Martinez, 2023 (19) (1) en

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Anais de Hematologia (2023) 102:429–437 
https://doi.org/10.1007/s00277-022-05011-6
ARTIGO ORIGINAL
Impacto da exposição pré e/ou pós-transplante autólogo de células-tronco ao 
brentuximabe vedotina nos resultados de sobrevida em pacientes com 
linfoma de Hodgkin de alto risco
Carmem Martínez1· Manuel Espeso de Haro2·Samuel Romero3· Antonio Gutiérrez4· Eva Domingo‑Domènech5· Ana P. 
González‑Rodríguez6· Izaskun Zebério7· María Paz Martínez‑Badas8· Antonia Rodríguez‑Izquierdo9· Cecília Carpio10· 
Mariana Bastos‑Oreiro11· José Ángel Hernández‑Rivas12· Rolando Vallansot13·
Nicholas Kelleher14· Francisco J. Díaz‑Gálvez15·Tamara Torrado16· Arthur Pereira1· Ramón García‑Sanz17em nome de em 
nome do Grupo Español de Linfoma y Trasplante de Médula Ósea (GELTAMO) e Grupo Español de Trasplante (GETH)
Recebido: 17 de maio de 2022 / Aceito: 12 de outubro de 2022 /Publicado on-line: 12 de novembro de 2022
© O(s) Autor(es), sob licença exclusiva da Springer-Verlag GmbH Alemanha, parte da Springer Nature 2022
Abstrato
O estudo AETHERA demonstrou que a consolidação de brentuximabe vedotina (BV) após transplante autólogo de células-tronco (ASCT) em 
pacientes com linfoma de Hodgkin (LH) com alto risco de recidiva/progressão aumenta a sobrevida livre de progressão (PFS). Pacientes 
previamente expostos à VB foram excluídos desse estudo. No entanto, a VB isolada ou em combinação com quimioterapia é 
frequentemente utilizada como tratamento de primeira linha e/ou terapia de resgate pré-TACT. Analisamos dados de 156 pacientes com LH 
de alto risco submetidos a TACT com (BV-CON,n= 62) ou sem (não-BV,n=94) Consolidação BV. Cinquenta e sete pacientes receberam regimes 
de resgate baseados em BV antes do ASCT. A sobrevida global em 3 anos e a PFS para todos os pacientes foram de 91,6% e 70,0%, 
respectivamente. A análise multivariada mostrou que o BV-CON estava associado a uma melhor PFS (HR 0,39,p=0,01), enquanto PET positivo 
no transplante levou a pior PFS (HR 2,71,p=0,001). BV-CON melhorou a PFS em pacientes positivos para PET (72,2% vs. 43,0%,p=0,05), com 
tendência benéfica observada em PET negativo (88,8% vs. 75,2%,p=0,09). Os pacientes BV-CON com ou sem exposição à BV pré-ASCT 
tiveram uma PFS significativamente melhor do que os não-BV com ou sem tratamento pré-transplante para BV (HR 0,36,p=0,004). A eficácia 
da terapia de consolidação da VB na vida real foi semelhante à do ensaio AETHERA. Esta estratégia terapêutica melhora a sobrevida 
independentemente da exposição à VB antes do ASCT.
Palavras-chaveLinfoma de Hodgkin · Brentuximab vedotin · Transplante autólogo de células-tronco · Recidiva do linfoma · 
Consolidação
* Carmem Martínez
cmarti@clinic.cat
9
10
11
12
13
Hospital 12 de Octubre, Madrid, Espanha Hospital Vall 
d'Hebron, Barcelona, Espanha Hospital Gregorio Marañón 
(IsSGM), Madrid, Espanha Hospital Universitario Infanta 
Leonor, Madrid, Espanha
1 Departamento de Hematologia, Instituto de 
Hematologia e Oncologia, Hospital Clínic, Villarroel 170, 
08036 Barcelona, Espanha
2
3
4
Instituto Català d'Oncologia, Hospital Universitário Joan XXIII, 
Tarragona, Espanha
Hospital Regional Universitário, Málaga, Espanha 
Hospital La Fe, Valência, Espanha 14 Instituto Català d'Oncologia, Hospital Josep Trueta, Girona, 
EspanhaHospital Universitário Son Espases, IdISBa de Palma de 
Mallorca, Palma, Espanha 15
16
17
Hospital Universitário de Burgos, Burgos, Espanha 
Hospital Álvaro Cunqueiro, Vigo, Espanha
5 Instituto Català d'Oncologia, Hospital Duran i Reynals, 
Hospitalet de Llobregat, L'Hospitalet de Llobregat, Espanha
6
7
8
Hospital Universitário de Salamanca, Universidade de 
Salamanca, Salamanca, Espanha
Hospital Universitário Central de Astúrias, Oviedo, Espanha 
Hospital Universitário de Donostia, San Sebastián, Espanha 
Complejo Asistencial de Ávila, Ávila, Espanha
Vol.:(0123456789)
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430 Anais de Hematologia (2023) 102:429–437
Introdução O presente estudo foi, portanto, desenhado para avaliar o perfil de 
eficácia e segurança da VB como tratamento de consolidação após 
TACT em pacientes com LH de alto risco em um contexto da vida 
real e para analisar o impacto da omissão da VB e da exposição pré 
e/ou pós-transplante a BV em PFS.
O tratamento padrão-ouro para pacientes com linfoma de 
Hodgkin clássico (LH) que falham no tratamento de primeira 
linha é quimioterapia em altas doses seguida de transplante 
autólogo de células-tronco hematopoéticas (ASCT) [1–4]. A 
recidiva da doença continua sendo a causa mais frequente de 
falha do tratamento e morte após TACT. Os fatores de risco 
preditivos de recidiva da doença após o transplante incluem 
status de baixo desempenho, doença primária refratária, 
recidiva após uma duração de remissão inicial de < 12 meses, 
doença extranodal na recidiva e doença metabolicamente ativa 
por tomografia por emissão de pósitrons (PET) antes do 
transplante.5–9].
A maioria dos pacientes com LH que apresentam recidiva ocorre 
nos primeiros 1 a 3 anos após o TACT, fornecendo uma justificativa 
para estratégias de manutenção e/ou consolidação pós-transplante 
para mitigar o risco de recaída. No estudo AETHERA, pacientes com 
LH com alto risco de recidiva ou progressão, definidos como tendo 
um ou mais fatores de risco especificados pelo estudo (doença 
primária refratária, remissão completa (RC) < 12 meses ou 
envolvimento extranodal no início da quimioterapia de resgate) , 
foram randomizados para consolidação com brentuximabe 
vedotina (BV) ou placebo [10]. Os resultados mostraram que a 
consolidação da VB melhorou a sobrevida livre de progressão (SLP) 
em comparação com o placebo, com taxas de SLP em 5 anos de 
59% e 41%, respectivamente (taxa de risco [HR] 0,57,p=0,001) [10, 
11]. A BV foi posteriormente aprovada pela Food and Drug 
Administration (FDA) dos EUA e pela Agência Europeia de 
Medicamentos (EMA) para esta indicação [12,13].
A aprovação da BV para o tratamento de LH recidivante/refratária (R/
R) após TACT e para consolidação pós-TACT, juntamente com outros 
medicamentos altamente eficazes, como inibidores de checkpoint, 
revolucionou o tratamento de pacientes com LH. Nos últimos anos, 
esses agentes têm sido utilizados como linhas terapêuticas iniciais, 
incluindo tratamento de primeira linha e terapia de resgate pré-TACT 
dentro ou fora de ensaios clínicos. Esta mudança na prática significa que 
mais pacientes com LH que foram previamente tratados com VB, seja 
em monoterapia ou em combinação com quimioterapia, são potenciais 
candidatos à consolidação da VB após o TACT. Enquanto o estudo 
AETHERA excluiu pacientes que receberam VB anteriormente, quatro 
estudos recentes da vida real que avaliaram a consolidação da VB 
incluíram muitos pacientes que foram expostos à VB antes do TACT [14–
17]. Outra limitação do estudo AETHERA foi que o exame PET não era 
realizado rotineiramente para avaliação da doença antes do ASCT. No 
entanto, o status PET pré-transplante é um determinante importante do 
prognóstico do paciente e, atualmente, é reconhecido como o padrão de 
atendimento para avaliar a resposta à terapia de resgate antes do 
transplante.
Estes resultados sugerem que os pacientes incluídos no ensaio 
AETHERA podem não ter sido totalmente representativos dos pacientes 
da vida real que receberam tratamento de consolidação da VB.
Pacientes e métodos
Desenho do estudo e pacientes
Este estudo multicêntrico e retrospectivo incluiu todos os pacientes 
consecutivos com LH R/R de alto risco submetidos a TACT com e 
sem terapia de consolidação de VB entre janeiro de 2013 e março 
de 2021 e 17 centros na Espanha pertencentes ao GELTAMO (Grupo 
Espanhol de Linfoma e Trasplante de Médula Ósea) e GETH (Grupo 
Español de Trasplante Hematopoiético).LH de alto risco foi 
definido, de acordo com os critérios do estudo AETHERA, como 
pacientes com LH que apresentam pelo menos um dos seguintes 
fatores de risco para progressão após TACT: LH refratário primário 
(falha em atingir RC após terapia de primeira linha), recidiva LH com 
duração de remissão inicial < 12 meses ou envolvimento extranodal 
no início da quimioterapia de resgate pré-transplante. Os seguintes 
fatores de risco adicionais também foram registrados: doença 
volumosa na recidiva, sintomas B na recidiva, ≥ 2 linhas de terapia 
de resgate e PET positivo no transplante. Os pacientes tratados com 
pelo menos um ciclo de BV como terapia de consolidação após 
TACT foram designados para o grupo de consolidação de BV (BV-
CON). A decisão de utilizar a manutenção da VB foi tomada 
individualmente pelo médico assistente. O BV foi aprovado e 
reembolsado na Espanha em 27 de novembro de 2019, para o 
tratamento de pacientes com LH recidivante após TACT e para 
aqueles refratários a ≥ 2 linhas de quimioterapia. Após os 
resultados impressionantes do ensaio AETHERA, vários centros 
iniciaram a manutenção da VB após TACT em pacientes de alto risco 
num programa “fora de indicação” em Espanha, até à sua 
aprovação em 1 de setembro de 2019. Os dados individuais foram 
recolhidos retrospetivamente através de revisão de prontuários em 
cada centro e relatado ao GELTAMO-GETH especificamente para 
este estudo. O protocolo foi aprovado pelos conselhos de revisão 
do GELTAMO-GETH e por um comitê de ética de referência 
independente.
Análise estatística
O objetivo primário do estudo foi PFS após ASCT. A avaliação do 
status do linfoma foi baseada em resultados locais de PET/CT e em 
recomendações e critérios de resposta publicados anteriormente [
18,19]. Um PET positivo foi definido como escore de Deauville ≥ 4. 
No momento da avaliação dos fatores prognósticos sobre a 
progressão da doença após o TACT, os resultados do PET/CT foram 
considerados separadamente dos demais fatores de risco.
1 3
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Anais de Hematologia (2023) 102:429–437 431
Variáveis contínuas e ordenadas foram relatadas como medianas e 
intervalos e comparadas estatisticamente por Mann-Whitneyvocê testes. 
As variáveis categóricas foram relatadas como frequências e 
proporções e comparadas por testes de qui-quadrado. As curvas de 
tempo até o evento foram estimadas pelo método de Kaplan-Meir (KM) e 
comparadas estatisticamente por testes de log-rank. O efeito da 
consolidação da VB nos desfechos do estudo foi ajustado para possíveis 
fatores de confusão por meio de regressão multivariada de Cox, com os 
resultados apresentados como HR e intervalo de confiança (IC) de 95%. 
O seguimento mediano após o TACT foi estimado pelo método KM 
inverso. Todos os cálculos estatísticos foram realizados utilizando SPSS 
Statistics versão 25 (SPSS INC, Chicago, IL, EUA) e Stata versão 14 (
www.stata.com) Programas.
aqueles administrados antes do transplante. O tratamento foi interrompido 
em 21 pacientes (32,3%) devido a eventos adversos (EAs) relacionados à VB, 
em quatro (6,5%) devido à progressão da doença e em dois (3,2%) devido a 
decisão médica. Quinze pacientes (24,2%) necessitaram de ajustes de dose de 
VB devido à toxicidade do medicamento. Todos os pacientes haviam 
descontinuado o tratamento no momento da análise dos dados.
Neuropatia sensorial periférica foi relatada em 38 (61,3%) 
pacientes, começando em uma mediana de 16,9 semanas (variação 
de 2,4 a 55 semanas) após o início da consolidação da VB. A 
gravidade da neuropatia foi grau 1 em 12 (19,4%) pacientes, grau 2 
em 11 (17,7%), grau 3 em dez (16,1%), grau 4 em três (4,8%) e 
desconhecida em dois (3,2%). Doze (19,4%) pacientes apresentaram 
uma combinação de neuropatia sensorial e motora. O tratamento 
consistiu em monoterapia ou combinações de anticonvulsivantes 
(gabapentina ou pregabalina) em 20 pacientes, amitriptilina em três 
e vitaminas do complexo B em dez. No último acompanhamento, 
17 (44,7%) pacientes apresentaram resolução completa da 
neuropatia, 14 (36,8%) apresentaram redução na gravidade dos 
sintomas e seis (15,8%) apresentaram sintomas persistentes 
(desconhecidos em um paciente). Destes 20 pacientes com 
neuropatia em curso, todos, exceto um, tiveram grau 1 ou 2. O 
tempo médio para resolução foi de 48 semanas (variação de 13 a 
107 semanas). A incidência de neuropatia periférica (66,7% vs. 
54,8%,p=0,71) e a incidência de neuropatia de grau 3–4 (23,3% vs. 
19,4%,p=0,89) não diferiram significativamente em pacientes que 
receberam e não receberam VB como terapia de resgate antes do 
TACT.
Vinte e quatro (38,7%) pacientes apresentaram neutropenia, 
incluindo dez (16,1%) com grau 1, quatro (6,5%) com grau 2, oito 
(12,9%) com grau 3 e dois (3,2%) com grau 4. Doze (50%) pacientes 
necessitaram de suporte com fator estimulador de colônias de 
granulócitos (G-CSF). Não foram relatados episódios de neutropenia 
febril. No último acompanhamento, todos os pacientes, exceto dois, 
apresentaram resolução completa da neutropenia. Outros EAs 
relacionados à VB são mostrados na Tabela2. Foram observados 
três episódios de infecção grave, incluindo dois dePneumocystis 
jiroveciipneumonia e um de colecistite, além de dois episódios de 
pneumonia em organização.
Resultados
Características dos pacientes
Dos 156 pacientes incluídos neste estudo, 62 receberam 
consolidação VB (grupo BV-CON) e 94 não (grupo não BV). As 
características da linha de base são mostradas na Tabela1. ABVD 
(adriamicina + bleomicina + vinblastina + dacarbazina) foi o regime 
de tratamento de primeira linha mais frequente. Os dois grupos 
tiveram taxas semelhantes dos seguintes fatores de risco adversos: 
LH refratário primário, recidiva da doença < 12 meses após a 
conclusão da terapia de primeira linha, sintomas B, doença 
extranodal e ≥ 2 linhas de terapia de resgate (Tabela1). O número 
mediano de linhas de terapia de resgate (detalhado na Tabela1) foi 
2 (variação de 1 a 6) para ambos os grupos. Um total de 57 (36,5%) 
pacientes foram tratados com BV isoladamente ou em combinação 
com quimioterapia antes do TACT como parte do primeiro ou 
subsequente tratamento de resgate (fig.1). A proporção de 
pacientes com RC PET negativa antes do transplante foi 
significativamente maior no grupo BV-CON do que no grupo não BV 
(75,8% vs. 57,7%,p=0,02).
Grupo BV‑CON: tratamento e segurança da 
consolidação da VB
O tempo médio desde o TACT até a primeira dose de consolidação 
da VB foi de 53,5 dias (variação de 26 a 287 dias), e 48 (77,4%) dos 
62 pacientes no grupo BV-CON foram tratados dentro de 3 meses 
após o TACT. Com exceção de três pacientes em resposta parcial 
(RP), todos os pacientes estavam em RC no momento do início da 
VB. O número mediano de ciclos de consolidação de VB foi 14 
(variação de 2 a 16). Como esperado, o número de ciclos de 
consolidação da VB foi maior para pacientes que não haviam sido 
tratados com VB antes do TACT (mediana 16 [intervalo 2-16] vs. 12 
[3-16],p=0,03). Trinta e cinco pacientes (56,5%) terminaram todos os 
ciclos de VB de acordo com seus planos de tratamento antes do 
transplante, com 23 pacientes recebendo 16 doses de BV cada, e os 
outros 12 pacientes recebendo doses baseadas em
Sobrevivência
O acompanhamento médio para toda a coorte do estudo foi de 4,7 
anos (IC 95%, 4,2–5,3 anos). Vinte e um pacientes morreram, todos 
no grupo sem VB, incluindo sete devido à progressão da doença, 
seis devido a infecção e três devido a complicações do transplante 
alogênico; as causas de morte não foram relatadas nos outros cinco 
pacientes, embora dois tenham apresentado recidiva da doença 
após o TACT. Dez (16,1%) pacientes no grupo BV-CON e 41 (43,6%) 
no grupo não BV recaíram. A OS e PFS de 3 anos para todos os 
pacientes foram de 91,6% (IC 95% 85,6–5,1) e 70,0% (IC 95% 61,9–
76,8), respectivamente.
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432 Anais de Hematologia (2023) 102:429–437
tabela 1Características clínicas basais dos pacientes incluídos neste estudo
Coorte não-BV N = 94 Coorte BV-CON N = 62 P
Período ASCT Janeiro de 2013 a março de 2018 Maio de 2015 a março de 2021 -
Idade, anos, mediana (intervalo) no ASCT 35,5 (16–67) 35 (16–70) 0,86
Sexo
Macho
Fêmea
50 (53,2%)
44 (46,8%)
32 (51,6%)
30 (48,4%)
0,81
Quimioterapia de primeira linha
ABVD
Outro
85 (90,4%)
9 (9,3%)
58 (93,5%)
4 (6,5%)
0,36
Doença refratária primária 48 (51,1%) 34 (54,8%) 0,64
Recaída precoce (< 12 meses) 17 (18,1%) 16 (25,8%) 0,25
Estágio avançado em
recaída/progressão
55 (58,5%) 32 (51,6%) 0,45
Sintomas B na recidiva/progressão 18 (19,1%) 15 (24,2%) 0,5
Doença volumosa na recidiva/progressão 8 (8,5%) 2 (3,2%) 0,18
Doença extranodal em
recaída/progressão
43 (45,7%) 22 (35,5%) 0,24
Primeira terapia de resgate
Baseado em pla num
À base de gemcitabina
BEACOPP
Radioterapia
BV-ESHAP
BV-Bendamus ne
BV
Outro
56 (59,6%)
10 (10,6%)
2 (2,1%)
3 (3,1%)
4 (4,4%)
0 (0%)
2 (2,1%)
17 (18,1%)
35 (56,5%)
1 (1,6%)
2 (3,2%)
2 (3,2%)
11 (17,7%)
4 (6,5%)
0 (0%)
7 (11,3%)
-
Segunda terapia de resgate
BV-Bendamus ne
BV
Baseado em pla num
À base de gemcitabina
Outro
0 (0%)
17 (18,1%)
12 (12,8%)
3 (3,2%)
3 (3,2%)
9 (14,5%)
4 (6,5%)
3 (4,8%)
3 (4,8%)
0 (0%)
-
Terceira terapia de resgate
BV-Bendamus ne
BV
Outro
2 (2,1%)
2 (2,1%)
7 (7,5%)
3 (4,8%)
1 (1,6%)
0 (0%)
-
Número de linhas de terapia de resgate pré-
ASCT, mediana (intervalo)
1
> 2
62 (63,9%)
35 (36,1%)
43 (69,4%)
19 (30,6%)
0,48
Pré-transplante BV 26 (27,7%) 31 (50%) 0,005
Situação da doença no ASCT
CR
RP
Sem resposta
54 (57,4%)
35 (37,2%)
5 (5,3%)
47 (75,8%)
14 (22,6%)
1 (1,6%)
0,054
Status PET pré-ASCT
Positivo
Negativo
40 (42,6%)
54 (57,4%)
15 (24,2%)
47 (75,8%)
0,02
Número de fatores de alto risco
3 x >3 63 (64,9%) vs. 34 (35,1%) 49 (79%) vs. 13 (21%) 0,058
Regime de condicionamento
FEIXE
CBV
Outro
83 (88,3%)
5 (5,3%)
6 (6,4%)
61 (98,4%)
1 (1,6%)
0 (0%)
0,06
Acompanhamento mediano (intervalo) após 73 (6-104) 33 (11-81) <0,001
BV, brentuximabe vedotina;BV-CON, consolidação de brentuximabe vedotina;ASCT, transplante autólogo de células-tronco;CR, remissão completa
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Figura 1Disposição dos pacientes 
de acordo com o tipo de terapia de 
resgate antes do TACT (com ou sem 
VB) e com a consolidação da VB 
após o TACT
A taxa de PFS em 3 anos foi significativamente maior em 
pacientes que receberam consolidação de VB após TACT do que 
naqueles que não receberam (81,2% vs. 61,2%;p=0,003; Figo.2). A 
PFS de acordo com o número de fatores de alto risco (excluindo 
PET) e o status da doença pré-ASCT avaliado por PET são mostrados 
na Fig.3A e B, respectivamente. Outros fatores de risco além do 
status do PET no transplante não tiveram influência significativa no 
resultado do ASCT (fig.3A). Pelo contrário, um PET positivo antes do 
ASCT implicou uma diminuição significativa na PFS subsequente 
(fig.3B). O impacto prognóstico da consolidação da VB foi 
confirmado após ajuste para outros fatores prognósticos potenciais 
e fatores de confusão (idade, sexo masculino, ≥2 linhas de terapia 
de resgate, VB antes do TACT, número de fatores de risco diferentes 
da PET e o resultado da PET pré-TACE ) (HR 0,39, IC 95%: 0,21–0,80;p
=0,01) (Tabela3). Em pacientes com PET positivo (n=57), a PFS em 3 
anos foi maior para aqueles que receberam consolidação VB do que 
para aqueles que não o fizeram (72,2% vs. 43,0%, respectivamente,
p=0,05) (fig.4A). Em pacientes com PET negativo (n=99), uma 
tendência para melhor PFS também foi observada para pacientes 
BV-CON em comparação com o grupo não-BV (88,8% vs. 75,2%, 
respectivamente,p=0,09) (Fig.4B).
Os 23 pacientes que descontinuaram a terapia de consolidação da VB 
devido a EAs ou decisão médica receberam uma mediana de 12 ciclos 
(variação de 2 a 15 ciclos) de tratamento de consolidação. Esses 
pacientes tiveram uma PFS significativamente menor em 3 anos do que 
aqueles que completaram o tratamento de consolidação (80,3% vs. 
97,6%;p=0,02).
Para avaliar se os pacientes que receberam terapia de resgate 
baseada na VB antes do TACT se beneficiaram da terapia de 
consolidação da VB, quatro grupos de pacientes foram comparados: 
pacientes que nunca receberam VB (n=68), pacientes que receberam 
apenas BV pré-transplante como parte de um regime de resgate (n= 26), 
pacientes que receberam VB apenas como consolidação pós-transplante 
(n=31) e pacientes que receberam VB pré e pós-transplante (n=31) (fig.1). 
As taxas de PFS em 3 anos se sobrepuseram entre pacientes que nunca 
foram expostos à VB ou apenas pré-TACT (64,4% e 52,5%, 
respectivamente;p=0,4), por um lado, e pacientes que receberam 
consolidação de VB pós-TACT com ou sem VB pré-TACT (88,9% e 80,5%, 
respectivamente;p=0,3), por outro (Fig.5). Este último grupo de pacientes 
teve uma PFS significativamente melhor do que aqueles
mesa 2Eventos adversos entre pacientes que receberam consolidação VB, 
excluindo neuropatia e neutropenia
EAs 1ª a 2ª séries 3ª série Total
Alopécia
Febre
Organizando pneumonia
Artralgia
Infecção
Anemia
Trombocitopenia
Dor abdominal
Náusea-vômito
Irritação na pele
Comprometimento cognitivo
1
3
1
1
10
2
2
1
4
3
1
0
0
1
0
3
0
0
0
1
0
0
1
3
2
1
13
2
2
1
5
3
1
Figura 2Análise de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão (PFS) em 
pacientes com e sem tratamento de consolidação com brentuximabe vedotina 
(BV)
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434 Anais de Hematologia (2023) 102:429–437
Figura 4Análise de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão (PFS) 
de acordo com o status PET pré-transplante (APET positivo;BPET 
negativo) e consolidação BV
Figura 3Análise de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão (PFS) 
de acordo com o número de fatores de alto risco (A) e status PET pré-
ASCT (B)
nunca exposto à VB ou exposto apenas antes do TACT (HR 0,36, 
IC 95%: 0,18–0,72;p=0,004).Tabela 3Análise multivariada de fatores significativamente associados à 
sobrevida livre de progressão (PFS)
Manejo da recidiva da doença após ASCT
Variável Taxa de risco 95%
confiança
intervalo
p-valor
No grupo sem VB, os pacientes recidivados foram tratados 
apenas com VB ou em combinação com quimioterapia (n=15), 
quimioterapia (n=8), radioterapia (n=8), ou inibidores de 
checkpoint (n=7) (desconhecidon=3). O tratamento de pacientes 
no grupo BV-CON após recidiva incluiu BV-bendamustina (n=4), 
apenas quimioterapia (n=2) e inibidores de checkpoint (n=6). 
Alguns pacientes receberam mais de uma opção simultânea ou 
sequencialmente. O número de pacientes submetidos ao TCTH 
alogênico após terapia de resgate foi
Idade no transplante
Sexo: masculino
Linhas de terapia de resgate≥2 
BV antes do ASCT
Nº de fatores de 
risco PET positivo
Consolidação BV
0,99
1,24
0,88
13h30
1.13
2,71
0,39
0,97–1,02
0,70–2,18
0,40–1,96
0,63–2,68
0,83–1,55
1,54–4,79
0,21–0,80
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0,76
0,47
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O número de pacientes com RC metabólica no TACT foi maior 
no presente estudo, sendo 54,6% na coorte não-BV em 
comparação com 35% no grupo AETHERA placebo e 74,2% no 
grupo BV-CON em comparação com 34% no grupo AETHERA 
BV . Ambos os fatores poderiam ter contribuído para os 
melhores resultados da PFS no presente estudo.
Descobriu-se que o tratamento de consolidação da VB beneficia os 
pacientes independentemente da exposição prévia ao medicamento. As taxas 
de PFS foram mais baixas em pacientes que nunca foram tratados com BV e 
naqueles que receberam apenas BV pré-transplante do que em pacientes que 
receberam consolidação de BV com/sem BV pré-transplante. O tratamento 
com regimes de resgatebaseados na VB, no entanto, não afetou a conclusão 
da consolidação da VB. Isto foi relevante porque a PFS foi menor nos 
pacientes que interromperam prematuramente a consolidação da VB devido a 
EAs do que naqueles que não o fizeram.
Embora a consolidação da VB tenha mostrado benefícios clínicos a 
longo prazo no ensaio AETHERA, este tratamento não está isento de 
efeitos secundários e custos económicos. Assim, foi interessante 
identificar os pacientes que mais se beneficiariam com esse tratamento. 
No estudo AETHERA, o benefício da consolidação da VB foi mais 
pronunciado em pacientes com fatores de risco adicionais, com HRs de 
0,424 e 0,390 naqueles com ≥ 2 e ≥ 3 fatores de risco, respectivamente. 
Em nosso estudo, à semelhança do relatado por Marouf et al. [15], 
apenas a ausência de RC metabólica no transplante correlacionou-se 
significativamente com a redução da PFS. A consolidação da VB 
melhorou significativamente os resultados em pacientes com PET 
positivo, mas também foi observada uma tendência para melhor PFS 
naqueles com PET negativo no transplante, sugerindo um benefício 
potencial da consolidação da VB independentemente do status do PET.
Ainda não se sabe se a terapia de consolidação da VB tem um 
impacto positivo na OS. Em contraste com os resultados do estudo 
AETHERA, o presente estudo descobriu que as taxas de OS foram 
maiores no grupo BV-CON do que no grupo não-BV. Novos 
medicamentos eficazes, como BV com/sem quimioterapia e 
inibidores de checkpoint, foram usados para tratar pacientes do 
grupo não-BV que recidivaram após o TACT. A progressão da LH e 
as complicações resultantes de terapias de resgate, incluindo o 
TCTH alogênico, foram as principais causas de morte. Portanto, os 
aumentos na OS para pacientes com BV-CON podem ser atribuídos 
ao uso da consolidação da VB e ao seu efeito na redução de 
recidivas após o transplante.
Os resultados de segurança da consolidação da VB no presente 
estudo foram semelhantes aos do ensaio AETHERA [10,20]. O EA 
mais comum de qualquer grau no presente estudo foi a neuropatia 
periférica, com a maioria dos EAs sendo do tipo sensorial e graus 1–
2 em gravidade. A incidência de neuropatia e o tempo médio para o 
início dos sintomas após a primeira dose de consolidação da VB 
foram semelhantes aos relatados no AETHERA. No entanto, 20,9% 
dos pacientes no presente estudo, em comparação com 13% no 
AETHERA, apresentavam neuropatia de grau 3–4 (grau 4, 4,8% vs. 
0%, respectivamente) [19]. Além disso, embora a maioria dos 
pacientes (81,5%) tenha apresentado melhora nos sintomas, o 
tempo para resolução da neuropatia foi
Figura 5Análise de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão (PFS) 
em pacientes expostos ao brentuximabe vedotina (BV) antes e/ou após o 
transplante
significativamente maior no grupo não-BV do que no grupo BV-
CON (19 [20,4%] vs. 3 [4,8%],p=0,006).
Discussão
Este estudo multicêntrico retrospectivo analisou os resultados da vida 
real da terapia de consolidação da VB após TACT em pacientes com LH 
de alto risco R/R. A segurança e eficácia da BV neste estudo foram 
semelhantes às do ensaio AETHERA. As taxas de PFS foram 
significativamente maiores em pacientes submetidos à consolidação de 
VB do que em pacientes que não o fizeram, incluindo aqueles que foram 
expostos a regimes de resgate baseados em VB antes do TACT.
Três grandes estudos retrospectivos publicaram resultados reais 
de consolidação de VB após TACT em pacientes com LH de alto risco 
[14–16]. Esses estudos relataram taxas de PFS em 2 anos de 75% e 
68% e uma taxa de PFS em 3 anos de 62% [14–16], resultados 
comparáveis às taxas de PFS de 2 e 5 anos de 63% e 59% [10,11], 
respectivamente, de pacientes no estudo AETHERA. O presente 
estudo descobriu que as taxas de PFS em 3 anos nos grupos BV-
CON e não-BV foram de 81,2% e 61,2%, respectivamente, sendo 
essas taxas mais altas que aquelas nos grupos de consolidação de 
BV e placebo no estudo AETHERA. As características dos pacientes 
incluídos neste estudo da vida real foram bastante semelhantes às 
dos pacientes do AETHERA. Assim como naquele estudo, a maioria 
dos pacientes do presente estudo foi tratada com ABVD de primeira 
linha, e as proporções de pacientes que apresentaram fatores de 
alto risco para recidiva da doença, como doença refratária primária, 
recidiva precoce e recidiva extranodal, foram semelhantes. Esses 
estudos diferiram, no entanto, em duas características principais. 
Primeiro, em contraste com AETHERA, vários pacientes no presente 
estudo, incluindo aqueles dos grupos não-BV e BV-CON, receberam 
regimes de resgate baseados em BV. Em segundo lugar, a 
percentagem
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mais tempo no presente estudo (48 semanas) do que no AETHERA 
(25,9 semanas). Essas diferenças podem ser explicadas pela maior 
gravidade da neuropatia observada no presente estudo. Além 
disso, em contraste com o AETHERA, 50% dos pacientes da coorte 
BV-CON do presente estudo foram expostos à VB antes do TACT. No 
entanto, a incidência e a gravidade da neuropatia não diferiram 
quando comparadas com pacientes que não receberam regimes de 
resgate baseados em VB. A incidência de neuropatia periférica em 
estudos da vida real, que incluíram um número variável de 
pacientes previamente expostos à VB (23 a 70%), foi encontrada 
variando de 21 a 43%, o que poderia refletir um manejo mais pobre 
e/ou heterogêneo de neuropatia na vida real em comparação com 
ensaios clínicos. Observou-se que a neuropatia é mais frequente 
em pacientes que receberam VB pré-transplante, sem afetar a taxa 
de descontinuação do tratamento [15]. Outros estudos relataram, 
no entanto, que o perfil de segurança da consolidação da VB não foi 
afetado pela exposição prévia à VB [14,16].
As principais limitações deste estudo foram o desenho retrospectivo 
e a natureza multicêntrica, bem como a ausência de uma revisão 
centralizada dos resultados do PET. No entanto, este estudo é o primeiro 
estudo do mundo real a comparar a consolidação VB vs. consolidação 
não-VB em pacientes de alto risco submetidos ao TACT e a examinar o 
impacto da exposição à VB antes do TACT nos resultados de sobrevida 
pós-transplante.
Concluindo, este estudo real de consolidação da VB após TACT 
para pacientes com LH de alto risco reproduziu o perfil de 
segurança relatado no estudo AETHERA. A consolidação da VB foi 
associada ao aumento da PFS e OS. Esta estratégia terapêutica 
pode melhorar os resultados de sobrevivência, tanto em pacientes 
que foram e não foram previamente expostos à VB.
honorários da Amgen, Millennium/Takeda, Janssen, Incyte, Astellas, 
BeiGene, Astra Zeneca, Pfizer e Speakers Bureau/Scientific Advisory 
Board para Amgen, Pharmacycls, Millennium/Takeda. FJDG, MB, RV, NK e 
TT declaram não haver conflito de interesses.
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13. Takeda Pharma A/S. ADCETRISVR 50 mg pó para concentrado para solução 
para perfusão. Resumo das características do produto. Agência Europeia 
de Medicamentos. Disponível em:http://www.ema.europa.
ReconhecimentosReconhecemos o gentil apoio de todos os médicos e 
gerentes de dados que participaram deste estudo.
Contribuição do autorCM concebeu e desenhou o estudo, coletou e 
reuniu dados e redigiu o manuscrito; CM e AP realizaram a análise 
estatística e interpretaram os resultados; e todos os coautores são 
médicos dos centros GELTAMO-GETH que realizaram os transplantes, 
cuidaram dos pacientes, coletaram dados locais dos pacientes e fizeram 
contribuições significativas para a discussão dos resultados. Todos os 
autores aprovaram a versão final do manuscrito.
Declarações
Interesses competitivosCM declara consultoria e honorários da 
Takeda e Bristol Myers Squibb; MEH declara honorários da Takeda, 
Roche, Janssen, Kite/Gilead, Amgen, Pfizer, EusaPharma e Servier; 
SR declara honorários da Takeda; A EDD recebeu honorários da 
Takeda e da Bristol Myers Squibb; APGR declara consultoria e 
honorários da Takeda; IZ declara consultoria e honorários da 
Takeda; MPMB declara honorários da Takeda; ARI declara 
honorários da Takeda; CC declara honorários e/ou apoio não 
financeiro da Takeda, Regeneron, Novartis e Bristol Myers Squibb; 
JAHR declara consultoria e gabinete de palestrantes da Takeda; RGS 
declara apoio à pesquisa do Sistema Nacional de Saúde Espanhol, 
Sistema Regional de Saúde (Castela e Leão),Associação Espanhola 
Contra o Câncer(AECC), Takeda, Gilead, Astellas,
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eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/
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