RNA-RNA como Alvo Antibiótico

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Interfaces RNA-RNA como um possível alvo antibiótico
Os “sanduíches” de RNA desempenham papéis cruciais em uma variedade de vias metabólicas
bacterianas.
De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a resistência antimicrobiana já mata 700 mil pessoas
a cada ano e, sem intervenção do governo, esse número pode aumentar para 10 milhões por ano até
2050.
Neste contexto, é urgentemente necessária a investigação e o desenvolvimento de novos antibióticos de
última geração. Para tal, encontrar metas novas e efetivas está entre as maiores prioridades. O advento
de novas tecnologias na pesquisa de RNA permitiu o direcionamento de RNAs não codificantes que
desempenham papéis-chave na fisiologia bacteriana, metabolismo e patogênese.
Os riboswitches T-box estão entre alvos promissores, pois controlam muitos genes essenciais na maioria
das bactérias Gram-positivas, que incluem o maior grupo de patógenos humanos clinicamente
importantes, como Clostridia, Staphylococci, Listeria e Mycobacterium tuberculosis. Como o nome
sugere, as caixas T são interruptores genéticos feitos de RNA e interagem com RNAs de transferência
(tRNAs).
Os tRNAs transportam aminoácidos, os blocos de construção de todas as proteínas, para o ribossomo
para serem montados em proteínas, um processo que consome recursos significativos. As caixas de T
são interruptores inteligentes que podem inspecionar os correios de tRNA em busca de carga de
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aminoácidos e, em seguida, decidem se as bactérias devem comprometer recursos escassos para
sintetizar ou importar aminoácidos.
Estrutura do RNA “sanduíches”
“Se entendermos como as caixas de T funcionam, poderíamos potencialmente projetar ou identificar
drogas que bloqueiam a capacidade da bactéria de sentir ou responder à limitação de nutrientes –
efetivamente se privando de fome”, disse o Dr. Jinwei Zhang, um investigador Earl Stadtman no Instituto
Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK), parte dos Institutos Nacionais de Saúde
dos Estados Unidos (NIH).
Em uma revisão recente publicada no WIRE RNA, Dr. Jinwei Zhang discute o trabalho de seu laboratório
no NIH, que pela primeira vez desvenda como os riboswitches da caixa T reconhecem simultaneamente
a estrutura tridimensional dos tRNAs e sentem os aminoácidos sobre eles.
Imagine que um RNA longo envolve outro em três lados, formando um RNA “sanduíche” ou “embrulho”.
Este sanduíche de RNA dá às bactérias o sinal de “precisamos de mais comida” e direciona a célula
para produzir ou coletar mais aminoácidos – os nutrientes mais importantes da célula”, explica o Dr.
Shuang Li, um membro do Dr. O grupo de Zhang. “É notável que o RNA sozinho possa fazer todo esse
trabalho complicado sem a ajuda de proteínas”.
O sanduíche de RNA é construído por um número de contatos de RNA-RNA que trabalham juntos. Um
contato particularmente incomum envolve um novo domínio que atua como uma ponte. “Encontávamos
esse domínio de pontes em um local completamente inesperado e funcionando de maneiras muito
surpreendentes e inteligentes. E, no entanto, em retrospecto, tudo faz sentido, uma vez que você coloca
dois e dois juntos”, comentou o Dr. Krishna Suddala, outro membro do Dr. O grupo de Zhang. Este
domínio, chamado “Stem II”, serve como uma escolha de sanduíche que reforça as interações RNA-
RNA de outra forma fracas.
Essas estruturas revelam como os RNAs podem se envolver de maneiras anteriormente desconhecidas
usando novas interfaces altamente definidas. A existência de tais interfaces RNA-RNA conservadas
torna possível segmentá-las com antibióticos de design.
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“A vantagem única das caixas de T como alvos de drogas é que há uma infinidade de casos
semelhantes deles controlando diferentes genes essenciais”. Adicionado Dr. Jinwei Zhang, “Como
resultado, um único composto que efetivamente tem como alvo o núcleo compartilhado da caixa T
poderia desativar até dez vias metabólicas ao mesmo tempo. Isso não só melhora a eficácia do
antibiótico, mas também reduz drasticamente a ocorrência de resistência aos antibióticos. Porque é
muito, muito mais difícil para as bactérias criarem múltiplas mutações de resistência a medicamentos em
todas essas diferentes caixas T ao mesmo tempo.
Referência: J. Zhang, Unboxing the T-box riboswitches - Um vislumbre de interações RNA-RNA
multivalentes e multimodais, RNA WIRES (2020), DOI: 10.1002/wrna.16
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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/wrna.1600?af=R