Fisiologia e Percepção da Dor

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Profª. Melissa Schwanz
Universidade de Caxias do Sul
Área do conhecimento de Ciências da Vida
Disciplina de Farmacologia – FBV 4008
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Dor
• Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com
lesão tecidual real ou potencial.
•O tratamento da dor não deve estar limitado a eliminar a causa da
sensação dolorosa, mas sim, dar alívio ao paciente que apresenta
dor.
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SENSAÇÃO SUBJETIVA
SINAL VITAL
Componentes da dor
•Nocicepção: percepção de
estímulos nocivos pelo SNC –
sensação dolorosa.
•Reatividade emocional:
interpretação afetiva de caráter
individual que modula ou distorce
a sensação dolorosa.
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Fisiologia da dor
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Fisiologia da dor
A nocicepção se refere à
atividade do sistema nervoso
aferente, induzida por
estímulos nocivos, que podem
ser exógenos (mecânicos,
químicos, físicos e biológicos) e
endógenos (inflamação,
exposição de dentina, isquemia
tecidual).
Sua recepção em nível
periférico se dá em estruturas
específicas, situadas nas
terminações nervosas livres e
denominadas
NOCICEPTORES.
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Transdução 
Um evento sensorial térmico, químico ou
mecânico ativa um receptor periférico
específico, resultando em influxo de íons e
despolarização da terminação nervosa
periférica.
Canais iônicos sensíveis a ácido (CISA)
Receptores de Potencial Transitório (TRP)
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Transdução 
Os estímulos térmicos ativam o receptor
vaniloide 1 (TRPV1) de potencial receptor
transitório (TRP) ou a proteína semelhante ao
receptor TRP vaniloide 1 (TRPV2); ambos são
canais catiônicos sensíveis ao calor.
TRPV1 = um pH extracelular baixo, a ligantes químicos vaniloides, como a capsaicina, ou ao calor
acima de 42°C.
TRPV2 = calor acima de 50°C.
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Transdução Uma subpopulação específica de terminações
nervosas aferentes primárias (os
mecanonociceptores de alto limiar) é excitada
por estímulos mecânicos relativamente
intensos. O transdutor para a
mecanotransdução nociva ainda não foi
identificado.
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Transdução Os estímulos químicos podem ativar canais
iônicos sensíveis a ácido (CISA), canais P2X ou
P2Y sensíveis a ATP, ou receptores B1 ou B2
sensíveis a cininas.
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produz um influxo de cátions despolarizantes
pelo TRPV1 e dos canais iônicos sensíveis a
ácido (CISA).
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Transdução Transmissão 
Os axônios dos neurônios
aferentes primários conduzem a
informação das terminações
periféricas para o SNC.
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Esses neurônios podem ser classificados em
três grupos principais de acordo com a sua
velocidade de condução e calibre.
Aβ = fibras de condução rápida, que respondem com baixo limiar de estímulo a
estímulos mecânicos e são ativadas por toque leve, vibração ou movimento de pelos.
Aδ = fibras que conduzem com velocidade intermediária e respondem a estímulos de
frio, calor e mecânicos de alta intensidade.
Fibras C = conduzem lentamente, fazem sinapse na medula espinal e, em geral,
respondem de modo multimodal; são capazes de produzir potenciais de ação em
resposta a calor, temperatura morna, estímulos mecânicos intensos ou irritantes
químicos (nociceptores polimodais).
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1º = sente a informação do seu pé batendo. Isto acontece porque as
informações relacionadas com o tato são conduzidas pelas fibras A-Beta, que
tem um grande diâmetro e conduzem informações com muita rapidez,
portanto estas informações chegam ao seu cérebro primeiro.
2º = Pouco tempo depois você começa à sentir a dor, causada pelo dano ao
tecido do seu pé, que é conduzida pelas Fibras do tipo A-Delta e C, que são
mais lentas.
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Transdução Transmissão 
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Um potencial de ação que se inicia da periferia
ativa os canais de cálcio pré-sinápticos
sensíveis à voltagem, resultando em influxo de
cálcio e liberação subsequente das vesículas
sinápticas. A seguir, os neurotransmissores
liberados (i. e., glutamato e neuropeptídios, e
a substância P) atuam sobre receptores pós-
sinápticos. A estimulação dos receptores de
glutamato ionotrópicos leva a uma
despolarização pós-sináptica rápida, enquanto
a ativação de outros receptores moduladores
medeia uma despolarização mais lenta. A
despolarização pós-sináptica, quando
suficiente, leva à produção de potencial de
ação (geração de sinal) no neurônio
transmissor secundário.
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Modulação 
A transmissão sináptica na
medula espinal é
modulada pelas ações de
interneurônios inibitórios
locais. Os principais
neurotransmissores
inibitórios no corno dorsal
da medula espinal são os
peptídeos opioides, a
norepinefrina, a
serotonina (5-HT), a
glicina e o GABA.
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Percepção 
O impulso será integrado e
reconhecido como DOR.
Tipos de dor
A. Dor aguda (nociceptiva): estímulo nocivo excessivo, originando
sensação intensa e desagradável.
• Agulhada na ponta do dedo, dor pós-operatória.
B. Dor crônica: dor que dura por mais tempo que a lesão tecidual
desencadeante.
• Dor oncológica.
C. Hiperalgesia: maior intensidade de dor associada a um estímulo
nocivo leve.
• Ingestão de líquidos/alimentos com a mucosa estomacal inflamada.
D. Dor neuropática: dor crônica provocada por danos nos neurônios
nociceptivos (derrame, esclerose múltipla).
• Neuralgia do nervo trigêmeo.
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Princípios gerais do tratamento
 Identificar a origem da dor e intensidade.
Eliminação tratamento específico – condição indutora.
Tratamento sintomático: analgésicos menos potentes e com
menores efeitos adversos.
Não adiar o uso de analgésicos potentes em quadros dolorosos
intensos.
• Dor leve e moderada - AINEs
• cefaleia, dismenorreia, dor articular e/ou muscular...
• Dor aguda intensa: opioides
• queimaduras, pós-operatórias, fraturas ósseas, câncer...
• Dor neuropática crônica: fármacos antidepressivos (especialmente
tricíclicos) e anticonvulsivantes.
• Bloqueio reversível da condução nervosa: anestésicos locais.
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Tratamentos disponíveis
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MECANISMO DE AÇÃO –
analgésico
1. Ao reduzir a síntese de prostaglandinas, os AINE diminuem a hiperalgesia
inflamatória e a alodinia.
2. Os AINE diminuem o recrutamento dos leucócitos e, consequentemente, a
produção de mediadores inflamatórios derivados dos leucócitos.
3. Os AINE que atravessam a barreira hematoencefálica impedem a produção de
prostaglandinas que atuam como neuromoduladores produtores de dor no
corno dorsal da medula espinhal.
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DEFINIÇÃO
•Opiáceos - ÓPIO (Papaver somniferum L.)
•Analgésicos opioides são fármacos que mimetizam a ação de
substâncias produzidas naturalmente pelo organismo:
peptídeos opioides endógenos.
•Sistema endógeno:
• Endorfinas
• Encefalinas
• Dinorfinas
Encontrados em regiões do
sistema nervoso envolvidos com a
transmissão, organização e
sensação da dor.
Cérebro e periferia.
•Receptores opioides:
• µ (mu)
• К (kappa)
• δ (delta)
Relacionados a transmissão medular da dor.
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A ativação dos receptores
opioides µ tanto pré-sinápticos
quanto pós-sinápticos por
neurônios inibitórios
descendentes e de circuito local
inibe a transmissão central de
estímulos nociceptivos. Na
terminação pré-sináptica, a
ativação do receptor opioide µ
diminui o influxo de Ca2+ em
resposta a um potencial de ação.
A ativação dos receptores
opioides µ pós-sinápticos
aumenta a condutância do K+ e
diminui, portanto, a resposta
pós-sináptica à
neurotransmissão excitatória.
MECANISMO DE AÇÃO
•Mimetizar o efeito dos peptídeos opioides endógenos:
• Por meio de ligação com receptores µ (mu), К (kappa) e δ (delta).
• A ligação de cada opioide varia de acordo com o grau de afinidade aos receptores.
Morfina Endorfina
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CLASSIFICAÇÃO
• AGONISTAS DE RECEPTORES
• Morfina 
• Codeína 
• Tramadol 
• Heroína 
• Hidromorfona 
• Oximorfona 
• Oxicodona
• Etorfina
• Levorfanol 
• Meperidina (ou petidina) e 
congêneres (difenoxilato e 
loperamida) 
• Fentanila e congêneres 
(alfentanila, sufentanila e 
remifentanila) 
• Metadona e congêneres 
(propoxifeno e levometadil) 
• AGONISTAS PARCIAIS 
• Nalbufina
• Nalorfina 
• Butorfanol 
• Pentazocina 
• Buprenorfina 
• Meptazinol 
• Dezocina 
• ANTAGONISTAS 
• Levalorfano• Nalmefeno 
• Naloxona
• Naltrexona 
FARMACOCINÉTICA
•ABSORÇÃO:
• Bem absorvidos quando administrados por via subcutânea, intramuscular e oral.
• Devido ao efeito de primeira passagem, pode ser necessário que a dose oral do
opioide (p. ex., morfina) seja muito mais alta do que a dose parenteral para produzir
o efeito terapêutico.
•DISTRIBUIÇÃO:
• Os opioides se ligam às proteínas plasmáticas com afinidade variável;
• Abandonam rapidamente o compartimento sanguíneo e localizam-se em
concentrações mais altas em tecidos com rica perfusão, como o cérebro, os
pulmões, o fígado, os rins e o baço.
FARMACOCINÉTICA
METABOLIZAÇÃO:
• Via oral: metabolismo de 1ª passagem.
EXCREÇÃO:
• Os metabólitos polares, inclusive conjugados de glicuronídeos dos
analgésicos opioides, são excretados principalmente na urina.
•Além disso, são encontrados conjugados a glicuronídeo na bile, porém a
circulação êntero-hepática representa apenas uma pequena parte do
processo excretor desses metabólitos polares.
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MORFINA
• Considerada o opioide de referência, com o qual outros opioides
são comparados.
• Agonista opiáceo forte*.
• Oral: não utilizada em animais devido ao efeito de 1ª passagem.
• Injetável (IM, SC ou IV): preferida.
* características analgésicas, suscetibilidade de
abuso e tendência a causar depressão respiratória.
Farmacocinética
• ABSORÇÃO:
• Oral: lenta
• Injetável: rápida e confiável (metabolização)
• DISTRIBUIÇÃO:
• Todos os tecidos (fetos)
• Pequena porcentagem atravessa a barreira HEC
• METABOLIZAÇÃO:
• Oral: metabolismo de 1ª passagem – glicuronizada
• EXCREÇÃO:
• Urina
• Bile (pequenas quantidades)
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Composto com potência
analgésica 4 a 6 x maior.
• Usos clínicos:
• Dores moderadas a intensas – humanos e animais.
• Analgesia para o paciente com ventilação mecânica.
• Efeitos adversos:
• Graves: depressão respiratória, hipotensão, confusão, potencial de uso
abusivo.
• Comuns: constipação intestinal, náuseas, vômitos, tontura, cefaleia, sedação,
retenção urinária, prurido.
• Contraindicações:
• Asma grave.
• Íleo paralítico.
• Depressão respiratória/hipoventilação.
• Obstrução das vias respiratórias superiores.
HIDROMORFONA
• Agonista opiáceo forte.
• Efeito analgésico 6 a 7 vezes maior que a morfina.
• Estimula o centro do vômito em um grau bem menor.
• Além disto, produz pouca liberação de histamina, portanto, há pouca
probabilidade de este opioide causar hipotensão.
• Usos clínicos:
• Dores moderadas a intensas – humanos.
• Analgesia, sedação e como adjunto na anestesia em
cães e gatos.
CODEÍNA
• Usos clínicos:
• Controle da dor leve a moderada – humanos.
• Antitussígeno – animais (cães).
• Agonista opiáceo moderado.
• Efeito analgésico 6 a 7 vezes menor que a morfina.
• Estimula o centro do vômito em um grau bem menor.
• Além disto, produz pouca liberação de histamina, portanto, há pouca
probabilidade de este opioide causar hipotensão.
• Meia-vida é mais curta (2–4 horas) e apresenta 1/10 da potência da morfina.
• Em doses equipotentes, produz mais sedação, euforia, náuseas, vômitos e
depressão respiratória que morfina.
• Tem ação antimuscarínica adicional, causando xerostomia e visão turva.
• Com administrações prolongadas, uso de altas doses ou presença de
insuficiência renal, há acúmulo do metabólito normeperidina, que causa
excitabilidade de sistema nervoso central, caracterizada por tremores, abalos
musculares e convulsões.
• Embora com menores efeitos sobre sistemas cardiovascular e gastrintestinal.
MEPERIDINA
• Usos clínicos:
• Controle da dor moderada a intensa –
humanos.
• medicação pré-anestésica ou como analgésico,
particularmente no pós-operatório imediato –
animais.
• Agonista de receptores µ que também inibe recaptação de
norepinefrina e serotonina.
• Efeitos analgésicos superiores aos de agentes não-opioides e efeitos
adversos inferiores aos de opioides.
• Perfil de efeitos adversos similar ao de opioides (tolerância,
dependência e reações anafilactoides), ao qual se acrescentam
convulsões, o que motivou alerta da Food and Drug Administration
(FDA) nos Estados Unidos.
TRAMADOL
• Usos clínicos:
• Controle da dor moderada a intensa –
humanos.
• Dor de dente – humanos.
• Dores de leves a moderadas - animais.
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EFEITOS ADVERSOS
TOLERÂNCIA
• Uso repetido de uma dose constante do fármaco resulta em diminuição do efeito
terapêutico.
• Os mecanismos moleculares responsáveis pela tolerância continuam sendo
objeto de controvérsia e podem envolver uma combinação de regulação gênica
e modificação pós-translacional da atividade dos receptores opioides.
• Mudança de analgésico ou um aumento em dose ou frequência de
administração para manter a analgesia.
• Também pode ocorrer dependência física, de modo que a interrupção abrupta
do tratamento resulta no desenvolvimento de uma síndrome de abstinência
característica: ADICÇÃO, em que a dependência física é acompanhada de uso
abusivo da substância ou de comportamento de busca da substância, constitui
um efeito adverso potencial da administração de opioides.
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O remédio mais perigoso do mundo | Super (abril.com.br)
https://super.abril.com.br/especiais/o-remedio-mais-perigoso-do-mundo/
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https://oglobo.globo.com/saude/noticia/2023/03/fentanil-droga-que-mata-70-
mil-americanos-ao-ano-chega-ao-brasil-saiba-o-que-e-e-os-riscos.ghtml
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MECANISMO DE AÇÃO –
analgésico
1. Bloqueio dos canais de sódio e aumento da atividade
das projeções noradrenérgicas e serotoninérgicas
antinociceptivas que descem do cérebro para a medula
espinal. A venlafaxina e a duloxetina são inibidores
duais da recaptação de norepinefrina/serotonina,
exercendo ações como antidepressivos e analgésicos.
Esses agentes são utilizados no tratamento de dor
neuropática e fibromialgia. A duloxetina tem uma ação
balanceada sobre a recaptação de NE e de 5-HT e uma
ação fraca sobre a recaptação de dopamina. Embora
os ISRS tenham ação analgésica mínima, a inibição do
transportador de recaptação da serotonina parece
produzir algum efeito analgésico quando a recaptação
de NE também é bloqueada.
Maior discussão: aula sobre SNC
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MECANISMO DE AÇÃO –
analgésico
1. Bloqueio dos canais de sódio
Maior discussão: aula sobre SNC
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MECANISMO DE AÇÃO –
analgésico
Dado o crítico papel desempenhado pelos
receptores NMDA em indução e
manutenção da sensibilização central, os
antagonistas dos receptores NMDA estão
atualmente em fase de pesquisa para uso no
tratamento da dor.
O anestésico cetamina e o antitussígeno
dextrometorfano – reduzem efetivamente
os sintomas de dor crônica e a dor pós-
operatória. O uso da cetamina é seriamente
limitado por seus efeitos psicomiméticos. O
dextrometorfano, quando administrado nas
doses relativamente altas necessárias para
obter analgesia, também produz tontura,
fadiga, confusão e efeitos psicomiméticos. A
cetamina tem utilidade particular no
controle da dor intensa aguda, em
circunstâncias nas quais é importante
minimizar o risco de depressão respiratória.
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Um homem de 60 anos com história de doença pulmonar obstrutiva
crônica moderada chega ao serviço de emergência com fratura de
quadril sofrida em um acidente automobilístico. O paciente queixa-se de
dor intensa. Qual é o tratamento imediato mais apropriado para essa
dor? Existe a necessidade de qualquer precaução especial?