citoplasmática.
● As plaquetas formam-se pela fragmentação das
extremidades das extensões do citoplasma do
megacariócito, cada megacariócito dando origem a
1.000 a 5.000 plaquetas.
● As plaquetas são libertadas através do endotélio dos
nichos vasculares da medula onde os megacariócitos
residem. O intervalo entre a diferenciação da
célula-tronco humana e a produção de plaquetas é de
10 dias, em média.
Trombopoetina (TPO)
● Principal regulador da produção de plaquetas
● 95% é produzida pelo fígado
● Nível plasmático depende de sua remoção por ligação a
receptores c-MPL nas plaquetas e nos
magacariócitos.
● Níveis são altos na trombocitopenia resultante de
aplasia da medula, mas baixos em pacientes com
trombose.
● Também há regulação em resposta à destruição
plaquetária.
○ À medida que as plaquetas envelhecem,
perdem ácido siálico. → cascata que leva à de
nova produção de TPO
● Aumenta o número e o ritmo de maturação dos
megacariócitos via receptor c-MPL.
● Até um terço das plaquetas liberadas da medula podem
ser retidas em qualquer momento no baço normal, mas
a retenção pode chegar a 90% em casos de grande
esplenomegalia.
Estrutura plaquetária
● As glicoproteínas do revestimento da superfície são
importantes nas reações de adesão e agregação de
plaquetas → eventos iniciais que levam à formação do
tampão.
● A adesão ao colágeno é facilitada pela glicoproteína Ia
(GPIa).
● As glicoproteínas Ib são importantes na ligação de
plaquetas ao fator von Willebrand (VWF) e, em
seguida, ao subendotélio vascular.
● O sítio de ligação de IIb/IIIa também é o receptor de
fibrinogênio, importante na agregação
plaqueta-plaqueta.
● A membrana plasmática invagina-se na plaqueta para
formar um sistema de membrana aberto (canalicular)
que constitui uma grande superfície reativa, na qual
podem ser seletivamente absorvidas as proteínas
plasmáticas da coagulação.
● As plaquetas contêm três tipos de grânulos de
armazenamento: densos,α e lisossomos.
○ α → mais numerosos → contêm fatores de
coagulação, VWF, fator de crescimento
derivado das plaquetas (PDGF),
β-tromboglobulina, fibrinogênio e outras
proteínas.
○ Densos →contêm ADP, ATP, serotonina e
cálcio.
○ Lisossomos contêm enzimas hidrolíticas.
● As plaquetas também são ricas em proteínas
sinalizadoras e proteínas do citoesqueleto, que
suportam a rápida modificação de quiescentes para
ativadas, que segue qualquer dano vascular.
Função das plaquetas
● A principal função das plaquetas é a formação do
tampão mecânico durante a resposta hemostática
normal à lesão vascular.
● Pode dividir-se em reações de adesão, agregação,
liberação e amplificação.
● A imobilização das plaquetas nos sítios de lesão
vascular requer interações específicas
plaqueta-parede vascular (adesão) e plaqueta-plaqueta
(agregação), ambas parcialmente mediadas pelo VWF.
Fator vonWillebrand (VWF)
● Envolvido na adesão dependente das condições de
fluxo das plaquetas à parede vascular e na adesão a
outras plaquetas (agregação).
● Transporta o fator VIII da coagulação.
● Sintetizado por células endoteliais e megacariócitos e
armazenado nos corpúsculos de Weibel-Palade das
células endoteliais e nos grânulos específicos das
plaquetas, respectivamente.
● O VWF livre no plasma é quase inteiramente derivado
das células endoteliais, com duas vias diferentes de
secreção. A maioria é continuamente secretada, e uma
minoria é armazenada nos corpúsculos de
Weibel-Palade.
● O VWF armazenado pode aumentar o nível plasmático
e ser liberado sob a influência de vários secretagogos,
como estresse, exercício, adrenalina e infusão de
desmopressina
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Coagulação
Fases da coagulação:
● Formação de um agregado de plaquetas frouxo e
temporário, seguida da ativação das plaquetas e
formação da rolha hemostática ou trombo.
○ Resposta mais rápida → evitar o
extravasamento de sangue.
● Formação de rede de fibrina que confere estabilidade
ao trombo.
● Dissolução parcial ou completa da rolha hemostática ou
do trombo → ação da plasmina! → evita risco de
extravasamento.
Tipos de trombos
● Os trombos são diferentes dependendo de onde eles se
formam.
Trombo branco → principalmente plaqueta e fibrina → pobre
em eritrócitos. Normalmente acontece em artérias, já que o
fluxo é muito intenso e impossibilita as hemácia de se acumular
ali.
Trombo vermelho → hemácia e fibrina. → Se ocorrer em
capilares, essas hemácias ficam por mais tempo ali e ficam
presar na rede de fibrina. → Pode formar-se com ou sem lesão
vascular em áreas com fluxo sanguíneo retardado ou estase
(veias), ou ainda em locais de anormalidade no vaso em
associação com rolha plaquetária iniciadora.
Etapas da coagulação:
● As plaquetas circulam, normalmente, em forma discóide
(não estimulada).
● Plaquetas precisam ser ativadas → mudam seu formato
para facilitar o processo de agregação.
● As prostaglandinas produzidas pelo tecido normal, sem
lesão, mantém as plaquetas inativadas e em seu estado de
conformação normal, esféricas. O mensageiro na célula que
indica que tudo está normal são os altos níveis de
AMP-cíclico.
● Quando temos um tecido lesionado temos a exposição do
colágeno e de fatores que vão fazer com que tenha a
ligação da plaqueta com o tecido lesado. → Quando elas
mudam sua forma elas ficam muito mais adesivas.
● Depois desses processos tem a ativação das vias de
coagulação.
● Esses processos não ocorrem de forma sequenciada, eles
acontecem simultaneamente, após a ativação da plaqueta
começas todos os processos seguintes e com a liberação
dos fatores começa a cascata da coagulação.
o Adesão ao colágeno exposto nos vasos sanguíneos
lesados → receptores em sua superfície, incluindo
os complexos glicoproteicos GPIa-IIA, GPIb-IX-V
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(mediado pelo fator de von Willebrand, que também
estabiliza o fator VIII) e GPVI;
🚨 Na presença do fator de VonWillebrand, que é expresso no
tecido, vamos ter a ativação das plaquetas. A ligação com esse
fator provoca o processo de ativação, isso dará início à cascata
relacionada com a secreção, agregação e formação desse
trombo envolvendo os outros fatores não plaquetários
presentes no próprio plasma do indivíduo.
● Doença de Von Willebrand distúrbio hemorrágico →
indivíduonão terá o fator de Von Willebrand para fazer a
ligação da plaqueta com o endotélio lesado → o indivíduo
passará mais tempo com esse processo de perda
sanguínea.
Algumas substâncias que são capazes de ativar as plaquetas são
os agonistas plaquetários, entre eles temos:
Ativador Receptor Efeito
ADP P2Y2,
P2Y1
Mudança de forma, agregação, expressão de
P-selectina, liberação de TXA2, recrutamento de
plaquetas na lesão.
TX𝐴
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TPα,
TPβ
Recrutamento e agregação. Envolvido com
fatores pró-coagulantes.
Serotonina 5HT-2A Recrutamento.
Epinefrina ⲁA2 Suplementação do receptor de ADP.
Colágeno GPIa/IIa,
GPVI
Ativação de GPIIb/IIIa, liberação de ADP e
TXA2, agregação e liberação do íon cálcio.
Trombina PAR-1,
PAR-4
Agregação, liberação de ADP e TXA2, serotonina
e epinefrina, ativação de P-selectina e CD40.
Responsável pelos fatores de coagulação.
● Todos os fatores são importantes, mas a trombina vai
inter-relacionar por meio da liberação dos outros e vai
amplificar a resposta de formação do trombo.
A partir da liberação dos grânulos plaquetários tem-se
a ligação do efetor com um receptor específico, que, por sua vez,
interage com a proteína G. → A partir daí inicia-se a hidrólise
do fosfolipídio de membrana plaquetária, que é o
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) → formação de dois
produtos o DAG (diacilglicerol) e o IP3 (trifosfato de inositol).
● IP3 ativa o movimento de cálcio no citosol plaquetário →
responsável pela própria modificação da estrutura, da
morfologia da plaqueta e também estimula a fosfolipase A2
(PLA2).
● PLA2 ativa a produção de tromboxano A2, que por sua vez
promove a fosforilação da cadeia leve da miosina. Esta, ao
interagir com a actina, promove a compressão dos
constituintes do citosol plaquetário, levando à secreção de
diversos tipos de substâncias.
● O DAG ativa a proteína-quinase C (PKC) que leva a
fosforilação de diversos substratos que contribuem para a
secreção plaquetária.
🤔 O tromboxano A2 é produzido a partir do ácido
araquidônico.
Secreção proteica
● Etapa responsável por recrutar e ativar outras
plaquetas, além de promover toda a formação inicial do
trombo.
● Após a estimulação os grânulos plaquetários liberam
ADP e serotonina, que estimulam e recrutam plaquetas
adicionais, proteínas de adesão, como a fibronectina e a
trombospondina que reforçam e estabilizam os
agregados plaquetários, Fator V, tromboxano, que
estimula a vasoconstrição e agregação plaquetária, e
liberação de fatores de crescimento como o derivado
de plaquetas (PDGF), que estimula proliferação de
células musculares lisas e mede o reparo tecidual. O
PDGF também pode contribuir para o desenvolvimento
de aterosclerose e obstrução subsequentemente à
angioplastia coronariana.
Ativação das Plaquetas
● As plaquetas são ativadas no local da lesão vascular
para formar um tampão que fornece a resposta
hemostática inicial para interromper o sangramento.
● Depois de serem ativadas, as plaquetas sofrem
alterações significativas e produzem pseudópodes
alongados. → Também se tornam adesivas. → A
resposta funcional delas envolve 4 processos distintos:
○ Adesão → deposição de plaquetas na matriz
subendotelial → evita que elas saiam do local
de lesão.
○ Agregação→ coesão plaquetária;
■ Ligação cruzada das plaquetas por
meio de receptores ativos de
GPIIb/IIIa com pontes de
fibrinogênio.
■ Uma plaqueta em repouso tem
receptores de GPIIb/IIIa que não
ligam fibrinogênio, VWF nem outros
ligantes.
■ A estimulação de uma plaqueta leva
a um aumento de moléculas de
GPIIb/IIIa, permitindo, assim, a
ligação cruzada da plaqueta via
VWF e pontes de fibrinogênio
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○ Secreção → liberação de proteínas dos
grânulos plaquetários → citocinas e fatores
de crescimento;
■ A ativação primária por vários
agonistas induz sinalização
intracelular, levando à liberação do
conteúdo dos grânulosα.
○ Atividade pré-coagulante→ intensificação da
geração de trombina;
● As plaquetas irão se ligar às fibras de colágeno que serão
expostas no tecido lesado, mediado pelo Fator de Von
Willebrand. Desse modo, teremos a ativação das
plaquetas, a liberação dos compostos que estão dentro
delas e a modificação dos receptores que passam a estar
ativados. → A partir disso ela poderá se ligar a outros
compostos que são liberados, assim como a outras
plaquetas – de tal forma que haja uma firme adesão
plaquetária, secundária a essa ativação.
A ativação plaquetária resulta em exposição e alterações
conformacionais no receptor GPIIb/IIIa na superfície
plaquetária, levando à ligação de VWF e fibrinogênio, resultando
em coesão ou agregação plaqueta-plaqueta!
As plaquetas secretam uma variedade de substâncias de seus
grânulos mediante estimulação celular:
● ADP e serotonina estimulam e recrutam plaquetas
adicionais → serotonina causa vasodilatação; no
entanto, pode induzir vasoconstrição na presença de
endotélio danificado ou anormal (disfuncional).
● Fibronectina e a trombospondina→ proteínas adesivas
que podem reforçar e estabilizar os agregados
plaquetários.
● Fibrinogênio → liberado dos grânulos alfa plaquetários,
fornecendo uma fonte de fibrinogênio nos locais de
lesão endotelial, além daquele presente no plasma.
● Tromboxano A2 → metabólito da prostaglandina →
promove vasoconstrição e maior agregação
plaquetária.
○ Formado de novo pela ativação da fos-
folipase citosólica A2 (PLA2)
○ Diminui os níveis plaquetários de monofosfato
de adenosina cíclico (cAMP) e inicia a reação
de liberação.
○ Além de potencializar a reação de agregação,
o TXA2 tem intensa atividade
vasoconstritora.
● Fatores de crescimento, como PDGF, têm potente
efeito mitogênico nas células musculares lisas.
● A liberação da tiol isomerase, proteína dissulfeto
isomerase (PDI), por plaquetas e células da parede do
vaso rompido pode servir para ativar o fator tecidual e
aumentar a geração de fibrina e formação de trombos
plaquetários em locais de lesão vascular.
Fator de crescimento
● O PDGF encontrado nos grânulos α das plaquetas
estimula a multiplicação das células musculares lisas
dos vasos, o que acelera a cicatrização da lesão
vascular.
Inibidores naturais da função plaquetária
● NO é liberado constitutivamente das células
endoteliais, dos macrófagos e das plaquetas. → Inibe a
ativação plaquetária e promove vasodilatação.
● Prostaciclina → sintetizada pelas células endoteliais
→ também inibe a função plaquetária e causa
vasodilatação por aumentar os níveis de GMP cíclico.
● Uma ectonucleotidase (CD39) age como uma ADPase
e ajuda a prevenir a agregação plaquetária nas paredes
vasculares íntegras.
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Imagem → resposta plaquetária→ não está havendo a cascata
da coagulação relacionada aos fatores que estão solúveis no
sangue do paciente, principalmente os que são liberados dos
grânulos a partir de uma lesão vascular.
O trombo inicialmente será frouxo, pois não tem uma interação
tão forte como quando existe a formação da rede de fibrina a
qual só será formada no final da cascata de coagulação.
● Tudo está acontecendo simultaneamente até que os
fatores da cascata de coagulação entrem em ação
● Além dos fatores de recrutamento e ativação das
plaquetas existem alguns fatores relacionados a
estabilização inicial desses agregados.
● O fator V também participa desse processo e também é
secretado.
● O tecido precisa ser regenerado e um dos fatores
liberados pelas plaquetas é o fator de crescimento derivado
de plaquetas (PDGF) que vai estimular a proliferação de
células musculares lisas e, dessa forma, vai ter como
facilitar/favorecer o processo de reparo tecidual.
A atividade pró-coagulante plaquetária é um aspecto importante
da ativação plaquetária e envolve a exposição de fosfolipídios
pró-coagulantes, principalmente fosfatidilserina, e a montagem
subsequente dos complexos enzimáticos na cascata de
coagulação na superfícieplaquetária
Cascata de Coagulação
● Utiliza fatores que estão presentes na forma inativa na
circulação.
● Resultado da ativação de uma cascata de zimogênios de
serino-proteases;
● Pode ser iniciada independentemente através do fator XII
(via intrínseca) ou fator VII (via extrínseca) → ambas as
rotas convergem para uma via comum, com a ativação do
fator Xa. Este, na presença do fator Va, converte
protrombina em trombina. O fibrinogênio é clivado
formando fibrina por ação da Trombina.
● A maioria dos fatores está sob a forma inativa para evitar
uma coagulação disseminada.
● Quando um desses fatores é ativado, haverá uma
disseminação da ativação. Logo, essa cascata será
amplificada para que a resposta da formação dessa rede de
fibrina seja mais rápida.
Imagem
● Azul zimogênios (proteínas inativadas);
● Verde serino-proteinases promovem a ativação
através da clivagem de algumas proteínas.
● Vermelho fatores não enzimáticos.
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A cascata acontece basicamente por intermédio da ativação de
serino-proteinases que irão ativar outros fatores.
● Inicia pela ativação do fator XII que irá gerar a resposta de
outros fatores.
● Intrínseca → todos os componentes estão na corrente
sanguínea;
● A via extrínseca → Via tecidual → fator tissular não está
presente na corrente sanguínea → se iniciará com a
liberação do fator tissular, a qual se dá a partir de uma
lesão vascular, simultaneamente ocorrerá a
ativação/liberação do fator VII plasmático
o VII expresso em fibroblastos da adventícia e
nos pequenos músculos da parede vascular,
em micropartículas na corrente sanguínea e
em outras células não vasculares.
● Clivagem da protrombina em trombina → mudança das
cargas, promovendo inicialmente apenas a interação e
posteriormente a formação do polímero com a ligação
covalente sendo formada e a posterior formação da
rede/malha de fibrina.
o A via inicial, ou Xase extrínseca, é
rapidamente inativada pelo inibidor da via do
fator tecidual (TFPI), que forma um complexo
quaternário com VIIa, TF e Xa. A geração
ulterior de trombina passa agora a ser
dependente da tradicional via intrínseca.
o Os fatores VIII e V são convertidos em VIIIa e
Va pelas pequenas quantidades de trombina
geradas durante a iniciação. Nesta fase de
amplificação, a Xase intrínseca, formada por
IXa e VIIIa na superfície de fosfolipídio e na
presença de Ca
2+
, ativa Xa o suficiente, que,
em combinação com Va, PL e Ca
2+
, forma o
complexo protrombinase, resultando na
geração explosiva de trombina, que atua no
fibrinogênio para formar o coágulo de fibrina
o Conversão do fibrinogênio, solúvel no plasma,
em fibrina → infiltra os agregados de
plaquetas nos locais de lesão vascular e
converte os tampões primários e instáveis de
plaquetas em tampões hemostáticos firmes,
definitivos e estáveis.
o As reações mediadas por superfície ocorrem
no colágeno exposto, no fosfolipídio
plaquetário e no fator tecidual.
o O fator XIII também é ativado por trombina e,
uma vez ativado, estabiliza os polímeros de
fibrina com a formação de ligações covalentes
cruzadas.
● Depois de formado o coágulo de fibrina, será necessária a
existência, na corrente sanguínea, tanto de fatores que
impedem, quanto de fatores que promovem a coagulação
(ou seja, fatores vão degradar esses coágulos de fibrina e
liberar seus produtos de degradação).
● O plasminogênio ativado vai se transformar em plasmina e
vai fazer com que haja a fibrinólise (lise da fibrina), que vai
promover a fragmentação desse coágulo de fibrina.
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Pelo menos dois tipos de células desempenham papéis
importantes nas fases iniciais da geração de trombina.
● As plaquetas ativadas no tampão plaquetário inicial
aderente ao endotélio fornecem uma superfície
fosfolipídica que promove a montagem de complexos
multicomponentes.
● As células endoteliais no local da lesão fornecem locais
de ligação para fatores de coagulação e outros efeitos
pró-coagulantes.Muitos desses fatores são inativos,
os zimogênios.
● A deficiência dos fatores 8 e 9 gera hemofilia.
● O cálcio está envolvido em muitos desses fatores,
dependendo de algumas modificações estruturais e a
formação de alguns carboxi-aminoácidos. Essas
modificações vão ocorrer mediadas pela vitamina K.
● A clivagem do fibrinogênio muda a carga negativa geral
para uma carga positiva, o que permite a polimerização
espontânea dos monômeros de fibrina → formação do
coágulo, que inicialmente é frouxo, logo para haver sua
formação e estabilização, é necessário a presença da
fibrina.
● A trombina ativa o fator XIII, que catalisa a formação de
ligações covalentes entre domínios D adjacentes no
polímero de fibrina.
As principais características da coagulação sanguínea são a
rapidez (com a cessação do sangramento), proporcionalidade
(com o tamanho do trombo sendo apropriado para a magnitude
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Fatores de coagulação
I Fibrinogênio
II Protrombina
III Fator tecidual (tromboplastina)
IV Ca²+
V Pró-acelerina, fator lábil
VII Acelerador de conversão da protrombina
sérica (SPCA), fator estável. →
Proconvertina
VIII Fator anti-hemofílico (AHF).
IX Fator de Christmas
X Fator de Stuart-Prower
XI Antecedente de tromboplastina plasmática
(PTA).
XII Fator de Hageman.
XIII Fator estabilizante de fibrina (FSF)
Pré-calicreína Fator de Fletcher
Cininogênio de
alto peso
molecular
Fator de Fitzgerald, Flaujec ou Williams,
cofator de ativação por contato.
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da lesão vascular) e reversibilidade (com eventual dissolução do
trombo e remodelamento vascular).
● A cascata de coagulação, com seu caráter embutido de
amplificação, é responsável pela rapidez da resposta. A
proporcionalidade indica que a cascata está sujeita a uma
regulação rigorosa, enquanto a reversibilidade é resultado
da fibrinólise.
● A hemostasia definitiva é obtida quando a fibrina, formada
pela coagulação do sangue, é acrescentada à massa de
plaquetas e pela retração/compactação do coágulo
induzida pelas plaquetas.
As células endoteliais têm um papel ativo na manutenção da
integridade vascular. Elas fornecem a membrana basal, que
normalmente separa o colágeno, a elastina e a fibronectina do
tecido conectivo subendotelial do sangue circulante
MECANISMOS ANTITROMBÓTICOS NATURAIS DAS CÉLULAS
ENDOTELIAIS
Regulação da cascata de coagulação
● Fator tecidual via inibidor
● Antitrombina
● Proteina C/ proteina S
Modulação da reatividade de vasos e plaquetas
● Prostaciclinas→ mantém concentração de AMP cíclico
● NO
Inibição do recrutamento de plaquetas
● Ecto-adpase (cd39)
Remoção do coágulo de fibrina
● Fibrinólise
Diante de uma perturbação à célula, o ácido araquidônico é
liberado dos fosfolipídios da membrana celular pela fosfolipase
A2.
● A enzima prostaglandina endoperóxido H sintase- 1
(PGHS-1) converte o ácido araquidônico em
prostaglandina endoperóxidos e, por fim, em
tromboxano A2 (TXA2) nas plaquetas, bem como em
PGI2 nas células endoteliais.
● TXA2(tromboxano) e PGI2 (prostaciclina) exercem
funções opostas:
○ TXA2 é um potente estimulador de agregação
plaquetária e causa vasoconstrição;
○ PGI2 inibe a agregação plaquetária e induz
vasodilatação. → atua ativando a adenilato
ciclase e isto leva ao aumento dos níveis
intracelulares de cAMP
Controle e terminação
da coagulação
As interações entre as plaquetas ativadas e a cascata de
coagulação, com sua amplificação embutida, dão origem a uma
resposta hemostática rápida e localizada no local da lesão.
● Potencialmente explosivo e, se não for controlado,
pode levar a trombose, inflamação vascular e dano
tecidual.
● Coagulação modulada por vários mecanismos →
diluição de pró-coagulantes no sangue corrente,
remoção de fatores ativados pelo sistema
reticuloendotelial, especialmente no fígado, e controle
dos pró-coagulantes ativados e plaquetas por vias
antitrombóticas naturais.
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● A maioria dessas vias antitrombóticas está ancorada
nas células endoteliais vasculares, que desempenham
um papel importante e ativo na manutenção da fluidez
do sangue.
Os inibidores fisiológicos (endógenos) das vias de coagulação
são:
● Via do fator tecidual - inibidor da via do fator tecidual
(TFPI)
○ Sintetizado nas células endoteliais e presente
no plasma e nas plaquetas.
○ Inibe os fatores Xa, VIIa e o fator tecidual
● Via de ativação de contato - inibidor de C1 esterase
(C1-inh)
● Há inativação direta da trombina e de outros fatores
serina-proteases por outros inibidores circulantes, dos
quais a antitrombina é o mais potente; ela inativa
serina-proteases. A heparina potencializa muito sua
ação. Outra proteína, o cofator II da heparina, também
inibe a trombina. α2-Macroglobulinas,
α2-antiplasmina, inibidor de C1-esterase e
α1-antitripsina também exercem efeitos inibidores nas
serina-proteases circulantes.
Inibidor da via do fator tecidual
● Circula no plasma, mas em concentrações muito baixas,
ao contrário do AT.
● Inibe a ativação do fator X de duas formas → inibe
diretamente o fator Xa e se complexa com o fator Xa e
o complexo TFPI-FXa inibe TF/FVIIa, regulando assim
o mecanismo de desencadeamento da via extrínseca.
● Sintetizado principalmente pelo endotélio
microvascular e circula no plasma em uma forma livre
(TFPI-alfa) que representa 20% do TFPI plasmático
total e em uma forma ligeiramente truncada em
associação com lipoproteínas de baixa densidade que
representa 80% do TFPI plasmático total.
● A maioria dos TFPI permanece associada à superfície
endotelial (como TFPI-beta), ligada a
glicosaminoglicanos da superfície celular. A
● A concentração plasmática aumenta consideravelmente
após a administração intravenosa de heparina.
Inibidor de C1 esterase
● Sintetizado no fígado.
● Inibe FXIIa e PK, bem como as proteases do
complemento C1r, C1s e FXIa.
Controle da fase terminal da coagulação
● Envolve outro inibidor de serina protease circulante
(SERPIN), a antitrombina ) e um processo inibitório
iniciado pela coagulação, a via da proteína C. Além
disso, a prostaciclina, o tromboxano e o óxido nítrico
(NO) modulam a reatividade vascular e plaquetária.
● Esta fase de terminação é crítica na mediação da
extensão da formação do coágulo.
Contribuições dos glóbulos brancos
● Macrófagos e monócitos ativados são capazes de
expressar o fator tissular (TF) em suas superfícies ou
dentro de micropartículas, o que contribui para a
hemostasia fisiológica, bem como para a trombose
patológica .
Antitrombina, heparina e heparano
● A antitrombina (AT) é um inibidor circulante de serina
protease (SERPIN). Neutraliza a maioria das enzimas
da cascata da coagulação, principalmente a trombina
(fator IIa), os fatores Xa e IXa; assim como o fator XIIa
e o fator XIa.
● O papel da AT é reforçado pelo heparan sulfato
endógeno
● A ligação de heparinas ao local de ligação da heparina
no AT produz uma alteração conformacional no AT,
"ativando-o" e acelerando sua inativação de fatores de
coagulação.
● Toda a superfície luminal do sistema vascular é coberta
por células endoteliais que são revestidas com AT
ativado e prontas para inativar rapidamente qualquer
excesso de trombina na circulação geral .
Proteína C e proteína S ativadas
● Inibidores dos cofatores V e VIII
● À medida que a formação do coágulo progride, a
trombina (fator IIa) liga-se à trombomodulina (TM), uma
proteína de membrana integral na superfície da célula
endotelial. → induz uma mudança drástica na
especificidade do substrato da trombina, de modo que
ela perde todas as suas funções pró-coagulantes.
● O complexo formado ativa a proteína C, uma
serina-protease dependente de vitamina K, capaz de
destruir os fatores V e VIII ativados, evitando, assim,
mais geração de trombina. A ação da proteína C é
amplificada por outra proteína dependente de vitamina
K, a proteína S, que liga a proteína C à superfície da
plaqueta.
● Um receptor endotelial de proteína C localiza-a na
superfície endotelial e promove sua ativação pelo
complexo trombina-trombomodulina. Além disso, a
proteína C ativada estimula a fibrinólise.
10
Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
● A proteína C ativada (APC), em associação com a
proteína S nas superfícies fosfolipídicas, inativa
proteoliticamente os fatores Va e VIIIa, inativando
assim a protrombinase e a X-ase intrínseca,
respectivamente.
● A proteína S circula em duas formas. Na forma livre, é
ativa como anticoagulante; na forma ligada, está
complexado com a proteína de ligação C4b do sistema
complemento e é funcionalmente inativa. A proteína de
ligação C4b é um reagente de fase aguda cuja
concentração aumenta em estados inflamatórios; como
resultado, a atividade da proteína S livre é reduzida
nessas condições, aumentando a probabilidade de
trombose.
Prostaciclina e tromboxano
● Células endoteliais intactas próximas ao endotélio
rompido liberam ácido araquidônico dos fosfolipídios da
membrana celular pela fosfolipase A2.
● A COX-1 oconverte o ácido araquidônico em
tromboxano A2 (TxA2) nas plaquetas
● O TxA2 é um potente estimulador da agregação
plaquetária e produz vasoconstrição, enquanto o PGI2,
via ativação da adenilato ciclase, bloqueia a agregação
plaquetária e antagoniza a vasoconstrição mediada pelo
TxA2.
Óxido nítrico
● Fator relaxante derivado do endotélio → causa
vasodilatação.
● Inibe a adesão e agregação plaquetária.
● As plaquetas também são capazes de sintetizar NO,
com produção aumentada no cenário de adesão
plaquetária ao colágeno fibrilar sob fluxo de
cisalhamento. → Pode fornecer feedback negativo
para limitar a adesão excessiva de plaquetas e a
vasoconstrição nos locais de lesão do vaso.
● O NO difunde-se livremente através das membranas
celulares e é rapidamente destruído pela hemoglobina
nos glóbulos vermelhos próximos→ funciona como um
hormônio parácrino com uma meia-vida muito curta.
Fibrinólise
● Para restaurar a desobstrução do vaso após a
hemostasia, o coágulo deve ser organizado é removido
pela enzima proteolítica plasmina em conjunto com a
cicatrização da ferida e a remodelação do tecido.
● A plasmina cliva a fita de fibrina polimerizada em
múltiplos sítios e libera produtos de degradação da
fibrina, entre os quais se encontra o Ddímero. →
Solubiliza a rede de fibrina formada
○ Quando há uma fibrinólise intensa, vão
aumentar as taxas do D dímero.
A via mais importante é desencadeada pela liberação de ativador
tecidual do plasminogênio (TPA) das células endoteliais. O TPA
é uma serina-protease que se liga à fibrina, aumentando sua
capacidade de converter o plasminogênio ligado ao trombo em
plasmina.
● Essa dependência de fibrina da ação do TPA localiza e
restringe a geração de plasmina por TPA à fibrina do
coágulo.
● A liberação de TPA ocorre depois de estímulos, como
traumatismo, exercício e estresse emocional.
● A proteína C ativada estimula a fibrinólise por destruir
os inibidores plasmáticos de TPA
Plasmina
● O plasminogênio liga-se à fibrina e ao ativador do
plasminogênio tecidual (tPA). → Conversão da
proenzima plasminogênio em plasmina proteolítica ativa
● Ampla especificidade de substrato
● Cliva o fibrinogênio e uma variedade de proteínas
plasmáticas e fatores de coagulação
● O sistema plasminogênio/ativador de plasminogênio é
complexo, paralelo à cascata de coagulação.
● Atividade regulada por células endoteliais vasculares
que secretam ativadores de plasminogênio de serina
protease e inibidores de ativador de plasminogênio
(PAI-1 e PAI-2).
● Capaz de digerir fibrinogênio, fibrina, fatores V e VIII e
muitas outras proteínas.
● A plasmina circu- lante é inativada pelos potentes
inibidoresα2-antiplasmina eα2-macroglobulina.
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Ativador do plasminogênio do tipo tecidual
● A molécula de tPA é predominantemente uma enzima
da célula endotelial.● Sua liberação é estimulada por uma variedade de
substâncias, incluindo trombina, serotonina, bradicinina,
citocinas e epinefrina.
● No plasma circula como um complexo com seu inibidor
natural PAI-1 e é rapidamente eliminado pelo fígado.
● Análoga ao complexo de protrombina, a geração rápida
de plasmina pelo tPA ocorre otimamente em uma
superfície, o coágulo de fibrina.
Uroquinase
● Segundo ativador fisiológico do plasminogênio.
● Está presente em alta concentração na urina.
Enquanto o tPA é amplamente responsável por iniciar
a fibrinólise intravascular, a uroquinase é o principal
ativador da fibrinólise no compartimento extravascular.
● Secretada por muitos tipos de células na forma de
prouroquinase → é convertida em uroquinase pela
plasmina; tem um baixo nível de atividade proteolítica, a
menos que seja exposto à fibrina.
Inibidores do ativador do plasminogênio e alfa-2-antiplasmina
● Os PAIs inibem o tPA, enquanto a alfa-2-antiplasmina
inibe a plasmina.
● O PAI-1 é sintetizado por células endoteliais e
plaquetas que regulam sua liberação durante a
fibrinólise.
● O PAI-2 é sintetizado pelos glóbulos brancos e pela
placenta e seus níveis aumentam muito durante a
gravidez.
● A alfa-2-antiplasmina é secretada pelo fígado e
também está presente nas plaquetas.
Síntese dos Componentes da Cascata
● Todos os pró-coagulantes são sintetizados no fígado,
exceto VWF, que é sintetizado nos megacariócitos e
nas células endoteliais.′
● Pró-coagulantes dependentes de vitamina K:
○ Protrombina (fator II);
○ Fator VII;
○ Fator IX;
○ Fator X;
● Anticoagulantes dependentes de vitamina K:
○ Proteína C e proteína S.
● A vitamina K precisa estar na forma de hidroquinona.
● A vitamina K reduzida que participa do processo de
formação desses carboxiaminoácidos e o aumento da
presença dessas carboxilas resultará no aumento da
interação com o cálcio.
● Quando a vitamina K participa desse processo, ela
formará a vitamina K 2,3-epoxide. Para que ela volte a
participar do processo, precisa ser reduzida. Então de
epoxide, precisa voltar para quinona e depois para
hidroquinona.
🚨A varfarina, como agente anticoagulante, participa impedindo
a redução da vitamina K.
Avaliação da Coagulação
A determinação do Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado
(TTPA) consiste na recalcificação do plasma na presença de
fosfolipídio e de um ativador do sistema de contato.→ Teste de
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triagem universalmente aceito para identificar anomalias no
sistema intrínseco e comum da coagulação e, consequentemente,
terá um resultado anormal para os pacientes portadores de
hemofilias A e B, enquanto que o teste Tempo de Protrombina
(TP), que avalia a via extrínseca, será normal.
● Avalia os fatores VIII, IX, XI e XII, além dos fatores X,
V,protrombina e fibrinogênio.
● Três substâncias – o fosfolipídio, um ativador de
superfície e o cálcio – são acrescentadas ao plasma
citratado.
● O tempo normal para coagulação é de 30 a 40
segundos.
Tempo de protrombina – TP → Avalia as vias extrínseca e
comum da coagulação. É sensível às deficiências dos fatores V,
VII e X e menos sensível à deficiência de fator II e as formas
leves de deficiência de fibrinogênio. A composição e a origem da
tromboplastina interferem na sua sensibilidade, por isso os
resultados de um TP do mesmo paciente na mesma amostra
podem variar de um laboratório para outro.
● Tromboplastina tecidual (um extrato cerebral) ou fator
tecidual (sintético) com lipídios e cálcio são adicionados
ao plasma citratado.
● O tempo normal para a coagulação é de 10 a 14
segundos. Ele costuma ser expresso, também, como
International Normalized Ratio (INR)
🚨 Quem está fazendo tratamento com alguns tipos de
anticoagulantes como, por exemplo, a varfarina precisa fazer o
teste de controle da coagulação. A Varfarina atua justamente na
síntese dos fatores que dependem da vitamina K e vai inibir essa
vitamina tendo um efeito de anticoagulante. Se o paciente
aumentar o consumo de vitamina K, através da alimentação, dará
uma alteração no controle da coagulação.
⏲ O prolongamento no tempo de coagulação no TP e no
TTPA, quando causado por deficiência de fator, é corrigido pela
adição de plasma normal ao plasma em exame (mistura 50:50).
Se não houver correção, ou se a correção com plasma normal
for incompleta, suspeita-se da presença de um inibidor da
coagulação.
⏳ O tempo de trombina (TT) é sensível à deficiência de
fibrinogênio ou à inibição da trombina. É acrescentada trombina
bovina diluída ao plasma citratado, em concentração que produza
tempo de coagulação de 14 a 16 segundos em plasmas normais.
Distúrbios Hemorrágicos
Um sangramento anormal pode decorrer de:
● Distúrbios vasculares
● Trombocitopenia
● Função plaquetária defeituosa
● Defeito de coagulação
🤔 Os distúrbios vasculares e plaquetários tendem a
associar-se a sangramento das mucosas e na pele, ao passo que,
em distúrbios da coagulação, o sangramento ocorre com
frequência em articulações ou em tecidos moles
Distúrbios hemorrágicos
vasculares
● Grupo heterogêneo caracterizado por equimoses
fáceis e sangramento espontâneo de pequenos vasos
● Anormalidade de base está nos vasos ou nos tecidos
conectivos perivasculares.
● Maioria não é grave
● Em geral, o sangramento ocorre principalmente na
pele, provocando petéquias, equimoses ou ambos.
● Em algumas doenças também há sangramento das
mucosas.
13
Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
● Nessas condições de origem vascular, os exames de
triagem são normais.
Distúrbios vasculares hereditários
● Teleangiectasia hemorrágica hereditária
○ Traço autossômico dominante.
○ Vários defeitos genéticos → maioria
relacionado à proteína endotelial endoglina.
○ Há ingurgitamentos microvasculares dilatados
que aparecem na infância e se tornam mais
numerosos na vida adulta.
○ Estas teleangiectasias se desenvolvem na
pele, nas mucosas e nos órgãos internos.
○ Em uma minoria de casos há malformações,
causando pertuitos arteriovenosos (shunts)
pulmonares, hepáticos, esplênicos e cerebrais.
○ Epistaxes recorrentes são frequentes e
hemorragias recidivantes do trato
gastrintestinal podem causar anemia
ferropênica crônica.
○ O tratamento é feito com embolização,
aplicação de laser, estrogênios, ácido
tranexâmico e suplementação de ferro que, às
vezes, exige via intravenosa.
● Doenças do tecido conectivo
○ Nas síndromes de Ehlers-Danlos há
anormalidades hereditárias do colágeno com
púrpura, causada por agregação defeituosa
das plaquetas, hiperextensibilidade das
articulações e pele friável e hiperelástica.
○ O pseudoxantoma elástico associa-se a
hemorragia e trombose.
○ Os pacientes podem apresentar apenas
equimoses superficiais e púrpura depois de
pequenos traumatismos ou de aplicação de
torniquete.
○ Sangramento e dificuldade de cicatrização
podem constituir-se em problema
pós-operatório.
● Hemangioma cavernoso gigante
○ Essas malformações congênitas
ocasionalmente causam ativação crônica da
coagulação e aspectos laboratoriais de
coagulação intravascular disseminada. Em
alguns casos, causam apenas trombocitopenia.
Defeitos vasculares adquiridos
● Púrpura simples → distúrbio benigno comum,
caracterizado por suscetibilidade a equimoses, que
ocorre em mulheres jovens e sadias, principalmente em
idade fértil.
● Púrpura da senilidade → causada por atrofia dos
tecidos de suporte dos vasos sanguíneos cutâneos →
característica observada na face dorsal dos antebraços
e das mãos.
● Púrpura associada a infecções →, bacterianas, virais
ou rickettsiais→ decorre de dano vascular pelo agente
etiológico, com CIVD ou como resultado da formação
de imunocomplexos (p. ex., sarampo, dengue e
septicemia por meningococo)
● Síndrome de Henoch-Schönlein → geralmente
observado em crianças, às vezes após infecção aguda
do trato respiratório superior.→ vasculite mediada
por imunoglobulina A (IgA). → A erupção purpúrica
característica, acompanhada de edema localizado e
prurido, é, em geral, mais proeminente nas nádegas e
nas superfícies extensoras dos membros inferiores e
dos cotovelos. Também podem ocorrer edema articular
doloroso, hematúria e dor abdominal. Em geral, é uma
doença autolimitada, porém pacientes ocasionais
desenvolvem insuficiência renal.
14
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● Escorbuto → Na deficiência de vitamina C, o colágeno
defeituoso pode causar petéquias perifoliculares,
equimoses e hemorragia das mucosas
● Púrpura do uso de esteroides. → associada a
tratamento a longo prazo com esteroides ou com
síndrome de Cushing é causada por defeito no tecido
de suporte vascular.
● Ácisoa trexâmico e aminocaproico são antifibrinolíticos
úteis que podem diminuir o sangramento causado por
doenças vasculares ou trombocitopenia, mas são
contraindicados na presença de hematúria, uma vez que
podem levar à formação de coágulos que obstruem as
vias urinárias.
Trombocitopenia
● O sangramento anormal associado a trombocitopenia
ou função anormal das plaquetas é caracterizado por
púrpura cutânea espontânea, hemorragia das mucosas
e sangramento prolongado após traumatismo
Causas de trombocitopenia
● Insuficiência de produção de plaquetas
○ Depressão seletiva de megacariócitos
■ Raros defeitos congênitos
■ Fármacos, agentes químicos,
infecções virais
○ Parte de insuficiência global da medula óssea
■ Fármacos citotóxicos
■ Radioterapia
■ Anemia aplástica
■ Leucemia
■ Síndromes mielodisplásicas
■ Mielofibrose
■ Infiltração da medula óssea (p. ex.,
carcinoma, linfoma, doença de
Gaucher)
■ Mieloma múltiplo anemia
megaloblástica infecção por HIV
● Aumento do consumo de plaquetas
○ Imunológico
■ Autoimune
■ Idiopático
■ Associado a lúpus eritematoso
sistêmico, leucemia linfocítica crônica
ou linfoma
■ Infecções: Helicobacter pylori, HIV,
HCV, outros vírus, malária
■ Induzido por fármaco (p. ex.,
heparina) púrpura pós-transfusional
trombocitopenia aloimune
materno-fetal
○ Coagulação intravascular disseminada
○ Púrpura trombocitopênica trombótica
● Distribuição anormal de plaquetas
○ Esplenomegalia (p. ex., em doença hepática)
● Perda dilucional
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
○ Transfusão maciça de sangue conservado em
pacientes com hemorragia
🩺 O diagnóstico dessas causas de trombocitopenia é feito pela
história clínica, pelo hemograma e pelo exame da medula óssea.
Púrpura trombocitopênica autoimune (idiopática)
● A púrpura trombocitopênica autoimune (idiopática, PTI)
pode apresentar-se sob forma crônica ou aguda.
● Os autoanticorpos antiplaquetas (em geral, IgG)
causam remoção prematura das plaquetas da
circulação pelos macrófagos do sistema
reticuloendotelial, sobretudo no baço. → Em muitos
casos, o anticorpo é dirigido contra sítios antigênicos
nos complexos glicoproteína (GP) IIb-IIIa ou Ib.
● A sobrevida normal das plaquetas diminui para poucas
horas.
● O início quase sempre é insidioso, com petéquias,
equimoses fáceis e, em mulheres, menorragia.
● Sangramento das mucosas, como epistaxe ou
sangramento gengival, ocorre em casos graves, porém
a hemorragia intracraniana é rara.
● A gravidade do sangramento na PTI, em geral, é menor
do que a observada em pacientes com graus
comparáveis de trombocitopenia decorrente de
insuficiência da medula óssea.
● Muitos casos assintomáticos são descobertos em
hemogramas de rotina. O baço não é palpável, salvo se
houver doença associada que cause esplenomegalia.
● Diagnóstico
○ A contagem de plaquetas geralmente está
diminuída e o volume das plaquetas um pouco
aumentado. A hemoglobina e o leucograma
são normais, salvo se houver anemia
ferropênica causada por perdas repetidas de
sangue.
○ A distensão sanguínea mostra a diminuição do
número de plaquetas e a presença de
plaquetas grandes. Não há alterações nas
demais séries.
○ A medula óssea mostra número normal ou
aumentado de megacariócitos.
○ Testes sensíveis são capazes de demonstrar a
presença de anticorpos específicos
antiglicoproteínas GPIIb/IIIa ou GPIb na
superfície das plaquetas, ou no soro, da
maioria dos pacientes. A dosagem de IgG
associada às plaquetas é menos específica. As
pesquisas de anticorpos não são difundidas na
prática clínica.
● Tratamento
○ O objetivo do tratamento deve ser a
manutenção da contagem de plaquetas acima
do nível no qual ocorrem equimoses ou
sangramento espontâneo, com um mínimo de
intervenção.
○ Corticosteroides → Prednisolona, 1
mg/kg/dia, é o tratamento inicial em adultos,
diminuindo-se a dose de modo gradual depois
de 10 a 14 dias.
○ Altas doses de imunoglobulina por via
intravenosa causam aumento rápido na
contagem de plaquetas na maioria dos
pacientes. É frequente um regime de 400
mg/kg/ dia durante 5 dias ou 1 g/kg/dia
durante 2 dias. → É útil em pacientes com
hemorragias que colocam a vida em risco, na
PTI refratária a corticosteroides, durante a
gravidez e antes de cirurgia. O mecanismo de
ação pode ser um bloqueio dos receptores Fc
dos macrófagos ou uma mudança na produção
de autoanticorpos.
○ Anticorpos monoclonais
○ Fármacos imunossupressores, como
vincristina, ciclofosfamida, azatioprina,
micofenolato de mofetil ou ciclosporina,
isoladamente ou em combinação, em geral são
reservados para pacientes que não respondem
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
de maneira satisfatória ao tratamento com
corticosteroides e rituximabe.
○ Agonistas da trombopoetina estimulam a
trombopoese e são indicados para pacientes
com contraindicação ou refratários a
corticoides.
○ Esplenectomia
○ Transfusão de plaquetas
○ Transplante de células-tronco
Púrpura trombocitopênica crônica
● Causa mais comum de trombocitopenia sem anemia ou
neutropenia.
● Em geral, é idiopática, mas pode ser vista associada a
outras doenças, como lúpus eritematoso sistêmico,
infecções por vírus (HIV, HCV) ou Helicobacter pylori,
leucemia linfocítica crônica, linfoma de Hodgkin e
anemia hemolítica autoimune (síndrome de Evans)
Púrpura trombocitopênica aguda
● Mais comum em crianças.
● Em cerca de 75% dos pacientes, o episódio ocorre após
vacinação ou infecção, como varicela ou mononucleose
infecciosa.
● A maioria dos casos deve-se à ligação de
imunocomplexos inespecíficos às plaquetas.
● A morbidade e a mortalidade são muito baixas → o
grande risco é a hemorragia cerebral, mas é rara.
Muitos pacientes não sangram, mas devem evitar
trauma, como ocorre em esportes de contato.
● O diagnóstico é de exclusão.
Trombocitopenia induzida por fármacos
● A quinina (incluindo a da água tônica), a quinidina e a
heparina são causas particularmente comuns
● A contagem de plaquetas quase sempre é < 10 ×
10
3
/mL, e a medula óssea mostra número normal ou
alto de megacariócitos.
● Os anticorpos antiplaquetas dependentes de fármaco
podem ser demonstrados no soro de alguns pacientes.
● O tratamento imediato é a suspensão do fármaco
suspeito, mas deve ser administrado concentrado de
plaquetas em pacientes com sangramento perigoso.
Púrpura pós-transfusional
● Trombocitopenia súbita e grave que ocorre 10 dias após
transfusão de sangue
● Atribuída a anticorpos do receptor contra o antígeno
plaquetário humano 1a (HPA-1a), ausente nas
plaquetas do paciente e presente nas plaquetas
transfundidas.
Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e síndrome
hemolítico-urêmica (SHU)
● PTT corre nas formas hereditária e adquirida.
● Há deficiência da metaloprotease ADAMTS13, que
cliva multímeros de peso molecular “ultragrande” do
fator vonWillebrand (ULVWF).
● As formas adquiridas decorrem do desenvolvimento de
um autoanticorpo IgG inibidor, cuja presença pode ser
estimulada por infecções,doenças autoimunes e do
tecido conectivo, certos fármacos, transplante de
células-tronco ou cirurgia cardíaca. Cadeias
multiméricas de ULVWF, secretadas pelos corpos de
Weibel-Palade, fixam-se nas células endoteliais, e as
plaquetas em fluxo aderem por meio de seus receptores
GPIb.
17
Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
● O aumento progressivo da agregação plaquetária
sobre essas correntes multiméricas de ULVWF tem
potencial para formar trombos plaquetários grandes,
oclusivos, capazes de embolizar para a microcirculação
a jusante, causando isquemia em órgãos.
● Na síndrome hemolítico-urêmica (SHU), estreitamente
relacionada, os níveis de ADAMTS13 são normais
● PTT → trombocitopenia, anemia hemolítica
microangiopática, alterações neurológicas, insuficiência
renal e febre.
○ As tromboses microvasculares causam grau
variável de isquemia tecidual e infarto e são
responsáveis pela hemólise e trombocitopenia.
● Trombocitopenia + esquizócitos no hemograma +
elevação expressiva da desidrogenase láctica (LDH)→
sugerem diagnóstico!
● Os testes de coagulabilidade são normais, ao contrário
do que ocorre na CIVD
● O tratamento eficaz é a troca de plasma, usando-se
plasma fresco congelado ou criossobrenadante. Isso
remove os multímeros de alto peso molecular e o
anticorpo e supre ADAMTS13.
○ Rituximabe (anti-CD20) também é eficaz; é
usado em conjunção com infusões ou troca de
plasma e, subsequentemente, para reduzir o
risco de recaída.
○ Em casos refratários e em casos crônicos →
corticosteroides em altas doses, vincristina,
imunoglobulina intravenosa, rituximabe e
tratamento imunossupressor com azatio prina
ou ciclofosfamida.
● Síndrome hemolítico-urêmica → mais comum em
crianças
○ Dano aos órgãos é limitado aos rins.
○ A sintomatologia geralmente inclui diarreia,
podem ocorrer convulsões epileptiformes.
○ Muitos casos são associados à infecção por
Escherichia coli ou a outros microrganismos,
sobretudo Shigella.
○ Hemodiálise e o controle da hipertensão
constituem a base do tratamento.
● Transfusões de plaquetas são contraindicadas na SHU
e na PTT!!!!!!!
● A SHU atípica é tratada como insuficiência renal
crônica, mas com acréscimo de eculizumabe, a fim de
inibir ativação de complemento.
Distúrbios de função
plaquetária
● Deve-se suspeitar em pacientes que apresentam
sangramento de pele e das mucosas, apesar de terem
contagem normal de plaquetas e nível normal de VWF.
● Podem ser hereditários ou adquiridos.
Distúrbios hereditários
● Doenças hereditárias raras podem produzir defeitos
em cada uma das diferentes fases das reações
plaquetárias que levam à formação do tampão
hemostático.
● Trombastenia (doença de Glanzmann) → falta de
agregação primárias das plaquetas. Em geral, é notada
já no período neonatal, e, caracteristicamente, as
plaquetas não se agregam in vitro com nenhum
agonista, exceto a ristocetina.
● Síndrome de Bernard-Soulier → autossômica
recessiva → as plaquetas são maiores do que o normal.
Há ligação defeituosa com o VWF, aderência também
defeituosa aos tecidos conectivos subendoteliais, e as
plaquetas não se agregam com ristocetina.
● Doenças de armazenamento → plaquetas são maiores
que o normal e há ausência de grânulos α. Na doença
mais comum de armazenamento δ, há deficiência de
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grânulos densos. Na doença de von Willebrand, muito
mais comum, o defeito hemostático plaquetário decorre
de defeito genético do VWF
Distúrbios adquiridos
● Fármacos antiplaquetários
○ O tratamento com ácido acetilsalicílico (AAS,
aspirina) é a causa mais comum de defeito
funcional das plaquetas.→ alonga o tempo de
obliteração no teste PFA100 e, embora a
púrpura possa não ser evidente, o defeito
pode contribuir para a suscetibilidade à
hemorragia gastrintestinal. → Depois de uma
única dose, o efeito dura 9 a 10 dias (i.e., a
sobrevida plaquetária).
○ O dipiridamol inibe a agregação plaquetária,
bloqueando a recaptação de adenosina.
○ Clopidogrel e prasugrel inibem a ligação de
ADP com seu receptor na plaqueta, o que se
nota pela virtual ausência de agregação com
ADP
● Hiperglobulinemia → associada a mieloma múltiplo ou à
doença de Waldenström pode causar interferência na
aderência, na liberação e na agregação plaquetárias.
● Distúrbios mieloproliferativos e mielodisplásicos →
Ocorrem anormalidades funcionais intrínsecas das
plaquetas em muitos pacientes com trombocitemia
essencial, outras doenças mieloproliferativas e
mielodisplásicas, além de hemoglobinúria paroxística
noturna.
● Uremia → A insuficiência renal associa-se a várias
alterações da função plaquetária.
Tratamento
Trombomiméticos
● Aumentam a produção de plaquetas por ativação do
receptor de trombopoetina nos megacariócitos.
● Dois deles são: romiplostim (uso subcutâneo, uma vez
por semana) e eletrombopag (uso oral, diário).
● Utilizados no tratamento de PTI e estão sendo
testados em outras condições (p. ex., após
quimioterapia, mielodisplasia, anemia aplástica).
● Podem causar disfunção hepática e aumentar a
reticulina da medula óssea.
● O uso a longo prazo pode causar fibrose medular,
reversível com a parada do tratamento.
Transfusão de plaquetas
● Transfusões de concentrados de plaquetas são
indicadas nas seguintes circunstâncias:
○ Trombocitopenia ou função anormal de
plaquetas, quando houver sangramento ou
antes de procedimentos invasivos, sem
disponibilidade de tratamento alternativo (p.
ex., corticosteroides e imunoglobulina em altas
doses). A contagem de plaquetas deve estar
acima de 50 × 10
3
/mL antes de, por exemplo,
biópsia hepática ou punção lombar.
○ Profilaticamente, em pacientes com contagem
de plaquetas < 5 a 10 × 10
3
/mL. Se houver
infecção, sítios potenciais de sangramento ou
coagulopatia, a contagem deve ser mantida
acima de 20 × 103
/mL.
CIVD
A coagulação intravascular disseminada é um processo
sistêmico com potencial para causar trombose e hemorragia.
Pode se apresentar como uma emergência aguda com risco de
vida ou como um processo subclínico crônico, dependendo do
grau e ritmo do processo e da contribuição de morbidades da
causa básica.
Patogênese
Exposição a pró-coagulantes
● Alguns produtos bacterianos, como os
lipopolissacarídeos, podem ativar a coagulação
● Na sepse meningocócica, micropartículas contendo
Fator tissular são encontradas na circulação
● "Pró-coagulante do câncer" geralmente se refere ao
TF produzido por células cancerígenas. → Também
pode ser uma enzima proteolítica produzida por alguns
tumores mucinosos e da placenta que é capaz de ativar
o fator X.
● No trauma, o dano ao endotélio vascular e aos tecidos
pode causar liberação de enzimas pró-coagulantes ou
fosfolipídios
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● Na hemólise intravascular grave, como uma reação
transfusional hemolítica aguda (AHTR) causada por
incompatibilidade ABO, a coagulação é ativada por uma
combinação de processos, incluindo liberação de TF
(provavelmente por monócitos), geração de citocinas,
incluindo fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina
1 (IL-1) e redução da função do óxido nítrico (NO)
● Em pacientes com deficiência de proteína C herdada ou
adquirida, um desequilíbrio entre a geração de trombina
e a fibrinólise pode ser responsável por sobrecarregar
os mecanismos normais que protegem contra a
coagulação inadequada.
● Os neutrófilos podem contribuir para a formação de
armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), que
possuem propriedades pró-coagulantes.
Coagulação → A ativação da cascata de coagulação leva à
produção de trombos constituídos por fibrina e plaquetas. Estes
podem ocorrer na microvasculatura e/ou vasos maiores.
● A extensa formação de trombos leva ao consumo de
fatores de coagulação endógenos, produzindo uma
"coagulopatia de consumo" e de plaquetas e fatoresanticoagulantes (por exemplo, proteína S, proteína C,
antitrombina).
Fibrinólise
● Ativada nos locais de formação do trombo, com
geração de produtos de degradação da fibrina (PDF)
que, quando presentes em quantidades significativas,
interferem tanto na formação do coágulo de fibrina
quanto na agregação plaquetária.
Alterações compensatórias
● A acuidade e a magnitude da coagulação intravascular
contínua determinam se o consumo de fatores de
coagulação e plaquetas pode ser compensado
adequadamente pela síntese contínua de fatores de
coagulação e geração de novas plaquetas na medula
óssea.
● As duas extremidades do espectro entre compensação
inadequada e adequada são algumas vezes referidas
como DIC aguda e crônica.
● CIVD aguda
○ Pode se desenvolver quando o sangue é
exposto a grandes quantidades de fator
tecidual (ou outras substâncias
pró-coagulantes) durante um breve período
de tempo, com geração significativa de
trombina. → Rápido consumo de fatores de
coagulação que supera sua produção.
○ Os produtos de degradação da fibrina
interrompem a polimerização normal e a
ligação do fibrinogênio à superfície
plaquetária, interferindo na formação do
coágulo e na agregação plaquetária e
operando efetivamente como anticoagulantes
patológicos e agentes antiplaquetários.
○ A coagulopatia de consumo, combinada com a
alta concentração de produtos de degradação
da fibrina, leva à diátese hemorrágica grave
observada na CID descompensada e explica a
observação clínica de que a terapia de suporte
com Plasma Fresco Congelado (FFP) e
transfusões de plaquetas por si só geralmente
são insuficientes para corrigir completamente
a diátese hemorrágica.
○ Os tempos de coagulação tornam-se
prolongados e o potencial para sangramento
clinicamente importante aumenta.
○ Observada em situações como sepse, trauma
ou leucemia promielocítica aguda.
● CIVD crônica→ pode se desenvolver quando o sangue
é continuamente ou intermitentemente exposto a
quantidades menores de fator tecidual (ou outras
substâncias pró-coagulantes).
○ Fatores de coagulação e plaquetas são
consumidos, mas a produção é capaz de
compensar, e o fígado é capaz de eliminar os
produtos de degradação de fibrina. Os tempos
de coagulação podem ser normais e a
trombocitopenia pode ser leve ou ausente.
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
○ A trombose geralmente predomina sobre o
sangramento, embora muitos pacientes sejam
assintomáticos com evidência apenas
laboratorial de aumento da geração de
trombina e fibrinólise.
○ Observada em pacientes com malignidade
avançada, especialmente tumores
pancreáticos, gástricos, ovarianos e cerebrais.
Lesão de órgão alvo → Danos a tecidos ou órgãos podem
resultar de perfusão reduzida, trombose e/ou sangramento.
● A falência de órgãos pode resultar em morbidade e
mortalidade significativas.
Outros fatores vasculares que podem contribuir:
● Danos endoteliais, que podem resultar na liberação de
substâncias pró-coagulantes e na perda das
propriedades antitrombóticas endoteliais.
● Fluxo sanguíneo local reduzido, o que retarda a difusão
dos fatores pró-coagulantes e anticoagulantes para
fora do local.
● Perfusão reduzida dos órgãos, o que pode atrasar a
depuração hepática dos subprodutos da coagulação.
● Níveis reduzidos de óxido nítrico, causando aumento do
tônus vascular e aumento da agregação e ativação
plaquetária.
● Envolvimento de outras células sanguíneas. Como
exemplo, sabe-se que os monócitos secretam TF
quando estimulados por patógenos.
● No trauma ou na sepse, a acidose e a hipotermia podem
interferir na coagulação apropriada porque as funções
enzimáticas dos fatores de coagulação são
dependentes do pH e da temperatura [ 8 ].
DNA extracelular e NETs
● Evidências crescentes sugerem que moléculas padrão
associadas a danos (DAMPs), incluindo DNA livre de
células (cfDNA), histonas extracelulares e proteínas de
ligação ao DNA, desempenham um papel crítico na
patogênese da CIVD.
● DAMPs são liberados de células moribundas ou
secretados de células imunes em resposta a infecção
ou lesão tecidual.
● NETosis é altamente pró-coagulante. Ativa a cascata
de coagulação e influencia a hemostasia primária e
secundária através de vários mecanismos:
○ Entrega de fator tecidual
○ Ativação da fase de contato da coagulação
por cfDNA
○ Citotoxicidade do cfDNA, que ativa o
receptor Toll-like (TLR9) da superfície
celular
○ Indução de agregação plaquetária por cfDNA
○ Degradação proteolítica de anticoagulantes,
como o inibidor da via do fator tecidual (TFPI)
via elastase de neutrófilos
○ Citotoxicidade para células endoteliais de
proteínas de ligação ao DNA que
normalmente são excluídas da circulação,
como histonas e HMGB1
Em contraste, algumas das outras microangiopatias trombóticas
(TMAs), como a púrpura trombocitopênica trombótica (TTP) e a
síndrome hemolítico-urêmica (SHU) mediada por complemento,
são caracterizadas por microtrombos ricos em plaquetas sem
formação significativa de coágulos de fibrina ou coagulopatia de
consumo. Assim, outros TMAs geralmente apresentam
trombocitopenia e estudos de coagulação normais.
Em alguns casos, outros TMAs são causados por defeitos
endoteliais claramente definidos:
● A TTP é causada pela deficiência da protease
ADAMTS13, que resulta no acúmulo de multímeros do
fator de vonWillebrand "ultragrandes" muito longos na
superfície endotelial que são capazes de se ligar às
plaquetas.
● Acredita-se que a SHU mediada por complemento seja
causada por dano induzido por complemento ao
endotélio.
● Esses defeitos endoteliais podem promover adesão e
ativação plaquetária sem expor o sangue a grandes
quantidades de substâncias pró-coagulantes.
Causas
Eventos que podem iniciar CIVD
Septicemia - Gram negativos e Gram positivos
Lesão por esmagamento ou cirurgia complicada
Lesão grave na cabeça
Pró-coagulante do câncer (síndrome de Trousseau)
Leucemia aguda, especialmente promielocítica
Complicações da gravidez
Embolia de líquido amniótico
Descolamento prematuro de placenta
síndrome HELLP
Eclâmpsia e pré-eclâmpsia grave
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Aborto séptico
Overdose de anfetamina
Hemangioma gigante (síndrome de Kasabach-Merritt)
Aneurisma da aorta abdominal
Shunt Peritoneovenoso
Reação transfusional hemolítica aguda (incompatibilidade ABO)
Venenos de cobra e víbora
Doença hepática
Insuficiência hepática fulminante
Reperfusão após transplante hepático
Insolação
Queimaduras
Púrpura fulminante
Eventos que podem complicar e propagar CIVD
Choque
Ativação da via do complemento
Causas adicionais são observadas com menos frequência:
● Insolação
● Lesões por esmagamento
● Overdose de anfetamina
● Inserção de um shunt peritovenoso
● Embolia gordurosa
● Anormalidades vasculares, incluindo aneurisma da
aorta e hemangioendotelioma Kaposiforme
● Picada de cascavel ou outra víbora (considerada por
alguns como outro tipo de coagulopatia e/ou
microangiopatia trombótica diferente da DIC)
● Deficiência homozigótica hereditária de proteína C
(púrpura fulminante)
● Rejeição aguda de transplante de órgãos sólidos
● Síndrome catastrófica do anticorpo antifosfolípide
(CAPS)
● Leishmaniose visceral
● Certas formas de trombocitopenia induzida por
heparina (HIT) e síndromes relacionadas, como a
trombocitopenia trombótica imune induzida pela vacina
COVID-19
Epidemiologia
● Comum em pacientes com câncer → mto associado a
leucemia promielocítica aguda, câncer pancreático e
outros tumores sólidos produtores de mucina, como
câncer gástrico, de próstata, de mama e de ovário
● Infecção → comum em pacientes com sepse bacteriana,
com probabilidade crescente relacionada à gravidade da
resposta inflamatória sistêmica.
● Trauma
● Complicações obstétricas → A incidência de DIC em
pacientes com complicações obstétricas varia de 20%
em pacientes com hemólise, testes de função hepática
elevados e plaquetas baixas (síndrome HELLP) a 66%
em pacientes com emboliade líquido amniótico
Clínica
CIVD aguda (descompensada) e crônica (compensada)
representam duas extremidades de um equilíbrio patogênico
entre fator de coagulação e consumo de plaquetas e sua
produção
aguda e crônica
Parâmetro Aguda (descompensada) Crônica (compensada)
Contagem de plaquetas Reduzido Variável
Tempo de protrombina
(PT)
Prolongado Normal
Tempo de
tromboplastina parcial
ativada (TTPa)
Prolongado Normal
tempo de trombina Prolongado Normal a ligeiramente
prolongado
Fibrinogênio plasmático Reduzido Normal a elevado
Fator plasmático V Reduzido Normal
Fator plasmático VIII Reduzido Normal
Produtos de
degradação da fibrina
Elevado Elevado
D-dímero Elevado Elevado
● Na DIC crônica, o tempo de trombina é mais sensível
do que PT ou aPTT aos efeitos do aumento de
D-dímero e produtos de degradação de fibrina
● Tanto a aguda quanto a crônica podem estar associadas
a sangramento e/ou trombose. → + provável que a
aguda apresente sangramento, devido ao consumo de
fibrinogênio e outros fatores pró-coagulantes e à
interrupção da formação normal de fibrina e da função
plaquetária pela grande quantidade de produtos de
degradação da fibrina;
● Crônica tem maior probabilidade de apresentar
complicações tromboembólicas porque a produção de
fatores pró-coagulantes acompanha o ritmo da
geração contínua de trombos.
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Aguda
● História recente de trauma, sepse, malignidade
(especialmente leucemia promielocítica aguda) ou
transfusão de sangue incompatível com ABO
● Sangramento, especialmente escorrendo de locais de
trauma, cateteres ou drenos
● Trombocitopenia
● PT prolongado e aPTT
● Baixo fibrinogênio plasmático
● Dímero D plasmático elevado
● Anormalidades de outros testes de coagulação
○ Aumento do tempo de trombina
○ Níveis reduzidos de fatores pró-coagulantes,
como os fatores VII, X, V e II (protrombina)
○ Níveis reduzidos de inibidores da coagulação,
como antitrombina (AT), proteína C e proteína
S
● Alterações microangiopáticas no esfregaço de sangue
periférico
● Principais manifestações clínicas:
○ Sangramento
○ Disfunção renal
○ Disfunção hepática
○ Disfunção respiratória
○ Choque
○ Tromboembolismo
○ Envolvimento do SNC
Crônica
● História de malignidade, especialmente tumores
pancreáticos, gástricos, ovarianos ou cerebrais
● Tromboembolismo venoso ou arterial, especialmente
sem outro fator precipitante claro
● Leve ou sem trombocitopenia
● PT e aPTT normais ou levemente prolongados
● Fibrinogênio plasmático normal ou mesmo ligeiramente
elevado
● D-Dímero plasmático elevado
● Alterações microangiopáticas no esfregaço de sangue
periférico
● Muitos pacientes com CID crônica no cenário de
malignidade são assintomáticos, com evidência apenas
laboratorial de coagulação e fibrinólise de baixo grau.
Sangramento e trombose — Tanto a CID aguda quanto a
crônica podem estar associadas a sangramento e/ou trombose.
● Sangramento
○ Petéquias e equimoses
○ Sangue escorrendo de locais de feridas, linhas
intravenosas, cateteres, superfícies mucosas
○ Para pacientes que desenvolvem CID após
procedimentos cirúrgicos, acúmulo de sangue
em cavidades serosas
○ Pode ser fatal se envolver o TGI, os pulmões
ou o SNC.
○ Mais provável de ocorrer na CID aguda.
● Trombose
○ Mais provável de ocorrer na CID crônica, no
contexto de tumores sólidos
○ Tromboembolismo venoso
○ Trombose arterial com isquemia de tecido ou
órgão
○ Em pacientes com DIC crônica no contexto de
malignidade, endocardite trombótica não
bacteriana (endocardite marântica,
endocardite de Libman-Sacks, endocardite
verrucosa) e tromboflebite migratória
superficial (síndrome de Trousseau).
Disfunção de órgãos
● Vários mecanismos→ trombose vascular, hemorragia e
hipoperfusão.
● Insuficiência renal
● Disfunção hepática → icterícia é comum. → A
insuficiência hepática preexistente pode exacerbar a
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CIVD ao prejudicar a produção hepática e/ou a
depuração dos fatores de coagulação.
● Lesão pulmonar aguda → A hemorragia pulmonar com
hemoptise e dispnéia pode resultar de dano ao
endotélio vascular pulmonar. Os microtrombos
pulmonares podem contribuir para a lesão
● Disfunção neurológica → delirium, sintomas
neurológicos focais transitórios. Microtrombos,
hemorragia e hipoperfusão podem contribuir.
● Insuficiência adrenal → A síndrome de
Waterhouse-Friderichsen é uma forma de insuficiência
adrenal que pode resultar de hemorragia adrenal ou
infarto.
Púrpura fulminante
● Condição rara, com risco de vida, caracterizada por
CID, com extensa trombose tecidual e necrose
hemorrágica da pele.
● Uma apresentação clássica da púrpura fulminante é
como púrpura retiforme com lesões purpúricas
ramificadas ou angulares
● Muitos pacientes com essa condição herdaram
deficiência homozigótica de proteína C.
● Também pode ocorrer no contexto de deficiência grave
de proteína C adquirida, como pode ocorrer em
pacientes com infecções meningocócicas graves.
Diagnóstico
CIVD pode ser suspeitado em um indivíduo com exsudação
generalizada de múltiplos locais de cateter intravenoso ou
outros sinais de sangramento, ou ocasionalmente em um
indivíduo com trombose inexplicada. A maioria dos indivíduos tem
uma condição subjacente óbvia associada a DIC, como sepse ou
malignidade, mas ocasionalmente a DIC é o achado de
apresentação para essas condições.
Testes laboratoriais
● Hemograma completo
● Revisão do esfregaço de sangue periférico
● Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina
parcial ativada (aPTT)
● Fibrinogênio
● D-dímero
● Para pacientes com sangramento ou trombose, é
apropriado obter todos esses testes simultaneamente!!
○ Para pacientes sem sangramento ou
trombose, o PT e o aPTT podem ser feitos
primeiro, e fibrinogênio e D-dímero podem
ser feitos apenas naqueles com PT
prolongado e aPTT.
Achados laboratoriais:
● PT e aPTT frequentemente prolongados
● Fibrinogênio é tipicamente baixo, especialmente na CID
aguda. → É importante ressaltar que pacientes com
sepse, malignidade e outras condições inflamatórias
podem ter produção marcadamente aumentada de
fibrinogênio, uma vez que o fibrinogênio funciona como
um reagente de fase aguda.
● D-dímero→ tipicamente aumentado
● Contagem de plaquetas→ trombocitopenia é comum.
● Esfregaço de sangue → Anemia hemolítica
microangiopática, com esquizócitos e células de
capacete vistos no esfregaço de sangue periférico.
Confirmação diagnóstica
● Diagnóstico clínico e laboratorial, baseado em achados
de coagulopatia e/ou fibrinólise no cenário apropriado
(por exemplo, sepse, malignidade).
● Nenhum teste laboratorial único pode confirmar ou
eliminar com precisão o diagnóstico.
● Consideramos o diagnóstico de CIVD aguda
estabelecido se o paciente apresentar evidências
laboratoriais de trombocitopenia, consumo de fator de
coagulação (por exemplo, TP prolongado, aPTT;
fibrinogênio baixo) e fibrinólise (por exemplo, dímero D
aumentado), desde que outra etiologia pois esses
achados não se tornam aparentes. Sangramento ou
trombose auxiliam no diagnóstico, se presentes, mas
não são necessários para o diagnóstico.
● Consideramos o diagnóstico de DIC crônica
confirmado se o paciente apresentar evidências de
fibrinólise (por exemplo, dímero D aumentado) na
ausência de outra etiologia, como TEV, em um cenário
clínico apropriado. Normalmente, isso implica na
presença de malignidade, embora algumas outras
causas, como uma lesão vascular, possam estar
presentes. A CID crônica em um paciente com
malignidade não implica necessariamente a necessidade
de uma intervenção clínica; o manejo é guiado pelo
cenário clínico e pelos objetivos do tratamento para o
paciente individual.
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Diagnóstico diferencial
● Doença hepática grave → A doença hepática grave
pode prejudicar a síntese hepática dos fatores de
coagulação pode causar uma coagulopatia grave →
reduções do fator de coagulaçãoe a trombocitopenia
na doença hepática grave são frequentemente
causadas por uma combinação de hiperesplenismo e
deficiência de trombopoietina (TPO), uma vez que o
fígado é o local primário de síntese de TPO.
● Trombocitopenia induzida por heparina (HIT) e
síndromes relacionadas → os pacientes podem ter
trombose (devido à ativação plaquetária pelo anticorpo
HIT e/ou condição subjacente para a qual estavam
recebendo heparina) e sangramento (devido à heparina
ou ao anticoagulante não heparínico usado para tratar
HIT).
● Microangiopatia trombótica (TMA) → Púrpura
trombocitopênica trombótica (TTP) e outras TMAs
(por exemplo, TMA induzida por drogas [DITMA],
síndrome hemolítico-urêmica [SHU]) → consumo de
plaquetas em trombos microvasculares → testes de
coagulação normais porque os trombos
microvasculares nessas condições são principalmente
trombos ricos em plaquetas e pobres em fibrina e não
estão associados à coagulopatia de consumo (ou seja,
PT, aPTT, fibrinogênio e D-dímeros são normais em
TTP e outros TMAs). Uma rara exceção pode ser um
paciente com uma TMA que leva à isquemia do órgão e,
por sua vez, causa CIVD.
● Linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) → síndrome
agressiva e potencialmente fatal de ativação imune
excessiva → pode levar a danos nos tecidos e a uma
taxa de mortalidade muito alta, a menos que seja
tratada.
Diagnóstico Laboratorial de Fibrinólise:
Teste
Hiperfibrinólise
primária
DIC TTP
Hemograma e
esfregaço de
sangue
Normal Trombocitopenia
,anemia
hemolítica
microangiopática
Trombocitopenia
, anemia
hemolítica
microangiopática
PT e aPTT Normal ou
prolongado
Prolongado Normal
Fibrinogênio Diminuiu diminuiu Normal
D-dímero ou
FDP
Aumentou Aumentou Normal
Antitrombina Normal diminuiu Normal
Tempo de lise do
coágulo de
euglobulina
Encurtado Encurtado Normal
Atividade
ADAMTS13
Normal Normal ou
levemente
reduzido
(doença aguda)
Severamente
deficiente
(geralmente
<10%)
Causas da elevação de D-dímero:
Doença Mecanismo
Tromboembolismo:
■ Arterial
● Infarto do miocárdio
● AVC
● Isquemia aguda do membro
● Trombo intracardíaco
■ Venoso
● Trombose venosa profunda
● Embolia pulmonar
■ Coagulação intravascular disseminada
(CID)
Trombose intravascular e
fibrinólise
Inflamação:
■ COVID 19
■ Outras infecções graves
■ Sepse
■ DIC
Ativação da resposta
inflamatória aguda e via de
coagulação, trombose
intravascular e fibrinólise
Cirurgia/trauma Isquemia tecidual, necrose
tecidual
Doença hepática Depuração reduzida de
produtos de degradação de
fibrina
Doença renal Múltiplos, incluindo
trombose da veia renal e
síndrome nefrótica
Distúrbios vasculares:
■ Malformações vasculares
■ Doença falciforme vaso-oclusão
Trombose intravascular e
fibrinólise
Malignidade Múltiplos, incluindo
anormalidades vasculares,
pró-coagulante de câncer
e trombose microvascular
Terapia trombolítica Decomposição de fibrina
Gravidez:
■ Gravidez normal
■ Pré-eclâmpsia e eclâmpsia
Alterações fisiológicas no
sistema de coagulação
Trombose microvascular e
deposição de fibrina
● Níveis elevados de dímero D no plasma indicam que a
coagulação foi ativada, o coágulo de fibrina se formou e
ocorreu a degradação do coágulo pela plasmina.
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Tratamento
Tratar causa subjacente
● Suporte hemodinâmico e/ou ventilatório
● Hidratação agressiva para reação transfusional
hemolítica aguda
● Transfusão de hemácias para sangramento grave
Papel das terapias sistêmicas → agentes pró-hemostáticos ou
anticoagulantes, não são usadas profilaticamente para prevenir
sangramento ou trombose. → Pacientes são monitorados de
perto quanto a sangramento e complicações trombóticas, e
essas complicações são tratadas imediatamente se ocorrerem.
Prevenção/tratamento de sangramento
● Não utiliza-se rotineiramente a administração
profilática de plaquetas e fatores de coagulação em
pacientes sem sangramento ou sem alto risco de
sangramento, desde que a contagem de plaquetas seja
≥10.000/microL. →. Um grupo de consenso
internacional sugeriu o uso de um limite de contagem de
plaquetas de 20.000/microL na ausência de
sangramento
● Tratamento é justificado em pacientes que apresentam
sangramento grave, apresentam alto risco de
sangramento (por exemplo, após cirurgia) ou
necessitam de procedimentos invasivos.
Transfusões de plaquetas
● Pacientes com sangramento grave ou necessidade de
cirurgia urgente/emergente e contagem de plaquetas
<50.000/microL devem receber transfusões de
plaquetas.
● 1/2 unidades de plaquetas de doadores aleatórios por
10 kg de peso corporal ou uma única unidade de aférese
de doador diariamente.
● Pacientes com contagem de plaquetas
<10.000/microL devem receber transfusões de
plaquetas devido ao risco aumentado de sangramento
espontâneo.
Plasma Fresco Congelado (FFP) ou Crioprecipitado
● Pacientes com sangramento grave e tempo de
protrombina (PT) significativamente prolongado ou
tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), ou
nível de fibrinogênio <50 mg/dL e sangramento grave,
devem receber reposição de fator de coagulação.→As
opções incluem plasma fresco congelado (FFP),
produtos de plasma relacionados, como plasma
congelado em 24 horas após a flebotomia ou
crioprecipitado.
● O crioprecipitado fornece uma boa fonte de
fibrinogênio com carga de volume significativamente
menor do que FFP ou PF24
● O limite específico para transfusão e a quantidade do
produto administrado são individualizados para o
cenário clínico específico e outros fatores do paciente,
como estado do volume e gravidade do sangramento.
!!!!!! Não usamos antitrombina para tratar sangramento em DIC.
Evite agentes antifibrinolíticos e PCCs
● Agentes antifibrinolíticos como ácido tranexâmico
(TXA), ácido epsilon-aminocapróico (EACA) ou
aprotinina são geralmente contra indicados→ bloqueio
do sistema fibrinolítico pode aumentar o risco de
complicações trombóticas
Prevenção/tratamento de trombose
● Pacientes com CID correm risco de trombose por
causa da estimulação contínua da coagulação, mediada
pela exposição contínua ao fator tecidual, trombina ou
outras substâncias pró-coagulantes
● O tratamento com heparina nesses casos é apropriado,
embora não haja estudos importantes abordando a
eficácia ou administração de anticoagulantes nesse
cenário. Apesar do risco de trombose, há pouca
evidência para apoiar o uso de anticoagulação
profilática em pacientes com CID aguda ou crônica,
com exceção do período perioperatório ou durante a
internação hospitalar por uma doença médica aguda,
como feito para pacientes sem CID. Em contraste, a
anticoagulação é geralmente apropriada para o
tratamento de TEV, com indicações semelhantes às de
indivíduos sem CIVD.
Púrpura fulminante/deficiência de proteína C
● Pacientes com púrpura fulminante, incluindo adultos,
parecem se beneficiar da administração de concentrado
de proteína C
● A dosagem intravenosa é de 100 UI/kg como um bolus
inicial seguido de 50 UI/kg a cada seis horas até que o
D-dímero se normalize ou mostre uma tendência
decrescente
● A administração de FFP como fonte de proteína C é
mais difícil devido à curta meia-vida da proteína C no
plasma. Duas a três unidades de FFP podem ser
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
administradas aproximadamente a cada seis horas, se
toleradas.
Transfusão de Sangue
● Determinação dos grupos sanguíneos ABO e Rh.
● Triagem do soro para anticorpos importantes, por
teste indireto de antiglobulina, com um amplo painel de
eritrócitos grupo O, antigenicamente tipados.
● Se for evidenciado um aloanticorpo irregular, é
selecionado o sangue de doador que não possua o
antígeno em questão. Os mais comuns são Rh D, C, c,
E, e K.
Em relação ao doador
● É realizada uma seleção de unidade de sangue
apropriado quanto a ABO e Rh.
Prova cruzada
Concentrados de hemácias
● Concentrados de hemácias (depletados de plasma) são
o produto de escolha na maioria das transfusões.