2 Toxina Botulinica

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BOTULÍNICA
TOXINA
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
1. Pinto, VF. Entendendo os medicamentos biologicos. Ed. Interfarma - Associac;:ao da Industria Farmaceutica de Pesquisa; Sao Paulo, 2012.
MEDICAMENTOS SINTÉTICOS
São produtos farmacêuticos 
produzidos com substâncias ou 
princípios ativos provenientes de 
processos químicos.1
São produtos farmacêuticos 
produzidos com substâncias ou 
princípios ativos de origem 
biológica, como microrganismos 
vivos, tecidos ou órgãos de origem 
animal ou vegetal. 1
TOXINA BOTULÍNICA
como um medicamento biológico 
PRINCIPAIS DIFERENÇAS
entre medicamentos convencionais e biológicos 
CARACTERÍSTICAS DROGAS CONVENCIONAIS BIOLÓGICOS
Método de síntese1 Química Organismo vivo
Estrutura1 Geralmente conhecido Complexo, freqüentemente não 
completamente caracterizado
Tamanho2 Pequena Muito grande
Sucetibilidade para contaminação 
durante a manufatura2 Baixo Alto
Sensibilidade a fatores físicos (ex.luz, 
calor)2 Menor Maior
Método de manufatura2 Simples Complexa
1. Food and Drug Administration. http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/approvalapplications/therapeuticbiologicapplications/ucm113522.htm. Accessed November 22, 2013. 
2. Goldsmith D, et al. Clin Exp Nephrol. 2007;11:191-195. 
BIOLÓGICOS
requerem métodos de 
fabricação mais elaborados 
do que os medicamentos 
convencionais
Quando consideramos 
biológicos especialmente as 
TOXINAS BOTULÍNICAS, 
o processo é o produto2
1. Cliff SH. Judodihardjo, Eltringham E. Different formulations of botulinum toxin type A have different migration characteristics: a double-blind, randomized
study.- 2008; J Cosmet Dermatol, 7, 50-54.. 2. Aoki KR, Ranoux D, Wissel J. Using translational medicine to understand clinical differences between
botulinum toxin formulations. Eur J Neurol 2006 Dec;13 Suppl 4:10-9. 
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
As unidades de TOXINA BOTULÍNICA são específicas para 
cada produto, refletindo a potência específica de cada 
preparado e portanto não intercambiáveis.
As toxinas botulínicas são produtos biológicos com 
origem, processos de fabricação e formulações
diferentes.
NÃO INTERCAMBIALIDADE
da Toxina Botulínica
Brin et al. Biologics: Targets and Therapy 2014:8 227–241.
NÃO INTERCAMBIALIDADE 
SIGNIFICA QUE OS 
PRODUTOS DE BONT 
PODEM NÃO TER A MESMA:
Estrutura1
Estabilidade2
Potência unitária3
Farmacologia in vivo4
Características clínicas5
Imunogenicidade6
Não é possível usar um produto exatamente da mesma 
maneira que qualquer outro e esperar os mesmos 
resultados.
Cada produto de BoNT tem estrutura única e 
farmacologia que não pode ser reproduzida por outros 
produtos.
Para moléculas biológicas complexas, os critérios 
farmacocinéticos padrões não são nem relevantes nem 
mensuráveis e, portanto, não podem ser usados para 
estabelecer a bioequivalência.
MEDICAMENTOS 
BIOLÓGICOS
1 - http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm175011.htm.
Cada Toxina Botulínica, 
uma Terminologia
FDA
Com o objetivo de reforçar as diferenças entre estes 
produtos, evitar extrapolações de dados científicos e 
prevenir erros de uso de medicação, o FDA determinou 
o uso de TERMINOLOGIAS ESPECÍFICAS para 
cada medicamento à base de toxina botulínica A 
disponível no mercado.¹
MARCA TERMINOLOGIA FDA TERMINOLOGIA ANVISA
BOTOX® (Allergan) OnabotulinumtoxinA toxina botulínica A
Toxina Botulínica A (Ipsen) AbobotulinumtoxinA toxina botulínica A
Toxina Botulínica A (Merz) IncobotulinumtoxinA toxina botulínica A
*O FDA possui autoridade apenas nos EUA. 
1 - http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm174949.htm (accessed 12 Nov, 2009); BOTOX® PI 2011, Dysport® PI 2010, Xeomin® PI, MerzUSA, 2011.
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
Terminologias estabelecidas pelo FDA
DIFERENCIAÇÃO ENTRE TOXINAS
BIOLÓGICO
Diferenças de 
proteína
§ Divergência de 
estrutura
§ Sorotipo
MANUFATURA
§ Purificação
§ Estabilização
FORMULAÇÃO
§ Quantidades
diferentes de 
Albumina
TESTE DE 
POTÊNCIA
§ Diferenças nos
ensaios de 
potência
ALLERGAN IPSEN MERZ LANZHOU MEDY-TOX
Nomenclatura (EUA) onabotulinumtoxinA abobotulinumtoxinA incobotulinumtoxinA _____ _____
Primeira aprovação 1989 (US) 1991 (UK) 2005 (Germany) Aprovada Aprovada
Serotipo A A A A A
Cepa Hall (Allergan) Hall¥ Hall ------- Hall
Receptor/Target SV2/SNAP-25 SV2/SNAP-25 SV2/SNAP-25 SV2/SNAP-25 SV2/SNAP-25
Peso e Uniformidade 
molecular
~900 kDa
Homogêneo
400 - 900 kDa
Heterogêneo
150 kDa
Homogêneo
400 - 900 kDa
Homogêneo
~900 kDa
Homogêneo
Excipientes
HSA: 500 µg (100U)
Cloreto de sódio
HSA:125 µg
(300, 500U)
Lactose
HSA: 1 mg
(50, 100U)
Sucrose
0,5mg de gelatina
25mg Dextrano
25mg Sacarose
HSA: 500 µg (100U)
Cloreto de sódio
Estabilização 
solúvel com
Secagem à vácuo
Solução salina
Liofilização
Solução salina
Liofilização
Solução salina
Liofilização
Solução salina
Liofilização
Solução salina
Apresentação
(U/Frasco)
50, 100, 200 300, 500 50, 100 50, 100 50, 100, 200
Proteína
(ng/Frasco)
4,8 (100U frasco) 4.35¥ (500U frasco) 0.6 (100U frasco) -------- --------
1. BOTOX® PI, Allergan, Inc., 2011; 2. DYSPORT™ SPC, Ipsen, 2010; 3. Xeomin® PI, Merz USA 2010; * Schantz and Johnson. Microbial Rev 1992;56:80-99; Lietzow et al.; Protein J 2008;27(7-8):420-5; ^ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/125274s000_ChemR.pdf, Hambleton. J Neurol 1992;239:16-20; ¥ 
Panjwani et al. Botulinum J. 2009 1(1): 153-166; ‡ Pickett et al. Eur J Neurol 2007;14:e11. * Information on complex size , uniformity and protein content are not derived from head to head comparisons of the products under the same assay conditions. @ Comparisons are not intended to suggest any clinical benefit of one
product over another. ! Amount of neurotoxin protein received by a patient would depend upon the dose required.
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
Formulações de DISTINTAS MARCAS COMERCIAIS
HSA = human serum albumin
1BOTOX (onabotulinumtoxinA) [package insert]. Allergan, Jan2016. 2DYSPORT (abobotulinumtoxinA) [package insert] . Ipsen, July 2015. 3XEOMIN (incobotulinumtoxinA) [package insert]. Merz, Dec 2015. 4MYOBLOC (rimabotulinumtoxinB) [package insert]. Solstice, May 2010; 5 Chaubal, Drug Delivery Technol, 2005 5:8; 
6Goodnough and Johnson; App.Enviro.Microbiol. 1992, 58(10): 3426-3428. 
EXCIPIENTES
Concentração de Albumina
onabotA1 abobotA2 incobotA3
Em 100 unidades/frasco:
§ 900 µg cloreto de sódio
§ 500 µg albumina humana
Em 500 unidades/frasco:
§ 2.5 mg lactose
§ 125 µg albumina humana
Em 100 unidades/frasco:
§ 4.7 mg sucrose
§ 1 mg albumina humana
Excipiente
§ Estabilizador proteico
§ Inibe a adsorção da proteína activa para o contentor
§ Previne a agregação de proteínas
§ Crioproteção
Funções da
Albumina5,6
1) Brashear A. Clinical Comparisons of Botulinum Neurotoxin Formulations. Neurologist. 2008; 14(5) 289-98. 2) Almeida AT, De Boulle K. Diffusion characteristics of botulinum neurotoxin products and their clinical significance in cosmetic applications. J Cosmet Laser Ther 2007;9(Suppl 1):17-22.
ESTRUTURA MOLECULAR
de BOTOX ®
Complexo purificado e homogêneo de 900kDa².
Composta por uma cadeia leve e uma cadeia 
pesada ligadas entre si por uma ponte 
disulfídica de enxofre.¹
Responsável pela 
proteção e estabilidade 
do núcleo ativo da 
molécula.
Complexo Proteico 
de 750kDa
Responsável pelo 
bloqueio muscular. É o 
núcleo ativo da toxina
Porção de 150kDa
As proteínas associadas 
hemaglutinina e não-
hemaglutinina possuem a tarefa 
de proteger e estabilizar a 
molécula até que a mesma seja 
internalizada.1
Carruthers,J; Glogau,R; Blitzer,A and Facial Aesthetics Consensus Group Faculty. Advances in Facial Rejuvenation: Botulinum Toxin Type A, Hyaluronic Acid Dermal fillers, and combination therapies - Consensus Recommendations. Plast. Surg. 2008;121(5suppl):5S-30S.
As diferentes marcas deTOXINA BOTULÍNICA 
apresentam diferenças 
importantes quanto à sua 
estrutura molecular
Estrutura molecular 
homogênea 
Ipsen 300-500-900kDa
Peso molecular 
heterogêneo
Merz 150kDa
Sem a proteção das 
proteínas associadas
*There is no scientific agreement that there is a biological role for accessory proteins after injection of botulinum toxin products in vivo.
1. Kukreja and Singh Biochem. 2007; 46:14316-24; 2 2. Shimizu et al., Toxicon 2008; 51:21; 3. Brandau et al., Mol.Pharm. 2007; 4:571-82; 
4. Cheng et al., Toxicology 2008; 249:123-129; 5. Ohishi et al., Innf.Immu. 1977; 16:107-109; 6. Wagman J. Arch Biochem Biophys. 1963; 100:414-421.7. 8.Chen et al., Inf. Immun.1997; 65:1626-1630 
PROTEÍNAS ACESSÓRIAS
Função teórica
Todas as TOXINAS BOTULÍNICAS produzidas naturalmente são 
produzidas por Clostridium botulinum como um complexo que inclui 
uma ou mais proteínas acessórias
O papel das proteínas acessórias pode incluir:
§ Estabilização da neurotoxina nuclear contra estresse térmico e pH1,2,3
§ Protegendo a neurotoxina nuclear da degradação por enzimas 
gastrointestinais4,5,6
§ Reduzir a exposição ao sistema imunológico7
AH = Albumina Humana
1BOTOX (onabotulinumtoxinA) [package insert]. Allergan, Jan2016. 2Brin et al. Biologics: Targets and Therapy 2014:8 227–241. 3DYSPORT (abobotulinumtoxinA) [package insert] . Ipsen, July 2015. 4XEOMIN (incobotulinumtoxinA) [package insert]. Merz, Dec 2015. 5Schantz and Kautter, 1978, J.AOAC; 61:96-99. 6Adler et al., 2010 
ATLA; 38:315-330. 7Dressler, et al. J.Neural.Transm. 2012;119:13-15
TESTE DE POTÊNCIAS (ENSAIO LD50)
Diferenças
DILUENTE § Ensaio Allergan: 72 hrs5
§ Ensaio Ipsen: 72 hrs6
§ Ensaio Merz : 72 hrs7
END POINT DO TESTE 
DE POTÊNCIA:
Allergan – solução salina1,2
Ipsen – Gelatin Phosphate2,3
Merz – desconhecido; adição de AH*2,4
Determinar i.m. ED50 
Eficácia Local 
FRAQUEZA MUSCULAR 
MÁXIMA
Nenhum enfraquecimento
muscular
Sugiyama et al. App Microbio 1975; 30: 420-423. Aoki et al. Eur J Neurol 1999; 6 (suppl 4): S3-S10.
JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
Investigando o efeito da BoNT/A
§ A utilização de do ensaio DAS 
permite a identificação das 
propriedades de BoNT no 
músculo e a dosagem além dos 
níveis terapêuticos
§ A fraqueza muscular é avaliada 
com base na escala DAS de 
cinco pontos com 0 sendo 
normal, 4 indicando fraqueza 
muscular máxima
4
3
2
1
0
NÃO INJETADO INJETADO
1. Allergan website. Accessed 2016; 2. Fernández-Salas et al. PLoS ONE 2012;7(11):e49516.
ENSAIO DE POTÊNCIA
Com base em células (CBPA)
Em junho de 2011, o FDA aprovou o primeiro ensaio 
com base em celular, totalmente in vitro, para uso 
em teste de estabilidade e potência necessária para 
a comercialização de onabotulinumtoxinA1
Um ensaio não animal que2: 
§ Reflete os 4 distintos mecanismos de ação da 
toxina (ligação, internalização, translocação, a 
clivagem de SNAP-25) 
§ Oferece um nível adequado de sensibilidade
§ Atende aos padrões de qualidade para uso 
comercial 
1983
2016
BoNT Literatura: 1970–2016
Citações de Toxina Botulínica
Excludes case reports, reviews, abstracts
Data on differences in numbers of publications are not intended to suggest that the evidence base supporting the safety and/or effectiveness of one botulinum toxin 
product is stronger than another. The quality of the evidence also must be considered in addition to the quantity
Search date: 4/5/2016 Allergan Medical Science Library
BOTOX DYSPORT XEOMIN MYOBLOC HENGLI MEDITOXIN
Clínico 2.870 1.006 170 148 72 18
Ciência básica 434 85 30 36 26 6
3.226
1.070
190 183 95 22
CITAÇÕES DE TOXINA BOTULÍNICA
PROTEÍNAS ACESSÓRIAS PROTEGEM CONTRA A FORMAÇÃO DE ANTICORPOS1-2
HA=hemagglutinin; NTNH=non-toxic non-hemagglutinin
1. Atassi MZ. Mov Disord. 2004;19(Suppl 8):S68–84. 2. Brin et al. Biologics. 2014;8:227-41
IMUNOGENICIDADE
ANTICORPOS PODEM SER FORMADOS CONTRA A:
§ porção ativa da neurotoxina
§ porção não ativa da neurotoxina
ANTICORPOS 
NEUTRALIZANTES: 
Os anticorpos que são dirigidos contra 
a neurotoxina. Estes podem interferir 
na resposta clínica.
ANTICORPOS NÃO 
NEUTRALIZANTES: 
Os anticorpos que têm pouco efeito sobre 
a atividade biológica da neurotoxina. 
Estes não interferem com a resposta 
clínica Pode ser dirigido contra as 
proteínas acessórias HA / NTNH.
IMUNOGENICIDADE
Anticorpos 
neutralizantes
PORÇÃO
ATIVA
Anticorpos não 
neutralizantes
PROTEÍNA
ACESSÓRIA
IMUNOGENICIDADE
EX
CI
PI
EN
TE
S
TO
XI
N
A 
BO
TU
LÍ
N
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A
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TO
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ÍN
AS
 
AC
ES
SÓ
RI
AS
CADEIA 
PESADA
CADEIA LEVE-S-
S-
HEMA-
GLUTININA
NÃO HEMA-
GLUTININA
Botox
Os anticorpos formados contra os
150 kda de neurotoxina podem bloquear sua
atividade biológica1,2,3
NEUTRALIZANTES
INTERFEREM NA 
RESPOSTA CLÍNICA
NÃO NEUTRALIZANTES
NÃO INTERFEREM NA 
RESPOSTA CLÍNICA
Os anticorpos formados contra as proteínas 
acessórias do complexo, não interferem com a 
atividade biológica das toxinas1-4
Anticorpos podem ser formados contra a: 
• Porção ativa da neurotoxina
• Porção não ativa da neurotoxina
1Goschel et al. Exp Neurol 1997;147(1):92-102. 
2Dressler and Hallett. Eur J Neurol 2006;13 (Suppl 1):11-15. 
3Atassi Mov Disord 2004;19(Suppl 8):S68-84.
4Joshi et al., Poster P-21 IBRCC Philadelphia, PA, Sept 4-8, 2008
2.240 pacientes 
(HYP, GL, OAB, CD, PSS)
5 indicações
IMUNOGENICIDADE
INDIVIDUALIZAÇÃO DO
TRATAMENTO
“Durante a técnica de aplicação, se o 
profissional tomar como padrão pontos fixos e 
iguais para todos os pacientes, alguns não terão 
resultados plenamente satisfatórios e 
necessitarão de retoques. Este procedimento 
poderá provocar dúvidas quanto a eficácia da 
toxina e até a insatisfação do pacientes.”
§ GL com placebo, 10U e 20U
§ Inclusão: FWS Moderada e 
severa
§ Responsivo: FWS Suave ou 
Nenhum
CONCEITO DE DOSE-DEPENDÊNCIA
CONCEITO DE 
DOSE-DEPENDÊNCIA
CONCEITO DE 
DOSE-DEPENDÊNCIA
CONCEITO DE 
DOSE-DEPENDÊNCIA
Dermatol Surg 2005;31:1297–1303
GL, males, FWS mod and sev, with 20U, 40U, 60U and 80U
HALO DE
DIFUSÃO
De Almeida, 2006: O grau de difusão pode ser 
influenciado por:
DOSE VOLUME DE INJEÇÃO TÉCNICA DE INJEÇÃO
LOCAL DE INJEÇÃO PRODUTOS
HALO DE
DIFUSÃO
Dermatol Surg 2007;33:S37–S43
De Almeida, 2006:
§ BOTOX: DYSPORT em 3U:7,5U - 3U:9U - 3U:12U 
§ Mesmo volume, injetor (técnica), local 
das comparações, 
DYSPORT halo foi 
maior
EM 93% 
INDIVIDUALIZAÇÃO DO TRATAMENTO
Sundaram, Hema, et al. "Global Aesthetics Consensus: Hyaluronic Acid Fillers and Botulinum Toxin Type A—
Recommendations for Combined Treatment and Optimizing Outcomes in Diverse Patient Populations." Plastic and 
reconstructive surgery 137.5 (2016): 1410-1423.
Análise de músculos alvo no 
contexto de músculos adjacentes e 
associado a tecidos moles e duros
Combinação mais frequente da 
toxina com preenchedores para 
todas as regiões faciais, incluindo a 
face superior
Uma abordagem individualizada e 
integrada para avaliação e 
planejamento do tratamento
Seleção de toxina botulínica como 
um tratamento primário apenas se 
o músculo alvo for primário à 
desarmonia facial a ser abordada;
Tipo de ruga Músculo(s)
alvo de tratamento
Número médio de
pontos de aplicação
Média de dose por ponto
de aplicação para BOTOX
Média total de
doses para BOTOX
Linhas glabelares
Músculos corrugadores, prócero, depressor do 
supercílio (considerar interação com o frontal, 
orbicular dos olhos e depressor do supercílios)
3 - 7 ponto 2 - 4U 12-40U
Linhas frontais Músculo frontal (considerar sua interação com o 
prócero, corrugador e orbicular dos olhos)
4 - 8 pontos ou 8 - 20 
pontos (micro doses)
2 - 40U ou 0,5 - 1,5U (micro dose) 8-25U
Pés-de-galinha Porção lateral do músculo orbicular dos olhos 1 - 5 pontos por lado 1 - 4U 6 - 15U
Bunny-lines
Músculo nasal (considerar interação com elevador 
do lábio superior e asa do nariz e depressor do 
septo nasal)
2 – 3 pontos 2 - 4U 4 - 8U
Linhas do mento Músculo mentual 1 – 4 pontos por lado 2 – 3U 4 - 10U
Linhas periorais Músculo orbicular da boca2 – 5 pontos por lado 0,5 – 1U por lado 1 - 5U
CONSENSO SOBRE DOSES
*Guia de orientação para pontos e doses de BOTOX
Individualização do Tratamento
Para melhores resultados, é 
necessário observar a 
variação individual na massa 
muscular, anatomia e função 
para determinar a dose, 
número e localização
apropriadas das injeções.
INDIVIDUALIZAÇÃO DO TRATAMENTO
Individualização do Tratamento
Carruthers, J; Fagien, S; Matarasso, Sl; The Botox® Consensus Group. Consensus recommendations on the use of Botulinum Toxin Type A in facial aesthetics. Plast Reconstr Surg, 114 (suppl): 1S-22S, 2004. 
VARIÁVEIS QUE IMPACTAM no Plano de Tratamento com BOTOX
VARIÁVEIS IMPACTO
Objetivos do Tratamento Desenvolvimento do plano de aplicação.
Seleção das regiões a serem tratadas Dose total, nº de pontos de aplicação, interval de tratamento.
Genero Objetivos do tratamento. Usualmente doses mais altas para homens ou para músculos
com padrão masculno.
Massa Muscular Doses maiores para músculos com maior massa muscular.
Etnia Plano de aplicação considerando ideal estético, espessura de pele e anatomia funcional. 
Espessura da Pele Para peles mais espessas, agulhas mais longas para certificar-se de que a toxina foi
injetada no músculo ou doses mais altas que garantam difusão para musculatura.
Variações Anatômicas Adequar pontos de aplicação e dosage de tratamento.
Mímica facial Ilustra a anatomia facial e direciona os pontos de aplicação.
LINHAS FRONTAIS
Na primeira aplicação do paciente, recomenda-se técnica 
que preserve alguma movimentação e a naturalidade da 
expressão facial.
O nº de pontos dependerá da anatomia, da extensão das 
rugas frontais e dos objetivos do tratamento.
A 1ª linha de aplicação deverá ser marcada obedecendo-
se a distância média de 1 dedo acima da margem supra 
orbital, o que preservará uma faixa muscular ativa.
Braz AV, Sakuma TH. Estudo Piloto dos Padrões de Contração do Músculo Frontal. Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(3):191-4.
ESTUDO PILOTO DOS PADRÕES DE 
CONTRAÇÃO DO MÚSCULO FRONTAL
BRAZ AV ET AL
Publicaram em 2010 um 
estudo piloto com o objetivo 
de “identificar e classificar os 
padrões de contração da 
musculatura frontal de 
pacientes que procuram 
atendimento para tratamento 
de rugas frontais”.
RESULTADOS
“Foram identificados três 
padrões de contração: total, 
medial e lateral.”
CONCLUSÃO
“A identificação e classificação 
dos padrões de contração do 
músculo frontal permitem 
avaliação mais individualizada 
de cada paciente, o que é um 
dos pilares mais importantes 
para um plano terapêutico 
bem-sucedido.”
Braz AV, Sakuma TH. Estudo Piloto dos Padrões de Contração do Músculo Frontal. Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(3):191-4.
PROPOSTAS DE CLASSIFICAÇÃO PUBLICADAS POR BRAZ AV ET AL:
LINHAS FRONTAIS
Figura 1: Padrão total de contração do músculo frontal A) Anatomia B) Paciente em contração máxima C) Sugestão de distribuição dos pontos de 
aplicação da toxina.
Tipo menos frequente, 
observado em 20 (24%) 
casos. As rítides horizontais 
predominam nas laterais da 
fronte, a maioria após a 
linha mediopupilar.
PADRÃO TOTAL:
Figura 2: Padrão medial de contração do músculo frontal A) Anatomia B) Paciente em contração máxima C) Sugestão de distribuição dos pontos de 
aplicação da toxina.Segundo tipo mais 
frequente, observado em 21 
(25,3%) casos. As rítides
horizontais se concentram 
na região central da fronte, 
geralmente contidas entre 
as linhas mediopupilares. 
Devido a essa conformação, 
também é denominado 
"padrão em persiana".
PADRÃO MEDIAL:
Braz AV, Sakuma TH. Estudo Piloto dos Padrões de Contração do Músculo Frontal. Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(3):191-4.
PROPOSTAS DE CLASSIFICAÇÃO PUBLICADAS POR BRAZ AV ET AL:
LINHAS FRONTAIS
Figura 1: Padrão total de contração do músculo frontal A) Anatomia B) Paciente em contração máxima C) Sugestão de distribuição dos pontos de 
aplicação da toxina.
Tipo mais frequente, observado 
em 42 (50,6%) casos. As rítides
horizontais presentes no centro 
da fronte avançam lateralmente 
além da linha mediopupilar, até 
o final da cauda das 
sobrancelhas.
PADRÃO LATERAL:
Figura 4: Sugestão de distribuição dos pontos de aplicação da toxina para padrões de contração assimétrica do músculo frontal. A) Padrão total 
com predomínio de rítides superiores e na hemifronte direita B) Padrão medial com predomínio de rítides na hemifronte esquerda C) Padrão
lateral com predomínio de rítides na hemifronte direita.
Ocorreu assimetria em 4,7% 
dos casos do padrão medial 
e em 5% no padrão lateral, 
com predominância das 
rítides na hemifronte
esquerda ou direita.
CASOS DE 
ASSIMETRIA:
Tiryaki T, Sinem N, Ciloglu E. Eyebrow Asymmetry: Definition and Symmetrical Correction Using Botulinum Toxin A. Aesthetic Surg J 2007;27:513–517.
Reposicionamento de
Sobrancelha
Para o posicionamento adequado das sobrancelhas, devemos 
considerar a influência dos quatro principais músculos do terço 
superior, além do gênero e desejo do paciente.
Mulheres devem ter a sobrancelha ligeiramente acima da 
margem superior da órbita, arqueadas, com sua porção lateral 
(cauda) terminando pouco mais alta que sua porção medial.
A necessidade de preservar porções do músculo frontal sem 
tratamento para maior elevação das sobrancelhas deve ser 
considerada de acordo com a necessidade de cada paciente.
Tratar adequadamente os músculos que abaixam as 
sobrancelhas, principalmente os orbiculares dos olhos, é 
fundamental para permitir sua elevação.
1
Homens devem ter a sobrancelha acompanhando a margem 
superior da órbita, com desenho horizontalizado ou suavemente 
arqueado.
2
3
4
5
Almeida AT, Marques EMC, Kadunc BV .Rugas Glabelares: Estudo Piloto dos Padrões de Contração. Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(1):23-8.
Almeida AT et al publicaram em 2010 um estudo piloto com o objetivo de 
“identificar e classificar os padrões de contração glabelar encontrados na 
população que recebe tratamento cosmético com toxina botulínica.”
RESULTADOS:
“Cinco padrões foram identificados: 1) “U”, 2) “V”, 3) “Ômega”, 4) “Setas 
convergentes” e 5) “Ômega invertido”.”
CONCLUSÃO: 
Diferenças interpessoais na animação facial. A classificação das 
rugas glabelares permite tratamento mais acurado e 
individualizado com a toxina botulínica. Músculos mais 
recrutados recebem doses maiores ou maior número de pontos 
de aplicação. Os menos requisitados são poupados ou recebem 
doses menores, permitindo resultados mais eficazes e naturais.”
Estudo piloto dos padrões de contração
RUGAS GLABELARES
Propostas de classificação publicadas por 
Almeida AT et al.
“Didaticamente, para facilitar sua identificação, 
cada padrão de contração foi designado por um 
símbolo, descrito a seguir.”
Almeida AT, Marques EMC, Kadunc BV .Rugas Glabelares: Estudo Piloto dos 
Padrões de Contração. Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(1):23-8.
Figura 1: exemplo de paciente com padrão de contração em 
“U”, no repouso e durante a contração da glabela.
A) Simboliza o movimento final de aproximação e depressão 
da glabela.
B) Sugere como devem ser distribuídas as doses de toxina.
LINHAS GLABELARES
B
A
Padrão “V”
É o tipo mais frequente, visto em 37% dos casos. 
Observam-se aproximação e depressão, que variam de 
moderadas a severas, da parte medial dos supercílios, em 
intensidade muito superior à do grupo anterior.
Figura 2: exemplo de paciente com padrão de contração em 
“V”, no repouso e durante a contração da glabela.
A) Simboliza o forte movimento final de aproximação e 
depressão da glabela.
B) Sugere como devem ser distribuídas as doses de toxina.
Almeida AT, Marques EMC, Kadunc BV .Rugas Glabelares: Estudo Piloto dos 
Padrões de Contração. Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(1):23-8.
A
B
LINHAS GLABELARES
Padrão “Ômega”
Neste estudo correspondeu a 10% dos pacientes. Nesse 
grupo os movimentos predominantes são de aproximação e 
elevação medial da glabela, formando a letra graga ômega.
Figura 3: exemplo de paciente com padrão de contração em 
“Ômega”, no repouso e durantea contração.
A) Simboliza o movimento final de aproximação e elevação 
medial da glabela.
B) Sugere como devem ser distribuídas as doses de toxina.
Almeida AT, Marques EMC, Kadunc BV .Rugas Glabelares: Estudo Piloto dos 
Padrões de Contração. Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(1):23-8.
A
B
LINHAS GLABELARES
Padrão “Setas Convergentes”
Ocorre principalmente aproximação das sobrancelhas, com 
pouca ou nenhuma depressão ou elevação medial ou lateral. 
O movimento final resultante é de aproximação horizontal. 
Parece existir nesse grupo equilíbrio de forças entre procero
e frontal. Foi encontrado em 20% dos casos.
Figura 4: exemplo de paciente com padrão de contração em 
“Setas Convergentes”, no repouso e durante a contração.
A) Simboliza o movimento final de aproximação horizontal da 
glabela.
B) Sugere como devem ser distribuídas as doses de toxina.
Almeida AT, Marques EMC, Kadunc BV .Rugas Glabelares: Estudo Piloto dos 
Padrões de Contração. Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(1):23-8.
A
B
LINHAS GLABELARES
Padrão “Ômega Invertido”
É o menos frequente, observado em apenas 6% dos 
indivíduos. O movimento predominante é o de depressão, 
mais do que de aproximação, lembrando uma letra ômega 
invertida. Os músculos envolvidos são principalmente o 
procerus, o depressor do supercílio, a parte interna dos 
orbiculares das pálpebras e talvez também o nasal, apesar de 
não se configurar músculo glabelar.
Figura 5: exemplo de paciente com padrão de contração em 
“Ômega Invertido”, no repouso e durante a contração da 
glabela, incluindo a ação do músculo nasal.
A) Simboliza o movimento principal de depressão da glabela.
B) Sugere como devem ser distribuídas as doses de toxina.
Almeida AT, Marques EMC, Kadunc BV .Rugas Glabelares: Estudo Piloto dos 
Padrões de Contração. Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(1):23-8.
A
B
LINHAS GLABELARES
Kane MAC. Classification of Crow’s Feet Patterns among Caucasian Women: The Key to Individualizing Treatment. PLASTIC AND 
RECONSTRUCTIVE SURGERY, October Supplement 2003.
Kane MAC publicou um estudo onde 
categorizou as rugas orbiculares em quatro 
padrões principais. E chamou a atenção 
para os seguintes pontos:
A quantidade e a profundidade das rugas 
orbiculares variam entre os pacientes.
Uma vez que a toxina botulínica é usada para enfraquecer 
seletivamente diferentes músculos e diferentes partes dos 
mesmos, a escolha de quais movimentos musculares a serem 
enfraquecidos com o tratamento é primordial.
RUGAS ORBICULARES
Kane MAC. Classification of Crow’s Feet Patterns among Caucasian Women: The Key to Individualizing Treatment. PLASTIC AND RECONSTRUCTIVE SURGERY, October Supplement 2003.
Examine a variação individual pedindo ao paciente que feche os olhos com força. 
Observe as margens superior e inferior dos pés de galinha, além de sua extensão.
PADRÃO COMPLETO: estes pacientes exibem rugas desde abaixo da porção 
lateral da sobrancelha, na pálpebra superior, canto lateral, e na pálpebra 
inferior até sua junção com a porção superior da bochecha.8
PADRÃO INFERIOR: observado em pacientes cuja formação dos pés de galinha se dá 
apenas na pálpebra inferior e em sua junção com a porção superior da bochecha.8
PADRÃO SUPERIOR: observado em pacientes cuja formação dos pés de galinha se dá 
apenas na pálpebra superior, descendo até o canto lateral.8
PADRÃO CENTRAL: ocorre quando a formação das rítides se concentra ao redor do 
canto do olho, ou seja, de forma bem centralizada.8
RUGAS ORBICULARES
Tamura B. M. Toxina botulínica: concepção de beleza e estética atual. Editora Santos. 2007
Tamura BM publicou em 2007 o livro Toxina Botulínica: 
Concepção de Beleza e da Estética Atual onde apresenta seus 
estudos na região nasal com o objetivo de entender “a 
persistência das rugas entre o canto medial da sobrancelha até 
o dorso nasal que não melhoravam com os métodos clássicos”.
RESULTADOS: foram classificadas em Quatro tipos.
TIPO I: Rugas nasais. Rugas predominantemente no dorso 
nasal.
TIPO II: Rugas nasais associadas às da região da asa nasal com 
participação do ramo elevador dos lábios do músculo elevador da asa 
nasal e do ângulo da boca.
TIPO III: Rugas nasais associadas às da musculatura periorbicular dos 
olhos entre os cantos dos olhos.
TIPO IV: Rugas que abrangem a região do dorso nasal até as sobrancelhas com 
participação de toda a porção medial do músculo periorbicular dos olhos.
BUNNY LINES
Adaptado de Tamura B. M. Toxina botulínica: 
concepção de beleza e estética atual. Editora 
Santos. 2007
4. Tamura B. M., Toxina Botulínica: concepção de 
beleza e da estética atual. Editora Santos, 2007.
Padrões de contração
BUNNY LINES
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Desenho da 
Musculatura
Proposta de Pontos de 
Tratamento
SEGURANÇA | Eventos adversos
Brin et al. Biologics: Targets and Therapy 2014:8 227–241.
AEs foram geralmente de gravidade ligeira e 
moderada Incidência de EAs diminuída ao longo 
de ciclos repetidos
Mais de 3900 pacientes de GL e CFL Global 
Registration Studies
Os AEs mais comuns (>2% dos indivíduos) para todos os 
estudos de DBPC foram:
- Cefaléia (onabotulinumtoxina A, 6,6%, placebo, 5,6%)
- Nasofaringite (6.3%; 5,6%)
- Contusões no local de injecção (2,5%; 1,8%)
Nenhum indivíduo desenvolveu anticorpos 
neutralizantes após repetidos tratamentos com 
onabotulinumtoxina A de CFL (até 5 ciclos) ou 
CFL/GL (até 4 ciclos)
Nenhum evento de disseminação distante da 
toxina foi relatado
Ptose: 0% em CFL e 1,2% em CFL/GL
Carruthers J – Meta-análise da segurança – IMCAS 2017
SEGURANÇA
Eventos adversos
Brin et al. Biologics: Targets and Therapy 2014:8 227–241.
Ptose de pálpebra
Ptose de sobrancelha
Sobrancelha de “Samurai” e “Mephisto”
Alergia
Não responsivos
• Primário
• Secundário
Taxa mais baixa de 
complicações
300 tratamentos
Safety of Onabotulinum
Toxin A Injection to the
Central Upper Eyelid and
Eyebrow Regions
Lily Huang, M.D.*, Bryan R. Costin, M.D., 
Natta Sakolsatayadorn, M.D., and Julian 
D. Perry, M.D.
*Case Wstern Reserve University School
of Medicine: and Cole Eye Institute, 
Cleveland Clinic Cole Eye Institute, 
Cleveland, Ohio, U.S.A.
(p = 0.012). Blepharoptosis occurred in 
0.8% of onabotulinum toxin A 
injections reconstituted with 2ml of
diluent and in 1,6% of injections
reconstituted with 1ml of diluente (p = 
0.57).
SEGURANÇA
Eventos adversos
DADOS DE EFICÁCIA CLÍNICA
Fatores que Impactam na Eficácia
O tratamento com a toxina botulínica A é dose-dependente, 
tanto em intensidade quanto em duração do efeito terapêutico*.
O volume de injeção depende diretamente do volume utilizado 
na reconstituição do produto.
“Higher botulinum toxin type A doses resulted in 
greater efficacy and longer duration of effect in the
reduction of horizontal rhytides”.
*Alastair Carruthers, Md,n Jean Carruthers, Md,w And J. Cohen, Md. A Prospective, Double-Blind, 
Randomized, Parallel-Group, Dose-Ranging Study of Botulinum Toxin Type A in Female Subjects With
Horizontal Forehead Rhytides Dermatol Surg 2003;29:461–467
“O objetivo chave de um procedimento 
não-cirúrgico é a satisfação do paciente.”² 
“A duração do efeito é um dos aspectos 
que impacta na satisfação dos pacientes.”¹
EFICÁCIA: DADOS ESTATÍSTICOS
1- Goldberg D, The Cost of Patient Dissatisfaction. Cosmetic Dermatology 2001. Jul;20( 7 supl3): 36-38. 2- Carruthers A, Cohen JL, Cox SE, Boulle K, Fagien S, Finn JC, Flynn T, Almeida AT. Achieving the natural, relaxin look. J Cosmet Laser Ther. 2007; 9 (suppl 1): 6-10. 30 - Stotland MS, Kowalski JW, Ray BB.Patient-Reported
Benefit and Satisfaction with Botulinum Toxin Type A Treatment of Moderate to Severe Glabellar Rhytides: Results from a Prospective Open-Label Study. Plast Reconstr Surg. 2007;120(5):1386-94. 
ALTO NÍVEL DE
SATISFAÇÃO 
dos pacientes tratados 
no curto e longo prazo
% DOS PACIENTES REPORTANDO SATISFAÇÃO:30
88
93
95
82
95
86
Efeitos do Tratamento Experiência com o
Procedimento
Tratamento Global
Dia 30 Dia 120
A melhora, quando 
comparada com o 
períodobasal (antes 
do Tratamento), 
persistiu por até 6 
meses após o final do 
tratamento
MELHORA PROGRESSIVA
das linhas glabelares com tratamentos repetidos
Dailey RA, Philip A, Tardie G. Long-term treatment of glabellar rhytides using onabotulinumtoxina. Dermatol Surg. 2011 Jul;37(7):918-28.
Média das mudanças na FWS 
(Facial Wrinkle Scale)
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0 1 4 8 12 16 20 24 25 26
M
U
DA
N
ÇA
 N
O
 P
AD
RÃ
O
 D
E 
CO
N
TR
AÇ
ÃO
 M
U
SC
U
LA
R
MÊS
Médico Paciente FotógrafoBOTOX ® (20U)
ACOMPANHAMENTOTRATAMENTO
BOTOX®
Rápido início de ação
1) Beer KR et al. Rapid Onset of Response and Patient-reported Outcomes After OnabotulinumtoxinA Treatment of Moderate-to-Severe Glabellar Lines. Journal of Drugs in Dermatology 2011 Jan;10(1):39-43.
dos pacientes apresentavam reposta 
ao tratamento no dia 4, de acordo 
com a avaliação do investigador
100%
dos pacientes reportaram 
início de ação no dia 1
48%
PE
RC
EN
TU
AL
 D
E 
PA
CI
EN
TE
S
77
93
98 100 100
87
91
100 100 100
Dia 2 Dia 3 Dia 4 Dia 7 Dia 14
Avaliação do Paciente Avaliação do Investigador
Follow-up 9.1 anos 
(max 16.8 anos)
194 PACIENTES
APLICAÇÃO
Dermatologic Surgery 41 (2015): S19-S28.
APLICAÇÃO
Dermatol Surg 2011;37(11):1553-65
MANIPULAÇÃO - REVISÃO DA LITERATURA
De Almeida, 2011
§ Período de validade após reconstituição, esterilização do frasco
§ Reconstituição com lidocaína, epinefrina, hialuronidase
§ Diferenças entre solução salina preservada e não preservada
§ Congelamento após reconstituição 
§ Água estéril, bolhas e espuma durante a reconstituição (agitação do frasco)
O tratamento foi bem 
tolerado e não houve 
diferenças significativas 
nos EAs
Resposta
APLICAÇÃO
Diluição 
Carruthers, 2007:
§ Diluição em 100U/ml ; 33.3U/ml; 20U/ml e 10U/ml
§ No differences in FWS
§ Difference in subject-assessed rates, but no obvious relationship 
between dilution
PROCESSO DE RECONSTITUIÇÃO 
DE BOTOX® 
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO 
DE BOTOX®