LINFOMAS E LEUCEMIAS LINFOIDES

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Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
As neoplasias malignas constituem os distúrbios com leucócitos mais importantes. São neoplasias 
linfoides, mieloides e histiocitoses. 
- Linfoide: células B, T e NK. 
- Mieloides: LMA, SMD, NMPC. 
- Histiocitoses: macrófagos e DC. 
As neoplasias linfoides são bem amplas e heterogêneas. A etiopatogenese é complexa e variada. 
Um dos aspectos principais é a ocorrência de translocações cromossômicas e mutações em 
genes específicos. Algumas dessas alterações estão fortemente associadas a tipos específicos de 
neoplasias, ajudando no diagnóstico. 
No grande grupo de linfomas, o linfoma de Hodgkin é segregado de todas as outras formas, que 
constituem os linfomas não Hodgkin (LNHs). O linfoma de Hodgkin apresenta aspectos patológicos 
característicos e é tratado de modo único. Outro grupo especial de tumores de células B, que difere 
da maioria dos linfomas, são as neoplasias de plasmócitos. 
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Mutações podem causar ganho ou perda de função 
em proteínas especificas relacionadas com 
proliferação, diferenciação ou sobrevida celular. 
Entre as células linfoides, as mutações 
potencialmente oncogênicas ocorrem amis nos 
linfócitos B do centro germinativo. Quando elas 
entram no CG sofrem várias modificações 
fisiológicas para produzir anticorpos melhores. 
As principais modificações genéticas aqui ocorrem 
em genes codificadores de imunoglobulina e causa 
mudança de classe e hipermutação somática (Ig) ou 
ativação de proto-oncogenes (MYC e BCL-6). Esses 
processos ocorrem pela mudança na enzima AID. 
Muitas vezes a presença de AID já induz mutações. 
Isso explica porque processos de estimulação antigênica persistente (doenças inflamatórias 
crônicas) pode favorecer a formação de linfomas. Como também porque esses linfomas de células 
B são mais frequentes que T e NK. 
- Outros fatores etiológicos para linfomagênese: 
 Fatores genéticos hereditários: causam instabilidade genômica. 
 Viroses (HTLV-1, EBV, HHV-8): são vírus linfotrópicos. 
 Inflamação crônica (H. pylori, Doença celíaca): a neoplasia linfoide geralmente surge dentro 
do tecido inflamado. 
 HIV: hiperplasia sistêmica de células B associada com incidência aumentada de linfomas de 
grandes células B do tipo CG. Na Aids, esse risco é muito aumentado (redução da imunovigilância e 
maior susceptibilidade por outros vírus oncogênicos). 
 Fatores iatrogênicos (Qtx e Rtx): aumenta risco de neoplasias mieloides e linfoides. 
 Tabagismo 
É importante saber a diferença entre os conceitos de leucemia linfocítica e linfoma. Leucemia é 
utilizado em neoplasias com amplo acometimento da MO e do SP. Linfoma é utilizado em 
proliferações que surgem como massas tumorais distintas, ou seja, tumores sólidos. Os limites 
dessas definições são imprecisos. Algumas manifestações linfomas tem manifestações leucêmicas. 
Outra divisão importante nas neoplasias linfoides são os linfomas de Hodgkin (LH) e não Hodgkin 
(LNH). O linfoma de Hodgkin tem aspectos característicos e é tratado de modo único. 
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Outro grupo especial de neoplasias de células B são as neoplasias de plasmócitos. Elas surgem na 
MO e raramente comprometem linfonodos ou SP. 
As neoplasias linfoides constituem um grupo complexo e importante de câncer. Tendem a ser mais 
prevalentes em homens. 
A manifestação clinica é determinada pela distribuição anatômica da doença, a maioria como 
linfonodos aumentados, indolores, maiores de 2cm. O restante tem sintomas relacionados ao 
acometimento de sítios extranodais (pele, estomago, SNC). 
- Classificação das neoplasias linfoides: existem 6 categorias principais. 
 Neoplasias linfoides precursoras (B, T e NK) 
 Neoplasias de células B maduras 
 Neoplasias de células T e NK maduras 
 Linfomas de Hodgkin 
 Transtornos linfoproliferativos associados à imunodeficiência 
 Neoplasias de células histiocíticas e dendríticas 
Os aspectos clínicos despertam a suspeita de neoplasias linfoides, mas o exame histológico e 
citológico são fundamentais para o diagnóstico. Fazemos também análise de clonalidade. 
 Histologia (biópsia): linfomas 
 Citologia (SP e MO) + molecular: leucemias 
A maior parte das neoplasias linfoides se assemelham a algum estágio do desenvolvimento das 
células B ou T. A maior parte deriva das células B. 
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Na citologia de rotina não conseguimos diferenciar os linfócitos B, T e NK. Para diferenciar fazemos 
imunofenotipagem para marcadores celulares. 
 Células B: CD20, CD79a, PAX5. 
 Células T: CD3, CD5, CD4, CD8 e CD7. 
 Células NK: CD56. 
 Centro germinativo: CD10, BCL-6. 
Frequentemente essas neoplasias estão associadas a alterações imunológicas, tanto por 
imunodeficiência quanto por autoimunidade. Indivíduos com imunodeficiência tem alto risco de 
neoplasias linfoides! 
A células neoplásicas T e B tendem a recapitular o comportamento das células normais, como o 
homing. Elas podem recircular pelo sangue também e por isso grande parte dos tumores linfoides 
são muito disseminados. 
1. NEOPLASIAS LINFOIDES PRECURSORAS (LLAs) 
LL/LLA: leucemia (ou linfoma) linfoide (ou linfoblastica) aguda. É uma neoplasia linfoide 
agressiva de células imaturas (linfoblastos). Pode se apresentar como leucemia, linfoma ou ambos. 
Será leucemia (LLA) pura se > 25% de linfoblastos no SP ou MO. 
Será Linfoma (LL) puro se lesão tumoral no mediastino ou outra topografia, se > 25% de 
linfoblastos no SP ou MO. 
Dois tipos principais de LLA são subdivididos com base na linhagem linfoide: LLA-B e LLA-T. eles 
diferem em apresentação clínica, tratamento e prognóstico. Tem várias classificações dentro dessas. 
LLA-B: células precursoras B em vários estágios de maturação na MO. 
LLB-T: células T da MO ou de células T em diferenciação no timo. 
 
A incidência de LLA é maior em caucasianos/hispânicos do que em afro-americanos/asiáticos. A 
LLA-B é muito mais frequente que LLA-T em crianças e em adultos. 
LLA-B: mais frequente em crianças (<5anos), mas também ocorrem em adultos (39 anos). 
LLA-T: mais frequente em adolescentes, principalmente em homens. 
Ambas são as neoplasias malignas mais frequentes em crianças. 
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- Fisiopatologia: maioria dos casos são idiopáticos e multifatoriais. Podemos encontrar fatores de 
risco específicos numa minoria dos pacientes, como: 
 Exposição pré- e pós-natal a radiação; 
 Doenças genéticas como Sd de Down, neurofibromatose e ataxia telangiectasia. 
 Polimorfismos genéticos herdados. 
 EBV e HIV. 
Os fatores que melhora o prognóstico são: crianças (chance de cura de >90%); subtipo LLA-B tem 
pior prognóstico; alterações genéticas também dificultam. Outros fatores desfavoráveis incluem 
idade < 1 ano, acometimento do SNC e leucocitose (>50mil). 
- Morfologia dos LLA 
Na biópsia de MO ou das massas linfonodais vemos proliferação difusa de células pequenas-médias, 
de aspecto imaturo, monótono, apagando completamente a arquitetura original do tecido. 
 
 
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Geralmente o diagnóstico diferencial envolve neuroblastoma, sarcoma de ewing, linfoma de Burkitt 
(aspecto de céu estrelado), etc. 
Alto índice mitótico (proliferativo). 
- Imunofenotipagem: a citometria de fluxo é melhor. 
 
2. NEOPLASIAS DE CELULAS MADURAS (B, T e NK) 
Leucemia Linfocítica Crônica / Linfoma Linfocítico (LLC): 
Pode se manifestar como leucemia ou linfoma, mas mais frequentemente como leucemia. Tem 
células linfoides pequenas bem diferenciadas, maduras. Tem curso mais indolente, insidioso. 
É a leucemia mais comum em adultos. Tem comprometimento simultâneo de MO, linfonodos e 
pode infiltrar vísceras. Está associada a alterações imunológicas, como distúrbios autoimunes e 
infecções. 
- Morfologia: 
 
Células pequenas, poucomaiores que linfócitos 
normais. Monotonia celular, índice mitótico maior que 
num processo inflamatório crônico, mas menor que na 
LLA. 
Apagamento difuso da arquitetura normal do linfonodo, 
esboços de nódulos, proliferação difusa das células. A 
cromatina é mais frouxa, se assemelhando a linfócitos B 
mais maduros mesmo (tipo roda de carroça). 
A LLC é o protótipo dos linfomas indolentes. Nesses 
casos a sobrevida diminui linearmente com o avançar 
dos anos. A maioria vai a óbito ao fim de 10 aos e não 
existe platô de cura, independente da estratégia de 
tratamento usada. Nem no começo ele regride/diminui. 
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Ao longo do curso pode se transformar em neoplasias mais malignas. Essa transformação é 
chamada de Síndrome de Richter. Muito próximo do óbito. 
3. LINFOMA FOLICULAR 
É o linfoma mais comum em adultos. As células tumorais são clones maduros das células B: 
centroblastos e centrócitos. A quantidade dos centrócitos que permite a graduação do linfoma 
folicular. Nos graus mais avançados tem risco de transformação para neoplasias mais agressivas 
(como a de grandes células B). 
Associada a translocação 14;18 que resulta em aumento da proteína BCL-2 (antiapoptótica). Com 
isso, a célula neoplásica sobrevive mais. Ela pode ser detectada por imunoistoquimica e com isso 
conseguimos diferenciar a hiperplasia folicular do linfoma folicular (tem no CG). 
 
4. LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B 
Mais agressivo. É o linfoma mais comum em adultos, independente do tipo ou comportamento clinico. 
Grupo heterogêneo de tumores de células B maduras, que compartilha a morfologia celular de 
grandes células e um comportamento clinico agressivo. 
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Causas: rearranjos ou mutações do gene BCL6. 1/3 dos casos envolvem translocações nesse gene. 
Inúmeras variantes morfológicas e moleculares. 
Uma parte pode surgir de linfomas foliculares ou linfocíticos. 
- Morfologia: 
 
Forma lençóis de células atípicas caracterizadas por células volumosas, com núcleo grande, nucléolo 
proeminente, citoplasma evidente. Alto índice proliferativo e apoptótico. 
Expressão imunoistoquimica de CD20. Importante pois responde a um anticorpo monoclonal 
Rituximabe. 
 
 
 
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5. OUTROS LINFOMAS NÃO HODGKIN 
Maduros também. Um subtipo é o linfoma de Burkitt: muito agressivo de células B maduras que 
surgem em locais extranodais (ex. face) e nodais (mediastinais). Fortemente associado a 
translocações do MYC e as células são frequentemente infectadas de forma latente pelo EBV. 
3 formas clinicas são reconhecidas: linfoma de Burkitt africano (ou endêmico; relacionado ao EBV); 
esporádico (menor associação com EBV); infectados por HIV. 
Em todas essas formas clinicas a morfologia é idêntica, o que diferencia são as características 
clinicas e virulógicas. 
- Morfologia: 
 
Aspecto em céu estrelado (muitas células escuras e algumas claras como se fossem estrelas), 
pleomorfismo importante, índice proliferativo alto (quase 100%). O céu estrelado não é 
patognomonico do linfoma de Burkitt. 
- Outros linfomas não Hodgkin maduros menos frequentes: 
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 Neoplasias Maduras B incomuns: linfoma de células do manto (tumor de células B naive); 
linfoma da zona marginal (tumores de células B sensibilizadas, surgem em locais de processo 
inflamatório crônico). 
 Neoplasias maduras T/NK incomuns: linfoma anaplásico de grandes células ALK+ (essa 
proteína só é expressa nesse caso). 
 
6. LINFOMA DE HODGKIN 
Primeiro linfoma a ser descrito na literatura médica. São 
células neoplásicas relacionadas aos linfócitos B do CG. 
Correspondem a cerca de 1/3 dos linfomas malignos (2/3 são 
os LNH). 
Os linfomas de Hodgkin são neoplasias de células linfoides B 
em diferentes estágios de evolução e com alterações 
moleculares diferentes dos LNH. Progressão por 
continuidade (ex, começa na região cervical, progride para 
mediastino, depois abdômen, baço etc). 
Distribuição etária bimodal, com pico entre 20-30 anos (outro menor aos 60 anos). Principalmente 
no mediastino e “sempre” primários dos linfonodos. 
São divididos em LH predominância linfocitária nodular e LH clássico (esclerose nodular, celularidade 
mista, rico em linfócitos, depleção linfocitária). 
A célula neoplásica característica é a célula de Reed-Sternberg (célula RS). É binucleada com 
nucléolos proeminentes, citoplasma amplo, espaçadas – célula de olho de coruja. Entre elas vemos 
vários linfócitos pequenos reativos, bem como eosinófilos (importante!). 
Geralmente são CD30 positivos na imunoistoquimica. 
 
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A manifestação clinica mais comum é o acometimento de linfonodos superficiais, bem palpável. 
75% acometem cadeias cervicais e supraclaviculares. O prognóstico é bom, na doença inicial a 
sobrevida é de até 90% em 5 anos. 
É um paciente inflamado, tem prurido, sudorese, febre. Propicia aparecimento de processos 
inflamatórios. 
 - Estadio Inicial: um ou dois linfonodos acometidos acima do nível do diafragma. 
 - Estadio avançado: mais de 2 linfonodos abaixo do diafragma, acometimento de vísceras. 
 
 LINFOMAS E CORRELAÇÕES CLÍNICAS 
Leucemias ou linfomas são doenças neoplásicas sistêmicas, pois atingem facilmente a corrente 
circulatória. Cerca de 20% dos linfomas são originários dos linfócitos T e 80% dos linfócitos B. 
Linfomagênese: ocorrem várias alterações cromossômicas e que dependendo do estádio da célula 
afetada, temos quadro clinico diferente. 
 
Linfomas: grupo heterogêneo de neoplasias originárias do tecido linfático e que estão em todas as 
faixas etárias. É mais comum em homens, a incidência aumenta com a idade. 
Geralmente os sintomas começam com febre e astenia. Depois evolui para aparecimento de gânglio 
cervical. É importante realizar radiografia de tórax para observar alargamento do mediastino. O 
diagnóstico só foi confirmado após biópsia do linfonodo. 
Tratamento dos linfomas: quimioterapia citotóxica, imunoterapia (anti-anticorpo), terapia droga-alvo, 
transplante de medula óssea.