Descoberta do Propranolol

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ANTI-HIPERTENSIVO – b-BLOQUEADOR: PROPRANOLOL 
 
A descoberta do propranolol como um fármaco "inteligente" foi realizada por Sir James 
Black e colaboradores. Eles basearam sua pesquisa na premissa de que antagonistas 
seletivos de receptores β-adrenérgicos poderiam ter propriedades hipotensoras. 
Utilizando a adrenalina como protótipo, Black formulou a hipótese de modificá-la 
estruturalmente para obter antagonistas seletivos. Na época, Dale e colegas 
desenvolveram um protocolo farmacológico para distinguir os subtipos α e β de 
receptores adrenérgicos, o que facilitou os estudos sobre a seletividade. 
As primeiras modificações estruturais introduzidas por Black focaram na função amina 
terminal da adrenalina, resultando no isoproterenol, que, contrariamente ao desejado, 
era um agonista parcial. Novas modificações estruturais consistiram na substituição 
da função catecol por um grupo orto-diclorobenzeno, levando à síntese de um 
antagonista com propriedades de agonista parcial. A próxima modificação estrutural 
aumentou a natureza hidrofóbica da molécula, resultando no pronetalol, o primeiro 
antagonista seletivo de receptores β-adrenérgicos. 
Apesar disso, o pronetalol mostrou toxicidade na avaliação clínica, levando a novas 
modificações que culminaram no propranolol, derivado sintético acessível do α-naftol. 
Curiosamente, a estrutura e síntese do propranolol já eram conhecidas, mas suas 
propriedades bloqueadoras de receptores β não, permitindo seu patenteamento como 
o primeiro antagonista β-seletivo, uma inovação terapêutica significativa para o 
tratamento da hipertensão. 
A partir do propranolol, outros β-bloqueadores foram desenvolvidos, como o 
metoprolol e o atenolol, com propriedades antagonistas β1-seletivas. Além disso, com 
a identificação de mais subtipos de receptores adrenérgicos, surgiram agonistas 
seletivos para o tratamento de condições como asma, enfisema e doença pulmonar 
obstrutiva crônica, como o salbutamol e o salmeterol. 
A contribuição de Black para a terapêutica e saúde é vasta, considerando a 
mortalidade associada à hipertensão, uma doença crônica não transmissível que não 
tinha tratamento eficaz até a descoberta do propranolol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANTI-HIPERTENSIVO – b-BLOQUEADOR: PROPRANOLOL 
A descoberta do propranolol (4.8, Figura 4.17), outro fármaco “inteligente”, por Sir Ja- 
mes Black e colaboradores, teve como base a premissa de que antagonistas seletivos 
de receptores b-adrenérgicos teriam propriedades hipotensoras. Partindo da estrutura 
da adrenalina (4.33), agonista natural, como protótipo, Black formulou a hipótese de 
modi- ficá-la estruturalmente de maneira a obter antagonistas seletivos.9 À mesma 
época, Dale e colaboradores desenvolveram protocolo farmacológico capaz de 
distinguir os subtipos a e b de receptores adrenérgicos, o que viabilizou os estudos 
sobre a seletividade. A pri- meira modificação estrutural introduzida por Black na 
molécula da adrenalina (4.33) se deteve na função amina terminal, mantendo sua 
natureza secundária mas introduzindo um radical alquila mais volumoso do que a 
metila original. Dessa forma, o isoproterenol (4.34) foi sintetizado e se mostrou, 
contrariamente ao desejado, um agonista parcial, capaz de discriminar os receptores b 
dos a. Esse perfil de seletividade orientou as modi- ficações estruturais subsequentes, 
que consistiram na modificação da função catecólica por um grupamento orto-
diclorobenzeno. Essa substituição isostérica, clássica, de um grupo funcional 
monovalente por outro, eliminava o caráter doador-aceptor de hidro- gênio, típico da 
função catecólica, e introduzia substituintes hidrofóbicos nesta região da molécula. 
Essa alteração estrutural conduziu a um antagonista com propriedades de agonista 
parcial, o (4.35), indicando que novas alterações estruturais seriam necessárias para 
se modularem à relação antagonista/agonista e a b-seletividade. A próxima mo- 
dificação estrutural foi planejada de maneira a aumentar a natureza hidrofóbica nesta 
região da molécula, o que foi feito pela introdução de um segundo anel benzênico em 
substituição aos átomos de cloro de 4.35, resultando no pronetalol (4.36), primeiro an- 
tagonista seletivo de receptores b-adrenérgicos descoberto (Figura 4.17). Infelizmente, 
a avaliação clínica de 4.36 indicou toxicidade, obrigando a novas modificações 
estruturais. A partir de 4.36, Black e colaboradores10 introduziram modificações 
subsequentes que resultaram no propranolol (4.8), derivado de fácil acesso sintético a 
partir do a-naftol, regioisomêro mais disponível dos fenóis naftalênicos. 
Como curiosidade, vale o registro de que a estrutura química do propranolol (4.8) já 
havia sido descrita na literatura e sua síntese era conhecida à época, mas não suas 
proprie- dades b-bloqueadoras, o que permitiu seu patenteamento como o primeiro 
antagonista b-seletivo de receptores adrenérgicos, útil para o tratamento da 
hipertensão, atuando por um novo mecanismo de ação, até então desconhecido, 
representando portanto, uma au- têntica e importante inovação terapêutica. A partir 
deste fármaco protótipo ou cabeça de série, vários outros b-bloqueadores (me-too ́s) 
foram desenvolvidos, como o metoprolol (4.37)11 e o atenolol (4.38),12 que 
apresentam propriedades antagonistas b1-seletivas (Figura 4.17). Posteriormente, 
com a identificação de mais subtipos de biorreceptores adrenérgicos, foi possível 
ampliar significativamente as possíveis indicações e os benefícios terapêuticos 
oriundos da intervenção adrenérgica, surgindo fármacos agonistas seletivos, para o 
trata- mento de asma, enfisema e doença obstrutiva pulmonar crônica, diretamente ou 
como co- adjuvantes a exemplo do salbutamol (4.39) e salmetero (4.40) (Figura 4.17). A 
contribuição da invenção de Black para a terapêutica e para a saúde não é simples de 
ser dimensionada quando se considera, por exemplo, a mortalidade provocada pela 
hipertensão, doença crô- nica não transmissível sem tratamento até a invenção do 
propranolol.