APG 20- Diabetes mellitus tipo 1 (3) 567U8IOP

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Diabetes mellitus tipo 1	
1
@Sarahellen_figueredo
	Objetivos	
1- Entender a classificação do Diabetes Mellitus.
2- Compreender a fisiopatologia e manifestações clínicas do DMT1.
3- Conhecer o cuidado farmacológico e não-farmacológico no tratamento do DMT1.
4- Identificar os exames complementares para o diagnóstico do DM
		Diabetes mellitus	
O diabetes melito (DM) representa um grupo de doenças metabólicas com etiologias diversas, caracterizado por hiperglicemia, que resulta de uma secreção deficiente de insulina pelas células beta, resistência periférica à ação da insulina ou ambas. As duas principais etiologias são o DM tipo 2 (DM2), que corresponde por 90 a 95% dos casos, e o DM tipo 1 (DM1), que corresponde a 5 a 10%.
A hiperglicemia crônica do diabetes frequentemente está associada a dano, disfunção e insuficiência de vários órgãos, principalmente olhos, rins, coração e vasos sanguíneos.
O diabetes é um dos desafios de saúde que mais crescem no século XXI, tendo o número de adultos acometidos pela doença diabetes mais do que triplicado nos últimos 20 anos. Segundo a International Diabetes Federation (IDF), atualmente, 9,3% dos adultos entre 20 e 79 anos de idade – 463 milhões de pessoas – vivem com diabetes (1 em cada 11 adultos). Na faixa etária acima de 65 anos, 136 milhões de indivíduos teriam DM.
A prevalência de DM varia muito entre diferentes nações e regiões, mas tem se elevado em todos os países, com maior intensidade naqueles em desenvolvimento. De acordo com a IDF, atualmente, haveria no Brasil 16,8 milhões de pessoas com DM (46% ainda sem diagnóstico), o que corresponderia a uma prevalência de 9,4% (1 em cada 8 adultos) e 30.900 crianças. A projeção para 2030 e 2045 é de 21,5 e 26 milhões de casos, respectivamente. O Brasil ocupa o quinto lugar na lista de países com maior número de diabéticos, após China, Índia, EUA e Paquistão.
		Classificação	
O DM é classificado com base no processo patogênico que leva à hiperglicemia. Existem duas grandes categorias de DM, designadas como tipo 1 ou tipo 2. Entretanto, há um reconhecimento cada vez maior de outras formas de diabetes cuja patogênese molecular está mais bem elucidada e que podem estar associadas a um defeito
monogênico. Essas formas alternativas, bem como outras formas “atípicas”, podem compartilhar características do DM tipo 1 e/ou tipo 2.
O DM tipo 1 desenvolve-se em consequência da autoimunidade dirigida contra as células beta produtoras de insulina, resultando em deficiência de insulina.
O DM tipo 2 é um grupo heterogêneo de distúrbios, caracterizados por graus variáveis de resistência à insulina, comprometimento da secreção de insulina e aumento na produção hepática de glicose. Defeitos na ação e/ou na secreção da insulina dão origem ao fenótipo comum da hiperglicemia no DM tipo 2 e comportam importantes implicações terapêuticas potenciais agora que estão disponíveis agentes farmacológicos cujos alvos são desarranjos metabólicos específicos.
A classificação do DM proposta pela American Diabetes Association (ADA) se baseia na etiologia e pode ser dividida nas seguintes categorias gerais:
· DM1 (pode ser autoimune ou, mais raramente, idiopático; destruição das células beta pancreáticas, resultando em deficiência absoluta de insulina)
· DM2 (resultante de perda progressiva da secreção adequada de insulina pelas células beta, frequentemente antecedida pela resistência à insulina)
· Diabetes melito gestacional (hiperglicemia diagnosticada durante a gravidez, geralmente surgindo a partir da 24a semana)
· Tipos específicos de DM devido a outras causas, como síndromes monogênicas de diabetes (p. ex., diabetes melito neonatal [DMN] e diabetes da maturidade dos jovens [MODY]); doenças do pâncreas exócrino (p. ex., pancreatite, fibrose cística, carcinoma etc.); DM induzido por fármacos (p. ex., glicocorticoides, antipsicóticos atípicos, estatinas etc.) ou produtos químicos.
	Classificação etiológica do diabetes melito
	I.Diabetes tipo 1 (destruição imunomediada das células beta, levando geralmente à deficiência absoluta de
insulina)
	II.Diabetes tipo 2 (pode variar predominantemente desde uma resistência à insulina com deficiência relativa de insulina até um defeito predominantemente
secretor da insulina com resistência à insulina)
	III.Tipos específicos de diabetes (monogênico ou MODY)
	A. Defeitos genéticos no desenvolvimento ou na função das células beta, caracterizados por mutações em:
1. Fator de transcrição nuclear dos hepatócitos (HNF) 4α
2. Glicocinase
3. HNF-1α
		Outros tipos de DM	4. Fator promotor de insulina 1, HNF-1β, NeuroD1 e outros reguladores/proteínas das ilhotas pancreáticas, como KLF11, PAX4, BLK, GATA4, GATA6, SLC2A2 (GLUT2), RFX6, GLIS3
5. Insulina, levando ao diabetes neonatal permanente
6. Subunidades do canal de potássio sensível ao ATP, levando ao diabetes neonatal permanente
7. DNA mitocondrial
B.Diabetes neonatal transitório
C.Doenças do pâncreas exócrino – pancreatite, pancreatectomia, neoplasia, fibrose cística, hemocromatose, pancreatopatia fibrocalculosa, mutações
da carboxiléster-lipase
D.Defeitos genéticos na ação da insulina, incluindo
insulinorresistência tipo A, leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall, síndromes de lipodistrofia
E.Endocrinopatias – acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma,	feocromocitoma,	hipertireoidismo,
somatostatinoma, aldosteronoma
F.Induzido por fármacos ou substâncias – glicocorticoides, calcineurina e inibidores de mTOR (depois do transplante de órgãos), vacor (um rodenticida), pentamidina, ácido nicotínico, diazóxido, agonistas β-adrenérgicos, tiazídicos, hidantoínas, asparaginase, alfainterferona, inibidores da
protease, antipsicóticos (atípicos e outros), epinefrina
G.Infecções – rubéola congênita, citomegalovírus, vírus Coxsackie
H.Formas incomuns de diabetes imunomediadas	–
síndrome da “pessoa rígida”, anticorpos antirreceptor de insulina
I.Outras síndromes genéticas algumas vezes associadas ao diabetes – síndrome de Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, ataxia de Friedreich, coreia de Huntington, síndrome de Laurence-
Moon-Biedl, distrofia miotônica, porfiria, síndrome de Prader-Willi
IV.Diabetes melito gestacional (DMG)
Outras etiologias de DM incluem defeitos genéticos
específicos na secreção ou na ação da insulina, anormalidades metabólicas que prejudicam a secreção de
insulina, anormalidades mitocondriais e inúmeras condições que prejudicam a tolerância à. O diabetes de início na maturidade do jovem (MODY, de maturity-onset diabetes of the young) e o diabetes monogênico constituem subtipos de DM que se caracterizam por herança autossômica dominante, início precoce de hiperglicemia (em geral, com < 25 anos de idade; algumas vezes no período neonatal) e comprometimento da secreção de insulina (discutido adiante). As mutações no receptor de insulina causam um grupo de distúrbios raros, caracterizados por grave resistência à insulina.
O DM também pode se desenvolver em consequência de fibrose cística ou pancreatite crônica, em que as ilhotas são danificadas, devido a um processo patológico primário que se origina no tecido do pâncreas exócrino. Os hormônios que antagonizam a ação da insulina podem levar ao DM. A hiperglicemia é frequentemente uma característica de endocrinopatias, como acromegalia e doença de Cushing. As infecções virais foram implicadas na destruição das ilhotas pancreáticas, mas constituem uma causa extremamente rara de DM.
		Dm gestacional	
A intolerância à glicose que se desenvolve durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez é classificada como diabetes melito gestacional (DMG). A resistência à insulina está relacionada com as alterações metabólicas da gestação, durante a qual o aumento das demandas de insulina pode levar à TGD ou ao diabetes. A American Diabetes Association (ADA) recomenda que o diabetes diagnosticado no primeiro trimestre seja classificado como diabetes pré-gestacional preexistente em vez de DMG. Em 2019, a International Diabetes Federation (IDF) estimouque 16% das gestações no mundo inteiro foram afetadas por DMG ou DM preexistente. Na maioria das mulheres com DMG, ocorre normalização da tolerância à glicose no pós-parto, porém essas pacientes correm risco substancial (35-60%) de desenvolver DM nos próximos 10 a 20 anos. Além disso, as crianças nascidas de uma mãe com DMG também correm risco aumentado de desenvolver síndrome metabólica e DM tipo 2 posteriormente durante a vida.
		Diabetes atípico	
É cada vez mais reconhecido que algumas formas de diabetes têm características de diabetes tipo 1 e tipo 2. Elas são distintas das formas monogênicas (MODY), pois não foram associadas a defeitos em um único gene. O desenvolvimento de um fenótipo de diabetes tipo 2 antes da puberdade e um fenótipo de diabetes tipo 2 em indivíduos muito magros são exemplos de diabetes atípico. Um exemplo adicional é o diabetes com tendência à cetose, em que os indivíduos apresentam cetoacidose, mas não necessitam de terapia com insulina exógena em longo prazo. Muitos desses indivíduos são afro-americanos ou asiáticos por herança. Os mecanismos subjacentes às formas atípicas de diabetes estão sendo ativamente estudados.
		Hemostasia da glicose	
A homeostasia da glicose é rigorosamente regulada por três processos inter-relacionados: a produção de glicose no fígado; a captação e a utilização de glicose pelos tecidos periféricos, sobretudo pelo músculo esquelético; e as ações da insulina e dos hormônios contrarreguladores, incluindo o glucagon, na captação e no metabolismo da glicose. A insulina e o glucagon exercem efeitos opostos sobre a homeostasia da glicose.
No estado de jejum, os baixos níveis de insulina e os níveis elevados de glucagon facilitam a gliconeogênese e a glicogenólise (degradação do glicogênio) hepáticas, enquanto diminuem a síntese de glicogênio, impedindo, assim, a ocorrência de hipoglicemia. Por conseguinte, os níveis plasmáticos de glicose em jejum são determinados principalmente pela produção de glicose hepática. Depois de uma refeição, os níveis de insulina aumentam, enquanto os níveis de glucagon caem em resposta à grande carga de glicose. A insulina promove a captação e a utilização da glicose nos tecidos.
O músculo esquelético é o principal local que responde à insulina para a utilização pós-prandial de glicose e é de importância fundamental para prevenir a hiperglicemia e manter a homeostasia da glicose. Apesar de serem menos dependentes da insulina, os tecidos cerebral e adiposo também extraem uma quantidade significativa da glicose a partir da regulação.
Regulação da liberação de insulina
A insulina é produzida nas células β das ilhotas pancreáticas como proteína precursora e sofre clivagem
proteolítica no complexo de Golgi para gerar o hormônio maduro e um subproduto peptídico, o peptídeo C. Tanto a insulina quanto o peptídeo C são então armazenados em grânulos secretórios e secretados em quantidades equimolares após estimulação fisiológica. Por conseguinte, os níveis de peptídeo C servem como substituto para a função das células β, diminuindo com a perda da massa de células β no DT1 e aumentando com a hiperinsulinemia associada à resistência à insulina.
A principal função metabólica da insulina consiste em aumentar a taxa de transporte de glicose em determinadas células do corpo, proporcionando, assim, uma importante fonte de energia e intermediários metabólicos derivados da glicose, que são utilizados na biossíntese de blocos de construção celulares, como lipídios, nucleotídios e aminoácidos.
Os efeitos metabólicos da insulina são exercidos por meio de sua ligação ao receptor de insulina, que, por sua vez, desencadeia uma série de eventos de sinalização por meio de um conjunto de mediadores. O receptor de insulina é uma proteína tetramérica composta de duas subunidades α e duas subunidades β. O domínio citosólico da subunidade β exerce atividade de tirosinoquinase. A ligação da insulina ao domínio extracelular da subunidade α ativa a tirosinoquinase da subunidade β, que se autofosforila e que também fosforila diversas proteínas intracelulares de ancoragem ou formação de pontes, incluindo as denominadas proteínas de substrato do receptor de insulina (IRS). Por sua vez, essas moléculas ativam fatores downstream, como PI-3 quinase e Akt, uma serina/treonina quinase que atua como eixo de sinalização central que medeia muitas atividades dependentes da insulina, incluindo aumento da captação de glicose, redução da síntese de glicose e aumento da síntese de glicogênio e proteínas.
	Diabetes mellitus tipo 1	
O Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1), é caracterizado pela destruição das células beta pancreáticas. Este tipo de doença é mais frequente em crianças e adolescentes, porém, pode acometer também os adultos, no entanto, ele surge sem apresentar sinais e sintomas específicos e de forma lenta.
	Classificação	
· DM tipo 1A: deficiência de insulina por destruição autoimune das células beta comprovada por exames laboratoriais
· DM tipo 1B: deficiência de insulina de causa desconhecida
O DM 1 tem maior incidência em crianças e adolescentes, mas cerca de 30% dos casos ocorrem em indivíduos adultos.
		Epidemiologia	
O diabetes melito tipo 1 pode se manifestar em qualquer idade, porém normalmente aparece na infância, em particular em torno da época da puberdade. Entretanto, novos casos de diabetes tipo 1 podem aparecer em qualquer momento da vida, e, nos EUA, cerca de 30% dos pacientes são diagnosticados após a idade adulta jovem.
No mundo inteiro, a incidência de diabetes melito tipo 1 varia de 50 a 100 vezes, com taxas mais elevadas em indivíduos de ascendência do norte da Europa. Ambos os sexos são igualmente afetados na infância, porém os homens são mais comumente afetados no início da vida adulta. A incidência do diabetes tipo 1 na infância está aumentando rapidamente em todas as populações, em particular na faixa etária de menos de 5 anos, com um tempo de duplicação de menos de 20 anos na Europa.
A incidência crescente do diabetes tipo 1 sugere importante contribuição ambiental, porém o papel dos fatores patogênicos específicos permanece, em grande parte, incerto. A distinção entre diabetes tipo 1 e tipo 2 pode tornar-se indefinida posteriormente durante a vida, de modo que a verdadeira incidência cumulativa do distúrbio é desconhecida.Artigo- Perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com diabetes Mellitus Tipo 1 no Brasil: uma revisão de literatura
2020-Almir de Souza Oliveira
O DM1 é a segunda doença crônica mais comum na infância, sendo o tipo de menos comum no Brasil segundo a American Diabetes Association (ADA), além de ser uma das principais causas de mortes no País. O Brasil ocupa o 4º lugar dentre os 10 países com o maior número de indivíduos com Diabetes e ocupa o 3º lugar em quantidade
	Fatores de risco	de crianças e adolescentes com DM1. A prevalência do diabetes está em aumento em países de baixa e média renda.
De acordo com os dados disponível no Departamento de Informática do Sistema Único do Brasil (DATASUS), os estados brasileiros com o maior número de pessoas com diabetes tipo 1 se encontra no estado de São Paulo, seguido pelo estado de Minas Gerais. Os dados da Pesquisa Nacional de Saúde (PNS), revelaram que a raças e ou cor mais predominante com o diabetes mellitus é a preta (37%), seguida pela e a branca (35%).
Além desses dados, alguns autores revelam que o sexo feminino é o que apresenta maior predominância entre os portadores da doença. O diabetes apresenta alta incidência na população brasileira, notado como um grave problema social e para a saúde do País. Segundo os dados do Sistema de Informação Sobre Mortalidade, nos últimos seis anos, obteve um aumento de 12% no número de mortes em
decorrência do diabetes.
Desconhecidos
A maior parte dos pacientes não tem familiares com a enfermidade, mas outras doenças autoimunes são frequentes na família e no próprio paciente, principalmente tireoidite de Hashimoto, vitiligo, doença celíaca e anemia perniciosa.
		Etiologia	
À semelhança da maioria das doençasautoimunes, a patogênese do DT1 envolve uma interação de fatores genéticos e ambientais.
		Suscetibilidade genética	
Os estudos epidemiológicos, como os que demonstraram maiores taxas de concordância em gêmeos monozigóticos versus dizigóticos, estabeleceram de forma convincente uma base genética para o DT1. Mais recentemente, os GWAS identificaram múltiplos loci de suscetibilidade genética para o DT1, bem como para o DT2. Destes, o locus mais importante é o grupo de genes HLA que, de acordo com algumas estimativas, contribui com até 50% da suscetibilidade genética para o DT1.
Embora muitos dos genes ligados ao diabetes tipo 1 ainda não tenham sido identificados, cerca de 60 são conhecidos. Os genes HLA, que estão localizados no braço curto do cromossomo 6, contribuem com cerca de 50% da suscetibilidade genética para o diabetes tipo 1.Artigo- Etiopatogenia da Diabetes Mellitus tipo 1 2014- Carolina Ruivo
Nos mamíferos, todas as células nucleadas expressam, na superfície da sua membrana, moléculas que as identificam como constituíntes do próprio organismo. Um grupo de
genes conhecido como MHC é responsável pela produção destes marcadores. No ser humano, este sistema é conhecido como Human Leucocyte Antigen complex (HLA) e encontra-se no braço curto do cromossoma 6 (locus 6p21.3). Os genes do HLA encontram-se divididos em 3 classes (I, II e III).
As moléculas da Classe I são proteínas diméricas sua função é apresentar antigénios aos linfócitos T CD8. ) As da classe II, também diméricas - compostas por uma cadeia alfa e uma cadeia beta, surgem nas células que participam ativamente nas defesas do organismo, nomeadamente monócitos/macrófagos, células dendríticas, e linfócitos B.(4) Apresentam antigénios aos linfócitos T CD4. Tanto os linfócitos T CD4 como os T CD8 têm, na sua superfície, recetores, a maioria das vezes constituído por uma cadeia alfa e uma beta, com uma elevada afinidade para complexos antigénio-HLA específicos.
A importância do estudo do MHC advém da constatação de que este contribui em cerca de 40% da agregação familiar da DM1. (13) Nesta doença, os genes da classe II são de importância primordial e dividem-se em 3 subclasses: HLA-DQ, HLA-DP e HLA-DR.
O HLA-DR e o HLA-DQ, cujos loci são genericamente chamados de IDDM1, são, portanto, aqueles que mais intensamente influenciam a suscetibilidade à DM1. Existem duas possibilidades para a forma como essas caraterísticas afetam o risco de DM1. Uma fraca apresentação dos antigénios no timo pode levar a uma desregulação dos mecanismos de seleção negativa , permitindo que células T autoreativas escapem à apoptose. Por outro lado, um HLA-DQ protetor pode promover tolerância aos antigénios das células beta, capacitando uma apresentação no timo das células do próprio e uma seleção negativa mais eficiente. A demonstração de que a insulina e outros antigénios dos ilhéus são expressos no timo suporta a hipótese de que os seus mecanismos de deleção podem ser afetados pela afinidade e propriedades de ligação das moléculas apresentadoras de antigénio HLA- DQ e HLA-DR.
A outra hipótese é de que as moléculas DQ controlem a apresentação de antigénios na periferia, durante a fase ativa da resposta imune, e também que influenciem as respostas reguladoras associadas com a tolerância periférica. Tais respostas referem-se ao balanço entre linfócitos Th1 e Th2. É possível que o risco de DM1 seja controlado a diversos níveis, tanto na apresentação no timo como na periferia
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Outros genes provavelmente contribuem para a suscetibilidade genética ao diabetes tipo 1. Incluem o gene da insulina (no cromossomo 11) e vários outros loci associados a outras condições autoimunes, sugerindo a existência de vias comuns que predispõem à perda da autotolerância. Outro gene, IFIH1, localizado no cromossomo 2, codifica uma proteína envolvida na
imunidade inata e desempenha um papel no reconhecimento dos genomas de RNA de determinados vírus. Foi sugerido que os altos níveis de IFIH1 possam provocar respostas imunes antivirais exageradas, que predispõem à autoimunidade. Muitos outros genes também foram implicados, ressaltando a natureza poligênica dessa doença.
		Fatores ambientais	
À semelhança de outras doenças autoimunes, a suscetibilidade genética contribui apenas em parte para o risco de diabetes, e a taxa de concordância em gêmeos monozigóticos é de apenas cerca de 50%, de modo que os fatores ambientais devem desempenhar algum papel. A natureza dessas influências ambientais continua sendo um enigma. Embora infecções virais antecedentes tenham sido sugeridas como gatilhos, nem o tipo de vírus nem o modo pelo qual ele promove autoimunidade específica das ilhotas foram estabelecidos. Alguns estudos sugerem que os vírus poderiam compartilhar epítopos com antígenos das ilhotas, de modo que a resposta imune ao vírus resultará em reatividade cruzada e destruição dos tecidos das ilhotas, um fenômeno conhecido como mimetismo molecular. Por outro lado, acredita-se também que certas infecções sejam protetoras contra o DT1.
Historicamente, as causas ambientais do diabetes tipo 1 concentraram-se nos vírus, devido a associações com pandemias sazonais de infecções e, raramente, devido ao isolamento de um patógeno específico. As epidemias de caxumba, rubéola e infecção pelo vírus Coxsackie foram associadas a um aumento da frequência do diabetes tipo 1. Além disso, foram relatados raros exemplos específicos e convincentes de diabetes induzido por vírus. Entretanto, acredita-se que a lesão das células β mediada por vírus não seja responsável pela destruição maciça das células β, mas que possa desencadear uma resposta autoimune em indivíduos geneticamente predispostos. Por conseguinte, os vírus podem conter moléculas que se assemelham a uma proteína das células β, e, assim, a infecção viral poderia anular a autotolerância e desencadear respostas autoimunes.Artigo- Etiopatogenia da Diabetes Mellitus tipo 1
2014- Carolina Ruivo
. Duas meta-análises dos estudos de caso-controlo já efectuados indicaram um efeito moderado da exposição a fórmulas contendo leite de vaca. Foram observados níveis elevados de anticorpos contra o leite de vaca em crianças recentemente diagnosticadas com DM1, no entanto estes foram também encontrados em parentes de crianças com a doença e em indivíduos com outras patologias autoimunes. Outro estudo revelou uma associação significativa entre a introdução precoce do leite da vaca e a DM1 apenas em indivíduos com alelos HLA-DQB1 de risco. (39) Na tentativa de especificar o componente do leite que poderia levar a esta autoimunidade, sugeriu-se que a beta-caseína,
		Fisiopatologia	uma proteína, tenha efeitos imunossupressores que afectam o desenvolvimento da tolerância imune ao nível do intestino, ou então, que suprimam os mecanismos de defesa contra enterovírus, e assim aumentem o risco de doença.
(40) No entanto, por enquanto essa hipótese continua por confirmar
O Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é resultante da destruição autoimune órgão específica, o qual afeta as células betas pancreáticas. O processo inicial dessa destruição ocorre por meio da liberação de antígenos que são recolhidos e reconhecidos pelas células dendríticas e macrófagos e estas apresentam para os linfócitos e estes são responsáveis pela lesão nas células betas e pela liberação de citocinas. Este desenvolvimento inicial é conhecido como insulite.
Artigo- Etiopatogenia da Diabetes Mellitus tipo 1 2014- Carolina Ruivo
A morte das células beta, seja induzida por vírus ou fisiológica, leva à libertação de antigénios, e as células dendríticas presentes nos ilhéus englobam esses antigénios para posterior apresentação aos linfócitos T CD4+, através da interação TCR (recetor da célula T) - MHC classe II (células dendríticas).
Este momento é de suma importância, na medida em que apenas as células T que escaparam à seleção/deleção no timo são capazes de reconhecer esses antigénios do próprio, e iniciar uma resposta prejudicial às células beta. Assim sendo, os linfócitos T CD4+autorreativos iniciam a resposta imunitária que engloba também os linfócitos T CD8+, linfócitos B, macrófagos e, possivelmente, células natural killer (NK). Foi demonstrado que as células dendríticas são essenciais para o início da autoimunidade - se estas forem eliminadas, a doença não se desenvolve.
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Essa patologia apresenta componentes celulares e humorais, sendo os celulares compostos por linfócitos auxiliares e citotóxicos (T-CD4+ e T-CD8+) e os humorais
são caracterizados pela presença de autoanticorpos e auto- antígenos
Na maioria dos casos, a agressão inicial das células beta ocorre indiretamente, ou seja, anticorpos produzidos contra antígenos virais acabam lesionando as células beta devido ao mimetismo molecular entre antígenos virais e antígenos dessas células. A velocidade da destruição das células beta é bastante variável, sendo rápida em alguns indivíduos (principalmente em crianças) e lenta em outros (sobretudo entre adultos). A hiperglicemia permanente se manifesta quando 90% das ilhotas são destruídas. Alguns autoanticorpos foram identificados como marcadores da destruição autoimune da célula beta. Os principais são os autoanticorpos anti-ilhotas (ICA) e anti-insulina (IAA), antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD), antitirosinofosfatases IA-2 e IA-2b e antitransportador de zinco 8 (anti-Znt8).Artigo- Anticorpos na Diabetes Mellitus Tipo 1 2021- S. Ramalho
O processo patológico autoimune que decorre na diabetes tipo 1A pode ser promovido por múltiplos fatores, não estando estes completamente determinados. O aparecimento do primeiro anticorpo traduz a interação entre células dendríticas, células B ativadas e células T CD4+ e CD8+. As células dendríticas e células B são células apresentadoras de antigénio, através do complexo major de histocompatibilidade (MHC). A exposição das células B aos antigénios da célula beta resulta na produção de anticorpos específicos para esses antigénios e na ativação de células TCD4+ e CD8+ específicas para o tecido pancreático
Os anticorpos anti célula beta funcionam como biomarcadores do processo fisiopatológico antes de existirem manifestações clínicas. Após início de doença clínica, o marcador histológico da DM1 é a insulinite, que consiste num processo inflamatório com infiltrado de células imunes nos ilhéus e tecido circundante. Estas alterações são dispersas, apresentam geralmente um padrão em mosaico e não atingem todos os ilhéus.
Ainda há muito por esclarecer na fisiopatologia da DM1. Não está completamente determinado se se trata de uma inflamação crónica de baixa intensidade mediada pelas células T nos ilhéus ou pelo contrário de uma perda rápida de células beta devido a um infiltrado inflamatório agudo que ocorre previamente à fase clínica. Adicionalmente também é duvidoso se o comprometimento da secreção de insulina é apenas devida à diminuição de massa de células beta ou se também envolve disfunção destas células.
A destruição das células β do pâncreas endócrino ocorre muito provavelmente através da apoptose, um mecanismo também conhecido como morte celular programada. A indução da reação inflamatória, com altos níveis de citocinas pró-inflamatórias interleucina 1 (IL-1), fator de
A destruição das células β é mediada, em grande parte, por uma variedade de citocinas ou pela atividade direta dos linfócitos T, provocando apoptose ou destruição celular, embora as evidências tenham sugerido que os anticorpos dirigidos contra as ilhotas também podem desempenhar um papel. Os estudos patológicos realizados tanto em modelos animais quanto em seres humanos estabeleceram que os infiltrados de células inflamatórias nas ilhotas (denominados insulite), que são compostos de células T CD8+ e CD4+, macrófagos e células B, estão ligados ao aparecimento do diabetes. Com o passar do tempo, as ilhotas tornam-se totalmente desprovidas de células β e infiltrados inflamatórios; as células α, δ e do polipeptídio pancreático são mantidas intactas, ilustrando, assim, a especificidade do ataque autoimune contra as células β.necrose tumoral-α (TNF-α) e interferão-γ (INF-γ), é induzida pelos linfócitos T autorreativos dentro do microambiente dos ilhéus de Langerhans.
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Os indivíduos com predisposição genética são expostos a um fator desencadeante que inicia um processo autoimune, resultando no desenvolvimento de autoanticorpos contra as ilhotas pancreáticas e declínio gradual na massa e função das células beta.
· A doença no estágio 1 caracteriza-se pelo desenvolvimento de dois ou mais autoanticorpos contra as células das ilhotas, porém com manutenção da normoglicemia. O primeiro estágio é resultado da interação de dife-rentes genes que levam à suscetibilidade para o desen-volvimento do DM1A
· A doença no estágio 2 é definida por autoimunidade continuada e desenvolvimento de disglicemia. Nesse estágio, temos a ação dos fatores ambientais como desencadeantes da autoimunidade. As diferenças geográficas na incidência do diabetes podem ser reflexos desses fatores.
· O estágio 3 é definido pelo desenvolvimento de hiperglicemia que excede os critérios diagnósticos para o diagnóstico de diabetes. O terceiro estágio é o da ativação
da autoimunida-de. A presença de autoanticorpos contra as células β pan-creáticas atualmente é a maneira mais fácil de detectar autoimunidade no DM1A, sendo esses autoanticorpos considerados marcadores dessa fase. Os antígenos mais estudados que originam esses anticorpos são: a insulina, a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) e a tirosina fosfatase da ilhota (IA2).
A inclinação descendente da massa de células beta varia entre indivíduos e pode não ser contínua. Pode-se observar uma fase de “lua de mel” nos primeiros 1 ou 2 anos após o início do diabetes, que está associada a uma redução das necessidades de insulina.
		Manifestações clínicas	
Foi claramente estabelecido que o diabetes tipo 1 apresenta uma longa fase pré-clínica.
Na maioria dos casos, a hiperglicemia manifesta (e a cetose, se estiver presente) pode ser precipitada por uma doença clínica não relacionada ou por estresse imposto a uma reserva das ilhotas já limitada, desencadeando, assim, as manifestações clínicas diagnósticas. Normalmente, a hiperglicemia sintomática, manifestada por poliúria, polidipsia, perda de peso e fadiga, ocorre de maneira abrupta na criança ou no adulto jovem saudáveis nos demais aspectos. Em minoria dos pacientes, a apresentação inicial pode consistir em cetoacidose diabética (CAD), que pode ocorrer se houver atraso no reconhecimento dos sintomas do diabetes.
Estágios e sintomas
pré-clínicos
· Estágio 1: glicemia normal com presença de anticorpos anti-ilhotas (ICA, do inglês islet cell antibody), autoanticorpo anti-insulina (IAA, do inglês insulin autoantibody), anticorpo antidescarboxilase do ácido
glutâmico (anti-GAD65), anticorpo antitirosina-fosfatase IA-2 e IA-2B, e anticorpo antitransportador de zinco (Znt8)com o pH venoso, como leve (abaixo de 7,30), moderada
(abaixo de 7,20) ou severa (abaixo de 7,10).
Os fatores associados à CAD no início do DM1 são: idade inferior a cinco anos (especialmente menos de dois anos), nível socioeconômico baixo, diagnóstico tardio do DM1 e residência em países com baixa prevalência de DM1. Uma prevalência mais alta de DM1 levaria a uma maior conscientização dos familiares e profissionais de saúde da região, antecipando o diagnóstico e o início do tratamento. Por outro lado, histórico familiar de DM1 é considerado um fator de proteção para CAD no momento do diagnóstico.
Os sintomas clássicos do DM1 incluem polidipsia e perda de peso progressiva, entre 2 e 6 semanas. Esses foram os sintomas mais comuns nos pacientes analisados. Aqueles que tiveram CAD tinham, em maior frequência, náuseas e vômitos, dor abdominal, taquipneia ou dispneia, e alteração no nível de consciência, o que era esperado, já que se tratam de algumas das manifestações clínicas da
CAD.
-Estágio 2: o paciente apresenta, além dos anticorpos, alterações no metabolismo glicêmico,compatíveis com pré-diabetes, mas ainda permanece assintomático.
Fase clínica
· Início agudo, em alguns dias ou semanas
· Poliúria, polidipsia e noctúria
· Anorexia e emagrecimento
· Astenia, fadiga
· Cãibras
· Náuseas, vômitos
· Dor abdominal
· Desidratação
· Hipotensão arterial
· Cetoacidose como manifestação inicial em 30% dos casos.Artigo- CETOACIDOSE DIABÉTICA COMO APRESENTAÇÃO INICIAL DE DIABETES TIPO 1 EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES: ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO NO SUL DO BRASIL
2019- Leonardo Calil Vicente Franco de Souza
A cetoacidose diabética (CAD) é uma complicação do DM1, causada pela deficiência de insulina, e a principal causa de morbimortalidade em crianças.
A Sociedade Internacional de Diabetes Pediátrica e Adolescente (International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes, ISPAD) definiu os seguintes critérios diagnósticos para CAD: glicemia acima de 200 mg/dL, acidose metabólica (pH venoso abaixo de 7,30 ou bicarbonato sérico abaixo de 15 mEq/L) e cetose (cetonemia ou cetonúria). A CAD é classificada, de acordo
	Diagnóstico	
O diagnóstico do diabetes é estabelecido com base nos sintomas ou nos critérios de glicemia.
Para o diagnóstico de diabetes melito
· Glicemia jejum: acima de 125 mg/dℓ (em duas ocasiões diferentes)
· Glicemia aleatória: ≥ 200 mg/dℓ com sintomas típicos da doença.
Para o diagnóstico de diabetes melito tipo 1
· Peptídeo C: diminuído ou ausente, em geral < 0,6 ng/mℓ
· Autoanticorpos: anti-ilhotas (ICA), anti-insulina (IAA), antitirosina-fosfatase (IA2), antitransportador de zinco, quando positivos, nos primeiros 12 meses pós-diagnóstico clínico, demonstram processo autoimune como mecanismo etiopatogênico do DM tipo 1A. Quando negativo pode caracterizar origem não imunogênica, ou seja, DM tipo 1B
· Anticorpo antidescarboxilase ácido glutâmico (GAD): forte marcador biológico do diabetes tipo LADA, quando positivo, e assim continua por vários anos, enquanto no DM tipo 1 clássico é transitório, desaparecendo nos primeiros anos da doença.
	PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DO DIABETE MELITO TIPO 1
2020- MINISTÉRIO DA SAÚDE
O diagnóstico de DM1 é geralmente realizado em pacientes jovens (crianças, adolescentes e mesmo adultos jovens) com sinais e sintomas de hiperglicemia grave (poliúria, polidipsia, polifagia, noctúria e perda de peso inexplicada). A confirmação do diagnóstico de DM1 é feita pela
comprovação laboratorial da hiperglicemia, que, na maioria das vezes, é feita com uma glicemia aleatória (ao acaso, sem necessidade de jejum) maior do que 200 miligramas por decilitro (mg/dL) e que, na presença de sintomas clássicos de hiperglicemia descritos acima, consolida o diagnóstico
A glicemia de jejum, o teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com sobrecarga de 75 gramas em 2 horas e a HbA1c também podem ser eventualmente utilizados como diagnóstico em pacientes sem sintoma ou sinal de hiperglicemia. O TOTG é raramente utilizado, pois consiste na mensuração da glicemia após a ingestão de 75g de glicose, o que pode oferecer riscos para pacientes com índices glicêmicos já elevados. Os exames citados confirmam o diabete, desde que realizados em mais de um momento e atentando-se que devem ser repetidos assim que possível
Diante de glicose plasmática em jejum de pelo menos oito horas maior ou igual a 126 mg/dL em duas ocasiões, com curto intervalo de tempo (por exemplo, uma a duas semanas), dá-se o diagnóstico de DM.
Na suspeita clínica de diabete latente autoimune do adulto – LADA, é necessária a dosagem de peptídeo C acrescida dos resultados da pesquisa e titulação de pelo menos um dos marcadores de autoimunidade (Anti-ICA ou Anticorpo Anti-ilhota de Langerhans, Anti IAA ou Anticorpo Anti- Iinsulina ou outros disponíveis), que comprovem o diagnóstico. Nos casos em que os pacientes apresentem sintomas típicos, além de dosagem alterada de peptídeo C ou presença de marcadores de autoimunidade, o médico assistente deverá avaliar o caso individualmente.
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Tratamento
O tratamento do paciente com DM1 inclui cinco componentes principais: educação sobre diabetes, insulinoterapia, automonitorização glicêmica, orientação nutricional e prática monitorada de exercício físico. É um tratamento complexo em sua prescrição e execução e exige a participação intensiva do paciente, que precisa ser capacitado para tal. O fluxograma da evolução terapêutica de pessoas com DM1 deverá ocorrer da seguinte forma: Insulina NPH associada à insulina regular; insulina NPH associada à insulina análoga de ação rápida e insulina
análoga de ação rápida associada à insulina análoga de ação prolongada
A educação dos pacientes e seus familiares para o autocuidado envolve processos de educação sobre alimentação saudável, contagem de carboidratos, prática de exercícios físicos, identificação e tratamento da hipoglicemia, administração de insulina, insulinoterapia intensiva e AMG. Os objetivos de controle glicêmico devem ser determinados individualmente, de acordo com a idade do paciente e a capacidade, do paciente e seus cuidadores, para identificar e tratar hipoglicemias
		Monitoramento glicêmico	
Hemoglobina glicada (A1C). Tem como principal vantagem a padronização universal para controle glicêmico, tendo como objetivo valores ≤ 7% na maioria dos pacientes. Os valores de AIC apresentam correlação com complicações crônicas microvasculares.
Tem como desvantagem representar apenas uma avaliação retrospectiva do controle glicêmico, sem mensurar variações glicêmicas ou intervenções terapêuticas pontuais.
Glicemia de jejum e pós-prandial. Inadequadas para avaliação do controle glicêmico, visto que determinam apenas dois tempos em uma enfermidade que se caracteriza por intensas variações glicêmicas no decorrer do dia.
Automonitoramento domiciliar (glicemia capilar ponta de dedos). Fácil de usar e pouco invasivo, tem custo acessível e está disponível com frequência na rede pública. Permite avaliações do controle glicêmico em diferentes períodos do dia (manhã, tarde, noite e madrugada) com possibilidade de intervenções terapêuticas pontuais, seja por uso de insulina em momentos de hiperglicemia, seja interrompendo ou abortando hipoglicemias.
Monitoramento glicêmico intermitente. Sistema de monitoramento que utiliza sensores inseridos no tecido subcutâneo com mensurações de glicose intersticial continuamente, visualizadas em um “leitor” ao aproximá- lo do sensor. Inúmeras leituras, em diferentes tempos do dia, podem ser feitas sem picadas de dedo por um período de 14 dias.
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@Sarahellen_figueredo
No Brasil, o único sistema disponível é o FreeStyle Libre (Abbot®). Tem como principais vantagens: alta acurácia, o fato de ser não invasivo, maior número de mensurações, capacidade de intervenções terapêuticas pontuais com redução do número e da gravidade de períodos de hipo e hiperglicemia.
Sistema de monitoramento glicêmico contínuo (CGMS). Acoplado ou não a um sistema de infusão contínua de insulina (bomba de insulina). Consiste em um sensor subcutâneo que transmite continuamente os níveis de glicose, visualizados prontamente pelo paciente, o que possibilita conhecer seu estado glicêmico, assim como tomar medidas, se necessário.
		Alimentação	
Indivíduos com diabetes tipo 1 devem ser orientados quanto aos cuidados alimentares desde o diagnóstico, observando-se os seguintes itens
Valor calórico adequado para manutenção do peso ou redução nos pacientes com sobrepeso
· Distribuição equilibrada dos macronutrientes com aproximadamente 50 a 60% de carboidratos, 25 a 30% de lipídeos e 15 a 20% de proteínas
· Uso moderado de bebidas alcoólicas pelos pacientes adultos (1 lata de cerveja ou 2 taças de vinho ou 40 mℓ de bebida destilada)
· Uso moderado de adoçantes não calóricos, como sacarina, aspartame, ciclamato, acessulfame K e sucralose é permitido.
· Atenção especial ao consumo de carboidratos, pois o seu tipo (simples ou complexo) e a quantidade são os principais determinantes de hiperglicemia pós-refeições
· Preferência para alimentos ricos em açúcares complexos quecausam excursões glicêmicas mais suaves.
	Atividades físicas	
Atividades físicas programadas e não programadas devem ser sempre estimuladas
· Exercício físico aeróbico: corrida, ciclismo e natação são exemplos. Consiste em movimentos rítmicos, repetitivos e continuados de grupos musculares, prolongados com duração mínima de 15 minutos, os quais utilizam carboidratos, gorduras e algumas proteínas para oxidação mitocondrial no músculo.
Atividade recomendada: no mínimo de 150 minutos por semana (intensidade moderada) com melhora do condicionamento cardiorrespiratório
· Exercício resistido: atividades que utilizam a força muscular, envolvendo uso de peso, aparelhos de musculação, bandas elásticas com o objetivo de melhorar o condicionamento muscular (força e volume de grupos musculares)
· Frequência recomendada dos exercícios: 3 vezes/semana
· Selecionar atividades físicas em função das complicações já existentes, como doença coronariana, pé diabético, neuropatia periférica e/ou autonômica, retinopatia
· Relacionar o tipo de exercício com o local de aplicação da insulina
· Manter-se hidratado durante a atividade física
· Assegurar ingestão adequada de carboidratos antes, durante e após a atividade física
· Monitoramento glicêmico antes, durante e após a prática da atividade física
· Evitar atividade física com níveis glicêmicos nos extremos (próximos de hiper ou hipoglicemia).
	Insulinoterapia	
· O objetivo do tratamento insulínico consiste em manter os níveis glicêmicos dentro ou o mais próximo possível da normalidade, com o menor risco de hipoglicemia, preservando a qualidade de vida do paciente e considerando suas condições econômicas e sociais
As insulinas disponibilizadas pelo Ministério da Saúde podem ser classificadas como insulina basal (NPH e análogo de ação prolongada) e insulina bolus (regular e análogo de ação rápida). Também podem ser classificadas de acordo com a sua estrutura proteica em insulinas humanas (NPH e regular) e análogos de insulina de ação
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rápida (asparte, glulisina e lispro), de ação prolongada (detemir e glargina U100) e de ação ultraprolongada (degludeca e glargina U300). Em geral, a dose total diária inicial de insulina para pessoas com DM1 e diagnóstico recente, ou logo após episódio de cetoacidose diabética, varia de 0,5 a 1 unidade por quilograma por dia (UI/kg/dia).
A insulinoterapia intensificada, basal-bolus, é o esquema preconizado universalmente para todos os pacientes com diabetes desde o momento do diagnóstico. O esquema basal-bolus pode ser aplicado por meio do sistema de infusão contínua de insulina (SICI), também conhecida como bomba de insulina ou por múltiplas doses de insulina (MDI), com utilização de dois tipos de insulina: basal (insulina de ação lenta) e bolus (insulina de ação rápida), aplicados por seringas ou canetas
A insulinoterapia intensificada deve ser associada ao automonitoramento glicêmico, ao cálculo de carboidratos e à atividade física
A insulinoterapia intensificada basal-bolus tenta imitar a secreção fisiológica de insulina pelas células beta. Durante o período de jejum (noturno ou interprandial), ocorre produção contínua e lenta da insulina, modulando a glicogenólise e a gliconeogênese hepática (insulinemia basal), enquanto, nas refeições, há liberação aguda de insulina (bolus de insulina), objetivando o transporte imediato da glicose da corrente sanguínea para o interior das células, onde é fonte de energia (músculo) ou armazenada (fígado).
No esquema MDI, a insulinemia basal é provida pelas insulinas de ação intermediária (NPH), aplicada 2 a 3 vezes/dia, ou de ação lenta (glargina, degludeca, detemir), aplicada 1 vez/dia.
O bolus de insulina pelas insulinas de ação ultrarrápida (glulisina, asparte, lispro) aplicadas antes das refeições (bolus refeição) ou para reduzir hiperglicemias eventuais (bolus correção)
No SICI (bomba de insulina), somente se usam insulina de ação rápida, infusão contínua (basal) e bolus antes das refeições ou para correção de hiperglicemias detectadas pelo monitoramento
A dose diária total de insulina é extremamente variável, entre 0,5 e 1,5 UI/peso, distribuída igualmente entre insulina basal e bolus (3 a 5 vezes/dia). Por meio do monitoramento glicêmico intermitente ou contínuo, faz-se a correção das doses de insulina. As glicemias de jejum e pré-prandiais refletem a ação da insulina basal, enquanto as glicemias pós-prandiais são resultantes do efeito das insulinas bolus refeição
Insulina bolus refeição é a quantidade de insulina ultrarrápida, em unidades, capaz de metabolizar certa quantidade de carboidratos calculada em gramas, ingeridos durante uma refeição. Em geral, a relação é 1 unidade para 10 a 15 g de carboidratos, ou seja, se o paciente for ingerir
90 g de carboidratos, deve aplicar entre 6 e 9 unidades de insulina ultrarrápida para metabolizar a glicose que entrará na corrente sanguínea.
Análogos de ação rápida | Lispro, asparte, glulisina e insulina inalada
Em decorrência das características farmacocinéticas, apresentam dissolução mais rápida da insulina em monômeros, uma absorção mais rápida na corrente sanguínea e uma duração de ação mais curta. Em base molar, esses análogos têm potência in vivo idêntica à insulina humana, entretanto, há concentrações de pico mais altas. Por esse motivo, ao converter a insulina regular para os análogos de ação rápida, pode ser necessário realizar reduções de dose.
São indicadas no controle da glicemia pós-prandial e na correção de episódios ou períodos hiperglicêmicos. Devem ser aplicadas pouco antes ou logo após as refeições. Levam a uma menor hiperglicemia pós-prandial e menor hipoglicemia pós-prandial tardia quando comparadas com a insulina regular, e são mais eficazes no controle da glicemia pós-prandial, sendo preferíveis a esta.
		Análogos de ação ultrarrápida	
Já disponível na prática clínica, a insulina asparte rápida (insulina asparte com adição de niacinamida, vitamina B3, para aumento da absorção subcutânea, e L-arginina para maior estabilidade) apresenta efeito glicêmico 2 vezes maior nos primeiros 30 min após a injeção subcutânea e um pico de ação mais precoce que a insulina asparte (análogo da insulina obtido pela troca de aminoácidos: aspartato em lugar de prolina na posição B28). Isto leva a menor excursões da glicemia pós-prandial e o potencial de menor risco de hipoglicemias.
Análogos de ação intermediária | Protamina neutra de Hagedorn
Por seu pico de ação amplo e longa duração de ação, podem ser utilizados com objetivo de controlar a glicemia de jejum e interprandial e a glicemia durante a noite e a madrugada (insulinemia basal). Também apresentam absorção variável. A vantagem é o baixo custo, mas, quando comparadas com os análogos de duração prolongada, apresentam maior número de hipoglicemias.
Análogos basais de insulina | Glargina, detemir e degludeca
Podem ser divididas em análogos basais de insulina lenta (glargina e detemir) e ultralenta (degludeca 200 U e glargina 300 U). Atuam suprimindo a gliconeogênese hepática para evitar que os níveis de glicose subam durante o estado de jejum em pacientes com deficiência de insulina.
Entre os pacientes com DM1, as insulinas basais também previnem a cetogênese. Necessitam do uso concomitante
das insulinas rápida ou ultrarrápida para o controle da glicemia pós-prandial.
Várias preparações concentradas de insulina estão disponíveis atualmente. A insulina regular 500 UI, por definição, é 5 vezes mais concentrada que a insulina regular 100 UI, e tem início retardado e duração de ação mais longa que a regular 100 UI, com propriedades prandiais e basais, sendo também considerada ultralenta.
A glargina 300 UI e a degludeca 200 UI são 2 e 3 vezes mais concentradas que suas formulações de 100 UI, respectivamente, e permitem doses mais altas de administração de insulina basal por volume usado. A glargina 300 UI tem duração de ação mais longa que a glargina 100 UI e fornece concentração mais elevada de depósito subcutâneo.
Referência
Kumar, Vinay, et al. Robbins & CotranPatologia: Bases Patológicas das Doenças . Disponível em: Minha Biblioteca, (10ª edição). Grupo GEN, 2023.
Loscalzo, Joseph, et al. Medicina Interna de Harrison . Disponível em: Minha Biblioteca, (21ª edição). Grupo A, 2024.
VILAR, Lúcio. Endocrinologia Clínica . Disponível em: Minha Biblioteca, (7ª edição). Grupo GEN, 2020.
Goldman, Lee e Andrew I. Schafer. Goldman-Cecil Medicina . Disponível em: Minha Biblioteca, (26ª edição). Grupo GEN, 2022.
Bandeira, Francisco. Protocolos Clínicos em Endocrinologia e Diabetes. Disponível em: Minha Biblioteca, (4th edição). Grupo GEN, 2021.
Porto, Celmo, C. e Arnaldo Lemos Porto. Clínica Médica na Prática Diária . Disponível em: Minha Biblioteca, (2ª edição). Grupo GEN, 2022.
FABIANA, K. et al. Tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 1 no SUS. Conectando Pessoas eBooks, 1 jan. 2023.
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Fluxograma de tratamento do DM1, com as indicações para início das insulinas análogas e sua manutenção
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