Reparo do DNA: Mecanismos e Importância

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REPARO DO DNA 
 
 
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REPARO DO DNA 
GENÉTICA 
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REPARO DO DNA 
 
 
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REPARO DO DNA 
CONTEÚDO: CÍNTIA MELLO 
CURADORIA: FABRÍCIO MONTALVÃO 
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REPARO DO DNA 
 
 
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SUMÁRIO 
INTRODUÇÃO ................................................................................................. 4 
O QUE É O REPARO DO DNA? .................................................................... 4 
MECANISMOS DE REPARO DO DNA ......................................................... 4 
Reversão direta de bases ............................................................................................ 4 
Reparo por excisão de bases ..................................................................................... 5 
Reparo por excisão de nucleotídeos ........................................................................ 6 
Mas como isso ocorre? ................................................................................................. 7 
Reparo de pareamentos incorretos .......................................................................... 8 
Reparo de quebras na dupla fita do DNA ........................................................... 10 
Recombinação homóloga ......................................................................................... 10 
Junção de extremidades não homólogas ............................................................ 10 
REFERÊNCIAS ............................................................................................... 11 
 
 
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REPARO DO DNA 
 
 
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INTRODUÇÃO 
Os sistemas de reparo do DNA parecem 
complexos, porém devemos ter em mente 
que são resultados da evolução ao longo 
de milhares e milhares de anos. Como 
qualquer sistema que possui mecanismos 
de reparo, não importando o quão 
primitivo ele seja, possibilita ao indivíduo 
um fenótipo com uma vantagem e, 
portanto, uma maior possibilidade de 
sobrevivência. Ao longo dos anos, a 
continuação da melhoria dos sistemas de 
reparo do DNA permitiu alcançar a 
complexidade que o sistema apresenta no 
atual estágio de evolução. 
O sistema de reparo do DNA está longe da 
perfeição, de tal modo que este sistema é 
incapaz de lidar com todos os tipos lesões 
moleculares e ainda de reparar todos os 
danos na mesma velocidade que eles 
aparecem no DNA. Na verdade, esta é a 
causa do envelhecimento e do aumento de 
doenças à medida que os sistemas 
biológicos envelhecem. Às vezes, os 
próprios sistemas de reparo causam danos 
maiores do que as lesões que deveria 
reparar. 
O QUE É O REPARO DO DNA? 
Quando mencionamos “reparo do DNA”, 
estamos nos referindo a um conjunto de 
mecanismos com os quais as células 
identificam e corrigem lesões induzidas no 
DNA. Existem agentes capazes de causar 
esses danos, como: agentes ambientais, 
principalmente as radiações ionizantes (ra-
diação X, radiação gama, partículas beta, 
partículas alfa, elétrons Auger, elétrons de 
conversão interna, feixes de íons, nêu-
trons); radiações não ionizantes (ultravio-
leta); além de um grande número de subs-
tâncias químicas e produtos do metabo-
lismo interno das células. Diariamente, es-
tes agentes são capazes de causar cerca 
de 1 milhão de lesões na molécula de DNA. 
O acúmulo desses danos pode induzir ne-
oplasias, além de outras doenças e o enve-
lhecimento. 
MECANISMOS DE REPARO DO 
DNA 
Reversão direta de bases 
Este é o mecanismo mais simples de re-
paro, mas raramente ocorre, uma vez que 
a maioria das lesões causadas no DNA é 
irreversível. No entanto, dependendo do 
caso, pode funcionar. Por exemplo, a re-
versão dos dímeros de pirimidina (um tipo 
comum de dímero de ciclobutil), que são 
causados pela radiação ultravioleta. A piri-
midina mais implicada na formação destes 
dímeros é a timina. Por meio do processo 
de fotoativação, a enzima fotoliase repara 
a lesão no DNA. A fotorreativação está 
presente nas maiorias das espécies de 
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bactérias e em eucariotos, incluindo alguns 
vertebrados, mas está ausente em seres 
humanos e outros mamíferos. 
 
Figura 1: Reparo de um fotodímero de pirimidina 
causado pela radiação ultravioleta por uma enzima 
de fotoativação ou fotoliase. A enzima reconhece 
um fotodímero (representado pelo dímero de ti-
mina) e se liga a este. Quando o sistema é exposto 
à luz (de comprimento de onda entre 300 e 500 
nm), a fotoliase usa sua energia para converter o 
dímero nos monômeros originais. 
Agentes alquilantes constituem um grupo 
de substâncias químicas capazes de cau-
sar lesões no DNA, alterando as suas ca-
deias e impedindo sua replicação. Estas 
substâncias são normalmente encontradas 
no ambiente, são utilizadas como agentes 
antineoplásicos e são encontradas no inte-
rior das células. 
Cortes nas fitas do DNA podem ser repa-
rados pela enzima DNA ligase, quando 
uma ligação fosfodiester está quebrada 
sem uma alteração nos grupamentos 5’-
fosfato e 3’-hidroxil dos nucleotídeos no 
corte do DNA. Este tipo de lesão pode ser 
induzido por radiações ionizantes. 
 
Figura 2: Reparo de cortes no DNA pela DNA li-
gase. 
Reparo por excisão de bases 
A lesão em uma base nitrogenada é o dano 
mais comum no DNA no genoma humano. 
Uma base nitrogenada do DNA pode ser 
perdida espontaneamente por hidrólise, 
oxidação ou alquilação durante o metabo-
lismo fisiológico ou ainda por modificação 
pela ação de agentes genotóxicos exóge-
nos. Esse mecanismo de reparo é o mais 
comumente utilizado para reparar lesões 
pequenas e que não causam distorções na 
hélice do DNA, tais como bases incorretas 
(como uracil) ou bases lesadas (como a 3-
metiladenina). 
Em células humanas, o mecanismo de re-
paro por excisão de bases é um meca-
nismo eficiente de proteção contra o 
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acúmulo de bases nitrogenadas alteradas 
no DNA. O processo de reparação é inici-
ado por uma DNA glicosilase, que remove 
a base nitrogenada modificada, criando 
um sítio AP (apurínico/apirimidínico), ao 
qual se liga uma endonuclease apurí-
nica/apirimidínica (AP endonuclease) e hi-
drolisa a ligação fosfodiéster no sítio abá-
sico. Esta quebra simples de DNA não 
pode ser reparada pela DNA ligase, pois 
esta quebra simples contém um terminal 5’ 
desoxirribose fosfato (dRP). Esta termina-
ção deve ser removida para que o reparo 
prossiga. As enzimas capazes de remover 
a terminação dRP são as DNA desoxirribo-
fosfodiesterases (dRPases), que são de 
duas classes: (i) AP liases e dRPases hidro-
líticas. As dRPases hidrolíticas são depen-
dentes de Mg+2 e liberam complexos deso-
xirribose-fosfato inalterados, enquanto as 
AP liases removem resíduos dRP pela rea-
ção de eliminação delta, liberando a deso-
xirribose com uma terminação 3’. 
A proteína fapy DNA glicosilase é a princi-
pal AP liase em E. coli, mas em células de 
mamíferos a principal atividade AP liase 
está associada à DNA polimerase delta 
(Pol δ). Esta polimerase removetermina-
ções 5’-desoxirribose fosfato e simultane-
amente adiciona um nucleotídeo na termi-
nação 3’ do corte. Este corte é selado pela 
DNA ligase e toda a reação de reparo re-
sulta na remoção e substituição de um 
único nucleotídeo (via de reparo por 
excisão de base de nucleotídeo único). 
Esta é a principal via em bactérias e células 
de mamíferos. Em células humanas, a AP 
endonuclease 1 (APE1) interage com a Pol 
δ, que interage com a DNA ligase I, ou com 
a proteína XRCC1 com a DNA ligase III. 
Assim, o sistema é bem coordenado e ou-
tras proteínas celulares podem ser substi-
tuídas. 
 
Figura 3: Reparo por excisão de bases. 
 
Reparo por excisão de nucleotídeos 
Se trata de um mecanismo encontrado nas 
células de todos os organismos, versátil, 
que pode reparar diversos tipos de dano 
ao DNA. Tendo como objetivo, remover as 
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lesões volumosas de DNA que podem dis-
torcer a sua dupla-hélice. Nos seres huma-
nos, vários genes participam desse pro-
cesso. 
Mas como isso ocorre? 
i e ii: Primeiramente, para que a distorção 
sofrida pelo DNA seja detectada, um com-
plexo de enzimas o analisa procurando 
distorções da sua configuração tridimensi-
onal; 
iii: Após a detecção da distorção, enzimas 
adicionais separam as duas fitas de 
nucleotídeos na região danificada – en-
quanto isso, as fitas separadas são estabi-
lizadas pelas proteínas ligadoras de fita 
única; 
iv: Posteriormente, uma enzima cliva a fita 
danificada em ambos os lados da lesão; 
v: Endonucleases removem parte da fita 
danificada; 
 
vi: A lacuna formada é preenchida pela 
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DNA polimerase e “selada” pela DNA li-
gase. 
Reparo de pareamentos incorretos 
É um mecanismo de reparo altamente con-
servado, no qual pareamentos incorretos 
gerados por substituição de bases ou in-
serções/deleções durante a replicação e 
recombinação do DNA, são reparadas. As 
vias deste mecanismo mantêm a integri-
dade do genoma das células, suprimindo 
recombinação não homóloga e têm partici-
pação na sinalização de lesões no DNA em 
células eucarióticas. 
As proteínas envolvidas no reparo de pa-
reamentos incorretos foram identificadas 
inicialmente em procariotos, nos quais a 
perda de tais proteínas resulta em au-
mento de mutações e fenótipo modificado. 
Estas proteínas são conhecidas como 
“Mut”. Entre elas, as proteínas MutS, MutL 
e MutH são essenciais na detecção de pa-
reamentos incorretos e no direcionamento 
da maquinaria de reparo. Este tipo de re-
paro também é conhecido como reparo de 
mal pareamento 
A primeira etapa desse mecanismo en-
volve o reconhecimento eficiente de dis-
torções na hélice do DNA, que resultam da 
incorporação incorreta de um nucleotídeo 
pela DNA polimerase. Após, a nova fita de 
Figura 4: Reparo por excisão de nucleotídeos 
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DNA sintetizada contendo o nucleotídeo 
incorreto deve ser removido e re-sinteti-
zado. A discriminação da fita do DNA é 
uma característica essencial das vias do 
reparo de pareamento incorreto. Enquanto 
as últimas etapas requerem proteínas en-
volvidas no metabolismo geral do DNA, as 
etapas iniciais de reconhecimento e remo-
ção do nucleotídeo incorreto requerem 
proteínas especializadas (proteínas Mut, 
em E. coli), que são altamente conservadas 
evolutivamente. 
As proteínas desse mecanismo corrigem 
pareamentos incorretos de pares de bases 
e pequenas inserções/deleções originadas 
durante a síntese de DNA. Se esses erros 
não forem corrigidos, eles serão fixados no 
genoma e, dessa forma, deficiências no re-
paro de pareamentos incorretos resultarão 
em elevadas taxas de mutação e instabili-
dade genômica. Em seres humanos, defici-
ências no reparo de pareamentos incorre-
tos favorecem neoplasias, como o câncer 
de cólon. O mecanismo de reparo é inici-
ado com o reconhecimento do pareamento 
incorreto pela MutS (em eucariotos, pelos 
complexos Msh2-Msh6 e Msh2-Msh3), 
que recruta outras proteínas para iniciar a 
excisão e re-síntese da fita que contém o 
pareamento incorreto. A proteína MutS 
também reconhece lesões produzidas por 
agentes genotóxicos. Assim, deficiência da 
proteína MutS e outras proteínas do meca-
nismo de reparo de pareamentos incorre-
tos leva a uma maior suscetibilidade à 
Figura 5: Reparo de pareamentos incorretos. SSB, 
proteína ligadora de DNA de fita simples. 
 
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carcinogênese e a uma menor suscetibili-
dade a agentes quimioterápicos. 
Reparo de quebras na dupla fita do DNA 
Quando ambos os filamentos ou fitas de 
DNA são danificados, pode ocorrer uma 
quebra de fita dupla. Se não reparada, essa 
quebra bifilamentar pode desencadear 
uma diversidade de alterações cromossô-
micas, que resultarão desde morte celular 
até um estado pré-neoplásico. Exemplos 
de causadores desse tipo de dano são: 
a radiação ionizante, radicais livres oxi-
dantes e outros agentes que danifi-
cam o DNA. 
A fim de reparar essas quebras duplas 
(que podem ser espontâneas, por exemplo 
em resposta às espécies reativas de oxigê-
nio produzidas pelo metabolismo celular) 
existem dois mecanismos principais distin-
tos: a recombinação homóloga e a jun-
ção de extremidades não homólogas. 
Recombinação homóloga 
Neste mecanismo, haverá o reparo de uma 
molécula de DNA que foi rompida ao usar 
a informação genética idêntica ou quase, 
presente em outra molécula de DNA (ge-
ralmente, em uma cromátide-irmã). 
Inicialmente, ocorre a remoção de alguns 
nucleotídeos nas extremidades rompidas. 
Após, há invasão, deslocamento e replica-
ção da fita. Nesse processo, grande parte 
das mesmas enzimas que fazem o cros-
sing over são usadas. Entre elas: BRCA1 e 
BRCA2. No câncer de mama, os genes que 
codificam essas proteínas frequentemente 
sofrem mutação. 
Junção de extremidades não homólogas 
Neste outro mecanismo, ocorre o reparo 
das quebras bifilamentares por meio de 
um molde homólogo. Esse tipo de via será 
utilizado quando a célula estiver na fase 
G1 e uma cromátide-irmã não estiver dis-
ponível para o reparo – como no meca-
nismo por recombinação homóloga. 
Sendo assim, serão utilizadas proteínas 
que irão reconhecer as extremidades do 
DNA que estão rompidas, ligando-as. No 
entanto, esse tipo de processo está mais 
susceptível a erros, podendo desencadear 
deleções, inserções ou translocações no 
DNA. 
 
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REFERÊNCIAS 
GRIFFITHS, A. J. F. et al. Introdução à genética. 10a ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2013 
PIERCE, B.A. Genética: um enforque conceitual. 3a ed. Rio de Janeiro: Gua-
nabara Koogan, 2011. 
 
 
 
 
 
 
 
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	O QUE É O REPARO DO DNA?
	MECANISMOS DE REPARO DO DNA
	Reversão direta de bases
	Reparo por excisão de bases
	Reparo por excisão de nucleotídeos
	Mas como isso ocorre?
	Reparo de pareamentos incorretos
	Reparo de quebras na dupla fita do DNA
	Recombinação homóloga
	Junção de extremidades não homólogas
	Referências