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IMUNOLOGIA AULA 3 Profª Stephanie Von Stein Cubas Warnavin 2 CONVERSA INICIAL O sistema imunológico tem por principal função manter a homeostase do organismo, mediante a defesa contra qualquer patógeno que tente invadir o corpo. Essas defesas são mediadas por mecanismos celulares e químicos específicos, principalmente pelos linfócitos T e B, macrófagos, células dendríticas etc. Nesta aula, abordaremos os órgãos que produzem essas células e seus aspectos morfoanatômicos e funcionais. O objetivo principal desta aula será entender e identificar os órgãos que compõem o sistema imune (medula óssea, timo, vasos linfáticos, linfonodos, baço e MALT) e suas funções. Os temas abordados são os seguintes: • Tema 1 – Introdução aos órgãos linfoides; • Tema 2 – Órgãos primários: medula óssea; • Tema 3 – Órgãos primários: timo; • Tema 4 – Órgãos secundários: vasos linfáticos e linfonodos; • Tema 5 – Órgãos secundários: baço e MALT. TEMA 1 – INTRODUÇÃO AOS ÓRGÃOS LINFOIDES Muitas das células constituintes do sistema imunológico são circulantes tanto pelo sangue ou linfa, num processo dinâmico, para que, em situações de infecção microbiana, as primeiras respostas imunológicas possam ser mais rápidas. Porém outras, como linfócitos e células apresentadoras de antígenos, localizam-se em órgãos específicos, que são centros de ação para onde antígenos serão levados. Os tecidos ou órgãos linfoides são tecidos específicos do sistema linfático que são encarregados da produção, diferenciação e ação dos linfócitos bem como das respostas a antígenos. Os tecidos, linfoide primários ou órgãos geradores são representados pela medula óssea e timo, onde os linfócitos B e T, respectivamente, amadurecem e seguem, via corrente sanguínea, para os tecidos linfoide periféricos ou secundários, composto pelo baço e gânglios linfáticos (células B e T), o sistema imune cutâneo e o sistema imune de mucosas (células T). 3 Quanto a função os órgãos linfoides primários são responsáveis por fornecer todos os fatores de crescimento e amadurecimento para a correta expressão fenotípica de seus receptores de antígenos e para a “apresentação de antígenos próprios para o reconhecimento e seleção dos linfócitos em fase de maturação” (Abbas, 2012). Os órgãos linfoides secundários possuem a função de serem centros de apresentação de antígenos e de ação de células T virgens (resposta adaptativa). TEMA 2 – ÓRGÃOS PRIMÁRIOS: MEDULA ÓSSEA A medula óssea (Figura 1) compõe junto com o timo os órgãos linfoides primários. Configura-se como um dos principais órgãos do sistema imune por justamente gerar células sanguíneas (hematopoiese) que participam direta e indiretamente da imunidade inata e da imunidade adquirida. Depois das ilhotas sanguíneas e do fígado, a medula óssea assume de forma gradual a hematopoiese até que durante a puberdade torna-se o centro de produção de células sanguíneas, principalmente no interior do esterno, vértebras, ossos ilíacos e nas costelas. É formada pela medula amarela, composto de adipócitos e sem produção de células sanguíneas, e da medula vermelha, centro da produção de eritrócitos, plaquetas, basófilos, eosinófilos, monócitos, células dendrítica e neutrófilos, além das células B e T. 4 Figura 1 – Estrutura interna da medula óssea Créditos: Designua/Shutterstock. Toda essa diversidade de células advém da diversificação, em primeira instância, das pluripotentes células-tronco-hematopoiéticas (HSC) da medula vermelha. São células com grande poder de diferenciação (Figura 2) que, sob mediação de citocinas específicas (citocinas hematopoiéticas) dão origem a dois tipos de células multipotentes: o progenitor linfoide comum e o progenitor mieloide comum. Este último passa por diversificação, também medido por citocinas, para formar as células sanguíneas, enquanto o primeiro será diferenciado nas células T e B. A maturação das células B ocorrerá parte na medula óssea e parte, principalmente, no baço, e as células T amadurecerão no timo (para isso, é necessário que progenitores linfoides saiam da medula e consigam se dirigir até o timo). As citocinas hematopoiéticas são produzidas por células do estroma e macrófagos que ficam na medula óssea ou por linfócitos T e macrófagos ativados por citocinas, para repor leucócitos perdidos em possíveis respostas imunológicas a ataques de microrganismos. Plasmócitos e linfócitos T de memória, gerados por respostas imunes, podem migrar para a medula óssea e lá sobreviver por anos 5 Figura 2 – Diferenciação de células a partir de uma células-tronco- hematopoiéticas Créditos: Designua/Shutterstock TEMA 3 – ÓRGÃOS PRIMÁRIOS: TIMO Outro órgão linfoide primário, o timo (Figura 3) é responsável pela maturação dos linfócitos T. Segundo Abbas (2012), é um órgão bilobado, com cada lobo dividido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos, na qual cada lóbulo consiste em um córtex externo (concentração grande de linfócitos T) e uma medula interna (população mais dispersa de células T). Na medula também é possível encontrar uma grande quantidade de macrófagos e células dendríticas originárias da medula óssea, e as chamadas células epiteliais medulares tímicas (TMEC). As TMEC “desempenham um papel especial na apresentação de antígenos próprios para as células T em desenvolvimento e na deleção de células T autoreativas, um dos mecanismos que asseguram a autotolerância” (Abbas, 2012). 6 A maturação dos linfócitos no timo (timócitos) inicia-se pelo local de sua chegada, no córtex, e segue até a medula onde são encontrados a maioria das células T maduras. Apenas as células maduras saem do timo em direção ao sangue para atuar nas respostas imunes. Figura 3 – Estrutura interna do timo Créditos: Timonina/Shutterstock TEMA 4 – ÓRGÃOS SECUNDÁRIOS: VASOS LINFÁTICOS E LINFONODOS Os vasos linfáticos e linfonodos, também chamados de gânglios linfáticos, compõem o sistema linfático (Figura 4), cuja principal função é a de manter a homeostase dos líquidos intersticiais drenando o seu excesso. Além disso, auxilia o sistema imune sendo centro de respostas imunológicas e transporte de linfócitos T por meio da linfa. 7 Figura 4 – Sistema linfático: vasos e gânglios linfáticos Créditos: Vectormine/Shutterstock. Os vasos linfáticos constituem-se como uma rede vascular semelhante aos vasos sanguíneos, porém sem um centro bombeador e estruturalmente distinto. Eles “são canais vasculares de fundo cego revestidos por células endoteliais sobrepostas, sem as junções intercelulares justapostas ou membrana basal” (Abbas, 2012) onde o arranjo das células endoteliais e válvulas unidirecionais (Figura 5) impedem o refluxo do líquido. São os vasos linfáticos os responsáveis pela drenagem do excesso do líquido intersticial capturado entram as células teciduais e seu encaminhamento até os vasos sanguíneos para a constituição do plasma. Esse líquido transportado pelos vasos linfáticos 8 constitui a linfa. Na linfa também podem estar presentes antígenos de microrganismos que são capturados pelo próprio vaso ou por células dendríticas presentes na epiderme ou nos tecidos do trato respiratório e gastrointestinal. Esses antígenos são levados até os gânglios, onde pode haver a deflagração da resposta imune específica. Figura 5 – Vasos linfáticos com detalhe para as válvulas unidirecionais Fonte: Sakurra/Shutterstock. Em toda a sua extensão, os vasos linfáticos são interrompidos pelos linfonodos (Figura 6) ou gânglios linfáticos, órgãos linfoides secundários. Estão presentes em várias partes do corpo, aumentando e dando suporte a possíveis infecções, independentemente do local e se desenvolvem de ações coordenadas devárias citocinas, quimiocinas e células indutoras do sistema linfoide. Cada linfonodo é envolto por uma cápsula fibrosa e preenchido com linfa, macrófagos, células dendríticas etc. e sua comunicação com os vasos linfáticos se dá pelo vaso aferente (chegada da linfa) e pelo vaso eferente (saída da linfa). Os linfócitos que chegam nos linfonodos são alocados via sinalização química das quimiocinas o que garante que cada tipo esteja em intimo contato 9 com as células apresentadoras de antígenos apropriadas, céluas T com células dendríticas e células B com células dendríticas foliculares. Figura 6 – Estrutura interna de um linfonodo Créditos: Designua/Shutterstock. TEMA 5 – ÓRGÃOS SECUNDÁRIOS: BAÇO E MALT 5.1 Baço O baço (Figura 7) constitui um órgão secundário linfoide altamente vascularizado, onde o sangue que passa por ele é filtrado de fragmentos de microrganismos, antígenos ou células sanguíneas lesionadas. Logo, sua principal função é a de retirar da circulação células sanguíneas danificadas e opsonizadas (marcadas por anticorpos) e partículas, além de começar as 10 respostas imunes específicas aos antígenos capturados do sangue (Abbas, 2012). Esse órgão é dividido em polpa vermelha, rica em sinusoides vasculares preenchidos por sangue, e polpa branca, rica em linfócitos T e B. Na região da polpa vermelha, macrófagos removem células lesionadas e microrganismos, opsonizados ou não, que estão presentes no sangue dos vasos. Na polpa branca, a densa população de linfócitos será distribuída, mediante regulação por citocinas e quimiocinas, em áreas específicas com zonas de células T, nas bainhas linfoides periarteriolares, por onde passará a arteríola central, e zonas de células B, os folículos, por onde passará as arteríolas foliculares. A principal função da polpa branca é de dar respostas imunológicas adaptativas contra os antígenos que chegam pela artéria trabecular e se ramifica na arteríola central, rodeadas por linfócitos T, e nas arteríolas foliares, rodeadas por linfócitos B. Figura 7 – Estrutura interna de um linfonodo Créditos: Sakurra/Shutterstock. 5.2 MALT (Tecido linfoide associado a mucosa) Os tecidos epiteliais da pele e dos revestimentos internos dos tratos respiratório, gastrointestinal e genitourinários, caracterizados pela produção de mucosas, possuem particularidades em seu sistema imune mucoso em função 11 da grande exposição a patógenos microbianos. Por exemplo, o número de células T nesses tratos será significativamente maior em comparação ao sangue, visto que possuem uma área de superfície relativamente maior, estão sob constante contato e que devem estar protegidas dos microrganismos externos, no caso da pele, ou de comensais, como é o caso de bactérias que vivem no intestino. Segundo Abbas (2012), o conjunto de todos os componentes do sistema imune que servem a funções especializadas para uma dada localização anatômica é chamado de sistema imune regional. Um ponto em comum entre os principais sistemas imunes regionais, como o cutâneo, respiratório, gastrointestinal e genitourinário, é sua configuração anatômica em uma barreira epitelial, um tecido conjuntivo adjacente e linfonodos. A barreira epitelial compreende a primeira proteção física contra invasões, seja com várias camadas de células (pele) ou poucas (intestinos). Nos tecidos conjuntivos está a grande maioria das células de defesa, com inúmeros linfócitos, células dendríticas, macrófagos e mastócitos preparados para atuarem em repostas inatas ou adaptativas. Tecidos linfoides secundários não encapsulados, localizados logo abaixo das barreiras epiteliais, contendo células T, células dendríticas e macrófagos, são locais de respostas imunes específicas para diferentes os diferentes tipos de mucosas. Esses tecidos são chamados de tecidos linfoides associados à mucosa (MALT). As estruturas do MALT irão variar de acordo comas diferentes regiões de um mesmo órgão e entre órgãos mucosos, o que pode culminar na taxa de células especializadas do sistema imune, na variação dos tipos de células especializadas em cada tecido e consequente nas respostas imunes (Tabela 1). Os MALTs podem ser tanto sítios de ação contra antígenos que entrem em contato com as barreiras epiteliais (via ingestão ou inalação) e são capturados, quanto produtores de linfócitos efetores e de imunidade inata e adquirida. 12 Tabela 1 – Características da imunidade regional Região Desafios Anatomia particular Células/Moléculas especializadas e funções Trato gastrointestinal Tolerância a antígenos alimentares e a microbiota comensal, mas responsivo a patógenos raros. Enorme área de superfície Amígdalas; Placas de Peyer, folículos da lâmina própria Células epiteliais intestinais: secreção de mucosas Células M: amostras de antígenos luminais Células de Paneth: produção de defensina IgA, IgM secretoras: neutralização de microrganismos no lúmen Subpopulações de células dendríticas: amostragem antigênica luminal, indução de tolerância da célula T, ativação da célula T efetora etc. Sistema respiratório Exposição a uma mistura de patógenos, microrganismos inócuos e partículas provenientes do ar Adenoides Células epiteliais respiratórias ciliadas: muco e produção de defensina e movimentação do muco com os microrganismos e partículas capturados do exterior das vias aéreas; IgA, IgM, IgG secretoras: neutralização de microrganismos no exterior das barreiras epiteliais Sistema imune cutâneo Grande área de superfície Barreira epitelial escamosa, estratificada, queratinizada Queratinócito: produção de queratina, secreção de citocinas e defensinas; Células de Langerhans: amostragem antigênica epidérmica Subpopulações de células dendríticas: amostragem antigênica dérmica, indução de tolerância da célula T, ativação da célula T efetora e impressão do fenótipo de localização cutânea Fonte: Abbas, 2012. NA PRÁTICA A grande diversidade de microrganismos comensais vivendo no trato digestório é possibilitada pelas respostas imunes minimizadas e controladas por mecanismos de MALT específicas no sistema gastrointestinal. 13 Patologias como Doença de Crohn e colite ulcerativa são acometidas justamente em pessoas que possuem uma resposta imune anormal e não regulada para a microbiota normal, provocando quadros clínicos graves de inflação dos intestinos. A doença celíaca é outro exemplo em que há respostas humorais anormais, mediadas por células, ao glúten do trigo dietético. Indivíduos que possuem deficiência de células T podem ter a síndrome de DiGeorge. Pessoas com essa doença apresentam mutações em genes específicos que expressam o desenvolvimento normal do timo. Pneumococos e meningococos são bactérias que sofrem opsonização quando entram em contato com o sistema imune adquirido. Pessoas que perderam o baço são muito suscetíveis a infecções por esses seres, pois uma das funções do baço é remover do sangue células e microrganismos marcados por anticorpos. FINALIZANDO Nesta aula, pudemos compreender e entender o funcionamento e características morfoanatômicas dos principais órgãos que compõe e auxiliam o sistema imunológico. Os tecidos ou órgãos linfoides são tecidos específicos do sistema linfático que são encarregados da produção, diferenciação e ação dos linfócitos bem como das respostas a antígenos. Os tecidos linfoides primários ou órgãos geradores são representados pela medula óssea e timo e os tecidos linfoide periféricos ou secundários, composto pelo baço e gânglios linfáticos, o sistema imune cutâneo e o sistema imune de mucosas (MALT). A medula óssea se configura como um dos principais órgãos do sistema imune por justamente gerar células sanguíneas (hematopoiese) que participam direta eindiretamente da imunidade inata e da imunidade adquirida, além dos linfócitos B e T. O timo é responsável pela maturação dos linfócitos T, sendo um órgão bilobado, composto de um córtex externo (concentração grande de linfócitos T) e uma medula interna (população mais dispersa de células T). Os vasos linfáticos constituem-se como uma rede vascular semelhante aos vasos sanguíneos, porém sem um centro bombeador e estruturalmente distinto, que transportarão a linfa. Os linfonodos são envoltos por uma cápsula fibrosa e preenchido com linfa, macrófagos, células dendríticas etc. e sua 14 comunicação com os vasos linfáticos se dá pelo vaso aferente (chegada da linfa) e pelo vaso eferente (saída da linfa). O baço constitui-se como um órgão secundário linfoide altamente vascularizado, onde o sangue que passa por ele é filtrado de fragmentos de microrganismos, antígenos ou células sanguíneas lesionadas. Tecidos linfoides associados a mucosa (MALT) são tecidos secundários não encapsulados, localizados logo abaixo das barreiras epiteliais, contendo células T, células dendríticas e macrófagos; são locais de respostas imunes específicas para diferentes os diferentes tipos de mucosas. 15 REFERÊNCIAS ABBAS, A. Imunologia celular e molecular. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. LEVINSON, W. Microbiologia médica e imunologia, 10. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010. REECE, J. B. et al. Biologia de Campbell. 10. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015. ROCHA, A. Fundamentos da microbiologia. São Paulo: Rideel, 2016. TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L. Microbiologia. 12. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.