Protocolo de Tratamento das Leucemias na Infância - GBTLI - 2009

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1 
Protocolo de Tratamento da Leucemia Linfoblástica 
Aguda da Criança e do Adolescente 
 
 
 
 GBTLI LLA-2009 
 
 
 
 
 
 
COORDENADORES DO PROTOCOLO 
 
Silvia R. Brandalise 
Vitória Régia Pinheiro 
Maria Lúcia M. Lee 
 
 
 
 
 
 
 
 
LABORATÓRIOS DE REFERÊNCIA 
 
CITOLOGIA 
 
Eduardo Matsuda 
Jane A. Dobbin 
Maria Lúcia M. Lee 
 
IMUNOFENOTIPAGEM 
 
Maria do Socorro Pombo de Oliveira 
Rosemary Otubo 
Elizabete Delbuno 
 
 CITOGENÉTICA 
 
Silvia Toledo 
Lílian J. G. Zambaldi 
Luis Gonzaga Tone 
 
BIOLOGIA MOLECULAR 
 
José Andrés Yunes Silvia Toledo 
Carlos A. Scrideli Camila de Andrade 
Gisele de Vasconcelos Mariana Emerenciano 
 
 
 
 
 
COORDENADORES DE ESTATÍSTICA 
 
Marcos Borato Viana 
Sirlei Siani Morais 
 
GERÊNCIA DE DADOS 
 
M. Alessandra Salgado 
Eduardo W.R. Amancio 
CIOPE 
 
 
 
 
 
 
 
 
VERSÃO REVISADA 
 
24 de Agosto de 2011 
 2 
 
Comitê de Estudo LLA B-derivada de Baixo 
Risco 
Maria Lúcia Lee 
Miriam Park 
Marcelo dos Santos Souza 
Paula Bruniera 
 
Comitê de Estudo LLA B-derivada de Alto Risco 
Vitória Régia Pereira Pinheiro 
Camila Maia Martin Daiggi 
Benigna Maria de Oliveira 
Lilian Cristofani 
Sahlua Miguel Volc 
 
Comitê de Estudo LLA T- derivada 
Flávio Luisi 
Amilcar Cardoso de Azevedo 
Maria Lúcia Lee 
 
Comitê de Estudo LLA Ph+ 
Waldir Veiga Pereira 
Jane Almeida Dobbin 
Gustavo Ribeiro Neves 
Vitória Régia Pinheiro 
Sahlua Miguel Volc 
Edinalva Pereira Leite 
 
Comitê de Estudo LLA Lactentes 
Lilian Cristofani 
Maria do Socorro Pombo de Oliveira 
Terezinha de Jesus Marques Salles 
 
Comitê de Estudo de Citologia 
Eduardo Matsuda 
Maria do Socorro Pombo de Oliveira 
Maria Lúcia Lee 
Jane de Almeida Dobbin 
Sônia dos Santos Rodrigues 
 
Comitê de Estudo de Citometria de Fluxo 
Rosemary Otubo 
Mariana Santana 
Maria do Socorro Pombo de Oliveira 
Mitiko Murao 
Elisângela Ferreira 
Elizabete Delbuno 
Tereza Cristina Bortolheiro 
 
Comitê de Estudo de Citogenética 
Lilian J. G. Zambaldi 
Silvia Toledo 
Maria do Socorro Pombo de Oliveira 
Luis Gonzaga Tone 
Eliane Ventura 
Rita de Cássia Silva Alves 
 
Comitê de Estudo de Biologia Molecular 
José Andrés Yunes 
Gisele Moledo de Vasconcelos 
Mariana Emerenciano 
Camila Fernanda Costa G. de Andrade 
Carlos A. Scrideli 
Tereza Cartaxo 
Juliana G. Assumpção 
Silvia Toledo 
 
 
 Comitê de Estudo de Doença Residual Mínima 
 
Técnica por citometria de fluxo: 
Mariana Santana 
Elisabete Delbuno 
Veruska Lia Fook Alves 
Elisângela Ferreira 
 
Técnica por PCR semi quantitativo 
José Andrés Yunes 
Carlos A. Scrideli 
 
Técnica por PCR em tempo real 
José Andrés Yunes 
Carlos A. Scrideli 
Tereza Cartaxo 
Alexandre Nowill 
Gilberto Franchi 
 
Comitê de Toxicidade e Efeitos Tardios 
Maria José Mastellaro 
Lilian Cristofani 
Cecília M. L. Costa 
Mônica Cypriano 
Vera Lúcia Lins de Moraes 
Gustavo Neves 
Ângela Spinola 
Sahlua Miguel Volc 
 
Comitê de Leucemia refratária/recidiva 
Érica Boldrini 
Maria Lúcia Lee 
Maria Pizza 
Helaine Castro 
 
Comitê de Estatística e análise dos dados 
Marcos Borato Viana 
Sirlei Siani Moraes 
 
Comitê de Ética em Pesquisa 
Maria do Socorro Pombo de Oliveira 
 
Comitê de Transplante de Medula Óssea 
Grupo de transplante da SOBOPE 
 
Comitê de Integração com Grupos Internacionais 
Silvia R. Brandalise 
Beatriz de Camargo 
 
 
Comitê de Epidemiologia 
Maria do Socorro Pombo de Oliveira 
Vitória Régia Pereira Pinheiro 
Terezinha de Jesus Salles 
Sérgio Koifman 
Fernanda Azevedo Silva 
Beatriz de Camargo 
 
 
ÍNDICE 
 
 3 
I. INTRODUÇÃO............................................................................................................ ......................... 6 
 
II. FUNDAMENTOS DO PROTOCOLO GBTLI LLA-2009................................................................. 18 
 
II.1. Fundamentos do tratamento da LLA B- derivada, Grupo de Baixo Risco de Recaída (BR).......... 23 
II.1.1. Situação atual do GBTLI LLA-99 para o Grupo de Baixo Risco.................................... 25 
II.1.2. Proposta da terapia do estudo GBTLI LLA-2009 para os pacientes 
 de LLA B-derivada do grupo de Baixo Risco ................................................................. 40 
 
II.2. Fundamentos do tratamento da LLA B- derivada, Grupo de Alto Risco de Recaída (AR)........... 55 
II.2.1. Situação atual do GBTLI LLA-99 para o Grupo de Alto Risco...................................... 55 
II.2.2. Proposta da terapia do estudo GBTLI LLA-2009 para os pacientes com 
 LLA B- derivada do Grupo de Alto Risco ....................................................................... 80 
 
II.3. Fundamentos e proposta do tratamento da leucemia T- derivada ................................................... 94 
 
II.4. Fundamentos e proposta do protocolo de tratamento para a leucemia Ph+ .................................... 107 
 
II.5. Fundamentos e proposta do tratamento da leucemia do lactente.................................................... 127 
II.5.1. Plano de tratamento do GBTLI LLA-2009 para Lactentes com rearranjo MLL................. 130 
II.5.2. Plano de tratamento do GBTLI LLA-2009 para Lactentes sem rearranjo MLL................... 144 
 
II.6. Peculiaridades do tratamento do GBTLI LLA-2009 para os pacientes com Síndrome de Down..... 154 
 
 
III. OBJETIVOS DO ESTUDO ................................................................................................................ 155 
 
 
IV. HIPÓTESES DO ESTUDO ..................................................................................................... ........... 158 
 
IV.1. LLA B-derivada, Grupo de Baixo Risco de Recaída (BR) 
IV.2. LLA B-derivada, Grupo de Alto Risco de Recaída (AR) 
IV.3. Para a leucemia T- derivada 
IV.4. Para a leucemia Ph+ 
IV.5. Para a leucemia do lactente 
 
V. BASES TEÓRICAS E JUSTIFICATIVAS......................................................................................... 160 
 
V.1. Estratificação e considerações gerais.............................................................................................. 160 
 
V.2. Definição dos Grupos de Risco do Protocolo GBTLI LLA-2009.................................................. 161 
V.2.1. Análise da literatura.............................................................................................................. 161 
V.2.2. Grupos de Risco do Estudo GBTLI LLA-2009 .........……………………………………. 165 
 
V.3. Estratégias do estudo GBTLI LLA-2009 ...................................................................................... 169 
 
V.4. Questões do estudo GBTLI LLA-2009........................................................................................... 175 
 
VI. CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE.................................................................................................... 185 
 
VII. DIAGNÓSTICO E DEFINIÇÕES...................................................................................................... 192 
VII.1 Caracterização da Leucemia ao Diagnóstico ......................................................................... 192 
VII.2. Definições............................................................................................................ .................. 207 
 
 
 
 
 
 
 
 4 
VIII. PLANEJAMENTO DO ESTUDO GBTLI LLA-2009...................................................................... 211 
VIII.1. Planejamento global da terapia …………………………………………………………... 211VIII.2. Plano da terapia do GBTLI LLA-2009 para LLA B-derivada, Grupo de Baixo Risco 
 de recidiva (BR)…………………………………………………………………………... 212 
1. Terapia da prefase 
2. Terapia da Indução 
3. Terapia de Consolidação da remissão 
4. Fase de Intensificação 
5. Fase da Terapia da Consolidação Tardia 
6. Terapia de Manutenção 
 
 
VIII.3. Plano da terapia do GBTLI LLA-2009 para LLA B-derivada, Grupo de Alto Risco (AR)..... 218 
1. Prefase e Terapia de Indução 
2. Terapia de Consolidação da remissão 
3. Terapia da Fase de Intensificação 
4. Terapia da Interfase 
5. Fase da Terapia da Consolidação Tardia 
6. Terapia de Manutenção 
7. Transplante de Medula óssea 
 
VIII.4. Plano da terapia do GBTLI LLA-2009 para a LLA T- derivada .............................................. 228 
1. Prefase e Terapia de Indução 
2. Terapia de Consolidação da remissão 
3. Terapia da Fase de Intensificação 
4. Terapia da Interfase 
5. Terapia da Consolidação Tardia 
6. Terapia de Manutenção 
7. Transplante de Medula óssea 
 
 
VIII.5. Plano de terapia para a LLA Ph+ ............................................................................................... 238 
1. Pré-fase e Terapia de Indução 
2. Terapia de Consolidação da remissão 
2.1. Terapia do Bloco 1 para Subgrupo RR 
2.2. Terapia do Bloco 1 para Subgrupo RL 
3. Terapia do Bloco 2 
4. Terapia do Bloco 3 
5. Fase de Intensificação 
6.Terapia da Consolidação Tardia 
7. Terapia de Manutenção 
8. Transplante de Medula óssea 
 
 
VIII.6. Plano da terapia para a LLA do lactente (<12 meses) ............................................................. 249 
 
VIII.6.1. Planejamento terapêutico global p/ os pacientes com rearranjo MLL............... 250 
1. Prefase e terapia de Indução pacientes MLL+ 
2. Terapia da Intensificação pacientes MLL+ 
Terapia do Bloco A 
Terapia do Bloco B 
Terapia do Bloco C 
3. Transplante de Medula Óssea 
 
VIII.6.2. Planejamento terapêutico global p/ os pacientes sem rearranjo MLL ....................254 
1. Prefase e Terapia de Indução p/ os pacientes sem rearranjo MLL- 
2. Terapia de Intensificação p/ pacientes sem rearranjo MLL- 
3. Terapia da Interfase p/ os pacientes sem rearranjo MLL- 
4. Terapia da Consolidação Tardia p/ os pacientes sem rearranjo MLL- 
5. Terapia da Manunutenção p/ os pacientes sem rearranjo MLL- 
 5 
 
 
VIII.7. Peculiaridades da terapia para os pacientes de LLA com Síndrome de Down................................... 260 
 
 
IX. AVALIAÇÃO DOS RESULTADOS E ANÁLISE ESTATÍSTICA ...................................................... 261 
 
 
X. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................................................... 262 
 
 
ANEXOS 
Anexo I- Coleta e envio de amostras para os Laboratórios de referência ................................... 288 
Anexo II- Prevenção da Toxicidade pelo MTX........................................................................... 294 
Anexo III- Citostáticos e efeitos colaterais específicos ............................................................... 299 
Anexo IV- Modificações por toxicidades para todos os pacientes............................................... 309 
Anexo V- Tratamento de suporte para o doente com leucemia.................................................... 315 
Anexo VI- Termo de consentimento para o tratamento 
VI.1. Pacientes de Baixo Risco.......................................................................................... 323 
VI.2. Pacientes de Alto Risco............................................................................................ 326 
VI.3. Pacientes com Leucemia T-derivada ....................................................................... 329 
VI.4. Pacientes com Leucemia Ph+ .................................................................................. 332 
VI.5. Pacientes lactentes.................................................................................................... 335 
 
Anexo VII-Termo de consentimento para a guarda das amostras ............................................... 338 
AnexoVIII- Tabelas e figuras suplemntares da Biologia Molecular ............................................339 
 
 
 
 
 6 
I- INTRODUÇÃO 
 
 
 A terapia ajustada ao grupo de risco tem sido foco principal do tratamento da leucemia 
linfóide aguda (LLA) na criança. Os estudos clínicos têm obtido taxas de sobrevida livre de doença de 79 a 82% na 
LLA em crianças e adolescentes1-4. Entretanto, grande desafio está em reduzir os efeitos tardios relacionados ao 
tratamento. Uma variedade de achados clínicos e laboratoriais ao diagnóstico, e a avaliação da resposta medular 
precoce, têm sido usados para a definição de risco5. 
Procurando balancear os riscos e benefícios, a terapia mais agressiva é permitida para os 
pacientes que estão em maior risco de recaída, e a menos agressiva é recomendada para aqueles com menor risco. 
Novas intervenções, por exemplo o uso dos inibidores da tirosinoquinase ou de anticorpos monoclonais, com 
benefícios e riscos incompletamente definidos, são primeiro introduzidos para os pacientes de maior risco e, 
somente mais tarde para aqueles de baixo risco, após benefício comprovado. Um segundo princípio norteador do 
tratamento da LLA tem sido a hipótese de Goldie-Coldman6, com base nas observações de que a velocidade das 
mutações são constantes, e que o risco de emergência de uma célula resistente, depende do número de células 
malignas presentes e por quanto tempo elas estão presentes. Esta estratégia argumenta para uma rápida citoredução, 
que minimizará a oportunidade para resistência e falha ao tratamento. Perseguindo estes objetivos, os clínicos têm 
aceito substancial morbidade e mesmo mortalidade relacionada ao tratamento da LLA. 
As crescentes taxas de cura de crianças e adolescentes portadores de LLA obtidas em estudos 
internacionais, também foram registradas nos estudos do GBTLI da Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica 
(SOBOPE)7,8. Em nosso país, melhorias significativas referentes aos diagnósticos de citologia, citoquímicas e de 
imunofenotipagem foram alcançadas em vários Centros, com o estabelecimento dos Laboratórios de Referência. No 
estudo GBTLI LLA-99 a imunofenotipagem foi realizada em 93,2% dos pacientes inscritos. Todavia, realizaram o 
exame de citogenética somente 43,6% dos 1155 pacientes incluídos até 31 de Dezembro de 2007. Ao diagnóstico, o 
índice de DNA não foi realizado em 58% dos pacientes e o exame de biologia molecular em 52,5% dos casos. A 
disponibilização de quatro Laboratórios de Referência em Citogenética e em Biologia Molecular (USP-Ribeirão 
Preto, BOLDRINI, INCA e UNIFESP) deverá ampliar significativamente o acesso a estes exames para os novos 
pacientes. Todavia, é fundamental a implantação de mais dois laboratórios de citogenética/biologia molecular nas 
regiões Centro-Oeste e Nordeste do Brasil. 
Na Tabela 1 estão contidos os dados demográficos dos pacientes inscritos no Protocolo GBTLI 
LLA-99. Neste estudo, a avaliação da resposta precoce do paciente à quimioterapia foi realizada em 91,3% dos 
pacientes no D8 e em 85,4% no D14. Estas observações traduzem a necessidade da implantação de um serviço de 
Gerência de Dados em cada Hospital participante do novo protocolo de estudo, comprometido com a coleta 
sistemática das informações, trabalhando intimamente com o grupo clínico, com o banco de dados e análise das 
informações. Treinamentos serão realizados periodicamente na SOBOPE, para os Centros participantes do estudo, 
garantindo-se a estreita comunicação via Coordenadoria do Estudo ou CIOPE. Recursos deverão ser alocados para 
esta função específica. 
 
 
 N de pacientes (%) 
 
Nde pacientes inscritos 
 
1184 
 
N de pacientes inicialmente excluídos 29 2,44 
Total de pacientes analisados 1155 
 
Raça Branca 831 71,94 
Raça Não Branca 324 28,05 
 
Idade (em anos) 
< 1 27 2,33 
 1 < 9 816 70,64 
 9 321 27,01 
 
Sexo 
Masculino 629 54,45 
Feminino 526 45,54 
 
Tabela 1 - Distribuição demográfica dos pacientes do Protocolo GBTLI LLA-99 (Dados de 31/12/2007). 
 
 
 7 
Importante conquista brasileira foi alcançada nestes últimos anos, com a implantação da 
Doença Residual Mínima (DRM) com técnica simplificada, de baixo custo, realizada em cerca de 1/3 dos pacientes 
inscritos no GBTLI LLA-999,10. A sensibilidade do método semiquantitativo do PCR variou de um mínimo de 10-2 
até o máximo de 10-3 11,12. Este método utilizado em 229 pacientes inscritos no estudo GBTLI LLA-99 mostrou-se 
altamente reprodutível, com boa correlação com a determinação por Citometria de Fluxo12. Todavia, deve-se 
ressaltar que a sensibilidade é limitada, sendo importante a utilização de amostras frescas de medula óssea e com 
quantidade elevada de DNA (500 ng). Como esperado, a presença da DRM no dia 28 da indução para os pacientes 
tratados de acordo com o estudo GBTLI LLA-99, foi fator prognóstico independente de maior impacto, em análise 
multivariável, quando a SLE foi analisada em relação aos critérios idade e leucometria ao diagnóstico 
(p ≤ 0,0001)10,12. 
A determinação da DRM é atualmente necessária no aprimoramento da definição dos grupos 
de risco e definição das terapias ajustadas aos respectivos grupos, representando variável de fundamental 
importância para nortear a terapia do novo estudo GBTLI LLA-2009. Técnicas simplificadas e de baixo custo na 
avaliação da DRM são necessárias nos países com recursos econômicos limitados. 
O conceito do Protocolo GBTLI LLA-2009 será baseado nos resultados dos estudos GBTLI 
LLA-93 e LLA-99. Estes protocolos adotaram como critério de risco, os dados clínico-laboratoriais ao diagnóstico e 
a resposta precoce à terapia de indução, adaptando a intensidade da quimioterapia aos diferentes grupos de risco. No 
estudo LLA-93 foram inscritos 867 pacientes, sendo elegíveis para análise 853. Na avaliação realizada em 20 de 
Outubro de 2008, a sobrevida global (SG) em 14 anos foi de 70% ± 3,6% para todos os pacientes do estudo LLA-93. 
A sobrevida livre de evento (SLE) em 14 anos para todos os doentes tratados de acordo com o protocolo LLA-93 foi 
de 69% ± 2,4%, sendo significativamente melhor para os doentes de baixo risco de recaída (p < 0,000001). A SLE 
em 14 anos para os pacientes do grupo Risco Básico Verdadeiro (idade ≥ 1 ≤ 10 anos e GB ≤ 10000/mm3, ausência 
de massa mediastinal, ausência de envolvimento em SNC e hepato-esplenomegalia < 5 cm da RC, sendo 
recomendáveis imunofenotipagem não-T, CD10 >20%, hiperdiploidia >50 cromosomas e ausência do cromosoma 
Ph+) e do grupo Risco Básico (idade ≥ 1 ≤ 10 anos, GB >10000 ≤ 50000/mm3 e/ou presença de massa mediastinal 
e/ou fígado ou baço ≥ 5cm da RC, sendo recomendáveis imunofenotipagem não-T, hiperdiploidia de 47 a 50 
cromosomas e ausência do cromosoma Ph+), foi de 82% ± 3,3% e 79% ± 2,5%, respectivamente. Para os doentes de 
Alto Risco de recaída (idade <1 ano ou > 9 anos ou GB >50000/mm3 ou leucometria no D8 > 5000/mm
3 ou presença 
de blastos no sangue periférico D14 ou medula M3 no D14 ou medula M2/M3 no D28, sendo recomendáveis 
imunofenotipagem T ou achados desfavoráveis da citogenética – hipodiploidia < 46, pseudodiploidia, cromosoma 
Ph+) a SLE em 14 anos foi de 55% ± 2,5%. Até o momento, não houve diferença estatisticamente significativa para 
todos os pacientes tratados por 24 ou 18 meses da terapia de manutenção (p=0,64; Gráfico 1a). Na estratificação de 
acordo com o grupo de risco, a duração da terapia de manutenção não influenciou nas taxas da SLE, quer para os 
pacientes do grupo de Baixo Risco (RBV+RB) (p=0,70), como para aqueles de Alto Risco (p=0,52) 
(Gráficos 1b e 1c). Desta análise foram excluídos os pacientes que abandonaram o tratamento ou que faleceram 
antes da fase da manutenção. Finalmente, no estudo GBTLI LLA-93, somente 40 pacientes (5%) apresentavam mais 
de 1000 blastos/mm3 no D8, apresentando pior prognóstico (p= 0,001). Com a preocupação de se ajustar à realidade 
brasileira da época, onde 31% dos pacientes inscritos no estudo não realizaram a imunofenotipagem e 92% dos 
mesmos não tinham acesso aos exames de citogenética, estes critérios não foram incluídos para a definição de risco, 
no estudo subsequente GBTLI LLA-99. 
No estudo GBTLI LLA-99 iniciado em 1 de Outubro de 2000, com término da inclusão de 
pacientes em 31 de Dezembro de 2007, foram incluídos 1184 pacientes, sendo 635 (53,6%) inicialmente 
classificados como de Baixo Risco e 549 pacientes (46,3%) como de Alto Risco de recaída. Os pacientes de Baixo 
Risco eram aqueles com idade >1 ano ≤ 9 anos e GB < 50000/mm3 ao diagnóstico e GB < 5000 /mm3 no sangue 
periférico do D8 e ausência de blastos periféricos no D14 e medula M1/M2 no D14 e medula M1 no D28). Vinte e oito 
pacientes inicialmente classificados de Baixo Risco foram transferidos para o grupo de Alto Risco (15 com GB no 
D8 > 5000/mm
3, 3 com blastos periféricos no D14, 7 com medula M3 no D14 e 3 com medula M2/M3 no D28). Embora 
no estudo GBTLI LLA-99 fossem colhidas amostras para a determinação da DRM, esta não foi utilizada na 
definição de risco, nem no ajuste da terapia. Foram excluídos da análise 29 pacientes (15 LMA, 7 c/ uso prévio de 
corticóide, 7 c/ classificação de risco errada). As características clínico-laboratoriais dos 1155 pacientes elegíveis do 
estudo constam da Tabela 2 e os dados da evolução clínica constam da Tabela 3. As taxas da SG e SLE em 7 anos 
para todos os pacientes foi de 74,2% ± 1,7% e 68,0% ± 1,8%, respectivamente (Gráficos 2 e 3). 
 
 
 8 
 
 
 N de casos (%) 
N de pacientes inscritos 1184 
N de pacientes inicialmente excluídos 29 2,44 
Total de pacientes analisados 1155 
 
Leucometria inicial (/mm3) 
< 10.000 494 42,77 
 10.000 – 50.000 349 30,21 
 50.000 – 100.000 156 13,50 
 100.000 157 13,59 
 
Envolvimento inicial SNC (SNC 3) 32 2,77 
RB 8 
AR 24 
Classificados como SNC 2 46 3,98 
RB 23 
AR 23 
 
Envolvimento inicial testicular 1 0,08 
Envolvimento inicial mediastino 28 2,42 
 
Imunofenotipagem 
Leucemia T - derivada 151 14,02 
Leucemia B - derivada 926 85,97 
Não realizada 78 6,75 
 
Antígeno Calla (CD10) positivo 900 85,55 
Antígeno Calla (CD10) negativo 152 14,44 
Não realizado 103 8,90 
 
Índice de DNA 
< 1,16 400 82,64 
 1,16 84 17,35 
Não realizado 671 58,09 
 
Achados citogenéticos 
Exames realizados 504 43,63 
Cariograma Normal 262 
Alterações numéricas e estruturais 242 
Não realizados 651 56,36 
 
Achados da Biologia Molecular 
Exames realizados 548 47,44 
N das mutações específicas 169 / 555 30,09 
Não realizados 607 52,54 
 
Tabela 2 - Características clínico-laboratoriais dos 1155 pacientes incluídos no GBTLI LLA-99 (Dados de 31/12/2007). 
 9 
 
 
 N de casos (%) 
Total de pacientes incluídos 1184 
N° de pacientes inicialmente elegíveis 1136 
Abandono na indução 1 
Total dos pacientes analisados 1135 
Obtiveram a remissão no final da indução 1046 92,15 
Não alcançaram a remissão 89 7,84 
 
Óbitos na indução 81 7,13 
RB 26 2,29 
AR 55 4,84 
 
Estão em RCC 844 80,68 
 
Blastos em sangue periférico no D7 
Positivo 199 19,24 
Negativo 835 80,75 
Não relatados 102 8,97 
 
Leucometria no D7 (/mm3) 
< 5.000 965 92,96 
 5.000 73 7,03 
Não relatados 98 8,62 
 
Medula óssea no D14 
M1 856 88,24 
M2 73 7,52 
M3 41 4,22 
Não realizados 166 14,60 
 
Recaídas 
MO 79 6,96 
 RB 27 
 AR 52 
 
SNC 42 3,69 
 RB 12 
 AR 30 
 
Combinadas 15 1,32 
 
Outros 40,35 
 
Obitos 
Na Indução 81 7,31 
RB 26 
AR 55 
Em remissão 39 3,43 
 
Perdidos de seguimento 18 1,58 
 
Tempo médio de seguimento 2 anos e 9 meses 
 
 
Em 23 de Novembro de 2001 foi realizada a primeira emenda, relativa à substituição da 
Dexametasona (DEXA) pela Prednisona (PRED) na terapia da indução, em virtude da elevada morbiletalidade 
indutória. Para os pacientes do grupo de Alto Risco, foi aprovada a redução em 50% da dose da Citarabina (ARA-C) 
nos Blocos A, B e C , além da redução em 30% das doses da Ifosfamida/Vepesid do Bloco D, em decorrência da 
intensidade da mielossupressão. Em 22 de agosto de 2003 foi aprovada a segunda emenda definindo a suspensão 
do sorteio na terapia de indução para o grupo de Alto Risco, em virtude da elevada toxicidade para o grupo 
recebendo Metotrexate (MTX) no esquema da indução. Foi aceita a elevação dos níveis das transaminases até 
10 vezes o valor normal de referência, para modificações das dosagens do 6-MP/MTX na terapia de manutenção. 
A análise global da SLE para todos os pacientes do estudo (data da análise em 17 de Outubro 
de 2008), de acordo com o tipo do corticóide utilizado na terapia da indução, não mostrou diferença significativa 
entre DEXA ou PRED (p= 0,21; Gráfico 4). Com tempo médio de seguimento de 3,1 anos, a taxa estimada da SLE 
em 7 anos para os pacientes do protocolo GBTLI LLA-99 foi de 76,3% ± 2,5% para os pacientes de Baixo Risco e 
Tabela 3 - Evolução clínica dos pacientes incluídos no estudo GBTLI LLA-99 (Dados de 17/10/2008). 
 10 
de 59,8% ± 2,4% para os de Alto Risco (p< 0,001; Gráfico 5). A análise da SLE em 7 anos para todos os pacientes, 
de acordo com a contagem leucocitária ao diagnóstico consta dos gráficos 6a e 6b . Os pacientes da raça branca 
tiveram melhores taxas de sobrevida, quando comparados aos não brancos (p < 0,01; Gráfico 7). Para todos os 
pacientes, não houve diferença significativa nas taxas de SLE segundo o sexo (p=0,99; Gráfico 8). Com relação a 
faixa etária, os lactentes abaixo de 1 ano de idade tiveram pior prognóstico (p< 0,0001; Gráfico 9). Dezesseis 
pacientes eram portadores do Sindrome de Down, sendo que 10 estão em remissão contínua completa. A ausência 
do antígeno Calla foi associada com menor SLE em 7 anos. Pacientes com LLA B-derivada e Calla–negativo 
tiveram SLE de 49,8%, inferior àquela dos pacientes com imunofenótipo T (SLE de 60,5%; Gráfico 10). 
É interessante notar que o valor preditivo da presença do antígeno Calla foi altamente relacionada ao gênero 
masculino (p=0,027; Gráfico 11). Finalmente, os pacientes com hiperdiploidia nos achados citogenéticos, tiveram 
melhores taxas de SLE (SLE em 7 anos de 79,6%; Gráfico 12). O índice de DNA não esteve significativamente 
associado ao prognóstico neste estudo (p=0,28; Gráfico 13) possivelmente devido ao baixo número de exames 
realizados. A análise da SLE de acordo com a positividade da DRM nos dias 14 e 28 consta do gráfico 14 (a, b, c), 
evidenciando prognóstico significantemente pior para os pacientes com DRM positiva nestes momentos da 
avaliação (p< 0,0001). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Event Free Survival
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
p = 0,64 
 
Grupo 2 
Grupo 1 
anos 
Grupo 1 (1 ano e meio de manutenção) SLE = 71,2 % ± 2,4 % ( N = 387 Em RCC = 280 ) 
Grupo 2 (2 anos de manutenção ) SLE = 72,7 % ± 2,3 % ( N = 397 Em RCC = 293 ) 
 
 
Gráfico 1a - SLE em14 anos para todas as crianças com LLA tratadas pelo Protocolo GBTLI LLA-93, distribuídas 
de acordo com o tempo de duração da terapia de manutenção. 
 
Sobrevida Livre de Eventos 
 11 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfico 1 b - SLE em 14 anos para as crianças com LLA de BAIXO RISCO (RBV + RB) tratadas pelo Protocolo 
GBTLI LLA-93, distribuídas de acordo com o tempo de duração da terapia de manutenção. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Sobrevida Livre Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
anos 
p = 0,70 
 
Grupo 2 
Grupo 1 
Grupo 1 (1 ano e meio de manutenção) SLE = 80,9% ± 2,4 % ( N = 202 Em RCC = 163 ) 
Grupo 2 (2 anos de manutenção ) SLE = 79,9% ± 2,7 % ( N = 226 Em RCC = 183 ) 
 
 
Gráfico 1c - SLE em 14 anos para as crianças com LLA de ALTO RISCO tratadas pelo Protocolo GBTLI 
LLA-93, distribuídas de acordo com o tempo de duração da terapia de manutenção. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
p = 0,52 
 
Grupo 1 (1 ano e meio de manutenção) SLE = 60,6 % ± 3,6 % ( N = 185 Em RCC = 114 ) 
Grupo 2 (2 anos de manutenção ) SLE = 63,1 % ± 3,8 % ( N = 171 Em RCC = 110 ) 
 
Grupo 2 
Grupo 1 
anos 
 12 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S L E em 7 anos = 68,0%  1,8% ( N = 1135 Em RCC = 844 ) 
Gráfico 3 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes de LLA tratados com o Protocolo GBTLI LLA-99. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
anos 
Gráfico 2 – Sobrevida Global em 7 anos para todos os pacientes de LLA tratados com o Protocolo GBTLI LLA-99. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Global
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
Sobrevida Global em 7 anos = 74,2%  1,7% ( N = 1136 Vivos = 916 ) 
anos 
SLE em 7 anos = 68,0%  1,8% ( N = 1135 Em RCC = 844 ) 
 13 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Grupo de Baixo Risco SLE = 76,3%  2,5% (N = 578 Em RCC = 485 ) 
Grupo de Alto Risco SLE = 59,8%  2,4% (N = 557 Em RCC = 359 ) 
 
Gráfico 5 - Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do Protocolo GBTLI LLA-99, de acordo 
com o Grupo de Risco. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
d
a
d
e
 
anos 
p < 
0,001 
Alto Risco 
Baixo Risco 
Gráfico 4 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos para todos os pacientes do GBTLI LLA-99, de acordo 
com DEXA vs PRED no tratamento da indução. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
p = 0,21 
Indução com DEXA 
Indução com PRED 
Indução com DEXA SLE = 66,2%  3,0% ( N = 263 Em RCC = 174 ) 
Indução com PRED SLE = 66,7%  3,1% ( N = 867 Em RCC = 668 ) 
 
anos 
 14 
 
 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
a) 
GB inicial < 50.000/mm3 SLE = 72,0%  2,1% ( N = 824 Em RCC = 656 ) 
GB inicial  50.000/mm3 SLE = 57,7%  3,2% ( N = 311 Em RCC = 188 ) 
 
anos 
p < 0,001 
GB < 50.000/mm3 
GB ≥ 50.000/mm3 
Gráfico 6 - Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do Protocolo GBTLI LLA-99, de acordo 
com a contagem leucocitária ao diagnóstico. 
GB inicial < 10.000/mm3 SLE = 75,5%  2,6% ( N = 480 Em RCC = 392 ) 
GB inicial  10.000 - 50.000/mm3 SLE = 67,3%  3,6% ( N = 344 Em RCC = 264 ) 
GB inicial  50.000 - 100.000/mm3 SLE = 63,5%  4,7% ( N = 154 Em RCC = 103 ) 
GB inicial  100.000/mm3 SLE = 52,1%  4,3% ( N = 157 Em RCC= 85 ) 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
anos 
GB < 10.000/mm3 
GB ≥ 10.000 - < 50.000 /mm3 
GB ≥ 50.000 - < 100.000/mm3 
GB ≥ 100.000/mm3 
Branca SLE = 71,3%  2,1% ( N = 817 Em RCC = 631 
) 
Não branca SLE = 59,7%  3,5% ( N = 318 Em RCC = 213 
) 
Gráfico 7 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do Protocolo GBTLI LLA-99 de acordo com a raça. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
p < 0,01 
Branca 
Não 
Branca 
anos 
Sobrevida Livre de Eventos 
b) 
p < 
0,001 
 15 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Feminino SLE = 70,6%  2,4% ( N = 500 Em RCC = 390 ) 
Masculino SLE = 66,4%  2,6% ( N = 616 Em RCC = 454 ) 
 
Gráfico 8 - Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do Protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com o sexo. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 anos 
p = 0,99 
Masculino 
Feminino 
< 1 ano SLE = 13,4%  7,6% ( N = 27 Em RCC = 5 ) 
 1 ano < 9 anos SLE = 70,8%  2,2% ( N = 798 Em RCC = 624 ) 
 9 anos SLE = 65,9%  3,1% ( N = 310 Em RCC = 215 ) 
Gráfico 9 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do Protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com a 
faixa etária. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
p < 0,0001 
> 1 ano 
≥ 9 anos 
anos 
≥ 1 ano < 9 anos 
 16 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
Linhagem B Calla negativo 
Linhagem B Calla positivo SLE = 70,1%  2,2% ( N = 853 Em RCC = 660 ) 
Linhagem B Calla negativo SLE = 49,8%  7,8% ( N = 50 Em RCC = 27 ) 
Linhagem T SLE = 60,5%  4,6% ( N = 150 Em RCC = 97 ) 
 
 
Linhagem T 
Linhagem B Calla positivo 
anos 
Gráfico 10 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do Protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com 
o Sub-tipo Imunológico e a positividade do Antígeno Calla. 
B Calla + vs T 
p < 0,001 
Gráfico 11 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do sexo masculino do Grupo de Baixo Risco 
do Protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com a positividade do Antígeno Calla. 
 
 
 
 
 17 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
Diploidia normal 
Hiperdiploidia 47 - 50 crom. 
Alta-hiperdiploidia 51 – 65 crom. 
Pseudodiploidia 
Hipodiploidia 
 
Gráfico 12 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do Protocolo GBTLI LLA-99, de 
acordo com a citogenética. 
 
p = 0,45 
anos 
Diploidia normal SLE = 73,7%  3,7% ( N = 232 Em RCC = 185 ) 
Hiperdiploidia 47 - 50 crom. SLE = 79,6%  4,4% ( N = 104 Em RCC = 84 ) 
Alta-hiperdiploidia 51 – 65 crom. SLE = 52,3%  1,2% ( N = 31 Em RCC = 21 ) 
Pseudodiploidia SLE = 65,8%  5,1% ( N = 109 Em RCC = 76 ) 
Hipodiploidia < 46 cromossomos SLE = 74,8%  9,7% ( N = 21 Em RCC = 16 ) 
 
 
 
Índice de DNA < 1,16 SLE = 70,2%  2,8% ( N = 394 Em RCC = 288 ) 
Índice de DNA ≥ 1,16 SLE = 70,8%  7,9% ( N = 81 Em RCC = 66 ) 
 
Gráfico 13 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do Protocolo GBTLI LLA-99, de acordo 
com o índice de DNA. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
p = 0,28 
Índice de DNA ≥ 1,16 
anos 
Índice de DNA < 1,16 
 18 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
II - FUNDAMENTOS DO PROTOCOLO GBTLI LLA-2009 
 
 
A leucemia linfóide aguda apresenta comportamento biológico distinto, de acordo com sua 
derivação de progenitoras de células B ou T. Clinicamente, critérios prognósticos de risco de recidiva foram 
definidos pelos Consensos NCI/Roma somente para as leucemias B-derivadas, baseados na idade e contagem 
leucocitária ao diagnóstico. Os pacientes classificados no grupo de Baixo Risco de recidiva foram aqueles com 
≥1 < 9 anos e GB < 50000/mm3. Os demais doentes portadores de LLA B-derivada, se classificaram para o grupo 
de Alto Risco, com apenas um destes critérios (idade ou leucometria)13. 
Para as leucemias T-derivadas não foram consensuados na literatura os critérios clínicos de 
risco, excetuando a presença de massa mediastinal, analisada em recente publicação do grupo Francês14. Entretanto, 
algumas características diferenciais importantes entre as linhagens B e T das células progenitoras, com reconhecida 
importância prognóstica, podem ser assim resumidas15: 
B-derivada T-derivada 
CD10 negativo 12% 53% 
Pobre resposta à PRED (D8) 10% 35% 
Medula M2/M3 (D21) 12% 22% 
Hiperdiploidia mais comum 
Gráfico 14 – Doença Residual Mínima (PCR) no D14 e 28, dos pacientes tratados com o Protocolo GBTLI LLA-99. 
 
 
a) 
 
b) 
 
c) 
 19 
Embora os critérios clínicos sejam úteis, outras características da fenotipagem (por exemplo a 
positividade do CD10) e de citogenética desfavorável da célula blástica (por exemplo Ph+), influenciam 
sensivelmente os resultados terapêuticos, avaliados precocemente no início do tratamento (dias 8 e 15), no final da 
indução (dia 35) e a longo prazo nas taxas de SG e SLE. O conhecimento destes fatores vinculados à célula 
leucêmica, acrescido da resposta do paciente à terapia, medida morfologicamente pela porcentagem dos blastos 
leucêmicos identificados no sangue periférico (dia 8) ou em medula óssea (dias 15 e 35), permitiu a identificação de 
um grupo de pacientes de alto risco de falha indutória e de recidiva. Para o estudo GBTLI LLA-2009 serão 
excluídos do grupo de baixo risco os pacientes portadores de LLA T-derivada e aqueles com LLA Ph+ /BCR/ABL 
positivos, para os quais serão introduzidos protocolos específicos. 
A resistência celular às drogas in vitro ou após a quimioterapia, é um dos principais 
determinantes da evolução clínica dos pacientes, associada à variabilidade da farmacocinética das drogas nas 
diferentes faixas etárias16 e sexo17, como também, ao potencial de ressurgimento das células malignas durante ou 
após a terapia18. 
Com protocolos modernos de terapia, com o uso de 3-4 drogas na indução, a falha em alcançar a 
remissão é citada entre 0,25% a 10%19-21. No Grupo Brasileiro ela ocorreu em 4% no estudo LLA-93 e em 7,8% no 
LLA-99, sendo o óbito na indução o grande contribuinte no cálculo da falha indutória. Para a maioria dos estudos, a 
morte durante a indução, refletindo a toxicidade, é considerada como falha. Esta variabilidade das taxas de remissão 
pode decorrer das diferentes populações de estudo, tipos de tratamento utilizados, e das definições para a falha 
indutória. São critérios bem estabelecidos de má resposta ao tratamento, com prognóstico reservado (SLE em 5 anos 
de cerca de 30%), a presença de mais de 5% de blastos3,22-24 ou mais de 10% de blastos20 ou mais de 25%25 na 
medula óssea, ao final da indução. 
No presente estudo GBTLI LLA-2009,a estratificação dos pacientes nos grupos de Baixo e Alto risco 
de recidiva, será feita exclusivamente para as leucemias B-derivadas, baseando-se nos critérios NCI13 acrescido da 
resposta terapêutica avaliada no 8º dia (sangue periférico), no 15º dia (citologia da medula óssea e DRM medida por 
citometria de fluxo CF-DRM) e dia 35º que corresponde ao final da indução (citologia da medula óssea e DRM 
medida por PCR). O nível de corte para a negatividade da CF-DRM no D15 da terapia, será <0,01% (<10-4 ) para as 
leucemias B-derivadas. Este parâmetro será aplicado para a quantificação da resposta terapêutica nas duas primeiras 
semanas do tratamento, com o objetivo da redução do esquema quimioterápico para aqueles pacientes com excelente 
sensibilidade à terapia. Neste momento, os seguintes critérios serão utilizados para as decisões clínicas: 
 
Leucemia B-derivada do Grupo de Baixo Risco 
 
✓ Baixo Risco Verdadeiro (Subgrupo BRV): <1000 blastos/mm³ no D8, MO M1 com 
CF-DRM negativo no D15 (<0,01%). 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), 
será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será necessário para permanência 
neste Subgrupo que a MO seja considerada M1 no D15 e M1 no D35. Nos casos de discordância de 
resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos 
duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
✓ Baixo Risco Intermediário (Subgrupo BRI): <1000 blastos/mm³ no D8, MO M1/2 com 
CF-DRM positiva em níveis intermediários (≥ 0,01 <10%) no D15. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será necessário para permanência neste 
Subgrupo que a MO seja considerada M1/2 no D15 e M1 no D35. Nos casos de discordância de 
resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos 
duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
Os pacientes com ≥1000 blastos/mm³ no D8 e/ou MO M3 com CF-DRM positiva (≥ 10%) no D15 
e/ou MO M2/3 com PCR-DRM positivo (≥ 10
-3) definem o grupo dos mau respondedores, que serão 
transferidos para o protocolo de Alto Risco – Subgrupo Respondedor Lento (RL). 
 20 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Criança com MO M3 no D15 e/ou MO 
M2/3 no D35, serão caracterizados como do Grupo de Alto Risco –Respondedor Lento (Subgrupo 
RL). Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as 
decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
 
 Para as demais leucemias (B-derivada de Alto Risco, T-derivada, Filadélfia Positivo e grupo de 
Lactentes) o nível de corte da CF-DRM no D15 da terapia continuará a ser de 10% para a classificação dos 
Subgrupos RR e RL, com o objetivo da intensificação do tratamento para os pacientes respondedores lentos. Em 
outras palavras, CF-DRM (D15) <10% define os pacientes respondedores rápidos (RR) e CF-DRM (D15) ≥10% 
define aqueles respondedores lentos (RL). 
A concordância deste método em estudos de controle de qualidade, é maior para as leucemias 
B-derivadas do que para as T26. Para detalhes técnicos ver Anexo I (pg 257). Para o nivel de corte para negatividade 
do PCR-DRM em tempo real, no final da indução, o valor a ser adotado será de <10-3 27-29 para a leucemia 
B-derivada e nível de <10-2 para a T-derivada. 
A alocação inicial dos pacientes do estudo GBTLI LLA-2009 far-se-á inicialmente de acordo com a B ou 
T-derivação, excetuando o grupo de Lactentes e LLA Ph+. Posteriormente, somente os doentes com leucemia 
B-derivada serão estratificados em dois subgrupos de risco de recaída: Baixo e Alto Risco, resumidamente abaixo 
discriminados. 
 
LLA B-DERIVADA 
No momento do diagnóstico, os pacientes de leucemia B-derivada serão classificados em 
dois grupos: 
Baixo Risco: critério NCI (≥1 < 9 anos, GB < 50000/mm3), sem acometimento do SNC, 
sem citogenética de mau prognóstico (BCR-ABL, rearranjo MLL e hipodiploidia < 46 cromossomos). 
Alto Risco: todas as outras leucemias B-derivadas. 
 
LLA T-DERIVADA 
O longo período de seguimento dos 853 pacientes incluídos no protocolo GBTLI LLA-93, 
permitiu tirar conclusões mais definitivas no que se refere à segurança na redução de 6 meses feita na duração da 
terapia de manutenção, tanto para os pacientes do grupo de baixo risco (Gráfico 1b) , como para aqueles de alto 
risco (Gráfico 1c). Revisão sistemática sobre o tema da duração e da intensidade da quimioterapia de manutenção da 
LLA, incluindo 12000 crianças randomizadas em 42 estudos internacionais, mostrou que a duração mais longa da 
terapia de manutenção (3 anos de tratamento) não teve impacto na sobrevida a longo prazo, quando comparado 
àquelas de mais curta duração30. Proposta de redução do tempo total da terapia da LLA para um ano (sendo 6 meses 
de manutenção) foi estudada pelo grupo japonês TCCCSG (Tokyo Children’s Cancer Study Group), em 347 
pacientes (>1 < 15 anos) tratados de acordo com o protocolo Tokyo L92-13. Os resultados foram desapontadores, 
com SLE em 5,5 anos de 59,5% ± 3,4%31. Aparentemente neste estudo, os pacientes classificados como de risco 
muito alto (>10-15 anos, GB > 50000/mm3) e que apresentaram < 1000 blastos/mm3 no D8 após uma semana com 
prednisolona, não tiveram piores resultados quando comparados aos estudos anteriores do TCCCSG. Merece análise 
criteriosa neste estudo, o fato de que a terapia de manutenção para o grupo standard (>1 <6 anos; GB < 20000/mm3) 
e de alto risco (> 7 < 15anos; GB > 20000 < 50000/mm3) consistia de medicação oral dos antimetabólitos 6-MP 
(40 mg/m2/dia) / MTX (25 mg/m2/semana), enquanto que para o grupo de risco muito alto a dose preconizada do 
MTX era três vezes maior, sendo de 75 mg/m2 IV semanal. A dose mais elevada do MTX na terapia de manutenção 
poderia estar relacionada aos melhores resultados observados nos pacientes de maior risco de recidiva. 
Recente informe do estudo CCG-1991 mostrou aparente benefício terapêutico para os pacientes 
de risco standard ( >1 < 10 e GB< 50000/mm3) tratados com doses escalonadas de MTX por via endovenosa (sem 
 21 
resgate com LCV), quando comparados aos pacientes que recebiam MTX por via oral. A SLE em 5 anos foi de 
92,1% para os pacientes com doses escalonadas do MTX IV e de 88,7% para aqueles com MTX oral (p= 0,02)32,33. 
A dose inicial do MTX endovenoso era de 100 mg/m2 em bolus, escalonando 50 mg/m2 a cada 10 dias conforme 
tolerabilidade, por 5 ciclos na fase da Manutenção interina I e mais 5 ciclos na fase II, antes do início da manutenção 
a longo prazo (MTX oral na dose de 20 mg/m2/sem. e 6-MP 75 mg/m2/diariamente, além de pulsos mensais de 
VCR/Dexa).Com o objetivo de ação sinérgica, a VCR era administrada previamente ao MTX. Neste grupo de 
pacientes com MTX EV não era preconizado o uso do 6-MP, nem o resgate com Leucovorin. Num estudo piloto do 
CCG-171 a dose máxima tolerada do MTX variou de 65 a 650 mg/m2 (média de 285 mg/m2). Os pacientes 
pertencentes ao braço com doses convencionais do MTX oral 20 mg/m2/semana (x 8 doses em cada fase I e II), 
recebiam 6-MP 75 mg/m2/dia por 50 dias em cada fase I e II. Adicionalmente, recebiam 2 pulsos da VCR/Dexa 
(dias 0 e 28 de cada fase I e II). A demonstração do benefício de doses intermediárias do MTX endovenoso sem 
resgate com LCV na terapia pós-indução, no estudo CCG-1991 teve o inconveniente da utilização de doses maiores 
da VCR/Dexa neste grupo de pacientes. 
Estudo randomizado do POG para pacientes de LLA de baixo risco que receberam como pós-
indução uma intensificação com 1000 mg/m2 do MTX endovenosocom resgate com LCV mais 1000 mg/m2 EV da 
6-MP, tiveram SLE em 4 anos de 80%, comparativamente a 76% para os pacientes do braço que recebeu MTX VO 
em doses menores (p=0,01)34. Entretanto, outros estudos que analisaram a infusão de altas doses do 
MTX ( 5, 6 ou 8g/m2) logo após a consolidação da remissão, comparativamente a dose padrão VO do MTX de 
25 mg/m2, não lograram obter melhores resultados com as doses mais elevadas do MTX35,36. Uma possível 
explicação poderia estar vinculada ao uso sistemático do LCV nestes dois últimos estudos, com possível impacto 
adverso no efeito do MTX endovenoso. 
Na terapia da manutenção dos pacientes de baixo risco do estudo GBTLI LLA-99, sob o ponto 
de vista quantitativo cumulativo das drogas recebidas, a única diferença residiu na maior oferta do MTX para os 
pacientes do grupo experimental (MTX a cada 3 semanas). Embora a diferença na SLE em 7 anos não tenha sido 
significativa, há uma tendência a melhores resultados no grupo com 6-MP intermitente, com SLE de 84,3% 
comparativamente a 76,8% (p= 0,087). Investigaremos no novo estudo GBTLI LLA-2009 se o escalonamento do 
MTX a partir da dose inicial de 200 mg/m2, da ordem de 25 mg/m2 a cada 3 semanas, de acordo com a 
tolerabilidade do paciente, até atingir a dose teto de 300 mg/m2, durante a terapia de manutenção intermitente, possa 
se refletir em melhor SLE a estes pacientes, comparativamente a um grupo que receberá a dose fixa de MTX do 
200 mg/m2 EV em 6h, conforme estudo anterior. A duração da fase de manutenção será de 18 meses. A dose da 6-
MP será mantida em 100 mg/m2/dia x 10, com descanso de 11 dias. É necessário, entretanto, ressaltar que a questão 
sobre o tempo prolongado do uso do 6-MP/MTX na terapia de manutenção da LLA parece que ainda não foi 
respondida37 . 
Quanto à forma mais efetiva da purina, 6-mercaptopurina (MP) ou 6-tioguanina (TG), a ser 
administrada durante a terapia de manutenção, recentes publicações apresentaram resultados aparentemente 
discordantes quanto à eficácia da TG em aumentar as taxas da SLE como demonstrado positivamente pelo 
CCG-195238, incluindo maior prevenção da recaída em SNC39. Estudos prospectivos e randomizados do COALL 
Study Group, comparando estes dois tipos de purina na terapia de manutenção da LLA, mostraram resultados 
preliminares promissores a favor da TG40, entretanto, não comprovaram este benefício a longo prazo41. Outro estudo 
prospectivo e randomizado dos países nórdicos, não demonstrou aumento nas taxas de SLE nos pacientes tratados 
com TG na manutenção, comparativamente àqueles que receberam 6MP42. 
Apesar de serem maiores os níveis intracelulares dos nucleotides da 6-tioguanina (TGN) nos 
pacientes que receberam 6-TG comparativamente a 6-MP, as toxicidades mielossupressoras com ênfase na 
trombocitopenia prolongada41-44 e linfocitopenia41, maior risco de morte em remissão decorrente de infecção42 e 
doença venoclusiva secundária à fibrose hepática periportal e hipertensão porta, diagnosticadas em 11%42 e em 20% 
dos pacientes38,39, são pontos que limitam a indicação da TG. Nestes estudos mencionados, a dose oral da TG variou 
de 40 a 60 mg/m2 na terapia de manutenção prolongada e, no estudo piloto CCG-1942 adicionalmente foi 
preconizada a TG na dose endovenosa de 480 mg/m2 em infusão contínua por 24h nas fases de consolidação 
(dias 0 e 14) e no primeiro ano da manutenção (dias 0 e 14 de cada ciclo x 8), possivelmente contribuindo para a 
maior toxicidade hepática observada39. Hepatotoxicidade induzida pela TG através de dano endotelial também foi 
observada no estudo CCG-1952, justificando o monitoramento contínuo da função hepática nestes pacientes45. 
Com base nestas considerações, a 6MP foi definida como a purina de escolha na terapia de manutenção do GBTLI 
LLA-2009. Excelente revisão sobre as tiopurinas foi publicada por Coulthard (2005)46. 
A atividade citotóxica da 6MP é influenciada pela tiopurina metiltransferase (TPMT), enzima 
intracelular geneticamente regulada e variável. Na população caucasiana, o polimorfismo genético da TPMP ocorre 
 22 
em 5 a 10% na forma heterozigota e se expressa com atividade intermediária da enzima. Estudos populacionais 
mostram que 1:300 são deficientes da TPMP47. Os níveis da atividade da TPMT em eritrócitos, linfócitos e blastos 
leucêmicos são intimamente correlacionados, embora alterações do número de cópias do gene TPMP possam 
modificar o fenotipo TPMP da célula leucêmica48. Estudos prospectivos serão delineados para a busca sistemática 
deste polimorfismo genético, nas crianças incluídas no GBTLI LLA-2009. 
Recente publicação de pesquisadores dos países nórdicos, sugeriu que a duração e a intensidade 
da exposição ao 6-MP/MTX na terapia de manutenção, possa influenciar na ocorrência de segunda neoplasia nas 
crianças tratadas de leucemia linfóide aguda49. O GBTLI não dispõe até o momento, de informações acerca da 
ocorrência de segunda neoplasia nos pacientes incluídos nos estudos LLA-93 e LLA-99. Estas informações serão 
objeto de estudo específico. Não há descrição na literatura de segunda neoplasia relacionada a 6TG. 
Considerando-se o comportamento biológico das células T-derivadas, sua conhecida resistência 
ao corticóide, significativa sensibilidade aos antracíclicos, ciclofosfamida e às altas doses de Metotrexate, pela 
primeira vez no Grupo Brasileiro será preconizado protocolo terapêutico mais dirigido a esta linhagem celular. A 
proposta terapêutica do GBTLI LLA-99 para os pacientes com LLA T-derivada será alicerçada na experiência dos 
estudos FRALLE 93B50 e FRALLE 9851. 
Em virtude do prognóstico reservado para os pacientes com LLA Ph+ com SLE em 4 anos de 
somente 17% no estudo GBTLI LLA-99, cifras equiparáveis aos 20% obtidos nos estudos do COG (sem associação 
do Imatinibe) e considerando-se o perfil de resistência das leucemias que apresentam a t(9;22)(q34;q11), o inibidor 
da tirosinoquinase será pela primeira vez associado à quimioterapia intensiva, objetivando-se aumentar as taxas da 
SLE a longo prazo, comparativamente ao controle histórico do GBTLI com estes doentes, que representaram 1,3% 
de todos os pacientes no estudo GBTLI LLA-99. Globalmente, serão analisados no Grupo de Alto Risco os 
pacientes com apenas um dos seguintes critérios: idade > 9 anos, GB ≥ 50000/mm3, T-derivação, SNC-3, t(9;22), 
t(4;11) ou os respondedores lentos à terapia da indução avaliados nos dias 8, 15 e 35. 
Adicionalmente, no protocolo GBTLI LLA-2009 constituirão subgrupos especiais de pacientes, 
que requerem abordagens terapêuticas específicas, os lactentes com < 12 meses e os portadores de Síndrome de 
Down. Grupo peculiar é representado pelos lactentes jovens, que apresentam elevadas freqüências da 
t(4;11)(q21;q23) ou a expressão do transcrito de fusão MLL-AF4, que conferem resistência às quimioterapias 
convencionais (SLE em 4 anos ao redor de 30%). Nos estudos GBTLI LLA-93 e LLA-99 os lactentes 
corresponderam a 2% e 2,3% dos doentes, respectivamente. Com base na presença ou ausência do rearranjo do 
gene MLL, os lactentes serão tratados no GBTLI LLA-2009 com protocolos distintos, com ênfase para a indicação 
precoce do transplante de medula óssea para aqueles com a positividade do rearranjo MLL+. 
Finalmente os pacientes portadores da Síndrome de Down, pela dificuldade da metabolização 
de alguns quimioterápicos, necessitam de reduções e ajustes específicos no regime terapêutico, objetivando 
diminuição das toxicidades. As crianças com LLA e portadoras de Síndrome de Down (SD) têm prognóstico pior, 
comparadas àquelas sem SD, a despeito de tratamento semelhante52,53. Tres enzimas envolvidos nos 10 passos para a 
síntese de novo das purinas, se localizam no cromosoma 21, podendo parcialmente explicar a maior toxicidade 
observada nos pacientes com SD54. Não são conhecidas as razões para os resultados inferiores do tratamento da 
LLA nospacientes portadores de SD, sendo sugerido que nestes é maior a mortalidade indutória, além de excessivas 
toxicidades relacionadas à terapia53,54. No estudo CCG-1952, os pacientes com SD não apresentavam achados 
citogenéticos de bom prognóstico (rearranjo TEL-AML1, hiperdiploidia >51 cromosomas), permaneceram mais dias 
hospitalizados nas fases pré-manutenção (p=0,0001), apresentaram mais episódios de bacteremia, estomatite e 
hiperglicemia55. 
A maior incidência de estomatites pode estar relacionada com a farmacocinética alterada ou 
clearance mais lento do MTX no SD, que poderia envolver a super-expressão do carreador do folato reduzido, que 
se localiza no cromosoma 2156. A maior incidência de diabetes melitus em crianças com SD não tem a patogênese 
esclarecida, podendo ser a SD um fator de risco independente para o desenvolvimento de hiperglicemia durante a 
terapia de indução57,58 . 
 
 
 
 23 
II. 1. Fundamentos do protocolo GBTLI LLA-2009 de tratamento da LLA B-derivada, 
para o Grupo de Baixo Risco de Recaída (BR) 
 
O Protocolo GBTLI LLA-2009 para os pacientes classificados de Baixo Risco de recaída, está 
alicerçado nos resultados dos estudos GBTLI LLA-93 e LLA-99. Os critérios de eligibilidade serão definidos 
inicialmente pela idade do paciente (≥ 1 e < 9 anos), na contagem dos glóbulos brancos ao diagnóstico 
(GB < 50000/mm3) e imunofenotipagem B-derivada. É obrigatório ao diagnóstico conhecer os achados 
citogenéticos, para excluir deste grupo os pacientes portadores das translocações de risco t(9;22) e t(4;11). 
Posteriormente, será obrigatória para a permanência no grupo de Baixo Risco, a boa resposta 
biológica à terapia. Esta será caracterizada pela contagem de blastos periféricos < 1000/mm3 avaliada no D8 do 
tratamento, medula M1 / 2 e CF-DRM <10% no D15, ausência de blastos e PCR-DRM em tempo real negativo 
(<10-3) na MO D35. De acordo com a quantificação da CF-DRM do D15 da terapia, serão definidos dois subgrupos 
adicionais dos pacientes de Baixo Risco: 
✓ Baixo Risco Verdadeiro (Subgrupo BRV): aqueles com <1000 blastos/mm³ no D8 e MO M1 
com CF-DRM negativa (<0,01%) no D15 e MO M1 com PCR-DRM negativo (<10
-3) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será necessário para permanência neste Subgrupo 
que a MO seja considerada M1 no D15 e M1 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM 
e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos 
com a Coordenação do Protocolo. 
✓ Baixo Risco Intermediário (Subgrupo BRI): aqueles com <1000 blastos/mm³ no D8 e MO M1/2 
com CF-DRM em níveis intermediários (≥ 0,01 <10%) no D15 e, adicionalmente MO M1 com PCR-DRM 
negativo (<10-3) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será necessário para permanência neste Subgrupo 
que a MO seja considerada M1/2 no D15 e M1 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre 
DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser 
discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
 Aqueles pacientes com ≥1000 blastos/mm³ no sangue periférico do D8 e/ou Medula M3 com CF-DRM 
>10% no D15 e/ou aqueles que apresentarem MO M2/3 com PCR-DRM em tempo real positiva (≥ 10
-3) no 
D35, serão transferidos para o Grupo de Alto Risco – Subgrupo Respondedor Lento (RL). 
 Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Criança com MO M3 no D15 e/ou MO M2/3 no 
D35, serão caracterizados como Respondedor Lento (Subgrupo RL). Nos casos de discordância de 
resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos 
deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
Na definição atual do COG os pacientes de risco standard de LLA B-derivada e bons 
respondedores à prednisona (RER) excluem aqueles com medula M2 no dia 14 da terapia
59. Não incluiremos como 
critério de risco no estudo LLA-2009 o valor da leucometria abaixo de 5000/mm3 no D8 da indução, conforme os 
estudos anteriores GBTLI LLA-93 e LLA-99. O objetivo atual é o da comparabilidade dos resultados com autores 
internacionais, visto que será introduzida a prefase com Prednisona antecedendo a terapia de indução. Também, 
objetivando comparabilidade com parâmetros internacionais, não excluiremos do grupo de Baixo Risco os pacientes 
com idade >1 e ≤ 2 anos, em virtude das menores taxas de SLE em 7 anos registradas no GBTLI LLA-99, de 56,1% 
± 1,7% observadas neste grupo de lactentes mais velhos, comparativamente a 78,6% ± 3,3% (>2 ≤ 5 anos) e 76,1% 
± 3,8% (>5 ≤ 9 anos) com p< 0,01 (Gráfico 15). 
 24 
Incluiremos no presente estudo a necessidade da B-derivação para este grupo de bom 
prognóstico. Os resultados do protocolo GBTLI LLA-99 para o grupo de Baixo Risco, não evidenciou sobrevida 
desfavorável para os pacientes com LLA T-derivada. A SLE em 7 anos foi de 85,4% ± 9,9% para os pacientes com 
LLA T- derivada, comparativamente a 76,4% ± 2,8% para os pacientes com B-derivada (n=517 pts) (p= 0,40) 
(Gráfico 16). Eventualmente, estes resultados podem decorrer do número pequeno de doentes com leucemia T no 
grupo de Baixo Risco (n = 21 pts) ou da intensificação da quimioterapia preconizada no protocolo GBTLI LLA-99, 
comparativamente ao protocolo LLA-93, com a adição da Ciclofosfamida e dos Antracíclicos na fase 2 da indução e 
na fase 1 da Reindução. No protocolo GBTLI LLA-93, para todos pacientes do estudo, independentemente do grupo 
de risco, a SLE em 14 anos foi de 50,6% ± 6,3% para os pacientes com LLA T-derivada, comparativamente a 
74,7% ± 2,1% para aqueles com a B-derivação (p < 0,0001) (Gráfico 17). Recente publicação do grupo FRALLE14 
em pacientes com LLA e que apresentaram falha indutória, a T-derivação teve impacto no mau prognóstico (p= 
0,001). 
Adicionalmente, para a permanência no grupo de BAIXO RISCO o paciente deverá apresentar 
MO M1/2 e CF-DRM <10% no Dia 15 da indução, e estar em remissão clínica completa na avaliação do D35, com 
ausência de blastos na MO e negativação da DRM por PCR em tempo real (<10-3) ao final da indução. Somente 
para análise estratificada, nova determinação da PCR-DRM será avaliada na semana 12 do tratamento. Resultados 
negativos do PCR neste segundo momento, traduzem a quimiossensibilidade, sendo atualmente interpretada de 
relevância em estudos internacionais, para a caracterização do grupo de menor risco de recaída. Isto tornará possível 
para o futuro, propor a redução subsequente da intensidade da quimioterapia para os pacientes de melhor 
prognóstico. No presente estudo GBTLI LLA-2009 será proposta a realização de sorteio aleatório, para a terapia de 
manutenção intermitente com 6-MP (100 mg/m2/dia x 10, com descanso de 11 dias) associado ao MTX (200 mg/m2 
EV a cada 21 dias) (GRUPO 1) ou 6-MP (100 mg/m2/dia x 10, com descanso de 11 dias) associada ao MTX 
(200 mg/m2 EV cada 21 dias, com escalonamento de 25 mg/m2 conforme tolerância, até a dose teto de 300 mg/m2) 
(GRUPO 2). A alocação será obtida por telefone para a Central de Dados, onde o sorteio será feito por computador, 
com minimização balanceada por sexo. O tempo total do tratamento será de dois anos, sendo 18 meses da terapia de 
manutenção, de acordo com os bons resultados do estudo GBTLI LLA-93 (Gráficos 1a,b,c). Até o momento, os 
estudos de meta-análise não foram conclusivos para a definição do tempo de duração total do tratamento da LLA em 
crianças60. Manteremos a linha de corte da leucometria inicial em 50000/mm3, de acordo com o critério NCI13. No 
estudo GBTLI LLA-99 não houve diferença significativapara os pacientes do Grupo de Baixo Risco, quando se 
comparou a SLE em 7 anos, de acordo com a leucometria inicial acima ou abaixo de 10000/mm3: 78,3 ± 3,2% para 
os pacientes com GB < 10000/mm3 e de 73,7 ± 4,1% para aqueles com GB ≥ 10000/mm3 (p=0,27) (Gráfico 6b). 
No protocolo GBTLI LLA-99 foram registrados 1184 pacientes, sendo 29 excluídos (15 tinham 
o diagnóstico de LMA, 7 com uso prévio de corticóide por mais de 5 dias e 7 doentes com classificação inicial de 
risco errada). 635 pacientes foram registrados no grupo de BAIXO RISCO (53,6%). É importante enfatizar que 
participavam deste grupo, os pacientes que apresentavam acometimento extramedular da doença, aqueles com LLA 
T-derivada e os com achados citogenéticos de risco. Com a nova definição dos grupos de risco proposta no 
Protocolo GBTLI LLA-2009, se espera uma redução de cerca de 7 a 10% no número dos pacientes classificados 
como de BAIXO RISCO. No estudo anterior GBTLI LLA-99, 21 pacientes classificados como LLA T-derivada 
(3,3%) foram incluídos no grupo de Baixo Risco. Quanto aos achados citogenéticos de mau prognóstico, três 
pacientes classificados como de Baixo Risco apresentavam a translocação t(9;22) e um t(4;11), o que corresponde a 
1,4% dos pacientes classificados no grupo de melhor prognóstico. É necessário considerar que os exames 
citogenéticos não foram realizados em 291 pacientes do grupo de Baixo Risco (46,7%). Quanto aos exames da 
Biologia Molecular, somente 43,2% dos pacientes deste grupo de risco (n=274) tiveram os exames realizados ao 
diagnóstico. Nas Tabelas 4 e 5 estão discriminadas as características clinicas e laboratoriais dos pacientes incluídos 
no Grupo de Baixo Risco do protocolo GBTLI LLA-99. Neste estudo, a resposta biológica à terapia indutória foi 
considerada como critério de risco. Na análise da resposta inicial incluída na definição do grupo de BAIXO RISCO, 
28 pacientes (4,6%) foram considerados maus respondedores, sendo transferidos para o grupo de Alto Risco: GB 
>5000/mm3 no D7 (n=15), presença de blastos periféricos no D14 (n=3), MO M3 no D14 (n=7) e M2/M3 no D28 
(n=3). 
Quanto aos resultados da determinação da DRM, pela técnica simplificada do PCR, realizada 
em medula óssea do D7, D14 e no final das quatro primeiras semanas de terapia (D28), em amostras de 229 pts 
tratados de acordo com o protocolo GBTLI LLA-99, incluindo pacientes de baixo e de alto risco, a positividade do 
PCR simplificado para todos os pacientes foi de 13,3% ao final da indução (7 pacientes). Dentre os 229 pts 
avaliados quanto a DRM, 47,7% pertenciam ao grupo de Baixo Risco. No grupo dos doentes de Baixo Risco, 13,7% 
tinham DRM positiva no D14 e somente 2,6% apresentavam DRM positiva no D28. A sensibilidade do método PCR 
simplificado utilizado variou de um mínimo de 10-2 até um máximo de 10-3(4,6,7). Análise multivariável utilizando o 
modelo de regressão de Cox, mostrou que a presença da DRM no dia 28 da terapia da indução foi o fator 
 25 
prognóstico independente de maior impacto, quando comparado aos critérios idade e leucometria (p ≤ 0,0001)5. É 
por esta razão que a determinação da DRM será utilizada como critério de risco no GBTLI LLA-2009, 
empregando-se entretanto, uma técnica de maior sensibilidade o PCR em tempo real. 
 
No grupo dos pacientes com DRM negativa no D14 e no D28 (n= 151), a SLE em 4 anos foi de 
85%, comparativamente a 75,6% para aqueles com DRM positiva no D14 e negativa no D28 (p=0,23). Para os 
pacientes que apresentavam DRM positiva em ambas determinações do D14 e D28 (n=28), a SLE em 4 anos foi 
somente de 27,5% (p≤ 0,0001)29,12. Os gráficos 14 a,b,c mostram as curvas de SLE em 4 anos dos 229 pacientes 
estudados de acordo com a positividade da DRM simplificada avaliada nas primeiras quatro semanas da terapia do 
protocolo GBTLI LLA-99. Este método utilizado, reconhecido internacionalmente61, se mostrou altamente 
reprodutível, com boa correlação com a determinação por Citometria de Fluxo, permitindo uma caracterização a 
nível molecular dos pacientes de maior risco de recaída. Todavia, deve-se ressaltar que a sensibilidade é limitada, 
sendo importante a utilização de amostras frescas de MO e com quantidade satisfatória de DNA (500 ng). O custo 
da determinação da DRM pela técnica PCR simplificada é de 10 a 15 vezes mais barato quanto comparado ao 
método por Citometria de Fluxo ou pelo PCR em Tempo Real12. Prosseguiremos no estudo GBTLI LLA-2009 a 
realizar a análise comparativa desta técnica simplificada com aquelas por Citometria de fluxo e com PCR em tempo 
real. 
 
II. 1. 1. SITUAÇÃO ATUAL DO PROTOCOLO GBTLI LLA-99 PARA O GRUPO DE 
BAIXO RISCO (AVALIAÇÃO DE 17/10/2008) 
 
O estudo GBTLI LLA-99 de BAIXO RISCO iniciou o registro para entrada de pacientes em 1 
de outubro de 2000 . Encerrou o registro de novos pacientes em 31 de Dezembro de 2007. Baseado nos estudos 
anteriores, a expectativa de inclusão de novos pacientes neste grupo foi de 93 pacientes / ano. Até 31/12/07 foram 
registrados 635 doentes classificados inicialmente de Baixo risco conforme critérios do protocolo, o que significa 
90,7 pts/ano. Dentre os pacientes registrados, 12 foram considerados inelegíveis pelas seguintes razões: diagnóstico 
de LMA (7 pts), uso prévio de corticóide (1pt), classificação errada do risco (4 pts). Os dados demográficos e 
clínico-laboratoriais dos 623 pacientes de BAIXO RISCO incluídos no estudo, constam da Tabela 4. 
O estudo GBTLI LLA-99 foi desenhado numa comparação para determinar a Sobrevida Livre 
de eventos (SLE), a Sobrevida Livre de Doença (SLD) e as toxicidades em dois grupos do estudo. Investigou-se dois 
esquemas distintos de utilização das drogas 6-MP / MTX durante toda a terapia de manutenção, dentro do mesmo 
planejamento global da quimioterapia para o grupo de Baixo Risco. Os pacientes recebiam a modalidade da terapia 
da manutenção com doses aumentadas do MTX (200 mg/m2 EV com resgate com LCV 5 mg/m2 nas horas 36 e 42 a 
cada 3 semanas) em associação ao 6-MP 100 mg/m2/dia x 10 dias, com descanso de 11 dias, ou a terapia 
convencional da manutenção com MTX semanal (25 mg/m2 IM) e 6-MP diário (50 mg/m2 VO) em uso contínuo. 
Toda a quimioterapia poderia ser administrada em regime ambulatorial. A duração total da terapia foi de 2 anos. 
O sorteio aleatório, programado pelo computador para cada um dos dois grupos de tratamento, foi realizado 
centralmente pela Gerência de Dados, ao final da fase de Consolidação Tardia. Na análise posterior da verificação 
da homogeneidade entre os grupos do sorteio, foi verificado um viés referente ao sexo, na composição de um dos 
grupos (p=0,02). Isso justifica futuros cuidados, com a minimização balanceada por sexo, idade e leucometria 
inicial. 
Procurou-se determinar o significado prognóstico além dos achados citogenéticos, do índice de 
DNA e da resposta precoce à terapia de indução (avaliada no D7, D14 e D28) da doença residual mínima (DRM) 
avaliada por citometria de fluxo (CF-DRM) e por PCR simplificado semiquantitativo (PCR-DRM), nas primeiras 
semanas de tratamento. O congelamento das amostras de medula óssea e do soro dos pacientes foi recomendado 
inicialmente, para serem coletados nos dias 7, 14 e 28. Posteriormente, foram recomendadas somente as coletas dos 
dias 14 e 28. Não foi indicada a determinação da DRM na semana 12 do tratamento e, sim, aos 3 e 6 meses da 
terapia de manutenção. Os resultados destas avaliações mais tardias da DRM, ainda não foram analisados. 
O esquema terapêutico do protocolo GBTLI LLA-99 para o grupo de Baixo Risco foi baseado 
na indução inicial com 4 drogas (DEXA/VCR/ DAUNO/ L-ASP), além da tripla terapia intratecal, seguida por uma 
Consolidação da Remissão com CICLO/ ARA-C/ 6-MP por 2 semanas. Comparativamente ao Protocolo GBTLI 
 26 
LLA-93, houve uma antecipação já na primeira semana da terapia, da utilização da L-Asparaginase (5000 U/m2/dia 
a partir do D3 x 9 doses), ao invésda administração da L-Asp a partir do dia 29 no estudo anterior. Dois períodos 
subseqüentes de 8 semanas de duração, foram preconizados para todos os pacientes: Fase de Intensificação (6-MP 
50 mg/m2/dia x 56 dias + MTX 2g/m2 EV inf. 6h x 4) e Consolidação Tardia com DEXA/ VCR/ DOXO/L-ASP/ 
CICLO/ ARA-C/ TG . Pulsos de VCR/DEXA foram administrados a cada 8 semanas para ambos os grupos, até a 
semana 78 (total de 7 pulsos). Esta delineação da terapia decorreu da inclusão dos pacientes com leucemia T- 
derivada, aqueles com presença de acometimento extramedular da leucemia e aqueles com citogenéticas 
desfavoráveis, dentro do grupo considerado de Baixo Risco de recidiva. A terapia dirigida ao SNC foi a tripla 
terapia intratecal (MTX/Ara-C/Dexa com doses ajustadas para a idade), sendo administrada a cada 8 semanas 
durante todo o tratamento de manutenção. A radioterapia craneana não foi preconizada, exceto para aqueles com 
SNC-3 (Radioterapia craniana com 18Gy durante a fase da consolidação tardia). 
Em virtude das toxicidades registradas na fase indutória Emenda foi aprovada em 23/11/2001 
no protocolo GBTLI LLA-99 para o Grupo de Baixo Risco. A Dexametasona na terapia de indução foi substituída 
pela Prednisona na dose de 40 mg/m2/dia . Relevância teve a publicação de Hurwitz e cols.13, referente à ocorrência 
de maior toxicidade do esquema de indução com a utilização da Dexametasona, comparativamente à Prednisona. 
Para a análise estatística, o teste exato de Fisher foi utilizado para comparar as características 
iniciais entre os pacientes do grupo de estudo62. Foram considerados Eventos, a morte durante a terapia de indução, 
a falha em conseguir a remissão completa (definida como persistência de blastos leucêmicos no dia 28 após o 
diagnóstico), morte durante a remissão, e recaída. A SLE foi definida como o tempo decorrido entre a remissão 
completa e o primeiro evento na evolução; falha indutória e mortes na indução foram consideradas como eventos no 
tempo zero. A Sobrevida Livre de Leucemia (SLL) foi definida como o tempo entre a remissão completa e a 
recaída; a falha indutória foi considerada uma recaída no tempo zero. A Sobrevida Global (SG) foi definida como o 
tempo decorrido do início do tratamento até a morte por qualquer causa. A SLL SNC foi definida como o tempo 
decorrido entre a remissão completa e a recaída envolvendo o SNC (se isolada ou combinada em outros locais). As 
características dos pacientes e comparações das taxas de remissão foram realizadas utilizando-se o teste exato de 
Fisher para as variáveis binárias e o teste de Mann-Whitney para as variáveis contínuas. SLE, SLD, SLL, SLL SNC 
e comparações de sobrevida, foram realizadas para os sub-grupos prognósticos usando o teste log-rank, após 
estratificação no protocolo. Para as variáveis contínuas (idade e leucometria) análise multivariada foi realizada, 
usando-se a regressão de Cox. Nas análises multivariadas, comparações da sobrevida foram ajustadas com o modelo 
de Cox e testadas pelo teste de probabilidade. Um valor de p menor que 0,05 foi considerado indicar uma 
significância estatística. Todos os cálculos foram realizados usando-se o software StartView, versão 5.0 (SAS 
Institute Inc., Cary, NC). Para a análise das toxicidades foi utilizado o critério NCI- Versão 2 63. 
A SLE, SLL, e a SG foram calculadas usando o método de Kaplan Meyer64, e a formula de 
Greenwood usada para calcular o Desvio Standard65. Análises univariadas das diferenças na SLE, SLL, e SG foram 
realizadas com os testes log-rank66. Regressão múltipla foi realizada usando os modelos de regressão de risco 
proporcional de Cox67. Comparação primária randomizada da eficácia foi definida prospectivamente como a dose 
convencional contínua do 6-MP/MTX versus o esquema intermitente. Não foi pré-definido o planejamento da 
amostra. A distribuição foi determinada no sorteio aleatório. Outras comparações aleatórias foram utilizadas para 
detectar as toxicidades. 
 
Características clinico-laboratoriais dos pacientes de Baixo Risco do protocolo GBTLI LLA-99 
 
Dos 623 pacientes elegíveis para análise, a média e a mediana das idades ao diagnóstico foram 
de 4,6 anos e de 4,3 anos, respectivamente (Tabela 4). No grupo etário mais favorável, cuja idade variou entre 2 a 5 
anos, estão 57,6 % dos pacientes (n=359 pts). Na idade entre 1 e 2 anos foram registrados 33 pacientes (4,5%). 
A média e a mediana dos leucócitos ao diagnóstico foram de 12282/mm3 e 8250/mm3 , respectivamente. 77,2% 
apresentavam leucometrias abaixo de 20000/mm3 , sendo que 57,3% dos pacientes tinham leucócitos abaixo de 
10000/mm3. Os subgrupos da imunofenotipagem foram definidos de acordo com o critério do Grupo Europeu para 
caracterização imunológica das leucemias: LLA comum- deoxinucleotideo transferase terminal (TdT)+, CD19+, 
imunoglobulina citoplasmática M (cyIgM-), Ig de superfície (sIg)-; LLA pré-B – TdT+, CD19+, CD10 +/-, cyIgM 
+, sIg- ; LLA pro-B – TdT+, CD19+, CD10-, cyIgM-, sIg-; e LLA T- TdT+, cyCD3+, CD7 + 68. Os antígenos de 
superfície foram considerados positivos se pelo menos 20% das células leucêmicas o expressassem. A leucemia 
T-derivada foi diagnosticada em 21 pts do grupo de Baixo Risco (3,3%). Em 88,9% dos casos, a leucemia era 
 27 
B-derivada (554 pts). Imunofenotipagem não foi realizada em 7,7% dos casos (48 pts). O antígeno Calla (CD10) foi 
positivo em 95,4%, sendo negativo em 26 pacientes (4,5%). A determinação do Índice de DNA foi realizada em 
somente 245 casos (39,3%), sendo < 1,16 em 180 pacientes. Cinqüenta e dois por cento da população do estudo era 
masculina e 74,9% eram brancos. Quatro doentes apresentavam massa mediastinal ao diagnóstico (0,6%). Nenhum 
paciente deste grupo apresentava o Síndrome de Down. Envolvimento leucêmico inicial em SNC (CNS-3) ocorreu 
em 1,2% dos casos de Baixo Risco (n=8 pts). O diagnóstico de CNS-2 foi feito em 23 pacientes (3,6%), seguindo 
conforme programado no grupo de Baixo Risco. Não houve caso com envolvimento testicular inicial. 
Exames de citogenética foram realizados em 332 pacientes (52,2%). Os cariótipos não foram 
centralmente revistos. Alterações numéricas / estruturais dos cromossomas foram detectadas nas células blásticas de 
133 pacientes (40%). Em 21% dos exames realizados, não houve obtenção de metáfases para a análise (n=72 pts), 
fato este possivelmente relacionado com o condicionamento / transporte das amostras. Treze pacientes apresentavam 
a translocação t(1;19), 3 pacientes apresentaram a translocação t(9;22) e outros 72 apresentavam a translocação 
t(12;21) (TEL-AML1). Somente um paciente apresentava a translocação t(4;11) .Cinco pacientes apresentavam 
hipodiploidia com 44 ou menos cromosomas. Os pacientes com achados citogenéticos de risco permaneceram no 
grupo de Baixo Risco e foram analisados especificamente. Cariótipo “normal” foi relatado em 77 pacientes (46,1%), 
hiperdiploidia em 60 pacientes, alta hiperdiploidia em 20 pacientes, trisomia do cromossomo 4 em 7 pacientes 
(1,2 %), trisomia do cromossomo 10 em 2 pacientes (0,6%), trisomia do cromossomos 17 em 8 pacientes (2,4%) e 
“tripla trisomia” dos cromossomos 4/10/17 em 14 pacientes (4,2%). Os pacientes com achados citogenéticos de mau 
prognóstico, aqueles com leucemia T-derivada e os com acometimento inicial em SNC permaneceram no grupo de 
Baixo Risco. Ao diagnóstico, estudos de Biologia Molecular foram realizados em 261 pacientes (41,8%). 
Evolução clínica dos pacientes do grupo de Baixo Risco no estudo GBTLI LLA-99 
 
Dos 623 pacientes de baixo risco elegíveis ao estudo, 5 foram excluídos da análise (2 violações 
maiores e 3 recusas ao sorteio). Foram respondedores lentos à terapia de indução 40 pacientes (6,4%), sendo 
transferidos ao grupo de Alto Risco. Foram então analisados 578 pacientes (Tabela 5). Participaram do estudo 28 
instituições, com aprovação dos Comitês locais de Ética em Pesquisa (CEP). Termode Consentimento Livre e 
Esclarecido foi obtido previamente, para todos os participantes do estudo, assim como a autorização para o devido 
congelamento e armazenamento das amostras. 
Violações significativas do tratamento ocorreram em 2 pacientes, sendo as análises feitas até o 
momento da violação maior (um paciente com CNS-3 ao diagnóstico foi excluído da análise da sobrevida, por não 
ter realizado as injeções intratecais conforme programado, e um paciente por interrupção de 40 dias ao final da 
terapia de indução). Dos 578 pacientes de Baixo Risco elegíveis para análise, 554 (95,1%) entraram em Remissão 
Clínica Completa. Falha indutória ocorreu em 28 pacientes, dos quais 26 por óbito durante a indução (4,4%). 
Somente dois pacientes tiveram doença refratária. Comparativamente, óbitos ocorridos durante a fase de indução 
foram de 1,3% no estudo GBTLI LLA-93. Durante o tratamento houve 12 violações do protocolo: escolha pessoal 
do médico para um dos grupos de alocação (3 pts para o Grupo 1 e 2 pts para o Grupo 2) e não atendimento da 
emenda instituída (7 pts). Estes 12 pts serão analisados de acordo com a intenção do tratamento. Foram 
posteriormente excluídos da análise 3 pacientes por recusa dos pais para o sorteio. Houve 5 perdas de seguimento 
(0,8%), sendo 3 ocorridas antes da fase de manutenção. Para o Grupo I (MTX/6MP contínuo) foram incluídos 
272 pacientes e para o Grupo II (MTX/6MP intermitente) 272 pacientes. Na análise de homogeneidade entre os 
grupos, foi verificado posteriormente, um viés não justificado relacionado ao sexo, na alocação casual (p=0.02). Os 
pacientes que migraram para o grupo de Alto Risco, classificados como Respondedores Lentos, intencionalmente 
não foram elegíveis para este sorteio: 27 pts tiveram leucometria acima de 5000/mm3 no D7, 3 pts apresentavam 
blastos periféricos no D14, 7 pts com medula M3 no D14 e 3 pts com medula M2/M3 no D28. 
Emenda # 1: em 23 de Novembro de 2001, a Dexametasona foi substituída pela Prednisona na 
dose de 40 mg/m2 na fase indutória, em virtude de toxicidades graves observadas durante a terapia de indução, 
possivelmente relacionadas ao uso mais precoce da L-asparaginase (5000 U/m2/dose x 9, a partir do D3) em 
associação com DEXA/VCR/DNR . A ocorrência de óbitos na indução no protocolo GBTLI LLA-93 para os grupos 
de baixo risco (RBV/RB ) foi de 1,3% , com a mesma terapia da indução, exceto a introdução da L- Asparaginase a 
partir do D29 (10000 U/m
2/dose x 8 ) em associação com Ara-C. Com protocolos modernos, a mortalidade indutória 
tem variado de 0,3 a 1,4% 20,21. Antes da definição da primeira emenda no protocolo GBTLI LLA-99 para o grupo 
de Baixo Risco, houve 7,2% de óbitos na indução (26 pts /124 pts), cifras muito superiores ao estudo anterior 
LLA-937. Consubstanciou esta decisão da emenda, a publicação de Hurwitz e cols.69, além da apresentação na 
reunião do COG em Outubro de 2001, acerca das maiores toxicidades da indução com o uso da Dexametasona 
(POG 9705 - 9905), comparativamente ao emprego da (POG 9806 – 9906 AlinC 17). 
 28 
Após a introdução da Prednisona, ocorreu significativa redução da mortalidade indutória, que 
caiu para 3,8% (17 óbitos / 452 pts). Dos 623 pacientes de Baixo Risco incluídos no estudo, 26 faleceram durante a 
fase da indução, o que corresponde a 4,1%. Alcançaram a Remissão Clínica Completa 554 pacientes (95,1%). Todos 
foram centralmente sorteados na semana 22 da terapia, para receber a manutenção contínua como Grupo 1 (272 pts) 
ou o esquema intermitente como Grupo 2 (272 pts). As crianças randomizadas aleatoriamente, para os dois grupos, 
não diferiram com respeito a idade, contagem leucocitária, imunofenotipagem e achados de citogenética. Entretanto, 
como mencionado, na comparação da distribuição dos doentes nos dois grupos de estudo, houve uma diferença 
significativa não esperada, relacionada ao sexo (p=0,028). Não encontramos explicação para este fato. As 
características demográficas dos pacientes randomizados, distribuídos para os dois grupos de estudo, são descritas 
na Tabela 6. Destes, 543 permanecem em RCC, sendo a taxa da SLE estimada em 7 anos de 84,3% ± 3,4% e de 
76,8% ± 3,7% para os pacientes do Grupo 2 (manutenção intermitente) e Grupo 1 (manutenção contínua), 
respectivamente (p=0,087). No gráfico 18 estão as curvas de SLE para os pacientes de Baixo risco, de acordo com a 
terapia de manutenção utilizada. O tempo médio de seguimento foi de 3 anos e meio. Levando-se em consideração o 
sexo e o regime da terapia de manutenção recebida, se verificou as menores taxas de sobrevida para os meninos em 
regime contínuo da terapia de manutenção (Grupo 1), com SLE em 7 anos de 70,0 ± 5,3%, comparativamente às 
meninas submetidas ao regime contínuo (SLE 85,3% ± 5,0%) ou aquelas do Grupo 2 com o regime intermitente 
(SLE 86,9% ± 3,7%), com valor de p= 0,0280 (Teste de Fischer) e p= 0,02552 (χ2). É interessante observar que 
com o regime intermitente da manutenção (Grupo 2), os meninos apresentaram curvas de SLE em 7 anos de 
81,4% ± 5,8%, semelhantes às registradas nas meninas, em qualquer regime da manutenção (Gráfico 22 A, B) 
 
Quando os pacientes de Baixo Risco foram analisados de acordo com o corticóide utilizado 
durante a terapia da indução, a SLE em 7 anos foi estimada em 77,6% ± 3,8% (DEXA) e 70,8% ± 5,4% (PRED) 
(p=0,93). Estas curvas de SLE constam do gráfico 20. Na estratificação dos pacientes de acordo com a faixa etária 
(Gráfico 15), os pacientes com idade >1 e ≤ 2 anos tiveram pior prognóstico com SLE em 7 anos de 56,1% ± 1,7%, 
comparativamente a 78,6% ± 3,3% para os doentes com idades >2 e ≤ 5 anos (p< 0,01). Ocorreram 48 recaídas 
(27 MO, 12 SNC, 2 testiculares, 1 ocular e 6 combinadas), sendo 23 em pacientes durante a terapia. Houve 28 pts 
com recaída no Grupo 1 e 20 pacientes no Grupo 2 (p=0,22). A distribuição dos locais de recaída de acordo com a 
terapia de manutenção recebida consta da Tabela 5. Recaídas isoladas em SNC ocorreram em 1,74% dos pacientes 
de baixo risco, sendo que dois eram pacientes com LLA CD10 negativa. Quando os pacientes foram analisados de 
acordo com o corticosteróide usado durante a terapia de indução, as recidivas isoladas ou combinadas em SNC 
foram mais freqüentes no regime com PRED (15 pts / 452 pts), comparativamente ao regime com DEXA 
(2 pts /124 pts), com um valor de p de 0,320. Óbitos em remissão ocorreram em 12 pacientes (2,07%), sendo 8 
durante a fase de manutenção. Dentre os óbitos ocorridos durante a terapia de manutenção, 7 ocorreram no Grupo 1 
(manutenção contínua) (p= 0,028) e um óbito no Grupo 2 (manutenção intermitente). Até o momento, nenhuma 
segunda neoplasia foi registrada nesta população de estudo. Cinco doentes foram perdidos de seguimento (0,82%), 
sendo 3 antes do início da fase de manutenção. Na Tabela 5 estão descritos os dados evolutivos dos pacientes do 
grupo de BAIXO RISCO, de acordo com a terapia de manutenção realizada. As curvas da SG e SLE de acordo com 
os grupos da terapia de manutenção constam dos gráficos 18 e 19 e as curvas da SLE de acordo com sexo, 
leucometria inicial, raça, imunofenotipagem e idade constam dos gráficos 21, 23, 24, 16 e 15, respectivamente. 
 
 
Toxicidades e efeitos adversos para os pacientes do grupo de Baixo Risco no estudo GBTLI LLA-99 
 
Durante todo o período de tratamento dos pacientes, as toxicidades foram registradas. Dados 
detalhados da toxicidade constam de 85% da população do estudo. As toxicidades Graus 3 e 4 conforme os critérios 
NCI – Versão 2.063, foram especificadas de acordo com a fase do tratamento e o regime terapêutico utilizado. 
Entretanto, para fins de análise, todas as toxicidades foram revistas pelo Coordenador do Estudo / Gerência de 
Dados, incluindo aquelas mais leves (graus 1 e 2). 
Na Terapia de Indução foram avaliadas as toxicidades Graus (3 e 4) de 526 pacientes, sendo 
124 pacientes tratados com Dexametasonae 452 com a Prednisona. A maioria destas toxicidades foi sem 
manifestação clínica. Vinte doentes apresentaram pancreatite, sendo 12 no grupo com Prednisona. Os episódios de 
toxicidades (Graus 3 e 4) relatados nos 124 pacientes tratados no regime com DEXA, estão descritos a seguir: 
 29 
Cardiovascular (4); TGO/TGP (27); renal (7); Fibrinogênio (13); hemorragia (11); Hipertensão (4); eletrólitos (15); 
gastrointestinal (8) e pâncreas (8). Quanto às infecções ocorreram 85 episódios. A freqüência de bacteremia/sepsis 
foi de 10,4 % (13 pacientes). Finalmente, a neurotoxicidade ocorreu em 10 pacientes. Ocorreram 9 óbitos durante a 
indução com DEXA (7,2%). 
Os episódios das toxicidades (Graus 3 e 4) registrados nos 452 pacientes tratados no regime 
com PRED foram : Reações alérgicas (8); TGO/TGP (83); renal (29); Fibrinogênio (49); Hemorragia (15); 
cardiovascular (4); eletrólitos (24); pâncreas (12); gastrointestinal (43). Quanto às infecções, ocorreram 367 
episódios. A freqüência de bacteremia / sepsis foi de 5,7 % (23 pacientes). A neurotoxicidade foi relatada em 
11 pacientes. Óbitos durante a fase indutória ocorreram em 17 pacientes (3,8%). Análise comparativa das 
toxicidades Graus 3 e 4, conforme o tipo de corticóide utilizado na indução, consta da Tabela 7. Chama a atenção, a 
maior incidência de episódios de bacteremia / sepsis nos pacientes que receberam DEXA (p=0,057). O tempo médio 
de hospitalização durante a indução com DEXA ou PRED foi de 15 dias e de 8 dias, respectivamente (p < 0,0001). 
Durante as fases de Consolidação da remissão, de Intensificação e na Consolidação Tardia, as 
toxicidades foram registradas (Tabela 8). Ocorreram 2 óbitos na fase de consolidação da remissão (fase 2) no grupo 
de pacientes tratados com PRED e um óbito durante a fase de Intensificação com Methotrexate. 
As toxicidades registradas durante a fase da manutenção, de acordo com o regime sorteado, 
constam da Tabela 9. Sintomas gastrointestinais classificados como Graus 1 e 2 foram mais frequentes para os 
pacientes tratados no regime intermitente (Grupo 2): 175 episódios para o Grupo 1 e 326 para os pacientes do 
Grupo 2 (p< 0,0001). Esta diferença merece cuidadosa interpretação dos dados, considerando-se os diferentes 
momentos de monitorização das toxicidades: a cada 3 semanas (Grupo 2) e a cada 8 semanas (Grupo 1). Entretanto, 
quando consideradas as toxicidades gastrointestinais Graus 3 e 4, não houve diferença significativa entre os dois 
grupos de estudo (p= 0,107). Na avaliação da toxicidade renal / genitourinária, os episódios classificados como 
Graus 1 e 2 foram mais frequentes entre os pacientes que receberam o esquema intermitente (Grupo 2) com 326 
episódios, comparativamente a 175 episódios entre os pacientes do Grupo 1 (p=0,002). Provavelmente, os diferentes 
períodos de tempo para as coletas da urina / sangue podem ter interferido nestes achados: a cada 3 semanas no grupo 
intermitente (antes da infusão do MTX) e a cada 8-12 semanas, nos pacientes em regime contínuo da terapia de 
manutenção. Episódios de toxicidade renal / genitourinária, classificados como Graus 3 e 4, não foram 
significativamente diferentes entre os dois grupos de estudo (p=0.273). Nos pacientes que receberam a terapia 
contínua (Grupo 1), foram significativamente mais frequentes os episódios Graus 3 e 4 de neutropenia e de 
leucopenia (p < 0,006) e a hepatotoxicidade (p < 0,001) . Nos dois grupos de estudo, embora a análise das 
frequências dos episódios infecciosos classificados como Graus 3 e 4 , não tenha sido estatisticamente significativa 
(p=0,137), dentre os 8 óbitos que ocorreram durante a fase de manutenção, 7 se referiram aos pacientes do Grupo 1 
(terapia contínua). Este fato merece estudo futuro, procurando-se conhecer o estado imunológico dos pacientes em 
regime contínuo de quimioterapia da manutenção, comparados àqueles em terapia intermitente. Levando-se em 
consideração as toxicidades avaliadas na terapia de manutenção, principalmente as hematológicas, hepática e renal, 
importante achado foi que nenhum ajuste de drogas foi necessário nos pacientes recebendo esquemas administrados 
em regime intermitente, com a maioria dos cursos realizados conforme programados. 
 
 
Estudos da doença residual mínima (DRM) nos pacientes do grupo de baixo risco 
 
 
A utilização de critérios de avaliação da resposta precoce ao tratamento, baseados na 
velocidade de desaparecimento dos blastos leucêmicos na medula óssea, vem sendo utilizada por diversos grupos na 
estratificação da terapia risco-adaptada, tendo-se mostrado como fator prognóstico independente70,71. A utilização da 
análise morfológica, apesar de útil e aplicável em qualquer Centro, tem se mostrado em geral subjetiva, de 
sensibilidade limitada e imprecisa na avaliação da resposta precoce ao tratamento72,73. Os clássicos métodos de 
detecção da DRM por citometria de fluxo de múltiplos parâmetros e pelo PCR quantitativo em tempo-real são caros 
(€190,00 para citometria de fluxo e €250,00 para PCR quantitativo em tempo real, adicionalmente a €55,00 para 
cada amostra analisada durante o seguimento por ambos os métodos), complexos e requerem experiência técnica, 
equipamentos mais sofisticados, sendo de difícil implantação na maioria dos Serviços de oncologia pediátrica do 
Brasil. Métodos simplificados utilizando primers de consenso para rearranjos do gene Ig e gene TCR e análise 
homo-heteroduplex (sensibilidade 10-2 a 10-3) foram utilizados no estudo GBTLI LLA-9974 . 
A menor sensibilidade do PCR multiplex é problema ainda a ser considerado. Por outro lado, 
representou um primeiro passo para o GBTLI, pois não demandou experiência com a técnica do PCR em tempo real. 
 30 
Esta última, além dos custos envolvidos com a compra do equipamento, requer a confecção dos primers para cada 
paciente, sendo necessário sintetizar primers específicos, no mínimo dois (sendo recomendável quatro), que devem 
ser testados antes do uso da técnica do PCR em tempo real. Atualmente, a síntese dos primers demora 20 dias. Para 
o novo estudo GBTLI LLA-2009 recursos foram planejados para a aquisição de um aparelho específico para a 
síntese dos primers, permitindo centralmente agilizar esta fase, fornecendo gratuitamente aos Centros de Referência 
os respectivos primers já confeccionados, para a análise pelo PCR em tempo real, técnica mais sensível e 
recomendada pelos grandes centros internacionais. Este aprimoramento na técnica do PCR irá consolidar e 
referendar a importância da técnica simplificada descrita por Scrideli, permitindo seu amplo uso nos países com 
recursos econômicos limitados. 
A determinação da DRM em todos os pacientes do estudo GBTLI LLA-99 foi realizada em 
229 pacientes, sendo 121 do Grupo de Baixo Risco e 108 do Grupo de Alto Risco. Foram 3 os Laboratórios de 
Biologia Molecular de Referência (USP-RP, Boldrini e IOP-UNIFESP). Amostras de MO diagnósticas foram 
congeladas e armazenadas nos Laboratórios mencionados. Utilizando a técnica do PCR multiplex, 79,6% dos 
pacientes do grupo de BAIXO RISCO tiveram a DRM negativa nas amostras no D14 (90 / 113) e 89,7% dos 
pacientes tiveram esta negatividade no D28 (104 / 111). A positividade da DRM no dia 28 foi altamente preditiva de 
mau prognóstico, com a SLE em 4 anos de 21,9% para os pacientes com DRM positiva versus 83,8% para aqueles 
com DRM negativa ao final da indução (p<0,0001) . Os resultados foram comparáveis àqueles obtidos por 
Citometria de fluxo, realizadas nos três laboratórios de referência. Em análise multivariada, a positividade da DRM 
no dia 28 da terapia se evidenciou como o mais importante fator prognóstico (p<0,0001)29. Na tabela 10 estão 
contidas as associações das variáveis clínicas e a presença da DRM nos dias 7, 14 e 28 da indução. 
CONCLUSÕES DO GBTLI LLA-99 PARA O GRUPO DE BAIXO RISCO DE RECIDIVA 
 
1. No estudo GBTLI LLA-99 foram elevadas as taxasde mortalidade indutória para os 
pacientes de bom prognóstico, comparativamente ao estudo LLA-93. 
2. Os pacientes que receberam a terapia da manutenção intermitente (Grupo 2) tiveram SLE em 
7 anos de 84,3% ± 3,4%, comparativamente a 76,8% ± 3,7% para aqueles em regime de terapia contínua (p=0,087). 
3. Os meninos tratados em regime de terapia contínua durante a manutenção (Grupo 1), 
tiveram menores taxas de SLE em relação àqueles tratados com o regime intermitente (p=0,0268). Esta diferença 
não foi observada nas meninas tratadas nos diferentes grupos do estudo. 
4. As toxicidades Graus 3 e 4 hepática (p<0,01) e medular (p<0,0001) foram mais freqüentes 
nos pacientes que receberam a terapia de manutenção contínua (Grupo 1). Mortes durante a terapia de manutenção 
foram mais freqüentes nos pacientes do Grupo 1 (7 pts), comparativamente ao grupo com terapia intermitente (1 pt) 
(p <0,028). 
5. A positividade da DRM no final da indução (D28) se mostrou altamente preditiva de mau 
prognóstico (p < 0,0001). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 31 
 
 
 
 N de casos (%) 
N de pacientes inicialmente inscritos 635 
N de pacientes excluídos inicialmente 12 1,88 
Total de pacientes analisados 623 
 
Raça Branca 467 74,95 
Raça Não Branca 156 25,04 
 
Idade (em anos) 
> 1 < 2 33 5,29 
≥ 2 < 5 359 57,62 
≥ 5 < 9 231 37,07 
 
Sexo 
Masculino 327 52,48 
Feminino 296 47,51 
 
Leucometria inicial (/mm3) 
 10.000 357 57,30 
> 10.000 - < 50.000 266 42,69 
 
Envolvimento inicial SNC (SNC 3) 8 1,28 
Classificado com o SNC 2 23 3,69 
 
Envolvimento inicial testicular 0 
 
Envolvimento inicial mediastino 4 0,64 
 
Imunofenotipagem 
Leucemia T derivada 21 3,65 
Leucemia B derivada 554 96,34 
Não realizada 48 
 
Antígeno Calla (CD10) positivo 544 95,43 
Antígeno Calla (CD10) negativo 26 4,56 
Não realizado 53 
 
Índice de DNA 
< 1, 16 180 73,46 
 1,16 65 26,53 
Não realizado 378 
 
Citogenética 
Cariótipo normal 127 47,5 
Diploidia com anormalidades estruturais 55 20,5 
Anormalidades numéricas 
Hipodiploidia 5 1,8 
Hiperdiploidia 60 22,4 
Alta hiperdiploidia 20 7,4 
 
Biologia molecular 
Negativo para rearranjo 172 65,9 
t(9;22)190 3 1,1 
t(9;22)210 0 
t(4;11) 1 0,3 
t(1;19) 13 4,9 
t(12;21) 72 27,5 
Tabela 4 - Características clínico-laboratoriais dos pacientes do Grupo de Baixo Risco, incluídos no Protocolo GBTLI LLA-99 
(Dados referentes a 31/12/2007) 
 32 
 
 
 
 
Numero de pacientes 
N (%) 
Total de pacientes incuidos 635 
N de pacientes excluídos inicialmente 12 
Respondedores lentos transferidos para o AR 40 (6.4) 
N de pacientes excluidos posteriormente 5 (0.8) 
Total de pacientes analisados 578 
 
Falha indutória 
Óbitos na indução 26 (4.4) 
Não alcançaram a remissão 2 
 
Obtiveram a remissão no final da indução 550 (95) 
Óbitos em RCC após a Fase da Manutenção 3 (0.5) 
Perdas de seguimento após a Fase da Manutenção 3 (0.5) 
 
Após alocação casual na fase da manutenção Grupo1 
(6MP/MTX continuo) 
N=272 
Grupo 2 
(6MP/MTX intermitente) 
N=272 
Remissão 
Óbitos 7 (2.5) 1 (0.3) 
 Pacientes em RCC 237 (87) 248 (91) 
 
Recidivas 28 (10) 20 (7) 
MO isolada 15 12 
SNC isolado 7 5 
SNC + MO 3 2 
Testiculo 1 1 
Testiculo + MO 0 0 
Outros 2 0 
 
Abandono 0 2 
 
SLE em 7 anos 76.9% ± 3,8% 84,3% ± 3,5% P=0,089 
SGLO em 7 anos 87.8% ± 3,4% 88,9% ± 3,5% P=0,28 
 
Tempo médio de seguimento 3,18 anos 3,21 anos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Grupo1 
(6MP/MTX continuo) 
N=272 (%) 
Grupo 2 
(6MP/MTX intermitente) 
N=272 (%) 
Raça Branca 193 (70,9) 216 (79,41) 
Raça Não Branca 79 (29,0) 56 (20,59) 
 
Idade (em anos) 
> 1 < 2 15 (5,5) 10 (3,6) 
≥ 2 < 5 159 (58,4) 158 (58,0) 
≥ 5 < 9 98 (36,0) 104 (38,2) 
 
Sexo 
Masculino 157 (57,7) 131 (48,16) 
Feminino 115 (42,2) 141 (51,84) 
 
 
 
 
 
 
Tabela 5 – Evolução Clínica dos pacientes do Grupo de Baixo Risco, incluídos no estudo GBTLI LLA-99 (dados de 17/10/2008) 
 
Tabela 6 - Características demográficas dos pacientes do Grupo de Baixo Risco, incluídos no Protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com a 
randomização para os dois grupos de estudo. (Dados referentes a 31/12/2007) 
 33 
 
 
 DEXA ( 125 pts) PRED (401 pts) 
 Grau III Grau IV Grau III Grau IV 
 
Cardio. 
 
1 
 
3 
 
3 
 
1 
Coagulação 2 11 39 10 
Eletrólitos 11 5 8 16 
Gastro 6 2 40 3 
Hemorragia 7 4 11 4 
Hepática 21 6 71 12 
Infecção 72 13 342 25 
Pâncreas 5 3 5 7 
Pele 3 0 7 1 
Renal 2 5 22 7 
TOTAL 129 52 548 93 
Mediana de dias internação 15dias 8 dias 
 
 
 
 Intensificação (491 pts) Consolidação Tardia (482 pts) 
 Grau III Grau IV Grau III Grau IV 
Hematológica 243 155 316 296 
Eletrólitos 6 2 1 2 
Gastro 13 3 17 1 
Hemorragia 6 2 3 0 
Hepática 38 8 26 2 
Infecção 92 5 164 3 
Pele 5 1 7 1 
Pâncreas 1 0 1 0 
Renal 6 4 2 0 
Coagulação 1 0 3 2 
TOTAL 411 188 540 307 
Tabela 7 – Toxicidades Grau 3 e 4 na fase da Indução dos pacientes do Grupo de Baixo Risco tratados pelo GBTLI LLA-99, 
de acordo com o corticóide utilizado. 
 
Tabela 8 – Toxicidades Grau 3 e 4 nas fases da Intensificação e Consolidação tardia para os pacientes do Grupo de Baixo Risco 
tratados pelo GBTLI LLA-99. 
 
 
Tabela 9. Toxicidades registradas durante a Terapia de Manutenção NCI-Version 2 criteria, para os pacientes do Grupo de Baixo Risco do GBTLI LLA-99, 
de acordo com o esquema de manutenção continuo ou intermitente. 
Órgão 
Toxicidade 
 
Grupo 1 
(n = 226 pts) 
Grupo 2 
(n = 237 pts) 
 
Valor p Grupo 1 
(n = 226 pts) 
Grupo 2 
(n = 237 pts) 
 
Valor p 
 Grau 1 Grau 2 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4 
Sangue / Medula óssea 
 Hb 
 Neutrófilos 
 Leucócitos 
 Plaquetas 
 
57 32 29 48 38 23 53 20 
5 32 1 9 0,007 81 137 46 83 
44 215 39 238 365 99 343 53 
19 6 18 6 20 9 33 5 
 Hemat. total 125 285 87 301 504 268 475 161 0,005 
Hepática 175 172 274 212 238 35 158 8 0,002 
Renal / Genitourinária 156 19 284 42 0,002 2 1 3 0 
Infecção 246 175 272 147 185 7 193 2 0,21 
Neurológica 44 2 59 5 18 0 6 0 
Hemorragia 9 2 10 2 1 0 1 0 
Pele 58 16 52 6 3 0 3 0 
Eletrólitos 7 3 2 1 0,027 3 0 1 0 
Gastrointestinal 156 19 284 42 10 2 23 0 
Coagulação 1 0 0 0 0 1 0 0 
Pâncreas 1 0 1 0 0 0 1 1 
Simtomas constitucionais 4 0 2 1 0 0 1 0 
Cardiovascular 2 0 4 0 0 2 0 0 
Pulmonar 2 0 5 2 0 0 0 0 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabela 10 – Associação entre as variáveis clínicas e biológicas dos 229 pacientes analisados (Baixo Risco + Alto 
Risco) do GBTLI LLA-99 de acordo com a presença da DRM nos dia 7, 14 e 28 (Teste exato de 
Fisher) 
 
 MDR D7 DRM D14 DRM D28 
Idade 0,78 0,47 0,26 
GB ao diagnóstico 0,17 0,01* 0,05* 
SNC 1,00 0,21 0,02* 
GB D7 1,00 0,001* 0,002* 
MO D14 0,54 < 0,0001* <0,0001* 
MO D28 NA 0,001* 0,01* 
Resposta 0,31 < 0,0001* <0,0001* 
Imunofenótipo 1,00 0,04* 0,31 
Grupo de risco 0,05 <0,0001* <0,0001* 
TEL / AML1 0,49 0,26 1,00 
Recaída 0,17 0,001* <0,0001* 
Evento 0,19 <0,0001* <0,0001* 
 
NA - não analisado devido ao pequeno número de pacientes para testes estatísticos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfico 15 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do Grupo de Baixo Risco tratados com o 
protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com o grupo etário ao diagnóstico. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
p < 0,01 
anos 
Idade > 1 < 2 anos SLE = 56,1%  1,7% ( N = 29 RCC = 20 ) 
Idade ≥ 2 < 5 anos SLE = 78,6%  3,3% ( N = 334 RCC = 287 ) 
Idade ≥ 5 < 9 anos SLE = 76,1%  3,8% ( N = 215 RCC = 178 ) 
 
≥ 2 < 5 anos 
 
>1 < 2 anos 
≥5 < 9 anos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 2 4 6 8 10
SLE
P
ro
b
a
b
il
it
y
1
2
 
Linhagem B SLE = 76,4%  2,8% ( N = 517 Em RCC = 436 ) 
Linhagem T SLE = 85,4%  9,9% ( N = 18 Em RCC = 16 ) 
 
Gráfico 16 - Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes do Grupo de Baixo Risco tratados com o 
protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com o Sub-tipo Imunológico. 
anos 
p = 0,40 
Linhagem T 
Linhagem B 
Gráfico 17 - SLE em 14 anos em crianças tratadas pelo Protocolo GBTLI LLA-93, distribuídas de acordo com o 
sub-tipo imunológico. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Event Free Survival
P
ro
b
a
b
ili
ty
 Linhagem B SLE = 74,7 % ± 2,1% ( N = 517 Em RCC = 382 ) 
Linhagem T SLE = 50,6 % ± 6,3% ( N = 76 Em RCC = 38 ) 
 
 
anos 
p < 0,0001 
Linhagem B 
Linhagem T 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Manutenção com MTX/6MP continuo SLE = 76,8 %  3,7 % ( N = 271 RCC = 236) 
Manutenção com MTX/6MP intermitente SLE = 84,3%  3,4% ( N = 272 RCC = 248) 
 
Gráfico 19 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes de baixo risco, tratados com o protocolo GBTLI 
LLA-99, de acordo com o regime de manutenção utilizado. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
anos 
p = 
0,087 
Grupo 2 (MTX / 6MP intermitente) 
Grupo 1 (MTX 6MP continuo) 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Global
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
Gráfico 18 - Sobrevida Global em 7 anos dos pacientes do Grupo de Baixo Risco tratados com o protocolo GBTLI 
LLA-99, de acordo com o regime de manutenção utilizado. 
 
p = 0,27 
Manutenção com MTX/6MP continuo SG = 87,7 %  3,3 % ( N = 271 Vivos = 254 ) 
Manutenção com MTX/6MP intermitente SG = 88,8%  3,8% ( N = 272 Vivos = 261 ) 
 
Grupo II (MTX / 6MP intermitente) 
Grupo I (MTX /6MP continuo) 
anos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfico 20 - Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos para os pacientes do Grupo de Baixo Risco tratados com 
o protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com o regime de indução DEXA vs PRED. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
p = 0,93 
Indução com DEXA SLE = 77,6%  3,8% ( N = 124 RCC = 97 ) 
Indução com PRED SLE = 70,8%  5,4% ( N = 452 RCC = 386 ) 
anos 
Indução com DEXA 
 
Indução com PRED 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
Gráfico 21 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos para os pacientes do Grupo de Baixo Risco tratados com o 
protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com o sexo. 
 
p = 0,91 
Masculino 
Feminino 
anos 
Masculino SLE = 73,1%  3,9 % ( N = 300 RCC = 250 ) 
Feminino SLE = 79,9%  3,2% ( N = 278 RCC = 235 ) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfico 22 – Sobrevida Livre de Eventos para 288 meninos (A) e 256 meninas (B) tratados com o Protocolo GBTLI 
LLA-99 do Grupo Baixo Risco de acordo com a terapia de manutenção. 
 
A) 
 
B) 
Gráfico 23 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos dos pacientes de baixo risco, tratados com o protocolo 
GBTLI LLA-99, de acordo com a leucometria ao diagnóstico. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
r
o
b
a
b
il
it
y
 
 
 
anos 
p = 0,27 
GB ≥ 10.000/mm3 
 
GB < 10.000/mm3 
GB ao diagnóstico < 10.000/mm3 SLE = 78,3%  3,2% ( N = 335 RCC = 285 ) 
GB ao diagnóstico ≥ 10.000 <50.000/mm3 SLE = 73,7%  4,1% ( N = 243 RCC = 200 ) 
 
Masculino Grupo 1 SLE = 74,9%  4,6% ( N = 157 Em RCC = 131 ) 
Masculino Grupo 2 SLE = 85,7%  4,3% ( N = 131 Em RCC = 119 ) 
 
Feminino Grupo 1 SLE = 85,3%  5,0% ( N = 115 Em RCC = 106 ) 
Feminino Grupo 2 SLE = 86,9%  3,7% ( N = 141 Em RCC = 129 ) 
 
Grupo 1 
Grupo 2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
II.1.2. Proposta da terapia no estudo GBTLI LLA-2009 para os pacientes com LLA B-derivada de Baixo 
Risco de recidiva. 
 
Os pacientes com LLA B-derivada inicialmente classificados no grupo de Baixo Risco de 
recidiva (>1 < 9 anos, GB < 50000/mm3, sem achados citogenéticos de mau prognóstico, sem envolvimento em 
SNC) permanecerão neste grupo, dependo da resposta à terapia da prefase e da indução. Após uma semana do uso 
da Prednisona 60 mg/m2 e uma injeção IT do MTX, os pacientes que apresentarem na análise do sangue periférico 
≥ 1000 blastos/mm3, serão transferidos para o grupo de Alto Risco. Na segunda semana da terapia (dia 15), as 
avaliações citomorfológica e da CF-DRM da medula óssea definirão dois subgrupos: os pacientes com excelente 
resposta, que apresentarem medula óssea M1 e CF-DRM negativa (< 0,01%). Estes constituirão o Subgrupo Baixo 
Risco Verdadeiro (Subgrupo BRV). 
Aqueles pacientes que apresentarem no D15 medula óssea M1/2 e CF-DRM positiva em níveis 
intermediários (≥0,01% e <10%), serão alocados no Subgrupo Baixo Risco Intermediário (Subgrupo BRI). Estes, 
obrigatoriamente deverão apresentar MO M1 no D35, com PCR-DRM negativo neste dia (<10
-3). 
Finalmente, os pacientes com estado medular M3 e CF-DRM positiva (≥ 10%) serão 
transferidos para o grupo de Alto Risco. Prevalecerá neste momento (dia 15) o valor da CF-DRM. Nos casos em 
que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será considerado o critério 
citomorfológico da Medula Óssea. Criança com MO M3 no D15 e/ou MO M2/3 no D35, será transferidos para o 
Grupo de Alto Risco - Respondedor Lento (Subgrupo RL). Nos casos de discordância de resultados entre DRM e 
morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a 
Coordenação do Protocolo. 
 
Gráfico 24 – Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos para os pacientes do Grupo de Baixo Risco, tratados com o 
protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com a raça. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
anos 
p = 0,04 
Branco 
Não branco 
Branco SLE = 78,4%  3,0 % ( N = 434 RCC = 372 ) 
Não branco SLE = 69,7%  5,1% ( N = 144 RCC = 113 ) 
 
 
Os valores a serem considerados como decisivos para mudança de risco serão no dia 8 a 
contagem de ≥ 1000 blastos/mm3 e/ou no dia 15 a positividade da DRM realizada por citometria de fluxo 
(CF-DRM ≥ 10%) e/ou no dia 35 a positividade da DRM por PCR em tempo real (PCR-DRM) . Estas revisões 
obrigatoriamente deverão ser centralizadas. Continuaremos a utilizar o PCR pela técnica simplificada 29 somente 
para análise comparativa com as outras técnicas mencionadas. Resumidamente, a negatividade da DRM (CF-DRM 
<0,01% no D15 e PCR-DRM <10-3 no D35) define objetivamente o grupo Baixo Risco Verdadeiro (Subgrupo 
BRV). A positividade intermediária da CF-DRM (≥0,01 <10%) no D15 e PCR-DRM negativo (<10-3) no D35 
define o Baixo Risco Intermediário (Subgrupo BRI). 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15)ou do PCR-DRM 
(D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será necessário para permanência no Subgrupo 
BRV que a MO seja considerada M1 no D15 e M1 no D35. Para os pacientes do Subgrupo BRI será necessária a 
MO M1/2 no D15 e MO M1 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá 
a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
Os pacientes com alta positividade da CF-DRM ≥10% no D15 e/ou PCR-DRM positivo no 
D35 (≥10-3) serão transferidos para o grupo de Alto Risco. Para finalidade prática, a definição citomorfológica da 
medula óssea no dia 15 da terapia, será realizada em cada instituição participante, com o objetivo de não ocasionar 
atrasos na administração da quimioterapia. A revisão Central permitirá não somente uniformizar estas avaliações, 
como também, correlacionar os achados morfológicos com os níveis de positividade da CF-DRM. Os resultados da 
CF-DRM deverão ser informados no máximo em cinco dias úteis. São previstos que em cerca de 14% das medulas 
classificadas como M1 no dia 15 da terapia, ainda tenham substancial quantidade da DRM. Os doentes classificados 
com medula óssea M3 na avaliação do dia 15 do tratamento e com CF-DRM ≥10%, prosseguirão a indução 
preconizada para o Grupo de Alto Risco (Subgrupo RL) , com quimioterapia mais intensiva. 
Objetivando a redução dos antracíclicos para os pacientes bons respondedores a terapia das 
duas primeiras semanas, será preconizado ao subgrupo Baixo Risco Verdadeiro somente duas doses de 
antracíclicos (dias 8 e 15), sem a administração das doses subsequentes nos dias 22 e 29 da indução. Para os 
doentes de Baixo Risco com boa resposta à terapia inicial, a inclusão da L-Asparaginase prevista para ser 
administrada a partir do dia 12, proporcionará benéfica ação antileucêmica na terapia da indução. Os pacientes do 
Baixo Risco Intermediário (Subgrupo BRI), que se caracterizam por <1000 blastos/mm³ no D8 e MO M1/2 com 
positividade intermediária da CF-DRM (≥0,01 <10%) no D15, receberão as quatro doses tradicionais da 
Daunorrubicina no esquema da indução. 
Recente revisão sistemática da literatura e de meta-análise sobre o risco/benefício do emprego 
dos antracíclicos no tratamento da LLA da criança mostrou que a adição do antracíclico reduziu a taxa da recaída 
em medula óssea, entretanto não aumentou significativamente a SLE75. No recente estudo CCG-1952 a 
Daunoblastina foi integralmente retirada da terapia da indução (Pred, VCR, L-Asp), sem diminuição das taxas de 
remissão, e com SLE em 6 anos de 81,6% para 2027 pacientes de baixo risco elegíveis no estudo59. A prevalência de 
dano cardíaco subclínico relatado em até 56% das crianças num período de 6,4 anos após o tratamento com 
antracíclicos em vários tipos de câncer76, 77, justifica a proposta de redução desta droga no grupo dos bons 
respondedores à terapia inicial e com negativação da DRM na segunda semana (<1000 blastos/mm³ no D8 e 
CF-DRM <0,01% no D15). 
Na avaliação da obtenção da remissão clínica completa ao final da indução (dia 35), os 
pacientes serão divididos citomorfologicamente em dois subgrupos: aqueles com medula M1 e os com medula óssea 
M2/M3. A determinação da PCR-DRM em tempo real no dia 35 será o critério prevalecente para a avaliação da 
resposta à terapia da indução. Pacientes com niveis de PCR-DRM ≥ 10-3 ou PCR-S (simplificado) ≥ 10-2 no final da 
terapia de indução serão transferidos para o grupo de Alto Risco. O diagnóstico da não remissão molecular no D35 
deverá ser confirmada por Laboratório de Referência. Prevalecerá o resultado pelo PCR em tempo real. Objetivando 
comparar a sensibilidade dos métodos de determinação da DRM, concomitantemente serão realizadas as técnicas 
por citometria de fluxo, por PCR simplificado e em tempo real. 
Na seqüência do tratamento serão previstas a fase de Consolidação da remissão 
(6-MP / ARA-C por 4 semanas), a fase de Intensificação (6-MP por 8 semanas, MTX 2g/m2 x 4) e a fase da 
Consolidação Tardia (8 semanas). No grupo de pacientes de Baixo Risco do GBTLI LLA-2009 que sejam 
respondedores lentos à terapia inicial (RL) será preconizada a inclusão da Ciclofosfamida na fase de Consolidação 
da Remissão, como também na Fase da Consolidação Tardia. O Grupo dos pacientes respondedores rápidos à 
terapia inicial (RR) não receberá a Ciclofosfamida em todo o tratamento. 
 
Em virtude dos bons resultados obtidos com o uso intermitente do 6-MP/MTX na terapia de 
manutenção do protocolo GBTLI LLA-99, este esquema será utilizado no presente estudo LLA-2009. 
Compararemos por sorteio aleatório a dose fixa do MTX de 200 mg/m2 a cada 3 semanas, com a dose escalonada da 
droga, até atingir um teto de 300 mg/m2, conforme a tolerabilidade do paciente. O modo de ação do par 6-MP/MTX 
parece estar relacionado com a eliminação de células pré-leucêmicas ou células leucêmicas persistentes78, com a 
modulação dos mecanismos apoptóticos79,80, com ação antileucêmica direta81,82, com a indução da diferenciação83, 
e/ou alterações no estroma de sustentação80,84,85, incluindo mecanismos anti-angiogênicos86,87. A estrutura 
metronômica da baixa dose oral da terapia de manutenção com 6-MP/MTX pode ser de significância para vários 
destes modelos de ação88. 
Embora a terapia de manutenção seja crucial para a cura de grande proporção de crianças com 
LLA89,90,31, ainda é necessário que se defina qual é o melhor esquema de se administrar estas drogas. A intensidade 
da terapia de manutenção com 6-MP/MTX significantemente influencia o risco de recaída, mesmo para os pacientes 
de alto risco91. Adicionalmente, não será mais recomendada a utilização dos pulsos de VCR/DEXA durante a fase 
de manutenção, em virtude de estudos prospectivos e randomizados não demonstrarem benefício do uso dos pulsos 
nos pacientes de LLA de baixo risco de recaída1 . 
Para todos os pacientes, após a Fase da Consolidação Tardia, será realizado sorteio aleatório, 
com alocação obtida por telefone para a Central de Dados, onde o sorteio será feito eletronicamente, com 
minimização balanceado por sexo, para garantir distribuição homogênea entre os gêneros. Os dados dos pacientes 
deverão estar registrados previamente à alocação para dois grupos da terapia de Manutenção: 6-MP 
intermitente/MTX em dose fixa (Grupo 1) e 6-MP intermitente/MTX com dose escalonada (Grupo 2). O sorteio 
não será realizado no início do tratamento pois nos primeiros 6 meses que antecedem a fase de Manutenção, o 
paciente poderá falecer ou abandonar a terapia. A representação esquemática do planejamento global do GBTLI 
LLA-2009 para a LLA B-derivada consta do Quadro 3 e, no Quadro 4 o esquema da terapia para os pacientes com 
LLA B-derivada do grupo de Baixo Risco de recaída. 
Prefase: A monoterapia com Prednisona (Pred) na dose de 60 mg/m2/dia VO será realizada por 7 dias. Os 
pacientes sem condição da ingestão oral receberão a Prednisolona na mesma dose EV. Adicionalmente, será 
administrada no primeiro dia da terapia uma injeção IT de Metotrexate (MTX). O objetivo da introdução desta fase 
no protocolo GBTLI LLA-2009 foi o de permitir alcançar melhores condições clínicas para o início da 
quimioterapia da indução, procurando reduzir a mortalidade indutória no grupo de Baixo Risco para níveis ao redor 
de 1%, além de se obter uma importante avaliação da contagem dos blastos no sangue periférico no dia 8, 
amplamente utilizada nos protocolos do grupo BFM89 . 
Terapia de indução: A fundamentação desta terapia será baseada no esquema de indução do protocolo 
GBTLI LLA-93 ( grupos RBV/RB) com as seguintes modificações: 
# Redução da dose da L-Asparaginase (L-Asp) de 10000 UI/m2 para 5000 UI/m2, e introdução 
a partir do dia 12 do tratamento (x 8 doses). Esta redução decorre dos estudos farmacocinéticos da L-Asp que na 
dose de2500 a 5000UI/m2 depleta completamente a asparagina do plasma e do líquido céfalo-raquidiano, durante os 
3 dias que seguem após sua administração92,93. A dosagem da L-Asp de 5000 UI/m2 interfere menos na síntese dos 
fatores da coagulação e dos seus inibidores, comparativamente à dose de 10000 UI/m2. Em vários protocolos 
cooperativos, ela já vem sendo usada na dose de 6000 UI/m2 (CCG, UKMRC, POG)34,94,21 . 
# Pela primeira vez nos estudos GBTLI, os pacientes com resposta rápida à terapia inicial com 
Pred que apresentarem < 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 e que no dia 15 do tratamento 
apresentarem MO M1 e CF-DRM negativa (<0,01%), não receberão as duas doses de antracíclicos previstas no 
estudo LLA-93 para os dias 22 e 29. O critério prevalecente será a negativação da DRM no D15. No estudo 
ALL BFM-95 os pacientes de baixo risco (nenhum critério de alto risco e leucometria inicial < 20000/mm3, com 
idade entre 1 e 6 anos, e sem LLA T) recebiam somente 2 doses de daunorrubicina, sendo preconizadas 4 doses para 
aqueles de risco intermediário (sem critérios de AR, leucometria inicial > 20000/mm3 e/ou idade ao diagnóstico <1 
ou >6 anos, e/ou LLA-T) e 4 doses da DNR (30 mg/m2/dose x 4) para os de alto risco (mau respondedor à 
prednisona e/ou sem remissão no dia 33 e/ou evidência de t(9;22)/ BCR/ABL e/ou evidência de t(4;11)/MLL/AF4, 
com SLE em 6 anos para o grupo de baixo risco de 89,5% ± 1,1% . Neste estudo, para os pacientes do grupo de 
risco intermédio houve uma redução de 25% na dose cumulativa dos antracíclicos, sem efeito negativo no 
prognóstico, com SLE de 79,7% ±1,2% para este grupo de pacientes1. Reduções dos antracíclicos nos estudos ALL-
BFM 90, também não tiveram impacto negativo no prognóstico dos pacientes95 . 
 
A tripla terapia intratecal com MADIT será feita nos dias 15 e 35 do tratamento. Para os 
pacientes com SNC-2 ou liquor com acidente de punção e blastos ocasionais, injeção adicional do MADIT será 
também preconizada no dia 8 da terapia. No Quadro 5a (Subgrupo BRV) e 5b (Subgrupo BRI) está configurada a 
representação esquemática da terapia da prefase e indução. 
 
 Terapia de Consolidação da remissão (4 semanas). Será baseada no esquema de consolidação do protocolo 
GBTLI LLA-99, com as seguintes modificações : 
# A Ciclofosfamida será retirada desta fase para os pacientes com LLA B-derivada e bons 
respondedores à terapia da prefase e indução, uma vez que os pacientes com LLA T-derivada e aqueles com 
citogenética desfavorável serão excluídos do grupo BR. Somente para os pacientes com resposta intermediária da 
CF-DRM do D15 (Baixo Risco Intermediário) , a Ciclofosfamida será administrada na dose de 1g/m2 no início e 
no final desta fase, como preconizado na consolidação do BFM (fase B). 
# Prolongar mais duas semanas o uso das drogas Citarabine (Ara-C) e Mercaptopurina (6-MP), 
que serão administradas nas mesmas doses de 75 mg/m2 e 50 mg/m2, respectivamente, por período de 4 semanas. 
MADIT será preconizado nos dias 15 e 35 desta fase. No Quadro 6a (Subgrupo BRV) e 6b (Subgrupo BRI) está 
configurada a representação esquemática da terapia de Consolidação. É prevista a coleta da medula óssea para 
avaliação de DRM da semana 12. 
Os pacientes que não obtiverem a RCC no final da indução e que não atinjam a remissão após a 
Fase da Consolidação, serão excuídos do estudo. Receberão protocolos para pacientes refratários. 
 
Fase de Intensificação (8 semanas): será baseada no esquema da terapia de intensificação do protocolo GBTLI 
LLA-99, sem modificação. O MTX será administrado na dose de 2 g/m2 a cada duas semanas (x 4) em infusão de 
6h. O resgate com leucovorin (LCV) será feito a partir da hora 36, na dose de 15 mg/m2 de 6/6h x 4 doses. A terapia 
intratecal com MADIT, com dose ajustada para a idade, será preconizada uma semana após a administração do 
MTX endovenoso. No Quadro 7 está configurada a representação esquemática da fase de Intensificação. 
 
Fase da Consolidação Tardia (8 semanas): será baseada no esquema da terapia de Consolidação tardia do 
protocolo GBTLI LLA-99 com apenas uma modificação. Para os pacientes bons respondedores à terapia de pré-fase 
e indução (Subgrupo BRV) a Ciclofosfamida será retirada desta fase, em virtude da exclusão dos pacientes 
portadores da leucemia T-derivada e dos portadores de citogenéticas desfavoráveis do grupo de Baixo Risco. 
Entretanto, para os pacientes com resposta intermediaria (Subgrupo BRI) a Ciclofosfamida será mantida na mesma 
dose de 1g/m2 EV no dia 36 desta fase. No Quadro 8a (Subgrupo BRV) e 8b (Subgrupo BRI) está configurada a 
representação esquemática da fase de Consolidação Tardia. 
 
Fase de Manutenção (18 meses): O regime intermitente do par MTX/6-MP será preconizado para todos os 
pacientes, em virtude dos melhores resultados da SLE em 5 anos obtidos no protocolo GBTLI LLA-99 para os 
pacientes do Grupo 2 (regime intermitente), comparativamente àqueles com uso contínuo destas drogas, além das 
menores toxicidades a nível hepático, hematológica e infecciosas registradas neste regime96. Antes do início desta 
fase (Quadro 9) será realizado o sorteio aleatório, após obtido o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 
devidamente assinado pelo(s) responsável (is) (Anexo VI), com o objetivo da alocação em dois grupos: 
GRUPO 1 - receberá a cada 3 semanas a dose fixa de 200 mg/m2 do MTX EV inf. 6h com 
resgate com LCV (5 mg/m2 nas horas 36 e 42 x 2) mais 6-MP 100 mg/m2/dia VO x 10, com descanso de 11 dias. 
GRUPO 2 no qual a dose do MTX será escalonada em 25 mg/m2 a cada 3 semanas, conforme 
tolerabilidade do paciente, até um teto de 300 mg/m2. A 6-MP será administrada na mesma dose que a preconizada 
no GRUPO 1. O resgate com LCV será na dose de 5 mg/m2 nas horas 36 e 42 após o término da infusão do MTX. 
 
Com o objetivo de diminuição das toxicidades agudas e crônicas relacionadas aos pulsos com corticóide durante a 
terapia de manutenção, estes serão excluídos do GBTLI LLA-2009 para os pacientes B-derivados de Baixo Risco. 
 
Pulsos de DEXA/VCR foram avaliados em pacientes de risco intermediário em estudo prospectivo e randomizado, 
sem demonstrar nenhum benefício desta intensificação da terapia, com SLE em 7 anos de 77,4% ± 1,5% e 78,9% ± 
1,3% nos pacientes que receberam ou que não receberam pulsos97. Análise colocando juntos os resultados de 
diferentes grupos internacionais que analisaram a adição dos pulsos de VCR/DEXA na manutenção, num modelo 
estratificado de Cox, não mostrou ao longo dos anos diferenças entre os pacientes que receberam ou não os pulsos. 
Melhora transitória da manutenção com pulsos foi notada no sexo masculino, e naqueles pacientes com 
imunofenótipo T ou com contagem leucocitária inicial >100000/mm3 ao diagnóstico. Entretanto, após dois anos da 
randomização esta vantagem desapareceu. Nenhum efeito foi verificado consistentemente, nos pacientes com mais 
de 10 anos de idade97. 
 
 
 
 
 
Quadro 3 - Representação Esquemática Geral do Protocolo GBTLI LLA-2009 para LLA B-derivada. 
 
 
 
Quadro 4 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia para a LLA B-derivada do Grupo de Baixo Risco de recidiva (BR) 
 
 
 
Quadro 5a - Representação esquemática da terapia da Prefase e da Indução do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Baixo Risco de recidiva (BR). 
 
 
 
Quadro 5b - Representação esquemática da terapia da Prefase e da Indução do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Baixo Risco de recidiva (BR). 
 
 
 
Quadro 6a- Representação esquemática da terapia da Consolidação da Remissão do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Baixo Risco de recidiva (BR). 
 
 
 
Quadro 6b- Representação esquemática da terapia da Consolidação da Remissão do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivadado Grupo de Baixo Risco de recidiva (BR). 
 
 
 
Quadro 7- Representação esquemática da terapia da Intensificação do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Baixo Risco de recidiva (BR). 
 
 
 
Quadro 8a- Representação esquemática da terapia da Consolidação Tardia do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Baixo Risco de recidiva (BR). 
 
 
 
Quadro 8b- Representação esquemática da terapia da Consolidação Tardia do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Baixo Risco de recidiva (BR). 
 
 
 
Quadro 9 - Representação esquemática da terapia da Manutenção do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Baixo Risco de recidiva (BR).
 
II. 2. Fundamentos do protocolo GBTLI LLA-2009 da LLA B-derivada, para o GRUPO DE 
ALTO RISCO 
 
 
Com a disponibilidade no Brasil de número reduzido de laboratórios de imunofenotipagem, 
citogenética e biologia molecular, se impõe a implantações de Centros de Referência, com o objetivo do 
aprimoramento tecnológico, capacitação e um aperfeiçoamento atual na definição dos diferentes grupos de risco dos 
pacientes com LLA, objetivando realizar a terapia risco-ajustada, garantindo-se altas taxas de SLE (cerca de 80%), 
com menores toxicidades e efeitos tardios do tratamento quimio e radioterápico. 
 
 
 
 
II. 2. 1. Situação atual do GBTLI LLA-99 para o Grupo de Alto Risco (Análise de 17/10/2008). 
 
 
O estudo GBTLI LLA-99 para o grupo de Alto Risco (AR) foi um estudo randomizado 
prospectivo, que avaliou o impacto da introdução do Metotrexate na dose de 1g/m2 no esquema da terapia de 
indução, no estado da medula óssea dos dias 14 e 28 e nas taxas da SLE. Foram classificados como pertencentes ao 
Grupo AR os pacientes com < 1 ano e > 9 anos de idade, e/ou GB ≥ 50000/mm3 ao diagnóstico, e/ou os pacientes 
inicialmente pertencentes ao Grupo de Baixo Risco e que foram respondedores lentos à terapia inicial 
(GB ≥ 5000/mm3 no sangue periférico do dia 7 e/ou presença de blastos leucêmicos no sangue periférico do dia 14 
e/ou medula M3 no dia 14), e/ou os pacientes com medula M2/M3 no final da indução (dia 28), e/ou evidência de 
acometimento extramedular no final da indução. A presença de blastos em liquor no dia 14 classificava o paciente 
neste grupo de risco. Não foram considerados os achados de imunofenotipagem, nem de citogenética, nem da 
biologia molecular e da DRM, para a definição do grupo de AR, em virtude da dificuldade em se conseguir estes 
exames em muitos Centros participantes. Os pacientes de AR representaram cerca de 40% de todos os casos de 
LLA. Participaram do estudo 28 Instituições, sendo a expectativa baseada no estudo anterior de inscrição de 58 
casos novos/ano. Até Dezembro de 2008 foram inscritos 549 pacientes, que corresponderam a 78,4 casos novos/ano. 
No momento do registro do paciente no estudo, era feito o sorteio aleatório para um dos dois 
grupos da terapia de indução. Grupo A = indução convencional por 4 semanas com DEXA, VCR, L-ASP, DAUNO, 
MADIT e o Grupo B= inclusão do Metotrexate (MTX) na dose de 1g/m2 EV em inf.6h com resgate com 
LCV 15 mg/m2 x 4 a partir da hora 36, nos dias 7 e 21 do esquema terapêutico convencional. Seguia uma fase de 
consolidação da remissão por 2 semanas com CICLO, Ara-C e 6-MP (Grupo A) e CICLO, Ara-C, 6-MP, DAUNO 
(Grupo B). Dois Blocos intensivos de quimioterapia com doses altas de MTX e Ara-C foram preconizados: Bloco A 
(1 semana) : MTX 2g/m2 EV inf. 6h com resgate com LCV 15 mg/m2 x 4, 6-TG 100 mg/m2/dia VO x 4, Ara-C 
2g/m2 EV inf. 3h 12/12h x 2 doses, CICLO 200 mg/m2 EV inf. 1h 12/12h x 5 doses, MADIT. Bloco B (1 semana): 
MTX 2g/m2 EV inf. 6h com resgate com LCV 15 mg/m2 x 4 a partir da hora 36, 6-MP 150 mg/m2/dia VO x 4, 
Ara-C 1g/m2 EV inf. 3h 12/12h x 4 doses, MTX 50 mg/m2 EV inf. 4h e MADIT. A seguir uma Fase de 
Intensificação de 8 semanas: DEXA, VCR, DOXO, L-Asp, CICLO, 6-TG, MADIT. Prosseguiam mais 2 blocos de 
quimioterapia intensiva. Bloco C (1 semana): MTX 2g/m2 EV inf.6h com resgate com LCV 15 mg/m2 x 4 a partir da 
hora 36, 6-MP 150 mg/m2/dia VO x 4, VP-16 150 mg/m2 EV inf. 1h x 3 e Ara-C 2g/m2/dia EV 12/12 x 2 doses. 
Bloco D (1 semana): IFO 1,8 g/m2/dia EV inf. 1h x 5, VP-16 150 mg/m2/dia EV inf.1h x 5 dias, MADIT. 
Prosseguia uma Fase de Consolidação Tardia (8 semanas): DEXA, VCR, DOXO, L-Asp, CICLO, 6-TG, MADIT. 
Finalmente, a Fase de Manutenção (18 meses): 6-MP diário VO/MTX IM semanal e pulsos com VCR/DEXA a 
cada 8 semanas até a semana 78. MADIT a cada 8 semanas era preconizado durante toda a terapia de manutenção. A 
radioterapia profilática em SNC não foi recomendada para nenhum paciente deste grupo. Somente aqueles com 
SNC-3 ao diagnóstico recebiam a radioterapia craneoespinal na semana 56 do tratamento com 12 Gy para idades 
> 2-3 e 18 Gy se idade > 3 anos. 
Estudo aberto em 1º de Outubro de 2000 e encerrada a inscrição de novos casos em 31 de 
Dezembro de 2007. Duas emendas foram aprovadas em 21/11/2001, relativa à substituição da Dexametasona 
(DEXA) pela Prednisona (PRED) na terapia de indução, em virtude da elevada morbiletalidade indutória. Para os 
pacientes do grupo de Alto Risco, foi aprovada a redução de 50% da dose da Citarabine (Ara-C) nos Blocos A, B e 
C, além da redução de 30% das doses da Ifosfamida/Vepesid do Bloco D, em decorrência da intensidade da 
mielossupressão. A segunda emenda em 22 de agosto de 2003 determinou o fechamento do braço experimental 
(Grupo 2) em virtude da elevada toxicidade e mortalidade indutória, com a suspensão do sorteio inicial. De acordo 
com as características clinico-laboratoriais foram inicialmente registrados como de Alto Risco 549 pacientes, sendo 
17 excluidos de qualquer análise (3,09%) pelas seguintes razões: diagnóstico de LMA (8), uso prévio de corticóide 
 
(6) e classificação errada do risco (3). As características clinico-laboratoriais dos 532 pacientes analisáveis, 
inicialmente classificados de Alto Risco, constam da Tabela 11. Dois pacientes foram posteriormente excluídos pois 
os pais não concordaram com o sorteio. Foram acrescidos a este grupo de Alto Risco mais 28 pacientes inicialmente 
classificados de Baixo Risco, e que tiveram lenta resposta à terapia inicial (15 com GB ≥ 5000/mm3 e sem blastos 
periféricos no dia 7; três pacientes por apresentarem blastos periféricos no dia 14; sete pacientes com MO M3 no dia 
14 e tres pacientes com MO M2/M3 no dia 28 da indução), totalizando 558 pacientes elegíveis para análise. 
 
Evolução clinica dos pacientes do estudo GBTLI LLA-99 do Grupo de Alto Risco. 
 
 
 
Dados da evolução clínica do total de 558 pacientes do Grupo de Alto Risco consta da Tabela 
12. Obtiveram a remissão clínica completa 496 pacientes (89,04%). A falha indutória ocorreu em 10,58%, sendo 
somente 4 pacientes com doença refratária. Óbitos em indução correspondeu a 9,87% (55 pacientes). A SG e SLE 
em 7 anos são de 63,9 % ± 2,4% e 59,8 % ± 2,4% para todos os pacientes (Gráficos 27 e 28). A estimativa da 
sobrevida livre de eventos em 7 anos após a obtenção da remissão clínica completa (RCC), foi de 66,7 % ± 2,5% 
(Gráfico 29). A introdução do MTX no esquema da terapia de indução teve um impacto negativo nas taxas de SG 
(p=0,019; Gráfico 30) e da SLE em 7 anos (p= 0,013; Gráfico 31). Para os pacientes que alcançaram a RCC, as 
taxas de SLE em 7 anos foram de 68,6% ± 3,2% e 60,6% ± 4,5%, para os pacientes que receberam a indução 
convencional e para os que receberam adicionalmente o MTX ao esquema, respectivamente (p= 0,030; Gráfico 32). 
Excluindo-se da análise de sobrevida o grupo dos lactentes (< 1 ano), as taxas de SLE em 7 anos foram de 
64,7% ± 3,1% (Grupo A) e de 55,2% ±4,4% (Grupo B), com valor de p = 0,014 (Gráfico 33). 
 
 
 
 
 N de casos (%) 
Pacientes inicialmente classificados AR 549 
Pacientes inicialmente excluídos17 3,09 
Total de pacientes analisados 532 
 
Raça Branca 364 68,42 
Raça Não Branca 168 31,57 
 
Idade (em anos) 
< 1 27 5,07 
≥ 1 < 9 193 36,27 
≥ 9 < 12 124 23,30 
≥ 12 < 15 114 21,42 
≥ 15 74 13,90 
 
Sexo 
Masculino 302 56,76 
Feminino 230 43,23 
 
Leucometria inicial (/mm3) 
< 50.000 220 41,35 
≥ 50.000 < 100.000 155 29,13 
≥ 100.000 < 500.000 137 25,75 
≥ 500.000 20 3,75 
 
Envolvimento SNC (SNC 3) 24 4,51 
Classif. SNC 2 23 4,32 
Envolvimento testicular 1 0,18 
Envolvimento mediastino 24 4,51 
 
Imunofenotipagem 
Leucemia T derivada 130 25,89 
Leucemia B derivada 372 74,10 
Não realizada 30 
 
Antígeno Calla (CD10) positivo 356 73,85 
Antígeno Calla (CD10) negativo 126 26,14 
Não realizado 50 
 
Índice de DNA 
< 1, 16 220 92,05 
 1,16 19 7,94 
Não realizado 293 
 
Citogenética 
Cariótipo normal 116 44,78 
Diploidia com anormalidades estruturais 72 27,79 
Anormalidades numéricas 
Hipodiploidia 17 6,56 
Hiperdiploidia 42 16,21 
Alta hiperdiploidia 12 4,63 
 
Biologia molecular 
Negativo p/ as transl. pesquisadas 201 73,35 
N de anormalidades encontradas 73 26,64 
t(9;22)190 10 
t(9;22)210 3 
t(4;11) 7 
t(1;19) 20 
t(12;21) 25 
t(9;16) 1 
t(12;17) 1 
t(7;14) 1 
t(1;4;7) 1 
t(3;4) 1 
t(8;14) 1 
t(3;5) 1 
t(1;19) = t(12;21) 1 
Exame não realizado 258 
 
Tabela 11 - Características clínico-laboratoriais dos pacientes do Grupo de Alto Risco, incluídos no Protocolo GBTLI LLA-99 
(Dados referentes a 31/12/2007) 
 
 
 
 
 
 N de casos (%) 
Pacientes inicialmente classificados AR 549 
Excluídos inicialmente 17 
Excluídos posteriormente 2 
Pacientes transferidos do Grupo RB 28 
Pacientes elegíveis 558 
Abandono na Indução 1 
Total de pacientes analisados 557 
Obtiveram a remissão no final da indução 496 89,04 
 
Falha indutória 
 
Óbito na indução 55 9,87 
Não alcançaram a remissão 4 0,71 
 
Abandono em remissão 12 
Pacientes em RCC 359 64,45 
 
Presença de blastos periféricos no D7 
Positivo 149 28,98 
Negativo 365 71,01 
Não relatado 44 
 
Leucometria no D7 (/mm3) 
< 5.000 441 85,79 
≥ 5.000 73 14,20 
Não relatado 44 
 
Presença de Blastos poeriféricos no D14 
Positivo 54 11,13 
Negativo 431 88,86 
Não relatado 73 
 
Medula no D14 
M1 361 81,30 
M2 42 9,45 
M3 41 9,23 
Não relatado 114 
 
Recaída 
MO 52 
SNC 30 
Combinada 9 
Testículo 1 
 
Óbitos 
 
Na indução 55 9,87 
Em remissão 27 4,84 
Após recaída 72 12,92 
Após TMO 4 0,71 
 
Perdidos de seguimento 13 
 Na Indução 
 Em terapia 
1 
12 
 
 
Tempo médio de seguimento 2 anos e 7 meses 
Tabela 12 – Evolução Clínica dos pacientes do Grupo de Alto Risco, incluídos no Protocolo GBTLI LLA-99 
(Dados referentes a 17/10/2008) 
 
A análise da SLE em 7 anos para os pacientes de Alto Risco, de acordo com o tipo do corticóide recebido na terapia, 
não mostrou diferença estatisticamente significativa (p= 0,18; Gráfico 34a). Entretanto, quando se analisou a SLE 
de acordo com a intensidade do tratamento após a obtenção da RCC, resultados desfavoráveis foram registrados 
para os pacientes que receberam blocos mais mieloablativos, com SLE em 7 anos de 51,1% ± 4,9% (p= 0,028; 
Gráfico 34b). De acordo com a imunofenotipagem, os pacientes com LLA B-derivada Calla negativo tiveram pior 
prognóstico (SLE em 7 anos de 36,2% ± 8,6%), comparativamente aos pacientes com LLA B-derivada Calla 
positivo (SLE em 7 anos de 63,0% ± 3,1%; p= 0,09) e aqueles com leucemia T-derivada (SLE em 7 anos de 
57,4% ± 4,8%) (Gráfico 35), independentemente da positividade do Calla neste último grupo (p= 0,64; Gráfico 36). 
A análise da sobrevida de acordo com o índice de DNA >1,16 e sexo dos pacientes, não mostrou diferença 
estatística significante (Gráfico 37; p=0,78) e (Gráfico 38; p=060), respectivamente. A raça branca apresentou uma 
tendência a maiores taxas de SLE, entretanto não alcançando significado estatístico (p=0,08; Gráfico 39). Os 
pacientes com leucometria inicial ≥ 50000/mm3 tiveram menores taxas de SLE de 57,7% ± 3,2%, 
comparativamente a 62,7% ± 3,8% para aqueles com leucometria inferior a 50000/mm3 (p= 0,05; Gráfico 40a). Os 
piores resultados foram verificados nos pacientes que ao diagnóstico tinham GB > 100000/mm3 (p<0,01; Gráfico 
40b) e contagem de plaquetas < 50000/mm3 (p< 0,001; Gráfico 40c). As curvas de sobrevida de acordo com a faixa 
etária evidenciam os piores resultados para o grupo de lactentes (<1 ano), com SLE em 7 anos de somente 13,4% 
(p< 0,0001; Gráfico 41).Treze pacientes do grupo de Alto risco apresentavam o cromossoma Ph+, sendo que 12 
apresentavam ao diagnóstico GB ≥ 50000/mm3 (8 com contagens iniciais acima de 100000/mm3), sendo a quase 
totalidade B-derivada. 
Ocorreram 92 recaídas nos pacientes do grupo de Alto Risco, sendo 30 isoladas em SNC 
(5,2%). O detalhamento dos locais de recaída, de acordo com o tipo de corticóide utilizado na terapia (DEXA ou 
Pred), consta da Tabela 13. Estas taxas foram maiores que aquelas registradas no estudo GBTLI LLA-93 (1,4%), no 
qual a irradiação craneana profilática com 18 Gy foi preconizada para os pacientes do grupo de Alto Risco (>9 anos 
de idade e/ou GB ao diagnóstico ≥ 50000/mm3 e/ou envolvimento em SNC e/ou imunofenotipagem T e/ou achados 
citogenéticos desfavoráveis). 
 
 
 
 DEXA ( 140 pts ) PRED ( 415 pts ) DEXA + PRED ( 3 pts ) 
 N % N % N % 
MO 19 13,57 33 7,95 0 0 
SNC 4 2,85 25 5,02 1 33,3 
Combinada 4 2,85 4 0,96 1 33,3 
Testículo 0 ---- 1 0,96 0 ---- 
Total 27/ 140 (19,28%) 63/ 415(15,18%) 
 
Quando se analisou as taxas de SG e SLE para todos os pacientes, comparativamente aos dois 
estudos GBTLI LLA-93 e LLA-99, as curvas de sobrevida foram superponíveis, com p = 0,681 e p=0,50, 
respectivamente (Gráfico 42 e 43). A análise comparativa da SLE para os pacientes do grupo de Baixo Risco dos 
estudos GBTLI LLA-93 e LLA-99 e do grupo de Alto Risco destes dois estudos, não demonstrou diferença 
estatisticamente significativa, com p= 0,10 (Gráfico 44) e p=0, 486 (Gráfico 45). Estes resultados traduzem que a 
intensidade da terapia sistêmica foi comparável nos dois protocolos estudados. Entretanto, quando se analisou a 
ocorrência de recidiva isolada em SNC nos dois protocolos, se verificou diferenças altamente significativas com 
maiores taxas de recidiva no GBTLI LLA-99 (p= 0,00003; Gráfico 46). Estas maiores taxas também foram 
observadas no estudo LLA-99 quando se analisou as recidivas isoladas ou as combinadas em SNC (p= 0,000003; 
Gráfico 47). Quando se compararam as taxas de recidivas em SNC isoladas ou combinadas, de acordo com os 
resultados do grupo de Alto risco tratados nos protocolos GBTLI LLA-93 e LLA-99, as diferenças foram altamente 
significativas com elevadas taxas neste último estudo (p= 0,0002; Gráfico 48). As recidivas em SNC isoladas ou 
combinadas, foram maiores no estudo GBTLI LLA-99 (p= 0,008; Grafico 49), comparativamente às ocorridas nos 
pacientes do grupo RBV+RB (GBTLI LLA-93) e Baixo Risco (GBTLI LLA-99). Entretanto, considerando-se 
somente as recidivas isoladas em SNC as diferenças não foram significativas quando se comparou os dois 
protocolos terapêuticos (p = 0,12; Gráfico 50). 
Tabela 13 – Local de recaída de acordo com o tipo de corticóide utilizado na terapia 
do Grupo de Alto Risco no Protocolo GBTLI LLA-99 (Dados de 17/10/2008). 
 
Retirando da análise os pacientes com envolvimento inicial em SNC (15 pac. no GBTLI 
LLA-93 e 30 pacientes no GBTLI LLA-99), as taxas de recidiva isolada em SNC continuaram significativamente 
aumentadas no estudo LLA-99 (p= 0,001; Gráfico 51). Fazendo-se a análise da recidiva isolada em SNC de acordo 
com o grupo de risco, não houve diferença significativa das taxas de recidiva isolada entre os pacientes do grupo de 
Baixo Risco tratados no GBTLI LLA-93 e LLA-99 (p= 0,17; Gráfico 52). Entretanto,esta diferença foi altamente 
significativa para o grupo de Alto Risco (p= 0,001; Gráfico 53). Quando se analisou as recidivas em SNC isoladas 
ou combinadas, excluindo-se os pacientes com SNC-3 ao diagnóstico, de acordo com os protocolos de tratamento 
GBTLI LLA-93 ou LLA-99, a probabilidade de recidiva foi significativamente maior no Protocolo LLA-99, tanto 
para os pacientes do grupo de Baixo Risco (p= 0,012; Gráfico 54) , como para aqueles do Grupo de Alto Risco 
(p= 0,002; Gráfico 55). Além da radioterapia, o tipo de corticóide utilizado pode ter influenciado nesses resultados. 
Analisando especificamente os pacientes do grupo de Alto Risco do GBTLI LLA-99, e 
excluindo aqueles com SNC-3 ao diagnóstico, a ocorrência da recidiva isolada em SNC não esteve relacionada com 
a resposta inicial à terapia (bons e maus respondedores) com p = 0,64 (Gráfico 56). Todavia, a negatividade do 
antígeno Calla foi altamente preditiva de recaída para os pacientes com a LLA B-derivada (p= 0,025; Gráfico 57). 
Dentre os pacientes com leucemia T-derivada, naqueles com contagem leucocitária ao diagnóstico < 50000/mm3 
(27 pac.),somente um teve recidiva isolada em SNC, enquanto que naqueles com ≥ 50000/mm3 (79 pac.) a recidiva 
isolada em SNC ocorreu em 8 pacientes. Entretanto, esta associação não foi significativa (p=0,37). Com referência a 
leucemia T-derivada, as taxas de recidiva foram significativamente maiores quando comparadas com as Pré-B CD10 
positivo (p= 0,028). Para os pacientes com leucemia Pré-B CD10 negativo a diferença não foi significativa (p=0,57). 
No Gráfico 57 constam as curvas de recidiva isolada em SNC do GBTLI LLA-99 de acordo com a 
imunofenotipagem e a positividade do antígeno Calla ao diagnóstico (foram excluídos os pacientes com 
acometimento do SNC ao diagnóstico). Finalmente, no gráfico 58 constam as curvas de SLE em 7 anos para os 
pacientes do Grupo de Alto Risco, de acordo com a intensidade do tratamento recebido pós terapia de indução. 
 
Toxicidades e efeitos adversos para pacientes do Estudo GBTLI LLA-99 do grupo de Alto Risco de recidiva. 
As toxicidades não hematológicas (graus 3 e 4) ocorridas na terapia da indução, serão 
analisadas de acordo com o tipo de corticóide utilizado (DEXA ou Pred) e o grupo do estudo para o qual foi alocado 
o paciente (convencional ou experimental). Como o sorteio para o Grupo A (indução convencional) ou Grupo B 
(Indução convencional + MTX) foi suspenso em Agosto de 2003 , o número dos pacientes no grupo da Pred foi 
muito maior (376 pacientes), sendo a maioria alocada no Grupo A (301 pacientes). Na Tabela 14 estão 
discriminados os eventos das toxicidades não hematológicas (graus 3 e 4), de acordo com os critérios NCI Versão 2, 
ocorridos na terapia de indução. Para os pacientes que alcançaram a remissão clinica, informações detalhadas de 
todas as toxicidades (graus 3 e 4), nas diferentes fases do tratamento, constam da Tabela 15. 
 
 
 
DEXA PRED DEXA E PRED 
 GRUPO A 
( 70 pts) 
GRUPO B (MTX) 
( 66 pts.) 
GRUPO A 
( 81 pts.) 
GRUPO B (MTX) 
( 75 pts.) 
SEM SORTEIO 
(220 pts) 
GRUPO A 
( 2 pts.) 
GRUPO B (MTX) 
( 1 pts.) 
 
III IV III IV III IV III IV III IV III IV III IV 
 
n n n n n N N n n n n n n n 
Hepática 16 3 12 9 12 2 16 4 24 5 0 1 0 1 
Renal 9 7 8 10 6 11 9 9 25 28 1 0 0 1 
SNC 2 2 7 3 3 3 6 3 11 1 0 0 0 0 
Pâncreas 3 5 8 3 3 5 5 2 15 4 0 1 0 0 
Bacteremia / 
Sépsis 
31 10 33 11 38 9 43 10 104 19 0 1 2 0 
Coagulação 3 5 4 8 1 3 1 7 35 9 0 0 0 1 
Gastro 7 1 8 4 9 2 8 6 26 0 0 0 0 0 
Eletrólitos 5 5 8 3 3 4 9 5 9 13 0 1 0 0 
Pele 4 3 3 2 1 0 3 1 1 1 0 0 0 0 
Hemorragia 7 2 5 3 4 4 6 2 7 0 1 1 1 0 
Cardio 1 2 0 0 2 0 0 2 2 2 0 0 0 0 
Dor 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 
Óssea 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 
Visão 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 
Pulmão 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 
Total 
Toxicidades 
88 45 96 57 84 43 106 51 259 82 2 5 3 2 
Internação (dias) 12 20 12,5 17 9 23 26 
 
Tabela 14 - Toxicidades não hematológicas (graus 3 – 4) na terapia da Indução do Protocolo GBTLI LLA-99 do Grupo de Alto 
Risco (Dados de 17/10/2008). 
 
 
 
 N 
pts. 
Mediana dos 
dias / Intern 
Hemat. Hepat. Renal Infec. Gastro Pele Coag. SNC Pânc. Eletr. Hemor. Pulm. 
Bloco A 110 6 157 7 1 37 3 1 0 0 1 4 1 0 
 A reduzido 343 10 404 24 1 76 5 0 1 4 0 2 2 0 
Bloco B 100 4 136 4 1 31 11 1 0 0 0 3 0 0 
 B reduzido 337 0 277 9 2 42 7 1 1 3 0 1 3 1 
Fase Intensificação 431 0 674 23 7 173 7 1 7 6 1 0 5 0 
Bloco C 82 0 124 2 4 33 2 1 0 0 0 1 2 0 
 C reduzido 322 0 429 10 2 85 8 1 0 1 0 1 2 1 
Bloco D 76 3 102 1 1 23 1 0 0 0 0 1 0 0 
 D reduzido 318 0 390 4 0 79 6 3 1 2 0 1 1 0 
Consolidação tardia 393 0 700 39 5 173 13 2 7 7 7 6 4 0 
Fase Manutenção 372 0 1376 242 5 335 23 11 1 16 0 4 2 3 
 
 
Ocorreram 82 óbitos durante o tratamento, sendo 55 durante a fase da indução (9,8%) e 27 em 
pacientes em remissão (4,8%). A análise dos óbitos como primeiro evento, ocorridos durante a indução de acordo 
com o tipo do corticóide utilizado (DEXA ou Pred) e o grupo da terapia (Grupo A ou B), está discriminada na 
Tabela 16. 
 
 
 
 
 
GRUPO A 
(30 pac.) 
 
 
GRUPO B (MTX) 
(27 pac.) 
 
GRUPO A 
(após Agosto/2003) 
(34 pac.) 
 
DEXA 
(16 pac.) 
 
PRED 
(13 pac.) 
 
DEXA/PRED 
 (1 pac. ) 
 
DEXA 
(16 pac.) 
 
PRED 
(11 pac. ) 
 
PRED 
(34 pac.) 
N % N % N % N % N % N % 
16 53,33 13 43,33 1 3,33 16 59,25 11 40,74 34 100 
 
 
Tabela 15 - Toxicidades Graus 3 – 4 dos pacientes do Protocolo GBTLI LLA-99 do Grupo de Alto Risco , nas diferentes fases 
do tratamento (dados de 17/10/2008). 
 
Tabela 16 – Óbito como primeiro evento em 91 pacientes do Grupo de Alto Risco do Protocolo GBTLI LLA-99, de 
acordo com o regime da terapia de indução (dados de 17/10/2008). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sobrevida Global em 7 anos = 63,9  2,4% ( N = 558 Vivos = 395 ) 
Gráfico 27 – Sobrevida global em 7 anos para todos os pacientes do grupo de Alto Risco, 
tratados de acordo com o Protocolo GBTLI LLA-99. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Global
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
ano
s 
Sobrevida Livre de Eventos em 7 anos = 59,8  2,4% ( N = 557 Em RCC = 359 ) 
Gráfico 28 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos para todos os pacientes do grupo de Alto 
Risco, tratados de acordo com o Protocolo GBTLI LLA-99. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
ano
s 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RCC em 7 anos = 66,7%  2,5% ( N = 496 ) 
ano
s 
Gráfico 29 – Curva da taxa de RCC em 7 anos para todos os pacientes do grupo de Alto Risco, 
tratados de acordo com o Protocolo GBTLI LLA-99. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
RCC
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
Indução convencional SGLO = 65,8 %  3,0% ( N = 410 Vivos = 306 ) 
Indução com MTX SGLO = 57,6 %  4,2% ( N = 148 Vivos = 89 ) 
 
Gráfico 30 – Curva da taxa de RCC em 7 anos para os pacientes do grupo de Alto Risco, 
tratados de acordo com o Protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com o regime 
da terapia de indução . 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Global
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
ano
s 
Indução convencional 
Indução convencional + MTX 
p = 
0,019 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Indução convencional SLE = 62,2 %  3,1% ( N = 410 Em RCC = 282 ) 
Indução com MTX SLE = 52,8 %  4,3% ( N = 147 Em RCC = 77 )Gráfico 31 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos para os pacientes do grupo de Alto Risco, 
tratados pelo GBTLI LLA-99, de acordo com a terapia de indução. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
ano
s 
p = 0,013 
Indução convencional 
Indução convencional + MTX 
Indução convencional RCC = 68,6 %  3,2% ( N = 369 ) 
Indução com MTX RCC = 60,6 %  4,5% ( N = 127 ) 
 
Gráfico 32 – Curva de Sobrevida Global em 7 anos para os pacientes do grupo de Alto Risco do 
Protocolo GBTLI LLA-99 após a obtenção de remissão, de acordo com o regime de 
indução. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
RCC
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
ano
s 
p = 
0,030 
Indução convencional 
Indução convencional + MTX 
 
Gráfico 33 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos para os pacientes do grupo de Alto Risco do GBTLI 
LLA-99 excluindo os lactentes, de acordo com regime da indução. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
 
 
 
 
 
Gráfico 34 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos para os pacientes do grupo de Alto Risco tratados no 
GBTLI LLA-99, de acordo com o tipo de corticóide (PRED ou DEXA) utilizado (Figura 34 a) 
e a intensidade de quimioterapia dos Blocos (original ou reduzido) (Figura 34 b). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
Indução convencional SLE = 64,7%  3,1 % ( N = 391 Em RCC = 278 ) 
Indução com MTX SLE = 55,2%  4,4 % ( N = 139 Em RCC = 76 ) 
 
p = 
0,014 
ano
s 
Indução convencional 
Indução convencional + MTX 
Indução com DEXA SLE = 56,0 %  4,3% ( N = 139 Em RCC = 77 ) 
Indução com PRED SLE = 62,1 %  2,9% ( N = 415 Em RCC = 282 ) 
 
ano
s 
p = 0,028 ( só entre 1 X 2 ) 
Blocos Reduzidos 
Blocos Originais 
Blocos Mistos Originais + Reduzidos 
Bl. Originais SLE = 51,1 %  4,9% ( N = 108 Em RCC = 55 
) 
Bl. Reduzidos SLE = 61,3 %  2,9% ( N = 425 Em RCC = 287 
) 
Bl. Mistos Origi. e Reduzidos SLE = 76,8 % ± 9,2% ( N = 24 Em RCC = 17 ) 
 
a) Alto Risco: Dexa vs Pred 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
p = 
0,58 
ano
s 
Indução com Pred 
Indução com DEXA 
b) Alto Risco: Blocos originais (1), reduzidos (2) ou mistos (3). 
 
 
Gráfico 35 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos dos pacientes do grupo de Alto Risco tratados no GBTLI 
LLA-99, de acordo com o sub-tipo imunológico e a positividade do antígeno Calla . 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
 
 
 
 
 
 
Gráfico 36 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos dos pacientes do grupo de Alto Risco sub-tipo T, 
tratados no GBTLI LLA-99, de acordo com o com a positividade do antígeno Calla . 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
 
 
Linhagem B Calla positivo SLE = 63,0%  3,1% ( N = 355 Em RCC = 241 ) 
Linhagem B Calla negativo SLE = 36,2%  8,6% ( N = 35 Em RCC = 14 ) 
Linhagem T – independente da positividade do Calla SLE = 57,4%  4,8% ( N = 132 Em RCC = 81 ) 
 
Entre T e B Calla positivo 
p = 0,09 
ano
s 
Linhagem B Calla negativo 
Linhagem B Calla positivo 
Linhagem T 
Antígeno Calla negativo 
Antígeno Calla positivo 
Linhagem T Calla positivo SLE = 63,5%  1,0% ( N = 26 Em RCC = 18 ) 
Linhagem T Calla negativo SLE = 54,5%  5,8% ( N = 92 Em RCC = 53 ) 
 
ano
s 
p = 0,64 
 
Gráfico 37 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos dos pacientes do grupo de Alto Risco, tratados pelo 
protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com o com o valor do índice de DNA. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
 
 
 
Gráfico 38 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos para os pacientes de LLA do grupo de alto risco , 
tratados pelo protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com o sexo. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
 
 
 
 
p = 0,78 
Índice de DNA < 1,16 
Índice de DNA ≥ 1,16 
Índice de DNA < 1,16 SLE = 62,9%  3,6% ( N = 234 Em RCC = 155 ) 
Índice de DNA ≥ 1,16 SLE = 49,3%  2,1% ( N = 21 Em RCC = 15 ) 
ano
s 
Masculino SLE = 59,4 %  3,3% ( N = 316 Em RCC = 204 ) 
Feminino SLE = 60,4 %  3,6% ( N = 241 Em RCC = 155 ) 
 
p = 0,60 
ano
s 
Masculino 
Feminino 
 
Gráfico 39 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos para os pacientes do grupo de Alto Risco, tratados 
pelo protocolo GBTLI LLA-99 , de acordo com a raça. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
 
 
 
 
Gráfico 40 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos para os pacientes do grupo de Alto Risco , tratados 
pelo protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com a leucometria inicial. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Branca SLE = 63,7%  2,8% ( N = 383 Em RCC = 259 ) 
Não branca SLE = 51,7%  4,7% ( N = 174 Em RCC = 100 ) 
 
p = 0,08 
 
ano
s 
Branca 
Não branca 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
p = 0,05 
a) 
ano
s 
GB < 50.000/mm3 
GB > 50.000/mm3 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
p < 0,01 
ano
s 
GB < 10.000/mm3 SLE = 69,0%  4,5% ( N = 145 Em RCC =107 ) 
GB  10.000 - 50.000/mm3 SLE = 53,5%  6,5% ( N = 101 Em RCC = 64 ) 
GB  50.000 – 100.000/mm3 SLE = 63,5%  4,7% ( N = 154 Em RCC =103 ) 
GB  100.000/mm3 SLE = 52,1%  4,3% ( N = 157 Em RCC = 85 ) 
 
GB < 50.000/mm3 SLE = 62,7%  3,8% ( N = 246 Em RCC = 171 ) 
GB  50.000/mm3 SLE = 57,7%  3,2% ( N = 311 Em RCC = 188 ) 
 
b) 
GB ≥50.000 - < 100.000/mm3 
 
GB < 10.000/mm3 
GB ≥10.000 - < 50.000/mm3 
 
GB ≥100.000/mm3 
 
 
Gráfico 40 c – Sobrevida livre de eventos em 7 anos para os pacientes do grupo de Alto Risco , tratados 
pelo GBTLI LLA-99 , de acordo com a contagem de plaquetária inicial. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
 
 
 
 
 
Gráfico 41 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos para os pacientes do grupo de Alto Risco, tratados 
pelo Protocolo GBTLI LLA-99, de acordo com o grupo etário ao diagnóstico. 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
il
it
y
 
 
 
 
Plaquetas < 50.000/mm3 
Plaquetas > 50.000/mm3 
 
ano
s 
Plaquetas < 50.000/mm3 SLE = 52,6%  3,4% ( N = 300 Em RCC = 174 ) 
Plaquetas  50.000/mm3 SLE = 68,2%  3,4% ( N = 257 Em RCC = 185 ) 
 
p < 0,001 
< 1 ano 
≥ 1 < 9 anos 
≥ 9 < 12 anos 
≥ 12 < 15 anos 
≥ 15 anos 
≥ 1 < 9 anos ao diagnóstico SLE = 57,4 %  4,0 % ( N = 220 Em RCC = 139 ) 
≥ 9 < 12 anos ao diagnóstico SLE = 61,3 %  5,4 % ( N = 124 Em RCC = 85 ) 
≥ 12 < 15 anos ao diagnóstico SLE = 69,2 %  4,7 % ( N = 112 Em RCC = 79 ) 
≥ 15 anos SLE = 68,5 % ± 6,4 % ( N = 74 Em RCC = 51 ) 
< 1 ano ao diagnóstico SLE = 13,4 %  7,6 % ( N =27 Em RCC = 5 ) 
 
p < 0,0001 
ano
s 
 
Gráfico 42 – Sobrevida Global comparativa entre todos os pacientes tratados com os Protocolos GBTLI 
LLA -93 e LLA- 99 (N= 1987 pacientes). 
 
Gráfico 43 – Sobrevida Livre de Eventos comparativa entre todos os pacientes tratados com os Protocolos 
GBTLI LLA -93 e LLA- 99 (N = 1987 pacientes). 
 
 
 
p = 0,50 
p = 0,68 
 
Gráfico 44 – Sobrevida Livre de Eventos comparativa entre os pacientes classificados no Grupo de Baixo 
Risco ao diagnóstico (critério NCI) , tratados com os Protocolos GBTLI LLA -93 e LLA- 99 
(N = 1024 pacientes). 
 
 
Gráfico 45 – Sobrevida Livre de Eventos comparativa entre os pacientes classificados no Grupo de Alto 
Risco ao diagnóstico (critérios NCI), tratados com os Protocolos GBTLI LLA -93 e 
LLA -99 (N = 963 pacientes). 
 
p = 0,10 
p = 0,486 
 
Gráfico 46 – Probabilidade de ocorrência de recidiva isolada em SNC, comparativo entre todos os 
pacientes tratados com os Protocolos GBTLI LLA -93 e LLA- 99 (N = 1987 pacientes). 
 
 
 
Gráfico 47 – Probabilidade de ocorrência de recidiva isolada ou combinada em SNC, comparativo entre 
todos os pacientes tratados com os Protocolos GBTLI LLA -93 e LLA- 99 (N = 1987 
pacientes). 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfico 48 – Probabilidade de ocorrência de recidiva isolada ou combinada em SNC, comparativo entre 
os pacientes classificados no Grupo de Alto Risco (critério NCI), tratados com os 
Protocolos GBTLI LLA -93 e LLA- 99 (N = 963 pacientes). 
 
Gráfico 49 – Probabilidade de ocorrência de recidiva isolada ou combinada em SNC, comparativo entre 
os pacientes classificados no Grupo de Baixo Risco (critério NCI), tratados com os 
Protocolos GBTLI LLA -93 e LLA- 99 (N= 1024 pacientes). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfico 50 – Probabilidade de ocorrência de recidiva isolada em SNC, comparativo entre os pacientes 
classificados no Grupo de Baixo Risco (critérios NCI), tratados com os Protocolos GBTLI 
LLA -93 e LLA- 99 (N = 1024 pacientes). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfico 51 – Probabilidade de ocorrência de recidiva isolada em SNC, comparativo entre todos os 
pacientes tratados com os Protocolos GBTLI LLA -93 e LLA- 99, excluindo aqueles 
com envolvimento inicial em SNC (N = 1942 pacientes). 
 
 
 
Gráfico 52 – Probabilidade de ocorrência de recidiva isolada em SNC, comparativo entre todos os 
pacientes, exceto aqueles com envolvimento inicial em SNC, tratados com os Protocolos 
GBTLI LLA -93 e LLA-99, de acordo com o grupo de risco (N = 1017 pacientes). 
 
 
 
Gráfico 53 – Probabilidade de ocorrência de recidiva isolada em SNC, nos pacientes do Grupo de Alto 
Risco (critérios NCI), exceto aqueles com envolvimento inicial em SNC, tratados com os 
Protocolos GBTLI LLA -93 e LLA-99 (N= 909 pacientes). 
 
 
 
 
 
Gráfico 54 – Probabilidade de ocorrência de recidiva isolada ou combinadas em SNC, nos pacientes do 
Grupo de Baixo Risco (critérios NCI), exceto aqueles com envolvimento inicial em SNC, 
tratados com os Protocolos GBTLI LLA -93 e LLA-99 ( N = 1017 pacientes). 
 
 
 
 
Gráfico 55 – Probabilidade de ocorrência de recidiva isolada ou combinadas em SNC, nos pacientes do 
Grupo de Alto Risco (critérios NCI), exceto aqueles com envolvimento inicial em SNC, 
tratados com os Protocolos GBTLI LLA -93 e LLA-99 (N = 909 pacientes). 
 
 
 
 
 
Gráfico 56 - Recidiva isolada no SNC nos pacientes do grupo de Alto Risco do GBTLI LLA-99, 
comparando os pacientes maus respondedores (em azul) e os bons respondedores 
(em verde). 
 
 
 
 
Gráfico 57 - Recidiva isolada em SNC dos pacientes do grupo de Alto Risco do GBTLI 
LLA-99, comparando os diversos imunofenotipos: pre-B CD10 pos (em azul), pre-
B CD10 negativo (em verde) e LLA-T (em amarelo). 
 
 
 
Gráfico 58 – Sobrevida livre de eventos em 7 anos para os pacientes do grupo de Alto Risco (critérios 
NCI), tratados pelo GBTLI LLA-99 de acordo com a intensidade do tratamento utilizado 
pós indução. 
 
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Sobrevida Livre de Eventos
P
ro
b
a
b
ili
ty
 
 
 
 
 
 
 
 
CONCLUSÕES DO GBTLI LLA-99 PARA O GRUPO DE ALTO RISCO: 
 
 
1. Foi elevada a mortalidade indutória (9,8%) para os pacientes do grupo de Alto risco. 
2. O acréscimo do MTX 1g/m2 durante a terapia de indução acarretou maior toxicidade, com impacto 
negativo na SG e SLE. 
3. A taxa de recaída em SNC isolada ou combinada foi significativamente maior comparativamente ao 
estudo GBTLI LLA-93. 
 
 
 
 
 
p = 0,028 ( só entre 1 X 2 ) 
Blocos Reduzidos 
Blocos Originais 
Blocos Mistos Originais + Reduzidos 
Blocos Originais SLE = 51,1 %  4,9% ( N = 108 Em RCC = 55 ) 
Blocos Reduzidos SLE = 61,3 %  2,9% ( N = 425 Em RCC = 287 ) 
Blocos Mistos Originais e Reduzidos SLE = 76,8 % ± 9,2% ( N = 24 Em RCC = 17 ) 
 
ano
s 
 
 II. 2. 2. Proposta da terapia no estudo GBTLI LLA-2009 para os pacientes com LLA B-
derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva. 
 
 A quimioterapia intensiva ajustada ao grupo de Alto Risco de recidiva preconizada nos estudos 
GBTLI LLA-93 e LLA-99, resultou em SLE em 7 anos de 58% ± 3% e 59,8 ± 2,4% , respectivamente. No estudo 
anterior GBTLI LLA-99 a redução em 30-50% da intensidade dos blocos de quimioterapia após a obtenção da 
remissão, não se acompanhou de menores taxas de SLE em 7 anos (SLE em 7 anos de 51,1% e de 61,3% para os 
blocos originais e os reduzidos, respectivamente) (Gráfico58). A mortalidade em remissão para os pacientes 
submetidos aos blocos originais A, B, C e D de quimioterapia foi de 3,7%, comparativamente a 5,2% naqueles que 
receberam doses reduzidas, após a emenda de Novembro de 2001. Entretanto, em estudos internacionais, para estes 
pacientes classificados de alto risco, o uso de doses mais elevadas de quimioterapia, não lograram aumentar 
significativamente as taxas da SLE em 6 anos estimada em 49,2% ± 3,2% no estudo ALL-BFM 951 e SLE em 4 
anos de 56,5% ± 3,9% para o AEIOP- ALL 9598. 
É importante ressaltar que nos estudos brasileiros, os lactentes foram incluídos neste grupo de 
Alto Risco de recidiva, contribuindo para piores resultados. Em estudos internacionais, os lactentes têm sido 
analisados separadamente e têm recebido terapia com protocolos específicos. No protocolo GBTLI LLA-85 a SLE 
em 6,5 anos para o grupo de Alto Risco (GB ≥ 50000/mm3 ou ≥ 10 anos ou morfologia L2 ou presença de massa 
mediastinal ou SNC-3) foi de 55% (dados não publicados), sem a utilização de altas doses de MTX, com doses mais 
elevadas da L-Asp (10000 UI/m2), sendo a terapia de manutenção preconizada naquela época, um esquema rotatório 
com os seguintes pares de drogas: 6-MP/MTX, VM-26/Ara-C e DEXA/VCR/VP-16. 
No estudo GBTLI LLA-99, os pacientes com mais de 15 anos de idade corresponderam a 13,9% 
dos casos. A análise do subgrupo dos adolescentes nessa população de Alto Risco, feita retrospectivamente pelo 
grupo francês nos estudos FRALLE-93 e LALA-94, mostraram resultados significativamente diferentes com estes 
dois protocolos de uso contemporâneo, em instituições pediátricas (FRALLE) ou de adultos (LALA). Os resultados 
foram significativamente melhores para os pacientes tratados com o protocolo FRALLE-93 com valor de 
p < 0,0001, com a SLE estimada em 5 anos de 67%, comparativamente a 41% com o protocolo LALA-9415. O 
risco estimado de recaída em 5 anos foi maior do que o dobro para os pacientes tratados com o protocolo LALA-94. 
Em análise multivariada (leucometria, citogenética, fenótipo, idade, sexo, tipo do protocolo), os únicos fatores 
prognósticos identificados foram a contagem leucocitária ao diagnóstico (p<0,0001), além do protocolo utilizado 
(p=0,0004). 
Na análise comparativa destes dois estudos francesesquanto às drogas utilizadas, mostrou no 
protocolo pediátrico o uso de doses mais elevadas da Asparaginase (180000 UI/m2 vs 9000 UI/m2), da 
Daunorrubicina (280 mg/m2 vs 150 mg/m2), da Prednisona (4340 mg/m2 vs 840 mg/m2), do VP-16 (1200 mg/m2 
vs 0 mg) e da Vincristina/Vindesina (19 vs 4 +2 CIV/4dias), com ausência da administração da Ciclofosfamida no 
protocolo FRALLE-93 (comparativamente a 12500 mg/m2 no estudo LALA), e menores doses da DEXA no 
protocolo pediátrico FRALLE-93 (140 mg vs 320 mg/m2)15. 
Exposições mais prolongadas ao esteróide mostraram ser benéficas em outros protocolos para as 
crianças com LLA de alto risco99, como também, maiores doses de L-Asparaginase19,100. No estudo FRALLE-93 a 
L-Asp foi administrada na indução (10000 UI/m2 a cada dois dias a partir do dia 22 por 6 doses) e nas duas fases de 
intensificação (6000 UI/m2 dias 1, 3, 5, 8, 10, 12). A administração da associação VP-16/ 6-TG foi preconizada no 
protocolo FRALLE-93, na fase da Consolidação e nas duas fases da Intensificação. 
No estudo FRALLE-93, emenda foi aprovada em 1996 para os pacientes classificados de Alto 
Risco e que apresentavam leucemia T-derivada, ou aqueles com LLA Ph+ , ou aqueles pacientes respondedores 
lentos à prefase com prednisona (Pred 60 mg/m2 dias 1-7), intensificando o regime da indução com doses 
adicionais de Daunoblastina (40 mg/m2) administradas nos dias 8, 9,10 e 15 da terapia da indução15. A 
intensificação precoce da terapia de indução foi posteriormente recomendada no novo estudo FRALLE 2000-BT 
(Group B e Group T), com término previsto de inclusão de pacientes para Dezembro de 2009. A taxa estimada de 
SLE em 4 anos foi de 82% para os pacientes de alto risco portadores de LLA B-derivada (n= 459 pts) e de 69% para 
as crianças e adolescentes com leucemia T-derivada (n= 212 pts)101,102,51. Estes resultados animadores do grupo 
francês, com maiores taxas da SLE para os doentes de Alto Risco, contrastam com aqueles obtidos com protocolos 
alicerçados nos blocos com altas doses do Metotrexate e da Ciclofosfamida15,1,98. Entretanto, será necessário estudar 
neste grupo de pacientes os efeitos tardios, com ênfase na cardiotoxicidade, fertilidade, segunda neoplasia e 
mielodisplasia. 
 
No planejamento inicial ao diagnóstico, o GBTLI LLA-2009 separará os pacientes com LLA 
T-derivada e aqueles com Ph+ para serem tratados com protocolos específicos, objetivando para as leucemias T a 
introdução mais precoce da Ciclofosfamida no regime da indução e Consolidação da remissão . Para as leucemias 
Ph+ será indicada a introdução do inibidor da tirosinoquinase, nas diferentes fases da terapia. 
Para os pacientes de Alto Risco de recidiva com leucemia B-derivada o planejamento 
terapêutico global do GBTLI LLA-2009, consta do Quadro 10. A quantificação dos blastos no sangue periférico no 
dia 8 e a avaliação da CF-DRM no dia 15 da terapia, definirão a intensificação do tratamento com a introdução da 
Ciclofosfamida e dose adicional de antracíclico na indução. A pobre sensibilidade à quimioterapia, detectada em 
cada uma destas duas avaliações (D8 e D15), será suficiente para a definição do Respondedor Lento (Subgrupo 
RL), com alto risco de recaída para o paciente, justificando a intensificação precoce do tratamento. A estratégia a 
ser seguida após a obtenção da remissão, baseada no protocolo FRALLE 2000-BT Group B51, será ajustada ao 
subgrupo dos Respondedores Rápidos ou Lentos, cabendo aos primeiros a terapia convencional com doses de MTX 
de 2g/m2, enquanto que para os pacientes do subgrupo RL será proposta uma fase de Consolidação baseada nos 
blocos VEDA e COPADM utilizados nos pacientes com linfoma, além das doses mais elevadas do MTX de 5g/m2. 
Resumidamente, o tratamento será composto da prefase e terapia de indução, consolidação da remissão(8 semanas), 
fase de Intensificação (8 semanas), uma Interfase (8 semanas), Consolidação tardia (8 semanas) e terapia de 
manutenção por 18 meses. Antes do início desta última fase do tratamento, será realizado o sorteio aleatório após 
obtido o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido devidamente assinado pelo(s) responsável (is) (Anexo VI), 
com o objetivo de alocação em dois grupos: 
GRUPO 1 que receberá a cada 3 semanas a dose fixa de 200 mg/m2 do MTX EV inf. 6h com 
resgate com LCV (5 mg/m2 nas horas 36 e 42), mais 6-MP 100 mg/m2/dia VO x 10, com descanso de 11 dias. 
GRUPO 2 no qual a dose do MTX será escalonada em 25 mg/m2 a cada 3 semanas, conforme 
tolerabilidade do paciente, até um teto de 300 mg/m2. A 6-MP será administrada na mesma dose que no Grupo 1. O 
resgate com LCV será na dose de 5 mg/m2 nas horas 36 e 42 após o término da infusão do MTX. 
Prefase e Terapia de Indução: com o objetivo principal da redução da mortalidade indutória no estudo GBTLI 
LLA-2009 a níveis inferiores a 3% para os pacientes de alto risco, será preconizada a monoterapia com Pred 
60 mg/m2/dia x 7, além de uma injeção de MTX intratecal (IT) no dia 1, procurando-se manter o paciente em 
melhores condições clínicas antes do início da quimioterapia da indução. Adicionalmente, a contagem de menos de 
1000 blastos/mm3 avaliada no Dia 8 desta terapia mostrou ser altamente preditiva da evolução dos pacientes de alto 
risco, incluindo aqueles com LLA Ph+103,104, aqueles com LLA T-derivada105-107 ou os doentes com t(4;11)108. A 
intensidade da citorredução e diminuição/desaparecimento dos blastos nos primeiros dias do tratamento, avaliada em 
amostras do sangue periférico e da medula óssea, representam o mais importante fator prognóstico para pacientes 
submetidos a diferentes regimes terapêuticos. 
O planejamento da terapia da prefase e da indução do protocolo GBTLI LLA-2009 para os 
pacientes com LLA B-derivada pertencentes ao Grupo de Alto Risco, consta nos Quadros 11a (Subgrupo RR) e 
11b (Subgrupo RL). Para este grupo de pacientes classificados como de Alto Risco de recaída, que inclue os 
pacientes com qualquer um dos seguintes critérios - mais de 9 anos de idade , leucometria inicial ≥ 50000/mm3, 
SNC-3 ao diagnóstico, citogenética desfavoráveis ou respondedores lentos/refratários à prefase e terapia da 
indução, será proposto no presente estudo a terapia de indução com 4 drogas, com doses aumentadas da 
Daunorrubicina (DAUNO) e L-Asparaginase. Os pacientes Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) receberão na 
indução a dose cumulativa de 120 mg/m2 da DAUNO e os Respondedores Lentos (Subgrupo RL), a dose 
cumulativa de 160 mg/m2. Em virtude da administração da L-Asp ser antecipada a partir do D8 na dose de 10000 
UI/m2/dose x 9, o corticóide a ser preconizado na indução será a PRED, objetivando-se redução das toxicidades. 
A quantificação da doença residual mínima medida por Citometria de Fluxo no 15º dia da terapia 
fornece os resultados em poucas horas, sendo os altos níveis (≥10%) significativamente relacionados com 
prognóstico reservado, configurando-se como variável independente de risco71,109,110. No protocolo GBTLI LLA-99 
a taxa de sobrevida para os pacientes de alto risco, intensivamente tratados foi de 80,1 ± 4,4% nos pacientes com 
DRM negativa (n=92) avaliada no dia 28 da indução e de somente 23,7 ± 12,6% naqueles pacientes com DRM 
positiva (n=24) (p=0,00001)29. Seguindo a sistemática da avaliação do grau de resposta à terapia inicial, no 
protocolo GBTLI LLA-2009 os pacientes com leucemia B-derivada classificados no grupo de Alto Risco, serão 
classificados de acordo com a avaliação dos blastos periféricos do dia 8 e da análise citomorfológica, além da 
determinação da CF-DRM da medula óssea no dia 15 e PCR-DRM em tempo real no D35, em dois subgrupos: 
 
 
Respondedor Rápido (Subgrupo RR) - pacientes que apresentarem < 1000 blastos /mm3 
no sangue periférico do dia 8, medula M1/2 com CF-DRM <10% no dia 15 e, adicionalmente, MO 
M1 com PCR-DRM negativo (<10
-3 ) no D35. 
Nos casos em que nãohouver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM 
(D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será necessário para 
permanência neste Subgrupo que a MO seja considerada M1/2 no D15 e M1 no D35. Nos casos de 
discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões 
terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
 Respondedor Lento (Subgrupo RL) - os que apresentarem mais de 1000 blastos/mm3 no 
sangue periférico do dia 8 ou medula M2/M3 com CF-DRM positiva (≥10%) no dia 15 e MO 
M2/M3 com PCR-DRM positivo (≥10
-3) no D35. A análise citomorfológica será realizada em cada 
instituição participante e a determinação da DRM realizada no próprio local ou nos Laboratórios 
de Referência. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM 
(D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Criança com MO M3 no D15 
e/ou MO M2/3 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, 
prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com 
a Coordenação do Protocolo. 
Objetivando-se a praticidade e não ocorrência de atrasos na administração da quimioterapia, se 
prossegue na indução ajustando-se ao grau de refratariedade do paciente avaliada inicialmente pela quantificação 
dos blastos na MO. Os resultados das avaliações da CF-DRM no dia 15 e PCR-DRM no dia 35 da terapia, deverão 
ser informados em até 5 dias úteis às instituições participantes, identificando o subgrupo de pacientes com alta taxa 
de doença residual, que necessitarão de quimioterapia mais intensiva ou de transplante de medula óssea. 
Terapia de Consolidação da Remissão (8 semanas): No estudo GBTLI LLA-2009 esta fase do tratamento será 
diferenciada para o grupo dos Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) com doses de MTX 2 g/m2. Será 
programado para os pacientes Respondedores Lentos (RL), blocos intensivos de quimioterapia (VEDA, 
COPADM,VEDA)111-114 utilizados nos protocolos para pacientes com linfoma de células B-derivadas, com redução 
de 50% da dose de antracíclicos nos 3 blocos a serem recomendados para este grupo de alto risco. O objetivo da 
redução foi de não ultrapassar a dose cumulativa dos antracíclicos acima de 385 mg/m2. No protocolo FRALLE 
2000-BT (Group B) esta dose cumulativa chega a 465 mg/m2 para os pacientes maus respondedores. Nos Quadros 
12a (Subgrupo RR) e 12b (Subgrupo RL) estão contidas as representações esquemáticas da terapia de 
Consolidação para os subgrupos RR e RL, respectivamente. 
Os pacientes que não obtiverem a RCC no final da indução e que não atinjam a remissão após a 
Fase da Consolidação, serão excuídos do estudo. Receberão protocolos para pacientes refratários. É prevista a coleta 
da medula óssea para avaliação de DRM da semana 12. 
Fase de Intensificação (8 semanas): o mesmo regime terapêutico será preconizado para os pacientes 
respondedores rápidos ou lentos, compreendendo dois blocos : VCR, DOXO, L-Asp , Dexa e outro bloco com 
VP-16, Ara-C, 6-TG (Quadro 13). 
Interfase (8 semanas): Este período se destina ao uso de doses intermediárias do MTX 2g/m2 x 3 para os pacientes 
Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) e altas doses do MTX 5g/m2 x 3 para os pacientes Respondedores Lentos à 
terapia inicial (Subgrupo RL) (Quadro 14a (Subgrupo RR) e 14b (Subgrupo RL). Doses maiores de MTX têm 
sido recomendadas para os pacientes de Alto Risco1,51, 111. 
Fase da Consolidação Tardia (8 semanas): se baseia nos bons resultados da intensificação tardia preconizada para 
os doentes de alto risco de recidiva115, 116. Para ambos subgrupos de pacientes (Subgrupos RR e RL) (Quadro 15) 
será utilizado o mesmo esquema terapêutico, compreendendo dois blocos: VCR, DAUNO, L-Asp, Pred e outro 
bloco com Ciclo, Ara-C, 6-TG. Nesta fase, os pacientes com leucometria inicial ≥ 100000/mm3 ou do Subgrupo RL 
receberão radioterapia com 12Gy em SNC. Aqueles com SNC-3 ao diagnóstico receberão a radioterapia craneana 
com 18 Gy. Esta recomendação decorreu da verificação de maior taxa de recidiva em SNC nos pacientes do grupo 
de Alto Risco do GBTLI LLA-99, associada à leucometria inicial ≥100000/mm3, em análise de multivariância. A 
inclusão dos respondedores lentos para o grupo a receber a radioterapia profilática em SNC decorreu dos maus 
resultados verificados em estudos internacionais, para este grupo de pacientes. A inclusão dos respondedores lentos 
 
para receberem a radioterapia profilática em SNC foi recomendada nos estudos FRALLE 2000, DCOG ALL-10, 
COG AALL0031 e ALL-BFM 2000117. De maneira semelhante ao GBTLI LLA-99, o grupo EORTC no estudo 
58951 (1989-1996) retirou a radioterapia profilática em SNC para todos os grupos de risco, inclusive para os 
pacientes com SNC-3 ao diagnóstico. Verificaram que o acometimento em SNC estava associado com achados 
desfavoráveis ao diagnóstico (GB ≥ 100000/mm3, LLA-T, alto risco NCI, citogenéticas de risco) e pobre resposta 
após a terapia inicial118. 
Fase de Manutenção (18 meses): O regime intermitente do par MTX/ 6-MP ( MTX 200 mg/m2 EV 6h a cada 3 
semanas com resgate com LCV 5 mg/m2 nas horas 36 e 42, mais 6-MP 100 mg/m2/dia VO x 10, com descanso de 11 
dias a cada 3 semanas) será preconizado para os pacientes do GRUPO 1 (dose fixa do MTX), comparando-se por 
sorteio aleatório com o GRUPO 2, onde se prevê o escalonamento da dose do MTX a partir de 200mg/m2 no valor 
de 25 mg/m2 a cada 3 semanas, de acordo com a tolerabilidade, até um teto de 300 mg/m2. Aparente benefício foi 
demonstrado na dose escalonada do MTX EV para pacientes de baixo risco32 e nas doses mais elevadas do MTX 
EV na terapia de manutenção de pacientes de alto risco31. Pulsos de VCR/PRED serão introduzidos mensalmente 
pelo período de 1 ano (12 pulsos), baseando-se na manutenção do protocolo FRALLE 2000-BT Group B (alto 
risco).Todavia, no estudo prospectivo e randomizado do grupo AIEOP-BFM os melhores resultados com o pulso 
VCR/DEXA foi obtido somente para os pacientes com GB ≥ 100000 /mm3 ao diagnóstico, aqueles com LLA-T e 
aqueles do sexo masculino no grupo de risco intermédio nos protocolos AIEOP-BFM97 e no estudo do 
EORTC119,120. A tripla terapia intratecal com MADIT será programada para todo o tratamento, exceto para aqueles 
após recebimento da radiação em SNC (SNC-3 ou ≥ 100000/mm3 ou do subgrupo RL). A terapia ajustada à resposta 
inicial nas primeiras semanas, se traduzirá nas diferentes doses cumulativas dos regimes terapêuticos para os 
subgrupos RR e RL, sendo as seguintes: 
 
 Subgrupo RR Subgrupo RL 
Antracíclicos 270 mg/m2 385 mg/m2 
MTX (exceto manutenção) 10,22 g/m2 18,12 g/m2 
Ciclofosfamida 1 g/m2 3,5 g/m2 
 
 
O transplante de Medula Óssea será proposto em um primeiro momento para os pacientes 
respondedores lentos à terapia inicial (Subgrupo RL), antes da Fase de Intensificação. A positividade da PCR-
DRM na semana 12 do tratamento, justifica a indicação do transplante. Caso não haja doador disponível prossegue-
se a terapia, sendo o segundo momento para a realização do transplante com células progenitoras hematopoéticas o 
período antes do inicio da Consolidação Tardia. Em se tratando de doadores não aparentados, os casos serão 
previamente discutidos pelo Comitê de Transplante da SOBOPE, com a realização em Centro(s) Nacional (is) de 
Referência para esta modalidade de transplante. 
 
 
 
 
Quadro 10 - Representação esquemática do Planejamento Global do Estudo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva (AR) 
 
 
 
Quadro 11a - Representação esquemática da terapia da Prefase e Indução do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva (AR) , Subgrupo RR. 
 
 
 
Gráfico 11b - Representação esquemáticada terapia da Prefase e Indução do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva (AR) , Subgrupo RL. 
 
 
 
Quadro 12a - Representação esquemática da terapia da Consolidação do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva (AR), Subgrupo RR. 
 
 
 
Quadro 12b - Representação esquemática da terapia da Consolidação do Protocolo GBTLI LLA-99 para a LLA B-derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva (AR), Subgrupo RL. 
 
 
 
Quadro 13 - Representação esquemática da terapia da Intensificação do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva (AR). 
 
 
 
Quadro 14a - Representação esquemática da terapia da Interfase do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva (AR). Subgrupo RR. 
 
 
 
Quadro 14b - Representação esquemática da terapia da Interfase do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva (AR). Subgrupo RL. 
 
 
 
 
Quadro 15 - Representação esquemática da terapia da Consolidação Tardia do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva (AR). 
 
 
 
Quadro 16 - Representação esquemática da terapia da Manutenção do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA B-derivada do Grupo de Alto Risco de recidiva (AR).
 
II. 3. Fundamentos e Propostas do protocolo GBTLI LLA-2009 de tratamento da LLA T-derivada. 
 
 Estudos para avaliação da resistência aos glicocorticóides com linhagens de células LLA 
T-derivada, indicaram o perfil transcricional associado com fenótipo proliferativo envolvendo a super-regulação da 
glicólise, fosforilação oxidativa, biossíntese do colesterol e metabolismo do glutamato, com aumento da velocidade 
de crescimento e ativação dos caminhos de sinalização de Pl3K/AKT/mTOR e MYC121,122. São ainda incertos os 
mecanismos envolvendo a citotoxicidade do glicocorticóide e o desenvolvimento de resistência123,124. A presença 
destas assinaturas de transcrição em amostras de células leucêmicas ao diagnóstico, significativamente prediz o 
prognóstico do paciente, pois a resistência ao corticóide está associada com maior velocidade de proliferação125. 
Esta super-ativação das vias bioenergéticas necessárias para a proliferação celular, pode suprimir o potencial 
apoptótico e desligar a crise metabólica iniciada pela sinalização do glicocorticóide. A expressão alterada do tipo 
selvagem MLL também pode contribuir para os fenótipos resistentes aos glicocorticóides. A busca de inibidores 
metabólicos seletivos, será necessária para o tratamento da LLA nestes doentes126. Diferentes perfis de expressão 
gênica poderão identificar subgrupos biologicamente distintos da LLA-T, como o rearranjo do gene MLL127, do 
gene supressor PTEN122,128,129 e gene WT1130, como potenciais alvos para novas terapias. 
A boa resposta à terapia da prefase, avaliada com a contagem de menos de 1000 blastos/mm3 
no dia 8 da terapia com Prednisona e uma dose de MTX IT, mostrou ser altamente preditiva da melhor evolução 
dos pacientes com leucemia T-derivada105-107. Griffin e cols131 demonstraram em crianças com LLA T-derivada, que 
a SLE em 5 anos para os pacientes com redução dos blastos periféricos < 1000/mm3 até o 2º dia do tratamento com 
quimioterapia intensiva, foi de 57,9% comparativamente a 27% para os que apresentaram redução mais lenta 
(p< 0,001). No grupo BFM a SLE para os pacientes com LLA-T e bons respondedores à prednisona foi de 78%, 
bem superior àquela de 32% para os maus respondedores132. Cave e cols.133 relataram que altos níveis da DRM no 
final da indução estavam correlacionados com o risco de recaída na LLA T-derivada. Na experiência do DFCI134 
não se encontrou nenhuma significância da idade do paciente, GB ao diagnóstico, sexo, envolvimento em SNC ou 
presença de massa mediastinal nas taxas da SLE para os pacientes com LLA T-derivada. Entretanto, neste estudo, os 
pacientes com LLA-T tratados com o mesmo protocolo que para os pacientes B-derivados, tiveram maiores taxas de 
falha indutória (p < 0,0001) e de recaída em SNC (p= 0,02). Com técnica mais sensível da avaliação da DRM por 
PCR em tempo real, se verificou que a presença de DRM detectável em 10-4 células normais, mesmo após a 
obtenção da remissão completa, está associada com prognóstico desfavorável135 . 
A programação terapêutica para o protocolo GBTLI LLA-2009 para a leucemia T-derivada, 
seguirá o racional dos protocolos FRALLE-93 e FRALLE-2000 alicerçados na estratégia dos protocolos de 
tratamento para os pacientes portadores de LNH 14,15, 51. Para a terapia dirigida ao SNC, a tripla terapia intratecal e as 
altas doses do MTX e Ara-C na terapia sistêmica, serão acrescidas da radioterapia craneana somente para os 
pacientes com envolvimento inicial em SNC (SNC-3) e/ou contagem leucocitária ao diagnóstico acima de 
100000/mm3 e/ou para os maus respondedores à terapia inicial, com base nos estudos dos grupos BFM136. De acordo 
com a resposta inicial à terapia, avaliada nos dias 8 e 15 do tratamento, os pacientes serão subdivididos em dois 
subgrupos: os Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) e os Respondedores Lentos (Subgrupo RL), com 
intensificação da terapia para estes últimos. O planejamento global do protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia para 
os pacientes com LLA T-derivada consta do Quadro 17. 
 
Prefase e Terapia de Indução: com o objetivo principal da redução da mortalidade indutória 
no estudo GBTLI LLA-2009 a níveis inferiores a 3% para os pacientes portadores de leucemia T-derivada, será 
preconizada a monoterapia com Pred 60 mg/m2/dia x 7, além de uma injeção de MTX intratecal (IT) no dia 1, 
procurando-se manter o paciente em melhores condições clínicas antes do início da quimioterapia da indução. 
Adicionalmente, a contagem ≥1000 blastos/mm3 avaliada no dia 8 desta terapia, definirá a alocação do paciente para 
o Subgrupo RL, de pior prognóstico. O planejamento da terapia de indução para os pacientes com LLA T-derivada 
diferirá do regime preconizado para a LLA B-derivada, pela introdução da Ciclofosfamida no dia 8 da indução, em 
semelhança ao protocolo LSA2L2 para os pacientes portadores de LNH
137 e da introdução mais precoce de doses 
adicionais da Daunorrubicina (40 mg/m2) para o Subgrupo RL. Com protocolos convencionais de indução, os 
pacientes com LLA-T apresentam uma chance 8,3 vezes maior de apresentarem falha indutória, comparativamente 
aos pacientes com LLA B-derivada134. Nos Quadros 18a (Subgrupo RR) e 18b (Subgrupo RL) está a 
representação esquemática da terapia da prefase e de indução para os pacientes com LLA-T. Conforme a resposta à 
terapia inicial, os pacientes serão subdivididos em dois subgrupos: 
 
 
 Respondedor Rápido (Subgrupo RR) - < 1000 blastos/mm3 no sangue periférico no dia 8 e 
medula óssea M1/2 no dia 15 com CF-DRM <10% e, adicionalmente, medula M1 com PCR-DRM em tempo real 
negativo (<10-2) no dia 35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), 
será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será necessário para permanência neste Subgrupo que 
a MO seja considerada M1/2 no D15 e M1 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e 
morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a 
Coordenação do Protocolo. 
 Respondedor Lento (Subgrupo RL) - são aqueles que apresentarem ≥1000 blastos/mm3 no 
sangue periférico do dia 8 e/ou medula óssea M3 com CF-DRM ≥10% no dia 15 da terapia e/ou medula óssea M2/3 
com PCR-DRM em tempo real positivo (≥10-2) no dia 35. Os pacientes com LLA T-derivada respondem mais 
lentamente à terapia inicial, sendo aceito como bom respondedor aquele paciente com PCR-DRM em tempo real 
negativo (<10-2) ao final da indução. Objetivando a praticidadee a não ocorrência de atrasos na quimioterapia, o 
critério citomorfológico será utilizado por cada instituição participante do estudo. Todavia, o critério prevalecente 
será o da DRM. Os resultados da DRM avaliados nos dias 15 e 35 do tratamento, a serem notificados em até 5 dias 
úteis aos serviços participantes, identificarão os doentes de alta positividade da DRM para o subgrupo de pior 
prognóstico (Subgrupo RL). 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Criança com MO M3 no D15 e/ou MO M2/3 no D35, 
serão caracterizados como Respondedor Lento (Subgrupo RL). Nos casos de discordância de resultados entre DRM 
e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a 
Coordenação do Protocolo. 
 
Fase da Consolidação da remissão (8 semanas): esta fase terá a terapia ajustada à intensidade da 
resposta avaliada nas primeiras semanas do tratamento. Para o subgrupo dos pacientes respondedores rápidos 
(Subgrupo RR) a terapia será preconizada com CICLO, ARA-C, 6-TG, VCR, PRED, 6-MP, MTX e 2 ciclos com 
MTX 2g/m2 (Quadro 19a) (Subgrupo RR). Na leucemia T-derivada, as altas doses de MTX contribuiram para 
elevar as taxas de SLE a estes doentes134,138. Os pacientes respondedores lentos (Subgrupo RL) prosseguirão com a 
Consolidação por 8 semanas com 3 blocos de quimioterapia: VEDA, COPADM, VEDA, utilizados na terapia dos 
pacientes com linfomas139,111, com redução de 50% da dose de antracíclicos nos 3 blocos (Quadro 19b (Subgrupo 
RL)). O objetivo é não ultrapassar no GBTLI LLA-2009 a dose cumulativa dos antracíclicos de 385 mg/m2. 
 
 Os pacientes que não obtiverem a RCC no final da indução e que não atinjam a remissão após a 
Fase da Consolidação, serão excuídos do estudo. Receberão protocolos para pacientes refratários É prevista a coleta 
da medula óssea para avaliação de DRM da semana 12. 
 
 Fase de Intensificação (8 semanas): será a mesma para os dois subgrupos (RR e RL), consistindo 
dos blocos VCR, ADRIA, L-Asp , DEXA e do VP-16, Ara-C, 6-TG, cuja representação esquemática consta do 
Quadro 20. 
 
Interfase (8 semanas): tem como objetivo a administração de doses intermediárias do MTX de 2 
g/m2 x 4, para os pacientes respondedores rápidos (Subgrupo RR) e altas doses do MTX de 5g/m2 x 4, para os 
respondedores lentos à terapia da prefase e indução (Subgrupo RL). Ver representação esquemática no Quadro 21a 
(Subgrupo RR) e 21b (Subgrupo RL). 
 
Fase da Consolidação Tardia (8 semanas): será composta de um bloco com VCR, DAUNO, 
L-Asp, PRED, seguido de outro Bloco com Ciclofosfamida, Ara-C, 6-TG, administrados aos pacientes de ambos 
subgrupos (Subgrupos RR e RL). Esta fase da Consolidação tardia se baseia na introdução da dupla intensificação 
tardia dos protocolos CCG 115. É interessante verificar que a exclusão desta intensificação tardia no protocolo BFM 
LLA-90 para o grupo de pacientes de alto risco, foi interpretada como responsável pelos resultados de SLE em 5 
anos de 49% registrados pelo grupo alemão1. Para os pacientes com GB ≥ 100000/mm3 ao diagnóstico ou os 
 
respondedores lentos à terapia da prefase e indução, será preconizada nesta fase a radiação craneana com 12 Gy. 
Para aqueles com SNC-3 ao diagnóstico, a radioterapia será com 18 Gy. Esta recomendação decorreu da verificação 
de maior taxa de recidiva em SNC nos pacientes do grupo de Alto Risco do GBTLI LLA-99, associada à 
leucometria inicial ≥ 100000/mm3. A inclusão dos Respondedores Lentos para o grupo a receber a radioterapia 
profilática em SNC decorreu dos maus resultados verificados neste grupo de pacientes, recomendada no estudo 
FRALLE 2000, nos estudos DCOG ALL-10 e ALL-BFM 2000117. 
 
Fase de Manutenção (18 meses): O regime intermitente do par MTX / 6-MP (MTX 200 
mg/m2 EV inf. 6h a cada 3 semanas com resgate com LCV 5mg/m2 nas horas 36 e 42, mais 6-MP 100 mg/m2/dia 
VO x 10, com descanso de 11 dias a cada 3 semanas) será preconizado para os pacientes do GRUPO 1 (dose fixa 
do MTX), comparando-se por sorteio aleatório com o GRUPO 2 onde se prevê o escalonamento da dose do MTX , 
a partir de 200 mg/m2 em doses de 25 mg/m2 a cada 3 semanas, até um teto de 300 mg/m2 de acordo com a 
tolerabilidade. Aparente benefício foi demonstrado na dose escalonada do MTX EV para pacientes de baixo risco32 
e nas doses mais elevadas do MTX EV na terapia de manutenção de pacientes de alto risco31. Pulsos de VCR/PRED 
serão introduzidos mensalmente pelo período de 1 ano (12 pulsos), baseando-se na manutenção do protocolo 
FRALLE 2000-BT Group T e, adicionalmente, em virtude do benefício obtido para os pacientes com LLA-T e 
leucometria inicial ≥100000/mm3 nos protocolos AIEOP-BFM 97 e no estudo do EORTC119,120. A tripla terapia 
intratecal com MADIT será programada para todo o tratamento, exceto para aqueles após recebimento da radiação 
em SNC (SNC-3, GB ≥ 100000/mm3 ou Subgrupo RL). A representação esquemática da fase de manutenção consta 
do Quadro 23. 
A terapia ajustada à resposta inicial nas primeiras semanas, se traduzirá nas diferentes doses 
cumulativas dos regimes terapêuticos para os subgrupos RR e RL, sendo as seguintes: 
 Subgrupo RR Subgrupo RL 
Antracíclicos 270 mg/m2 385 mg/m2 
MTX (exceto manutenção) 10,2 g/m2 18,10 g/m2 
Ciclofosfamida 2 g/m2 3,5 g/m2 
 
 
O transplante de Medula Óssea será proposto em um primeiro momento para os pacientes 
respondedores lentos à terapia da prefase e indução (Subgrupo RL), antes da Fase de Intensificação. Caso não haja 
doador disponível prossegue-se a terapia, sendo o segundo momento para a realização do transplante com células 
progenitoras hematopoéticas, antes do inicio da Consolidação Tardia. A positividade da PCR-DRM em tempo real 
na semana 12 (≥10-3) é atualmente indicativa do transplantede medula óssea (Grupos BFM, AEIOP, FRALLE). Em 
se tratando de doadores não aparentados, os casos serão previamente discutidos pelo Comitê de Transplante da 
SOBOPE, com a realização em Centro(s) Nacional (is) de Referência para esta modalidade de transplante. 
 
 
 
 
Quadro 17 - Representação esquemática do planejamento global do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA T-derivada. 
 
 
 
Quadro 18a - Representação esquemática da terapia do estudo GBTLI LLA-2009 da Prefase e Indução para a LLA T-derivada, subgrupo RR. 
 
 
 
 
Quadro 18b - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Prefase e Indução para a LLA T-derivada, subgrupo RL. 
 
 
 
Quadro 19a - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Consolidação para a LLA T-derivada, Subgrupo RR. 
 
 
 
Quadro 19b - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Consolidação para a LLA T-derivada, Subgrupo RL 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quadro 20 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Intensificação para a LLA T-derivada. 
 
 
 
Quadro 21a - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Interfase para a LLA T-derivada, Subgrupo RR. 
 
 
 
 
Quadro 21b - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Interfase para a LLA T-derivada, Subgrupo RL. 
 
 
 
Quadro 22 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Consolidação Tardia para a LLA T-derivada.. 
 
 
 
 
Quadro 23 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Manutenção para a LLA T-derivada
 
II.4. Fundamentose Proposta do protocolo GBTLI LLA-2009 para os pacientes LLA Ph+ 
 
 
A leucemia linfoblástica aguda com presença do cromossoma Ph+ ocorre em 2% a 3% de todas 
as crianças e adolescentes portadores de LLA. No estudo GBTLI LLA-99 esta translocação esteve presente em 1,3% 
dos pacientes (n=16 pacientes; 3 no grupo de Baixo Risco e 13 no de Alto Risco). As características demográficas e 
evolução clínica dos 16 pacientes constam nas Tabelas 17 e 18 respectivamente. Chama a atenção nestes dados: 
25% dos pacientes apresentavam ≥ 5000 leucócitos /mm3 no dia 7 da terapia; 31,2% apresentavam blastos positivos 
no sangue periférico e medula M2/M3 em 24,9% dos pacientes no dia 14 e somente 75% alcançaram a RCC. A SG e 
SLE em 7 anos foi de 24,9% ± 13,7% e 19,8% ± 12,0%, respectivamente. Vários estudos mostraram a ligação da 
LLA Ph+ e altas taxas de falha indutória140,104,103,14. 
 
 
 
 
 
 N de casos (%) 
N de pacientes Ph + 16 
 Alto Risco 13 81,2 
 Baixo Risco 3 18,7 
N de pacientes Ph+ analisados 16 
 
Raça Branca 14 87,5 
Raça Não Branca 2 12,5 
 
Idade (em anos) 
< 1 0 
≥ 1 < 9 7 43,7 
≥ 9 9 56,2 
 
Sexo 
Masculino 12 75,0 
Feminino 4 25,0 
 
 
Leucometria inicial (/mm3) 
< 10.000 3 18,7 
≥ 10.000 < 50.000 1 6,2 
≥ 50.000 < 100.000 4 25,0 
≥ 100.000 8 50,0 
 
Envolvimento inicial SNC (SNC 3) 2 12,5 
Classif. SNC 2 2 12,5 
Envolvimento testicular 0 
Envolvimento mediastino 0 
 
Imunofenotipagem 
Leucemia T derivada 1 6,6 
Leucemia B derivada 14 93,3 
Não realizada 1 6,2 
 
Antígeno Calla (CD10) positivo 14 93,3 
Antígeno Calla (CD10) negativo 1 6,6 
Não realizado 1 6,2 
 
Índice de DNA 
< 1, 16 7 
 1,16 0 
Não realizado 9 
 
 
Tabela 17 - Características clínico-laboratoriais dos pacientes com LLA Ph+ incluídos no Protocolo GBTLI 
LLA-99 (Dados referentes a 31/12/2007) 
 
 
 
 N de casos (%) 
Total de pacientes 16 
Pacientes analisados 16 
 
Obtiveram a remissão no final da indução 12 75,0 
 
Falha indutória 
 
Óbitos na induição 2 12,5 
Não alcançaram a remissão 2 12,5 
 
Estão em RCC 3 18,7 
 
Presença de blastos periféricos no D7 
Positivo 7 43,7 
Negativo 9 56,2 
 
Leucometria no D7 (/mm3) 
< 5.000 12 75,0 
≥ 5.000 4 25,0 
 
Presença de Blastos periféricos no D14 
Positivo 5 33,3 
Negativo 10 66,6 
Não relatado 1 
 
Medula no D14 
M1 6 60,0 
M2 1 10,0 
M3 3 30,0 
Não relatado 6 
 
Recaídas 
MO 4 
SNC 2 
Combinadas 2 
 
Na indução 2 12,5 
Remissão 6 37,5 
 
Abandono em remissão 1 
 
Perdidos de seguimento 1 
 
Tempo médio de seguimento 1,3 anos 
 
 
 
Tabela 18 – Evolução Clínica dos pacientes com LLA Ph+ incluídos no Protocolo GBTLI LLA-99 
(Dados referentes a 17/10/2008) 
 
Em vários estudos internacionais, nos pacientes de LLA maus respondedores à terapia de 
indução, a translocação Ph+ está presente em cerca de 20% dos casos14, 140, 103, 104 . Os pacientes com leucemia Ph+ 
necessitam, possivelmente, de quimioterapia mais intensiva. Estratégia alternativa utilizada em muitos protocolos de 
LLA Ph+ de pacientes adultos, tem sido a combinação do mesilato de Imatinibe à terapia de indução, levando a 
taxas de remissão completa sem precedentes (>90%)141-144. Recente estudo do COG AALL0031 com crianças e 
adolescentes portadores de LLA Ph+ elevadas taxas de SLE em 1 ano de 95,8% ± 4,3% foram alcançadas para 
aqueles tratados somente com quimioterapia mais uso prolongado de Imatinibe, comparativamente a 96,7% ± 3,5% 
para aqueles que foram intensivamente tratados com quimioterapia mais Imatinibe e que adicionalmente receberam 
o transplante de medula óssea145. Embora o tempo de seguimento seja curto, a SLE em 1 ano foi significativamente 
maior quando comparada com os estudos anteriores do COG de 65,7 ± 6,4% (p=0,006). Recente publicação do 
COG, no Study Report de setembro de 2009, relatou as maiores taxas de SLE em 3 anos nos pacientes tratados de 
acordo com o AALL0031 de 88%, comparativamente com o controle histórico do COG. Finalmente, estes 
resultados publicados em novembro de 2009 mostraram que a exposição contínua ao Imatinibe, acrescida à 
quimioterapia intensiva, resultou em SLE em 3 anos de 80% ± 11% comparativamente ao controle histórico de 35% 
± 4% (p < 0,0001). A SLE em 3 anos para os pacientes tratados com uso contínuo do Imatinibe à quimioterapia 
intensiva (88% ± 11%) foi semelhante ao transplante de MO com doador aparentado (57% ± 22%). Não houve 
toxicidades significativas associadas à adição do Imatinibe na dose de 340 mg/m2/dia 145ª. 
Pesquisadores do Grupo BFM relataram os resultados do tratamento em pacientes pediátricos 
com LLA Ph+ e demonstraram que aqueles pacientes que responderam adequadamente à prefase com prednisona, 
sobreviveram sem transplante146. A SLE em 4 anos, num tempo de análise ajustado ao transplante, foi de 
33% ± 9%147. Em contraste, nas séries dos estudos BFM de 1990 a 1999, nenhum paciente Ph+ com pobre resposta 
à prednisona continuava em remissão contínua. A análise da probabilidade de sobrevida em 4 anos revelou que o 
transplante alogenêico com doador compatível, teve o melhor benefício aos pacientes LLA Ph+ com sobrevida em 4 
anos de 85% ± 10%, sendo para os doentes tratados com quimioterapia de 46% ± 8%. Os pacientes transplantados 
com doador não relacionado ou com doador relacionado parcialmente compatível, tinham uma sobrevida em 4 anos 
de somente 19% ± 15% 147 . 
Estes resultados estão de acordo com publicações anteriores de meta-análise do intergroup da 
LLA Ph+103. Quando os resultados do transplante com doador não relacionado/ doador relacionado parcialmente 
compatível, foram analisados com dados desde 1998, foi observada importante diminuição da mortalidade 
relacionada ao tratamento. Portanto, o grupo BFM continuou a recomendar o transplante com células progenitoras 
com doador relacionado na LLA Ph+, e para aqueles maus respondedores à prednisona, a realização do transplante 
também com doadores (familiares) parcialmente compatíveis147. 
 Biondi descreveu a estratégia européia para uso do mesilato de imatinibe (STI-571) 
adicionalmente ao tratamento com quimioterapia. Grandes grupos internacionais pediátricos de estudo da LLA em 
crianças decidiram em 2001 introduzir este novo agente agregado a um regime comum de pos-indução, baseado nos 
elementos dos estudos atuais BFM e AIEOP147. Entretanto, o consorcio europeu decidiu não utilizar esta nova 
droga adicionalmente na terapia para todos pacientes Ph+ mas, estratificar os pacientes de acordo com a resposta 
precoce, quer usando a resposta à prednisona no sangue periférico ou a resposta na medula óssea. Os pacientes com 
boa resposta à prednisona no dia 8 ou medula M1/M2 no dia 15, ou medula M1 no dia 21, e Remissão Completa 
(RC) após a indução, seriam randomizados para receber ou não o Imatinibe em adição à terapia pós-indução. Em 
contraste, aqueles pacientes maus respondedores receberiam o STI-571. Para ambos subgrupos de pacientes, 
entretanto, se seguiram as recomendações quanto aos doadores adequados para o TMO. Estes resultados ainda não 
foram publicados. 
No estudo COG AALL0031 para crianças com LLA Ph+ aberto em 2002, os objetivos foram o 
de determinar se o inibidor STI571 específico da tirosinoquinase BCR-ABL poderia ser incorporado num regime 
intensivo de quimioterapia com toxicidade aceitável, comparando a SLE para estes pacientes tratados com 
quimioterapia intensiva e Imatinibe, com aquela dos controles históricos. Adicionalmente, avaliar: 1) a 
exeqüibilidade e a eficácia do transplante com células progenitoras hematopoéticas após a consolidação intensiva, 
como terapia para os pacientes com doadores relacionados HLA compatíveis; 2) determinar se a DRM avaliada no 
final da indução e antes da reindução e antes do transplante, medida por PCR e citometria de fluxo, poderiapredizer 
a recaída; 3) avaliar se a DRM detectada por PCR após a intensificação é de prognóstico significativo; 4) avaliar se 
o padrão de expressão gênica identificado por microarray poderá predizer a recaída ou a resposta ao Imatinibe. No 
workshop de leucemia realizado em Viena147, Camitta delineou a abordagem programada deste estudo do COG 
utilizando o STI-571 na dose de 340 mg/m2 em combinação com cursos alternantes de quimioterapia intensiva. No 
estudo COG todos os pacientes em remissão receberam dois ciclos de quimioterapia (ifosfamida/etoposide, alta-dose 
de metotrexate, alta-dose de citosina arabinosideo). Aqueles pacientes com um irmão compatível 6/6 ou 5/6 HLA-A, 
 
B, DR foi elegível para o transplante. Aqueles sem doador ou que recusaram o transplante, continuavam no regime 
de quimioterapia intensiva. STI-571 foi dado a ambos os pacientes transplantados ou não. O STI foi inicialmente 
limitado a uma combinação de drogas e na terapia de manutenção. Não ocorrendo toxicidade, a dose do Imatimibe 
foi aumentada para múltiplas combinações de drogas. Após o transplante, o STI foi inicialmente testado com uma 
dose menor. Se tolerado, a dose era incrementada chegando-se àquela usada para os pacientes em quimioterapia. 
Este estudo AALL0031 encerrou a inclusão de pacientes em 2006, mostrando SLE em 1 ano, significativamente 
maiores que aquelas dos controles históricos, com redução da DRM avaliada na fase inicial do tratamento. Recente 
relato interino do Estudo COG AALL0031 (setembro/2009) não mostrou benefício até o momento com o uso do 
Imatinibe por seis meses após o TMO372. O uso intensivo do Imatinibe com a quimioterapia intensiva forneceu 
semelhantes taxas de SLE comparativamente aos pacientes que receberam transplante alogenêico de doador 
aparentado ou não145. A publicação deste estudo em novembro de 2009 145a evidenciou que a SLE em 3 anos foi 
mais do que o dobro para os pacientes que receberam continuamente o Imatinibe por 280 dias antes da terapia de 
manutenção, comparativamente ao controle histórico ( SLE em 3 anos de 80% ± 11% vs 35% ± 4%) 
Nos relatos interinos do estudo AALL0031 (reunião COG 2004 e em 2005) foram 
apresentados com detalhe as toxicidades em 160 pacientes incluídos: 31 apresentaram efeitos “sérios e não 
esperados”, havendo a possibilidade de estarem relacionados ao uso do Imatinibe. Dos efeitos grau 3 ou mais, 
listados como devido ao Imatinibe, os seguintes foram classificados como inesperados : rash/descamação (1 pac.) e 
grau 4 disfagia/esofagite (1 pac.). Esta última complicação foi relatada duas vezes no mesmo paciente; pancreatite e 
dispneia em 2 outros. Embora complicações hemorrágicas secundárias ao Imatinibe fossem preocupação no começo 
do estudo, somente 4 pac. tiveram complicações hemorrágicas grau 3 - todas associadas com trombocitopenia e 
foram 2 das 4 atribuídas ao Imatinibe; 2 episódios de dispnéia e dois de pneumonia foram atribuídos ao Imatinibe. 
Outro efeito colateral provavelmente atribuível ao Imatinibe foi fraqueza muscular grau 4, que reverteu prontamente 
com a descontinuação da droga; 3 pac. apresentaram mialgia; um pac. apresentou derrame pericárdico e um outro 
com osteonecrose. Estes dois últimos efeitos não são possíveis de se atribuir em definitivo ao Imatinibe. Toxicidade 
adicional que foi possivelmente relacionada ao Imatinibe foi a aparente leucoencefalopatia do Metotrexate que 
ocorreu em dois pacientes na fase da intensificação 1. Quatro episódios outros de toxicidade em SNC foram 
observados. Pela primeira vez o Imatinibe foi administrado na terapia de manutenção junto com a 
6-Mercaptopurina. Parece que o Imatinibe tem algum papel protetor promovendo menor incidência de infecções 
com neutropenia grau 3 e 4, comparativamente ao grupo sem Imatinibe. Foram registrados mais episódios de 
trombocitopenia nos pacientes tratados com Imatinibe, como também mais toxicidades grau > 3 nos GB (nestes 2 
últimos o p=0,03). Na emenda 5B houve na fase de manutenção, uma redução do número de dias do uso do imatinib 
de 21 dias para 14 dias. Isto resultou na prevista diminuição da toxicidade hepática. 4 pacientes morreram. 
A emenda #2 foi iniciada em 24/5/2004. Com a dose modificada do Imatinibe, o protocolo agora também listava 
dentre os efeitos tóxicos a anorexia, osteonecrose, dor muscular e pneumonite/infiltrado pulmonar como toxicidades 
“esperadas”. A emenda #4 ativada em 26 de Outubro de 2004 incluiu um update sobre dados do uso do Imatinibe 
em modelo animal, que evidenciaram que a droga estava associada com o desenvolvimento de malignidades 
envolvendo a genitália em ratos. 
A resposta do paciente à quimioterapia intensiva de per se é importante fator 
prognóstico116,21,148-150. Aqueles pacientes de LLA com anormalidades citogenéticas de mau prognóstico, como 
t(9;22) (q34; q11) com fusão BCR/ABL 103,151,152, ou a t(1;19) (q23;p13) com fusão E2A/PBX1153,154, e os pacientes 
com t(4;11) com fusão MLL/AF4155-157, também se beneficiam da quimioterapia mais agressiva. A intensidade do 
tratamento pode anular o valor preditivo da alteração molecular das células blásticas158,159. Recente estudo CCG-
1882 para pacientes de alto risco (Critério NCI)13 demonstrou que um regime intensivo de terapia foi efetivo para a 
maioria daqueles pacientes que apresentavam lenta resposta inicial à terapia (≥ 25% de blastos na MO do dia 7 da 
indução). Todavia, aqueles pacientes com a t(9;22)(q34;q11) ainda tiveram naquele estudo, um prognóstico ruim115. 
A taxa de SLD em 4 anos foi de somente 20% para todos os pacientes LLA Ph+ tratados de acordo com os 
protocolos CCG conduzidos entre 1989 e 1995153. 
 Potenciais implicações clínicas de várias anormalidades citogenéticas secundárias encontradas 
em 61% (153/249) dos pts com LLA Ph+103 podem ter impacto prognóstico147. As mais freqüentes alterações não 
randômicas encontradas foram as deleções do cromossoma 7 (em particular 7p) e 9p, como também, um cromosoma 
Ph+ adicional e hiperdiploidia. A SLD não diferiu significativamente entre os pacientes Ph+ com ou sem 
anormalidades citogenéticas secundárias. Entretanto, os pacientes com perdas do cromosoma 7, 7p e /ou 9p tiveram 
pior SLE comparados àqueles com outras anormalidades, como ganho de um cromosoma Ph+, hiperdiploidia com 
mais de 50 cromosomas ou nenhuma aberração secundária (P= 0,003), omitindo desta análise pacientes com ambos 
ganhos ou perdas. 
 
Para os pacientes do estudo GBTLI LLA-2009, a determinação do gene da fusão BCR-ABL 
será avaliada pela técnica da hibridização in situ (FISH). Especificamente para este grupo reduzido de pacientes, 
será introduzido um inibidor da tirosinoquinase já na terceira e quarta semanas da terapia da indução (dias 16-33) 
para os pacientes Respondedores Lentos (Subgrupo RL), classificados de acordo com a resposta avaliada nos dias 8 
e 15 conforme previstas no protocolo. Os critérios são os seguintes: 
✓ Respondedor Rápido (Subgrupo RR): < 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 
e/ou Medula Óssea M1/2 com CF-DRM <10% no D15 da terapia e adicionalmente, MO M1 com 
PCR-DRM negativo (<10-3 ) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), 
será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será necessário para permanência 
neste Subgrupo que a MO seja considerada M1/2 no D15 e M1 no D35. Nos casos de 
discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões 
terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
✓ Respondedor Lento (Subgrupo RL): ≥ 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 
e/ou Medula Óssea M2/3 com CF-DRM ≥10% no D15 da terapia e/ou adicionalmente, MO M2/3 
com PCR-DRM positivo (≥10-3 ) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), 
seráconsiderado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Crianças com MO M3 no D15 
e/ou MO M2/3 no D35, serão caracterizadas como Respondedor Lento (Subgrupo RL). Nos 
casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as 
decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do 
Protocolo. 
 
 Posteriormente à avaliação da resposta à terapia, será feita a alocação dos pacientes para um dos 
dois subgrupos acima referidos. O esquema de quimioterapia a seguir, será ajustado para cada subgrupo de 
pacientes: 
Subgrupo RR: Consolidação da Remissão com duração de 3 semanas (VP 16, ARA-C, 6-TG, 
Imatinibe), seguida de 2 blocos com MTX 2g/m2. 
Subgrupo RL: Consolidação da remissão com 3 blocos: Bloco 1 com IFO,VP-16 + Imatinibe 
e dois outros blocos com MTX 5g/m2 (Blocos 2 e 3). 
Os pacientes que não obtiverem RCC no final da indução e que não atinjam a remissão após a 
a Consolidação, serão excluídos do Estudo. Receberão protocolos para pacientes refratários. O terceiro ponto de 
controle da quantificação da DRM será na semana 12 do tratamento. 
O protocolo GBTLI LLA-2009 para o grupo de pacientes LLA Ph+ segue a estrutura geral do 
protocolo de Alto Risco GBTLI LLA-99, utilizando o conceito dos blocos intensivos de quimioterapia, acrescidos 
do esquema de intensificação e consolidação tardia. O par de drogas Ifosfamida e VP-16 (ex-Bloco D) será 
administrado para os pacientes do Subgrupo RL logo após o final da indução, administrado nas mesmas doses 
(1,8g/m2/dia e 150mg/m2/dia por 4 dias, respectivamente) acrescido do Imatinibe. A utilização deste par de drogas 
se deve não somente à boa penetração em SNC, como sua eficácia em pacientes com LLA recidivados160,161. Serão 
mantidos os dois blocos (ex- Bloco A e B) com altas doses de Metotrexate e ARA-C, utilizados no estudo GBTLI 
LLA-99, objetivando a boa penetração em SNC162-165, além da ação sistêmica166,167. No Quadro 24 está delineado 
graficamente o planejamento terapêutico global para os pacientes com LLA Ph+ . Para os pacientes do Subgrupo 
RR será proposta uma fase de Consolidação (VP-16, Ara-C, 6-TG + Imatinibe), seguida de dois blocos com MTX 
2g/m2. 
No protocolo GBTLI LLA-2009 o inibidor específico da tirosinoquinase BCR-ABL será 
utilizado para os pacientes LLA-Ph+, fundamentado na redução dos níveis da DRM e maior taxa de remissão nestes 
doentes pediátricos, com toxicidades aceitáveis quando empregado concomitantemente com a quimioterapia, 
excetuando com altas doses do MTX145,169,170. O transplante de medula óssea será oferecido aos pacientes com 
 
doadores compatíveis. A indicação do uso do Imatinibe por 6 meses após o transplante foi feita pelo grupo COG145a. 
Todavia neste estudo, o transplante de MO mais Imatinibe não mostrou vantagens, quando comparado somente com 
o transplante. 
O transplante de Medula Óssea será proposto em um primeiro momento para os pacientes 
Respondedores Lentos à terapia de prefase e indução (Subgrupo RL), antes da Fase de Intensificação. Caso não haja 
doador disponível prossegue-se a terapia, sendo o segundo momento para a realização do transplante com células 
progenitoras hematopoéticas, antes do inicio da Consolidação Tardia. Em se tratando de doadores não aparentados, 
os casos serão previamente discutidos pelo Comitê de Transplante da SOBOPE, com a realização em Centro(s) 
Nacional (is) de Referência para esta modalidade de transplante. A positividade da PCR-DRM em tempo real na 
semana 12 do tratamento, se traduz por mau prognóstico, justificando a indicação do transplante. 
 
Prefase e terapia de Indução. A PRED na dose de 60 mg/m2/dia x 7dias e dose única de MTX IT no dia 1, serão 
introduzidos com o objetivo da redução da mortalidade indutória nestes pacientes para níveis inferiores a 2,5%, 
acrescido do valor preditivo da resposta inicial ao corticóide. Os pacientes com LLA Ph+ que apresentarem ≥1000 
blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8, serão alocados no subgrupo RL. O esquema geral da terapia de Indução 
consta dos Quadros 25a (Subgrupo RR) e 25b(Subgrupo RL). Esta fase será baseada na indução do protocolo 
FRALLE-93 com a introdução da Ciclofosfamida no dia 8 do tratamento, conforme preconizado no estudo 
FRALLE-200051 a semelhança do protocolo LSA2L2
137, e a administração da DAUNO para os dias 8, 9, 10 e, para 
os respondedores lentos uma dose adicional da DAUNO foi prevista no dia 15 da terapia15. A PRED será o 
corticóide a ser utilizado, objetivando menor toxicidade não somente pela DAUNO, como também, pela introdução 
da L-Asp a partir do dia 16 da indução. Esta fase terá a duração de 4 semanas. Para os pacientes Ph+ alocados no 
Subgrupo RL (≥ 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 e/ou medula óssea M2/M3 com CF-DRM ≥10% no 
dia 15), o Imatinibe será preconizado na dose de 340 mg/m2 VO diária a partir do dia 16 até o final da indução 
(D35). A tripla terapia intratecal será preconizada nos dias 8, 15 e 35 para os pacientes sem envolvimento inicial no 
SNC. Para aqueles com SNC-3 dose adicional do MADIT será feita no dia 22. 
 
 
 
Fase de Consolidação da Remissão (3 semanas): esta fase será preconizada para os pacientes Respondedores 
Rápidos (Subgrupo RR) com VP-16, Ara-C, 6-TG e Imadatinibe por 21 dias (dias 1 – 21). No Quadro 26 
(Subgrupo RR) está a representação esquemática da terapia da consolidação da remissão para este Grupo. 
 
A resposta inicial à terapia será utilizada, nas fases após a Indução, para os ajustes do 
tratamento. Para os pacientes que forem Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) à terapia de prefase e indução 
(< 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8, medula M1/2 com CF-DRM <10% no dia 15 e, adicionalmente, 
medula M1 com PCR-DRM em tempo real negativo (< 10
-3 ) no final da indução (D35), receberão o MTX na dose 
de 2g/m2 conforme composição dos blocos do estudo GBTLI LLA-99. 
Para os pacientes Respondedores Lentos (Subgrupo RL) (≥ 1000 blastos/mm3 no sangue 
periférico do dia 8 e/ou medula M3 com CF-DRM ≥10% no dia 15 e/ou medula M2/3 com PCR-DRM em tempo real 
positiva (≥10-3) no final da indução), a dose do MTX será aumentada para 5g/m2, em virtude da melhoria da 
sobrevida para este Grupo de doentes, tratados por diferentes grupos internacionais, com terapias 
mais agressivas 1,2, 98,168. Aos pacientes do Subgrupo RL, a terapia pós Indução será seguida pelo Bloco 1. 
 
Terapia do Bloco 1 (3 semanas): para os pacientes maus respondedores à terapia de prefase e indução 
(Subgrupo RL) será preconizado bloco intensivo de quimioterapia (Quadro 27 - Subgrupo RL), utilizado no 
protocolo GBTLI LLA-99 com a redução das doses aprovadas na emenda de Novembro de 2001. Será composto 
por Ifosfamida 1,8 g/m2 x 4, VP-16 150 mg/m2 x 4, MADIT e Imatinibe por 21 dias (D1-21). 
 
 
Terapia dos Blocos 2 e 3: para ambos os subgrupos dos pacientes serão recomendados blocos contendo MTX em 
doses de 2g/m2 (Subgrupo RR) e de 5g/m2 (Subgrupo RL). 
 
 O Bloco 2 (Quadro 28a (Subgrupo RR) e 28b (Subgrupo RL) se baseia no Bloco A do 
protocolo GBTLI LLA-99, com as reduções previstas na emenda de 2001, contendo: Metotrexate 2 g/m2 (Subgrupo 
 
RR) ou 5g/m2 (Subgrupo RL), acrescido da 6-TG x 4 dias, CICLO 200mg/m2 x 4, ARA-C 1 g/m2 x 2 e 
MADIT. O Imatinibe na dose de 340mg/m2 será administrado por 14 dias (D5-D19) 
 
 O Bloco 3 (Quadro 29a Subgrupo RR e 29b Subgrupo RL) se baseia no Bloco B do 
protocolo GBTLI LLA-99, com as reduções previstas na emenda de 2001, contendo: Metotrexate 2 (Subgrupo RR) 
ou 5 g/m2 (Subgrupo RL), acrescido de 6-MP x 4 dias, ARA-C 1 g/m2 x 2, L-Asp e MADIT) e Imatinibe 340mg/m2 
por 14 dias (D5-D19). Nestes dois Blocos, em virtude das altas doses do MTX, o Imatinibe será postergardo para o 
dia 5. 
 
Os pacientes que não obtiverem a RCC no final da indução e que não atinjam a remissão após o 
final do Bloco 3, serão excuídos do estudo. Receberão protocolos para pacientes refratários. É prevista a coleta da 
medula óssea para avaliação de DRM da semana 12. 
ESTE SERÁ O PRIMEIRO MOMENTO DE AVALIAÇÃO PARA O TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA: FINAL DO BLOCO 3 
 
 
Fase de Intensificação (8 semanas): será a mesma para os Subgrupos RR e RL, sendo composta de dois blocos de 
quimioterapia (Quadro 30). Um bloco com PRED, VCR x 3, DOXO x 3, L-Asp x 6, Imatinibe por dois períodos de 
21 dias (dias 1 – 22 e 36 - 57) e outro bloco com VP-16 150 mg/m2 x 3, Ara-C, 6-TG (3 sem.). MADIT será 
administrado nos dias 15 e 43. 
 
Após o término da Fase de Intensificação, Blocos adicionais de quimioterapia serão preconizados, observando 
sempre os critérios laboratoriais estabelecidos para o início: 
 
 Para os pacientes do Subgrupo RR: Bloco 2 e Bloco 3; 
 Para os pacientes do Subgrupo RL, outra seqüência dos blocos, com objetivo de redução da toxicidade: 
Bloco3, Bloco 2 e Bloco 1. 
 
 
Fase da Consolidação tardia (8 semanas): será composta por dois blocos de quimioterapia. O primeiro com 
PRED, VCR, DAUNO, L-Asp, MADIT e Imatinibe por 21 dias (dia 1 – 21) e outro bloco com CICLO, Ara-C, 
6-TG, MADIT e Imatinibe por 21 dias (dia 29 – 57). Esta fase será a mesma para os pacientes dos Subgrupos RR e 
Subgrupo RL. A radiação craneana com 12Gy será recomendada aos pacientes com GB ≥100000/mm3 ao 
diagnóstico e/ou pertencentes ao Subgrupo RL. A radiação com 18Gy será indicada para aqueles pacientes com 
SNC-3 ao diagnóstico. No Quadro 31 está a representação esquemática desta fase. 
 
 
 
Terapia de Manutenção (18 meses): será a mesma para os pacientes dos Subgrupos RR e RL. Não é previsto 
sorteio nesta fase. A manutenção será com o regime intermitente MTX 200mg/m2 a cada 3 semanas em dose fixa, 
com resgate com LCV (5mg/m2 nas horas 36 e 42) e 6-MP 100 mg/m2/d x 10 com descanso de 11 dias, utilizado no 
protocolo GBTLI LLA-99, acrescido do Imatinibe na dose 340mg/m2 por 14 dias (D5 -19). 
 
A cada 6 semanas, a partir da semana 7 da Fase de Manutenção, serão introduzidos pulsos de quimioterapia 
previstos para todo o tratamento: 
 
 Pulso A: VCR, DEXA e Imatinibe (dias 1-14), 
 
 Pulso B: CICLO, ARA-C e Imatinibe (dias 1-14). 
 
 Serão dois Pulsos A (intervalo de 6 semanas), seguidos de um Pulso B, respeitando-se o intervalo preconizado de 
6 semanas, além da administração do par de drogas MTX / 6-MP que representa o alicerce da Fase de Manutenção. 
É previsto um intervalo de 7 dias entre a data do MTX e o início do Pulso. No total são previstos 13 pulsos 
(A-A-B-A-A-B-A-A-B-A-A-B-A). No Quadro 32 está representado esquematicamente o esquema quimioterápico 
da fase de manutenção. A cada 8 semanas a tripla terapia intratecal com MADIT será administrada, exceto para 
aqueles pacientes previamente submetidos à radiação craniana. 
 
 
 
 
A dose cumulativa dos antracíclicos será de 270mg/m2 para o Subgrupo RR e de 310 mg/m2 para 
o Subgrupo RL. No GBTLI LLA-2009 o total de dias de uso do Imatinibe será semelhante àquele utilizado no grupo 
coorte # 5 do protocolo COG AALL0031, que obteve os melhores resultados de SLE, sendo de 175 dias 
pré-manutenção para os pacientes do Subgrupo RR e de 215 dias pré-manutenção para aqueles do Subgrupo RL. A 
principal diferença para os Subgrupos RR e RL será na dose cumulativa do MTX, sendo de 8 g/m2 para os pacientes 
Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) e de 20 g/m2 para os Respondedores Lentos (Subgrupo RL). 
 
 
O transplante de Medula Óssea será proposto em um primeiro momento para os pacientes 
Respondedores Lentos (Subgrupo RL), antes da Fase de Intensificação. Caso não haja doador disponível prossegue-
se a terapia, sendo o segundo momento para a realização do transplante com células progenitoras hematopoéticas 
antes do inicio da Consolidação Tardia. É necessário enfatizar que positividade da PCR-DRM em tempo real (≥10-3) 
na semana 12 do tratamento, justifica a indicação do transplante. Em se tratando de doadores não aparentados, os 
casos serão previamente discutidos pelo Comitê de Transplante da SOBOPE, com a realização em Centro(s) 
Nacional (is) de Referência para esta modalidade de transplante. 
 
 
 
 
 
Quadro 24 - Representação esquemática geral do Protocolo GBTLI LLA-2009 para a LLA Ph+ 
 
 
 
 
Quadro 25a - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Prefase e da Indução para a LLA Ph+, Subgrupo RR. 
 
 
 
Quadro 25b - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Prefase e da Indução para a LLA Ph+, Subgrupo RL. 
 
 
Quadro 26 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Consolidação da Remissão para a LLA Ph+, Subgrupo RR. 
 
 
 
Quadro 27 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia do Bloco 1 para a LLA Ph+, Subgrupo RL. 
 
 
 
Quadro 28a - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia do Bloco 2 para a LLA Ph+, Subgrupo RR. 
 
 
 
Quadro 28b - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia do Bloco 2 para a LLA Ph+, Subgrupo RL. 
 
 
 
 
Quadro 29a - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia do Bloco 3 para a LLA Ph+, Subgrupos RR. 
 
 
 
 
 
Quadro 29b - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia do Bloco 3 para a LLA Ph+, Subgrupo RL. 
 
 
 
 
Quadro 30 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia de Intensificação para a LLA Ph+, Subgrupos RR e RL. 
 
 
 
Quadro 31 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Consolidação Tardia para a LLA Ph+, Subgrupos RR e RL. 
 
 
 
Quadro 32 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Manutenção do tratamento para a LLA Ph+, Subgrupo RR e RL.
 
II.5. Fundamentos e Proposta da terapia do GBTLI LLA-2009 para o Grupo de Lactentes (< 12 meses) 
 
 
A leucemia do lactente ainda apresenta prognóstico sombrio, sendo reconhecidos como fatores 
de mau prognóstico os rearranjos 11q23/MLL, idade inferior a 3 ou 6 meses e a pobre resposta à terapia inicial. Nos 
diferentes grupos de estudo a SLE em 5 anos permanece da ordem de 22 a 54%19, 108, 171, 172. 30% dos lactentes com 
LLA são maus respondedores à prefase com prednisolona108, 171 e 80% apresentam rearranjo MLL171. No estudo 
GBTLI LLA-93 a SLE em 10 anos para os pacientes com menos de 12 meses de idade foi de 24% ± 0,1%. No 
estudo LLA-99 a SLE em 7 anos nos lactentes abaixo de 1 ano foi de 13,4 % ± 7,6%. 
A freqüência dos rearranjos 11q23/MLL do lactente (<1 ano) é de cerca de 75 a 80%, quando 
estudada por técnicas moleculares173,174. É interessante notar que mais de 50% das leucemias mielóides agudas 
(LMA) secundárias aos inibidores da DNA topoisomerase II apresentam anormalidades na banda 11q23175. 
Associações consistentes de exposição do paciente/pais a determinados produtos tóxicos químicos e/ou história 
materna de abortos e o desenvolvimento da LLA do lactente ou de LMA em crianças jovens, ou seja, aquelas 
leucemias com anormalidades cromossômicas da banda 11q23, sugerem uma relação entre estes dois tipos de 
leucemia que evoluem com quadro clínico e achados biológicos comuns175. As células da leucemia do lactente são 
mais resistentes in vitro à prednisona e asparaginase, comparativamente àquelas das crianças mais velhas176,177. Por 
outro lado, os blastos leucêmicos do lactente são mais sensíveis in vitro à Citarabine176,177. Adicionalmente, as 
células leucêmicas do lactente rapidamente adquiremresistência adicional ou podem selecionar um clone leucêmico 
mais resistente, já existente ao diagnóstico como um subclone menor. Ambas possibilidades presumivelmente 
ocorrem durante a terapia inicial179-181. 
Estudo retrospectivo multicêntrico mostrou que lactentes com translocação (4;11) e maus 
respondedores à Prednisona, tiveram SLE em 5 anos de 0% versus 23% ± 12% para os bons respondedores182. 
O grupo específico de pacientes com rearranjo MLL tem em diferentes séries, uma taxa de SLE que varia de 10 a 
20%147, 183,184. Estudo publicado pelo grupo japonês, referiu resultados de SLD em 2,6 anos de 34,7% ± 7,6% para 
este subgrupo específico de pacientes com rearranjo MLL com a utilização de protocolo mais agressivo174, enquanto 
que nos pacientes MLL 
-
 a SLD em 2,9 anos foi de 92%. Resultados semelhantes foram publicados por Nagayama, 
com SLE em 5 anos de 95,5% para os lactentes sem rearranjo MLL185. A terapia ajustada à presença ou não do 
rearranjo MLL na criança lactente com LLA, foi utilizada nos estudos MLL96 e MLL98 do JILSG apresentando 
taxas de 38,6% de SLE em 5 anos para os pacientes MLL
+
 e de 95,5% de sobrevida global em 5 anos para aqueles 
sem o rearranjo MLL186. 
 Ainda são discordantes os resultados do transplante de medula para estes doentes. 
Aparentemente, o transplante de medula óssea não evidenciou melhora da sobrevida destes pacientes, em qualquer 
período etário < 1 ano182-184. Entretanto, resultados promissores do transplante foram publicados pelo grupo Japones, 
com SLE em 3 anos pós-transplante de 64,4% para os lactentes com rearranjo MLL, sugerindo que a recomendação 
mais precoce do momento de realização do transplante, com regime de condicionamento menos tóxico, possa 
melhorar o prognóstico para os lactentes com LLA MLL
+189 . 
Os resultados da SLE em 8 anos do grupo BFM LLA-86/90 para os lactentes bons 
respondedores à Pred foi de 51% ± 7%, comparativamente a 16% ± 7% para os lactentes maus respondedores190. Em 
1998 foi discutido o protocolo Interfant aglutinando os grupos NOPHO, COALL, BFM, AIEOP, UKALL, 
FRALLE, DCLSG, EORTC e DFCI. A proposta terapêutica foi ajustada para dois grupos de risco, de acordo com a 
resposta inicial à terapia com Prednisolona, em bons e maus respondedores. Na disponibilidade de um doador, era 
proposta a realização do TMO a estes doentes. Recente publicação deste estudo multicêntrico com 482 pacientes, 
alcançou uma taxa de SLE em 5 anos de 46,4% ± 2,7% , não sendo observada diferença estatisticamente 
significativa entre os pacientes que receberam tratamento standard ou quimioterapia mais intensiva com altas doses 
de Ara-C e MTX (p=0,81)191. Em encontro do MLL Task Force (Florida, Dez 2002), os resultados parciais do 
Interfant eram semelhantes àqueles do CCG e POG dos anos 90192, tendo-se considerado que a presença do 
rearranjo MLL
 +
 deveria ser o divisor dos grupos de risco da LLA do lactente. Resultados do COG 1953 foram 
recentemente publicados com SLE em 5 anos para 115 pacientes do estudo de 41,7% ± 9,2%, sendo de 33,6% para 
os lactentes com rearranjo MLL e de 60,3% para aqueles sem este rearranjo172. Resumidamente, a análise 
comparativa dos principais protocolos internacionais quanto aos principais quimioterápicos utilizados na LLA do 
lactente, consta do Quadro 33. 
 
 
Quadro 33 – Estudo comparativo dos Protocolos atuais para a LLA do Lactente 
 
 
 Protocolo 
Dose total 
por m² 
Interfant 
JILSG 
MLL-96 e 9189 
 
COG 
P9407194 
 
CCG 1953172 
 MLL (+) MLL (-) 
Methotrexate 
20g 3g 3,48 16,8g 25,6 
AraC 48g/54g 18g 10,2 12g 24g 
DNR 180mg ------ ------- 360mg 270mg 
DOXO ------ 180mg 150 ------ ------ 
MITOX 
------ 12mg ------- ------ ------ 
CICLOFOSF 
500 3,6g 3g 8g 6,5g 
VP-16 
720 1080 mg 960 2g 1500mg 
 
Tempo Manut 
104 sem ------- 56 sem 29 sem. 
(tempo total = 48 sem.) 
<2 anos (62 sem.) 
Mortal. Indut. 
------- <1% 16,5% 
(28% e 13% - mod. após emenda) 
Taxa remissão 95,7% 92,5 100% 85% 
 
SLE 4 anos 47% 
(MLL pos. SLE 36,9%; 
MLL neg. SLE 74,1%) 
37,4 92% 37% 
 
Dentro das novas concepções sobre a leucemia do lactente, sabemos que aqueles com rearranjo 
MLL
+
 têm origem celular mais primitiva em comparação com os MLL -. São nítidas as diferenças biológicas entre 
elas174: 
 MLL
+
 MLL - 
Sexo Meninas (64%) Meninos (93%) 
Idade média 4m 9m 
Febre/infecção 52% 9% 
Envolv. Cutâneo 74% 18% 
Envolv. SNC 28% 9% 
Média GB(x103/mm3) 234 21 
FAB L2 64% 0% 
CD10 negativo 97% 0% 
 
 
Embora 70 a 80% das leucemias dos lactentes sejam MLL(+), somente 28% do total são de 
pacientes maus respondedores à Pred 189, 191. O critério exclusivo da resposta à Pred deixaria significativo 
contingente MLL(+), sem terapia ajustada. É por essa razão que no protocolo GBTLI LLA-2009 a classificação 
inicial dos pacientes será de acordo com a presença ou não do rearranjo MLL, ajustando a terapia para os dois 
grupos. No Quadro 34 está delineado o esquema geral do protocolo GBTLI LLA-2009 para os lactentes. 
Serão incluídos os pacientes portadores de LLA com menos de 12 meses de idade. Pela primeira vez neste grupo de 
pacientes, a presença do rearranjo do gene MLL será modificadora do protocolo terapêutico a ser instituído. Com a 
definição da positividade do rearranjo MLL feita por análise de Southern blot ou por hibridização in vitro 
fluorescente (FISH), no dia 15 do tratamento os pacientes serão estratificados de acordo com a presença do 
rearranjo 11q23 / MLL (que deve ocorrer em 70 a 80% dos pacientes). Com a definição da positividade do rearranjo 
MLL seguirão protocolos específicos. 
 
 
 
 
 
Quadro 34 - Representação esquemática geral do Protocolo GBTLI LLA-2009 do tratamento da LLA de lactentes ( < 12 meses ) 
 
 
II. 5. 1. Plano de tratamento para pacientes Lactentes do Protocolo GBTLI LLA-2009 de LLA com rearranjo MLL+ 
 
A estratégia do tratamento para estes pacientes será baseada num protocolo híbrido com 
elementos da terapia da leucemia linfóide aguda e da leucemia mieloide aguda, procurando-se identificar os fatores 
prognósticos para este grupo (Quadro 35). O regime terapêutico está alicerçado no protocolo MLL98 do JILSG com 
a terapia de indução seguida de três cursos de intensificação pós remissão, seguido do transplante com células 
hematopoéticas progenitoras (HSCT) durante a primeira remissão, sempre que houver a disponibilidade de um 
doador aparentado com compatibilidade HLA 5/6 ou 6/6 , ou um doador não aparentado com compatibilidade 6/6 ou 
sangue de cordão não aparentado com compatibilidade HLA 4 a 6/6189. 
 
Prefase e terapia da Indução: após uma semana de administração de PRED (60 mg/m2 VO em 2-3 doses 
diárias x 7 dias) e MTX IT no primeiro dia do tratamento (doses ajustadas a faixa etária), todos lactentes receberão 
durante os primeiros 14 dias da indução VCR, DEXA, DOXO, CICLO, MADIT, enquanto se aguarda o resultado da 
citogenética. De acordo com a resposta terapêutica nas 2 primeiras semanas, os pacientes ser subdivididos em: 
 
✓ Respondedor Rápido (Subgrupo RR): <1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 e 
MO M1/2 com CF-DRM <10% no D15 e MO M1 com PCR-DRM negativo (<10
-3 ) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), 
será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será necessário para permanência 
neste Subgrupo que a MO seja considerada M1/2 no D15 e M1 no D35. Nos casos de 
discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões 
terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
✓ RespondedorLento (Subgrupo RL): ≥ 1000 blastos/mm3 no sangue periférico 
do dia 8 e/ou MO M3 com CF-DRM ≥10% no D15 e/ou MO M2/3 com PCR-DRM positivo 
(≥10-3) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM 
(D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Criança com MO M3 no 
D15 e/ou MO M2/3 no D35, serão caracterizados como Respondedor Lento (Subgrupo RL). 
Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as 
decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do 
Protocolo. 
 
O planejamento global da prefase e terapia de indução para os lactentes com rearranjo 
MLL
+ do estudo GBTLI LLA-2009 está resumido nos Quadros 36a (Subgrupo RR) e 36b (Subgrupo RL). Será 
introduzida uma modificação ao protocolo do grupo japonês de estudo da leucemia do lactente JILSG MLL98 que 
será o ajuste para os pacientes Respondedores Lentos (Subgrupo RL), para os quais duas doses adicionais de 
DAUNO serão preconizadas nos dias 22 e 23. 
Os pacientes Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) receberão na indução DEXA (dias 
8-22), VCR (dias 1,8), CICLO (dia 2), DOXO x 2 (dias 10,12), VP-16 x 4 (dias 22-25), Ara-C 500 mg/m2 x 4 (dias 
22-25) e MADIT x 2 (dias 8, 22). 
 
Se SNC positivo ao diagnóstico, MADIT será preconizado adicionalmente no dia 15 e 35. As 
doses de todas as medicações, exceto a VCR, serão recomendadas pela superfície corporal e não por kg de peso, 
objetivando intensificar a terapia. A dose de cada droga exceto a VCR será reduzida em 1/3 em crianças abaixo de 2 
meses de idade e em ¼ para aquelas entre 2 a 4 meses. As doses do MADIT serão ajustadas à faixa etária. No final 
da indução será avaliada a remissão citológica medular e os niveis da PCR-DRM em tempo real. Os pacientes com 
DRM positiva (≥ 10-3) seguirão sem intervalo, com a terapia da Fase A. 
 
 
Terapia de Consolidação da Remissão: após a indução, todos os pacientes receberão uma intensificação do 
tratamento. Esta fase será composta de 3 blocos de quimioterapia: 
Fase A: VP-16, Ara-C, DOXO, Pred, L-Asp, MADIT 
Fase B: VCR, DEXA, MTX 3g/m2, Ciclo, MADIT 
Fase C: MITOX, VP-16 e ARA-C por 5 dias, MADIT. 
Nos quadros 37, 38 e 39 estão contidas as representações esquemáticas das Fases A, B e C, 
respectivamente. Os pacientes em RCC e sem doador compatível, seguirão o tratamento conforme preconizado para 
os pacientes com rearranjo MLL: Fase de Intensificação (Quadro 42a - Subgrupo RR, quadro 42b - Subgrupo 
RL), Fase de Interfase (Quadro 43), Fase da Consolidação Tardia (Quadr 44). 
Para os pacientes em remissão, após a fase indutória, deve-se proceder a continuidade das fases 
subseqüentes do tratamento, sem intervalos. Os critérios para ínicio das distintas fases do tratamento são os 
seguintes: 
 
• GB > 1500/mm³ e plaquetas ≥ 7500/mm³ 
• Função renal normal 
• Enzimas hepáticas em valores < 5vezes o normal e bilirrubinas <2mg/dl 
Durante a fase de manutenção, os valores das transaminases serão aceitáveis até <10 
vezes o normal 
Os pacientes que não obtiverem a RCC no final da indução e que não atinjam a remissão após a 
Fase da Consolidaão da Remissão, serão excuídos do estudo. Receberão protocolos para pacientes refratários. É 
prevista a coleta da medula óssea para avaliação de DRM da semana 12. 
 
1º Momento para a realização do Transplante de Medula óssea: completadas as primeiras 2 fases da 
Consolidação da Remissão (Fase A e Fase B), segue o momento para a realização do transplante de medula óssea 
(dentro de 4 meses após a terapia de indução), com doador relacionado (compatibilidade 5 a 6/6) ou com doador não 
relacionado (compatibilidade 6/6) ou com sangue do cordão não relacionado (compatibilidade 4 – 6/6). O regime de 
condicionamento específico para esta faixa etária compreenderá irradiação corporal total (TBI: 2 Gy duas vezes ao 
dia nos dias -7 a -5 num total de 12Gy), VP-16 (60 mg/kg no dia - 4) e ciclofosfamida (60 mg/kg nos dias -3 a -2 
para um total de 120 mg/kg) ou uma combinação de busulfan (BU: 35 mg/m2/dose VO, 4 vezes ao dia nos dias 
-8 a -5 num total de 560 mg/m2), etoposide (60 mg/kg IV no dia - 4) e ciclofosfamida (60 mg/kg IV nos dias -3 
e -2). A profilaxia da Doença enxerto versus hospedeiro será preconizada com Ciclosporina A (CSA) ou FK506 
(FK) combinado com MTX por curto prazo189,193. 
Para os pacientes sem doador, se prossegue com a Fase C, ocasião que traduz o segundo momento para a realização 
do transplante. Não se identificando doador, se prossegue com a proposta da terapia de Intensificação (5 semanas), 
Interfase (2 semanas), Consolidação Tardia (8 semanas) e Manutenção (12 meses), como preconizada para os 
pacientes sem o rearranjo MLL. 
 
Terapia de Intensificação para os pacientes MLL
+
 SEM doador (5 semanas): Esta fase será a mesma a ser 
utilizada para os pacientes sem rearranjo MLL, sendo ajustada aos dois subgrupos classificados de acordo com a 
resposta à terapia da prefase e indução (Subgrupos RR e RL). 
Para os pacientes Respondedores Rápidos (Subgrupo RR), a terapia se baseia na administração de doses 
intermediárias do MTX (3 g/m2 infusão de 24h) e Ciclofosfamida, L-ASP, PRED e MADIT. 
Para os Respondedores Lentos (Subgrupo RL), a dose do MTX será elevada para 5 g/m2 em infusão de 24h 
(Quadro 42). 
 
Terapia da Interfase para os pacientes MLL
+ 
SEM doador (2 semanas): Esta será a utilizada para os pacientes 
sem rearranjo MLL, sendo preconizada para os pacientes dos Subgrupos RR e RL, a mesma terapia composta de 
6-MP, VCR, DAUNO, ARA-C, MADIT (Quadro 43). 
 
Terapia de Consolidação Tardia para os pacientes MLL
+ 
SEM doador (6 semanas): Esta será a mesma a ser 
utilizada para os pacientes sem rearranjo MLL, sendo o esquema terapêutico com DEXA/PRED, VCR, CICLO, 
ADRIA, L-Asp, VP-16, Ara-C conforme consta do Quadro 44, com ajuste do tratamento aos dois subgrupos de 
pacientes. 
Os Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) receberão o Ara-C na dose de 500 mg/m2 x 4, enquanto que 
Os Respondedores Lentos (Subgrupo RL) receberão doses de Ara-C de 1g/m2 x 4. 
 
Terapia de Manutenção para pacientes com rearranjo MLL
 +
 SEM doador (12 meses): Esta será a mesma a ser 
utilizada para os pacientes sem rearranjo MLL, sendo preconizados dois Regimes de terapia: 
REGIME A: 6-MP, MTX, VP-16, ARA-C 
REGIME B: 6-MP.MTX,PRED, VCR,MTX 300 mg. 
Serão dois Regimes A alternando com um Regime B (A-A-B-A-A-B-A-A-B-A-A-B). MADIT 
será preconizado a cada 7 semanas. Ainda não está estabelecido o tempo adequado da terapia de 
manutenção para estes doentes: até completar 104 semanas de tratamento no protocolo Interfant191, 29 
semanas no protocolo COG P9407194 e 82 semanas no protocolo CCG 1953172. O grupo japonês recomenda 
56 semanas de terapia de manutenção para os pacientes sem rearranjo MLL189. No GBTLI LLA-2009 para 
os lactentes, a duração da manutenção será por 12 meses. A representação esquemática da Fase de 
Manutenção consta do Quadro 45. 
 
 
 
 
Quadro 35 - Representação esquemática geral do Protocolo GBTLI LLA-2009 de tratamento da LLA de lactentes(<12 meses), com rearranjo MLL positivo. 
 
 
 
Quadro 36a - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Prefase e da Indução da LLA de lactentes(<12 meses), com rearranjo MLL positivo, Subgrupo RR. 
 
 
 
 
Quadro 36b - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Prefase e da Indução da LLA de lactentes(<12 meses), com rearranjo MLL positivo, Subgrupo RL. 
 
 
 
Quadro 37 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia de Consolidação Fase A da LLA de lactentes (< 12 meses), com rearranjo MLL positivo, Subgrupos RR e RL. 
 
 
 
Quadro 38 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia de Consolidação Fase B da LLA de lactentes(<12 meses), com rearranjoMLL positivo, Subgrupos RR e RL. 
 
 
 
Quadro 39 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia de Consolidação Fase C da LLA de lactentes(<12 meses), com rearranjo MLL positivo, Subgrupos RR e RL. 
 
 
 
 
Quadro 42a - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Intensificação da LLA de lactentes(<12 meses), com rearranjo MLL positivo, SEM DOADOR, Subgrupo RR. 
 
 
 
 
 
Quadro 42b - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Intensificação da LLA de lactentes(<12 meses), com rearranjo MLL positivo, SEM DOADOR, Subgrupo RL. 
 
 
 
Quadro 43 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Interfase da LLA de lactentes(<12 meses), com rearranjo MLL positivio, SEM DOADOR, Subgrupos RR.ou RL 
 
 
 
 
Quadro 44 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Consolidação Tardia da LLA de lactentes (<12 meses), com rearranjo MLL positivo, Subgrupos RR e RL. 
 
 
 
 
Quadro 45 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Manutenção da LLA de lactentes(<12 meses), com rearranjo MLL positivo, Subgrupos RR e RL.
 
II. 5. 2. Plano da terapia para os Lactentes com LLA sem rearranjo MLL
- 
 
 
 
O planejamento global para os pacientes lactentes está delineado no Quadro 34. A representação 
esquemática da terapia para os pacientes MLL
-
 está delineado no Quadro 40. O protocolo GBTLI 2009 para os 
lactentes sem o rearranjo MLL será baseado no estudo MLL98 do grupo japonês189, acrescentando-se uma prefase e 
a terapia ajustada à resposta avaliada nos dias 8 e 15, e posteriormente no final da indução. De acordo com esta 
resposta, serão classificados em: 
 
✓ Respondedor Rápido (Subgrupo RR): <1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 
e MO M1/2 com CF-DRM <10% no D15 e adicionalmente MO M1 com PCR-DRM em tempo 
real negativo (<10-3 ) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM 
(D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será necessário para 
permanência neste Subgrupo que a MO seja considerada M1/2 no D15 e M1 no D35. Nos 
casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as 
decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do 
Protocolo. 
 
 
✓ Respondedor Lento (Subgrupo RL): ≥1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 
e/ou MO M3 com CF-DRM ≥10% no D15 e/ou MO M2/3 com PCR-DRM em tempo real 
positivo (≥10-3 ) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM 
(D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Criança com MO M3 no 
D15 e/ou MO M2/3 no D35, serão caracterizados como Respondedor Lento (Subgrupo RL). 
Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as 
decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do 
Protocolo. 
 
 
Prefase e Terapia de indução: A prefase com PRED 60 mg/m2 por 7 dias, acrescida de uma injeção intratecal do 
MTX no primeiro dia do tratamento, permitirá propiciar melhores condições clínicas para o início da terapia de 
indução, como também, avaliar a sensibilidade ao corticóide através da contagem dos blastos no sangue periférico 
do dia 8 da terapia. O esquema da terapia de indução se baseia no protocolo japonês MLL98189, esquematizado nos 
Quadros 41a (Subgrupo RR) e 41b (Subgrupo RL). 
A indução será com DEXA (dias 8-22), Pred 60 mg/m2 (dias 22-36), VCR (dias 8,15, 22 e 29), CICLO (dia 9), 
DOXO (dias 10,12), Asp x 6 (dias 22-34), VP-16 x 4 (dias 36-39), Ara-C x 4 (dias 36-39). MADIT será 
administrado durante a indução nos dias 8, 22 e 35 e adicionalmente nos dias 15 e 35, se SNC positivo. 
Os pacientes Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) receberão somente duas doses do antracíclico (Quadro 41a). 
Os pacientes Respondedores Lentos (Subgrupo RL) receberão adicionalmente, mais duas doses de DOXO 
(dias 22,23) (Quadro 41b). 
 
Fase de Intensificação (5 semanas): será composta da administração de doses intermediárias do MTX 3 g/m2 em 
infusão de 24h nos dias 1, 15 e 29 (Subgrupo RR). 
 
Para o Subgrupo RL doses maiores do MTX (5 g/m2) em infusão de 24h, serão realizadas nos dias 1, 15 e 29 com 
resgate com LCV (15 mg/m2 a cada 6 horas a partir da hora 36 até nível de MTX < 10-7 M ou < 0,2 µmol/L) 
 
Para os dois Subgrupos serão preconizadas nesta fase, a Ciclofosfamida (dias 2, 16, 30) e L-Asp (dias 2, 16, 30) e 
PRED (dias 1-3), administradas para ambos os subgrupos. Adicionalmente, MADIT será administrado uma semana 
após a infusão do MTX dias 8, 22, 36. A representação esquemática da fase de intensificação consta do 
Quadro 42a (Subgrupo RR) e Quadro 42b (Subgrupo RL). 
Os pacientes que não obtiverem a RCC no final da indução e que não atinjam a remissão após a 
Fase da Intensificação, serão excuídos do estudo. Receberão protocolos para pacientes refratários. É prevista a coleta 
da medula óssea para avaliação de DRM da semana 12. 
 
Terapia da Interfase (2 semanas): será a mesma para os dois Subgrupos (RR e RL), sendo composta por VCR x 3 
(dias 1, 8, 15), DAUNO x 3 (dias 1, 8, 15), Ara-C x 12 (dias 2-7 e 9-14), 6-MP (dias 1-14.) e MADIT (dias 1, 15) 
(Quadro 43). 
 
Fase da Consolidação Tardia (6 semanas): o planejamento da terapia (DEXA/PRED, VCR, CICLO, ADRIA, 
L-Asp, VP-16, Ara-C, MADIT) consta do Quadro 44. Serão dois blocos distintos de quimioterapia, administrados 
em sequência: DEXA/VCR/CICLO/ADRIA/L-ASP e o bloco PRED/VP-16/ARA-C). 
A terapia será ajustada aos dois subgrupos, com doses de Ara-C 500 mg/m2 x 4 (dias 29-32) para os pacientes 
Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) e doses maiores do Ara-C 1 g/m2 x 4 (dias 29-32) para os Respondedores 
Lentos (Subgrupo RL). MADIT será administrado nos dias 1, 15 e 35. 
Nesta fase (primeiras semanas) será preconizada a radioterapia em SNC com 12 Gy para as crianças com idade 
acima de um ano e que apresentarem GB ≥ 100000/mm3 ao diagnóstico ou pertencerem ao Subgrupo RL. Se houver 
acometimento do SNC (SNC-3) a dose de radiação será com 18 Gy. 
 
Terapia de Manutenção (12 meses): o esquema de tratamento baseia-se no protocolo MLL98 do Grupo Japonês189. 
Será o mesmo descrito no item II.5.1 para os lactentes com rearranjo MLL (Quadro 45). Consiste basicamente de 
blocos A e B que se alternam (A-A-B-A-A-B-A-A-B-A-A-B): 
REGIME A: 6-MP (dias 1-14), MTX (dias 1,8), VP-16 (dia 15), Ara-C (dia 15). 
REGIME B: 6-MP (dias 1-14), MTX (dias 1,8), Pred (dias 15-28), VCR (dias 15, 22, 29), MTX 
300 mg/m2 EV 6h dia 29. MADIT será administrado a cada 7 semanas. 
 
O transplante de Medula Óssea será proposto em um primeiro momento para os pacientes respondedores lentos à 
terapia de prefase e indução (Subgrupo RL), antes da Fase de Intensificação. Caso não haja doador disponível 
prossegue-se a terapia, sendo o segundo momento para a realização do transplante com células progenitoras 
hematopoéticas, previsto antes do inicio da Consolidação Tardia. Em se tratando de doadores não aparentados, os 
casos serão previamente discutidos pelo Comitê de Transplante da SOBOPE, com a realização em Centro(s) 
Nacional (is) de Referência para esta modalidade de transplante. 
 
 
 
 
 Quadro 40 - Representação esquemática geral do Protocolo GBTLI LLA-2009 de tratamento da LLA de lactentes (<12 meses), sem rearranjo MLL (MLL -). 
 
 
 
 
Quadro 41a - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Prefase e da Indução da LLA de lactentes(<12 meses), sem rearranjo MLL (MLL -), Subgrupo RR. 
 
 
 
Quadro 41b - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Prefase e da Indução da LLA de lactentes (< 12 meses), sem rearranjo MLL (MLL -), Subgrupo RL. 
 
 
 
Quadro 42a - Representação esquemáticado Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Intenificação da LLA de lactentes(<12 meses), sem rearranjo MLL (MLL -), Subgrupo RR. 
 
 
 
Quadro 42b - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Intensificação da LLA de lactentes(<12 meses), sem rearranjo MLL (MLL -), Subgrupo RL. 
 
 
 
 
Quadro 43 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Interfase da LLA de lactentes(<12 meses), sem rearranjo MLL (MLL -), Subgrupos RR e RL. 
 
 
 
Quadro 44 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Consolidação Tardia da LLA de lactentes (<12 meses), sem rearranjo MLL (MLL -), Subgrupos RR e RL. 
 
 
 
 
Quadro 45 - Representação esquemática do Protocolo GBTLI LLA-2009 da terapia da Manutenção da LLA de lactentes(<12 meses), sem rearranjo MLL(MLL -), Subgrupos RR e RL.
 
II.6. Peculiaridades do tratamento para Subgrupo de pacientes portadores de síndrome de Down 
 
 
As crianças com síndrome de Down (SD) têm risco maior de desenvolver leucemia , e 
representam 1,5 a 2% das crianças diagnosticadas com LLA52,53,195. Apesar dos resultados do tratamento da 
LLA terem melhorado, estes são inferiores àqueles das crianças com SD. Diferenças a nível celular de 
sensibilidade às drogas podem existir, tendo sido descrita maior resistência in vitro das células leucêmicas dos 
pacientes com SD à Dexametasona e L-Asparaginase16,196. Resultados in vitro de sensibilidade à Vincristina 
e Etoposide não diferiram entre os pacientes portadores ou não do SD. Sub-tratamentos, assim como maior 
risco de complicações e toxicidades, foram identificados como fatores de risco de recidiva neste grupo de 
doentes197,198. 
 
Maior incidência de toxicidade induzida pelo Methotrexate é vista nas crianças com SD, 
sendo explicada pelo menos parcialmente, pela alterada farmacocinética da droga nesta população199. Resgate 
com LCV passa a ser preconizado no estudo GBTLI LLA-2009 para todas as injeções intratecais com MTX 
(LCV 5 mg x 2 doses 24 horas após a realização do MADIT), sendo recomendado estreito monitoramento dos 
níveis séricos do MTX nas infusões endovenosas. Não são previstas reduções das doses do MTX. Dados de 
farmacocinética para outras drogas quimioterápicas nas crianças com SD são excassos. Aparentemente não há 
diferença na farmacocinética da Vincristina neste grupo de pacientes16. 
 
 
 
 
 
 
III. OBJETIVOS DO ESTUDO 
 
III.1. Objetivo Geral para todos pacientes 
O objetivo geral do protocolo GBTLI LLA-2009 é melhorar as chances de cura para as 
crianças portadoras de leucemia linfóide aguda (LLA). 
 
III. 2. Objetivos secundários para todos pacientes 
1. Redução da mortalidade indutória para níveis entre 1,5 a 3% para todos os pacientes. 
2. Verificar se a estratificação orientada pela resposta biológica e em particular utilizando a 
determinação da DRM, terá impacto nas taxas da sobrevida global (SG) e Sobrevida Livre de 
Eventos (SLE), avaliada numa população maior de doentes. 
3. Quantificar as toxicidades hematopoética, cardíaca, hepática, número de infecções e dias de 
hospitalização para os esquemas terapêuticos, ajustados aos pacientes Respondedores Rápidos 
(Subgrupo RR) e aos Respondedores Lentos (Subgrupo RL); 
4. Analisar a influência das características dos pacientes no momento do diagnóstico (idade, raça auto-
declarada, sexo, estado nutricional avaliado avaliado pelo Score Z e medidas antropométricas 
incluindo circunferência braquial e prega tricipital, contagem leucocitária, imunofenotipagem, índice 
de DNA e citogenética), nas taxas de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de eventos (SLE); 
5. Avaliar a intensidade cito-redutora periférica através da leucometria e do desaparecimento dos 
blastos leucêmicos analisados no sangue periférico nos dias 8 e 15 do tratamento, nas taxas de 
Sobrevida Global e Sobrevida Livre de Eventos. 
6. Determinar o valor preditivo da DRM medida por citometria de fluxo, e por PCR em tempo real, em 
aspirado de medula óssea obtido nos dias 15 e 35 do tratamento. 
7. Comparar a sensibilidade e a exatidão dos métodos de avaliação da DRM por citometria de fluxo, 
por PCR em tempo real. 
 
 
 
III.3. Objetivos específicos para os diferentes grupos de pacientes 
 
 
III. 3. 1. Pacientes com leucemia B-derivada do Grupo de BAIXO RISCO. 
 
1. Analisar prospectivamente e por sorteio aleatório, a terapia de manutenção com MTX em dose fixa 
(Grupo 1), comparativamente ao uso do MTX em dose escalonada (Grupo 2) no regime intermitente 
da 6-MP. A SLE no braço experimental (Grupo 2) deverá ser superior a 6%; 
 
2. Identificar nos pacientes de LLA B-derivada do grupo de baixo risco, os fatores preditivos de 
recaída, relacionados à intensidade da resposta terapêutica durante as quatro primeiras semanas do 
tratamento de acordo com os Subgrupos Baixo Risco Verdadeiro (Subgrupo BRV) e Baixo Risco 
Intermediário (Subgrupo BRI). 
 
3. Redução da quimioterapia (antraciclicos e ciclofosfamida ) para os pacientes com excelente resposta 
nas 2 primeiras de terapia (Subgrupo RBV). A comparação das taxas de remissão e SLE será feita 
com o controle histórico dos estudos GBTLI LLA-93 e LLA-99. 
 
 
 
III. 3. 2. Pacientes com leucemia B-derivada do Grupo de ALTO RISCO. 
 
1. Analisar prospectivamente e por sorteio aleatório, a terapia de manutenção com MTX em dose fixa 
(Grupo 1), comparativamente ao uso do MTX em dose escalonada (Grupo 2) no regime intermitente 
da 6-MP. A SLE no braço experimental (Grupo 2) não deverá ser superior a 6%; 
 
 
2. Melhorar a SLE para os doentes Respondedores Lentos (Subgrupo RL), com a introdução precoce 
da Ciclofosfamida e doses adicionais de antracíclicos na terapia da indução, administração de 
3 blocos (VEDA, COPADM, VEDA) como consolidação, e doses maiores de Metotrexate, 
comparativamente ao grupo dos respondedores rápidos (Subgrupo RR). e ao controle histórico 
(GBTLI LLA-93 e LLA-99) 
 
 
3. Avaliar a redução da taxa de recidiva isolada ou combinada em SNC, após a recomendação da 
radioterapia profilática em SNC para os pacientes com GB ≥ 100000/mm3 ao diagnóstico e/ou 
respondedores lentos à terapia de prefase e indução (Subgrupo RL), comparativamente ao controle 
histórico (GBTLI LLA-93 e LLA-99). 
 
 
 
III. 3. 3. Pacientes com leucemia T-derivada. 
 
1. Analisar prospectivamente e por sorteio aleatório, a terapia de manutenção com MTX em dose fixa 
(Grupo 1), comparativamente ao uso do MTX em dose escalonada (Grupo 2) no regime intermitente 
da 6-MP. A SLE no braço experimental (Grupo 2) deverá ser superior a 6%; 
 
 
2. Melhorar a SLE para os doentes com leucemia T-derivada com a introdução precoce da 
Ciclofosfamida na terapia da indução e administração dos blocos VEDA e COPADM como 
consolidação, comparativamente ao controle histórico (GBTLI LLA-93 e LLA-99); 
 
 
3. Avaliar a redução da taxa de recidiva isolada ou combinada em SNC, após a recomendação da 
 radioterapia profilática em SNC para os pacientes LLA T-derivada e que apresentem 
GB ≥100000/mm3 ao diagnóstico e/ou Respondedores Lentos à terapia de prefase e indução 
(Subgrupo RL), comparativamente ao controle histórico (GBTLI LLA-93 e LLA-99). 
 
 
 
 
 
 
 
III. 3. 4. Pacientes com LLA Ph+ ou com translocação BCR/ABL. 
 
1. Melhorar a SG e SLE para os pacientes LLA Ph+ tratados com quimioterapia intensiva, acrescida da 
utilização do inibidor da tirosinoquinase, comparativamente ao controle histórico dos pacientes LLA 
Ph+ inscritos nos protocolos GBTLI LLA-93 e LLA-99; 
2. Avaliar prospectivamente o papel do transplante de medula óssea em melhorar a SG e SLE nos 
pacientes não responsivos ao inibidor da tirosinoquinase; 
3. Avaliar se os padrões de expressão gênica t(9;22)190 e t(9;22)210,além de outros polimorfismos do 
transcrito BCR-ABL apresentam comportamento biológico distintos; 
4. Determinar o valor preditivo da DRM medida por citometria de fluxo e PCR em tempo real, na 
medula óssea além dos dias 15 e 35 da terapia. Adicionalmente, na semana 12 no final do 
tratamento; 
5. Avaliar a redução da taxa de recidiva isolada ou combinada em SNC, após a recomendação da 
radioterapia profilática em SNC para os pacientes LLA Ph+ que apresentem GB ≥100000/mm3 ao 
diagnóstico e/ou Respondedores Lentos à terapia de prefase e indução (Subgrupo RL), 
comparativamente ao controle histórico (GBTLI LLA-93 e LLA-99). 
 
 
 
 
III.3.5. Pacientes Lactentes (idade < 12 meses). 
 
 
1. Determinar o impacto da terapia dirigida conforme a presença do rearranjo do gene MLL, 
comparativamente ao grupo sem este rearranjo; 
2. Verificar prospectivamente o papel do transplante de medula óssea feito precocemente, para os 
pacientes com rearranjo MLL
+
, comparativamente aqueles doentes sem doador; 
3. Comparar a SG e SLE com o controle histórico dos lactentes incluídos nos estudos GBTLI LLA-93 e 
LLA-99. 
 
 
 
 
 
 
 
IV – HIPÓTESES DO ESTUDO 
 
 
A sobrevida em remissão no Protocolo GBTLI LLA-99 foi no global (Grupos de Baixo e Alto Risco) de 
75,7% ± 1,7%. A hipótese nula para o estudo GBTLI LLA-2009 é de que a Sobrevida em Remissão 
continuará no global em 75%. A hipótese alternativa é que ela será de 81%. A probabilidade de erro alfa 
bicaudal é de 5%, com poder estatístico de 80%. Com esses parâmetros, o número de pacientes em cada braço 
(dose fixa do MTX vs dose escalonada) é de 747, com o total de 1494, próximo dos planejados 1508 
pacientes. 
 
Através de abordagem terapêutica distinta àquela anteriormente utilizada no Protocolo GBTLI LLA-99 para 
os pacientes de leucemia de alto risco, temos como objetivo no presente estudo um incremento de 10% na 
taxa da SLE para esses pacientes, quer sejam B ou T-derivados ou Ph+. A inclusão precoce da Ciclofosfamida 
e estratégias circunstanciadas para os antracíclicos, ajustadas de acordo com a resposta terapêutica incial, 
possivelmente estarão relacionadas com maiores taxas de remissão e SLE, como também menores toxicidades 
para os pacientes bons respondedores à terapia das duas primeiras semanas. 
 
 
 
IV.1. LLA B-derivada para o Grupo de Baixo Risco de recaída (RB) 
 
 
1. A terapia com dose reduzida do antracíclico no esquema da indução para os pacientes respondedores 
rápidos na avaliação dos dias 8 e 15 (Subgrupo RR) e adicionalmente a retirada da Ciclofosfamida 
da terapia para este grupo de bons respondedores, não terá influência nas taxas de remissão clínica 
completa (RCC) na SG e SLE, comparativamente ao controle histórico (GBTLI LLA-93 e LLA-99); 
2. As taxas da SG e SLE em 5 anos não diferirão significativamente nos dois grupos do estudo, de 
acordo com terapia de manutenção do Grupo 1 (MTX dose fixa) e Grupo 2 (MTX dose escalonada); 
3. As toxicidades hematológica, hepática, e infecciosas serão semelhantes nos dois grupos da terapia de 
manutenção: Grupo 1 (MTX dose fixa) e Grupo 2 (MTX dose escalonada); 
4. A avaliação da intensidade da resposta terapêutica nas duas primeiras semanas do tratamento terá 
valor prognóstico nas taxas da SG e SLE; 
5. A raça negra, a desnutrição calórico-protêica e o perfil sócio-econômico têm impacto desfavorável 
nas taxas de SG e SLE; 
 
 
IV.2. LLA B-derivada para o Grupo de Alto Risco (AR) 
 
 
1. A introdução precoce da Ciclofosfamida e doses adicionais da antraciclina na indução poderá reduzir 
a quantidade da PCR-DRM avaliada no dia 35 da terapia; 
2. Aumento nas taxas da SG e SLE em 5 anos, para os pacientes de alto risco de recaída, 
comparativamente às taxas de sobrevida do controle histórico do estudo GBTLI LLA-93 e LLA-99; 
3. As taxas da SG e SLE em 5 anos não diferirão significativamente nos dois grupos do estudo, de 
acordo com terapia de manutenção: Grupo 1 (MTX dose fixa) e Grupo 2 (MTX dose escalonada); 
4. As toxicidades hematológica, hepática, e infecciosas serão semelhantes nos dois grupos da terapia de 
manutenção: Grupo 1 (MTX dose fixa) e Grupo 2 (MTX dose escalonada); 
5. Redução da taxa de recidiva isolada ou combinada em SNC com a introdução da radioterapia 
profilática em SNC para os pacientes com GB ≥ 100000/mm3 ao diagnóstico e/ou respondedores 
 
lentos à terapia de prefase e indução (Subgrupo RL), comparativamente ao controle histórico 
(GBTLI LLA-93 e LLA-99); 
6. A avaliação da intensidade da resposta terapêutica nas duas primeiras semanas do tratamento terá 
valor prognóstico nas taxas da SG e SLE; 
7. A raça negra, a desnutrição calórico-protêica e o perfil sócio-econômico têm impacto desfavorável 
nas taxas de SG e SLE. 
 
 
 
IV. 3. Para os pacientes com LLA T-derivada 
 
1. Aumento nas taxas da SG e SLE em 5 anos, para os pacientes de leucemia T-derivada, 
comparativamente às taxas de sobrevida do estudo GBTLI LLA-99; 
2. As taxas da SG e SLE em 5 anos não diferirão significativamente nos dois grupos do estudo, de 
acordo com terapia de manutenção: Grupo 1 (MTX dose fixa) e Grupo 2 (MTX dose escalonada); 
3. As toxicidades hematológica, hepática, e infecciosas serão semelhantes nos dois grupos da terapia de 
manutenção: Grupo 1 (MTX dose fixa) e Grupo 2 (MTX dose escalonada); 
4. Redução da taxa de recidiva isolada ou combinada em SNC com a introdução da radioterapia 
profilática em SNC para os pacientes com LLA T-derivada com GB ≥ 100000/mm3 ao diagnóstico 
e/ou respondedores lentos à terapia da prefase e indução (Subgrupo RL), comparativamente ao 
controle histórico (GBTLI LLA-93 e LLA-99); 
5. A avaliação da intensidade da resposta terapêutica nas duas primeiras semanas do tratamento terá 
valor prognóstico nas taxas da SG e SLE. 
 
 
 
 
IV. 4. Para os pacientes com LLA Ph+ 
 
 
1. Aumento das taxas de SG e SLE em 5 anos para os pacientes com regime terapêutico que inclue o 
inibidor da tirosinoquinase ao regime intensivo de quimioterapia, comparativamente às taxas obtidas 
nos estudos GBTLI LLA-93 e LLA-99 para os pacientes Ph+; 
2. A inclusão do inibidor da tirosinoquinase na incorporação ao regime quimioterápico, para os 
pacientes Ph+/BCR-ABL terá toxicidade aceitável.; 
3. A avaliação da intensidade da resposta terapêutica nas duas primeiras semanas do tratamento, terá 
valor prognóstico nas taxas da SG e SLE; 
4. O transplante de medula óssea poderá aumentar a taxa da SG e SLE para os pacientes respondedores 
lentos à terapia da prefase e indução (Subgrupo RL); 
5. Redução da taxa de recidiva isolada ou combinada em SNC com a introdução da radioterapia 
profilática em SNC para os pacientes com LLA Ph+ com GB ≥100000/mm3 ao diagnóstico e/ou 
respondedores lentos à terapia da prefase e indução (Subgrupo RL), comparativamente ao controle 
histórico (GBTLI LLA-93 e LLA-99). 
 
 
 
 
 
IV. 5. Para o Grupo de Lactentes 
 
 
1. Com a quimioterapia intensiva direcionada pela presença do rearranjo MLL, aumento das taxas de 
SG e SLE em 5 anos, comparativamente ao controle histórico dos estudos GBTLI LLA-93 e 
LLA-99; 
2. O transplante de medula óssea introduzido precocemente à terapia para os pacientes com rearranjo 
MLL +, poderá aumentar a taxa da SG e SLE para estes pacientes de mau prognóstico; 
3. A avaliação da intensidade da resposta terapêutica nas duas primeiras semanas do tratamento terá 
valor prognóstico nas taxas da SG e SLE. 
 
 
V – BASES TEORICAS E JUSTIFICATIVAS 
 
 
 
 O protocolo GBTLI LLA-2009 começará formalmente após as devidas aprovações pelos 
CEP e CONEP no final de 2009, com término para a inscrição dos pacientes previstopara 31 de Dezembro de 
2014. 
 
 
 
V. 1. Estratificação e Considerações gerais 
 
 
 A sobrevida para crianças com LLA melhorou durante estas últimas décadas, 
resultando em maiores chances de cura4,41,200-202. A despeito destes avanços, permanecem dois desafiantes 
problemas: como aumentar em 20 a 35% a chance de cura para crianças não curadas com a atual terapia, e 
como minimizar as seqüelas a longo prazo para aquelas crianças que são curadas. 
Nas crianças com LLA os dados clínicos e laboratoriais ao diagnóstico, deixam de 
detectar dentre os doentes inicialmente classificados como de baixo risco de recaída, ao redor de 20 a 30% 
que posteriormente recairão durante ou fora da terapia19,95. Com regimes terapêuticos mais intensivos, 
55 a 65% dos pacientes classificados de alto risco ao diagnóstico, apresentam longa sobrevida livre de 
doença203, 204. 
O regime utilizado no tratamento da leucemia de per se se reveste de enorme 
importância prognóstica. Entretanto, fatores estritamente vinculados ao hospedeiro podem influenciar no 
tratamento205, 206. Por exemplo, após a utilização das mesmas doses do metotrexate ou da mercaptopurina, 
pode estar presente acúmulo reduzido dos metabólitos ativos destas drogas nas células leucêmicas – devido a 
um metabolismo acelerado, ou inativação, ou outras razões – que têm sido associadas com pobre 
prognóstico207. A administração concomitante de certos anticonvulsivantes (por ex. fenitoína, fenobarbital, ou 
carbamazepina) aumenta significantemente o clearance sistêmico dos agentes anti-leucêmicos, pela indução 
da produção dos enzimas citocromo P-450 e, portanto, pode adversamente afetar o tratamento208. Assim, 
numa criança em tratamento de leucemia é preferível usar anticonvulsivantes que menos provavelmente 
induzem a atividade destes enzimas, como por ex. gabapentin ou acido valproico. Outras drogas, entretanto, 
podem inibir a produção do P-450, como por exemplo o itraconazol, aumentando a toxicidade dos 
quimioterápicos de metabolismo hepático. 
 
O conhecimento dos polimorfismos nos genes que codificam enzimas metabolizadoras 
de drogas, ou transportadores, ou receptores e alvos de drogas (drug targets) explicam a variabilidade do 
efeito e toxicidades que resultam diferentes entre os pacientes com respeito à metabolização e efeitos 
farmacológicos das drogas205, 206. Os pacientes com herdada deficiência da tiopurina metiltransferase (enzima 
que cataliza a inativação da mercaptopurina) apresentam risco maior para efeitos tóxicos hematopoéticos209, 
mas tendem a ter melhor resposta à terapia que aqueles pacientes sem esta deficiência hereditária210, 211. 
O genotipo null das glutatione S-transferases, enzimas que catalizam a inativação de muitos agentes anti-
leucêmicos, tem sido associado com menor risco de recaída212. A presença de polimorfismo do gene 
timidilato sintase, um dos maiores alvos do metotrexate, tem sido vinculado a maior expressão do enzima e 
risco maior de recaída212, 213. 
Entretanto, a importância prognóstica de uma variável farmacogenética individual é 
também influenciada pelo tratamento214, 215. Além disso, múltiplos polimorfismos genéticos provavelmente 
interagem para influenciar a resposta à terapia, de modo que modelos farmacogenéticos poligênicos podem 
ser necessários para predizer de maneira confiável, a resposta e a evolução ao tratamento212. Finalmente, a 
aquisição de cromosomas adicionais nas células leucêmicas, pode criar uma discordância entre os genótipos 
germline e os fenótipos da célula leucêmica, incluindo a farmacogenômica213. 
Todos estes conhecimentos são importantes para se compreender a extrema variabilidade 
entre os indivíduos, sob ação de determinado tratamento. A rápida resposta à terapia de indução é reconhecida 
como variável independente de risco de recaída, tanto para as leucemias B como para as T-derivadas131, 217, 218. 
A intensidade da cito-redução é fator prognóstico independente, que identifica precocemente os pacientes 
com lenta resposta, os quais têm risco maior de remissão de curta duração219. Por outro lado, testes in vitro 
realizados com as células leucêmicas incubadas com diferentes quimioterápicos, evidenciam resistências 
específicas em células virgens de terapia220-225. Assim, a escolha da terapia para os pacientes com LLA 
depende mais dos conhecimentos da biologia e da resposta farmacológica do paciente, do que da 
estratificação baseada em critérios clínicos e de leucometria ao diagnóstico159, 219. 
 
 
 
 
V.2. DEFINIÇÃO DOS GRUPOS DE RISCO DO PROTOCOLO GBTLI LLA-2009 
 
 
 
V. 2.1. Análise da literatura 
 
 
A classificação de risco foi usada principalmente com variáveis clínicas dos pacientes e 
com determinadas características das células leucêmicas226. Certas peculiaridades do hospedeiro são hoje 
reconhecidas de exercer influência crítica na eficácia do tratamento e toxicidade205,206. Entretanto, em alguns 
pacientes a falha à terapia pode resultar de inadequada dosagem da droga administrada, ao invés de uma 
resistência intrínseca das células leucêmicas a determinado princípio ativo226,227. 
 
Embora a maioria dos grupos pediátricos de estudo classifiquem os pacientes nas 
categorias baixo, alto (ou intermediário), ou risco muito alto, o Children’s Cancer Group (CCG) propôs um 
sistema de 4 categorias que reconhece aqueles pacientes com probabilidade muito baixa de recaída, nos quais 
pode-se pensar numa redução do tratamento228. 
 
No tratamento da LLA da criança e do adolescente, os fatores prognósticos preditivos 
conhecidos são os seguintes: 
 
1. Regime terapêutico: a melhoria do tratamento aboliu a força prognóstica de muitas variáveis clínicas 
e biológicas que previamente eram relacionadas com a evolução do paciente. Por exemplo, a LLA 
T-derivada ou a LLA de células B maduras, antes associadas a prognóstico muito ruim, hoje com 
tratamentos contemporâneos têm porcentagem de cura de 75 a 80%112, 134. Estudos americanos 
 
mostraram que embora as crianças negras ainda tenham pobre prognóstico em estudos de 
abrangência nacional, elas têm as mesmas altas taxas de cura que as crianças brancas, quando é dado 
igual acesso ao tratamento efetivo em estudos realizados em instituições isoladas182. No estudo 
GBTLI LLA-93 com 867 pacientes inscritos, 226 pacientes (26,5%) eram da raça negra. A SLE em 
14 anos para os pacientes de baixo risco foi de 83% ± 2,1% para os pacientes brancos e de 71,7% ± 
4,5% para as crianças da raça negra (p= 0,01)229. Efeito prognóstico adverso do sexo masculino, 
também foi abolido nos estudos clínicos com quimioterapia mais intensiva com taxa global de SLE 
em 5 anos de 80% ou mais3,19. Nos protocolos GBTLI nunca foram evidenciadas menores taxas de 
SG e SLE entre os meninos, exceto no estudo LLA-99 que mostrou que os meninos submetidos ao 
esquema contínuo de manutenção com 6-MP/MTX tiveram uma SLE em 7 anos de 70,0% ± 5,3%, 
comparativamente a 85,3% ± 5,0% para as meninas submetidas ao mesmo regime terapêutico 
(p=0,028). Idades acima de 9 anos estão associadas a pior prognóstico. Todavia, estudos 
retrospectivos indicam que entre adolescentes de 15 a 20 anos de idade tratados com protocolos 
pediátricos, a taxa da SLE é maior quando comparada com pacientes do mesmo grupo etário tratados 
com protocolos de adultos15, 204. SLE em 5 anos de 71,5% foram registradas pelo COG na LLA em 
adolescentes e adultos jovens (16 a 21 anos), com o tratamento intensivo pós-indução. Os pacientes 
bons respondedores no D7 (< 25% de blastos em MO) tiveram SLE em 5 anos de 81,8% ± 7. Não se 
sabe se esta discrepância observada na evolução, reflete diferenças nos regimes terapêuticos, 
aderência ao protocolo por parte dos pacientes e médicos, ou outros fatores. 
2. Achados Clínicos: a idade e contagem leucocitária ao diagnóstico continuam a ser fortes fatores 
prognósticosde sobrevida, principalmente entre os pacientes com LLA B-derivada. Neste subgrupo 
de leucemia, a idade entre 1 a 9 anos e leucometria de menos de 50000/mm3, usualmente definem a 
doença de baixo risco226. 
3. Genética das Células Leucêmicas: as anormalidades genéticas das células leucêmicas têm importante 
significado prognóstico230, 231. Na LLA B-derivada, a hiperdiploidia (mais que 50 cromosomas por 
célula leucêmica) e a presença da t(12;21) com o gene de fusão TEL-AML1, correspondendo a 
aproximadamente 50 – 70% dos casos de LLA na criança, conferem prognóstico altamente 
favorável. Casos pediátricos com trisomias 4, 10, e 17 podem ter prognóstico muito bom232. A 
translocação t(12;21) cria um gene de fusão que inclue a porção 5’do gene TEL (translocation-ETS-
leukemia) no cromosoma 12 que codifica uma fosfoproteina nuclear que é membro da família ETS 
dos fatores de transcrição, e adicionalmente a quase inteira região de codificação do AML1, outro 
fator de transcrição gênica que codifica a sub-unidade alfa do core-binding factor, regulador master 
da formação das definitivas células hematopoéticas primitivas. Esta proteína de fusão inibe a 
atividade transcricional normal AML1-mediada, resultando na alteração da capacidade de auto-
renovação e na capacidade de diferenciação das células hematopoéticas primitivas. A hipodiploidia 
(< 46 cromosomas por célula leucêmica) encontrada em menos de 2% dos casos pediátricos confere 
pobre prognóstico, que é ainda pior nos subgrupos com raras baixas hipodipliodias (33 a 39 
cromosomas) ou quase-haploidia (23 a 29 cromosomas). Pobre prognóstico está também associado 
com a translocaçao t(4;11) com o gene de fusão MLL-AF4 que ocorre em aproximadamente 
50% - 70% dos casos das leucemias em lactentes e em 2% dos casos pediátricos. A t(4;11) resulta 
numa proteína quimérica consistindo de uma porção N-terminal do MLL (mixed-lineage leukemia) 
codificado pelo gene no cromossoma 11 e a porção C-terminal de AF4 (ALL1 fused gene from 
chromosome 4). Esta proteína de fusão rompe o padrão normal de expressão dos genes homeobox 
causando uma alteração na auto-renovação e crescimento das células hematopoéticas primitivas e 
das células progenitoras comissionadas. Também carrega prognóstico sombrio a presença da t(9;22) 
com fusão BCR-ABL, que aumenta em frequência com a idade, ocorrendo em 3% dos casos 
pediátricos230. Uma recíproca t(9;22) funde o gene BCR (breakpoint cluster region) do cromossoma 
22 ao gene ABL (Abelson) do cromosoma 9. Esta proteína de fusão é uma quinase protéica 
constitutiva, que altera os caminhos de sinalização que controlam a proliferação, sobrevida e auto-
renovação das células hematopoéticas primitivas. 
A idade influencia o efeito prognóstico dessas lesões gênicas. Entre os pacientes com t(9;22), 
aqueles com idade entre 1 a 9 anos, têm melhor prognóstico que os adolescentes com a mesma 
doença103. Entre os pacientes com a fusão MLL-AF4, os lactentes vão consideravelmente piores que 
as crianças maiores187. Na leucemia de células T, a presença da t(11;19) com a fusão MLL-ENL e 
super expressão do gene HOX11, confere bom prognóstico187, 231, 233. MLL-ENL é a fusão do gene 
 
MLL com o gene ENL (eleven nineteen leukemia). HOX se refere aos genes Homeobox , 
reguradores de transcrição do desenvolvimento precoce, têm papel crítico na regulação da sobrevida 
e proliferação das células hematopoéticas primitivas. Mais da metade dos casos de LLA T-derivada, 
apresenta mutações ativas do gene NOTCH1234, embora o significado prognóstico deste achado não 
foi ainda determinado. O gene NOTCH1 significa que este gene (homólogo 1 Notch associado à 
translocação (Drosophila) codifica um membro da família protéica transmembrana, que tem papel no 
processo de desenvolvimento de uma variedade de tecidos. A sinalização NOTCH constitutiva nos 
progenitores hematopoéticos , rompe tanto o desenvolvimento normal das células T e B, como leva a 
cânceres de células T. 
4. Farmacodinâmica e Farmacogenética do Hospedeiro: fatores vinculados ao hospedeiro podem 
influenciar no tratamento205,206, conforme mencionado no item V.1. 
Os fatores prognósticos pré-tratamento identificam os pacientes com LLA com maior ou menor 
chance de cura. Para a maioria dos autores, a contagem leucocitária, a idade, o conteúdo do DNA da 
célula leucêmica, são fatores prognósticos importantes nas análises uni ou multivariadas20,235,236. 
Estes achados são mais significativos nas leucemias da linhagem B, não ocorrendo consenso na LLA 
T-derivada13,198,237,238. Outros parâmetros como sexo, imunofenotipagem e algumas aberrações 
cromossômicas, não alcançaram consenso quanto a serem variáveis independentes de 
prognóstico151,159,239-242. Todos estes fatores mencionados permitem a estratificação em subgrupos 
com diferentes riscos de recaída. Em 1993 o National Cancer Institute, através do Programa CTEP 
(Cancer Therapy Evaluation Program) propôs unificação da classificação de risco13. Considerou-se 
no grupo de baixo risco (risco standard) os pacientes portadores da LLA da linhagem B-derivada 
(não T e não B madura), com idade entre 1 a 9 anos, e com leucometria inicial inferior a 50000/mm3. 
Os demais pacientes foram classificados como sendo do grupo de alto risco. Todavia, para as 
leucemias T-derivadas não houve consenso quanto à identificação dos grupos de bom e de mau 
prognóstico. Como anteriormente mencionado, a intensidade do tratamento antileucêmico de per 
se é importante fator prognóstico, podendo anular o valor preditivo da alteração molecular das 
células blásticas103, 148-152, 155-159, 244. O grau de resposta à terapia inicial da indução, é considerado 
variável independente de sucesso. A contagem de menos de 1000 blastos no sangue periférico 
avaliada no 8 dia do tratamento, com o uso da Prednisona (e uma dose do MTX IT) mostrou ser 
altamente preditiva da evolução dos pacientes93, 105-107, 245. Críticas ao uso exclusivo deste parâmetro 
como fator de risco são as seguintes: 
1) No estudo CCG-123218 9% dos pacientes classificados como bons respondedores à 
Prednisona (Pred), apresentavam medula óssea com mais de 25% de blastos (M3) no 
dia 15 da indução, evidência esta de inquestionável mau prognóstico. Neste estudo, 
pelo critério dos blastos no dia 8, somente 7,6% dos pacientes foram identificados 
como maus respondedores, deixando de detectar 23% dos doentes que posteriormente 
recaíram; 
 
2) No estudo BFM-90, dentre os pacientes classificados de bons respondedores, 16% 
deles apresentavam mais de 20% de blastos na medula óssea do dia 15 da terapia107; 
 
3) Em números absolutos, a maior parte das recaídas ocorre no grupo dos pacientes bons 
respondedores ao corticóide246. 
 
4) Número expressivo de pacientes com LLA (16 a 35%) não apresentam ao diagnóstico 
blastos no exame do sangue periférico103, 217, fato que impede a análise da redução dos 
mesmos como critério de bom prognóstico. 
 
A avaliação citomorfológica da medula óssea avaliada nos dias 7 ou 14 do tratamento107, 
218, 246, 247 e no final da terapia de indução218, 248, 250 tem importante valor preditivo. O diagnóstico do estado 
leucêmico M2/M3 (mais de 5% de blastos) na medula óssea do dia 14 da terapia se acompanhou de SLE em 6 
anos de 20% , comparativamente a 65% para os pacientes com medula M1
218 . Avanços na técnica da biologia 
molecular permitiram nesta última década, maior acuracidade e exatidão na quantificação das células 
leucêmicas residuais. Estudos prospectivos demonstraram a importância deste parâmetro na definição 
prognóstica247-249. 
 
Embora seja atualmente recomendável níveis de DRM inferiores a 10-4 (realizado pela 
técnica quantitativa do PCR em tempo real) avaliados no final das 5 primeiras semanas da terapia e na 12ª 
semana27, 251, aceitaremos no protocolo GBTLI LLA-2009 os níveis inferiores a 10-3 de acordo com a técnica 
semiquantitativa simplificadadescrita por Scrideli12. A implantação da moderna tecnologia do PCR em 
tempo real, com a devida uniformização dos métodos de análise e interpretação entre os Laboratórios de 
Referência, deverá auxiliar na análise do custo/benefício destes métodos de avaliação da DRM, que detém 
valor prognóstico independente para traduzir maior risco de recaída28. A DRM é importante fator prognóstico 
independente na LLA, sendo que os métodos clássicos de detecção por citometria de fluxo multiparâmetros e 
a reação quantitativa da cadeia da polimerase, são caros, complexos e demorados, além de necessitar de 
considerável experiência técnica. Scrideli analisando a DRM em 229 amostras consecutivas de medula óssea 
de crianças com LLA tratadas de acordo com o GBTLI LLA-99, através de uma técnica simplificada com 
primers de consenso para rearranjos IG e TCR, mostrou que a negatividade da DRM no dia 14 da terapia 
estava associada com estimativas de SLE em 5 anos de 85%29. Nos pacientes com DRM positiva no dia 28, a 
SLE em 5 anos era de 27,8% (p<0,0001). 
Atualmente, quase todos os pacientes alcançam a remissão definida como <5% de 
blastos na medula óssea no final da fase da terapia de indução, com regimes intensivos contemporâneos. 
Usando técnicas moleculares, tais como a reação em cadeia da polimerase (PCR)154,252-257, citometria de 
fluxo/ensaios com células progenitoras (FACS/LPC)258, 259 e citometria de fluxo multiparâmetro260,261 é 
atualmente possível detectar e quantificar os blastos leucêmicos, ou “doença residual mínima” (DRM) que 
permanece na medula óssea dos pacientes em remissão morfológica. As estratégias de detecção da DRM 
podem prover uma oportunidade para identificar subgrupos de pacientes de risco muito alto de recidiva, com 
prognóstico substancialmente diferente. Estudos demonstraram o significado prognóstico da quantificação da 
doença ao final da indução por técnicas baseadas na técnica com PCR133, 262,263. Coustan-Smith e cols260 
demonstraram o significado prognóstico da DRM medida por citometria de fluxo multidimensional. Em 
contraste, células clonotípicas têm sido detectadas em algumas crianças muitos anos após o término da terapia 
com técnicas de PCR muito sensíveis, muitas das quais estão potencialmente curadas257. 
Van Dongen e cols263 quantificaram a leucemia residual usando RT-PCR competitivo 
para receptor de células T (TCR) e rearranjos de imunoglobulinas de cadeias pesadas (Ig). A DRM detectada 
em pontos precoces da terapia foi capaz de identificar pacientes que eram de alto risco de recaída, sugerindo 
que a validação destas determinações, poderia nortear a modificação da terapia baseada na mensuração 
precoce da DRM quantitativa, objetivando melhorar o prognóstico dos pacientes. Várias publicações 
correlacionaram a medida da doença residual por PCR antes e após o TMO alogenêico, com o prognóstico 
pós-transplante259, 264-268 . 
Vários estudos da DRM foram realizados em pacientes com LLA Ph+264,267-270. No 
estudo de Preudhomme e cols267, nove dentre 18 pacientes submetidos a transplante alogenêico ou autólogo 
eram negativos para os transcritos BCR-ABL pela técnica do PCR. Em todos os 3 pacientes que recaíram 
após 22 a 28 meses, a recaída foi precedida pelo desenvolvimento de um resultado PCR positivo em medula 
óssea. No estudo de Stockschlader e cols268 todos os pacientes testados por RT-PCR eram negativos para o 
rearranjo BCR/ABL nas 4 semanas pós-transplante. Entre 3 pacientes que recaíram, estes tornaram-se 
positivos para BCR-ABL ( RT-PCR) antes da recaída . É interessante que Radich e cols269 sugerem que o 
risco maior de recaída ocorreu entre os pacientes que eram MRD+ após o transplante, pertencentes ao 
subgrupo que expressava a p190 BCR-ABL mRNA quimérica. 
Mais recentemente, Cazzaniga e cols271 utilizando uma versão intensiva da terapia BFM 
em pacientes com LLA Ph+ demonstraram que os pacientes mau respondedores à prednisona tinham 
persistência da DRM, com recaída em todos. Dentre os bons respondedores à prednisona, muitos pacientes 
ficaram com DRM negativa na avaliação pelo PCR. Entretanto, a técnica do PCR não foi a quantitativa, 
limitando a conclusão do estudo. O estudo sugeriu com base na DRM, que alguns pacientes Ph+ pudessem se 
beneficiar da adição do Imatinibe à quimioterapia intensiva. 
Ainda não está claro qual é o método ótimo para determinar a DRM. Estudos recentes 
do POG em LLA (POG-9904; POG-9905; POG-9906; POG-9806) estão determinando o método ótimo, 
comparando a incidência e o significado prognóstico da DRM avaliada pela citometria de fluxo com 
multiparâmetros, com aquela determinada pelo RT-PCR. 
 
V.2.2. Grupos de risco do estudo GBTLI LLA-2009 
 
 
Ao diagnóstico, os pacientes com a LLA B-derivada serão classificados de acordo com o 
critério NCI em baixo ou alto risco13, acrescido da ausência de acometimento em SNC, sem achados 
citogenéticos de risco. Posteriormente, de acordo com a intensidade da resposta à terapia inicial serão 
classificados em dois subgrupos: Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) ou Respondedores Lentos 
(Subgrupo RL).Os resultados destas avaliações nortearão ajustes na terapia. 
Com a oferta da realização em todos os pacientes do estudo GBTLI LLA-2009 da 
imunofenotipagem, da citogenética e da DRM pelos Laboratórios de Referência, os pacientes inscritos 
deverão obrigatoriamente realizar estas avaliações nos momentos definidos pelo estudo. A presença de 
citogenética de prognóstico desfavorável, será pela primeira vez adotada como critério de exclusão para o 
grupo de bom prognóstico (Baixo Risco). Objetivando analisar a acuracidade do exame citomorfológico, 
como também das diferentes técnicas que avaliam a DRM, torna-se imprescindível a revisão central das 
amostras nos períodos programados. 
 
GRUPO DE BAIXO RISCO (BR) – Serão incluídos os pacientes com idade acima de 1 
ano e abaixo de 9 anos, leucometria inicial inferior a 50000/mm3, B-derivação, ausência dos achados 
citogenéticos de risco t(9;22) ou fusão BCR/ABL e t(4;11) ou fusão MLL/AF4, sem acomentimento 
leucêmico em SNC, e que obrigatoriamente apresentam menos de 1000 blastos/mm3 em análise do sangue 
periférico no dia 8, após a prefase com corticóide (e uma injeção IT MTX), MO M1/2 no dia 15 do tratamento 
com CF-DRM <10%, e, adicionalmente, ausência de blastos na MO no dia 35 da indução e PCR-DRM <10-3, 
medida com pelo menos 2 marcadores. Todos os critérios deverão ser preenchidos para a adequada 
classificação no grupo de Baixo Risco. A determinação da DRM será realizada por Citometria de fluxo no dia 
15 e pelo PCR em tempo real no D35. 
 Dentre os pacientes do Grupo de Baixo Risco, haverá a subdivisão pra 2 Subgrupos 
adicionais (abaixo especificados), com base nos achados citomorfológicos e da CF-DRM do dia 15 
(prevalecendo este último). O objetivo desta subdivisão no Grupo de Baixo Risco, consiste na redução da 
quimioterapia para os pacientes com excelente resposta nas primeiras semanas do tratamento (Subgrupo 
RBV). 
✓ Baixo Risco Verdadeiro (BRV): < 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8, MO M1 com 
CF-DRM negativa (<0,01%) no D15 e MO M1 com PCR-DRM negativo (<10
-3) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. O estado leucêmico M1 será obrigatório nos dias 
15 e 35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as 
decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
✓ Baixo Risco Intermediário (BRI): <1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8, MO M1/2 com 
CF-DRM positiva em níveis intermediários (≥0,01% <10%) no D15 e, adicionalmente, MO M1 com 
PCR-DRM negativo (<10-3) no D35 ). 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM(D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Estado leucêmico M1/2 no D15 e 
obrigatoriamente M1 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, 
prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a 
Coordenação do Protocolo. 
No caso destes pré-requisitos não serem todos preenchidos, o plano de tratamento para o grupo de 
ALTO RISCO somente deverá ser usado de acordo com os critérios clínicos e citológicos ao 
diagnóstico, além da resposta da contagem dos blastos no sangue periférico no dia 8, estado leucêmico da 
 
MO avaliada no D15 e D35 do tratamento. Em algumas situações especiais na avaliação da DRM 
(somente um marcador; somente um ponto crítico de tempo avaliável), o grupo de risco ainda poderá ser 
determinado pelo Laboratório de Referência, a partir da análise dos resultados da DRM. O Coordenador 
do estudo revisará cada caso individual 
 
GRUPO DE ALTO RISCO (AR) - Serão incluídos os pacientes com idade ≥ 9 anos e 
abaixo de 18 anos e/ou com leucometria inicial ≥ 50000/mm3, e/ou acometimento leucêmico em SNC (CNS-
3) ao diagnóstico, e/ou hipodiploidia (< 46 cromosomas) ou com a presença de achados citogenéticos 
desfavoráveis t (4;11) e/ou fusão do gene MLL/AF4; os portadores das translocações t(9;22) ou a fusão do 
gene BCR/ABL (seguirão protocolo específico)] e/ou que apresentarem ≥ 1000 blastos/mm3 no esfregaço do 
sangue periférico no dia 8 após a prefase com corticóide (e uma injeção IT MTX) e/ou que apresentarem MO 
M3 no D15 do tratamento com CF-DRM ≥ 10% e/ou que não obtenham a remissão medular (MO M2/3) no 
dia 35 da terapia com PCR-DRM em tempo real positiva no final das 5 primeiras semanas da terapia (< 10-3). 
Niveis inferiores a 10-3 traduzem alta quantidade da doença residual. Um único critério destes será suficiente 
para a classificação no Grupo de Alto Risco. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou PCR-DRM 
(D35), MO M3 no D15 e/ou M2/3 no D35, indicará o paciente de Alto Risco -Respondedor Lento (Subgrupo 
RL). Se houver discordância dos resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM. Casos duvidosos 
deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo 
 De acordo com a resposta no D8, D15 e D35 os pacientes do Grupo de Alto Risco serão 
sudivididos em dois subgrupos: 
✓ Respondedor Rápido (Subgrupo RR): < 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8, MO M1/2 
com CF-DRM <10 % no D15 e MO M1 com PCR-DRM negativo (<10
-3) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. O estado leucêmico M1/2 será obrigatório no 
D 15 e o estado M1 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, 
prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a 
Coordenação do Protocolo. 
 
✓ Respondedor Lento (Subgrupo RL): ≥ 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8, MO M3 
com CF-DRM positiva (≥10%) no D15 e, adicionalmente, MO M2/3 com PCR-DRM positivo 
(<10-3) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Estado leucêmico M3 no D15 e M2/3 no D35 
definem os pacientes do Subgrupo RL. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, 
prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a 
Coordenação do Protocolo. 
 
LEUCEMIA T-DERIVADA: 
 
✓ Respondedor Rápido (Subgrupo RR): são aqueles que apresentarem < 1000 blastos/mm3 no 
sangue periférico no dia 8 e estado leucêmico M1/2 com CF-DRM <10% no dia 15 do tratamento e, 
adicionalmente, medula M1 com PCR-DRM negativo (<10
-2) no final da indução (D35) 
 Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou PCR-DRM (D35), é 
necessário que a medula seja considerada M1/2 no D15 e M1 no D35. Se houver discordância dos 
resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM. Casos duvidosos deverão ser discutidos com 
 
a Coordenação do Protocolo. 
 
✓ Respondedor Lento (Subgrupo RL): são aqueles que apresentarem ≥1000 blastos/mm3 no sangue 
periférico do dia 8 e/ou estado leucêmico M3 com CF-DRM ≥ 10% no dia 15 do tratamento e/ou, medula 
M2/3 com PCR-DRM positivo (≥ 10
-2) no final da indução. Em qualquer circunstância PCR-DRM ≥ 10-2 
no D35 indicará respondedor lento. 
 Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou PCR-DRM (D35), MO M3 
no D15 e/ou M2/3 no D35, indicará o paciente Respondedor Lento (Subgrupo RL). Se houver 
discordância dos resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM. Casos duvidosos deverão ser 
discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA DO LACTENTE: 
Quanto ao grupo dos lactentes (< 12 meses): serão divididos de acordo com a presença ou não do 
rearranjo MLL, seguindo protocolos específicos. De acordo com a resposta no D8, D15 e D35 os pacientes do 
Grupo Ph+ de Lactentes serão sudivididos em dois subgrupos: 
✓ Respondedor Rápido (Subgrupo RR): são aqueles que apresentarem < 1000 blastos/mm3 no 
sangue periférico no dia 8 e estado leucêmico M1/2 com CF-DRM <10% no dia 15 do tratamento e, 
adicionalmente, medula M1 com PCR-DRM negativo (<10
-3) no final da indução (D35). 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou PCR-DRM (D35), é 
necessário que a medula seja considerada M1/2 no D15 e M1 no D35. Se houver discordância dos 
resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM. Casos duvidosos deverão ser discutidos com a 
Coordenação do Protocolo. 
✓ Respondedor Lento (Subgrupo RL): são aqueles que apresentarem ≥ 1000 blastos/mm3 no sangue 
periférico do dia 8 e/ou estado leucêmico M3 com CF-DRM ≥ 10% no dia 15 do tratamento e/ou medula 
M2/3 com PCR-DRM positivo (≥ 10
-3) no final da indução. 
 Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou PCR-DRM (D35), MO 
M3 no D15 e/ou M2/3 no D35, indicará o paciente Respondedor Lento (Subgrpo RL). Se houver 
discordância dos resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM. Casos duvidosos deverão ser 
discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA Ph+ 
De acordo com a resposta terapêutica nas primeiras semanas, serão subdivididos em dois grupos: 
 
✓ Respondedor Rápido (Subgrupo RR): < 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8, MO M1/2 
com CF-DRM <10 % no D15 e MO M1 com PCR-DRM negativo (<10
-3) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), será 
considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. O estado leucêmico M1/2 será obrigatório no 
D15 e o estado M1 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, 
prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a 
Coordenação do Protocolo. 
 
 
✓ Respondedor Lento (Subgrupo RL): ≥ 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8, MO M3 
com CF-DRM positiva (≥10%) no D15 e, adicionalmente, MO M2/3 com PCR-DRM positivo 
(<10-3) no D35. 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do PCR-DRM (D35), 
será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Estado leucêmico M3 no D15 e M2/3 no 
D35 definem os pacientes do Subgrupo RL. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e 
morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos 
com a Coordenação do Protocolo. 
 
Para os pacientes do GBTLI LLA-2009 determinaremos a DRM pela citometria de fluxo 
com multiparâmetro e por RT-PCR, nos Laboratórios de Referência. Amostras de MO serão coletadas em 
5 pontos : 1) ao diagnóstico; 2) no dia 15 da terapia de indução, 3) no final da indução (dia 35). 
Adicionalmente2 coletas serão realizadas na semana 12 e no final do terapia. Para os pacientes Ph+ serão 
coletadas também, MO antes da Intensificação e antes da terapia de Manutenção. Para aqueles pacientes 
candidatos ao TMO, níveis da DRM serão avaliados além dos 3 primeiros momentos anteriormente descritos, 
no momento pré-transplante e, posteriormente, nas semanas 24 e 48 pós TMO. Serão considerados pré-
requisitos para esta avaliação, os seguintes pontos: 
1. Pelo menos dois marcadores clonais específicos com uma sensibilidade de 10-3 deverão ser 
inicialmente identificados na Medula Óssea (aceitável sangue periférico somente quando a proporção 
de blastos for superior a 80%); pelo menos 10 milhões de células mononucleares deverão ser obtidas 
ao diagnóstico. 
2. Suficiente material para a realização do exame (pelo menos 10 milhões de células, se somente MO) 
deverá estar disponível em ambos os pontos críticos de análise (Ponto 1 = dia 15 e Ponto 2 = dia 35). 
Um Ponto 3 de avaliação da DRM será feito na semana 12, não servindo entretanto como critério de 
risco ao diagnóstico, nem para ajustes na quimioterapia. Já está provado que a DRM no final da 
indução (dia 35) se correlaciona com o prognóstico, mas não exatamente reproduz os achados 
citomorfológicos da medula do dia 15 272. 
 
 
 
 
 
 
V. 3. ESTRATÉGIAS DO ESTUDO GBTLI LLA-2009 
 
 
Para todos os pacientes do presente estudo três abordagens básicas serão adotadas: 
1. Objetivando reduzir a mortalidade/morbidade indutória será proposta a inclusão de uma prefase com 
Pred por 7 dias e uma injeção IT de MTX no dia 1 do tratamento, seguido do esquema de indução; 
2. A definição da intensidade do tratamento será baseada nas características clinicas e laboratoriais ao 
diagnóstico, na contagem periférica dos blastos do dia 8 da terapia e no nível da doença residual 
mínima avaliada nos dias 15 e 35 do tratamento. A resposta à terapia inicial avaliada nas duas 
primeiras semanas pela citomorfologia CF-DRM, definirá a intensificação precoce do tratamento 
para o grupo dos pacientes classificados como Respondedores Lentos (RL); 
3. Excetuando-se os pacientes de Baixo Risco, será recomendada a radioterapia profilática em SNC 
para os pacientes com GB ≥ 100000/mm3 ao diagnóstico, e/ou os respondedores lentos à terapia da 
prefase e indução. Apesar da terapia sistêmica intensiva e uso prolongado da terapia intratecal, a 
incidência cumulativa de recaída isolada em SNC em 7 anos no estudo GBTLI LLA-99 foi de 3,69% 
sem o emprego da radioterapia craneana, resultados estes comparáveis aos protocolos internacionais 
que não utilizam a radiação273, 274. Todavia, quando se comparou a recidiva isolada em SNC no 
grupo de alto risco, esta foi significativamente maior no estudo GBTLI LLA-99, comparativamente 
ao estudo anterior LLA-93, no qual a radioterapia era preconizada para todos os pacientes de alto 
risco (p= 0,012). 
 
LLA B-DERIVADA DO GRUPO DE BAIXO RISCO: 
A terapia da indução para este grupo será baseada no esquema do estudo 
GBTLI LLA-93, objetivando-se a incorporação da L-Asparaginase mais tardiamente. Para os pacientes de 
Grupo de Baixo Risco Verdadeiro (Subgrupo BRV): <1000 blatos/mm³ no sangue periférico do D8 e 
MO M1 com CF-DRM negativa (<0,01%) no dia 15, será proposta redução de duas doses da Daunoblastina 
no regime indutório e exclusão da Ciclofosfamida nas fases da Consolidação da Remissão e na Consolidação 
tardia. 
Para os pacientes do Grupo de Baixo Risco Intermediário (Subgrupo BRI): 
<1000 blatos/mm³ no sangue periférico do D8 e MO M1/2 com CF-DRM positiva em níveis intermediários 
(≥0,01% <10%) no dia 15 e MO M1 com PCR-DRM negativa (<10
-3) no D35, serão propostas mais duas 
doses da Daunoblastina no regime indutório (D22 e D29) e inclusão da Ciclofosfamida 1 g/m² na fase de 
Consolidação da Remissão (D1 e D29) e na fase da Consolidação Tardia (D36). 
A terapia sistêmica com Consolidação (4 semanas), Intensificação (8 semanas), 
Consolidação Tardia (8 semanas) seguirá a mesma estratégia do estudo anterior GBTLI LLA-99, 
preconizando na terapia de Manutenção (18 meses) o regime intermitente das drogas 6-MP/MTX, em virtude 
dos melhores resultados obtidos neste grupo. 
Se avaliará mediante sorteio aleatório, se o MTX utilizado com doses escalonadas 
durante a Fase de Manutenção, até a dose teto de 300 mg/m2 (GRUPO 2) contribuirá para maiores taxas de 
SLE, comparativamente ao grupo controle que receberá o MTX na dose fixa de 200 mg/m2 no mesmo 
intervalo, a cada 3 semanas (GRUPO 1). 
O cálculo amostral para a randomização está baseado na estimativa de inclusão de 800 
pacientes no Grupo de Baixo Risco, dos quais 10% deverão migrar para o Grupo de Alto Risco, 
permanecendo 720 pacientes, dos quais 95% atingirão a fase de randomização (total de 684 pacientes). O 
sorteio aleatório será balanceado para o sexo, de tal froma que não haverá desequilíbrio entre os gêneros. Não 
será mais recomendado o emprego dos pulsos de VCR/DEXA em virtude de recente publicação do não 
benefício em aumentar as taxas da SLE neste grupo de doentes 97. 
 
LLA B-DERIVADA DO GRUPO DE ALTO RISCO: 
O protocolo utilizará o conceito dos blocos intensivos de quimioterapia VEDA e 
COPADM utilizados em protocolos de linfomas111, 113, 114, com redução em 50% das doses do antracíclico, 
inseridos no esquema de consolidação, utilizados nos estudos FRALLE-9315 e FRALLE-2000B51. Será 
acrescentada ao esquema uma Interfase alicerçada em doses intermediárias/altas doses do MTX, seguida da 
fase de consolidação tardia conforme esquema do GBTLI LLA-99. A terapia será ajustada de acordo com a 
resposta inicial ao tratamento. 
Para os pacientes inicialmente classificados de Alto Risco (critério NCI) e que forem 
Respondedores Rápidos (Subgrupo RR) à terapia da prefase e indução (< 1000 blastos/mm3 no sangue 
periférico do dia 8, e/ou medula M1/2 com CF-DRM < 10% no dia 15 e, adicionalmente medula M1 com 
PCR-DRM negativo (< 10-3) no dia 35 do tratamento), receberão na Interfase o MTX na dose de 2g/m2. 
Para os pacientes Respondedores Lentos (Subgrupo RL) (≥ 1000 blastos/mm3 no 
sangue periférico do dia 8 e/ou medula M3 com CF-DRM ≥ 10% no dia 15 e/ou medula M3 com PCR-DRM 
positivo (≥ 10-3) no dia 35 do tratamento), a dose do MTX na Interfase será aumentada para 5g/m2, em virtude 
da melhoria da sobrevida para os doentes pobre respondedores à prednisona/não respondedores avaliados no 
dia 35 e tratados com terapias mais agressivas1,2,98,168. O critério citomorfológico da M.O. será isoladamente 
utiliizado no D15 e/ou no D35, na eventualidade da não disponibilidade da amostra para a quantificação da 
DRM. Este último parâmetro (DRM) prevalecerá nas decisões. 
A terapia de Manutenção (18 meses) será preconizada com o regime intermitente das 
drogas 6-MP/MTX do GBTLI LLA-99, em virtude dos melhores resultados obtidos neste grupo. Se avaliará 
mediante sorteio aleatório, se o MTX utilizado com doses escalonadas durante a manutenção até a dose teto 
de 300 mg/m2 (GRUPO 2) contribuirá para maiores taxas de SLE, comparativamente ao grupo controle que 
receberá o MTX na dose fixa de 200 mg/m2 no mesmo intervalo a cada 3 semanas (GRUPO 1). 
Para o cálculo amostral são estimados 800 pacientes inscritos no Grupo de Alto Risco, 
acrescidos de 80 pacientes oriundos do Grupo de Baixo Risco, totalizando 880 pacientes; 80% deles atingirão 
a fase da randomização, resultando em 704 pacientes. O sorteio aleatório será balanceado para o sexo, de tal 
forma que não haja desequilíbrio entre os gêneros. Neste grupo de doentes será recomendado o emprego dos 
pulsos de VCR/DEXA, de acordo com os protocolos FRALLE-93 e FRALLE-2000 GROUP B e EORTC, em 
virtude do benefício em aumentar as taxas da SLE15, 51, 275. 
 
 
LLA T-DERIVADA: 
 Será preconizada a introdução precoce da Ciclofosfamida e doses aumentadas de 
Daunorrubicina nas fases iniciaisda indução, com base no protocolo LSA2L2 utilizado em pacientes com 
linfoma137. A programação terapêutica seguirá o racional dos protocolos FRALLE LLA-93 e FRALLE-2000 
GroupT, com redução em 50% das doses do antracíclico nos blocos VEDA e COPADM. Nos protocolos 
franceses51, a dose cumulativa dos antracíclicos para estes pacientes é de 485 mg/m2. A proposta do GBTLI 
LLA-2009 é de manter a dose cumulativa dos antracíclicos em 385 mg/m2. 
A terapia será ajustada de acordo com a resposta inicial ao tratamento, considerando os 
pacientes respondedores rápidos ou lentos conforme critérios estabelecidos no estudo. A terapia de 
manutenção (18 meses) será preconizada com o regime intermitente das drogas 6-MP/MTX. Se avaliará 
mediante sorteio aleatório, se o MTX utilizado com doses escalonadas durante a manutenção até a dose teto 
de 300 mg/m2 (GRUPO 2) contribuirá para maiores taxas de SLE, comparativamente ao grupo controle que 
receberá o MTX na dose fixa de 200 mg/m2 no mesmo intervalo a cada 3 semanas (GRUPO 1). 
Para o cálculo amostral são estimados 150 pacientes registrados nesse grupo, sendo que 
80% atingirão o ponto de randomização, resultando em 120 pacientes. O sorteio aleatório será também 
 
balanceado para o sexo. Será recomendado para estes pacientes, o emprego dos pulsos de VCR/PRED durante 
o primeiro ano da terapia de manutenção, com o objetivo de maior exposição ao corticóide. 
 
 
PACIENTES COM LLA Ph+: 
No estudo GBTLI LLA-99 as taxas de SLE em 5 anos para os pacientes com LLA Ph+ 
foram somente de 19,7%, resultados comparáveis aos controles históricos do CCG 276, 277. Pela primeira vez 
será preconizada pelo GBTLI a introdução do inibidor da tirosinoquinase para estes pacientes, associado à 
quimioterapia intensiva. O Imatinibe é um inibidor da tirosinoquinase que inibe especificamente os receptores 
das quinases c-ABL e PDGF 278,279. Este composto pode também inibir a atividade da tirosinoquinase das duas 
proteínas quiméricas de fusão, associadas com LMC (p210BCR-ABL) e LLA (p190BCR-ABL), em ambas as 
linhagens celulares e em camundongos com as células tumorais280-282. A inibição da proliferação dos blastos 
da LLA primária com p190BCR-ABL é comparável àquela dos blastos da LMC primária com p210BCR-ABL (283). O 
estudo de Fase I COG (P9973) com Imatinibe em crianças com LLA Ph+ recidivada, mostrou leve toxicidade 
hepática 283b. 
Estudo recente COG AALL0031 em crianças com LLA Ph+ (Out 2002-2006) utilizou o 
Imatinibe na dose de 340 mg/m2, por período crescente de dias (variando de 42 dias a 280 dias antes da 
terapia de manutenção) em combinação com quimioterapia intensiva. A abordagem deste estudo foi a 
introdução gradual da droga, visto que o Imatinibe não havia sido previamente usado em LLA da criança. 
Grupos de pacientes receberam o Imatinibe em mais fases da terapia, não sendo referidos maiores problemas 
de toxicidade. Tratou-se de um estudo piloto para o tratamento de crianças e adolescentes com LLA de risco 
muito alto de recidiva, que tem prognóstico extremamente pobre (menos que 45% de SLE em 5 anos), com o 
objetivo de determinar se o inibidor STI571 específico da tirosinoquinase BCR-ABL pode ser incorporado 
num regime quimioterápico intensivo, com toxicidade aceitável, para os pacientes com LLA Ph+ 283b. 
Originalmente, a elegibilidade para aquele estudo COG consistiu de quatro grupos: 
(1) pacientes com cromosoma Ph+ (t(9;22)(q34;q11) determinado por citogenética ou FISH, ou pela presença 
do transcrito de fusão BCR-ABL através de técnicas de PCR; (2) Baixa hipodiploidia com menos de 46 
cromosomas; (3) falha indutória (M3 no final da indução); (4) respondedores parciais (M2) após a terapia de 
indução ou status M3 após a consolidação ou terapia de indução prolongada. A emenda #5B ampliou esta 
definição para incluir uma quinta categoria que era a presença de rearranjo MLL com resposta precoce lenta, 
avaliada na medula do dia 15 da indução (medula M2/M3 e/ou DRM ≥ 0,1% no final da indução). Neste 
estudo, 160 pacientes foram registrados (um inelegível), com 154 instituições que tiveram o IRB aprovado 
para o estudo. 
Quanto às toxicidades do estudo AALL0031, 31 pacientes apresentaram efeitos “sérios 
e não esperados” (Study Progress Report COG 2006), tendo a possibilidade de estarem relacionados ao uso 
do Imatinibe. Dos efeitos grau 3 ou maior listados como devido ao Imatinibe, os seguintes foram 
inesperados : rash/descamação (1 pac.) e grau 4 disfagia/esofagite (1 pac.). Esta última complicação foi 
relatada duas vezes no mesmo paciente; pancreatite e dispnéia em 2 pacientes. Embora complicações 
hemorrágicas secundárias ao Imatinibe fossem preocupação no começo do estudo, somente 4 pac. tiveram 
complicações hemorrágicas grau 3 (todas associadas com trombocitopenia) e 2 das quatro atribuídas ao 
Imatinibe ; 2 episódios de dispnéia e dois de pneumonia atribuídas ao Imatinibe. Outro efeito colateral 
provavelmente atribuível ao Imatinibe foi fraqueza muscular grau 4, que reverteu prontamente com a 
descontinuação da droga; 3 pacientes apresentaram mialgia; um paciente com derrame pericárdico e um 
outro com osteonecrose. Estes dois últimos efeitos não são possíveis de se atribuir em definitivo ao Imatinibe. 
Toxicidade adicional, possivelmente relacionada ao Imatinibe, foi a aparente leucoencefalopatia do 
Metotrexate que ocorreu em dois pacientes na fase de Intensificação . No Study Progress Report COG 2007, 
foram observados quatro outros episódios de toxicidade em SNC. Pela primeira vez o Imatinibe foi 
administrado conjuntamente com 6MP. Parece que o Imatinibe tem algum papel protetor, promovendo menor 
incidência de infecções com neutropenia grau 3 e 4, comparativamente ao grupo sem Imatinibe. A 
trombocitopenia foi mais frequente nos pacientes tratados com Imatinibe, como também leucopenia grau > 3 
(p = 0,03). Na emenda #5B houve uma redução do número de dias do uso do Imatinibe na manutenção, de 21 
dias para 14 dias. Isto resultou na prevista diminuição da toxicidade hepática. Outra conclusão do estudo 
 
COG AALL0031 é a de que, até o momento atual, não há nenhuma Dose Máxima Tolerada (DMT) 
estabelecida para o Imatinibe em associação com a quimioterapia intensiva como preconizada no 
AALL0031284. As taxas da SLE em 1 ano de 95,3 ± 3,6% para o grupo de pacientes que receberam o 
Imatinibe por 280 dias foram significativamente maiores daquelas dos estudos prévios do COG com SLE em 
1 ano de 65,7± 6,4%; p= 0,006)285. Publicação recente do COG (reunião 29 Set – 4 Out., 2009) do relato 
interino deste estudo mostrou a SLE em 3 anos de 86,0%, taxa esta significativamente mais elevada que os 
controles históricos do COG. Neste estudo, o uso do Imatinibe pós transplante alogenêico aparentado pelo 
período de seis meses, não melhorou até o momento os resultados de sobrevida. Recente publicação do 
estudo AALL0031 mostrou que o Imatinibe associado à quimioterapia intensiva melhorou significativamente 
a SLE em 3 anos (p< 0,0001) sem aumento apreciável na toxicidade145a. 
Para melhor conhecimento deste primeiro estudo realizado em crianças 
( COG AALL0031), é necessário se conhecer a história das emendas aprovadas durante o estudo (COG Study 
Report 2006): a emenda #1 foi feita em 13/7/2003. Esta decorreu de relatos do MD Anderson de relativa 
falta de toxicidade no regime hyper-CVAD em adultos com LLA Ph+. A consolidação e os blocos de 
reindução do AALL0031 são muito parecidos com a combinação do hyper-CVAD283c. A emenda #1 
procurava investigar uma integração mais acelerada do Imatinibe nos blocos terapêuticos. O uso “continuo” 
do Imatinibe era dado em cada bloco: consolidação #1 e #2, Reindução #1 e #2, intensificação #1 e #2 e cada 
ciclo da manutenção. Na emenda #2 de 24/5/2004 o Imatinibe foi modificado e o protocolo agora também 
listava anorexia, osteonecrose, dor muscular epneumonite/infiltrado pulmonar como toxicidades “esperadas”. 
A emenda #4 de 26 de Outubro de 2004 incluiu uma atualização sobre dados observados em modelo animal, 
que mostraram que o Imatinibe estava associado com o desenvolvimento de malignidades envolvendo a 
genitália em ratos. A emenda #5 de 23 de março de 2005 incluiu: (1) ampliação da definição das categorias 
elegíveis dos pacientes para o estudo (MLL positivos com resposta lenta à terapia , avaliada pela MO do dia 
15 ou pela DRM no final da indução), e modificação do critério de baixa hipodiploidia para aqueles com < 44 
cromosomas, (2) estendeu a duração do estudo por aproximadamente 16 meses para aumentar a amostra de 
pacientes LLA Ph+, (3) alterou a dose alta do metotrexate na intensificação baseada na necessidade de manter 
a segunda alta dose do MTX no dia 8, (4) adicionou a radiação craneana durante o ciclo 5 da manutenção 
para todos os pacientes a fim de intensificar a terapia dirigida ao SNC, (5) modificou as regras de suspensão 
DLT para as elevações das transaminases necessitando que as elevações das transaminases de grau 
≥3 também precisam ter a presença de grau ≥ 3 dos níveis das bilirrubinas e/ou grau ≥ 3 nos tempos da 
Protrombina para que a elevação das transaminases sejam levadas em consideração para a regra da toxicidade, 
e esclareceu que os níveis de toxicidade para o Imatinibe para fases individuais do tratamento seria julgada, 
comparando-se os resultados relativos aos pacientes recebendo a mesma fase da terapia sem o Imatinibe, (6) 
descreveu as alterações das doses do Imatinibe nos ciclos 1-5 da manutenção quando ocorrer elevações da 
transaminase, (7) descreveu alterações do tempo de utilização do Imatinibe administrado durante os ciclos 
5-12 da manutenção (agora 2 semanas sim / 2 semanas não, ao invés de uso contínuo) e (8) substituiu o uso 
do MTX IT para a tripla terapia IT. A sexta emenda feita em 24/10/2005 incluiu uma atualização da 
informação sobre o Imatinibe e para alta dose do MTX, clarificando as discrepâncias sobre o fracionamento 
da radiação para os pacientes com SNC1 e SNC2, removendo a exigência de avaliações do liquor nos ciclos 
5-12 da manutenção. 
Comparativamente à experiência em pacientes adultos com LLA Ph+ tratados no MD 
Anderson, Thomas e cols286, 287 utilizaram o Imatinibe em combinação com hyper-CVAD. A terapia foi 
semelhante aos 2 blocos de terapia utilizados no AALL0031283c. O grupo do MD Anderson não relatou 
nenhuma toxicidade adicional ao hyper-CVAD, com a adição do Imatinibe. A consolidação 2 do AALL0031 
era muito semelhante ao hyper-CVAD, embora o AALL0031 preconizou o MTX em 5g/m2 comparado a 
1g/m2 no protocolo do MD Anderson. Os blocos 1 e 2 da fase de re-indução do AALL0031 também são 
semelhantes a outras combinações da terapia utilizada pelo protocolo do MD Anderson. A maior diferença 
entre os dois regimes é que o AALL0031 usou L-ASP e Daunoblastina enquanto que o protocolo do MD 
Anderson não usou a L-Asparaginase e preconizou a Doxorubicina. Os resultados do MD Anderson com o 
uso do hyper-CVAD, resultou em se considerar uma integração mais rápida do Imatinibe no protocolo 
AALL0031. 
Aricó e cols103 analizando retrospectivamente 326 crianças portadoras de LLA Ph+ 
tratadas por vários grupos incluindo POG e CCG, avaliaram o impacto do tipo da terapia e os fatores 
prognósticos de risco. O estudo reforçou a abordagem corrententemente utilizada pelo AALL0031, onde 
doadores não relacionados não eram autorizados para transplante neste protocolo. O artigo demonstrou que o 
 
TMO com doador não relacionado não resultou em melhor sobrevida quando comparado com a 
quimioterapia sem Imatinibe. O proposto estudo europeu avaliará a eficácia do Imatinibe em combinação 
com quimioterapia intensiva, somente recomendando o transplante com doador relacionado, como planejado 
no AALL0031. Outros autores sugeriram que o transplante com doador não aparentado HLA-compatível 
talvez possa dar o mesmo resultado que aqueles com doadores aparentados, HLA-idênticos288, 289. 
Lee e cols270 relataram 20 pacientes adolescentes e adultos com LLA Ph+, tratados com 
quimioterapia intensiva e Imatinibe na dose diária de 600 mg (350 mg/m2 num adulto de 1,7m2). Concluíram 
que houve efeito benéfico pela adição do Imatinibe, entretanto a maioria dos pacientes foi submetida ao 
transplante. Essa experiência fundamentou a estratégia preconizada no estudo AALL0031. Catorze 
pacientes adultos portadores de LLA Ph+ foram analisados por Lee e cols290 para avaliar o papel do Imatinibe 
antes do transplante alogenêico de medula óssea. Destes, 12 pacientes estavam em remissão hematológica e 2 
eram refratários. Após o primeiro ciclo de Imatinibe, 11 mantiveram em remissão contínua, com uma 
diminuição da magnitude do BCR-ABL/ABL de 0.89 log. Os autores sugeriram que o Imatinibe devesse ser 
usado pré-transplante. No encontro do Outono COG 2003, foi aprovada uma emenda futura recomendando 
que o Imatinibe associado a 6-TG deveria ser administrado para os pacientes LLA Ph+ aguardando pelo 
transplante. Estudo recente publicado por Roy e cols169 em crianças do protocolo MRC ALL 97, corroborou a 
futura estratégia de se administrar o Imatinibe na terapia de indução dos pacientes Ph+, abordagem a ser 
planejada para os novos protocolos. 
Estas considerações sobre a eficácia/toxicidades do inibidor da tirosinoquinase na 
população pediátrica com LLA Ph+ são de importância para a delineação da nova estratégia da terapia do 
Protocolo GBTLI LLA-2009 para estes pacientes. A quimioterapia intensiva será alicerçada no protocolo de 
alto risco do GBTLI LLA-99, com os ajustes aprovados na emenda de Novembro de 2001 nas doses da 
quimioterapia dos blocos. Ajustes da terapia serão programados de acordo com a resposta inicial dos 
pacientes ao tratamento. O par de drogas Ifosfamida e VP-16 (Bloco D do estudo LLA-99) será administrado 
logo após a indução, administrado nas mesmas doses (1,8g/m2/dia e 150mg/m2/dia por 4 dias, 
respectivamente). A utilização deste par de drogas se deve não somente a sua boa penetração em SNC, como 
sua eficácia em pacientes com LLA recidivados 161,291. 
Serão mantidos no presente Protocolo os dois blocos do estudo GBTLI LLA-99 
(Blocos A e B), com doses intermediárias / altas doses de Metotrexate e ARA-C, ajustadas de acordo com a 
resposta inicial à terapia, objetivando a boa penetração em SNC162-165, além da ação sistêmica166, 167. A L-Asp 
substituirá o MTX 50 mg/m2 EV inf. 4h do dia 7 do Bloco B do estudo GBTLI LLA-99. 
No estudo GBTLI LLA-2009 o inibidor específico da tirosinoquinase BCR-ABL será 
utilizado precocemente no final da indução para os pacientes Respondedores Lentos à terapia da prefase e 
indução (Subgrupo RL), avaliada nos dias 8 e 15 conforme critérios definidos no estudo, fundamentado na 
redução dos níveis da DRM e maior taxa de remissão nestes doentes pediátricos, com toxicidades aceitáveis 
quando empregado concomitantemente com a quimioterapia145,169,170. 
O Imatinibe será utilizado ao longo do tratamento, exceto durante os blocos com altas 
doses de MTX. O transplante de medula óssea será oferecido aos pacientes com doadores compatíveis. 
A duração da terapia de Manutenção será por 18 meses com a exposição mais prolongada ao Imatinibe, o que 
se traduziu em melhores taxas de SLE em 1 ano para os pacientes do estudo COG ALL0031145. A terapia da 
manutenção será preconizada de acordo com o regime intermitente do GBTLI LLA-99 com a dose fixa do 
MTX em 200 mg/m2, a cada 3 semanas com resgate com LCV (5 mg/m2 nas horas 36 e 42) mais Imatinibe, 
acrescido de pulsos a cada 6 semanas com VCR/DEXA/Imatinibe e CICLO/Ara-C/Imatinibe, durante toda a 
Fase da Manutenção. 
 
 
 
 
 
LLA LACTENTES (<12 MESES): 
 
Todos os pacientes receberão o mesmo esquema de indução (Pred, DOXO, CICLO,MADIT) por duas semanas, prosseguindo na terapia conforme a positividade do rearranjo MLL, com 
protocolos específicos. A estratégia será baseada no regime terapêutico do protocolo japones JILSG 
MLL98185,189. 
Com exceção da VCR, as dosagens serão baseadas pela superficie corporal e não por kg 
de pêso, o que proporciona um aumento da dose de todos os quimioterápicos em 1,2 a 2 vezes. Para as 
crianças menores de 2 meses de idade, as doses das drogas (exceto VCR) serão reduzidas em 1/3. Para 
aquelas com idade entre 2 a 4 meses, as doses serão reduzidas em ¼. A terapia de manutenção terá duração de 
12 meses, conforme tendência internacional172,185. Pulsos de VCR/DEXA serão preconizados mensalmente na 
manutenção. O transplante de medula óssea será precocemente ofertado para os pacientes MLL+. 
 
 
 
 
 
V. 4. QUESTÕES DO ESTUDO GBTLI LLA-2009 
 
 
Para todos os pacientes do protocolo GBTLI LLA-2009, procuraremos determinar a 
correlação da SLE e as seguintes medidas da resposta à terapia da prefase e indução: 
1) velocidade do desaparecimento dos blastos periféricos pela contagem absoluta dos 
blastos no dia 8 do tratamento diagnosticados morfologicamente; 
2) Morfologia medular no dia 15 e DRM por citometria de fluxo (CF-DRM) 
e 3) Morfologia medular e DRM determinada por técnicas moleculares (PCR-DRM em 
tempo real) no final da indução (D35). 
 
1. No dia 8 do tratamento, a redução dos blastos circulantes se correlaciona com a leucometria ou com 
a contagem de linfócitos no sangue periférico, como fator preditivo de risco de recaída? 
A resposta precoce à terapia representa fator prognóstico independente e de alta relevância292. A contagem 
dos blastos no sangue periférico no dia 8 ou na medula óssea no dia 15, foi amplamente utilizada para se 
propor uma terapia risco-dirigida
217,244,293
. No estudo GBTLI LLA-93 as taxas de SLE foram 
significativamente melhores para os pacientes que apresentavam no dia 8 do tratamento, na análise do sangue 
periférico <1000 blastos/mm3 (p= 0,001) ou ausência de blastos (p <1x10-6) ou leucometria < 10000/mm3 
(p=0.02) ou leucometria < 5000/mm3 (p= 2 x 10-8). A contagem dos blastos embora seja universalmente 
aceita, seu uso é prejudicado pela limitada sensibilidade e acuracidade. 
A avaliação citomorfológica da resposta precoce contém algumas limitações, principalmente se a contagem 
inicial das células leucêmicas no sangue periférico for muito baixa, sendo dificil definir a resposta à 
prednisona ou a qualquer terapia. 
Devido à elevada significância estatística, a leucometria inferior a 5000/mm3 no dia 8 foi utilizada como um 
dos critérios de risco no estudo GBTLI LLA-99294. A validação da leucometria e/ou contagem total dos 
linfócitos se reveste de importância, principalmente por não ter influência subjetiva no diagnóstico da 
presença de blastos. Para fins de comparabilidade com critério internacional amplamente aceito, no estudo 
GBTLI LLA-2009 a variável escolhida para a estratificação subsequente do risco de recaída será a contagem 
de ≥1000 blastos/mm3 no sangue periférico. Para a validação comparativa com as demais variáveis 
anteriormente citadas, se impõe uma revisão centralizada nos Laboratórios de Referência. 
 
2. A quantificação dos blastos leucêmicos em aspirado de medula óssea do dia 15 do tratamento 
correlaciona-se com a determinação da DRM por citometria de fluxo? 
A avaliação morfológica da medula óssea do dia 15 é frequentemente usada para quantificar a resposta 
precoce e definição de risco. A presença de mais de 25% de blastos neste momento, configura pior 
prognóstico107, 218, 247. Contudo, a avaliação da quantidade dos blastos em aspirado de medula óssea obtido no 
7º dia da indução, parece ter valor preditivo mais significativo218, 246 (ver item V.2.1). A resistência in vivo ao 
tratamento é provavelmente o fator prognóstico mais importante na LLA da criança. Ela reflete a resistência à 
droga, que é geneticamente uma marca da célula leucêmica, mas também envolve mecanismos do hospedeiro 
relacionados com a absorção, metabolismo e excreção das drogas antileucêmicas. 
A resposta periférica avaliada no dia 8 e na medula óssea no dia 15 da terapia, identifica subgrupos de 
prognóstico distinto: pacientes com rápida resposta à prednisona mas com medula M3 no dia 15, que 
apresentam prognóstico pior que aqueles com lenta resposta à prednisona mas com medula M1 no dia 15; os 
pacientes com pobre resposta à prednisona e medula M3 no dia 15, com alta probabilidade de recaída
295. A 
determinação dos blastos na medula óssea no dia 15 pode ser difícil ou mesmo impossível se a celularidade 
for muito baixa. A persistência da falta de recuperação hematopoética no final da indução, mesmo sem a 
 
presença de blastos leucêmicos, pode indicar uma recaída precoce296. A avaliação morfológica deve ser 
analisada com cautela, particularmente nos casos onde a medula é hipocelular e onde não há revisão 
centralizada dos esfregaços. Considerando o estado morfológico da medula óssea do dia 28 (< 5% de blastos e 
> 5% de blastos), aqueles pacientes do estudo GBTLI LLA-99 que apresentavam medula em remissão, mas 
com DRM positiva na mesma amostra, tiveram pior prognóstico em comparação àqueles com DRM negativa 
(SLE em 5 anos de 31±13,2% e 83±3,0%, respectivamente; p=0,00001)29. 
No estudo GBTLI LLA-99, 970 pacientes (85,4%) tiveram a avaliação da medula óssea do dia 15 da terapia. 
Classificação de medula M2 e M3 foi feita em 73(6,42%) e 41 (3,6%) pacientes, respectivamente. As taxas 
estimadas de SLE em 7 anos, de acordo com a avaliação do estado da medula óssea no dia 15 da terapia, 
foram de 77,3% ± 1,9% (M1), 58,1% ± 7,6% (M2) e 33,5%± 9,2% (M3) (p < 0,00001). É importante enfatizar 
que no grupo brasileiro, no dia 15 os pacientes já haviam recebido duas semanas de corticóide, 5 doses de 
L-Asp , uma dose de VCR e de DAUNO, e uma injeção da tripla terapia intratecal MTX/Ara-C/DEXA. No 
estudo COG-1952 com 1586 pacientes de LLA de baixo risco, 8,5% e 3% apresentavam na medula do dia 14, 
estado M2 e M3, respectivamente
297. Para os pacientes de alto risco, o regime da quimioterapia indutória mais 
intensivo com o protocolo NYI e NYII, afetou sensivelmente a porcentagem de medula M2 e M3 no dia 14 
para 6% e 7%, respectivamente298. No estudo ALL-BFM-90 no dia 15 da terapia 28,5% e 14,5% de todos os 
pacientes, apresentavam medula M2 e M3, respectivamente
299. No estudo AIEOP-BFM-ALL 2000 com 1252 
pacientes não Ph+, 85,3% realizaram o mielograma do dia 15: 72,5% apresentavam medula M1, 19,1% 
medula M2 e 8,5% medula M3 com incidência cumulativa de recaída de 11%, 21,2% e 36,8%, 
respectivamente97. De acordo com a classificação inicial de risco pelo critério NCI, os pacientes classificados 
de baixo risco têm menores taxas de medula M2/M3 no dia 15, comparativamente aos pacientes pertencentes 
ao grupo de alto risco300. Na análise comparativa entre morfologia e CF-DRM feita por Basso em 815 
pacientes no dia 15 da terapia (excluídos os Ph+), 7 foram classificados com medula M3 mas apresentavam 
< 0,1% na determinação da DRM pela citometria de fluxo; 6 deles apresentaram a DRM negativa pelo 
método RQ-PCR no dia 33300. A negatividade da DRM medida pela técnica do PCR em tempo real tem 
sensibilidade de 10-4. A mensuração do desaparecimento dos blastos, permitindo a definição quantitativa da 
DRM se torna ferramenta mandatória na estratégia terapêutica da LLA. O uso da citometria de fluxo na 
avaliação da DRM, embora inicialmente menos padronizada, pode representar uma tecnologia adicional 
importante, em virtude da sua rapidez e custos mais baixos. Recente estudo de Controle de Qualidade da 
Citometria de Fluxo na determinação da DRM definiu o nível 10-3 para ser utilizado nas decisões clínicas. A 
concordância entre 15 laboratórios do grupo NOPHO foi maior para a LLA B-derivada, comparada com aT derivação26. 
 
3. A quantificação da DRM na medula óssea no dia 15 da terapia pela técnica simplificada do PCR, se 
correlaciona com os resultados desta quantificação pela citometria de fluxo (CF-DRM)? 
 Muitos grupos internacionais estudaram a possibilidade da determinação de níveis submicroscópicos das 
células leucêmicas, a chamada doença residual mínima (DRM). Durante os últimos 10 anos, os níveis da 
DRM provaram ser capazes de predizer o prognóstico do paciente, a despeito dos fatores tradicionalmente 
conhecidos como a idade e contagem leucocitária133,263,301,302, sendo agora amplamente utilizada para definir 
os pacientes de acordo com diferentes categorias de risco, submetidos aos modernos tratamentos. A detecção 
molecular da DRM já está bem padronizada303. 
No estudo AIEOP-BFM-ALL 2000, 1252 pacientes não Ph+ foram estratificados em 3 grupos de risco de 
acordo com os resultados da DRM detectada pela Reação Quantitativa da Cadeia da Polimerase realizada em 
tempo real (RQ-PCR) dos receptores dos rearranjos genéticos, em amostras de medula óssea colhidas no dia 
15, no dia 33 (final da indução-fase IA) e no dia 78 ( final fase IB)304 - 306, sendo que em 815 destes pacientes 
a DRM no dia 15 da terapia também foi avaliada pela citometria de fluxo300. Entretanto, na amostra não 
analisada (n= 411 pacientes) a distribuição dos pacientes não diferiu quanto ao sexo, leucometria, 
imunofenotipagem e resposta à prednisona no dia 8, sendo todavia altamente significativa a diferença em 
relação à idade (p<0,001) e critério NCI (0,003), comparativamente ao grupo que realizou a determinação 
CF-DRM. 
Embora menos padronizada, a citometria de fluxo é mais rápida, geralmente menos cara, e provê informações 
numa porcentagem maior de pacientes comparada aos métodos moleculares260,308. Ponto relevante a se 
 
mencionar é que seu uso deve ser ampliado em larga escala, visto que muitos dos dados foram obtidos em 
instituições isoladas71,308-310. Como parte do estudo AIEOP-BFM 2000, a determinação da DRM por 
citometria de fluxo (CFM- MRD) em amostras de medula óssea do dia 15 do tratamento, mostrou ser factível 
e com robusto impacto prognóstico300. Somente 23% dos pacientes do Estudo AIEOP BFM-2000 tinham 
DRM negativa (<0,01%) no dia 15. É importante enfatizar que no dia 15 deste estudo, o paciente havia sido 
submetido a 14 dias de corticóide, uma injeção de vincristina e daunoblastina e L-asparaginase, além de uma 
injeção intratecal de MTX. Dos 815 pacientes com DRM estudada por CF, 22,9% apresentaram DRM 
negativa (<0,01%) e 11% tinham mais de 10% de blastos; com uma média de seguimento 4,6 anos, a SLE foi 
de 91,5% e de 46%, respectivamente. A incidência cumulativa de recaída em 5 anos foi significativamente 
diferente (p<0,001): 6,4% nos pacientes CF-DRM negativa, com crescente incidência de acordo com o 
incremento da DRM, chegando a 47,2% nos pacientes com mais de 10% de blastos. Classificaram os 
pacientes em 3 niveis de acordo com a DRM no dia 15: < 0,1% (incid. recaída 5 anos 7,5%), <10% (incid. 
recaída 5 anos 17,5%) e ≥10% (incid.recaída 5 anos de 47,2%). No St Jude a DRM avaliada por CF no dia 19 
do tratamento em 248 pacientes, registrou 46% de DRM negativa (<0,01%)308. Estudo do COG da DRM nos 
dias 8, 29 e final da consolidação com 2143 crianças com LLA B-derivada, revelou que mais de 80% dos 
pacientes tinham DRM negativa no final da indução (dia 29). 
No estudo GBTLI LLA-99, 229 pacientes tiveram a quantificação da DRM nos dias 14 e 28 da terapia, 
havendo boa correlação com a determinação feita pela citometria de fluxo e PCR com técnica simplificada29, 
sendo altamente preditiva do prognóstico. Em países com recursos econômicos limitados, a implantação de 
técnicas de quantificação da DRM com métodos sensíveis, práticos e de custos reduzidos, é de alta 
importância clínica. A proposta de se fazer a comparação prospectiva destes 3 métodos de avaliação da DRM 
se reveste de importância. Do ponto de vista clínico é relevante identificar precocemente durante o início do 
tratamento, estes dois subgrupos de pacientes com prognósticos significativamente diferentes, ou seja, aqueles 
com o mais baixo e os com mais alto risco de recaída. 
No protocolo GBTLI LLA-2009 o objetivo será reduzir a intensidade da terapia no grupo dos pacientes com 
leucemia B-derivada classificados de Baixo Risco (Critério NCI), com boa resposta no sangue periférico do 
D8 (<1000 blastos/mm³), com CF-DRM negativa (<0,01%) no dia 15 e MO M1 no D35 com PCR-DRM 
negativo (<10-3), que se classificarão como Subgrupo de Baixo Risco Verdadeiro (BRV). 
Por outro lado, intensificar o tratamento para os pacientes com pobre resposta à terapia, classificados como de 
Alto Risco – Respondedor Lento (≥ 1000 blastos/mm³ no sangue periférico do D8, e/ou MO M2/3 no D15 
com CF-DRM positiva ≥ 10% e/ou MO M2/3 no D35 com PCR-DRM positiva (≥10
-3) no D35). 
Para aqueles com PCR-DRM positivo no dia 35 propor como alternativa, a realização do tranplante de medula 
óssea. A avaliação da DRM será prospectiva, realizada em material fresco pelas técnicas da citometria de 
fluxo, de PCR simplificado e PCR em tempo real, realizada num dos Laboratórios de Referência. 
Posteriormente serão feitas as correlações entre a quantificação da DRM, as características clínico-
laboratoriais do paciente e da célula leucêmica, a resposta inicial à prednisona, incidência cumulativa de 
recidiva e taxas de SG e SLE. 
 
4. A terapia ajustada de acordo com a classificação de respondedores rápidos ou lentos à terapia inicial 
das 2 primeiras semanas, melhorará as curvas de SG e SLE para todos os pacientes? 
A velocidade do desaparecimento dos blastos no sangue periférico ou medula óssea, é indicador de valor 
prognóstico na LLA da criança. É de relevância clínica a medida da doença residual mínima (DRM) em 
momentos precoces do tratamento, objetivando os ajustes necessários. Intensificações da terapia para os 
pacientes respondedores lentos e outros de alto risco avaliados no 8º dia da terapia, não se corroborou em 
muitos estudos internacionais com melhoras significativas nas taxas estimadas da SLE e SG. Recente 
publicação do grupo BFM com pacientes do grupo de alto risco, mostraram SLE em 6 anos estimada em 
49%1. Melhores resultados foram publicados por Nachman e cols21,115 em estudo não randomizado, com 
pacientes respondedores lentos, submetidos ao protocolo BFM-Intensificado e adição do prolongamento da 
manutenção por mais 22 semanas, alcançaram elevação da SLE em 4 anos para 70,8%. 
 
No estudo GBTLI LLA-99 a intensificação da terapia para os pacientes de alto risco, incluindo os maus 
respondedores à terapia inicial, proporcionou taxa de SLE em 7 anos de 59%. As razões para este resultado 
poderiam decorrer da alta heterogeneidade da população de pacientes incluídos neste grupo, sugerindo a 
necessidade de melhor identificação dos pacientes de risco muito alto (very high risk), nos quais outras 
modalidades terapêuticas poderiam ser utilizadas, como por exemplo os pacientes com LLA Ph+. 
No Protocolo GBTLI LLA-2009 o objetivo será reduzir a intensidade da terapia no grupo dos pacientes com 
leucemia B-derivada classificados de Baixo Risco (Critério NCI), com boa resposta no sangue periférico do 
D8 (<1000 blastos/mm³), com CF-DRM negativa (<0,01%) no dia 15 e MO M1 no D35 com PCR-DRM 
negativo (<10-3), que se classificarão como Subgrupo de Baixo Risco Verdadeiro (BRV). 
Por outro lado, intensificar o tratamento para os pacientes com pobre resposta à terapia, classificados como de 
Alto Risco – Respondedor Lento (≥ 1000 blastos/mm³ no sangue periférico do D8, e/ou MO M2/3 no D15 
com CF-DRM positiva ≥ 10% e/ou MO M2/3 no D35 com PCR-DRM positiva (≥10
-3) no D35). 
 
 
5. A redução de 2 doses da Daunoblastina no regime da indução para os pacientes com LLA B derivada 
do Grupo de Baixo Risco Verdadeiro (SubgrupoBRV), com rápida resposta à terapia da prefase e 
indução, terá impacto nas taxas de RCC, SG e SLE? 
Revisão sistemática e estudo de metanálise com 958 pacientes pediátricos com LLA de 4 estudos 
randomizados para a análise da efetividade das antraciclinas e os métodos para reduzir a cardiotoxicidade a 
longo prazo, mostrou que a adição de antraciclina reduziu a recaída em medula óssea (OR=0.77; p=0.05) e 
recaída não medular (OR=0,88; p=0.5), resultando em maior sobrevida livre de recaída (OR 0,81; p=0,05). 
Entretanto, não houve aumento significativo nas taxas de falha indutória (p=0.3). A SLE em 5 anos foi de 
56,7% com o uso da antraciclina versus 52.8% sem a droga (p=0,3)75. Este estudo de revisão mostrou que as 
antraciclinas são efetivas na prevenção da recaída medular quando adicionadas à terapia padrão, mas não 
aumentam significativamente a SLE nas crianças com LLA. A evidência do tipo do antracíclico, método de 
administração ou uso de cardioprotetor é insuficiente para definir importantes diferenças. 
Ajustes nas doses dos antracíclicos de acordo com os grupos de risco foram feitos no estudo NOPHO-92, com 
doses cumulativas dos antracíclicos de 120, 240, 280 e 400 mg/m2 para os pacientes de baixo, intermediário, 
alto e muito alto risco, respectivamente49. A redução em 50% da antraciclina nos pacientes de baixo risco, não 
se acompanhou de menores taxas de SLE neste estudo. A SLE em 12 anos foi de 81% para os pacientes de 
LLA de baixo risco (>2 <9, GB <10000/mm3, sem outros critérios de HR/VHR), de 79% para os de risco 
intermediário, 62% para os de alto risco e de 66% para os pacientes de muito alto risco (critérios de alto risco 
ao diagnóstico, com SNC positivo ou leucemia/linfoma ou medula M3 no dia 15 ou medula M2/3 no dia 35 ou 
LLA-T com um ou mais critérios de alto risco). Resultados semelhantes foram obtidos pelo grupo alemão nos 
estudos ALL-BFM 90 e 95 para o grupo de risco-standard que alcançou SLE em 6 anos de 88,7% e de 89,5% 
± 1,1%, respectivamente, apesar da redução das antraciclinas de 25% e 50% neste último estudo, cujo 
esquema de indução previa duas doses de 30 mg/m2 da daunorrubicina1. 
Para os pacientes com leucemia B-derivada de baixo risco, com as altas taxas de sobrevida com o uso de 
protocolos modernos, permanece relevante saber se os antracíclicos são necessários para este grupo seletivo 
de pacientes. No presente estudo GBTLI LLA-2009 a redução de duas doses de antraciclinas na terapia de 
indução, será preconizada exclusivamente para os pacientes com LLA B-derivada do Subgrupo Baixo Risco 
Verdadeiro (BRV), bons respondedores nas avaliações dos dias 8 (<1000 blastos/mm³ no sangue peiférico) e 
dia 15 (estado leucêmico M1 com CF-DRM negativa (<0,01%) e, adicionalmente, medula óssea M1 com 
PCR-DRM negativo (<10-3 ) no D35. 
Serão avaliados quanto às taxas de remissão, SG e SLE, comparativamente ao controle histórico dos estudos 
GBTLI LLA-93 e LLA-99. Entretanto, uma variável confundidora para esta avaliação da SG e SLE se refere 
à retirada da Ciclofosfamida nas fases da Consolidação da Remissão e Consolidação Tardia, no Subgrupo 
BRV. 
 
6. O tempo de duração da terapia de manutenção poderá ser mantido em 18 meses para os pacientes 
com LLA B ou T-derivadas? 
Recente informação com respeito à duração da terapia de manutenção expressou que há concordância geral 
que o encurtamento da terapia de manutenção para menos que 24 meses não foi bem sucedida296. Entretanto, 
o prolongamento em 12 meses da terapia de manutenção para os meninos proposta no estudo ALL-BFM 95 
não mostrou aumento da SLE em 6 anos para este gênero (88% ± 1,6%), comparativamente ao estudo 
ALL-BFM 90 sem a manutenção prolongada (SLE em 6 anos para os meninos de 87,5% ± 1,6%)1. Estudo 
sobre a duração e intensidade da terapia de manutenção na LLA de crianças, envolvendo 12000 pacientes 
randomizados em 42 estudos, mostrou que a mortalidade em remissão aumentava com a manutenção mais 
prolongada (2-7% vs 1-2%), com pulsos de VCR/Pred (4% vs 3,2%) e a reindução intensiva (4,8% vs 3,3%). 
O total de eventos (recaída) foram significativamente reduzidos pela manutenção mais longa (23,3% vs 
27,6%), pulsos VCR/Pred (31,2% vs 40,4%) e reindução intensiva (27,8% vs 35,8%)30. Melhorias nas taxas 
de SLE, entretanto, parecem mais relacionadas com a intensidade do tratamento do que com períodos mais 
prolongados da terapia de manutenção. 
Recentemente, o grupo dos países nórdicos analisou 1614 crianças com LLA tratadas pelo protocolo NOPHO 
ALL-92, identificando 20 pacientes que desenvolveram segunda neoplasia (risco cumulativo de 1,6% em 12 
anos do diagnóstico). Em análise multivariada, a maior duração do uso do 6-MP/MTX na terapia de 
manutenção (p=0,02) e presença de alta hiperdiploidia (p=0,07) estavam relacionadas com risco aumentado 
de segunda neoplasia. Verificaram que dentre 427 pacientes com o tipo selvagem da tiopurina 
metiltransferase (TPMT) nos quais as doses eritrocitárias dos metabólitos do 6-MP/MTX foram registradas, 
aqueles que desenvolveram segunda neoplasia receberam doses médias mais elevadas de 6-MP que os demais 
pacientes (69,7 vs 60,4 mg/m2 ; p= 0,03). Todavia, os pacientes de baixo risco faziam o tratamento por 2,5 
anos a partir do diagnóstico, enquanto os pacientes de risco intermediário e de alto risco estavam programados 
para realizarem a terapia total pelo período de 2 anos. Este estudo sugere que a duração e a intensidade do uso 
do 6-MP/MTX na terapia de manutenção na LLA da criança, possa influenciar no risco de surgimento de 
segunda neoplasia49. 
 
O estudo atual GBTLI LLA-2009 irá consolidar os resultados do estudo GBTLI LLA-93, mantendo em 18 
meses a duração da fase de manutenção. O estudo LLA-93 prospectivamente analisou a duração da terapia de 
manutenção, comparando por sorteio aleatório o tempo de 24 versus 18 meses. Oitocentos e cinquenta e três 
pacientes foram elegíveis no protocolo GBTLI LLA-93, sendo todos sorteados para cada grupo da terapia de 
manutenção: 432 na manutenção de 2 anos e 421 pacientes para a manutenção de 1 ano e meio. A SLE em 
14 anos foi de 69% ± 4,1% e 70% ± 2,7%, respectivamente. 
 
7. O escalonamento da dose do MTX até um valor teto de 300 mg/m2 durante a terapia de manutenção 
em regime intermitente de 6-MP/MTX resultará, por sorteio aleatório, em maiores taxas de SLE 
comparativamente ao regime intemitente com dose fixa do MTX utilizado no protocolo GBTLI 
LLA-99? 
O melhor prognóstico para os pacientes de LLA B-derivada de baixo risco tem sido obtido com limitada 
exposição aos agentes quimioterápicos do tipo das antraciclinas e agentes alquilantes, que estão associados 
com efeitos tóxicos tardios. Adicionalmente, a utilização de cursos com doses intermediárias ou altas doses de 
Metotrexate e da L-Asparaginase contribuem para as elevadas taxas de SLE da ordem de 80%. Para os 
pacientes de alto risco, tem sido utilizadas, abordagens diferentes, incluindo blocos de terapia intensificada, 
como também os blocos da intensificação tardia95. A intensificação da terapia após a indução (consistindo de 
2 blocos de intensificação tardia e fase de manutenção interina) melhorou o prognóstico dos pacientes de alto 
risco, incluindo aqueles com resposta lenta à indução com 4 drogas (baseado na medula do dia 7) 98, 115, 311 . 
Apesar do sucesso deste desenho panorâmico para o tratamento da LLA, ainda número significativo de 
pacientes recaem da doença. Estudos randomizados com doses intravenosas do MTX tem mostrado resultados 
promissores34,36,312,314, sugerindo que a otimização da dose do MTX durante a terapia de manutenção possa ter 
efeito benéfico em diminuir as taxas de recidiva. Os resultados do estudo GBTLI LLA-99 mostraram taxas de 
 
SLE mais elevadas no grupo dos pacientes recebendo doses cumulativas maiores do MTX durante a terapia 
de manutenção, em concordância com os resultados dos grupos japonêses JCCLSG– 5811315 e TCCSG 
L92-1331. 
 
8. Nos pacientes com LLA Ph+ o regime intensivo de quimioterapia associado ao uso prolongado do 
Imatinibe, promoverá maiores taxas de SG e SLE comparativamente aos controles históricos do 
GBTLI LLA-93 e 99? 
Estudo retrospectivo multicêntrico com 326 crianças com LLA Ph+ tratadas por 10 grupos internacionais 
incluindo POG e CCG, avaliou o impacto do tipo da terapia e os fatores prognósticos de risco103. As taxas de 
SLE em 5 anos variaram de 20% a 49%. A resposta inicial dos pacientes à terapia foi fator prognóstico 
independente. O estudo demonstrou que o TMO com doador compatível e relacionado, foi melhor que a 
quimioterapia intensiva no prolongamento da remissão clínica completa. Neste estudo de meta-análise103, se 
evidenciou um efeito idade-dependente no prognóstico dos pacientes Ph+. Utilizando intensa terapia tipo 
BFM, o grupo italiano analisando 27 pacientes Ph+ tratados de acordo com o protocolo AIEOP-ALL95, 
demonstrou que os pobres respondedores à prednisona (25,9%) tinham persistência da DRM, com posterior 
recaída em todos os pacientes271. Dentre os bons respondedores à prednisona, muitos alcançaram a 
negatividade da DRM avaliada pela técnica não quantitativa do PCR, com melhores taxas de SLE. A SLE em 
4 anos para todos pacientes foi de 37%, sendo que 2 haviam sido transplantados. Recaídas ocorreram em 
40,7% dos pacientes (tempo médio de 24 meses após a remissão), sendo todas em medula óssea. Recaída 
combinada em SNC ocorreu em um paciente. Todos os pacientes haviam recebido a irradiação profilática em 
SNC. Pela persistência da DRM positiva ao longo do tratamento (na avaliação realizada aos 3, 5, 9 e 24 
meses), a conclusão dos autores foi a de que estes pacientes pudessem se beneficiar da adição do imatinibe à 
quimioterapia intensiva. 
Recentemente, o estudo COG AALL0031 para tratamento da LLA de risco muito alto, avaliou a 
incorporação do inibidor STI571 específico da tirosinoquinase BCR-ABL num esquema quimioterapêutico 
intensivo para pacientes Ph+ com toxicidade aceitável, comparativamente aos controles históricos dos 
pacientes tratados com quimioterapia intensiva, sem o Imatinibe. Embora com tempo médio de seguimento 
curto, a SLE estimada em 1 ano para estes pacientes foi significativamente superior aos controles históricos 
do COG (SLE em 1 ano de 95,3% vs 65,7 %; p =0,006)285. 
Os resultados do estudo GBTLI LLA-99 mostraram o pobre prognóstico para os pacientes com LLA Ph+ com 
SLE em 7 anos de somente 19,7%. Entretanto a SLE em 1 ano era de 85,7% ± 9,3% . Os dados demográficos 
e de evolução dos 16 pacientes Ph+ do estudo LLA-99 constam das Tabelas 17 e 18. Com o objetivo de 
aumentar as taxas de SLE nestes pacientes, em relação ao controle histórico do Grupo Brasileiro, com estes 
embasamentos será preconizada a inclusão do Imatinibe ao esquema intensivo de terapia no estudo GBTLI 
LLA-2009. Publicação recente do relato interino do estudo COG AALL0031 feita em 24 Set. – 4 Out. de 
2009 mostrou SLE em 3 anos em 88%, resultado comparativamente melhor que seu controle histórico. 
Recente publicação do estudo AALL0031 mostrou taxas de SLE em 3 anos de 80% ± 11% para os pacientes 
que receberam a quimioterapia intensiva associada ao uso contínuo do Imatinibe, comparativamente a 35% ± 
4% no controle histórico do COG (p< 0,0001) 145 . 
 
9. Avaliar as toxicidades da associação do Imatinibe nas diferentes fases da terapia, para os pacientes Ph+. 
Como pela primeira vez o Imatinibe será utilizado em crianças e adolescentes no Brasil, 
serão monitorizadas as toxicidades hematológica, hepática, renal, cardíaca, pulmonar, gastrointestinal, 
neurológica, infecciosa e cutânea em todas as fases da terapia onde se inserir o Imatinibe. Os critérios 
estabelecidos para avaliação da toxicidade são os contidos no Common Toxicities Criteria NCI versão 3.0371. 
 
 
 
10. Para os pacientes com alto risco de recaída em SNC (leucemia B-derivada do grupo de Alto Risco, 
leucemia T-derivada, pacientes Ph+ , com GB ≥ 100000 /mm3 ao diagnóstico e/ou respondedores lentos à 
terapia da prefase e indução (avaliação nos dias 8, 15 e 35), além da quimioterapia sistêmica e injeções 
intratecais, avaliar a taxa da sobrevida livre de recidiva em SNC com o uso da radiação profilática em 
SNC com 12 Gy, comparativamente aos controles históricos do GBTLI LLA-93 e LLA-99. 
Numa crescente proporção de pacientes, a irradiação craniana profilática está sendo substituída pela terapia 
intratecal e quimioterapia sistêmica, com o objetivo de reduzir as complicações tardias relacionadas à 
radioterapia, tais como, segundo câncer, deficiências cognitivas e endocrinopatia316-318. A maioria dos estudos 
clínicos contemporâneos limitou o uso da irradiação craniana para 10% a 20% dos pacientes, particularmente 
os de alto risco de recaída em SNC e reduziram a dose da radiação para 12 a 18 Gy. Os fatores associados 
com maior risco de recaída em SNC incluem os pacientes com achados citogenéticos de risco (por ex. Ph+), 
grande massa leucêmica (por ex. GB >100000/mm3), leucemia de células T, sexo masculino, e presença de 
qualquer quantidade de células leucêmicas em liquor (mesmo células leucêmicas introduzidas por punção 
traumática ao diagnóstico)319. 
Dois estudos pediátricos testaram se a irradiação profilática craniana poderia ser completamente omitida do 
tratamento de crianças com leucemia320,321. Embora os riscos cumulativos de recidiva isolada em SNC nestes 
estudos fossem relativamente baixos (4% e 3%), as taxas da SLE foram somente de 68,4% e 60,7%, 
respectivamente. Em outro estudo, a radioterapia profilática em SNC pareceu melhorar o prognóstico de 
crianças com leucemia de células T-derivadas136. Há preocupação persistente de que as células leucêmicas 
residuais, após tratamento insuficiente no SNC, poderiam causar a recaída não somente em SNC, mas 
também na medula óssea. Por esta razão, a maioria dos grupos internacionais de estudo continuam a usar a 
irradiação profilática craniana em até 20% dos pacientes322. 
No estudo Total Therapy XIIIA do St Jude, 22% dos pacientes receberam a radiação profilática em SNC. A 
SLE em 5 anos foi de 77,6% e o risco cumulativo de recaída em SNC foi de 1,2%323. No estudo subsequente 
Total Therapy XIIIB, com a substituição da prednisona pela dexametasona e recomendação da radiação 
profilática a somente 12% dos pacientes (presença de SNC-3 ou LLA-T com leucócito >100000 /mm3), a 
incidência cumulativa de recaída isolada em SNC foi de 1,7%, com a SLE em 5 anos de 80,9%3. No estudo 
Total Therapy XV foi testado se a intensificação da terapia sistêmica que penetra em SNC, junto com a 
terapia intratecal otimizada, poderiam permitir a retirada da radioterapia craniana profilática, sem 
comprometer a sobrevida global273. Foram incluidas 501 crianças com LLA, sendo que a ocorrência de 
leucemia em SNC (SNC-3) ou punção lombar traumática com células blásticas em liquor ao diagnóstico, 
acrescido de alto nível da DRM (≥1%) após 6 semanas da indução, foram significativamente associadas com 
pobre SLE. Entretanto, somente 71 pacientes deixaram de receber a radiação em SNC comparativamente a 56 
do controle histórico, fato que representa um viés na interpretação dos resultados. Neste estudo, os fatores de 
risco para recaída em SNC incluiram a t(1;19)(TCF3-PBX1), qualquer envolvimento em SNC, e 
imunofenótipo T. A incidência cumulativa de recidiva isolada em SNC no estudo Total XV foi de 2,7%, 
estando dentro dos limites de 1,5% a 4,5% registrados nos estudos clínicos que empregam a radiação 
profilática craniana 1, 2, 23, 41, 324 . 
No estudo ALL-BFM 95 com 2283 pacientes analisados, a radioterapia profilática em SNC foi preconizada 
para os pacientes com leucemia T-derivada e para aqueles de Alto Risco onde se incluíam os pacientes Ph+.A 
incidência cumulativa de recidiva isolada em 6 anos em SNC foi para todos os pacientes de 1,8%, sendo para 
o grupo de Baixo Risco de 1,1% e de 2,4% para os pacientes de Alto Risco1. Importantemente, para os 
pacientes classificados de Risco Intermediário para os quais se omitiu a radioterapia profilática para os 
pacientes com leucemia B-derivada, houve maior incidência de recaídas isoladas em SNC em 6 anos (2,2%), 
quando comparado com o estudo anterior ALL-BFM 90 (p=0,001). Entretanto, a retirada da radioterapia 
profilática em SNC não foi acompanhada de aumento das injeções intratecais. No estudo CCG 1952 para 
pacientes de baixo risco, a recaída isolada em SNC ocorreu em 3,4% para os pacientes que receberam tripla 
terapia intratecal e em 5,9% naqueles que receberam monoterapia (p=0,004)59, 325. 
No estudo GBTLI LLA-99 a incidência cumulativa de recidiva isolada em SNC em 7 anos para todos os 1155 
pacientes analisados foi de 3,69%. Para os pacientes de Baixo Risco a incidência cumulativa de recidiva 
isolada em SNC foi de 1,74%, sendo para o grupo de alto risco de 5,2%. A radioterapia profilática não foi 
preconizada para nenhum grupo de risco. No protocolo GBTLI LLA-93 dentre 853 pacientes analisados, 
somente 12 (1,4%) apresentaram recaída isolada em SNC, sendo 7 pacientes do grupo de Baixo Risco 
 
( 1,56%) e 5 pacientes do grupo de Alto Risco (1,4%). Neste estudo GBTLI LLA-93, a radioterapia profilática 
em SNC com 18 Gy havia sido preconizada para os pacientes classificados de alto risco (> 9 anos, 
GB ≥ 50000/mm3, T-derivação; n=406 pacientes). Essa é a fundamentação para o retorno da recomendação da 
irradiação profilática em SNC com 12 Gy no presente estudo GBTLI LLA-2009, para grupo restrito dos 
pacientes de LLA B-derivados com GB ≥ 100000 /mm3 ao diagnóstico negativo e/ou respondedores lentos à 
terapia inicial (RL). Os portadores de leucemia T-derivada ou os que apresentam a translocação Ph+ seguirão 
as mesmas indicações para a realização da radioterapia profilática. No grupo de lactentes (< 12 meses), a 
radioterapia somente será indicada após 1 ano de idade, seguindo-se os mesmos critérios anteriormente 
especificados. 
 
11. A estratégia de tratamento da leucemia de célula T-derivada alicerçada nos modelos de terapia 
utilizada nos linfomas de crianças, aumentará as taxas de SG e SLE em 5 anos, comparativamente ao 
controle histórico do GBTLI LLA-93 e LLA-99? 
No estudo GBTLI LLA-93 a SLE em 14 anos foi de 50,6% ± 6,3% para os pacientes com LLA T-derivada, 
comparativamente a 74,7% ± 2,1% para aqueles com B-derivação (p<0,0001). Com a intensificação da 
quimioterapia no estudo GBTLI LLA-99, também com a introdução de blocos intensivos de quimioterapia, 
que tiveram que sofrer modificação pela toxicidade, a SLE em 7 anos de acordo com a imunofenotipagem, 
não foi estatisticamente diferente para os pacientes com leucemia B ou T , sendo de 60,8 ± 2,9% e 
57,4 ± 4,8%, respectivamente (p=0,24). Quando analisados segundo o grupo de risco do protocolo GBTLI 
LLA-99, as curvas de sobrevida também não foram estatisticamente diferentes para a derivação B ou T 
(p=0,405 e 0,238 para o grupo de baixo e alto risco, respectivamente). Questão ainda não respondida na 
literatura é se a leucemia T representa variável independente de risco. O resultado do tratamento da LLA de 
células T não é influenciado pela idade do paciente326. A leucemia de célula T é geralmente considerada de 
alto risco ou muito alto risco, dependendo da resposta do paciente à terapia de indução. Para a leucemia de 
célula T, a idade e a contagem leucocitária têm pouca importância clínica; todavia, contagem leucocitária 
acima de 100000/mm3 ao diagnóstico traduz necessidade de terapia mais intensiva dirigida ao SNC327. 
Estudos do perfil da expressão gênica mostrou que quase todos os casos de LLA de célula T podem ser 
agrupados com base no envolvimento de um ou mais oncogenes específicos: LYL1 mais LMO2, HOX11, 
TAL1 mais ou LMO1 ou LMO2, HOX11L2 e MLL-ENL328. O padrão da expressão gênica em células 
positivas LYL1 mais LMO2, se assemelha àquele visto nas células durante o estádio pro-T do 
desenvolvimento; aquele com as células HOX11-positivas se assemelha ao padrão visto durante o estádio 
inicial do timocito cortical. Aquele com as células positivas para TAL1 mais LMO1 ou LMO2, se assemelha 
ao padrão visto durante o estádio final do timocito. Prognóstico altamente favorável foi notado para os 
pacientes com o subtipo HOX11 ou MLL-ENL. 
Dados combinados dos protocolos ALL-BFM 86 (n=998) e ALL-BFM 90 (n=2178), específicos para os 
pacientes com células T-derivadas (n=403), mostraram que na análise da SLE em 10 anos as leucometrias 
elevadas >100000, envolvimento do SNC, pobre resposta à prednisona, não estavam associadas com as 
diferentes faixas etárias (1 a 18 anos)327. Os pacientes que apresentaram adequada resposta à terapia inicial, 
avaliada pela contagem dos blastos no sangue periférico, tiveram SLE em 10 anos significativamente maior 
comparada aos maus respondedores, sendo de 74-80% vs 26-41%. A negatividade da DRM no final da 
indução foi de somente 10% para os pacientes com leucemia T, comparativamente a 64% para aqueles com 
B-derivação327. Os pacientes portadores de leucemia T se concentram naquele grupo inicialmente 
classificados como de Alto Risco, correspondendo a 34,5% da população de alto risco da casuística do estudo 
ALL-BFM 95 com um total de 2169 pacientes analisados1. Neste estudo, dentre os pacientes do grupo de 
Risco Intermédio (n=1157), 17,1% eram T-derivados. A LLA-T era excluída do grupo de Baixo Risco. 
Quando se analisou somente os pacientes com LLA-T , 73,8% pertenciam ao grupo de Alto Risco com SLE 
em 6 anos de 69,2% ± 3,3%, comparativamente a 90,1% ± 3,5% para os pacientes T-derivados classificados 
de baixo risco pelo critério NCI. Entretanto, neste estudo, quando foram analisados todos os pacientes com 
leucemia T vs B-derivada, a SLE em 6 anos foi 6% inferior para os pacientes com LLA-T (SLE em 6 anos de 
74,8% ± 2,6% e 80,2% ± 1,0% para a T e B derivação, respectivamente). Esses bons resultados do 
ALL-BFM 95, entretanto, não se refletiram no grupo de pacientes de Alto Risco como um todo, para os quais 
a SLE em 6 anos foi somente de 49,2% ± 3,2%, apesar da intensificação da terapia alicerçada nos blocos com 
altas doses de Ara-C e MTX, além da Ifosfamida, VP-16 e antracíclicos. 
 
No estudo ALL-BFM 95 o tratamento do grupo de Alto Risco (pobre respondedor à prednisona, e/ou não 
remissão completa no dia 33, e/ou evidência de Ph+ (ou BCR/ABL), e/ou evidência t(4;11)ou MLL/AF4) 
propôs intensificação nos elementos dos blocos, com aumento principalmente das doses das antraciclinas e 
reintrodução do protocolo II na fase de reintensificação tardia. Os pacientes respondedores lentos no dia 8 ou 
dia 35 do tratamento corresponderam a 84% dos pacientes do grupo de alto risco, com SLE em 6 anos de 
53,2% ± 3,6%, comparativamente maior que no estudo anterior ALL-BFM 90 (SLE em 6 anos de 
39,1% ± 3,1%; p < 0,001). Pacientes Ph+ ou BCR/ABL corresponderam a 2,1% da população do estudo BFM 
95 (n=42), sem apresentarem nenhum benefício com a intensificação da terapia em relação ao estudo anterior 
ALL-BFM 90, com SLE em 6 anos de 26% ± 7%, inferior a 33% ± 9% do estudo BFM 901. Os pacientes 
com t(4;11) ou MLL/AF4 correspondendo a 2,1% dos pacientes (n=25) também não se beneficiaram da 
intensificação da terapia, com SLE em 6 anos de 40% ± 10% comparada a 36% ± 10% no estudo BFM 90 
(p=0,55). Pela experiência do grupo alemão, somente os pacientes com leucemia T-derivada pertencentes ao 
grupo dos maus respondedores à terapia inicial, necessitariam de novas estratégias terapêuticas. Entretanto, 
quanto melhores, os resultados mais difícil se torna conseguir significante melhoria no prognóstico. 
Diferentes esquemas de intensificaçãoda terapia para os pacientes maus respondedores, com alicerce nas 
altas doses de L-Asparaginase2, antracíclicos15, Metotrexate1 e dupla intensificação98, têm proporcionado 
melhores resultados. A dupla intensificação preconizada no estudo do grupo italiano AEIOP-ALL 95 resultou 
em SLE em 4 anos de 56,5% ± 3,9% comparada a 51,4% ± 3,1% no protocolo BFM 95, sendo a única 
diferença entre os dois estudos um segundo protocolo II no AEIOP-ALL 95 em substituição do quarto ao 
sexto blocos do estudo BFM-95. Todavia, deve-se mencionar que a composição da população dos estudos 
era distinta no que se refere a proporção dos pacientes com mais de 10 anos, sendo de 16,1% no grupo 
italiano e de 32,3% no grupo alemão. 
Nos últimos 15 anos, vários estudos mostraram que é possível a redução ou mesmo eliminação da radioterapia 
craneana no tratamento da LLA168,329,330. Entretanto, para os pacientes com leucemia T-derivada e com alta 
leucometria, a eliminação da radioterapia não teve sucesso136,331. No GBTLI LLA-2009 a radioterapia 
profilática em SNC será preconizada com 12 Gy para os pacientes com LLA-T, com GB ≥ 100000 /mm3 ao 
diagnóstico e/ou respondedores lentos à terapia inicial. Em virtude dos resultados mais modestos obtidos pelo 
grupo brasileiro com o emprego dos blocos de quimioterapia baseados nos protocolos ALL-BFM 90 e BFM 
95, a proposta do tratamento para os pacientes portadores de leucemia de células T no presente estudo GBTLI 
LLA-2009, se baseará nos bons resultados do grupo francês com o protocolo FRALLE-2000T51, com 
protocolos mais dirigidos ao racional do tratamento dos linfomas. Doses mais elevadas dos antracíclicos e uso 
precoce da ciclofosfamida serão preconizados na nova estratégia terapêutica, com o objetivo de incremento 
nas taxas de SLE em comparação ao controle histórico do GBTLI LLA-93 e LLA-99. 
 
 
12. Para os lactentes <12 meses, a estratificação inicial e terapia ajustada de acordo com a positividade 
do rearranjo MLL resultará em aumento das taxas de SG e SLE, comparativamente ao controle 
histórico do GBTLI LLA-93 e LLA-99? 
Esta será a primeira experiência do Grupo Brasileiro na estratificação dos pacientes < 12 meses de idade, de 
acordo com a presença do rearranjo MLL. Como anteriormente mencionado, a intensificação da terapia para 
os pacientes com t(4;11) ou MLL/AF4 no protocolo ALL-BFM 95 não resultou em melhor taxa de SLE, 
comparada ao estudo BFM 90. Comparados os esquemas terapêuticos recentemente utilizados nos estudos 
internacionais contemporâneos, resumidos no Quadro 34, a escolha para o presente estudo GBTLI LLA-2009 
se baseou nos resultados do grupo japonês no estudo MLL98 com quimioterapia menos intensiva, 
comparativamente aos outros protocolos internacionais185,189. 
 
13. Os resultados terapêuticos avaliados pela SG e SLE dos pacientes com LLA são raça-dependente? 
Em recentes estudos multi-institucionais americanos, os pacientes da raça negra apresentaram resultados 
inferiores àqueles da raça branca327. Todavia, desde que se garanta igual acesso aos tratamentos efetivos, as 
crianças da raça negra nos Estados Unidos apresentaram resultados semelhantes aos das crianças brancas, em 
 
estudo uni-institucional332. Evidência para uma base genética para diferenças raciais/étnicas no tratamento da 
LLA representa ponto de controvérsia333. 
No estudo GBTLI LLA-93, 867 crianças foram retrospectivamente analisadas quanto ao impacto da raça 
informada no prontuário e o prognóstico da LLA. As taxas da SLE em 14 anos para os pacientes da raça 
negra, foram significativamente menores que para os doentes da raça branca, sendo de 71,7% ± 4,5% vs 83% 
± 2,1% para as crianças brancas (p= 0,01)334. Restrições metodológicas da auto-avaliação quanto à raça, 
sugere a necessidade da realização de estudo prospectivo com marcadores moleculares em DNA dos 
pacientes, adicionalmente às condições socioeconômicas e de escolaridade dos familiares, para melhor 
compreensão da influência racial no prognóstico das crianças com LLA. No presente estudo GBTLI 
LLA-2009 a raça será a auto-declarada e questionários epidemiológicos sobre condições socioeconômicas e 
de escolaridade dos familiares serão prospectivamente aplicados. 
 
VI. CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE 
 
Para a inclusão de pacientes no estudo LLA-2009 é mandatório que os Centros 
disponibilizem aos seus pacientes a realização dos requisitos mínimos para o adequado perfil diagnóstico e 
seguimento do tratamento da leucemia, em laboratórios próprios ou dos Centros de Referência. Os exames 
incluem a citologia da medula óssea, citoquímicas, citologia do liquor citocentrifugado, imunofenotipagem, 
citogenética, biologia molecular e determinação da Doença Residual Mínima (DRM). 
Serão centralmente disponibilizados Laboratórios de Referência para o envio das 
amostras frescas de medula óssea, nos casos de inviabilidade local. Será necessária a revisão Central do 
mielograma ao diagnóstico e sedimento do liquor quando positivo, como também, a avaliação do sangue 
periférico no dia 8 e o mielograma dos dias 15 e 35 da terapia. 
Somente serão registrados os casos com amostras colhidas nos momentos previstos do 
estudo: ao diagnóstico, D8, D15 e D35. Recomenda-se a coleta do PCR-DRM na semana 12 da terapia. 
Para orientações da coleta e armazenamento das amostras ver Anexo I. 
A inclusão dos doentes de cada instituição participante deverá ser de todos os casos 
novos de LLA registrados, em pacientes com menos de 18 anos de idade (até 17,99 anos). Deverão ser 
obtidos os termos de consentimento livre e esclarecido dos pais ou do paciente (quando apropriado), e 
disponibilizados para a Central de Dados, quando necessário. Deverá ser também solicitado a estas pessoas 
identificadas, permissão para o congelamento das amostras de medula óssea. A utilização destas amostras 
congeladas, para quaisquer pesquisas futuras, exigirão novo contacto com os responsáveis, para obtenção de 
novo termo de consentimento de participação na pesquisa, considerando estudos não terapêuticos e 
epidemiológicos envolvendo os pais e/ou a criança. O CEP de cada instituição participante deverá aprovar 
previamente o protocolo. 
 
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO 
 
 Serão elegíveis para o presente estudo todos os pacientes com idade < 18 anos (até 17,99 
anos) com diagnóstico de LLA previamente não tratada, com ênfase ao não uso de corticóide. Termo de 
consentimento livre e esclarecido deverá ser formalmente obtido para a participação no estudo GBTLI LLA-
2009 (Anexo VI) como também, Termo de Consentimento específico para o armazenamento das amostras de 
medula óssea conforme previsto no estudo (Anexo VII). 
Os critérios para a alocação nos diferentes grupos do estudo constam do item V.2. 
Resumidamente, os pacientes serão classificados de acordo com a imunofenotipagem (B ou T-derivação), 
presença do cromosoma Ph+ e o grupo dos lactentes (<12 meses), que receberão protocolos específicos de 
tratamento. Adicionalmente, a resposta à terapia das duas primeiras semanas, classificará todos os pacientes 
em subgrupos, conforme definições abaixo: 
 
LEUCEMIA B-DERIVADA DE BAIXO RISCO: 
Este grupo de pacientes, inicialmente classificados de Baixo Risco (pacientes 
com idade ≥ 1 ano e < 9 anos, com < 50000 leucócitos/mm3 ao diagnóstico, sem 
envolvimento em SNC, sem achados citogenéticos de mau prognóstico) e que 
apresentarem boa resposta à terapia da prefase e indução, será estratificado em 2 
Subgrupos adicionais: 
✓ Baixo Risco Verdadeiro (BRV): são os que apresentarem 
< 1000 blastos/mm3 no sangue periférico no dia 8 e estado leucêmico M1 com CF-DRM 
negativa (<0,01%) no dia 15 do tratamento e, adicionalmente, medula M1 com 
PCR-DRM negativo (<10-3) no final da indução (D35). 
 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do 
PCR-DRM (D35), será consideradoo critério citomorfológico da Medula Óssea. 
Obrigatóriamente a MO deverá ser M1 nestes dois momentos de avaliação. Nos casos de 
discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões 
terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
✓ Baixo Risco Intermediário (BRI): são aqueles que apresentarem 
< 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 e estado leucêmico M1/2 com CF-
DRM positiva em níveis intermediários (≥0,01% <10%) no dia 15 do tratamento, e 
adicionalmente medula M1 com PCR-DRM negativo (< 10
-3) no final da indução (D35). 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do 
PCR-DRM (D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. 
Obrigatóriamente a MO do D35 deverá ser M1, podendo ser no D15 M1/2. Nos casos de 
discordância de resultados entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões 
terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
 Aqueles pacientes que apresentrarem ≥1000 blastos/mm³ no sangue periférico 
do dia 8 e/ou estado leucêmico M3 com CF-DRM ≥10% no dia 15 do tratamento e, 
adiconalmente, medula M1/2/3 com PCR-DRM positivo (≥10
-3) no final da indução (D35), 
serão transferidos, com a presença de qualquer um destes achados, nos momentos 
respectivos, para o Grupo de Alto Risco – Subgrupo Respondedor Lento (RL). 
 Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do 
PCR-DRM (D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Criança 
com MO M3 no D15 e/ou MO M2/3 no D35, serão transferidas para o Grupo de Alto 
Risco - Respondedor Lento (Subgrupo RL). Nos casos de discordância de resultados 
entre DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos 
duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
 
LEUCEMIA B-DERIVADA DE ALTO RISCO: 
 
✓ Respondedor Rápido (Subgrupo RR): são os que apresentarem 
< 1000 blastos/mm3 no sangue periférico no dia 8 e estado leucêmico M1/2 com CF-DRM 
<10% no dia 15 do tratamento e, adicionalmente, medula M1 com PCR-DRM negativo 
(<10-3) no final da indução (D35). 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do 
PCR-DRM (D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será 
necessário para permanência neste Subgrupo que a MO seja considerada M1/2 no D15 e 
M1 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, 
prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser 
discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
 
 
✓ Respondedor Lento (Subgrupo RL): são aqueles que apresentarem 
≥ 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 e/ou estado leucêmico M3 com CF-
DRM ≥ 10% no dia 15 do tratamento e/ou medula M2/3 com PCR-DRM positivo 
(≥ 10-3) no final da indução (D35). 
 Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do 
PCR-DRM (D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Criança 
com MO M3 no D15 e/ou MO M2/3 no D35, serão caracterizados como Respondedor 
Lento (Subgrupo RL). Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, 
prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser 
discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
 
 LEUCEMIA T-DERIVADA: 
 
✓ Respondedor Rápido (Subgrupo RR): são os que apresentarem 
< 1000 blastos/mm3 no sangue periférico no dia 8 e estado leucêmico M1/2 com CF-DRM 
<10% no dia 15 do tratamento e, adicionalmente, medula M1 com PCR-DRM negativo 
(<10-2) no final da indução (D35). ). 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do 
PCR-DRM (D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será 
necessário para permanência neste Subgrupo que a MO seja considerada M1/2 no D15 e 
M1 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, 
prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser 
discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
✓ Respondedor Lento (Subgrupo RL): são aqueles que apresentarem 
≥ 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 e/ou estado leucêmico M3 com 
CF-DRM ≥ 10% no dia 15 do tratamento e/ou medula M2/3 com PCR-DRM positivo 
(≥ 10-2) no final da indução (D35). 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do 
PCR-DRM (D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. 
Criança com MO M3 no D15 e/ou MO M2/3 no D35, serão caracterizados como 
Respondedor Lento (Subgrupo RL). Nos casos de discordância de resultados entre 
DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos 
duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
 
LEUCEMIA PH+ E LLA DO LACTENTE: 
 
✓ Respondedor Rápido (Subgrupo RR): são os que apresentarem 
< 1000 blastos/mm3 no sangue periférico no dia 8 e estado leucêmico M1/2 com 
CF-DRM <10% no dia 15 do tratamento e, adicionalmente, medula M1 com PCR-
DRM negativo (<10-3) no final da indução (D35). ). 
 
 Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do 
PCR-DRM (D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. Será 
necessário para permanência neste Subgrupo que a MO seja considerada M1/2 no D15 
e M1 no D35. Nos casos de discordância de resultados entre DRM e morfologia, 
prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos duvidosos deverão ser 
discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
✓ Respondedor Lento (Subgrupo RL): são aqueles que 
apresentarem ≥ 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do dia 8 e/ou estado leucêmico 
M3 com CF-DRM ≥ 10% no dia 15 do tratamento e/ou medula M2/3 com PCR-
DRM positivo (≥ 10-3) no final da indução (D35). 
Nos casos em que não houver resultado disponível da CF-DRM (D15) ou do 
PCR-DRM (D35), será considerado o critério citomorfológico da Medula Óssea. 
Criança com MO M3 no D15 e/ou MO M2/3 no D35, serão caracterizados como 
Respondedor Lento (Subgrupo RL). Nos casos de discordância de resultados entre 
DRM e morfologia, prevalecerá a DRM para as decisões terapêuticas. Os casos 
duvidosos deverão ser discutidos com a Coordenação do Protocolo. 
 
 
1. Critérios de inclusão dos pacientes com LLA B-derivada, para o GRUPO DE BAIXO 
RISCO 
 
 Serão elegíveis para o grupo de baixo risco de recidiva todos os pacientes com idade 
 ≥ 1 ano e < 9 anos com o diagnóstico de LLA B-derivada, previamente não tratada, sem uso prévio de 
qualquer dose de corticosteróide, com menos de 50000 leucócitos/mm3 ao diagnóstico, sem envolvimento em 
SNC (SNC-3), que não apresentem a t(9;22) ou a fusão do gene BCR/ABL, nem a t(4;11) ou a fusão do gene 
MLL/AF4 . Adicionalmente, deverão apresentar menos de 1000 blastos/mm3 no sangue periférico do D8 
(após uma semana de Prednisona e uma injeção intratecal de MTX), medula M1/M2 no dia 15 com CF-DRM 
negativa (<10%) e finalmente, com remissão clínica completa no D35 da terapia de indução com PCR-DRM 
negativo (≤ 10-3). Pacientes portadores de Síndrome de Down ou aqueles portadores de manifestações extra-
medulares da leucemia, poderão ser incluídos neste grupo. 
De acordo com a quantificação da CF-DRM do dia 15 da terapia, serão definidos dois 
Subgrupos adicionais dentre os pacientes de Baixo Risco: 
✓ Baixo Risco Verdadeiro (BRV): são os que apresentarem 
< 1000 blastos/mm3 no sangue periférico no dia 8 e estado leucêmico M1 com CF-DRM 
negativa (<0,01%) no dia 15 do tratamento e, adicionalmente, medula M1 com 
PCR-DRM negativo (<10-3) no final da indução (D35). 
✓ Baixo Risco Intermediário (BRI): são aqueles que apresentarem 
< 1000 blastos/mm3 no sangueperiférico do dia 8 e/ou estado leucêmico M1/2 com 
CF-DRM positiva em níveis intermediários (≥0,01% <10%) no dia 15 do tratamento e/ou 
medula M1 com PCR-DRM negativo (< 10
-3) no final da indução (D35). 
Aqueles pacientes inicialmente classificados de Baixo Risco e que apresentrarem 
≥1000 blastos/mm³ no sangue periférico do dia 8 e/ou estado leucêmico M3 com CF-
DRM ≥10% no dia 15 do tratamento e, adiconalmente, medula M1/2 com PCR-DRM 
positivo (≥10-3) no final da indução (D35), serão transferidos, com a presença de qualquer 
uma dessas variáveis, nos momentos respectivos, para o Grupo de Alto Risco - 
Subgrupo Respondedor Lento (RL). 
 
2. Critérios de inclusão dos pacientes com LLA B-derivada, para o GRUPO DE ALTO 
RISCO 
 
Serão incluídos os pacientes com LLA B-derivada com idade > 9 anos e < 18 anos 
(até 17,99 anos) e/ou com leucometria inicial ≥ 50000/mm3 e/ou acometimento leucêmico em SNC (SNC-3) 
ao diagnóstico, e/ou hipodiploidia (< 46 cromosomas) e/ou com a presença de achados citogenéticos 
desfavoráveis (t (4;11) ou fusão do gene MLL/AF4. Os portadores da translocação t(9;22) ou a fusão do gene 
BCR/ABL seguirão protocolo específico. 
Adicionalmente, serão incluidos neste grupo de alto risco os pacientes inicialmente 
classificados no Grupo de Baixo Risco e que apresentarem ≥ 1000 blastos/mm3 no esfregaço do sangue 
periférico no dia 8 após a prefase com corticóide (e uma injeção IT MTX) e/ou que apresentarem MO M3 
com CF-DRM ≥ 10% no dia 15 do tratamento e/ou que não obtenham a remissão medular (MO M2/3) no dia 
35 da terapia com PCR-DRM positivo (≥10-3) no final da indução. Um único critério será suficiente para 
transferência para o grupo de Alto Risco, no momento devido. Os pacientes com leucemia T-derivada 
seguirão protocolo específico de terapia. 
 
 
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO 
 
 Serão excluídos os pacientes que fizeram uso prévio de qualquer dose de 
corticóide antes do diagnóstico da LLA, idade ≥ 18 anos, aqueles cujos pais (ou responsáveis)/pacientes não 
autorizarem a entrada no presente estudo, e os portadores de leucemia de células B madura (morfologia L3 da 
classificação FAB com a presença de imunoglobulina de superfície sIg+). As leucemias linfóides com 
morfologia L1 ou L2, porém positivas para sIgM devem ser analisadas com marcação para sIgk e sIg. 
A positividade para qualquer um desses dois marcadores define LLA da linhagem B madura, devendo ser 
excluído do estudo. 
Serão também excluídos os pacientes com Sindrome da Imunodeficiência Adquirida 
(SIDA), em virtude da toxicidade e interação de drogas. 
As crianças que apresentarem, inquestionavelmente, duas linhagens leucêmicas distintas 
(linfóide e mielóide), ao diagnóstico ou logo após o mesmo, deverão ser discutidas com a Coordenação 
Central para melhor avaliação terapêutica. A presença de marcadores mielóides em células linfóides, não é 
critério de exclusão do Protocolo. Da mesma forma, a presença de marcadores da linhagem T em células 
progênitoras B, não caracteriza linhagem T. Recomendamos a observância restrita da nova classificação 
proposta pela OMS em 2008 336. Em casos duvidosos consultar, igualmente a Coordenação Central. 
 
Eventuais alterações da terapia, que não significam exclusão do estudo 
Não serão excluídos do estudo os pacientes que necessitarem da radioterapia de urgência 
em rins (com insuficiência renal) ou mediastino (síndrome da veia cava superior) no momento do diagnóstico. 
Também não serão excluídos aqueles pacientes portadores do diagnóstico de polimorfismo genético da 
metil-tetrahidrofolatoredutase (MTHFR) ou da tiopurina-metiltransferase (TPMT), nos quais se prevê redução 
das doses da quimioterapia específicamente envolvida. 
 
 
 
 
Entrada no Estudo via Fax / e-mail 
 
Imediatamente após o diagnóstico da LLA os pacientes deverão ser registrados no 
protocolo GBTLI LLA-2009 por meio de Fax ou e-mail, contendo os dados clínicos e de laboratório. 
A alocação posterior no respectivo grupo de risco somente far-se-á após os resultados dos estudos de 
imunofenotipagem, dos achados citogenéticos e da resposta inicial à terapia. Cópia dos Termos de 
Consentimento deverão estar arquivadas no prontuário do paciente. No momento do registro informar no 
campo específico, se foram enviadas amostras de sangue periférico e de medula óssea solicitados para o 
estudo (veja item VII). 
A contagem dos blastos periféricos no final da prefase (dia 8), o estado da medula óssea 
e a CF-DRM no dia 15 e PCR-DRM no dia 35 da terapia, servirão para nova subdivisão dos pacientes, de 
acordo com as definições estabelecidas no Protocolo, em conformidade com o grupo de alocação inicial. 
Ressaltamos que a segunda informação obrigatória, é a referente ao dia 8. Esta deverá ser imediatamente 
enviada a Central de Dados, quer por fax ou e-mail, com a devida informação da remessa do esfregaço do 
sangue periférico para revisão central. 
A terceira informação obrigatória é referente ao mielograma do dia 15 da terapia, 
devendo ser enviada para a Central de Dados por fax ou e-mail, com a devida informação da remessa dos 
esfregaços da medula óssea para determinação da CF-DRM, caso a instituição não realize esta técnica. 
O quarto momento de notificação obrigatória, se refere ao estado da medula óssea e do 
PCR-DRM no final da terapia de indução (dia 35), devendo ser comunicada para a Central de Dados, por fax 
ou e-mail. Deverá ser feita a devida informação da remessa dos esfregaços da medula óssea para revisão 
central e envio do material para a determinação da DRM, caso a instituição não realize esta técnica. 
A nova estratégia terapêutica do estudo GBTLI LLA-2009, fortemente alicerçada na 
resposta do paciente à terapia da prefase e da indução, evoca a necessidade premente de um Serviço de 
Gerência / Monitoria dos Dados, em cada instituição participante do estudo, para o devido e oportuno registro 
das informações. Os pacientes deverão ser preliminarmente inscritos na Gerência de Dados por meio de Fax 
(019 32893571 ou 011 50527537) ou e-mail (alessandra@boldrini.org.br; 
eduardowilliam@boldrini.org.br; ciope1@uol.com.br), logo após o diagnóstico e obtenção da 
autorização escrita para participar do estudo. 
O envio das lâminas do mielograma e sedimento do LCR positivo ao diagnóstico, como 
também, do esfregaço do sangue periférico no D8, das amostras da MO ao diagnóstico, no D15 e D35 da 
terapia, será mandatório. 
É obrigatória a coleta da MO na 12ª semana da terapia, para a determinação da 
PCR-DRM em todos os pacientes. Entretanto, esta não será considerada como critério de risco no presente 
estudo, para ajustes na quimioterapia. Neste momento, a positividade da DRM poderá justificar a indicação 
do transplante no caso da disponibilidade de doador. 
 
Procedimento para a alocação casual 
Excetuando os pacientes do grupo lactente e os Ph+, os demais serão sorteados 
aleatoriamente por computador, uma única vez, antes do início da terapia de manutenção, para os dois grupos 
de tratamento do estudo, de acordo com a dose do MTX utilizada na terapia de manutenção: 
GRUPO 1 (dose fixa do MTX de 200 mg/m2 EV a cada 3 semanas ) e 
mailto:alessandra@boldrini.org.br
mailto:eduardowilliam@boldrini.org.br
 
GRUPO 2 (dose escalonada do MTX até o teto de 300 mg/m2 EV a cada 3 semanas). 
Mecanismos centrais serão providenciados para uma distribuição homogênea de acordo 
o sexo, para se alcançar o devido balanceamento homogêneo entre os gêneros. 
CRITÉRIOS DE REMOÇÃO DO PROTOCOLO 
1. Diagnóstico de Medula Óssea M2 ou M3 com PCR-DRM positivo (≥10-3) no final da Fase da 
Consolidação da Remissão ou da Fase de Intensificação do Protocolo para Lactente MLL 
-
. 
2. Recaída em qualquer sítio. 
3. Retirada do consentimento esclarecido (recusa a seguir o Protocolo). 
4. Confirmada perda de seguimento, sendo os dados analisados até o momentodo abandono. 
 
VII – DIAGNÓSTICOS E DEFINIÇÕES 
 
O fluxograma do diagnóstico laboratorial das leucemias se faz na seguinte ordem: 
1) Classificação FAB, morfológica e citoquímicas pela análise do mielograma. 2) Imunofenotipagem. 
3) Biologia molecular e 4) Citogenética. 
 
 
 
VII.1. CARACTERIZAÇÃO DA LEUCEMIA AO DIAGNÓSTICO 
 
 
Para todos os pacientes inscritos no estudo GBTLI LLA-2009 será indispensável a realização dos exames 
citomorfológicos, citoquímicas e imunofenotipagem, bem como a revisão Central da citologia do liquor, em 
caso da positividade de blastos, da medula óssea ao diagnóstico e do esfregaço do sangue periférico do dia 8, 
após a prefase com corticóide e, finalmente dos mielogramas dos dias 15 e 35 do tratamento. O exame 
citológico do aspirado de medula óssea (MO) com microscopia de luz, usando técnicas padronizadas de 
coloração, é da mais alta importância. A adição da citometria de fluxo (realizada localmente ou em 
Laboratório de Referência) melhorará a acuracidade diagnóstica, especialmente dos subtipos menos comuns 
de LLA e LMA (por ex. subtipo LMA M0) e distinção da LLA B ou T-derivada
335. São exames obrigatórios a 
determinação do índice do DNA, da citogenética e determinação da DRM. Serão quatro os Centros de 
Referência nacionais para estas análises (Anexo I). 
 
Revisão publicada pela Organização Mundial de Saúde em 2008336, definiu duas alterações no diagnóstico e 
classificação dos neoplasmas de células precursoras B e T: 1) a nomenclatura mudou de “leucemia 
linfoblástica de precursor B/linfoma” e “leucemia linfoblástica de precursor T/linfoma” para “Leucemia 
linfoblástica B/linfoma”e “Leucemia linfoblástica T/linfoma”; 2). a Leucemia linfoblástica B/linfoma foi 
subdividida em 7 entidades distintas definidas principalmente por anormalidades cromossômicas recorrentes e 
específicas; casos de LLA-B com falta destas anormalidades serão considerados como “não especificadas”. 
 
Abaixo estão descritos os critérios diagnósticos para a Leucemia linfoblástica B/linfoma, Leucemia 
linfoblástica T/linfoma e leucemias agudas de linhagem ambígua336. A LLA-B não deverá ser usada para a 
Leucemia/linfoma de Burkitt, que é um neoplasma de células B maduras. Como raramente a LLA se 
apresenta com baixa contagem de blastos, o diagnóstico de LLA deverá ser rejeitado caso haja menos de 20% 
de blastos na medula óssea, até que haja evidência definitiva que confirme o diagnóstico. Entretanto, no caso 
incomum de que o paciente se apresente com menos de 20% de linfoblastos na medula óssea e nenhuma 
evidência de massa extramedular, mas demonstra uma das conhecidas anormalidades citogenéticas 
recorrentes associadas com LLA (ver abaixo), o paciente poderá ser considerado como tendo leucemia 
linfoblástica. Contudo, o achado de menos de 20% de linfoblastos inequívocos na medula óssea, deve 
prontamente indicar a pesquisa do linfoma linfoblástico em localização extramedular336. No caso da leucemia 
linfoblástica B/linfoma numerosos relatos demonstraram que anormalidades genéticas estão associadas com 
achados clínicos, de imunofenotipagem, e/ou prognóstico único, de forma que eles podem ser considerados 
como entidades distintas. De acordo com a OMS, as novas classifcações das leucemias linfoblásticas agudas 
são as seguintes: 
 
 
1) Leucemia linfoblástica B/linfoma com anormalidades genéticas recorrentes 
 
Leucemia linfoblástica B/linfoma com t(9;22) (q34;q11.2);BCR-ABL 1 
Leucemia linfoblástica B/linfoma com t(v;11q23); rearranjo MLL 
Leucemia linfoblástica B/linfoma com t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX 1) 
Leucemia linfoblástica B/linfoma com hiperdiploidia 
Leucemia linfoblástica B/linfoma com hipodiploidia 
Leucemia linfoblástica B/linfoma com t(5;14)(q31;q32)IL3-IGH 
Leucemia linfoblástica B/linfoma com t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1 
Leucemia linfoblástica B/linfoma, sem outras especificações. 
 
 
 Embora a maior parte das anormalidades cromossômicas específicas possam ser 
detectadas por análise citogenética de rotina, a t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX 1) é um rearranjo 
 
submicroscópico, que é usualmente detectado pela análise por FISH. Esta anormalidade é prognosticamente 
importante, devendo ser sempre procurada na LLA B da criança, como deve ser também a procura dos 
pacientes BCR-ABL 1 em qualquer idade, pela análise citogenética de rotina, FISH ou RT-PCR. O achado de 
proeminente eosinofilia na leucemia linfoblástica B ou T/linfoma deve orientar a consideração de rearranjo 
envolvendo FGFR1, que se presente permite classificar a leucemia linfoblástica/linfoma associada com 
anormalidade do FGFR1. 
 
Comentários: 
 
As leucemias de linhagem B apresentam, na maior parte dos casos, o CD19 positivo forte com expressão do 
cCD79a. Casos com marcação fraca para CD19 devem ser analisados com o CD22. Para definição do estágio 
maturacional do blasto leucêmico, consultar resumo abaixo. 
 
 
 
Definição dos imunofenótipos para os diferentes subtipos de LLA pediátrica 376 
Subtipo 
% de casos positivos para os diferentes antigenos % dos 
pacientes CD19 cCD22 cCD79a CD10 CD7 CD2 cCD3 cIg sIg sIg/ 
Pré-pre-B 100 >95a >95 0 0 0 0 0 0 0 5 
Early pré-B 100 >95a >95 95 5 <5 0 0 0 0 60-65 
Pré-B 100 100a 100 >95 0 0 0 100 0 0 20-25 
Trans.pré-B 100 100a 100 50 0 0 0 100 100 0 1-3 
B 100 100a 100 50 0 0 0 >95 >95 >95 2-3 
Pré-T <5 0 0 45 100 0 100 0 0 0 1 
T <5 0 0 45 100 95 100a 0 0 0 10-15 
a Presente também na superfície celular, em alguns dos casos 
 
 
 
2) Leucemia linfoblástica T/linfoma 
 
 
 
Com relação a leucemia linfoblástica T / linfoma, 50 a 70% dos pacientes apresentam cariótipos anormais. As 
anormalidades recorrentes mais comuns são as translocações que envolvem o locus do receptor de células T 
alfa ou delta no ponto 14q11.2, o locus beta no 7q35, ou o locus gama no 7p14-15 e que envolve uma lista 
crescente de genes parceiros. Embora de significado patogênico, estas anormalidades não estão claramente 
associadas com achados biológicos únicos, como visto com algumas anormalidades genéticas associadas à 
leucemia linfoblástica B/linfoma, e assim, os neoplasmas de célula T-precursora não são subdivididos de 
acordo com seus defeitos genéticos336 . 
 
 
Comentários: 
 
As leucemias de linhagem T apresentam cCD3 positivo e na maior parte dos casos, também CD7. A definição 
do estágio maturativo dos blastos poderá ser realizada com os seguintes marcadores: CD1a, CD2, CD3, CD5 , 
CD4, CD8 e HLA-DR. O resumo do perfil imunofenotípico das leucemias T-derivadas consta no quadro 
abaixo: 
 
 
 
 
 
 
 
Perfil imunofenotípico das leucemias agudas T-derivadas 377 
TpL/L TdT cCD3 CD7 CTCRb CD2 CD5 CD4 CD8 CD1a CD3 
Pro T* + + + +/- - - - - - - 
Early T + + + + + + - - - - 
T-inter. + + + + + + + + + + 
T-mad - + + + + + +** +** - + 
(*) co-expressão de CD38, CD34 e HLA Dr; 
(**) LLA ou LiLb podendo ser CD4+ / CD8- ou vice-versa (CD4-/CD8+) 
 
 
3) Leucemias agudas de linhagem ambígua 
 
 
Mudanças recentemente publicadas pela OMS336 no diagnóstico e classificação da leucemia de linhagem 
ambígua foram as seguintes: 
1) a leucemia anteriormente designada como “leucemia aguda bilineal” e “leucemia aguda 
bifenotípica” serão agora coletivamente consideradas como “leucemia aguda de fenótipo 
misto”(MPAL); 
2) os critérios que definem os componentes mielóide, T-linfóide e B-linfóide das leucemias 
agudas de fenótipo misto foram significativamente alterados (veja abaixo); 
3) casos de leucemias agudas com positividade BCR-ABL1 ou MLL podem preencher o 
critério para MPAL; no caso da doença BCR-ABL1 positivo, deve-se excluir LMC em crise blástica; 
 4) leucemia de blastos das células natural killer/linfoma não é facilmente definida e é 
considerada como entidade provisional nesta categoria; a maioria dos casos previamente designados 
como