Reparo

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Reparo tecidual – 24/11/2017
A partir do momento que nosso corpo entra em contato com algum tipo de agressão, seja infecção bacteriana, toxina, haverá uma resposta. Resposta inflamatória. De início qual é o tipo de inflamação que se instala naquele tecido prejudicado? A inflamação aguda, que nada mais é que uma alteração vascular. Haverá modificações naquele ambiente para que nosso organismo debele aquela lesão, ou seja, recupere o tecido lesionado. Acontece em tecido vascular em inflamação aguda. E qual é a primeira coisa que acontece? Vasodilatação, que será importante para que células que vão combater aquela lesão cheguem ao ambiente em questão. E quais são os tipos de células características da lesão aguda? Os Neutrófilos, que são os polimorfonucleados. Os neutrófilos chegam para o ambiente tecidual lesado pela diapedese, e mediadores químicos característicos da inflamação aguda. Da inflamação aguda, nós podemos ter 3 desfechos. Se em menos de 24 horas nós tivermos a remoção do agente agressor, o tecido vai voltar a sua forma normal. Os mediadores químicos da inflamação aguda desaparecerão e aquele tecido será formado novamente pelo mesmo tipo celular que o tecido era formado antes da lesão. Qual a outra possibilidade? Se houver bactéria naquele tecido, o que vai acontecer? Vai ocorrer o processo infeccioso. Uma possibilidade de resolução do problema é a cura, outra possibilidade é a formação de abscesso para depois a cicatriz, e se este estímulo não for resolvido em 24 horas, a inflamação aguda se transformará em inflamação crônica. E quais são as características da inflamação crônica? Começa a formar vasos sanguíneos, que nós chamamos de angiogênese. O infiltrado inflamatório que antes era formado por células polimorfonucleadas, agora na inflamação crônica, tem os linfócitos, plasmócitos, que são as células mononucleadas para depois formar a cicatriz pela fibrose. 
Qual a grande importância do processo inflamatório? Ela não vai ser só para eliminar o agente que está causando a lesão, mas também vai permitir o processo de cura e reparo. E é justamente no reparo que nós vamos focar na aula de hoje.
O reparo é a capacidade do organismo de substituir células lesadas ou mortas, ou também pode ser a capacidade do organismo de restaurar a arquitetura tecidual que é a função após uma lesão. E qual a grande importância do reparo tecidual? É uma questão de sobrevivência. Estamos o tempo inteiro expostos a agressores, bactérias, toxinas, raios ultravioletas.. Células estão morrendo e ao mesmo tempo sendo recuperadas E nós temos 2 tipos de reparo. Reparo por regeneração ou cicatrização. 
A regeneração é formado pelas mesmas células do tecido antes da lesão, e a cicatrização é um reparo por tecido conjuntivo. E porque acontece a regeneração? Porque o dano se restringe apenas a célula, mantendo a integridade da matriz extracelular. Por outro lado quando temos danos na matriz extracelular, o reparo vai ser por cicatrização, por deposição do colágeno. 
Se eu falo em restaurar a arquitetura tecidual, eu estou me referindo a que tipo de reparo? Se eu falo em devolução da função, eu estou me referindo regeneração. E quanto a manutenção da arquitetura tecidual é possibilitada pela cicatrização.
Fatores que influenciam o reparo. Que influenciam acelerando ou retardando o processo de reparo. Um desses fatores é o ambiente tecidual, que é o local que ocorreu a lesão. O ambiente tecidual depende das características que ocorreu a lesão. Exemplo: onde vocês acham que vai cicatrizar/reparar de forma mais rápida? Na boca ou no dedo? Na boca pois o tecido é mais vascularizado. Fazendo com que ocorra um reparo mais acelerado. O sistema circulatório leva nutrientes, células que vão ativar o reparo tecidual. Quanto maior for o dano tecidual, mais demorado será o processo de reparo. 
Intensidade e duração do estímulo, se eu tenho um estímulo de baixa intensidade em uma agressão que ficou por pouco tempo, e outra que ficou por muito tempo, qual vai reparar de forma mais rápida? O de baixa intensidade.
Também existe algumas doenças que vão prejudicar o processo de cicatrização. Por exemplo pessoas com diabetes, que demorar sempre mais de cicatrizar. O paciente que tem diabetes tem radicais livres que vai desacelerar o processo de reparo, além de disso diminui a produção do óxido nítrico, que é muito importante no processo de reparo, e diminui também as respostas aos fatores de crescimento. 
Pacientes que fazem o uso de esteroides, que usam de forma indiscriminada, podem desenvolver problemas no processo de cicatrização, pois o corticoide pode modular a resposta inflamatória, diminuindo a neovascularização, progressão da matriz extracelular, além disso retarda a chegada de macrófagos, neutrófilo e fibroblasto no tecido que foi lesionado. Antigamente aqui, indicavamos o uso de corticoides por 5 dias, mas como modifica o processo inflamatório, restringe-se a 2 dias.
O AINES tem um efeito menor, mas também não se usa por muito tempo.
 
Para que nós possamos ter um bom entendimento do reparo, nós precisamos entender sobre proliferação celular. Qual a importância das células-tronco para manter o volume de tecido no decorrer de nossa vida? O que são os fatores de crescimento e qual a importância deles no reparo? E vamos entender também sobre a matriz extracelular e sua importância no processo de reparo. Por que quando ela é danificada, acontece o reparo de cicatrização? É o que veremos em breve.
O tamanho da população celular é mantido com uma constante durante toda vida pelo equilíbrio pela morte celular por apoptose, proliferação celular e diferenciação das células tronco. Ao mesmo tempo que morrem, outras vão surgindo. Vamos entender o ciclo celular, breve revisada, com pontos de interesse para nossa aula. (eu sei que vocês viram isso em BMC). 
O ciclo celular tem 4 fases, fase G1, que é uma fase de crescimento em massa, se a célula entra no ciclo celular, entra na fase S que é uma fase de síntese cromossômica, e depois G2 que é pré-mitótica, e somente depois entrar em fase de mitose por divisão celular. Então a célula pode estar dentro do ciclo celular ou pode estar fora. Ela pode estar fora do ciclo estacionada na fase G1 ou ela pode sair totalmente do ciclo celular, inclusive da fase G1 para uma fase G0. Elas podem voltar ao ciclo se entrarem em contato com fatores de crescimento. O que faz com que as células entrem no ciclo celular da fase G1 para a fase S e consiga ultrapassar o ponto de trnscrição é um complexo de proteínas chamadas de CDK’s, que tem por função replicar o DNA. O que acontece nas céulas que estão na fase G1 e não entram no ciclo celular? Quando estão na fase G1 significa que as CDK’s estejam sendo inibidas por outros fatores, e fazendo com que esta célula se mantenha parada no ciclo celular. Os fatores de crescimento eles vão liberar essa supressão das CDK’s e estimular as células passarem para a fase S, e depois G2 e por fim a mitose. 
No ciclo celular existem 2 pontos de controle, só passa da fase G1 para a fase S aquelas células que estiverem integras, e da fase G2 para fase mitótica. Baseado no ciclo celular e na capacidade proliferativa do tecido, podemos dividi-lo em 3 tipos: Os que se dividem continuamente, Os estáveis, e os permanentes. 
Os tecidos que se dividem continuamente são constituídos por células lábeis, que são células com ciclo curto, e grande capacidade de replicação, estas células se encontram na fase S do ciclo. Então prontas, para quando se perder uma célula, elas que estão no ciclo celular, elas vão para G2.
Então por ser simples e se dividem facilmente, são compostas por essas células, que são de fácil liberação, e que tecidos são esses? Medula óssea, epitélio de superfície, epitélio da cavidade oral, da vagina, da pele, do útero… Constantemente essas áreas estão sendo agredidas e essas células devem estar prontas.
Quanto aos tecidos estáveis, são compostos por células quiescentes, que são céulas que tem uma capacidade de divisão mais limitada, quando comparada com as lábeis.Elas estão fora do ciclo celular no estágio de G0. No entanto, quando entram em contato com os fatores de crescimento, elas retornam ao ciclo celular. Elas vão entrar em contato com os fatores de crescimento quando o tecido sofrer algum tipo de dano. Por ser simples, tem capacidade de regeneração limitada, com exceção do fígado. Os rins, cels do vaso sanguíneo, fibroblastos, células musculares, são formadas por células quiescentes. O figado tem uma capacidade de recuperação muito elevada, apesar de ser composta por células que estão na fase G0.
(Bruna Carvalho pergunta: por que a capacidade de regeneração do neurônio é quase 0?)
 R= O neurônio se regenera, mas é baixa por que? Porque é uma célula especializada, e está fora do ciclo celular e não retornam mais. Chamada de diferenciação terminal. Tem poder de regeneração, mas é muito baixo. Um dano nesse tecido, que tipo de reparo vai acontecer? Um reparo por cicatrização, ou seja, por fibrose.
Os Tecidos permanentes, são não divisores, significa que tem uma capacidade limitada d+, certo? Uma lesão quando a gente está fazendo cirurgia de implante, chega muito próxima do nervo e causa uma lesão, pode levar a uma parestesia. E ai leva um longo período para que esse tecido se regenere. 
Células tronco tem 2 características importante: Capacidade de de auto-regeneração elevadíssima e replicação assimétrica, isso significa que a cada ciclo de divisão celular uma quantidade de células tronco se mantém como células tronco e outras se diferenciam. Isso é importante pois precisam manter a capacidade auto-regerenativa. E nós temos as células tronco embrionárias, que são as que encontramos no cordão umbilical e as que encontramos na médula óssea.
E de onde vem as células tronco? Da embriogênese. Elas são pluripotentes. Podem se diferenciar em qualquer tipo de célula, pois preservam a informação genética e são derivadas dos blastocistos. Uma parte delas vão permanecer como células tronco e as outras vão se diferenciar nas mais diferentes formas.
Essas células estão em alta. Já ouviram falar de clonagem terapêutica. É estimular uma célula tronco a se diferenciar em um determinado tecido. Se eu tenho uma célula de um determinado tecido eu posso cultivá-lo e injetar o núcleo dela em outra célula e estimular a outra célula a produzir o tecido que eu quero. (não vou cobrar na prova)
E o que são os fatores de crescimento? São proteínas, são polipeptídeos, mediadores químicos cujo papel principal é manter a sobrevivência e proliferação celular. Eles que estimulam os protooncogenes, que são genes que controlam o crescimento celular. Se nós tivermos um problema no protooncogene pode dar origem a uma neoplasia. Os fatores de crescimento são pleiotrópicos, o que isso significa? Diversas funções no organismo, migração de células, diferenciação de celular. 
Existem receptores na membrana das células que vão reconhecer esses fatores de crescimento, que a depender de sua concentração, pode estimular o crescimento normal ou exarcebado. Nós temos diversos fatores de crescimento relacionados ao reparo. 
Nós temos o fator de crescimento epidérmico secretados pelos macrófagos, glândulas salivares, queratinócitos, e qual a função dele? Ele é mitogênico, isso significa que ele estimula a mitose e sua migração.
Fator de crescimento endotelial vascular; células mesenquimais são que secreta, e com função de aumentar a permeabilidade vascular, para que ocorra diapedese, para também que o exsudato saia do sangue.
Fator de crescimento do fibroblasto, liberado pelos macrófagos, mastócitos, linfócitos T, cel do vaso sanguíneo, e são quimiotáticos. Estimula a embriogênese, a deposição da matriz extracelular(ela que vai permitir regeneração)..
VOU COBRAR TGF-BETA : 
É liberado por plaquetas, por macrófagos, células endoteliais, fibroblástos.. e eles são importantes porque são quimiotáticos para celulas polimorfonucleadas.
São eles que atraem as células polifornucleares, atraem macrofágos, linfócitos, fibroblastos. Ele estimla a sintese de inibidores da metaloproteases da matriz, que são proteínas que degradam a matriz extracelular.
Então a matriz extracelular é dinâmica, está o tempo inteiro sendo remodelada, sendo formada e sendo destruida pelas metaloproteases.
E o próprio TGF-Beta estimula a síntese de TIMP, inibidores das metaloproteases. Se chega lá a informação de que a matriz precisa ser destruida/degradada, o TGF-beta elimina o estimulo produzido pelos TIMP, e com isso a metaloproteinase pode atuar degradando a proteína. Isso é importante, mas se não ocorrer de forma controlar vai gerar um dano tecidual, ou se ocorrer demais nós teremos um processo de cicatrização anomala, que é o quelóide.
O quelóide acontece pela produção excessiva de TGF-Beta.
Pergunta da prova: Qual é o principal fator de crescimento do quelóide? R: TGF-BETA.
Os mecanismos de sinalização pode ocorrer de 3 formas:
· Se a célula libera fator de crescimento, e ele é reconhecido pelo receptor da própria célula a sinalização é autocrina.
· Se essa sinalização ocorre para uma célula vizinha, sinalização paracrina.
· Se a célula libera seu fator de crescimento na corrente sanguínea, a sinalização é endocrina.
Ob: isso não vai cair em prova, o que eu quero que vc saibam é que nas membranas existem receptores que podem ser intracelulares, acoplados a proteínas G, tirona-cinase, o que vcs precisam saber é que a partir do momento que o receptor celular reconhece o fator de crescimento, esssa ligação dos 2 desencadeia uma cascata de sinalização, que vai chegar até o núcleo e fazer com que haja a entrada da célula no ciclo.
Então o mecanismo de sinalização requer ligante e receptor.
Vamos falar da matriz extracelular, como eu já falei pra vcs ela é um complexo macromolecular dinâmico(o tempo inteiro ocorre remodelação), há celulas migrando o tempo todo, então ela não é estática.
Constatemente ocorre a remodelação que é sintetizada localmente. No nosso organismo vamos ter 2 tipos de MEC.
· Matriz intersticial: está entre os tecidos, tem colageno fibrilar, integrinas, proteoglicanos, ácido hialurônico.
· Membrana basal: compartimento que organiza o tecido. Tem-se a membrana basal externamente ao endotélio, nas células do vaso sanguineo. Ela é composta por colageno tipo 4, por laminina e proteoglicanos.
Qual a função da mec? É fornecer substrato para as células aderirem,migrarem e proliferarem, esse processo também é propiciado pelas integrinas. 
A MEC também armazena fatores de crescimento, quando se faz necessário, ela recebe a mensagem e libera-os. Ela é fundamental para a interação célula-célula, além de modular diretamente a fomação celular.
Os constituentes dessa matriz são: proteínas estruturais da fibrolise que são o colageno e a elastina temos as glicooproteínas adesivas, as integrinas, e temos proteoglicanos e ácido hialurônico que serve no processo de rejuvenescimento.
Qual a função do ácido hialurônico no nosso organismo? Ele vai promover volume tecidual, lubrificação (importante para migração), e a partir do momento que a gnt começa a envelhecer, a gente começa a diminuir a produção do ácido hialurônico, perder volume de tecido e a ficar com a pele com o aspecto seco, sem lubrificação.
Por isso, hoje a injeta-se no tecido esse ácido e devolve o aspecto de rejuvenescimento facial.
A viscosidade do ácido hialurônico quando é injetado, vai depender do tipo de tecido, se for o osseo por exemplo, será mais denso, se for para rugas faciais, será mais fluido. Pode haver algumas reações a essa substância que muda a viscosidade do ácido, e ai é preciso injetar a enzima hialuronidase que degrada o ácido hialurônico, mas isso é perigoso porque ela n vai degradar só o que foi injetado e sim todo o ácido hialurônico daquele ambiente.
A MEC é importante para suporte mecânico da ancoragem de células, para o controle do crescimento celular, porque lá se armazena os fatores de crescimento, manutenção da diferenciação celular, é o arcabouço para renovação tecidual, divide epitélio de tecido conjuntivo, separa o que é vaso sanguineos,e impede a misturação.
Voltando para o inicio da aula...
Temos uma lesão, era pra cicatrizar em 24 hrs, mas não cicatrizou, que tipo de reparo nós vamos ter? Reparo por tecido conjuntivo, os fibroblastos e células epiteliais vão migrar, proliferar pra formar um tipo especializado de tecido, que é o tecido de granulação, que é importante para dar lugar ao tecido de cicatrização. É roseo, liso e granulado. É comum ver na periodontia, ou então quando extraimos um dente. Histologicamente podemos observar vários vasos formados, tecido de granulação inflamatório crônico, tecido sem organização.
O reparo do tecido conjuntivo é dividido em fases, temos fase da angiogenese, fase da proliferação e migragação dos fibroblastos, esses fibroblastos uma vez que chegue no local que precisa chegar vai depositar matriz EC. Obverse que o fibroblasto secreta matriz, inicialmente será uma matriz imatura, depois vai ocorrer a maturação dessa matriz, e ai que vai ocorrer a formação do tecido fibroso com a sua cicatriz. Essas fases estão divididas a níveis didáticos, pq na realidade, antes de acabar uma a outra começa.
A angiogênese é a formação de vasos sanguineos, no nosso organismo temos 2 momentos de formação do vaso sanguineo, podem ser formados na fase de embriogenese, chamado de vaculogenese, e quando tudo já tiver sido formado no organismo, nós chamamos de angiogenese. Pode ocorrer a partir da extensão e ramificação de vasos sanguineos já existentes, ou pelo recrutamento de celulas endoteliais progenitoras(tronco). A partir do momento que o tecido foi lesionado e precisa cicatrizar, o primeiro passo é angiogenese, porque precisa chegar célula, nutrientes, exsudato. A partir disso, sinais chegam na médula ossea, e então a médula endereça as células tronco ao chegar no local da lesão. E como célula tronco, uma parte dela vai permanecer como hemangioblastos (células tronco hematopoiéticas com capacidade de se proliferar e formar tecido vascular), e a outra parte dessas células se diferencia em angioblasto, que vão diferenciar as células endoteliais e periendoteliais. Esse processo se dá por replicação assimétrica.
Então pode acontecer também através de um vaso existente, isso é possível de acontecer? Sim. Nós temos aqui o vaso de origem, este vaso estar ali no ambiente da lesão, ele vai receber estimulos e fatores de crescimento que vai estimular a vasodilatação dele, o fator de crescimento endotelial vascular juntamente com óxido nitrico, vai fazer com que o vaso dilate, pra aumentar a permeabilidade vascular.
Existe uma doença a diabetes que o paciente tem baixa produção de óxido nitrico, então ele irá ter uma deficiência na formação do vaso sanguineo, é por isso que é dificil cicatrizar. Por que o óxido nitrico é importante na permiabilidade celular para que ocorra a formação de uma nova matriz, naquele ambiente.
Vamos lembrar da histologia, os vasos são compostos por células endoteliais, que são justapostas, pela ação dos demossomos, é por isso que não há extravasamento de sangue. A partir do momento que seja os fatores de cresimento e o óxido nitrico vai dilatar a célula, mas as células ainda permanecem unidades, e ai é que entra o plasminogênio que vai quebrar os desmossomos, que vai quebrar o contato das células, assim entra a ação das metaloproteases da matriz que vai degradar a membrana basal, que permitir que as células migrem para a região da lesão. É o rompimento do vaso mesmo.
As células endoteliais vão liberar também fatores de crescimento e vai fazer com que formem novos vasos sanguineos.
Pergunta: que tipo de reparo ocorre no miocárdio? Por cicatrização.
Bom.. formou os vasos.. há possibilitação da proliferação e migração dos fibroblastos, que é muito importante, porque é a célula que secreta o colageno, secreta a MEC. É preciso que o fibroblasto chegue naquela lesão.
Então o VEGF, é um fator de crescimento que estimula a angiogenese, mas também aumenta a permeabilidade para que exsudato e proteínas plasmaticas extravasem, formando uma matriz extracelular que é chamada de estroma provisória.
Obs: essa caracteristica de um fator de crescimento ter várias funções é chamado de pleiotropismo.
O estroma provisório é formado pela vasodilatação,fazendo com que o aumento da permeabilidade favoreça o esxudato e proteínas plasmáticas com o acúmul de fibrinogênio(?). Por que é provisória? Porque a célula não migra do vento, tem todo um arcabouço que permite sua migração, então os fibroblastos consegue migrar e os macrofagos que já estão ali presentes, (lembram que na inflamação existem macrofágos?!) também são capazes de liberar fatores de crescimento(VEGF, TGF-BETA,FGF) que vai estimular aquele fibroblasto que chegou ali a proliferar e a depositar colageno, e dai então depositar a MEC.
Então a deposição dos componentes da MEC é efetuada pelos fibroblastos, o colageno é o principal componente da MEC, e o acumulo do colageno vai depender da ? e do controle da sua degradação, que significa remodelação.
A remodelação nada mais é que o eliquibrio dos ganhos e perdas da matriz.
Então a pele é o maior orgão que existe no nosso corpo, e ela tem várias funções como proteger infeccções, regulação termica, função sensorial e imunológica, então qualquer dano nesse orgão, é uma forma de entrada de microorganismo. 
Eu vou falar da cutanea, mas ocorre com as mesmas superficies mucosas.
Fases de processo de reparo(revisão)
· A fase de inflamação, precisa disso, para que o organismo se regenere ou cicatrize.
· A formação do tecido de granulação.
Essas fases se sobrepoem.
O processo inflamatório tem a função de eliminar o agente agressor.
Quais são o tipo de cicatrização que pode ocorrer no nosso organismo?
· Cicatrização primária
· Cicatrização secundária
Qual a diferença de uma pra outra? Isso será nosso dia a dia na clínica. A 1 ocorre quando há ruptura da continuidade da membrana plasmática, existe um trauma e rompeu a membrana basal, se n houver membrana basal, será feito o reparo por cicatriz. Poucas células morrem nesse tipo, isso faz com que a regeneração epitelial predomine sobre a fibrose A cicatriz é pequena, a concentração epitelial tb.
A partir do momento que eu tenho uma perda tecidual extensa, terá um processo de reparo mais complexo mais demorado, reação inflamatória será mais exarcebada. Não só a membrana basal vai ser danificada como também a matriz interticial, porque o tecido não consegu se regenerar, é por que existe a contração da ferida.
Se não há exposição de tecido conjuntivo possibilita uma melhor cicatrização da lesão, e caracteriza a cicatrização 1. Que nas 1 24h forma crostas, tem neutrofilos.. evitem tirar o cascão, por que ele vai permitir o processo de cicatrização. Do 3 ao 7 ja há a regeneração, macrofágos e fibroblastos. Depois de semanas temos o reparo tecidual completo.
Qual a célula responsavel por contrair a ferida? Miofibroblastos. Além de propriciar a contração, também permite a movimentação celular, ele é bem importante.
Nem toda extração a gnt consegue fechar. No rebordo inferior, principalmente a gnt n consegue relaxar o tecido. Porq além da quantidades de nervos presentes, a faixa de gengiva inserida é muito grande. Então a gnt faz uma sutura para reter o coagulo, e esse coagulo é que vai ser importante pra formar o novo tecido. Por isso a recomendação de não bochecar após a extração, pois se tirar o coagulo pode favorecer o acumulo de bacterias, pode gerar alveolite, vai provocar uma inflação, e a cicatrização será muito mais longa.
Nós temos os fatores externos como deficiência de vitamina C, que é importante na formação do colageno, e essa deficiência prejudica o processo de cicatrização. Outro exemplo é o paciente com diabetes (já foi falado). Pacientes mais idosos que tem arteroisclerose, veias cheia de gorduras e danificadas. Esses devem ter mais cuidados.
Também há os fatores locais, por ex, infecção, se não suturar, o coagulo vai sair.
Fatores mecânicos: se eu comprimo lá na região, deve ter muito cuidado na sutura.
A sutura ela é importante entre 7 e 15 dias no máximo, passoudisso o organismo passa a ver a sutura como corpo estranho, e começa o processo inflamatório.
Na prova não cai quais são os fatores que influenciam a cicatrização, vai ta lá um caso clinico, e vcs vão dizer quais são os fatores presentes naquele paciente que interferem ou facilitam no processo de reparo.
Existem complicações da cicatrização, como por ex formação deficiente de cicatriz,da mesma forma que o excesso de TGF-Beta pode formar a produção excessiva de reparo, que é o quelóide. Sua ausência pode gerar a cicatriz deficiente. Isso acontece mais na região abdominal, mas na boca também acontece principalmente em cirugias de enxerto.
Essas complicações também está relacionada a falta de repouso, e ao mau cuidado com a lesão. O paciente também pode ter uma tendencia maior a produção de quelóide.