Psicofármacos: Conceitos e Classificação

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Conceito e Classificação dos Psicofármacos
INTRODUÇÃO
Psicofármacos - conceitos
PSICOFARMACOLOGIA
Estudo dos efeitos de fármacos no afeto, cognição e comportamento
Psicofármacos - conceitos
PSICOFARMACOLOGIA
Efeitos dos fármacos no SNC > desafio
Classe de fármacos mais comumente “auto-administrados’
Complexidade do SNC: difícil entender e predizer efeitos dos fármacos
Psicofármacos - conceitos
PSICOFÁRMACOS – CLASSIFICAÇÃO (OMS)
Ansiolíticos e sedativos-hipnóticos
Causam sono e reduzem a ansiedade (barbitúrico, bezodiazepínico)
Antipsicóticos (neurolépticos)
“Alívio dos sintomas esquizofrênicos” (clozapina, risperidona)
Antidepressivos (timolépticos)
“Alívio dos sintomas depressivos” (iMAO, tricíclicos)
Psicoestimulantes
Produzem vigília e euforia (anfetamina, metilfenidato, cafeína)
Psicomiméticas
Causam distúrbio da percepção e comportamento (LSD, fenciclidina)
Psicofármacos - conceitos
CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA
Psicofármacos - conceitos
OBJETIVO TERAPÊUTICO
Psicofármacos - conceitos
Atingir concentrações da droga no local de ação (tecido alvo) que sejam suficientemente altas para produzir o efeito pretendido sem produzir reações adversas
FARMACOCINÉTICA
Droga no local da administração
Droga no plasma
Droga/metabólitos nos tecidos
Droga/metabólitos urina, fezes, bile
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
METABOLISMO
ELIMINAÇÃO
Psicofármacos - conceitos
VIA DE ADMINISTRAÇÃO
ORAL
Mais utilizada
Conveniente - auto-administração
Segura
Absorção lenta - ineficaz em emergência
Variabilidade individual
Irritação gástrica
Efeito de primeira passagem
Psicofármacos - conceitos
ENTERAL
SUBLINGUAL
Alto fluxo sanguíneo
Absorção mais rápida que a oral
Evita o efeito de primeira passagem
RETAL
Vômito
Irritação GI
Pacientes agitados, inconscientes
Psicofármacos - conceitos
VIA DE ADMINISTRAÇÃO
PARENTERAL
INTRAVENOSA
Inicio do efeito rápido
Controle da concentração plasmática
Infusão constante
Inadequada para soluções não aquosas
SUBCUTÂNEA
Absorção lenta
Inadequada para soluções pouco solúveis em água
VIA DE ADMINISTRAÇÃO
Psicofármacos - conceitos
Fatores que influenciam a velocidade de absorção:
Via de administração
Circulação no local da administração
Dose da droga
Formulação da droga
Propriedades físicoquímicas da droga (ácido ou base)
Estado físico (tamanho da particula, estado físico vs líquido)
Tipo de transporte
Ligação a proteínas
Psicofármacos - conceitos
ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS
Ionização é o principal fator associado a lipossolubilidade
Drogas ionizadas (com carga) são menos lipossolúveis
mais ionizada
menor lipossolubilidade
menor absorção
menor efeito
Psicofármacos - conceitos
LIPOSSOLUBILIDADE
BIODISPONIBILIDADE
	Quantidade de droga que atinge a circulação sistêmica inalterada
Utilizado para comparar fármacos
-	Geralmente quanto maior a biodisponibilidade, melhor
Psicofármacos - conceitos
DISTRIBUIÇÃO
Quantidade de fármaco encontrada nos vários tecidos
Psicofármacos devem passar pela barreira hemato-encefálico
Fatores que afetam a distribuição
Tamanho do órgão
Fluxo sanguíneo
Solubilidade
Ligação a proteína plasmática
Barreiras anatômicas
Psicofármacos - conceitos
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
Difusão passiva
Fármacos devem se dissolver na estrutura da célula
Lipossolubilidade necessária
Ligação a outras moléculas
Quanto maior a ligação a proteínas, menor a atividade do fármaco
Pode ligar-se a outras células, especialmente células adiposas. Fármaco é liberado quando o nível sanguíneo diminui
Psicofármacos - conceitos
METABOLISMO
Processo pelo qual a droga é alterada e dividida em substâncias menores (metabólitos) que são geralmente inativos
Maior parte ocorre no no fígado
Psicofármacos - conceitos
Transformação de uma substância química em outra mediada por enzimas
Conversão de fármacos em compostos mais hidrossolúveis, para eliminação pelo rim
Locais de biotransformação
Fígado
Rim, pulmão, epitélio GI
Outros tecidos
Psicofármacos - conceitos
BIOTRANSFORMAÇÃO
Certos fármacos “induzem” e elevam as quantidades de formas especificas da enzima
Resulta no metabolismo acelerado de outros fármacos metabolizados pela enzima induzida
Ex.: Fenobarbital
Psicofármacos - conceitos
FÁRMACOS INDUTORES ENZIMÁTICOS
Fármacos capazes de inibir enzimas
Importante quando paciente em um regime inicia segunda droga metabolizada pela mesma enzima
Ex: Valproato
Psicofármacos - conceitos
FÁRMACOS INIBIDORES ENZIMÁTICOS
Dois órgãos principais de eliminação: fígado e rins
-	Eliminação na urina e/ou por inativação por enzimas hepáticas
Clearance: A quantidade total de sangue, soro, ou plasma a partir do qual um medicamento é completamente removido por unidade de tempo.
Meia-vida: Tempo necessário para as concentrações plasmáticas do fármaco ser reduzida em 50%
Psicofármacos - conceitos
ELIMINAÇÃO
FARMACODINÂMICA
4 possíveis sítios de ação:
Receptores
Canais iônicos
Enzimas
Proteínas de transporte
Psicofármacos - conceitos
FARMACODINÂMICA
4 possíveis sítios de ação:
Receptores
Canais iônicos
Enzimas
Proteínas de transporte
Tipos de ação:
Agonista: mesma ação biológica
Antagonista: efeito oposto
Interação com receptor
Seletividade: específico de um receptor
Afinidade: grau de atração
Atividade intrínseca: capacidade de produzir resposta biológica uma vez ligado ao receptor
Psicofármacos - conceitos
PSICOFÁRMACOS
Tipos de receptores:
Ionotrópicos
Metabotrópicos
Psicofármacos - conceitos
FARMACODINÂMICA
4 possíveis sítios de ação:
Receptores
Canais iônicos
Enzimas
Proteínas de transporte
-		Fármacos podem ativar ou bloquear canais iônicos
Psicofármacos - conceitos
FARMACODINÂMICA
4 possíveis sítios de ação:
Receptores
Canais iônicos
Enzimas
Proteínas de transporte
Catalisam reações bioquímicas específicas dentro das células
Alvo de alguns psicofármacos
Monoamino oxidase: enzima que degrada neurotransmissores (NE, DA, 5-HT)
Enzimas podem ser inibidas com a
finalidade de aumentar o efeito do neurotransmissor
Psicofármacos - conceitos
FARMACODINÂMICA
4 possíveis sítios de ação:
Receptores
Canais iônicos
Enzimas
Proteínas de transporte
Transportam neurotransmissores através da membrana plasmática
Fármacos podem bloquear ou inibir esse transporte
Psicofármacos - conceitos
AÇÃO E PSICOFÁRMACOS
Agonistas
Estimulo a liberação
Ligação ao receptor
Inibição da recaptação
Inibição da desativação
Promoção da síntese
Psicofármacos - conceitos
Antagonistas
Bloqueio da liberação
Bloqueio do receptor
Inibição da síntese
EFETIVIDADE DO FÁRMACO
Curva de resposta de dose:
Retrata a relação entre a dose e a magnitude do efeito do medicamento
Fármacos podem ter mais de um efeito
A efetividade é considerada relativa a sua segurança (índice terapêutico)
Psicofármacos - conceitos
TOLERÂNCIA E SENSIBILIZAÇÃO
Administrações repetidas de um fármaco podem alterar sua efetividade subsequente
Tolerância: administração repetida do fármaco diminui seu efeito (ou requer aumento de dose)
-	Tolerância pode refletir diminuição da ligação fármaco-receptor ou redução na ação pós-sináptica do medicamento
Sensibilização: administração repetida do fármaco resulta em aumento da efetividade do mesmo
Psicofármacos - conceitos
SISTEMA NERVOSO CENTRAL E TRANSMISSORES
Psicofármacos - conceitos
TRANSMISSÃO SINÁPTICA
“Neurotransmissores”: liberados por terminações pré-sinápticas; produzem respostas excitórias ou inibitórias rápidas nos neurônios pós- sinápticos
“Neuromoduladores”: liberados por neurônios; produzem respostas respostas pré ou pós sinápticas lentas (mediadas principalmente por receptores acoplados a proteína G)
“Fatores Neurotróficos”: liberados principalmente por células não neuronais; atuam sobre receptores ligados a tirosina quinase (propriedades morfo-funcionais dos neurônios)
Psicofármacos - conceitos
Acetilcolina
Catecolaminas
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina
Indolaminas
Serotonina
Histamina
AÇÃO DOS PSICOFÁRMACOS: TRANSMISSORES
Aminoácidos excitatórios
glutamato
Aminoácidos inibitórios
GABA, glicinaPsicofármacos - conceitos
GLUTAMATO
Ácido glutâmico: neurotransmissor excitatório
Psicofármacos - conceitos
GLUTAMATO
Interage com 4 tipos de receptores:
Receptor NMDA: altamente permeáveis ao Ca2+
-	Ativação requer ligação a glicina e deslocamento de íons de magnésio
Receptor AMPA
Receptor cainato
Receptor metabotrópico de glutamato
Psicofármacos - conceitos
GLUTAMATO
RECEPTORES IONOTRÓPICOS
Psicofármacos - conceitos
Sampedro et al., Handbook of Neurotoxicity, 2014
GLUTAMATO
RECEPTORES METABOTRÓPICOS
Psicofármacos - conceitos
Sampedro et al., Handbook of Neurotoxicity, 2014
GLUTAMATO
Receptores NMDA e metabotrópicos:
Participam em eventos adaptativos e fisiopatológicos
plasticidade sináptica
excitotoxicidade
patogenia da epilepsia
Psicofármacos - conceitos
ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO (GABA)
Sintetizado a partir do glutamato
Principal neurotransmissor inibitório
-	(glicina: importante em tronco encefálico e medula)
Psicofármacos - conceitos
ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO (GABA)
Liberado principalmente por interneurônios curtos
Tratos GABAérgicos longos: trajeto até o cerebelo e estriado
Psicofármacos - conceitos
ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO (GABA)
Age via 2 receptores:
GABAA: receptor ionotrópico
Pós-sináptico (inibição pós-sináptica rápida)
Canal seletivamente permeável Cl-
GABAB: receptor metabotrópico
Pré e pós-sináptico
Inibição de canais de Ca2+ mediados por voltagem
Abertura de canais de K+
Psicofármacos - conceitos
ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO (GABA)
Psicofármacos - conceitos
Acetilcolina
Catecolaminas
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina
Indolaminas
Serotonina
Histamina
AÇÃO DOS PSICOFÁRMACOS: TRANSMISSORES
Aminoácidos excitatórios
glutamato
Aminoácidos inibitórios
GABA, glicina
Psicofármacos - conceitos
ACETILCOLINA
ACh: principal NT secretado por células eferentes do SNC
SN periférico: ACh > gânglios autônomos; junção neuromuscular
SNC: ACh >
Ponte dorsolateral
Septo medial
Prosencéfalo basal
Liberação de ACh no cérebro resulta em efeitos facilitadores
Psicofármacos - conceitos
ACETILCOLINA
Síntese de Ach:
Acetil CoA + Colina > Ach
CoA: a partir do metabolismo da glicose
Síntese é dependente de colina
Psicofármacos - conceitos
ACETILCOLINA
Psicofármacos - conceitos
ACETILCOLINA
Colina é necessária para síntese de ACh
Hemicholium inibe a recaptação de colina
Liberação de Ach
Requer entrada de íons de cálcio
É bloqueada pela toxina botulínica
ACh é degradada pela AChE
Neostigmine interfere com a atividade da AChE
Psicofármacos - conceitos
ACETILCOLINA - RECEPTORES
Receptores nicotinicos são encontrados no músculo esquelético (efeito inotrópico)
Agonistas: ACh, nicotina
Antagonistas: d-tubocurarina e curare
Receptores muscarínicos são encontrados no coração e músculo liso (efeitos metabotrópicos)
Agonistas: ACh, muscarina
Antagonistas: Atropina e escopolamina
Psicofármacos - conceitos
MONOAMINAS
Estrutura comum; família de neurotransmissores
Catecolaminas: dopamina (DA), norepinefrina (NE) e epinefrina (EPI)
Indolaminas: serotonina (5-HT)
Corpos celulares de neurônios monoaminérgicos estão localizados no tronco cerebral e dão origem aos terminais de axônios que estão distribuídos extensamente por todo o cérebro
Psicofármacos - conceitos
Síntese de catecolaminas:
CATECOLAMINAS
Psicofármacos - conceitos
DOPAMINA
Utilizada por vários sistemas neurais
Sistema nigroestriatal: projeções da SN para o núcleo caudado e putâmen
Sistema mesolímbico: projeções da área tegmental ventral para o sistema límbico (núcleo accumbens, amígdala e hipocampo)
Sistema mesocortical: projeções da área tegmental ventral para o córtex
Os receptores de dopamina são metabotrópicos
Receptores D1 são pós-sinápticos e D2 são pré- e pós-sinápticos
Psicofármacos - conceitos
DOPAMINA
Psicofármacos - conceitos
DOPAMINA
Em grande parte é recaptura após liberação
Metabolizada pela MAO e COMT
Psicofármacos - conceitos
Funções vias dopaminérgicas:
Controle motor (sistema nigroestriatal)
Efeitos comportamentais (sistemas mesolímbico e mesocortical)
NORADRENALINA
Sintetizada a partir de dopamina no interior de vesículas
NA interage com quatro tipos de receptores no cérebro
-adrenérgicos (subtipos 1 e 2)
-adrenérgicos (subtipos 1 e 2)
Os receptores adrenérgicos são metabotrópicos
Psicofármacos - conceitos
NORADRENALINA
Liberação ocorre por exocitose mediada por Ca2+
Ação da NA é interrompida principalmente por recaptação nas terminações nervosas
Locus ceruleus dá origem a sistemas de NA
Psicofármacos - conceitos
NORADRENALINA
Psicofármacos - conceitos
NORADRENALINA
NA aplicada a células individuais no cérebro geralmente causa inibição (ativação de receptores -adrenérgicos), mas pode exercer efeito excitatório mediado por receptores - ou - adrenérgicos
Transmissão NA importante no sistema de “reatividade”:
Controle do estado de vigília e alerta
Regulação da PA
Controle do humor e sistema de recompensa
Psicofármacos - conceitos
SEROTONINA
PCPA: inhibits TH
5-HT Precursor
Psicofármacos - conceitos
SEROTONINA
Células serotoninérgicas (5-HT) estão localizadas principalmente no intestino (98%), com apenas 2% no cérebro
Corpos celulares localizados nos núcleos da rafe do tronco cerebral e se projetam para o córtex
Sistemas serotoninérgicos:
Sistema D: tem origem no núcleo dorsal da rafe, mas não formam sinapses (5-HT como um neuromodulador)
Sistema M: tem origem no núcleo mediano da rafe e formam sinapses
Psicofármacos - conceitos
SEROTONINA
Psicofármacos - conceitos
SEROTONINA
Liberação da serotonina:
8-OHDPAT é um auto-receptor agonista que reduz a libertação de 5- HT
Sem bloqueador de liberação seletiva
Fenfluramina é uma droga de libertação de 5-HT
Eliminação da serotonina:
Recaptação é bloqueado pela fluoxetina (eleva 5HT)
Degradação: MAO converte a serotonina em 5-HIAA
Psicofármacos - conceitos
SEROTONINA
Receptores:
Há pelo menos 9 tipos de receptores de 5-HT
5-HT1: 1A, 1B, 1D, 1E e 1F (metabotrópicos)
5-HT2: 2A, 2B e 2C (metabotrópicos)
5-HT3 (ionotrópicos)
Psicofármacos - conceitos
-	5-HT1B e 5-HT1D são autoreceptores pré-sinápticos
PEPTÍDEOS
Compostos por 2 ou mais aminoácidos (conectados por ligações peptidicas)
São sintetizados no soma e transportados para o terminal axonal em vesículas
São liberados a partir de todas as partes do botão terminal
Após liberação são enzimaticamente degradados (sem recaptação)
Podem ser co-liberados com outros neurotransmissores
-	Podem atuar como neuromoduladores
Psicofármacos - conceitos
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