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Aula AINEs 08/10/2020 Inflamação (...) aumentada, o que permite a liberação aqui de fluidos do vaso para os tecidos inflamados, isso aqui já de cara a gente lembra que esse extravasamento de fluidos está associado a presença de edemas que é um dos sinais cardinais da inflamação, depois dessa permeabilidade capilar, ocorre a infiltração de leucócitos e fagócitos, ou seja, células inflamatórias, essas células brancas extravasam do vaso para o local danificado, para o local da injúria e isso se segue então a uma resposta sistêmica. O que caracteriza essa resposta sistêmica? Essa resposta sistêmica da inflamação caracteriza-se pelo aparecimento dos sinais cardinais dessa inflamação, ou seja, depois da ativação de todo aquele processo que vai culminar com o aparecimento desses sinais cardinais da inflamação, que incluem calor, que pode ser um calor local ou aumento da temperatura corporal como febre, eu posso ter como sinal da inflamação, o rubor que nada mais é que a vermelhidão, o inchaço, caracterizado por aquele extravasamento de líquido que produz o edema, a dor e esses sinais podem levar a perda da função. Porque: se eu disse que a inflamação é um processo de proteção do organismo como ele pode levar a perda da função de algum órgão? Porque na realidade esse processo inflamatório ele deve debelar o agente agressor e naturalmente o processo inflamatório regride, toda via em algumas situações esse processo inflamatório não regride e passa aí a atuar não mais como uma proteção do nosso organismo, mas sim como uma agressão ao nosso organismo e nessas situações é que a gente tem que fazer ou lançar mão de uma intervenção farmacológica que no caso estamos falando dos anti-inflamatórios não esteroidais. Para poder entender como agem esses fármacos, precisamos entender mais sobre algumas moléculas inflamatórias chaves nesse processo, então se fossemos citar quais moléculas estão envolvidas na promoção e na resolução de processos inflamatórios nós teríamos dezenas e dezenas de moléculas, dentre elas quais poderíamos citar como as mais conhecidas? A gente tem oxidantes biológicos e fatores de adesão, os fatores de adesão são aqueles que vão permitir a migração de leucócitos e fagócitos através do vaso com o aumento da permeabilidade. A gente tem várias citocinas, incluindo interleucinas, quimiocinas que participam desse processo. Tem também histamina, bradicinina, serotonina, leucotrienos, fator de necrose tumoral (TNF-alfa), tudo isso como moléculas importantes que participam tanto da geração como da manutenção e resolução da inflamação e dentre essas moléculas a gente pode citar os Eicosanoides que é o mais importante para nós aqui. As moléculas dos grupos eicosanoides representam moléculas que foram originadas de ácidos graxos que apresentam 20 átomos de carbono, por isso que ela apresenta esse prefixo “eicosi” que significa 20, a maioria dos eicosanoides são provenientes do ácido eicosa tetra enóico que é o que a gente conhece como ácido aracdônico. 4-44 E quais são os eicosanoides importantes para nós do ponto de vista do entendimento dos anti- inflamatórios não esteroidais? A gente cita principalmente prostaglandinas mas a gente cita também pra gente entender alguns efeitos indesejáveis, a gente cita também leucotrienos e tromboxanos como eicosanoides importantes. Queria chamar atenção para uma coisa: eu disse a vocês que histamina, bradicinina, serotonina, leucotrienos e TNF são importantes MEDIADORES inflamatórios, o seja, são importantes moléculas envolvidas no processo inflamatório, então se essas são moléculas que induzem a inflamação, porque eu não posso usar o anti-histamínico como um anti-inflamatório? Porque que eu não posso utilizar um anti- serotoninérgico como um anti-inflamatório? Porque esses mediadores participam primordialmente das primeiras etapas da inflamação especialmente do processo de vasodilatação, ou seja, quando eu uso um agente anti-histaminérgico eu posso até inibir a vasodilatação que é o início do processo inflamatório, mas eu não consigo tratar a inflamação em si, e por isso que antagonistas dos receptores de histamina, bradicinina, serotonina, etc, não são considerados agente anti-inflamatórios, porque só conseguem inibir alguma etapa do processo inflamatório e não produzem um efeito clínico anti-inflamatório final. Além disso a gente pode citar também os leucotrienos que são potentes agentes broncoconstritores, eles produzem uma broncoconstrição significativa e duradoura e por isso, antagonistas dos receptores de leucotrienos são utilizados para tratar um tipo específico de inflamação que é a asma, que é um quadro inflamatório crônico, onde eu tenho liberação de grandes quantidades de leucotrienos produzindo aí broncoconstrição, então quando eu uso por exemplo ZAFIRLUCASTE e MONTELUCASTE que são antagonistas de receptores de leucotrienos eu inibo especificamente a via dos leucotrienos e trato a asma que é uma doença inflamatória crônica e além disso eu coloquei ai o TNF para chamar atenção de vocês que a gente já tem hoje anticorpos monoclonais contra o TNF para tratar algumas doenças inflamatórias, os fármacos chamados anti-TNF são os fármacos anti-reumáticos modificadores da doença porque eles conseguem atuar ou modificar as bases da doença que envolvem a artrite, tem artrite reumatoide, artrite psoriática (?) e outros tipos como osteoartrite... e outros tipos de doenças reumatoides que estão associadas com a artrite, então esses fármacos anti-TNFs são fármacos anti-reumáticos modificadores da doença, então a primeira coisa importante que eu quero dizer em relação aos anti-inflamatórios não esteroidais: Os anti-inflamatórios não esteroidais não são fármacos anti-reumáticos modificadores da doença; os AINES que é como a gente vai chamar os anti-inflamatórios não esteroidais a partir de agora, não atuam na base da doença, os AINEs simplesmente tratam a INFLAMAÇÃO, A DOR E A FEBRE associadas as mais diversas situações patológicas, então a gente vai ver que AINE, por exemplo, é utilizado para dor de dente e é utilizado também para casos de enxaqueca, utilizado também como solução oftálmica como anti-inflamatório para conjuntivite ou para pessoas que fazem cirurgia de catarata ou glaucoma como CETOROLATO, enfim, então AINES não modificam a doença, AiNES simplesmente tratam inflamação, dor e febre associadas a vários processos patológicos. 10-27 Só que para entender como agem os AiNEs é necessário falar mais especificamente sobre os eicosanoides e ai ver como acontece a biossíntese desses mediadores inflamatórios. Os eicosanoides apresentam como precursor o ácido araquidônico, que é o do ácido eicosa tetra enóico, esse ácido araquidônico encontra- se esterificado em fosfolipideos de membrana normalmente fosfatidilcolina ou fosfatidiletanolamina, então esse ácido araquidônico encontra- se esterificado nesses fosfolipídeos de membrana e por meio da ação da enzima fosfolipase A2 pode haver a ruptura dessa ligação e consequentemente a liberação do Acido araquidônico para o citosol celular. 11-54 Então esse ácido Araquidônico uma vez liberado no citosol, ele participa de várias vias enzimáticas apesar de também participar de vias não enzimáticas, mas participa principalmente de várias vias enzimáticas e as principais, ou seja, as de interesse do ponto de vista dos anti-inflamatórios não esteroidais são as vias da lipoxigenase e a gente vai ver que na verdade leucotrienos ou essa via não tem nada a ver com os anti-inflamatórios não esteroidais mas é importante para citar aqui para se entender um dos efeitos indesejáveis dos AINEs é que envolve o aumento na produção de leucotrienos, então a gente tem o ácido araquidônico que é substrato principalmente pra duas vias, a via da lipoxigenase que leva a produção de lipoxinas e leucotrienose a via da cicloxigenase que leva a produção de PROSTAGLANDINAS, PROSTACICLINAS E TROMBOXANO. Nessa via da cicloxigenases que é o mais importante pra gente do ponto de vista de anti-inflamatório não esteroidais é importante a gente lembrar que existem basicamente duas isoformas da enzima COX que são codificadas como COX1 e COX2. E existem algumas diferenças nessas enzimas que são essenciais para o nosso entendimento. A primeira coisa que é necessário saber é a diferença entre elas em relação a sua expressão. A COX1 é considerada uma enzima constitutiva isso significa que ela está presente independente de processos inflamatórios, ou seja, a sua presença, a sua expressão não depende da estimulação por vias inflamatórias, ela é constitutiva. Enquanto que a COX2 normalmente não está presente na maioria dos tecidos, ela é chamada de uma isoforma induzida, induzida por quem? Pelo processo inflamatório. Existe uma expressão constitutiva de COX2 em parte do sistema nervoso, não há um entendimento ao certo de qual o papel da COX2 no sistema nervoso, mas há uma expressão de COX2 constitutiva no sistema nervoso e também nos rins, mas de uma forma geral a COX2 é considerada induzida pelo processo inflamatório no que diz respeito a sua expressão. Uma vez expressa, qual a localização tecidual? Em que tecidos predominam essas enzimas? A COX1 é considerada de expressão ubíqua – está aí totalmente expressa em nossos tecidos, enquanto que a COX2 como ela é induzida pela inflamação ela está presente predominantemente nos tecidos inflamados e ativados pelo processo inflamatório. Já em relação à localização celular a COX1 está localizada no retículo endoplasmático e a COX2 está localizada tanto no retículo endoplasmático como na membrana nuclear. Os substratos, para produzir prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos, é o acido araquidônico, então apesar da gente ver na tabela “outros substratos das enzimas” o principal substrato de ambas as enzimas é o ácido araquidônico. Em relação as funções a COX1 como é constitutiva ela tem funções básicas de proteção e manutenção dos tecidos, enquanto que a COX2 como ela é induzida por processos inflamatórios, a função dela é basicamente pro-inflamatória e mitogênica. Em relação a sua indução a COX1 é constitutiva isso quer dizer que a sua expressão independe de uma indução por uma alteração inflamatória, por um estímulo inflamatório, toda via aqui, apesar dessa tabela do Gloan ser considerada que não há nenhuma indução a gente já sabe E ESTÁ NO GODMAN que nos processos inflamatórios, cerca de 10 a 15% das prostaglandinas produzidas no início da inflamação são decorrentes de COX1 já expressas constitutivamente nos tecidos, então é importante a gente saber isso porque se a COX2 vai ser induzida por processos inflamatórios, a COX1 é aquela que pode disparar o processo em relação a síntese de prostaglandinas, então cerca de 10 a 15% das prostaglandinas induzidas no início do processo inflamatório são provenientes da COX1. E a COX2 quem é que ativa a COX2, quem é que induz a COX2? COX2 é induzida pelo processo inflamatório e vários mediadores podem produzir isso, como por exemplo, lipopolisacarídeos, TNFalfa, Interleucina 1, interleucina 2, fator de crescimento epitelial, interferon Gama e vários outros fatores inflamatórios podem então estimular ou induzir o aumento na expressão de COX2. Porque a gente chama tanto atenção para isso? Porque a gente tem dois tipos de fármaco no mercado, os fármacos que são inibidores NÃO seletivos da COX (inibem tanto a COX 1 como a COX2) e tem os fármacos que inibem mais seletivamente a COX2 e se eu estou dizendo a vocês que a COX2 que é induzida no processo inflamatório e ela que produz as prostaglandinas envolvidas no processo inflamatório, significa que pra eu obter a ação anti-inflamatória eu tenho que bloquear a COX2 e não a COX1, então a inibição da COX1 pelos AINES é muitas vezes considerada responsável pelo aparecimento dos principais efeitos indesejáveis, e a ação dos AINES na COX2 é a responsável pelos efeitos anti- inflamatórios, antipiréticos (ou antitérmico) e analgésico. E por fim, quem é que inibe essas enzimas? A COX1 é inibida pelos anti-inflamatórios não esteroidais tradicionais e pelo ácido acetilsalicílico em baixas doses, justificando seu uso como anti-agregante plaquetário para pacientes com problemas cardiovasculares. O ácido acetil salicílico em baixas doses 81-100mg podendo chegar até 300mg apresenta uma maior afinidade pela COX1 do que pela COX2. 21- 05 Então quem é que inibe a COX2 então? Quem inibe a COX2: glicocorticoides e os anti- inflamatórios não esteroidais tradicionais não seletivos, e os inibidores seletivos da COX2. A primeira coisa que precisamos saber é que as enzimas chamadas cicloxigenases são enzimas bifuncionais, ou seja, ela catalisa duas reações sequenciais para produzir o seu produto, no caso as COXs nada mais são do que consideradas PGH2-sintases, ou seja, a ação das enzimas COX nada mais é do que produzir PGH2 que é a primeira prostaglandina produzida aí nessa via de síntese. A partir da PGH2, depois da ação das COX é que vão surgir aqui prostaglandinas sintases específicas e isso vai depender dos tecidos que essas prostaglandinas estão sendo produzidos. 1ª coisa importante: COX são enzimas bifuncionais, são prostaglandina H2 sintases que produzem ou sintetizam PGH2 por meio de duas reações sequenciais a primeira reação está aqui descrita como atividade da cicloxigenase, é uma reação de cicloxigenação, a partir do ácido araquidônico, então a partir do ácido araquidônico nessa região ocorre uma cicloxigenação ou seja, uma ciclização dependente de oxigênio, essa é a primeira ação das cicloxigenases que envolve aí a produção da PGG2. Essa PGG2, sofre a ação peroxidase da COX, então essa ação peroxidase produz aqui uma redução produzindo então a PGH2. Os aines inibem exatamente essa ação cicloxigenase. 25-07 Chegamos então a PGH2, essa PGH2 então produzida vai ser substrato de várias outras enzimas, chamadas prostaglandinas sintases ou a tromboxano sintase então como eu sei qual vai ser a prostaglandina que vai ser produzida a partir da PGH2? Isso vai depender o tecido em que essa prostaglandina esta sendo produzida, então por exemplo, vamos começar aqui falando do tromboxano, da produção do tromboxano A2 é o tromboxano que tem ação biológica, quando ele é hidrolisado para o tromboxano B2 ele perde sua ação, o tromboxano B2 é inativo, mas o tromboxano A2 é ativo e a ação desse tromboxano A2 é extremamente importante para a ação antiplaquetária do ácido acetil salicílico. Então, produzir PGH2 nesse caso no fragmento celular aqui da imagem está localizada a tromboxano-sintase: Ela está nas plaquetas. Fragmentos celulares que aqui está descrito como plaquetas, então essa tromboxano sintase está expressa predominantemente nas plaquetas, o que que isso significa, que quando ocorre a ativação de cicloxigenase nas plaquetas o principal mediador produzido é o tromboxano A2 e esse tromboxano A2 faz o que nas plaquetas? Ele é responsável por induzir vasoconstrição e por aumentar a ativação plaquetária, o entendimento que o TXA2 aumentando a ativação plaquetária é essencial para entender a ação anti- agregante plaquetária do AAS. Então vamos lá, nas plaquetas principal enzima expressa é a TXA-sintase que leva a vasoconstrição e agregação plaquetária. Aqui a gente tem como exemplo outro tipo celular, vemos que nos macrófagos e mastócitos está sendo produzida PGE2 pela PGE2 isomerase, mas não é só nessas células que eles estão, na verdade PGE2 é um dos principais mediadores inflamatórios produzidos, principal responsável pela dor e hiperalgesia produzida pelas prostaglandinas, é responsável por induzir a febre lá no termostato hipotalâmico e sendo produzida no endotélio, então a PGE2 é na verdade produzida em uma diversidade de células,aqui a figura expressou macrófagos e mastócitos, aí essa PGE2 então uma vez produzida por meio da ação da PGE2 isomerase essa PGE2 vai agir com vários receptores que é de EP1 a EP4 e a ativação desses vários receptores vai levar a vários efeitos, do ponto de vista do entendimento dos AINEs o que precisamos saber: que PGE2 é capaz de produzir vasodilatação ou seja inflamação, é capaz de produzir hiperalgesia que é o aumento da sensibilização a dor. E a PGE2 é também é a principal prostaglandina responsável por induzir febre lá no termostato hipotalâmico, em relação a PGF2alfa, ela é produzida pelo PGF2alfa-redutase principalmente no útero e nos pulmões, ou seja, a PGF2alfa uma vez produzida nesses dois órgãos que é onde eu tenho a maior expressão da PGF2alfa- redutase, essa prostaglandina é responsável pela contração do músculo liso, principal responsável pela promoção do aborto e nos pulmões ela é responsável por uma broncoconstrição. Agora a PGD2-isomerase ela está expressa principalmente onde? No cérebro e nos mastócitos, então a gente sabe que no cérebro é COX2 que está expressa e como ocorre uma alta expressão de PGD2-isomerase se forma aí grandes quantidades de PGD2 que são responsáveis por também contração do músculo liso e por inibir a agregação plaquetária, mas falando em agregação plaquetária o mais importante inibidor de agregação plaquetária é a PROSTACICLINA PGI2, onde ela está sendo produzida predominantemente: no endotélio, ou seja a prostaciclina-sintase é uma enzima expressa predominantemente no endotélio e ela é responsável tanto por induzir vasodilatação como por inibir a agregação plaquetária. Isso é de grande importância para se entender ácido acetilsalicílico. Prostaciclina induz efeitos opostos no TXA2, enquanto o TXA2 produz vasoconstrição e induz agregação plaquetária a prostaciclina produz o contrário vasodilatação e inibição da agregação plaquetária, então, o que estou querendo dizer com isso: essas enzimas estão sendo distribuídas em vários tecidos e a depender desse de padrão de expressão das enzimas, quais enzimas estão presentes em determinados tecidos é que a gente vai ter aquela prostaglandina naquele tecido, por exemplo, eu não posso ter PGF2alfa em um tecido onde eu não expresso a PGF2alfa-redutase, eu não posso ter TXA2 em um tecido que não expressa TXA-sintase. 34-36 Tanto as Prostaglandinas sintases especificas como propriamente as COX1 e 2, são expressas predominantemente em determinados tecidos e isso é o que vai definir esse perfil de prostaglandinas que vai exercer ação nesse tecido específico, como por exemplo plaquetas maduras só expressam COX1, não expressam COX2. Enquanto que endotélio expressa predominantemente COX2, e é por isso que temos efeitos de prostaciclina e tromboxanoA2 responsáveis pelo efeito antiplaquetário do Acido acetil salicílico. As prostaglandinas produzidas pela COX1 que é aquela enzima constitutiva são responsáveis por várias funções de nosso organismo, são essas prostaglandinas produzidas pela COX1 que são responsáveis pela citoproteção gástrica. PGE2 e prostaciclina no estômago inibem a secreção de ácido e estimulam a produção de muco e de bicarbonato induzindo a citoproteção. Eicosanóides produzidos pela COX1 também são responsáveis por induzir a agregação plaquetária e o principal deles é o TXA2 que é o principal indutor de agregação plaquetária. As prostaglandinas, em especial as produzidas pela COX1 tem uma função importante do ponto de vista renal, ou seja elas participam da homeostasia vascular, participam da manutenção do fluxo sanguíneo renal e gastrointestinal e são responsáveis pelo equilíbrio da função renal e isso justifica o fato de que os AINES que inibem a COX1 produzirem nefrotoxicidade. Porque esses AINES são nefrotóxicos? Porque eles desregulam diminuindo os níveis de prostaglandinas que são responsáveis pela manutenção de fluxo sanguíneo renal e pela homeostasia vascular. Nos rins as prostaglandinas responsáveis por isso são a PGE2, prostaciclina, PGD2 e etc, são várias, por exemplo se vc pensar em febre eu vou dizer a maioria das referencias diz que a grande responsável é a PGE2, outras trazem prostaciclina, PGD2, mas em nível de fluxo sanguíneo renal a gente tem várias prostaglandinas que podem ser reconhecidas como reguladores da homeostase renal. 39-01 Em relação a COX2 a gente tem uma fração que é constitutiva como eu mostrei pra vocês principalmente em nível de sistema nervoso central – na tabela que falei que a maioria das cox2 é induzida porém uma porção da COX2 constitutiva em nível de sistema nervoso central foi identificado, isso inclui hipocampo, hipotálamo e também as amigdalas e além disso uma pequena fração constitutiva da COX2 também está presente nos Rins e também aí já é responsável por produzir outras prostaglandinas que regulam o fluxo renal. Só que o principal papel da cox2 é exatamente de produzir prostaglandinas que estão relacionadas a dor, febre e inflamação, vamos supor que você como farmacêutico de uma multinacional foi contratado para sintetizar um anti-inflamatório não esteroidal novo, o que você vai fazer, preferir aquele que inibe mais seletivamente a COX1, preferir ou priorizar aquele que inibe de forma não seletiva ou você vai preferir aquele que inibe mais seletivamente a COX2? Aqueles que inibem mais seletivamente a COX2, se é a COX2 que é responsável por produzir dor, febre e inflamação eu só tenho efeito anti- inflamatório se eu inibir a COX2. E foi assim que fizeram, foi assim que descobriram os COXibes – fármacos etoricoxibe, (arcoxia), o celecoxibe, (celebra) e aí tem outros que saíram do mercado como rofecoxibe, lumiracoxibe e no mercado a gente tem ainda o parecoxibe que é um pró-fármaco do valdecoxibe. Então a indústria pensou que os fármacos que inibem a COX2 vão ter efeitos antiinflamatórios e reduz os efeitos indesejáveis, (quando foi estudado em mucosa gástrica, vimos que a utilização dos AINES leva a inibição da síntese dessas prostaglandinas citoprotetoras – que é o principal efeito indesejável dos AINES), reduzindo a afinidade pela COX1 eu reduzo os efeitos indesejáveis, foi aí que surgiu UM OUTRO efeito indesejável em nível de sistema CARDIOVASCULAR que é específico para os fármacos que inibem seletivamente a COX2 – então a escolha vai depender de que: dos fatores de risco que o paciente tem. 42-32 Se o paciente por ulceroso, com histórico de consumo de bebida alcoólica ele não pode utilizar um AINE não seletivo porque a probablididade de produzir esses efeitos indesejáveis em nível de mucosa gástrica é alta, agora se um paciente já tiver tido um AVC, for um paciente cardíaco, com hipertensão ou com risco de trombose aí você opta por um são seletivo. Como é que essa COX2 produz dor, febre e inflamação? A COX2 na verdade produz prostaglandinas que são responsáveis por dor, febre e inflamação. QUE PROSTAGLANDINAS SÃO ESSAS? Então a gente pode ter associado à inflamação: A inflamação e aos eventos relacionados a inflamação nós temos o que aqui: prostaciclina, PGE2, PGD2, sem considerar os leucotrienos já que estou falando só dos prostanóides ou seja essas prostaglandinas principalmente envolvidas no processo de vasodilatação que é o que vai levar a vermelhidão que é aquele sinal cardinal da inflamação, além disso, principalmente PGE2 aqui é responsável por aquele entumecimento – edema associado ao processo inflamatório. Em relação a hiperalgesia, como eu disse a vocês a hiperalgesia é o aumento da sensibilização à dor e a principal prostaglandina envolvida nesse processo é também a PGE2 e é ela também a principal responsável pelo aparecimento do calor local e da febre sistêmica e aqui nós temos também a participação de prostaciclina ou seja essas prostaglandinas que eu acabei de dizer produzidas pela COX2 são as prostaglandinas envolvidas na inflamação, na dore na febre. Falando mais especificamente em dor: O processo de hiperalgesia é um processo de sensibilização a dor, então o que é isso? Prostaglandina por si só, o aumento nos níveis de prostaglandinas não leva necessariamente ao quadro de dor, o que as prostaglandinas fazem então que aumentam a sensibilização a dor? Explicação com a mão sobre o limiar da dor de um organismo. 46-50 Para um organismo sentir dor é necessário que esse limiar seja ultrapassado, quando esse estímulo doloroso ultrapassa esse limiar aí eu sinto dor. Então o que as prostaglandinas fazem nesse sentido é diminuir o limiar à dor. Então um estímulo que não produzia dor vai produzir porque o limiar está reduzido, ou seja ocorreu por parte das prostaglandinas um evento de sensibilização a dor e esse processo pode ser desenvolvido perifericamente e pode ser desenvolvido centralmente. E o que as prostaglandinas fazem para reduzir esse limiar? Para dor ser ativada com um limiar que deve haver um processo de despolarização que leva a propagação do sinal pelos nociceptores na periferia ou neurônios do corpo dorsal no sistema nervoso central. O que as prostaglandinas fazem então para reduzir esse limiar à dor? Dessensibilizam parcialmente as células. Durante um processo inflamatório não vai haver um aumento da expressão da COX2? Então na inflamação ocorre uma supra regulação da COX2 nas células inflamatórias e ocorre uma supra regulação da COX2 nos neurônios do corno dorsal e células de sustentação, ou seja, aumento de expressão da COX2 em nível periférico e em nível central no quadro inflamatório, o que essa COX2 vai produzir? Prostaglandinas, principalmente PGE2, mas outras prostaglandinas também podem estar envolvidas, essas prostaglandinas ativam receptores EP1 e receptores EP4, Receptores EP1 são receptores metabotrópicos acoplados a proteína GQ e receptores EP4 são receptores metabotrópicos acoplados a proteína GS, então a ativação tanto de EP4 leva a produção de proteína sinase pkc e pka e essas vão fosforilar canais iônicos produzindo a ativação basal de canais iônicos que vão levar a um processo de despolarização inicial que vai induzir essa diminuição desse limiar. Um dos principais canais iônicos envolvidos é um receptor ionotrópico chamado receptor de potencial transitório vanilóide tipo 1 que é conhecido como TRTV1 que é um dos principais canais iônicos permeável a cátions, principalmente ao cálcio e outros canais iônicos também são ativados. Então o que acontece? Prostaglandinas ativando seus receptores EP1 e EP4 levam a fosforilação de canais iônicos, esses canais iônicos fosforilados ficam como se já tivessem “meio” ativados e aí o estímulo para chegar ao limiar diminui. Isso que chamamos de sensibilização a dor ou hiperalgesia. Se a gente pensa na ação dos anti-inflamatórios a gente pensa que são fármacos que inibem a produção de prostaglandina, inibindo esse efeito e, portanto inibindo a hiperalgesia associada à inflamação. Prostaglandinas na febre. 58-36 Pra gente entender como é que os AINES por estar inibindo as prostaglandinas, inibem a febre. ENTÃO a nossa temperatura corporal é controlada por meio de um termostato hipotalâmico que é um termostato que regula nossa temperatura corporal e está presente no hipotálamo, quando é que eu tenho febre? Então, a febre acontece quando eu tenho essa quebra nesse ajuste do termostato, ou seja, quando um ponto de ajuste da temperatura corporal do termostato é ajustado pra cima, eu tenho febre. Como é que isso acontece? O processo se inicia porque várias citocinas (interleucina1, interleucina6, TNFalfa, interferon gama.. são várias citocinas consideradas pirogênicas e que estão presentes no processo inflamatório - prostaglandinas não são os únicos mediadores pirogênicos), então em um processo inflamatório essas citocinas pirogênicas são liberadas na circulação sistêmica e atingem lá o endotélio hipotalâmico ou seja, o endotélio que reveste o hipotálamo, e aí nesse endotélio então eu tenho receptores de citocinas (---não deu pra entender---) que la naquela tabela de COX1 e COX2 eu disse que quem induzia a expressão de COX2 eram algumas citocinas LTF, interleucina 1, TNFalfa, ou seja, quando essas citocinas estimulam seus receptores do endotélio hipotalâmico ocorre o aumento da expressão de COX2 e, portanto a produção de prostaglandinas, aqui especificamente PGE2. (já tem livros que trazem prostaciclinas, PGD2 também participando desse processo.) Uma vez que a PGE2 é produzida, ela vai atuar nos seus receptores nessa região do hipotálamo, que receptores são esses? Receptor EP1 acoplado a GQ e receptor EP3 que é acoplado a proteína Gi, então quando essas prostaglandinas ativam receptor EP1 acoplado a proteína Gq, ocorre um estímulo a produção de calor, o organismo ou a região hipotalâmica começa a produzir calor, enquanto que a ativação de receptor EP3 inibe a perda de calor, ou seja, ocorre a conservação do calor. Então o que a prostaglandina faz? Aumenta a produção de calor e inibe a perda desse calor produzido. Obs: suor é quando a gente produz calor e esse calor é eliminado. Isso faz com que o calor não fique retido; 1-03-23