Terapias Farmacológicas para Condições Dolorosas

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Farmacologia da Dor
 
→ De acordo com a sociedade brasileira de 
estudos da dor, ao menos 37% da população 
brasileira, ou seja, mais ou menos cerca de 60 
milhões de pessoas relatam sentir dor de 
forma crônica 
→ Entre as dores mais comuns está a 
enxaqueca, que só no Brasil atinge torno de 
34 milhões de pessoas, ou seja, 1 em cada 7 
→ A dor nas costas é a responsável por mais 
de 20% dos afastamentos do trabalho e 
pedido de entrada no benefício do INSS. 
→ A OMS diz que 80% dos adultos irão sofrer 
pelo menos uma crise aguda de dor nas 
costas durante a vida, sendo que 90% das 
pessoas poderão ter mais de uma vez. 
→ Diante desse número tão crescente, a 
enfermidade está muito associada a 
redução da qualidade de vida do paciente 
e alto custo financeiro para o paciente e 
para sociedade. 
→ Brasileiros tem costume de praticar a 
automedicação, principalmente em caso de 
dor e nós sabemos que automedicação 
deve ser condenada e contra indicada pois 
os medicamentos podem apresentar efeitos 
adversos. 
 
Conceito 
→ DOR: Experiência sensorial e emocional 
desagradável associada ou não a uma lesão 
tecidual verdadeira ou potencial 
 
Tipos de dor 
→ Dor Nociceptiva: Causada por ativação 
das fibras nervosas nociceptivas (fibras Aδ e 
fibras C) através de estímulos dolorosos que 
podem ser mecânicos, térmicos ou químicos. 
→ Dor Neuropática: É o fruto de uma lesão ou 
de uma disfunção do SNC ou SNP e persiste 
por longo tempo após o evento 
• Pode ser consequência de alguma doença 
degenerativa 
• Se manifesta de várias formas: sensação de 
queimação, peso, agulhadas, choques, 
ferroadas, formigamento ou não, parestesia 
ou não 
 
 
 
→ Dor Aguda 
• Duração < 3 meses 
• Origem e manutenção dada pela lesão 
tecidual 
• Menos mecanismos centrais de 
manutenção – modulação mais periférica 
• Diretamente relacionada com a cura do 
dano tecidual – cicatrização e reparo → 
melhora da dor 
• Localização bem definida 
 
→ Dor Crônica 
• Duração > 3 meses 
• A lesão tecidual tem menor relevância na 
manutenção 
• Os mecanismos centrais são mais 
importantes 
• Localização mal definida 
 
 
Dor 
→ Em praticamente todas as doenças, a dor 
se faz presente como sintoma, mas em certas 
doenças a dor é mais frequente e intensa 
→ Em algumas situações a dor é considerada 
a própria doença, como por exemplo na 
enxaqueca 
→ A dor é sempre um sinal de alerta; 
→ Deve ser investigada e o tratamento deve 
ser realizado com orientação médica. 
 
A dor pode ser: 
→ Sintoma comum a muitas doenças 
• Inespecífico 
• Identifica a doença – especifico 
→ Sintoma comum em traumatismos / cirurgia 
• Indica lesão tecidual/inflamação 
• Cessa com a cicatrização 
→ Sintoma recorrente e típico de algumas 
doenças 
• Enxaqueca 
• Artrite Reumatoide 
• Câncer 
→ Sintoma persistente = crônico = DOENÇA! 
• Fibromialgia 
• Lombalgia crônica 
• Dor neuropática 
• Enxaquecas 
Etiologia da dor 
 Trauma 
 Câncer e seu tratamento 
 Infecção 
 Doença inflamatória 
 Idiopática 
 
Fisiopatologia da dor 
→ Tudo se inicia com um estímulo periférico 
 
→ Liberação de neurotransmissores 
(principalmente glutamato): ativa receptores 
do neurônio de projeção (2° ordem) 
→ Liberação de mediadores: sensibilização 
dos nociceptores (neurônio aferente primário 
sensorial) que capta o estímulo 
→ Estimulo periférico → Lesão tecidual → 
Mediadores da inflamação (bradicinina, 
prostaglandina) → Sensibiliza os nociceptores 
(neurônio aferente primário) → Informação 
adentra o corno dorsal da medula → Sinapse 
com o neurônio de 2ª ordem (neurônio de 
projeção) na substancia gelatinosa na 
lamina 1 e 2 do corno dorsal 
 
→ Terminal nociceptivo: presença de vários 
tipos de receptores 
Síntese de prostaglandinas 
 
→ É uma via metabólica do organismo que 
utiliza o ácido araquidônico para síntese dos 
mediadores eicosanoides, ou seja, as 
prostaglandinas. 
→ Lesão (química, física ou mecânica) → 
Ativação da fosfolipase A2 → Quebra o 
ácido araquidônico e libera para o citosol 
(precursor), então acontece a síntese e 
formação das prostaglandinas 
→ COX-1 (constitutiva): prostaglandinas 
essenciais para a homeostasia → ex: células 
parietais da mucosa gástrica 
→ COX-2 (resposta inflamatória): 
prostaglandinas da resposta inflamatória → 
objetivo dos fármacos é inibi-la 
 
→ PGE2: causadora da resposta inflamatória 
→ objetivo dos AINES é inibir a síntese de 
PGE2 
- Vasodilatação 
- Hiperalgesia 
- Febre 
Mecanismo medular 
Via ascendente 
 
→ Como podemos observar no neurônio de 
projeção há presença de vários tipos de 
receptores como: glutamato, GABA, opioide, 
5HT e NE. 
→ Por esta razão, esses sistemas de NTs do 
corno dorsal são visados como alvos por 
drogas que aliviam a dor 
→ Estímulo doloroso → Ativação neurônio 
aferente primário ou nociceptor → Potencial 
de ação → Abertura do canal de cálcio 
(cálcio entra e faz a exocitose do 
neurotransmissor) → Glutamato é 
provavelmente o grande responsavel por 
causar a dor 
 
Mecanismo supramedular 
Via descendente 
 
→ PAG (Substância Cinzenta Periaquedutal) 
é o local de origem e de regulação de parte 
da via descente inibitória da dor que se 
projeta em sentido medula 
→ Algumas dessas vias liberam as endorfinas 
que agem através de receptores 
opioidérgicos inibindo a transmissão dos NAP 
→ Outras 2 vias inibitórias descendentes são: 
NA e 5-HT 
→ Que adentram o corno dorsal da medula 
→ Modulatória inibitória: modula a resposta 
da dor pela liberação do GABA 
 
→ Via descendente estão ativas 
normalmente para modular a percepção do 
estímulo doloroso 
→ NA inibe a liberação de NTs dos 
nociceptores e o NAP através da ação sobre 
receptores α2 (-) 
→ 5-HT inibe a liberação de NTs dos 
nociceptores e o NAP através da ação sobre 
receptores 5HT1B/D (-) 
→ Presença de 5HT3 (+): não recomendado 
ISRS 
 
 
+ GABA - Serotonina e Noradrenalina: + Dor 
- GABA + Serotonina e Noradrenalina: - Dor 
 
→ Quanto mais serotonina e noradrenalina, 
menor é o estimulo da dor 
→ Porém só modular o nível de serotonina 
não é capaz de diminuir a dor 
 
Fármacos utilizados no 
tratamento da dor 
→ Analgésicos simples e AINES 
→ Opioides 
→ Antidepressivo 
→ Antiepiléptico 
 
Anti-inflamatórios não esteroidais 
(AINEs) 
 
→ Classe de medicamentos usada para dor 
leve a moderada, com mais caráter 
nociceptivo (muitas vezes não responde a 
dor neuropática 
 
 
Mecanismo de ação AINES 
 
→ Os estados inflamatórios estão 
frequentemente associados à produção de 
PGs, que são importantes mediadores da 
sensibilização à dor tanto periférica quanto 
central 
→ Inflamação a nível periférico: 
suprarregulação da COX-2 → produção de 
prostaglandinas → sensibiliza os terminais 
periféricos → hiperalgesia, febre e 
vasodilatação 
→ Nível central: liberação de citocinas → 
suprarregulação da COX-2 → 
prostaglandinas → atua nos receptores de 
PGE2 → aumenta a despolarização dos 
neurônios sensoriais → aumenta a percepção 
da dor 
→ O fármaco atua inibindo a COX-2 
(seletivos) e COX-1 e COX-2 (não seletivos) 
Efeitos adversos 
→ Gastrintestinais (inibe COX-1 célula 
parietal) 
• Úlcera péptica 
• Gastrite erosiva 
• Não há necessidade de IBP em todos os 
pacientes 
 
→ Cardiovasculares 
• Seletivos COX-2: aumenta o risco 
cardiovascular (↓ PGI2 endotelial: 
vasodilatadora e antiagregante plaquetária) 
 
→ Renal (PGs inibe ação do ADH) 
• AINEs ↓ PGs e aumenta ação ADH 
• Retenção de sódio e água, edema e piora 
da função renal (ICC, doença renal) 
• Cautela em pacientes que já possuem 
problemas renais 
 
→ Hepático 
• Doses excessivas causam efeito 
hepatotoxico (exemplo do paracetamol) 
 
Indicações 
→ Dor aguda inflamatória 
→ Dor crônica – por curtos períodos 
 
Analgésicos simples 
Aspirina (Ácido acetilsalicílico) 
→ Dor leve a moderada 
→ Dose: 1 comprimido (500mg) a cada 4h 
 Dorde cabeça, dor de dente, dor de 
garganta, dor menstrual, dor muscular, 
dor nas articulações, dor nas costas. 
Tylenol (Paracetamol) 
→ Dor leve a moderada e febre 
→ Dose: 1 comprimido (750mg) 6/6h 
 Dores associadas a resfriados, dor de 
cabeça, dor no corpo, dor de dente, 
dor nas costas, dores musculares, dores 
leves associadas a artrites, cólicas 
menstruais. 
Novalgina (Dipirona monoidratada) 
→ Dor e febre 
→ Dose: 1 comprimido (500mg) 6/6h 
 Dores em geral, Febre 
Melocox (Meloxicam) 
→ A dose diária é 15 mg 
 Artrite reumatoide (doenças das 
articulações), aliviando a dor e a 
inflamação. 
Voltaren (Diclofenaco sódico) 
→ Dor moderada a intensa 
→ Dose: 1 comprimido (50mg) 3x/dia 
 Dor reumática, dor nas costas, cotovelo 
de tenista, crises de gota; entorses, 
distensões e outras lesões; dor após a 
cirurgia; condições inflamatórias 
dolorosas em ginecologia infecções do 
ouvido, nariz e garganta. 
Profenid (Cetoprofeno) 
→ Dor moderada a intensa 
→ Dose: 1 cápsula (50mg) 3x/dia 
 Tratamento de inflamações dores 
decorrentes de processos reumáticos 
(doenças que podem afetar músculos, 
articulações e esqueleto), traumatismos 
dores em geral. 
Alivium (Ibuprofeno) 
→ Dor moderada a intensa e febre 
→ Dose: 1 comp. 400mg, 4x/dia 
 Dores decorrentes de resfriados, dor de 
garganta, dor de cabeça, dor de dente, 
dor nas costas, cólicas menstruais dores 
musculares. 
Flanax (Naproxeno Sódico) 
→ Dor moderada a intensa 
→ Dose: 1 comp. 275mg, 2x/dia 
 Dores agudas: dor de garganta; dor de 
dente, dor abdominal e pélvica, dor de 
cabeça, sintomas de gripe e resfriado; 
 Dores musculares e articulares dor nas 
costas e nas pernas cotovelo do tenista, 
dor reumática; 
 Dor após traumas: entorses, distensões, 
contusões, lesões leves decorrentes de 
prática esportiva 
Indocid (Indometacina) 
→ A dose diária ou fracionada é 50 a 200 mg 
 Artrite reumatoide, osteartrite, distúrbios 
musculoesqueléticos agudos, como 
bursite, tendinite, entorses e distensões, 
lombalgia, inflamação, dor e edema 
após procedimentos odontológicos. 
 Dor e edema após procedimentos 
cirúrgicos ortopédicos. 
 Dor e sintomas associados da 
dismenorreia primária. 
Toragesic (Trometol cetorolaco) 
→ Dor moderada a intensa 
→ Dose: 10mg a cada 6-8h 
 Tratamento a curto prazo, da dor aguda 
de moderada a severa intensidade. 
Ponstan (Ácido mefenámico) 
→ Dor moderada a intensa 
→ Dose: 1 comp. 500mg, 3x/dia 
 Artrite reumatoide dor muscular, 
traumática, dentária, dor de cabeça de 
várias origens, pós-operatória e pós-
parto, dismenorreia primária menorragia 
(fluxo menstrual muito abundante) 
 
Específicos COX-2 
→ Desenvolvidos com o objetivo de melhor a 
eficácia terapêutica e diminuir os efeitos 
colaterais, sendo indicado não usar por 
períodos longos 
 
Arcoxia (Etoricoxib) 
→ A dose é 60 mg ou 90mg/dia 
 Osteoartrite; artrite reumatoide; 
espondilite anquilosante (inflamação da 
coluna e de grandes articulações); dor 
aguda após cirurgia dentária; dor 
aguda após cirurgia ginecológica e 
abdominal. 
 
Celebra (Celecoxibe) 
→ A dose é 200mg, 2x/dia 
 Osteoartrite: 200 mg em dose única ou 
100 mg, 2x/dia; 
 Artrite reumatoide: 100 ou 200 mg 2x/ ao 
dia; 
 Lombalgia: 200 mg ou 400 mg em dose 
única ou 2x de 100 mg ou 200 mg 
 
 
Analgésicos Opioides 
→ Os opioides foram, durante centenas de 
anos, o principal recurso no tratamento da 
dor, uma posição que ocupam até hoje - 
atividade potente analgésica, mas nem 
sempre pode-se usar por conta dos efeitos 
adversos 
→ Os opiáceos naturais extraídos do ópio, 
codeina e a morfina, exercem seus efeitos 
mimetizando substâncias de ocorrência 
natural, chamados de peptídeos opioides 
endógenos ou endorfinas – as endorfinas 
precisam de receptores, que estão 
espalhados pelo corpo 
→ Seu papel sensorial é importante, em inibir 
as respostas aos estímulos dolorosos 
→ Uma poderosa propriedade dos opioides é 
de determinar vício e busca de recompensa. 
 
História do ópio 
→ Palavra ópio deriva de opos, vocábulo 
grego para “suco” 
→ Opiáceo – compostos relacionados com o 
ópio 
→ Papaver somnifernum: a flor de onde se 
extrai o ópio (papoula) – seiva que origina o 
ópio 
→ Elimina a dor e induz o sono 
→ Sertürner: isolada pela primeira vez em 
1803 pelo farmacêutico alemão – pegou a 
purificação do ópio, isolando as substâncias 
→ atividades analgésicas 
→ Morfina refere-se a Morpheus → antigo 
deus grego dos sonhos – a morfina traz leveza 
e bem estar 
→ O ópio é um extrato da seiva da papoula 
Papaver somniferum que foi usado para fins 
sociais e médicos por milhares de anos como 
um agente produtor de euforia, analgesia e 
sono e para impedir a diarreia 
 
→ Foi introduzida na Inglaterra no final do 
sec. XVII, em geral tomado por via oral como 
tintura de láudano 
→ Seu uso aumentou drasticamente após o 
desenvolvimento da agulha hipodérmica na 
década de 1850 
→ Na década de 70: Os efeitos da morfina, 
da heroína e dos outros opioides como 
substâncias antinociceptivas e causadoras 
de dependência estavam bem descritas → 
Mecanismos responsáveis eram 
desconhecidos. 
→ Nessa época descobriram múltiplos 
receptores opioides: 3 principais grupos (μ / δ 
/ κ) → peptídeos opioides endógenos → 
reconhece os fármacos 
Peptídeos Opioides Endógenos 
Ligantes naturais para receptores opioides 
→ Β-endorfinas, encefalinas, dinorfinas são 
produzidas pelos neurônios opioidergicos → 
receptores se ligam a elas 
→ Famílias de receptores: 
 mu (μ) 
 kappa (κ) 
 delta (δ) 
 sigma (σ) 
 épsilon (ε) 
 
 
Exemplos 
Dimorf (Sulfato de morfina) 
→ Dor moderada a intensa, aguda e crônica 
→ Dose: 5 a 30 mg, a cada 4 horas 
Mytedom (Cloridato de metadona) 
→ Dor aguda e crônica 
→ Dose: 2,5 a 10 mg, a cada 3 h – IM ou SC 
Demerol (Meperidina) 
→ Dor moderada a intensa 
→ Dose: 50 a 150 mg, a cada 4 horas 
Doloff® (Hidrocodona) 
→ Dor moderada a intensa 
Codein (Fosfato de codeína) 
→ Dor leve a moderada 
→ Dose: 15 a 60 mg, a cada 4 ou 6 horas 
Doloxene-A (Propoxifeno) 
→ Dor leve a moderada 
Fentanyl Citrate (Fentanila) 
→ Dose: 1 comprimido (500mg) a cada 4 
horas 
Oxycontin (Oxicodona) 
→ Dor moderada a intensa 
→ Dose: 10 mg a cada 12 horas 
Tramal (Tramadol) 
→ Dor moderada a intensa 
→ Dose: 50 a 100 mg, a cada 8 horas 
 
 
Mecanismo de ação 
 
→ Os receptores opiodérgicos são receptores 
endógenos, que não foram feitos para os 
fármacos, mas sim para os ligantes 
endógenos, que são as endorfinas. Porém, os 
fármacos conseguem reconhecer esses 
receptores e se ligar neles. 
→ Todos esses receptores são acoplados a 
proteína Gi (inibitória), que diminui a 
atividade do efetor que é a adenilato-ciclase 
e diminui as concentrações de AMPcíclico. 
→ Essa redução nas concentrações de 
AMPcíclico vai exercer um efeito sobre os 
canais iônicos, promovendo a abertura dos 
canais de potássio, acontecendo o efluxo de 
potássio e inibem os canais de cálcio, para 
que não aconteça o influxo de cálcio. 
→ Assim, terá uma hiperpolarização dos 
neurônios de projeção 
→ Cessado o influxo de cálcio não haverá 
exocitose para liberar o glutamato. Então, 
não tem estimulo no neurônio de projeção, 
diminuindo a transmissão da dor para os 
centros superiores. 
 
Via ascendente 
 
• Corno dorsal da medula – modulação na 
1ª sinapse do neurônio primário com o de 
projeção 
• Os receptores opioidérgicos estão 
presentes tanto no neurônio primário quanto 
no neurônio de projeção 
• Os opioides promovem a abertura de 
canais de potássio e inibem a abertura de 
canais de cálcio → atua pré-sinapticamente 
(inibindo a atividade do neurônio aferente 
primário) e pós-sinápticamente (se liga nos 
receptores do neurônio de projeção, 
hiperpolarizando a célula) 
• Hoje acredita-se que o mecanismo 
primordial dos opioides é na via ascendente 
 
 
Via descendente 
 
• Atuamna substância cinzenta 
periaquedutal de onde partem os neurônios 
que adentram o corno dorsal da medula, 
nessa região tem Interneurônios GABAérgicos 
fazendo sinapse com os neurônios 
descendentes 
• O opioide se liga nesse interneurônio e inibe 
a sua atividade pois seu receptor é acoplado 
a uma proteína Gi, diminuindo a liberação 
de GABA. 
• Se não tem GABA, não se liga nos 
neurônios descendentes e aumenta a 
liberação de serotonina e noradrenalina no 
corno dorsal da medula. 
• A serotonina se liga em receptores 5HT1B e 
5HT1D e vai inibe o neurônio de projeção, 
inibindo a informação dolorosa que é 
enviada para o córtex. 
• A noradrenalina se liga em receptores alfa 
2, também presentes no neurônio de 
projeção que vai ser inibido, inibindo a 
transmissão dolorosa para os centros 
superiores. 
 
 
 
Principais reações adversas: 
→ Miose 
 Iluminação na pupila ativa arco reflexo 
→ ativa parassimpático → acetilcolina 
faz constrição do músculo ciliar → miose 
 A estimulação parassimpática pode ser 
regulada pelo GABA 
 Opioides bloqueiam inibição mediada 
pelo GABA → miose extrema (nem 
precisa de iluminação, de tão sensível) 
→ Constipação 
 Diminui a atividade pró-pulsátil do 
intestino delgado e grosso 
 Para melhorar a constipação: Imosec® 
(Ioperamida antidiarreica) 
→ Náuseas e vômitos 
 Estimula diretamente a ZQG situado na 
área postrema do bulbo 
→ Alterações humor e propriedades 
gratificantes: euforia, reforço do uso, 
gratificação e motivação. 
 Ativação do sistema dopaminérgico 
mesolímbico 
 Área: ATV → núcleo acummbes (via 
dopaminérgica) 
 Opioide inibe interneurônio GABA na 
ATV (suprimi via GABA e aumento 
excessivo DA – gratificante) 
→ Hipotensão 
→ Convulsões 
 Inibição de interneurônios inibitórios 
GABAérgicos 
 Aumento da atividade glutamatérgica 
→ Depressão respiratória 
 Efeito depressor direto no ritmo e 
frequência da respiração 
 Quimiossensores bulbares no tronco: 
captam nível CO2 
 Ocorre depressão dos neurônios 
quimiosensores do troco 
 Ocorre inibição dos neurônios em 
resposta à elevação CO2 
 PCO2 ↑: CO2 ativa quimiossensores 
bulbares: ↑ freq/ventilação: remoção 
CO2 
 Perde a sensibilidade ao aumento da 
PCO2 para aumentar a ventilação 
→ Supressão da tosse: 
 Opioide deprime o reflexo da tosse 
 Efeito sobre o centro bulbar da tosse 
→ Febre: 
 Opioide altera o ponto de equilíbrio 
termorregulador hipotalâmico. 
 Aguda: temperatura diminui 
ligeiramente 
 Crônica: temperatura corporal aumenta 
Indicações: 
→ Dor oncológica 
→ Dor crônica 
→ Dor neuropática 
→ Dor aguda 
 
Antidepressivos Tricíclicos e 
Atípicos 
 
→ Tricíclicos: Imipramina, Clomipramina, 
amitriptilina e nortriptilina; 
→ Atípicos: Venlafaxina e duloxetina; 
→ Os atípicos são mais “limpos” e causam 
menos efeitos colaterais se comparados com 
os antidepressivos tricíclicos. Os fármacos 
tricíclicos são mais “sujos”, pois reconhecem 
receptores histaminérgicos, adrenérgicos, 
colinérgicos e além de causar os efeitos 
terapêuticos causam muitos efeitos 
colaterais. 
 
Mecanismo de ação 
 
→ Atípicos: são fármacos mais seletivos – inibe 
bomba de recaptação de serotonina e 
noradrenalina → o efeito final é aumentar a 
serotonina e a noradrenalina na fenda 
→ Tricíclicos: reconhece as bombas de 
recaptação de serotonina e noradrenalina, 
mas reconhece também M1, α1, H1, canais 
de sódio (fármaco sujo) → mais efeitos 
colaterais 
→ Inibidores de bomba de serotonina e 
noradrenalina → aumentando suas 
concentrações a nível de corno dorsal da 
medula → modula os receptores do neurônio 
de projeção → 5HT1B/D e α2 
 
 
Efeitos Adversos 
 Hipotensão 
 Tontura 
 Constipação 
 Visão turva 
 Boca seca 
 Sonolência 
 Aumento de peso 
 Arritmias – pode ser fatal 
 
 
Anticonvulsivantes/ 
Neuromoduladores 
 
Mecanismo de ação 
Ligantes de canais de cálcio α2δ 
→ Gabapentina e pregabalina: atuam 
inibindo e bloqueando os canais de cálcio 
do tipo alfa 2, que estão presentes no 
terminal sináptico do nociceptor. 
→ Com isso, não tem o influxo de cálcio, 
consequentemente não tem a exocitose das 
vesículas com glutamato e outros 
neurotransmissores, e assim não há a 
ativação do neurônio de projeção não 
levando a informação dolorosa a níveis 
superiores. 
 
→ Já a carbamazepina ao invés de fazer o 
bloqueio de canais de cálcio que estão 
presentes no terminal sináptico, bloqueia 
canais de sódio e assim não ocorre a 
despolarização do neurônio aferente 
primário, com isso não há a abertura dos 
canais de cálcio e nem a exocitose do 
glutamato. E por fim, não há a ativação do 
neurônio de projeção e não irá levar os 
estímulos dolorosos a nível de centros 
superiores. 
 
 
Indicações: 
 Dor crônica 
 Dor neuropática