TUTORIA 3 UCT 12

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Perguntas
1. Definir e diferenciar intoxicação e interação (efeito sinérgico = potencializador ou efeito antagônico) medicamentosa (quadro clínico);
Intoxicação é o contato com uma substância que produz toxicidade. Os sintomas variam, mas certas síndromes comuns podem sugerir tipos particulares de intoxicações. O diagnóstico inicialmente é clínico, mas para algumas intoxicações, exames de urina e sangue podem auxiliar. Na maioria das intoxicações, o tratamento é de suporte; antídotos específicos são necessários para alguns. A prevenção engloba rotular nitidamente os frascos que contêm as fármacos e não deixar os tóxicos ao alcance das crianças.
O termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas as vezes que uma substância altera o efeito de outra. Estas interações podem resultar diferentes tipos de efeitos:
- Adição: é aquele produzido quando o efeito final de dois ou mais agentes é quantitativamente igual à soma dos efeitos produzidos individualmente.
Exemplo: chumbo e arsênio, atuando no nível da biossíntese do heme (aumento da excreção urinária da coproporfirina).
- Sinergismo: Ocorre quando o efeito de dois ou mais agentes químicos combinados, é maior do que a soma dos efeitos individuais.
Exemplo: a hepatotoxicidade, resultante da interação entre tetracloreto de carbono e álcool é muito maior do que aquela produzida pela soma das duas ações em separado, uma vez que o etanol é capaz de inibir a biotransformação do solvente clorado.
- Potenciação: ocorre quando um agente tóxico tem seu efeito aumentado por atuar simultaneamente com um agente “não tóxico”.
Exemplo: o isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta excessivamente a hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono.
- Antagonismo: ocorre quando dois agentes químicos interferem um na ação do outro, diminuindo o efeito final.
0. Compreender o manejo de pacientes com intoxicação medicamentosa por via oral
A maioria das intoxicações é dependente da dose. A dose é determinada pela concentração ao longo do tempo. A toxicidade pode ser o resultado da exposição a excessivas quantidades de substâncias normalmente não tóxicas. Alguns envenenamentos ocorrem por exposição a substâncias que são tóxicas em todas as doses. A intoxicação diferencia-se das reações de hipersensibilidade e idiossincráticas, as quais não são previsíveis e não estão relacionadas com a dose, e da intolerância, que é uma reação tóxica à dose não usual de uma substância.
Intoxicação é comumente decorrente da ingestão, mas pode ser resultante de injeções, inalação ou exposição da superfície corporal (p. ex., pele, olhos, mucosas). Em geral, muitas substâncias que não são alimentos e são comumente ingeridas não são tóxicas ( Substâncias geralmente não perigosas quando ingeridas*); entretanto, quase todas as substâncias podem ser tóxicas se ingeridas em quantidades excessivas.
TABELA
Substâncias geralmente não perigosas quando ingeridas*
Envenenamento acidental é comum em crianças pequenas que são curiosas e ingerem qualquer coisa indiscriminadamente apesar de gosto e odor ruins; em geral, uma só substância está implicada. Intoxicação também é comum em crianças de mais idade, adolescentes e adultos que tentam o suicídio; várias drogas podem estar envolvidas, tais como álcool, paracetamol e outros fármacos de venda livre. A intoxicação acidental pode ocorrer em idosos por causa de estado de confusão, má visão, deficiência mental ou múltiplas prescrições do mesmo fármaco por diferentes médicos (ver também Problemas relacionados a fármacos em idosos).
Ocasionalmente, o indivíduo é envenenado por alguém que deseja matá-lo ou lesá-lo (p. ex., para roubar ou raptar). Fármacos usados para incapacidade (p. ex., escopolamina, benzodiazepínicos, gama-hidroxibutirato) tendem a ter propriedades sedativas, amnésicas ou ambas. Raramente, pais que têm certo conhecimento médico envenenam suas crianças devido a razões psiquiátricas não bem esclarecidas ou pelo desejo de causar doença e obter atenção médica (uma doença denominada doença dissimulada imposta sobre outro [anteriormente chamada síndrome por procuração de Münchausen]).
Depois da exposição, ingestão ou absorção maioria dos venenos é metabolizada, atravessa o trato gastrintestinal ou é excretada. Ocasionalmente, comprimidos (p. ex., ácido acetilsalicílico, ferro, fármacos entérico-recobertos) formam grandes concreções no trato gastrintestinal (bezoar), onde tendem a permanecer, continuando a serem absorvidos e causando toxicidade.
Sinais e sintomas
Sinais e sintomas de envenenamento variam de acordo com a substância ( Sintomas e tratamento de intoxicações específicas ). Pacientes envenenados com a mesma substância também podem apresentar diferentes sintomas. Entretanto, 6 grupos de sintomas (síndromes tóxicas ou toxidromes) ocorrem comumente, podendo sugerir classes particulares de substâncias ( Síndromes tóxicas comuns (toxidromes)). Pacientes que ingerem múltiplas substâncias são menos propensos a ter sintomas característicos de uma só substância.
TABELA
Síndromes tóxicas comuns (toxidromes)
Os sintomas tipicamente começam logo após o contato, mas com certos venenos ocorrem tardiamente. O atraso pode ocorrer porque apenas um metabólito é tóxico, em vez da substância-mãe (p. ex., metanol, etilenoglicol, hepatotoxinas). A ingestão de hepatotoxinas (p. ex., paracetamol, ferro e cogumelo Amanita phalloides) pode causar insuficiência hepática aguda que pode acontecer poucos dias após a ingestão. Com metais ou solventes hidrocarbonetos, os sintomas ocorrem tipicamente somente após exposição crônica à toxina.
Em geral, toxinas ingeridas e absorvidas causam sintomas sistêmicos. Substâncias cáusticas e corrosivas prejudicam principalmente as mucosas do trato gastrintestinal, causando estomatite, enterite ou perfuração. Algumas toxinas (p. ex., álcool, hidrocarbonetos) causam odores característicos ao hálito. O contato da pele com toxinas pode causar vários sintomas agudos cutâneos (p. ex., exantema, dor, bolhas); a exposição crônica pode causar dermatites.
Toxinas inaladas produzem sintomas e danos às vias respiratórias superiores se forem solúveis em água (p. eg., cloro, amônia) e sintomas e danos às vias respiratórias inferiores (parênquima pulmonar) e edema pulmonar não cardiogênico se forem menos solúveis em água (p. eg., fosfogênio). Inalação de monóxido de carbono, cianeto ou sulfeto de hidrogênio pode causar isquemia dos órgãos ou parada cardíaca ou respiratória. O contato dos olhos com as toxinas (sólidas, líquidas ou vapores) pode danificar córnea, esclera e cristalino, causando dor nos olhos, rubor e perda de visão.
Algumas substâncias (p. ex., cocaína, fenciclidina, anfetamina) podem causar grave agitação, resultando às vezes em hipertermia, acidose e rabdomiólise.
Diagnóstico
· Consideração de intoxicação em pacientes com consciência alterada ou sintomas inexplicáveis
· História de todas as fontes disponíveis
· Teste direto e seletivo
O primeiro passo para o diagnóstico do envenenamento é avaliar a condição geral do paciente. A intoxicação grave pode requerer rápida intervenção para tratar comprometimento das vias respiratórias ou colapso cardiopulmonar.
A intoxicação pode ser reconhecida na primeira apresentação. Ela deve ser suspeitada se os pacientes tiverem sintomas inexplicáveis, especialmente alteração de consciência (que pode variar de agitação, sonolência a coma). Se ocorrer autoenvenenamento proposital em adultos, múltiplas substâncias precisam ser suspeitadas.
A história é a ferramenta mais valiosa. Como muitos pacientes (p. ex., crianças que ainda não falam e adultos psicóticos ou suicidas, pacientes com alteração de consciência) não apresentam uma informação fiel, deve-se solicitar auxílio de amigos, parentes e pessoas do resgate. Mesmo pacientes nos quais se pode confiar, às vezes, relatam incorretamente o tempo de ingestão da substância. Quando possível, a residência do paciente deve ser inspecionada para se obterem indícios (p. ex., caixas de comprimidos parcialmente vazias, uma nota de suicídio,evidência de uso de drogas recreacionais). Farmácia e registros médicos podem fornecer indicações úteis. Em locais de trabalho com potencial de envenenamento, outros trabalhadores e supervisores devem ser interrogados. Todos os produtos químicos industriais precisam ter um informativo a respeito dos dados da segurança (IRDS) prontamente disponível no local de trabalho; o IRDS fornece informação detalhada acerca da toxicidade e de qualquer tratamento específico.
Em muitas regiões do mundo, informações a respeito de químicos industriais e domésticos podem ser obtidas em centros de controle de intoxicações. A consulta aos centros é estimulada, pois ingredientes, medidas de primeiros socorros e antídotos impressos nas embalagens dos produtos são às vezes imprecisos ou antiquados. Também, o recipiente pode ter sido substituído ou a embalagem alterada. Os centros de controle de intoxicações devem estar aptos a auxiliar a identificação de comprimidos desconhecidos com base em sua aparência. Eles possuem também acesso rápido a toxicologistas. O número do telefone do centro mais perto é frequentemente relacionado com outros números de emergência na página frontal da lista telefônica local. Informações adicionais estão disponíveis no American Association of Poison Control Centers web site.
Às vezes, o exame físico detecta sinais que sugerem tipos particulares de substâncias (p. ex., toxidromes [ Síndromes tóxicas comuns (toxidromes)]; hálito; presença de drogas tópicas, marcas de agulha, sugerindo uso de drogas injetáveis; estigmas de uso crônico de álcool).
Mesmo se um paciente é reconhecido como intoxicado, a alteração de consciência pode ter outras causas (p. ex., infecção do sistema nervoso central, trauma craniano, hipoglicemia, choque, encefalopatia hepática, encefalopatia de Wernicke), as quais também devem ser levadas em consideração. Tentativa de suicídio precisa sempre ser pensada em crianças maiores, adolescentes e adultos que ingeriram uma droga (Professional.heading on page Comportamento suicida e Comportamento suicida em crianças e adolescentes). Além disso, as crianças frequentemente compartilham comprimidos e substâncias encontradas; deve-se fazer uma investigação rigorosa para identificar outros pacientes potencialmente intoxicados entre companheiros de brincadeiras e irmãos.
Exames
Na maioria dos casos, os exames laboratoriais auxiliam muito pouco. Testes padronizados facilmente disponíveis para identificar drogas ilícitas comuns (denominadas “triagem toxicológica”) são qualitativos, não quantitativos. Esses testes podem fornecer resultados falso-positivos ou falso-negativos, e só analisam um limitado número de substâncias. A presença do drogas ilícitas também não indica necessariamente que a droga tenha causado sinais e sintomas ao paciente. Exame de urina é recomendado, mas tem valor limitado e detecta classes de drogas ou metabólitos em vez de drogas específicas. Por exemplo, identificação de opioides na urina por imunoensaio não detecta fentanila ou metadona, mas reage com pequenas quantidades de morfina ou análogos da codeína. O teste usado para identificar cocaína detecta um metabólito em vez da própria droga.
Para a maioria das substâncias, os níveis sanguíneos não podem ser determinados facilmente ou não auxiliam no controle do tratamento. Para algumas substâncias (p. ex., paracetamol, ácido acetilsalicílico, monóxido de carbono, digoxina, ferro, lítio, metanol, fenobarbital, fenitoína, teofilina), os níveis sanguíneos podem auxiliar na orientação do tratamento. Muitos especialistas recomendam dosar os níveis de paracetamol em todos pacientes com ingestão misturada de produtos devido ao fato de que o consumo de paracetamol ser comum, frequentemente assintomático durante as fases iniciais, e causar séria toxicidade tardia, a qual pode ser prevenida por antídoto. Para algumas substâncias, outros testes sanguíneos (p. ex., tempo de protrombina para doses altas de varfarina, níveis de metaemoglobina para certas substâncias) ajudam a orientar o tratamento. Em pacientes com alteração da consciência ou sinais vitais alterados por ingerirem determinadas substâncias, os exames devem incluir eletrólitos séricos, creatinina, ureia, osmolaridade, glicemia, estudos de coagulação e hemogasometria. Outros exames (p. ex., nível de metemoglobina, nível de monóxido de carbono, TC de crânio) podem ser indicados em caso de suspeita de alguns venenos ou em algumas situações clínicas.
Para algumas intoxicações (p. ex., por ferro, chumbo, arsênico, outros metais, cocaína ou drogas ilícitas transportadas dentro do corpo pelos traficantes chamados de mulas), a radiografia abdominal simples poderá revelar presença e localização das substâncias ingeridas.
Para intoxicações com drogas que têm efeito cardiovascular ou com substância desconhecida, indica-se eletrocardiograma e monitoramento cardíaco.
Se após a melhora inicial os níveis sanguíneos de uma substância ou os sintomas de intoxicação aumentarem e persistirem inusitadamente por longo período, deve-se suspeitar de bezoar, i. e., preparação de liberação continuada, ou reexposição (repetidas exposições às escondidas de uma droga de uso recreativo).
Tratamento
· Cuidados de suporte
· Carvão ativado para intoxicações orais sérias
· Uso ocasional de antídotos específicos ou diálise
· Raramente, esvaziamento gástrico
Pacientes gravemente intoxicados podem necessitar de ventilação ou tratamento para colapso cardiovascular. Pacientes com a consciência prejudicada podem necessitar de monitoramento ou internação. A discussão a respeito do tratamento de intoxicações específicas é geral e não inclui complexidades específicas e pormenores, sendo apresentada a seguir e na  Antídotos comuns específicos, Roteiro para terapia por quelação e Sintomas e tratamento de intoxicações específicas . Recomenda-se consulta a centro de controle de intoxicações para qualquer caso, exceto aqueles de caráter leve e mais rotineiro.
Estabilização inicial
· Manter vias respiratórias, respiração, circulação
· Naloxona IV
· Dextrose e tiamina IV
· Líquidos IV algumas vezes vasopressores
Deve-se manter as vias respiratórias, respiração e circulação em pacientes com suspeita de intoxicação sistêmica. Os pacientes sem pulso ou sem pressão arterial precisam de reanimação cardiopulmonar de emergência.
Se o paciente tiver apneia ou comprometimento das vias respiratórias (p. ex., corpo estranho na orofaringe, diminuição do reflexo de engasgar), deve-se intubar endotraquealmente (ver Entubação traqueal). Se os pacientes têm depressão respiratória ou hipóxia, administra-se suplementação de oxigênio ou ventilação mecânica como necessário.
Deve-se tentar naloxona IV (2 mg em adultos; 0,1 mg/kg em crianças; em alguns casos, doses de até 10 mg podem ser necessárias) em pacientes com apneia ou depressão respiratória grave e manter o suporte para as vias respiratórias. Em viciados em ópio, naloxona pode precipitar a suspensão, a qual é preferível à depressão respiratória. Se a depressão respiratória continuar apesar do uso de naloxona, deve-se proceder a entubação endotraqueal com ventilação mecânica contínua. Se a naloxona atenuar a depressão respiratória, os pacientes devem ser monitorados; havendo recorrência, deve-se tratá-los com outra quantidade de naloxona IV ou entubação traqueal e ventilação mecânica. O uso contínuo de baixa dose de naloxona em infusão para manter a respiração sem precipitar a suspensão foi sugerido, mas na verdade é difícil de executar.
Glicose IV (50 mL de solução a 50% para adultos, 2 a 4 mL/kg de uma solução a 25% para crianças) deve ser administrada para os pacientes com alteração da consciência ou depressão do sistema nervoso central, a menos que a hipoglicemia tenha sido descartada por dosagem imediata da glicemia à beira do leito.
Tiamina (100 mg IV) é addministrada com ou antes de glicose para os adultos com suspeita de deficiência de tiamina (p. ex., alcoólatras, pacientes desnutridos).
Hidratação venosa na hipotensão. Se não forem eficazes, monitoramento invasivohemodinâmico é necessário para conduzir a terapia com líquidos e vasopressores. O vasopressor de primeira escolha na maioria dos casos de hipotensão induzida por intoxicação é a infusão de noradrenalina, 0,5 a 1 mg/min IV mas o tratamento precisa ser imediato se outro vasopressor estiver imediatamente disponível.
Descontaminação tópica
Qualquer região do corpo (incluindo olhos) exposta à toxina deve ser lavada com grandes quantidades de soro fisiológico ou água. É preciso remover roupas contaminadas, incluindo meias, sapatos e adereços. Os adesivos tópicos e os sistemas de administração transdérmica são removidos.
Carvão ativado
Em geral, o carvão ativado é recomendado quando há ingestão de múltiplas substâncias ou substâncias desconhecidas. Este uso é de baixo risco, exceto em pacientes com propensão a vômitos e à aspiração, porém não reduz substancialmente o índice geral quanto à morbidade e mortalidade. Quando utilizado, deve ser o empregado o quanto antes. O carvão ativado absorve a maioria das toxinas devido à sua configuração molecular e grande área de superfície. Múltiplas doses de carvão ativado podem ser eficazes para substâncias que são submetidas à recirculação enteropática (p. ex., fenobarbital, teofilina) e para preparações de liberação prolongada. Administra-se a intervalos de 4 a 6 h em intoxicações graves, exceto quando o intestino parece hipoativo. O carvão ativado é ineficaz para cáusticos, alcoóis e íons simples (p. ex., ferro, cianeto, lítio e outros metais).
A dose recomendada é 5 a 10 vezes àquela da toxina suspeita de ter sido ingerida. Entretanto, como a quantidade de toxina ingerida geralmente não é conhecida, a dose usual é de 1 a 2 g/kg, cerca de 10 a 25 g para crianças < 5 anos; e 50 a 100 g, para crianças maiores e adultos. O carvão é administrado em mistura semilíquida em água ou bebidas não alcoólicas. Por não ser de bom sabor, causa vômitos em cerca de 30% dos pacientes. A administração por sonda gástrica deve ser considerada, mas deve-se ter cautela para prevenir trauma causado pela inserção do tubo ou aspiração de carvão; os potenciais benefícios devem superar os riscos. O carvão ativado é usado sem sorbitol ou outros catárticos, os quais não têm nítido benefício e podem causar desidratação e alterações dos eletrólitos.
Esvaziamento gástrico
O esvaziamento gástrico, cujo uso deve ser bem aceito e parece intuitivamente benéfico, não é realizado rotineiramente. Não reduz de maneira clara e global morbidade ou mortalidade e tem riscos. O esvaziamento gástrico é indicado se puder ser realizado em 1 h após a ingestão de substância com risco à vida. Contudo, muitas intoxicações se manifestam muito tardiamente e, se tiverem risco à vida, não são sempre evidenciadas. Portanto, o esvaziamento gástrico é raramente indicado e contraindicado se uma substância cáustica foi ingerida ( Ingestão de cáusticos).
Se o esvaziamento gástrico é utilizado, lavagem gástrica é o método preferido. A lavagem gástrica pode causar complicações como epistaxe, aspiração ou, raramente, lesão orofaríngea ou esofágica. O xarope de ipecacuanha tem efeitos imprevisíveis, frequentemente causa vômitos prolongados e, às vezes, não remove quantidades substanciais de tóxicos do estômago. Esse xarope pode ser garantido se o agente ingerido for altamente tóxico e o tempo de transporte até o departamento de emergência for excepcionalmente longo, mas isso não é comum nos EUA.
Para lavagem gástrica, água comum é instilada e retirada do estômago por meio de um tubo. O maior tubo possível é usado (em geral, > 36 Fr para adultos ou 24 Fr para crianças), de modo que fragmentos dos comprimidos possam ser retirados. Se o paciente têm consciência alterada ou fraco reflexo de engasgo, a entubação endotraqueal deverá ser realizada antes da lavagem para prevenir aspiração. Os pacientes devem ser deitados lateralmente em decúbito esquerdo e o tubo inserido por via oral. Como a lavagem às vezes força substâncias ainda mais no trato gastrintestinal, o conteúdo estomacal deve aspirado e uma dose de 25 g de carvão ativado deve ser instilada imediatamente depois da inserção. Depois, alíquotas (cerca de 3 mL/kg) de água comum são instiladas e o conteúdo gástrico é retirado por gravidade ou com uma seringa. A lavagem prossegue até que os líquidos retirados não demonstrem ter mais a substância causal; em geral, 500 a 3.000 mL de líquido devem ser instilados. Após a lavagem, uma 2ª dose de 25 g de carvão ativado é instilada.
Irrigação de todo o intestino
Este procedimento passa um fluxo de água pelo trato gastrintestinal e teoricamente diminui o tempo de trânsito de comprimidos e drágeas. A irrigação não provou reduzir a morbidade e mortalidade. A irrigação é indicada para qualquer um dos seguintes:
· Algumas intoxicações graves causadas por preparações de liberação lenta ou que não são absorvidas pelo carvão (p. Ex., Metais pesados)
· Drogas compactadas (p. ex., drogas compactadas revestidas por látex de heroína ou cocaína ingerida por transportadores de drogas)
· Suspeita de bezoar
Administra-se preparação comercial de polietilenoglicol (que é não absorvível) e eletrólitos a uma vazão de 1 a 2 l/h para adultos e 25 a 40 mL/kg/h para crianças, até que o efluente retal esteja claro; este processo pode demorar muitas horas ou dias. A solução é, em geral, administrada por tubo gástrico, apesar de alguns pacientes motivados conseguirem beber grandes volumes.
Diurese alcalina
A diurese alcalina acelera a eliminação de ácidos fracos (p. ex., salicilatos, fenobarbital). Uma solução combinando frascos de 1 L de SG a 5% com 3 ampolas de 50 mEq de NaHCO3, e 20 a 40 mEq de K pode ser administrada a uma taxa de 250 mL/h em adultos e 2 a 3 mL/kg/h em crianças. O pH urinário é mantido em > 8 e K deve estar repleto. Pode ocorrer hipernatremia, alcalemia e excesso de fluídos, mas não é nada grave. Contudo, a diurese alcalina é contraindicada em pacientes com insuficiência renal.
Diálise
Toxinas comuns que podem requerer diálise ou hemoperfusão compreendem
· Etilenoglicol
· Lítio
· Metanol
· Salicilatos
· Teofilina
Tais procedimentos são menos úteis se o tóxico for uma grande molécula ou for uma molécula carregada (polar), tiver grande volume de distribuição (se for depositada no tecido gorduroso) ou for extensivamente unida a proteínas teciduais (como com digoxina, fenciclidina, fenotiazinas ou antidepressivos tricíclicos). A necessidade de diálise é, em geral, determinada por valores laboratoriais e estado clínico. Os métodos de diálise são hemodiálise, diálises peritoneal e lipídica (que remove substâncias lipossolúveis do sangue), bem como hemoperfusão (mais rápida e eficiente eliminando tóxicos específicos — Complicações do tratamento de substituição renal).
Antídotos específicos
Para os antídotos utilizados mais comuns, Antídotos comuns específicos. Fármacos quelantes são usadas em intoxicações com metais pesados e ocasionalmente com outros fármacos ( Roteiro para terapia por quelação). Emulsões lipídicas IV em concentrações de 10 a 20% e terapia com alta dose de insulina foram usadas para tratar com sucesso várias toxinas cardíacas diferentes (p. ex., bupivacaina, verapamil).
TABELA
Antídotos comuns específicos
TABELA
Roteiro para terapia por quelação
Medidas contínuas de suporte
A maioria dos sintomas (p. ex., agitação, sedação, coma, edema cerebral, hipertensão, arritmias, insuficiência renal, hipoglicemia) é tratada com medidas de suporte usuais (ver em outras partes deste Manual).
Hipotensão e arritmias induzidas por fármacos podem não responder aos tratamentos usuais. Na hipotensão refratária, deve-se pensar em utilizar dopamina, adrenalina, outros vasoconstritores, balão intra-aórtico com bomba ou mesmo circulação extracorporal.
Nas arritmias refratárias, o marca-passo cardíaco poderá ser necessário. Frequentemente, torsade de pointes devem ser tratadas com sulfato de Mg, 2 a 4 g IV sobre-estimulação (overdrive pacing) ou infusão de isoproterenol titulada.
Convulsões são inicialmente tratadas com benzodiazepínicos. Também utilizam-sefenobarbital ou fenitoína. É necessário controlar a forte agitação com benzodiazepínicos em altas doses, muitas vezes outros sedativos potentes (p. ex., propofol) ou, em casos extremos, indução de paralisia e ventilação mecânica.
A hipertermia é tratada com medidas físicas de resfriamento, em vez de antipiréticos. Falência de órgãos pode com o tempo exigir transplante de rim ou transplante de fígado.
Internação hospitalar
As indicações para internação hospitalar compreendem alteração da consciência, persistência de anormalidade dos sinais vitais e previsão de toxicidade prolongada. Por exemplo, a internação é considerada se os pacientes ingeriram preparações de liberação contínua, particularmente fármacos com potencial de causar sérios efeitos, tais como fármacos cardiovosculares. Se não houver outras razões para a internação, se os resultados dos exames laboratoriais forem normais e se os sintomas desaparecerem após a observação dos pacientes durante 4 a 6 h, a maioria dos pacientes pode receber alta. No entanto, se a ingestão tiver sido intencional, os pacientes precisam de avaliação psiquiátrica.
0. Benzodiazepínico;
a. Mecanismo de Ação;
Mecanismo de Ação dos BDZs
Os benzodiazepínicos atuam potencializando a ação inibitória do neurotransmissor Ácido Gama Aminobutiírico (GABA).
Seus alvos são os receptores do ácido γ-aminobutírico tipo A GABAA, que é o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central, esses receptores do GABA A são compostos de uma combinação, no somatório de cinco subunidades α, β e γ inseridas na membrana pós-sináptica (Whalen et al., 2016).
O complexo formado entre o GABA e o seu receptor (GABA-R) abre o canal de cloreto, aumentando sua condução intracelular e afetando a membrana do neurônio, despolarizando-a, os receptores do GABA são mantidos em estado de baixa afinidade pela ação de um peptídio endógeno modulador (GABAmodulina) (SILVA, 2010).
b. Intoxicação (quadro clínico) e tratamento 
Características Clínicas
 
A apresentação clínica da intoxicação por benzodiazepínicos é inespecífica e pode ser altamente variável devido à coingestão frequente de outros agentes; a intoxicação isoladamente por benzodiazepínicos, em geral, não é grave. Exceto pelos efeitos aditivos, as interações medicamentosas de benzodiazepínicos com outros sedativo-hipnóticos são incomuns.
As manifestações predominantes de benzodiazepínicos são neurológicas e caracterizadas por sonolência, tonturas, fala arrastada, confusão, ataxia, incoordenação, rebaixamento do nível de consciência e comprometimento geral da função intelectual. Coma prolongado é atípico, e deve-se suspeitar de intoxicação com outros agentes ou uma condição médica como insuficiência hepática que prolongue a ação dos benzodiazepínicos.
Nos idosos, lactentes e crianças, pessoas com deficiência de proteínas, os efeitos neurológicos dos benzodiazepínicos podem ser prolongados ou aprimorados. Apesar do quadro de sonolência na intoxicação por benzodiazepínicos, não costuma ocorrer depressão respiratória ou alteração de sinais vitais. Outro efeito ocasional é amnésia anterógrada de curto prazo.
A intoxicação por benzodiazepínicos pode causar reações paradoxais, incluindo excitação, ansiedade, agressividade e delírio, embora sejam incomuns. As reações paradoxais podem ocorrer mais em crianças hiperativas e em pacientes psiquiátricos. Os benzodiazepínicos podem ter um efeito que, na presença de vários fatores extrínsecos, pode levar a ações como comportamentos agressivos ou hostis.
Outros efeitos relatados incluem cefaleia, náuseas, vômitos, dor torácica, dor nas articulações, diarreia e incontinência. Os agentes mais frequentemente associados à amnésia anterógrada são lorazepam, midazolam e triazolam, embora isso possa ocorrer com os outros benzodiazepínicos.
A depressão respiratória e a hipotensão ocorrem quase que exclusivamente com administração parenteral ou na presença de outras ingestões. A administração IV é mais provável que cause sérios efeitos cardiorrespiratórios com administração rápida de grandes doses. Além disso, os idosos e aqueles com doença cardiorrespiratória subjacente são mais suscetíveis a efeitos adversos da administração intravenosa.
O propilenoglicol é o diluente utilizado nas preparações parenterais de diazepam e lorazepam. O uso prolongado parenteral desses agentes em doses >1mg/kg/dia pode causar intoxicação por propilenoglicol, o que pode acarretar acidose metabólica grave (acidose láctica), nefrotoxicidade e estados hiperosmolares.
Outra complicação descrita é a necrose de tecidos moles por extravasamento, hemólise e arritmias cardíacas, além de convulsões e falha em múltiplos órgãos. Um importante marcador da intoxicação por propilenoglicol é a presença de um gap osmolar >10. O tratamento da toxicidade do propileno, geralmente, é de suporte, mas pode requerer hemodiálise.
Reações extrapiramidais foram associadas ao uso de midazolam. Várias reações alérgicas, hepatotóxicas e hematológicas também foram relatadas, mas são pouco frequentes. Em geral, os benzodiazepínicos não possuem toxicidade a longo prazo do sistema orgânico, além daquela que pode ser atribuída a efeitos indiretos da depressão neurológica ou cardiorrespiratória.
 
Diagnóstico
 
Os testes toxicológicos na ingestão de benzodiazepínicos são de valor limitado, e boa parte dos testes urinários não conseguem detectar a sua presença. Os níveis séricos de benzodiazepínicos não se correlacionam bem com o estado clínico; portanto, a mensuração do nível sérico não é rotineiramente indicada. O teste qualitativo com telas de medicamentos de urina é tipicamente projetado para identificar metabólitos principais da maioria dos benzodiazepínicos, como oxazepam ou temazepam, e não o composto original.
Dependendo da especificidade do anticorpo usado no imunoensaio, podem ocorrer testes falso negativos, principalmente com o midazolam. Um painel de benzodiazepina na urina pode, em geral, detectar um agente de ação curta (por exemplo, lorazepam) até 3 dias e um agente de ação prolongada (por exemplo, diazepam) até 30 dias após a ingestão. Assim, se o paciente usou um benzodiazepínico no passado recente, não se pode identificar corretamente a causa toxicológica da condição atual do paciente.
Outros exames colhidos rotineiramente nesses pacientes incluem:
               Glicemia capilar para descartar hipoglicemia como causa da alteração
               Níveis de acetaminofeno e salicilatos se houver suspeita de coingestão
               eletrocardiograma (ECG) para descartar arritmias cardíacas associadas
               Teste de gravidez em mulheres em idade fértil
 
Em pacientes em estado grave, a verificação de eletrólitos e a função renal também são indicadas.
 
Tratamento
 
Os benzodiazepínicos são frequentemente ingeridos com outros agentes, e a história é muitas vezes imprecisa. Portanto, em pacientes com estado mental deprimido ou alterado, outras possibilidades metabólicas e toxicológicas devem ser consideradas. O tratamento inicial é de suporte com avaliação de vias aéreas, respiração e circulação. Oxigênio é administrado em todos pacientes com hipoxemia e acesso venoso e monitorização indicadas.
A lavagem gástrica não é indicada, e a descontaminação com carvão ativado, apesar de ele se ligar eficazmente aos benzodiazepínicos, não é benéfica, e pode aumentar o risco de broncoaspiração; assim, na ausência de ingestão associada de outras substâncias, não é indicada. Também não é indicada a indução de êmese na intoxicação por benzodiazepínicos porque o risco de aspiração pulmonar aumenta. A irrigação intestinal total e procedimentos de hemodiálise ou hemoperfusão também não apresentam benefícios.
O flumazenil é um antagonista inespecífico dos receptores benzodiazepínicos; seu uso pode diminuir limiar convulsivo, e não são confiáveis para reverter a depressão respiratória associada à intoxicação por benzodiazepínicos. As aplicações clínicas potenciais incluem a reversão do coma na overdose de benzodiazepínicos e a reversão de sedação porbenzodiazepínicos durante procedimentos.
Seu uso na intoxicação por benzodiazepínicos pode evitar a necessidade de intubação traqueal e a necessidade de suporte ventilatório, mas seu benefício parece limitado à reversão dos efeitos das benzodiazepínicos de curta ação administrados para procedimentos diagnósticos e terapêuticos. Mesmo em tais casos, o manejo geralmente é realizado com segurança e facilidade sem o uso do flumazenil, permitindo que os efeitos dos benzodiazepínicos diminuam sem administração de antídotos.
Embora a meia-vida do flumazenil seja de, aproximadamente, 1 hora, a duração da ação é variável e depende da dose de flumazenil e do benzodiazepínico administrado. A toxicidade recorrente por benzodiazepínicos pode ocorrer uma vez que os efeitos do flumazenil desapareceram. Isso é menos provável com o uso de um benzodiazepínico de curta duração de ação, como midazolam.
A dose de flumazenil é de 0,2mg, IV (em crianças, 0,01mg/kg) administrada em 15 segundos, que pode ser repetida a cada minuto, titulada de acordo com a resposta ou a uma dose total de 3mg. Várias considerações devem limitar a administração empírica de flumazenil a um paciente intoxicado. Há uma maior incidência de efeitos colaterais, embora geralmente menor, quando o flumazenil é administrado a um paciente inconsciente que se apresenta no departamento de emergência.
O flumazenil pode induzir convulsões provavelmente devido à inversão dos efeitos protetores cerebrais e anticonvulsivantes dos benzodiazepínicos ou à precipitação de uma síndrome de abstinência de benzodiazepínicos. As convulsões precipitadas com flumazenil em pacientes que tomam cronicamente benzodiazepínicos devem ser tratadas de forma agressiva com outro agonista do receptor de Gaba porque o local dos benzodiazepínicos no receptor é antagonizado.
Anticonvulsivantes como fenobarbital ou propofol são recomendados para convulsões induzidas por flumazenil. É necessária uma monitorização cuidadosa do estado respiratório e mental do paciente durante o tratamento e pode ser necessária a segurança das vias aéreas. Outra razão para evitar a administração empírica de flumazenil em pacientes com intoxicação é que a história geralmente não é confiável ou não está disponível.
A intoxicação, aparentemente, pode ser causada por uma lesão em massa intracraniana. O flumazenil está contraindicado em pacientes com suspeita de elevação da pressão intracraniana, como em lesão cerebral grave, devido ao seu efeito adverso na hemodinâmica cerebral. As indicações para observação ou admissão hospitalar incluem alterações significativas no estado mental, depressão respiratória e hipotensão.
Se a depressão do estado mental persistir ou for significativa, outros agentes ou condições devem ser considerados. Embora muitos clínicos usem 6 horas para a observação de pacientes estáveis após a ingestão, a literatura é insuficiente para recomendar uma duração específica do tempo de observação no departamento de emergência apropriado para concluir que o paciente está seguro para alta ou transferência após uma intoxicação por benzodiazepínicos.
c. Antídoto;
O flumazenil (nome comercial: Lanexat) é um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos e da inibição psicomotora provocados pelos benzodiazepínicos. Sua ação após aplicação intravenosa é rápida (1-2 minutos) e os efeitos provocados pelos benzodiazepínicos são neutralizados. É usado como antídoto no tratamento de superdosagens provocados por benzodiazepínicos e, portanto, a simples prescrição de flumazenil pode servir como um indicativo de que um evento adverso relacionado ao uso de benzodiazepínicos possa ter ocorrido.[1]
O flumazenil é um imidazobenzodiazepínico, e se comporta como um antagonista benzodiazepínico específico (Hoffman e Warren, 1993). Ele se liga com alta afinidade a locais específicos sobre o receptor GABA, onde impede a ligação e os efeitos hipnóticos dos benzodiazepínicos. Em estudos realizados em animais, o flumazenil não influenciou nos efeitos de substâncias que não demonstram afinidades pelos receptores benzodiazepínicos, como por exemplo, barbitúricos, etanol, meprobamato, GABA-miméticos e agonistas de receptores de adenosina. Entretanto, são bloqueados os efeitos de agonistas não benzodiazepínicos dos receptores benzodiazepínicos, tais como as ciclopirrolonas (zopiclone, por exemplo) e as triazolopiridazinas.
Alguns benzodiazepínicos, tais como o diazepam possuem uma meia-vida longa. Por isso, outras doses de flumazenil são indicadas.
Indicações
As principais indicações para o seu uso são o tratamento das suspeitas de superdosagem por benzodiazepínicos e a reversão dos efeitos sedativos produzidos por benzodiazepínicos administrados durante a anestesia geral ou durante procedimentos diagnósticos e/ou terapêuticos. Convulsões ou outros sintomas de abstinência também podem ser precipitados em pacientes que estiveram tomando benzodiazepínicos por períodos prolongados e nos quais podem ter-se desenvolvido tolerância e/ou dependência.
No Brasil, seu uso é restrito a hospitais.
0. Efeitos tóxicos da Radioterapia e Quimioterapia (caracterizar as queimaduras específicas da radioterapia);
Os efeitos colaterais da radioterapia estão diretamente relacionados com a área do corpo irradiada, a dose administrada, o tipo de radiação e a capacidade das células saudáveis em reparar o dano.
Como esses efeitos são cumulativos, as reações podem iniciar ao redor da terceira semana de tratamento. Nesta fase começa a se instalar um processo inflamatório e, dependendo da estrutura envolvida, podem ocorrer alguns efeitos colaterais específicos.
Para alguns pacientes os efeitos colaterais são leves, enquanto outros experimentam os efeitos mais graves. A radioterapia externa tende a provocar mais efeitos colaterais do que a radioterapia interna. É importante lembrar que a maioria dos pacientes terá apenas um ou mais dentre os efeitos mencionados aqui. Com as técnicas de tratamento atuais, os efeitos colaterais severos são raros.
A maioria dos efeitos colaterais causados pela radioterapia dura apenas alguns dias ou semanas após o término do tratamento. Entretanto, alguns como os sintomas de fadiga ou perda de cabelo (em casos onde a região da cabeça recebe a radiação), podem durar alguns meses.
A radioterapia afeta os pacientes de formas diferentes e é difícil saber exatamente como cada um vai reagir.
Antes de iniciar o tratamento , você deve discutir os possíveis efeitos colaterais com seu médico.
Possíveis efeitos colaterais da radioterapia
Os efeitos colaterais mais frequentes do tratamento com radioterapia são:
· Fadiga. Um dos efeitos colaterais mais comuns. Geralmente ocorre algumas semanas após o início da radioterapia, podendo se intensificar no decorrer do tratamento. A fadiga ocorre como resultado da reparação do corpo aos danos causados às células saudáveis, mas geralmente desaparece gradualmente após o término do tratamento.
· Reações cutâneas. A pele na área irradiada pode ficar avermelhada ou mais escura, tornando-se dolorida, seca, escamosa ou coçando, algumas semanas após o início da radioterapia. Geralmente essas reações cutâneas desaparecem algumas semanas após o término do tratamento, mas há alterações na pele, como escurecimento ou cicatrizes, que podem ser permanentes. Há ainda pacientes que não apresentam quaisquer reações cutâneas.
· Perda de cabelo. Esse efeito é comum em pacientes que fazem radioterapia na região da cabeça e pescoço começando, geralmente, de 2 a 3 semanas após o início do tratamento. Doses menores de radiação geralmente resultam em uma queda temporária de cabelo, já a queda permanente é mais comum em pacientes que recebem doses mais altas. Quando o cabelo volta a crescer, geralmente cerca de 3 a 6 meses após o término do tratamento, a cor ou a textura podem ser diferentes do que era antes.
· Alterações nas taxas sanguíneas. A diminuição das taxas ocorre devido ao efeito da radiação nas células sanguíneas produzidas pela medula óssea. São mais frequentes se a quimioterapia for administradasimultaneamente ao tratamento radioterápico ou se a área de tratamento incluir os ossos pélvicos.
· Náuseas e vômitos. Podem ser efeitos colaterais da radioterapia externa, especialmente se a área de tratamento incluir a região do estômago e do abdômen. Também pode ocorrer como um efeito colateral geral, independentemente da área tratada. O enjoo geralmente desaparece algumas semanas após o término da radioterapia.
· Perda de apetite. Pode ocorrer nas primeiras semanas de radioterapia e continuar após o término do tratamento. A perda de apetite pode ser uma consequência de outros efeitos colaterais, como feridas na boca, boca seca, problemas de deglutição, náuseas e vômitos. A radioterapia na região da cabeça e do pescoço pode provocar alterações temporárias no paladar ou no olfato, tornando os alimentos menos apetitosos.
Efeitos colaterais específicos da radioterapia
        Sobre o cérebro
Pacientes com tumores cerebrais geralmente fazem radiocirurgia estereotáxica, que concentra uma alta dose de radiação em uma pequena área do cérebro. Os efeitos colaterais da irradiação dessa região dependem da área irradiada, embora as doses geralmente sejam mais baixas. Alguns efeitos colaterais podem aparecer rapidamente, mas outros podem não aparecer até 1 a 2 anos após o término do tratamento.
 
Os efeitos colaterais da radioterapia na região do cérebro podem incluir: problemas de pele, perda de cabelo, inchaço do cérebro (aumento da pressão intracraniana), convulsão, dor de ouvido, perda de audição, dor de cabeça, náuseas e vômitos, perda de apetite, problemas cognitivos (como de memória e fala), fadiga, alterações na pele e no couro cabeludo,  problemas neurológicos e problemas hormonais.
        Na região da cabeça e pescoço
A radioterapia pode irritar as membranas mucosas que revestem a boca, a garganta e a parte superior do esôfago. Também pode afetar outras estruturas na área de tratamento.
 
Os efeitos colaterais da radioterapia na região da cabeça e pescoço podem incluir: problemas de pele, perda de cabelo, aftas, boca seca, alterações no paladar, problemas de deglutição, dor de ouvido, alteração na voz, problemas na visão, olhos secos e perda de visão, mandíbula rígida (trismo), perda de apetite, problemas dentários, náuseas e vômitos, problemas hormonais, problemas neurológicos e osteorradionecrose.
        Na região torácica
 
A radioterapia para o tratamento de linfomas e câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer de mama e medula óssea é frequentemente direcionada a estruturas na região torácica, o que pode irritar garganta, esôfago, coração e pulmões.
 
Os efeitos colaterais da radioterapia no tórax podem incluir: problemas na pele, perda de pelos do corpo, dor de garganta, problemas de deglutição, azia, rouquidão, náuseas e vômitos, alteração no paladar, perda de apetite, tosse, pneumonite por radiação, falta de ar, dor ou inchaço da mama, fibrose pulmonar e problemas cardíacos.
        Na região do abdômen
A radioterapia para a região superior do abdômen pode irritar o esôfago e o estômago. A radiação na região inferior do abdômen tem maior probabilidade de irritar os intestinos delgado e grosso. Os pacientes têm maior probabilidade de apresentar efeitos colaterais se uma grande parte do abdômen for tratada.
 
Os efeitos colaterais da radioterapia na região do abdômen podem incluir: problemas na pele, perda de pelo do corpo, náuseas e vômitos, indigestão, gases, perda de apetite, diarreia ou constipação, úlceras estomacais, enterite por radioterapia e problemas renais.
        Na região pélvica
A radioterapia na região pélvica pode irritar os intestinos grosso e delgado e provocar problemas digestivos. Também pode irritar a bexiga e afetar os órgãos reprodutivos.
 
Os efeitos colaterais da radioterapia na região pélvica podem incluir: problemas de pele, perda de pelo do corpo, diarreia ou constipação, náuseas e vômitos, hemorragia retal, inflamação do reto ou ânus, dor ao evacuar, incontinência intestinal, enterite por radiação, cistite, dor ao urinar, sangue na urina, necessidade de urinar com frequência, incontinência urinária, infertilidade e problemas sexuais.
Radioterapia e fertilidade
Os pacientes que irão fazer radioterapia na região pélvica e pretendem ter filhos após o tratamento, devem conversar sobre a questão da fertilidade com um especialista antes de iniciar o tratamento.
· Efeitos sobre as mulheres. A maioria dos tratamentos radioterápicos não tem influência sobre a capacidade da mulher de ter filhos, com algumas exceções. Se o tratamento é para câncer do colo do útero, útero, ovário, bexiga, reto ou ânus e a área irradiada inclui os ovários, é provável que haja infertilidade temporária ou permanente. Mas muitas mulheres que fizeram radioterapia deram à luz bebês saudáveis. O risco de ter um bebê com problemas de saúde não aumenta se a mulher já fez radioterapia no passado. Os radio-oncologistas geralmente recomendam que as mulheres esperem cerca de dois anos após o término da radioterapia para tentar engravidar, para dar ao corpo a chance de superar os efeitos da doença e do tratamento. 
· Efeitos sobre os homens. Nos homens, a produção de esperma pode ser reduzida se os testículos estiverem na área a ser irradiada e isso pode levar à infertilidade temporária ou permanente. Felizmente, é possível evitar a realização de radioterapia nos testículos no tratamento do câncer em homens mais jovens. Entretanto, a radioterapia para câncer de próstata, de bexiga, colorretal ou anal pode provocar uma diminuição permanente da contagem de espermatozoides, o que pode reduzir a fertilidade.
Radioterapia e sexualidade
A radioterapia pode causar a perda temporária do interesse no sexo, especialmente se você teve outros efeitos colaterais decorrentes do tratamento, como cansaço, náuseas, ou se está preocupado com todo esse processo do câncer. O desinteresse pode, ainda, estar relacionado com a forma como você se sente sobre si mesmo sexualmente. Você e seu parceiro(a), podem precisar de um tempo para se ajustar.
Se você irradiou a região pélvica, provavelmente o radio-oncologista o aconselhará a esperar algumas semanas após o término da radioterapia antes de ter relações sexuais, para permitir que os efeitos de qualquer inflamação na região regridam totalmente.
Não é incomum sentir-se nervoso sobre fazer sexo pela primeira vez após a radioterapia na região pélvica, mas é perfeitamente seguro para você e seu parceiro(a). Tome seu tempo, certifique-se de que está relaxado, lembre-se que o uso de lubrificantes vaginais ou cremes irão ajudar a se sentir mais confortável.
Alguns homens podem sentir ardor no momento de ejacular. Isso ocorre porque a radioterapia pode irritar a uretra. Essa dor deve desaparecer algumas semanas após o término do tratamento. A disfunção erétil temporária e a perda de interesse em sexo são efeitos colaterais comuns transitórios da radioterapia pélvica.
Após a radioterapia pélvica, a quantidade de sêmen produzida se encontra reduzida, isso significa que, durante a ejaculação, sairá apenas uma pequena quantidade de líquido. Isto é conhecido como ejaculação seca. Embora ainda ocorra o orgasmo, alguns homens sentirão uma sensação diferente em relação a como era antes.
Entretanto, se você tiver dificuldades sexuais que não melhoram com o tempo, converse sobre isso com seu médico. Pode ser difícil falar sobre sua vida sexual e os problemas que você está enfrentando, mas os médicos estão acostumados a lidar com essas questões e, se necessário, o encaminhará para um terapeuta sexual.
Efeitos tardios da radioterapia
 
As técnicas atuais de radioterapia visam limitar o risco de efeitos colaterais tardios ou permanentes. Isso significa que o número de pacientes que desenvolvem problemas a longo prazo é cada vez menor. No entanto, quando a radioterapia é administrada simultaneamente com a quimioterapia, os efeitos a longo prazo podem aumentar.
Os efeitos colaterais tardios podem surgir muito tempo após o término do tratamento, podendo ser diferente dependendo da região irradiada.Alguns possíveis efeitos tardios da radioterapia são: infertilidade (se a região pélvica foi irradiada), problemas cardíacos ou pulmonares (se a região torácica foi irradiada), alterações na cor da pele, problemas cognitivos ou emocionais (se a região da cabeça, pescoço ou o cérebro foi irradiada), osteoporose e desenvolvimento de um segundo câncer.
Um dos efeitos colaterais mais frequentes da radioterapia se dá sobre a pele do paciente em tratamento. O aspecto é de uma queimadura de sol: a região fica rósea ou avermelhada e até a água do chuveiro ou as próprias roupas provocam dor e desconforto. A pele fica seca e irritada, descasca e coça.
Veja também: Mitos e verdades da radioterapia
O dano é causado pela radiação emitida diretamente, afetando não apenas as células tumorais, mas também células saudáveis da região. As reações normalmente começam a partir da segunda ou terceira semana de tratamento e podem durar várias semanas após a última sessão.
O segredo para amenizar os efeitos é manter a pele hidratada, mas não se engane: não é no banho que a hidratação deve ser feita. O banho deve ser rápido e com água morna, pois água quente pode acentuar ainda mais a sensibilidade da pele, agravando a coceira e o ressecamento. O sabonete tem de ser indicado pelo médico. Esponja, nem pensar: o paciente deve evitar esfregar a pele. O mesmo vale para a hora de se enxugar com a toalha. Todo o contato com a região afetada deve ser feito com muita suavidade. Cremes hidratantes também precisam ser prescritos pela equipe médica.
Com relação ao vestuário, use roupas que não causem compressão exagerada sobre a pele. O tecido deve ser de fibras naturais como o algodão, evitando jeans, nylon, lycra ou outros sintéticos, pois podem provocar alguma reação alérgica.
Algumas regiões merecem atenção especial. Axilas, a parte de baixo das mamas e orelhas podem sofrer mais devido ao contato pele-a-pele frequente. Nesses casos, é preciso ficar atento para evitar o atrito. Manter os braços afastados do corpo, por exemplo, pode parecer estranho, mas tente fazê-lo sempre que possível para evitar lesões.
Quais os efeitos colaterais da quimioterapia?
Alguns efeitos indesejáveis podem ocorrer. Saiba o que fazer em cada situação.
· Fraqueza: o paciente deve evitar esforço excessivo e aumentar as horas de descanso. Para tanto, pode dividir com alguém as atividades caseiras e combinar um melhor horário de trabalho.
· Diarréia: o médico irá receitar medicamentos próprios para combater a diarréia, o que pode ser ajudado com a ingestão de líquidos e de alimentos como arroz, queijo, ovos cozidos, purês e banana, que ajudam a “segurar” o intestino. O paciente deve se lavar após cada episódio de diarréia e consultar-se com o nutricionista.
· Perda de peso: alimentos como gemadas, milk-shakes, queijo, massas e carnes, ajudam a aumentar seu peso, e devem ser ingeridos principalmente no intervalo entre uma aplicação e outra.
· Aumento de peso: neste caso, o paciente deve reduzir a quantidade de alimentos, diminuir ou cortar o sal da alimentação e comer mais frutas.
· Feridas na boca: para minimizar esse efeito, deve-se manter a boca sempre limpa, e evitar usar escova de dentes e prótese dentária. O enxagüe deve ser feito com água filtrada e uma colher de chá de bicarbonato. É indicado comer alimentos pastosos, sopas ou sucos. Alimentos gelados (sorvetes, refrigerantes, gelatina) ajudam a anestesiar a boca.
· Queda de cabelos e outros pêlos do corpo: para contornar essa situação passageira, podem ser utilizados perucas, lenços e demais acessórios para melhorar o visual.
·  Enjôo: o paciente deve comer em pequenas quantidades e com mais freqüência. Balas à base de hortelã, água mineral gelada com limão, bebidas com gás e sorvetes ajudam a melhorar este tipo de desconforto.
· Vômitos: evitar alimentos com muito tempero ou muito gordurosos (é bem aceita pipoca sem gordura) e bebidas alcoólicas; tomar os remédios para enjôo e vômito que forem receitados pelo médico; comer algo leve antes da aplicação e dormir após.
· Tonteiras: o paciente deve vir acompanhado para a sessões da quimioterapia. Após a aplicação, deve descansar, evitando passeios.
1. Compreender a farmacocinética e farmacodinâmica das intoxicações medicamentosas (função do P450 - como o medicamento será metabolizado);  
O fígado é o ponto principal de biotransformação de fármacos. Embora a biotransformação classicamente efetue a inativação de fármacos, alguns metabólitos são farmacologicamente ativos — às vezes, muito mais que o composto original. Uma substância inativa ou fracamente ativa que tenha um metabólito ativo é denominada profármaco, em especial se projetada para liberar a porção ativa de modo mais efetivo.
Os fármacos podem ser biotransformados por oxidação, redução, hidrólise, hidratação, conjugação, condensação ou isomerização; mas, qualquer que seja o processo, o objetivo é de facilitar sua excreção. As enzimas envolvidas na biotransformação encontram-se em muitos tecidos, mas, em geral, concentram-se no fígado. Os índices de biotransformação de fármacos variam entre os pacientes. Alguns pacientes metabolizam um fármaco tão rapidamente que suas concentrações plasmáticas e teciduais de eficácia terapêutica não são alcançadas; em outros, o metabolismo pode ser tão lento que as doses habituais têm efeitos tóxicos. Os índices individuais de biotransformação de fármacos são influenciados por fatores genéticos, doenças coexistentes (em particular, hepatopatias crônicas e insuficiência cardíaca avançada) e interações entre fármacos (em especial as que envolvem indução ou inibição de biotransformação).
Para muitos fármacos, a biotransformação ocorre em 2 fases. As reações na fase I englobam a formação de um novo grupo funcional ou modificado ou clivagem (oxidação, redução, hidrólise); essas reações são não sintéticas. As reações na fase II englobam a conjugação com alguma substância endógena (p. ex., ácido glucurônico, sulfato, glicina); essas reações são sintéticas. Os metabólitos formados nas reações sintéticas são mais polares e, portanto, mais prontamente excretados pelos rins (na urina) e pelo fígado (na bile) que aqueles formados por reações não sintéticas. Alguns fármacos só são submetidos às reações das fases I ou II; assim, os números de fase refletem a classificação funcional, em vez de sequencial.
(Ver também Visão geral da farmacocinética.)
Frequência
Para a maioria dos fármacos, a taxa de biotransformação em qualquer via determinada tem um limite máximo (limitação de capacidade). Entretanto, nas concentrações terapêuticas da maioria dos fármacos, em geral, apenas uma pequena fração dos sítios das enzimas metabolizadoras está ocupada e a taxa de biotransformação aumenta com a concentração do fármaco. Nesses casos, denominados eliminação de primeira ordem (ou cinética), a taxa de metabolismo do fármaco é uma fração constante do fármaco remanescente no corpo (o fármaco tem meia-vida específica).
Por exemplo, se existirem 500 mg no corpo no tempo zero, após a biotransformação, pode haver 250 mg em 1 hora e 125 mg em 2 horas (ilustrando a meia-vida de 1 hora). Entretanto, quando a maior parte dos sítios enzimáticos estiver ocupada, a biotransformação ocorre na taxa máxima e não se modifica em proporção à concentração do fármaco; em vez disso, uma quantidade fixa de fármaco é biotransformada por unidade de tempo (cinética de ordem zero). Nesse caso, se existirem 500 mg no corpo no momento zero, após a biotransformação, pode haver 450 mg em 1 hora e 400 mg em 2 horas (ilustrando depuração máxima de 50 mg/h e meia-vida inespecífica). À medida que aumenta a concentração do fármaco, a biotransformação passa de cinética de primeira ordem para ordem zero.
Citocromo P-450
O sistema enzimático mais importante da fase I da biotransformação é o citocromo P-450 (CYP450), uma superfamília microssômica de isoenzimas que catalisam a oxidação de muitos fármacos. Os elétrons são supridos pela NADPH-CYP450 redutase, uma flavoproteína que transfere elétrons da NADPH (forma reduzidado fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina) para o citocromo P-450.
As enzimas do citocromo P-450 podem ser induzidas ou inibidas por muitos fármacos e substâncias, resultando em muitas interações entre fármacos, em que um exacerba a toxicidade ou reduz o efeito terapêutico do outro fármaco. Para exemplos de fármacos que interagem com enzimas específicas, ver tabelas Substâncias comuns que interagem com as enzimas do citocromo P-450 e Interações medicamentosas.
TABELA
Algumas substâncias que interagem com as enzimas do citocromo P-450
Com o envelhecimento, a capacidade do fígado para a biotransformação por meio do sistema enzimático do citocromo P-450 reduz-se em ≥ 30%, em virtude da redução de volume e fluxo hepático. Dessa maneira, fármacos biotransformados por esse sistema alcançam níveis mais elevados e possuem meias-vidas prolongadas no idoso ( Comparação da resposta farmacocinética para diazepam em um homem jovem (A) e homem idoso (B)). Como os neonatos têm sistemas enzimáticos microssômicos hepáticos parcialmente desenvolvidos, eles também têm dificuldade para biotransformar muitos fármacos.
Conjugação
A glucuronidação, a reação mais comum da fase II, é a única que ocorre no sistema enzimático microssômico hepático. Os glucuronídeos são secretados na bile e eliminados na urina. Assim, a conjugação torna a maioria dos fármacos mais solúvel e facilmente excretada pelos rins. A conjugação com aminoácidos, como glutamina ou glicina, produz conjugados que são prontamente excretados na urina, mas não extensivamente secretados na bile. O envelhecimento não afeta a glucuronidação. Contudo, em recém-nascidos, a conversão em glucoronídeos é lenta, resultando potencialmente em efeitos graves (p. ex., como com o cloranfenicol).
A conjugação também pode ocorrer pela acetilação ou sulfoconjugação. Os ésteres de sulfato são polares e prontamente excretados na urina. O envelhecimento não afeta esses processos.
0. Diferencie:
a. Dose tóxica;
Dose tóxica: É a maior quantidade de uma droga que causa efeitos adversos
b. Dose  resposta terapêutica;
Independentemente de como ocorre o efeito do fármaco — por ligação ou interação química —, sua concentração no local da ação controla o efeito. Entretanto, a resposta à concentração pode ser complexa e é frequentemente não linear. A relação entre a dose do fármaco, independentemente da via utilizada, e sua concentração no nível celular é ainda mais complexa (ver Farmacocinética).
Os dados da relação dose-reposta são classicamente esquematizados com a dose ou a função da dose (p. ex., log10 dose) no eixo x e o efeito medido (resposta) no eixo y. Como o efeito do fármaco é uma função da dose e do tempo, esse gráfico representa a relação dose-resposta independente do tempo. Os efeitos medidos são frequentemente registrados como máximos no momento do efeito de pico ou sob condições estáveis (p. ex., durante infusão intravenosa contínua). Os efeitos do fármaco podem ser quantificados em nível de molécula, célula, tecido, órgão, sistema orgânico ou organismo.
Uma curva dose-resposta hipotética tem características que variam (ver figura Curva dose-resposta hipotética):
· Potência (localização da curva ao longo do eixo das doses)
· Eficácia máxima ou efeito platô (maior resposta alcançável)
· Inclinação (mudança na resposta por dose unitária)
Curva dose-resposta hipotética
	
Também existe variação biológica (variação da magnitude da resposta entre os indivíduos testados na mesma população em que se administrou a mesma dose do fármaco). A esquematização das curvas de dose-resposta dos fármacos estudados sob condições idênticas pode ajudar a comparar o perfil farmacológico dos fármacos (ver figura Comparação das curvas dose-respostas para os fármacos X, Y e Z). Essa informação ajuda a determinar a dose necessária para alcançar o efeito desejado.
Comparação das curvas dose-resposta
	O fármaco X possui maior atividade biológica por equivalente de dose, sendo, portanto, mais potente do que os fármacos Y ou Z. Os fármacos X e Z possuem a mesma eficácia, indicada pela resposta máxima alcançada (efeito teto). O fármaco Y é mais potente do que o Z, porém sua eficácia máxima é menor.
Dose-resposta, que envolve princípios de farmacocinética e de farmacodinâmica, determina a dose necessária e a frequência, bem como o índice terapêutico para o fármaco na população. O índice terapêutico (razão da concentração tóxica mínima para a concentração média efetiva) ajuda a determinar a eficácia e a segurança do fármaco. O aumento da dose de um fármaco com um índice terapêutico pequeno amplia a probabilidade de toxicidade ou ineficácia do fármaco. Entretanto, essas características diferem entre as populações e são influenciadas por fatores relacionados com os pacientes (p. ex., gestação, idade, função orgânica p. ex, RFG estimado]).
c. Janela terapêutica;
ÍNDICE TERAPÊUTICO E JANELA TERAPÊUTICA
 A janela terapêutica é a faixa de doses (concentrações) de um fármaco que produz uma resposta terapêutica, sem efeitos adversos inaceitáveis (toxicidade), numa população de pacientes. Para fármacos que possuem uma pequena janela terapêutica, é preciso efetuar uma estreita monitorização dos níveis plasmáticos do fármaco para manter uma dose efetiva, sem ultrapassar o nível passível de provocar toxicidade. 
O próximo capítulo irá discutir algumas das técnicas empregadas em terapia clínica para manter as concentrações plasmáticas dos fármacos dentro da janela terapêutica. 
A janela terapêutica pode ser quantificada pelo índice terapêutico (IT) (algumas vezes denominado relação terapêutica), que costuma ser definida como: Índice terapêutico (IT) 50 50 = TD ED Equação
 2.11 onde TD50 é a dose do fármaco que produz uma resposta tóxica em 50% da população, e ED50 é a dose do fármaco terapeuticamente efetiva em 50% da população. O IT fornece um único número que quantifica a margem de segurança relativa de um fármaco numa população. 
Um alto valor de IT representa uma janela terapêutica grande (ou larga) (por exemplo, uma diferença de mil vezes entre as doses terapêuticas e tóxicas), enquanto um IT pequeno indica uma janela terapêutica pequena (ou estreita) (por exemplo, uma diferença de duas vezes entre as doses terapêuticas e tóxicas). 
O potencial de toxicidade associado ao uso da heparina e do tPA no caso apresentado no início deste capítulo é indicado pelos baixos IT desses fármacos.
 Por exemplo, a dose de heparina capaz de provocar sangramento significativo em um paciente é, com freqüência, menos de duas vezes a dose necessária para obter um efeito terapêutico; por conseguinte, a heparina pode ser definida como um fármaco de índice terapêutico inferior a dois.
 Por esse motivo, nos pacientes tratados com heparina, é preciso determinar o TTP, um marcador da cascata da coagulação, a cada 8 a 12 horas. O elevado IT da aspirina indica sua relativa segurança. Observe que o efeito farmacológico da heparina foi monitorado periodicamente no caso descrito, enquanto a aspirina pôde ser administrada sem a necessidade de monitorar seus níveis plasmáticos. �
d. Índice terapêutico;
■ ÍNDICE TERAPÊUTICO 
Trata-se de uma relação de doses determinadas experimentalmente: a menor dose capaz de induzir um efeito indesejável (tóxico) e a dose necessária para o efeito terapêutico.
 Quanto maior for o índice terapêutico (IT), mais seguro será o xenobiótico e maior a “janela terapêutica” do medicamento. Informações quanto ao IT e à prevalência de efeitos adversos comuns fazem parte do dossiê científico de qualquer medicamento licenciado e estão descritas também em compêndios terapêuticos, bulas, publicações científicas, bancos de dados e consensos, cuja consulta pode ser facilitada com os recursos atuais da informática. Eficácia e segurança, no entanto, variam até mesmo entre xenobióticos de uma mesma classe terapêutica, e o risco de interação com outros produtos de uso simultâneo estará sempre exigindo condutas corretivas. 
Por isso, além da eficácia e do IT, é imprescindível conhecer o mecanismo de ação domedicamento, os mecanismos fisiológicos utilizados para controlar sua distribuição e eliminação, os reflexos compensadores que podem sobrepor-se à ação do medicamento e o decurso temporal de todos esses processos. O protocolo científico clássico para avaliação de novos medicamentos está estruturado em estudos pré-clínicos (não humanos) exploratórios e em estudos clínicos comprovadores da ação farmacológica detectada. Até duas décadas atrás, visando a garantir a segurança de um novo fármaco nos ensaios clínicos, preconizava-se o estudo pré-clínico exaustivo de qualquer novo fármaco.
 A extrapolação (translação, ou tradução) dos achados pré-clínicos para a espécie humana, porém, não é direta: em geral, associações pré-clínicas/clínicas complementares são necessárias para a demonstração do mecanismo de ação molecular e para a detecção da maioria dos efeitos relacionados quantitativamente à dose eficaz. Respostas independentes da dose não são facilmente previstas com a metodologia de estudo atual. 
É possível entender que a relação dose-efeito em organismos complexos também é muito complexa, por isso, o estudo em animais utiliza preparações isoladas com poucas variáveis biológicas, às vezes controláveis ou eliminadas, ou mantidas constantes durante a experiência para possibilitar o estudo separado de cada uma delas. Frequentemente, as variáveis que influenciam o resultado experimental tornam-se marcadores da eficácia. Na maioria das vezes, a relação concentração-efeito pode ser transformada em uma curva “concentração (dose)-efeito”, representada por uma equação matemática que considera na sua elaboração as variações da amostragem e os princípios estatísticos utilizados na análise experimental. O modelo matemático permite prever a evolução do efeito ao longo do intervalo de doses: por exemplo, a definição da dose efetiva 50% 
0. Compreender a mudança do estado terapêutico para o estado tóxico (janela terapêutica);
1. Compreender a biofísica da radiação ionizante (bomba de cobalto) MINTI