5 Manejo de toxicidade

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MANEJO DE TOXICIDADE:
· Cisplatina: câncer de colo de útero → náuseas
· Esquema FOLFOX (5-fluoruracila, folinato de cálcio [leucovorina] e oxaliplatina): câncer de cólon → eritema e úlceras na mucosa oral
· Esquema capecitabina: câncer de mama → síndrome mão-pé
1.NÁUSEAS E VÔMITOS INDUZIDOS POR QT:
· Piora funcional, de qualidade de vida, motivo de procura médica, pode diminuir a aderência ao tratamento
· Principal preditor de risco: potencial emetogênico intrínseco do quimioterápico
· Outros: jovens, feminino, hx de náuseas na gravidez, antecedente de náuseas em regimes QT prévios, expectativa pré-tratamento, estado de desempenho baixo e doença peritoneal
· Um exemplo é a cisplatina 
Êmese aguda: 24 horas iniciais → faz-se tratamento profilático
Êmese tardia: após as 24 horas
Êmese antecipatória: pré-QT
**Preditor de êmese tardia e persistente: vômito nas 24h iniciais - geralmente são os pacientes que não responderam ao tto profilático
Potencial emetogênico:
Nível 4 (alto risco > 90%): cisplatina e ciclofosfamida em doses altas (> 1,5 g/m², usado em Ca mama)
Neurofisiologia:
· Aferência para vômito é por meio das fibras vagas e esplâncnicas (alteração na vida do 5-HT3), do sistema vestibular (receptores histamínicos H1 e muscarínicos colinérgicos), da região postrema da medula e de dores e emoções
· A indução de náusea e vômito pela QT acontece por causa do SNC e das vias aferentes vagais abdominais. A QT estimula as células enteroendócrinas, na mucosa do intestino delgado, estimulando a liberação de mediadores que vão atuar nas vias aferentes do SNC
· Mediadores são: 5-HT, substâncias P e CCK
· Receptores das vias terminais: 5-HT3, NK1 e CCK-1
· Dependendo da via principal ativada, escolhemos os antieméticos 
É muito importante fazer dx diferencial:
Suboclusão intestinal
Gastroparesia (pacientes DM)
Vestibulopatia
Uremia
Tosse excessiva 
Candidíase oral ou esofágica
Gastrite 
Insuficiência hepática
Desequilíbrio eletrolítico (hiperglicemia, hiponatremia)
Eventos adversos de outras medicações, como opioide, antidepressivos, antibióticos → tramal causa muita náusea e vômito
Ansiedade, principalmente se for antecipatória, tratando muitas vezes com BZD
Hipertensão intracraniana 
Constipação
ITU
Metástase cerebral
Cetoacidose 
Obs: nem sempre é por causa da QT, pensar em outras situações que podem causar esses sintomas 
Classes de antieméticos:
ANTI-H1:
Dimenidrinato
Cinarizina
Prometazina
Meclizina
Prometazina
Difenidramina
Escopolamina
Obs: dimenidrinato, meclizina e difenidramina são principalmente usados no esquema pré-QT
Efeitos colaterais: sedação, sonolência, turvação visual, secura de boca e mucosas, retenção urinária, bradicardia ou taquicardia, confusão mental e alucinações, alteração do equilíbrio, tremores e tontura 
Indicações: cinetoses (viagens de navio, carro, etc), doenças vestibulares, pós-operatórios
ANTIDOPAMINÉRGICOS (ANTI D1/D2):
Metoclopramida (Plasil)
Bromoprida
Domperidona
Clorpromazina 
Efeitos colaterais: sedação, galactorreia, ginecomastia, redução da libido (esses 4 primeiros são mais a longo prazo), erupções cutâneas, urticária, cefaleia, diarreia e cólicas
Em especial, usando metoclopramida e bromoprida, pode ter alterações do SNC, como síndromes extrapiramidais 
Indicações: cinetose, náusea induzida por enxaqueca e como pró-cinético
ANTAGONISTAS 5-HT3:
Dolasetron
Granisetron
Ondansetron
Tropisetron
Palonosetron
Efeitos colaterais: cefaleia, elevação de TGO/TGP e constipação (principalmente como esquema pré-QT)
Maior efeito ocorre em pacientes com êmese aguda (24h iniciais)
Palonosetron tem ½ vida prolongada (1 semana), devido a sua maior afinidade ao receptor 
ANTAGONISTAS DA NK-1:
Aprepitant (emend) via oral
Fosaprepitant endovenoso 
Efeitos colaterais: fadiga, astenia, soluço, dispepsia
Metabolizada via citocromo P450, que é a mesma dos corticoides e de alguns QT, então pode ter interações medicamentosas
Melhora a prevenção da êmese cerca de 13% na fase aguda e 21% na fase tardia, quando comparado na associação de antagonistas do 5-HT3 + dexametasona
Porém tem alto custo e não está disponível no SUS
CORTICOSTERÓIDES:
São medicamentos utilizados porque as doenças oncológicas envolvem muitas vezes vias de inflamação. Além disso, a QT também faz um cenário inflamatório 
O corticoide ajuda na questão anti-inflamatória e também age no SNC aumentando a ação dos antieméticos 
São efetivos tanto na êmese aguda quanto na tardia 
Faz-se esquema pré-QT
Dexametasona é a mais utilizada e estudada
Efeitos adversos: hiperglicemia, dispepsia e insônia
BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO:
Medicamentos que não são a primeira escolha, porque não tem efeito tão importante nesse cenário, mas podem ser usados em QT que têm poucas chances de causar náuseas e vômitos 
Ex: metoclopramida, butirofenona (haloperidol quando o paciente é ansioso), fenotiazina, olanzapina (superior à metoclopramida), canabinóides, benzodiazepínicos e difenidramina 
Classificação da toxicidade:
· Classificação deve ser feita sempre que o paciente vem para o próximo ciclo de tratamento 
· QT em dias/semanas consecutivos ou VO tendem a ser menos emetogênicas
· QT combinada ou de ciclo longos (21 dias) têm potencial emetogênico maior, por exemplo, só a cisplatina tem menos potencial 
· Êmese antecipatória é um reflexo condicionado, é interessante acionar a terapia e/ou usar BZD 
· Controlar náusea é importante 
2.DIARREIA:
Causas: QT, drogas alvo, procedimento cx (dumping, derivação do intestino), irradiação pélvica e abdominal
Principais agentes QT: 
a. Fluoropirimidinas: considerar deficiência de G6PD em casos de diarreia, mucosite e pancitopenia severas e de difícil manejo. Droga base para o tratamento de câncer de cólon
b. Irinotecano: causa uma diarreia aguda, associada a sintomas colinérgicos (utiliza atropina pré QT, para tentar aliviar/manejar os sintomas), ou tardia. Muito utilizada para tumores TGI
c. Inibidores tirosina quinase (TK1) ou anticorpos monoclonais: como Cetuximabe, Pertuzumabe Denosumabe, muito utilizados para ca de pulmão
Classificação de toxicidade:
· De acordo com a graduação, pode olhar a orientação que o medicamento tem na bula
Avaliação inicial:
· Determinar o início e duração
· Quantificar o número de episódios
· Caracterizar o aspecto das fezes 
· Verificar dx diferenciais 
· Definir grau de toxicidade 
· Identificar medicamentos em uso e alimentos
· Identificar diarreia complicada: grau 3 ou 4 OU grau 1 ou 2 + um dos sintomas, como cólicas moderadas ou severas, náuseas/vômitos grau ≥ 2, estado geral comprometido, febre, sepse, neutropenia, sangramento e desidratação.
Tratamento:
Diarreia não complicada: modificações dietéticas (muitas vezes isso já ajuda), ingestão hídrica adequada, refeições fracionadas e suspensão de produtos hiperosmolares (como lactose, cafeína e álcool)
· Medicamentos: loperamida (dose de ataque de 4 mg e manutenção de 2 mg VO de 4/4h, ou após cada evacuação, com dose máxima é de 16 mg/dia, indicando suspensão se o paciente ficar 12hs sem diarreia). Se em uso de Irinotecano, considerar altas doses de Loperamida (como 2 mg VO de 2/2h, ou 4 mg de 4/4h). Além disso, também pode usar a Racecadotrila (associada ou isoladamente) na dose de 100 mg VO de 8/8h
Se persistência da diarréia por mais de 24 horas: iniciar antibioticoterapia, sendo o atb de escolha Ciprofloxacino 500 mg VO de 12 em 12 horas. Além da Loperamida 2 mg 2/2h por até mais 24h. 
Se persistência de diarreia por mais de 48 horas: avaliação médica para exame clínico, solicitar exames laboratoriais, reposição de fluidos e eletrólitos, suspender Loperamida, iniciar Octreotide 100-150 mcg SC 8/8h. E considerar necessidade de admissão hospitalar
Diarreia complicada: admissão hospitalar, ressuscitação volêmica, iniciar Octreotide 100-150 mcg SC de 8/8h (até 500 mcg SC de 8/8h), e atb. Os exames laboratoriais a serem realizados são hemograma, eletrólitos, pesquisa de sangue oculto nas fezes, leucócitos nas fezes e pesquisas específicas para Clostridium difficile, Salmonella, Escherichiacoli e Campylobacter jejuni nas fezes. Suspender a QT até resolução completa dos sintomas
3.ALTERAÇÃO DA PELE E FÂNEROS
Hiperpigmentação:
· Os QT podem causar alterações na coloração da pele, unhas, cabelos e mucosas. Em casos mais raros, a hiperpigmentação nas gengivas pode ser permanente, mas na maioria há melhora com a suspensão do tto. Também pode acontecer alterações discretas como hiperemia leve
· A hiperpigmentação é bastante relacionada à utilização de antracíclicos. No momento da infusão da QT, pode acabar ocorrendo hiperpigmentação do caminho venoso que ela percorre. Também pode ter alterações de coloração em dobras
 
Xerose cutânea: 
· É comum
· Para esses pacientes, é importante recomendar hidratação via oral adequada e a hidratação da pele, com componentes ricos em uréia, preferencialmente dermocosméticos
Alteração ungueal:
· As unhas podem ficar fracas e escuras, frágeis, quebradiças e cair
· Orientar a respeito de se evitar infecções, por meio do uso de luvas ao lavar a louça, limpar a casa ou trabalhar com jardinagem. Também orientar a respeito da não utilização de produtos irritantes e da importância de se evitar machucar as cutículas - pode pintar a unha, mas não usar esmalte escuro, que pode nos atrapalhar para identificar as alterações ungueais 
· É bastante comum de haver ondulações (onicodistrofia), descolamento, paroníquia, o aspecto quebradiço e o estabelecimento de infecções fúngicas
Síndrome mão-pé:
· É bastante comum e pode ser chamada de eritrodisestesia palmo-plantar
· Esse efeito é ocasionado pela toxicidade de alguns quimioterápicos nos pequenos vasos sanguíneos das palmas das mãos e das plantas dos pés - causado principalmente por Capecitabina
· Podem surgir sensação de queimação, vermelhidão, inchaço, formigamento, bolhas, dor (pode ser intensa), descamação, coceira - em geral, aparecem após as primeiras semanas do tratamento 
· Com menos frequência, as lesões podem surgir em outros locais, como joelhos e cotovelos. Nos casos mais intensos, podem ocorrer feridas de difícil cicatrização, descolamento da unha e mesmo dificuldade para usar as mãos ou caminhar. Para prevenir, tomar os mesmos cuidados das alterações ungueais. Em alguns casos, podemos fazer uso de corticóide
Acne:
· Também pode ser um efeito adverso dos tratamentos oncológicos
· No caso dos anticorpos monoclonais, o principal efeito colateral do Cetuximabe é a acne - nele, até relacionamos a resposta do paciente à medicação com o surgimento da acne. O tratamento é iniciado com o uso de cuidados locais -sabonete -, podendo ser necessário uso de ATB tanto tópico quanto VO, além do uso de corticoide, em casos mais graves
4.Mucosite
· Importante que haja prevenção
· Mucosas são muito suscetíveis aos efeitos da QT, podendo apresentar vermelhidão, fissuras ou feridas dolorosas → mucosite 
· Com a dor, pode ocorrer dificuldade na alimentação e na deglutição - é semelhante à síndrome mão-pé-boca da pediatria, em que a criança sente tanta dor em cavidade oral que não consegue deglutir e chega desidratada no hospital
· Higiene dentária adequada e o uso de algumas medidas profiláticas podem ajudar na prevenção e no tratamento, sendo importante consulta ao dentista antes de iniciar QT
· Mucosite pode ser desde lesões pequenas, como aftas e lesões que impossibilitam o paciente de abrir a boca
· Esses pacientes podem ter lesões em todas as mucosas, como ocular, nasal, gastrintestinal etc.
 
MEDIDAS GERAIS: prevenir o desenvolvimento de mucosite
· Evitar alimentos salgados, ácidos ou secos
· Ingesta hídrica, sendo que em graus avançados de mucosite pode ser necessário por via parenteral
· Higienização oral com escova macia (fator de proteção contra infecção secundária)
· Saliva artificial pode ser utilizada se sensação de boca seca 
· Evitar uso de dentaduras, para minimizar lesões traumáticas
· Bochechos com água bicarbonatada podem ajudar a manter a higiene oral
· A quebra da barreira mucosa pode favorecer infecção secundária bacteriana, fúngica ou viral. Depois de instalada a mucosite, o uso de agentes de revestimento da mucosa reduz o desconforto, como o Omcilon orabase, Ad-Muc, ou mesmo cápsula de vitamina E - rompe-se a cápsula e passa-se o gel nas mucosas da cavidade oral lesionadas.
MANEJO: 
· Analgesia
· Lidocaína 2% tópica
· Morfina 2%
· Saliva artificial 
· Crioterapia para prevenção de mucosite oral 
· Laserterapia (caráter preventivo e iniciar no início dos sintomas)
5.ALOPÉCIA
· Tem um impacto psicossocial muito grande na vida dos pacientes e está relacionado à depressão, auto-estima, dificuldade de retorno ao trabalho, sexualidade
· Quando o paciente está em vigência da maior parte dos esquemas de QT, esse evento adverso vai acontecer, podendo acontecer em maior ou menor grau, pode cair não só o cabelo, mas também sobrancelhas e cílios
· Normalmente, acontece após 10 a 14 dias da administração da QT. Por conta disso, é preciso um plano de ação para minimizar esse efeito, além de conversar bem com o paciente sobre isso, para que ele enfrente isso da melhor forma possível
· É importante fazer o paciente entender que a alopecia é sim um efeito que pode acontecer. Às vezes, o cabelo é a marca registrada dessa pessoa → lidar com esse assunto da forma mais humana possível
· Crioterapia é uma maneira de reduzir até 80% a queda de cabelo, sendo uma touca térmica utilizada antes, durante e após a QT, na infusão do tratamento. O couro-cabeludo é submetido a um congelamento. Pode ser desconfortável. Não é eficaz para todos os tipos de protocolos e tratamento
· Contraindicada em tumores hematológicos, porque afeta a penetração do quimioterápico no couro-cabeludo e em SNC 
6.EVENTOS IMUNOMEDIADOS
· São eventos relacionados ao uso de imunoterapias
· Apesar de terem efeitos diferentes dos da QT, também podem causar efeitos adversos em qualquer parte do corpo do paciente
· Basicamente, pode dar inflamação em qualquer lugar - é o mundo das ITEs. Qualquer alteração de origem inflamatória pode estar relacionada ao uso da imunoterapia
· Normalmente, interrompemos o tratamento e inicia-se o corticóide. 
· Dependendo grau, o manejo é feito de forma sintomática
7.RADIOTERAPIA: 
· Efeitos no local da aplicação, seja cabeça/pescoço; região torácica; região pélvica
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