Questões resolvidas
O uso da TB na dermatologia cosmética tornou-se uma arte, bem como uma ciência. Para ser uma referência nessa área, é preciso combinar o conhecimento da ciência médica e a avaliação meticulosa do paciente com habilidade artística. Deve-se mostrar, para subtrair uma ruga, a mesma sensibilidade artística que um artista tem ao desenhar uma ruga. Este capítulo reflete a interpretação pessoal do que um dermatologista que atua na área da cosmiatria pode ver além da tela. É importante mencionar que esta é uma abordagem subjetiva e não está livre de controvérsias, e nesse sentido, acredita-se que a pele possa expressar a emoção das doenças.
Injeção no músculo zigomático menor. As fibras desse músculo têm origem no lábio superior, mais especificamente na porção média do quadrante superior, entrelaçadas com os músculos adjacentes, entre a porção do levantador do lábio superior e o zigomático maior. Inserese no osso zigomático abaixo da porção lateral à órbita. Sua contração eleva o quadrante superior do lábio, em conjunto com o levantador do lábio superior, expondo os dentes. Colabora com a acentuação dos sulcos nasolabiais e rugas em torno dos olhos.
Injeção no músculo zigomático maior. O músculo originase no lábio superior, porção lateral do quadrante superior, entrelaçado com os músculos adjacentes, medialmente ao ângulo da boca. Inserese no osso zigomático próximo ao processo temporal do zigomático. Eleva o ângulo da boca para cima e para fora, como em um sorriso, e é adjuvante na mastigação. Também colabora para a formação do sulco nasolabial, das rugas em torno dos olhos e da linha do sorriso. O tratamento desses dois músculos (zigomático menor e maior) é especialmente difícil, pois os efeitos indesejáveis podem superar as impressões positivas.
Injeção no músculo risório. Esse músculo originase no ângulo da boca, como continuação da rima bucal. Inserese na fáscia parotídea, e é inervado pelos ramos bucais do nervo facial. Sua contração puxa o ângulo da boca lateralmente, e assim produz a linha do sorriso. Tanto os músculos zigomáticos como o risório podem ser relaxados com a TB para amenizar o sulco nasolabial e as rugas que se localizam entre o canto externo dos olhos até a região lateral ao canto externo dos lábios. No entanto, ao tratálos, ocorrerão mudanças no sorriso do paciente e em toda a expressão facial dessa área.
Considerando as informações sobre injeções de toxina botulínica em músculos faciais, analise as afirmativas a seguir:
I- A injeção no músculo orbicular da boca é segura e não oferece maiores riscos.
II- O músculo abaixador do ângulo da boca é inervado pelo ramo marginal mandibular do nervo facial.
III- A injeção no músculo mentual pode produzir elevação e protrusão do lábio inferior, deixando um sulco horizontal entre o lábio e a projeção da mandíbula.
a) Apenas a afirmativa I está correta.
b) Apenas as afirmativas I e II estão corretas.
c) Apenas as afirmativas II e III estão corretas.
d) Todas as afirmativas estão corretas.
Na vesícula endocítica, uma reação química causa alteração na estrutura da TB resultando na incorporação de HC na membrana da vesícula endocítica, formando um canal pelo qual a LC penetra no citosol. As pontes dissulfídicas são reduzidas no interior do citosol celular, liberando a cadeia leve que é uma endoprotease zinco-dependente capaz de clivar proteínas receptoras que forma o chamado complexo SNAREs (soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment protein receptors). Essa clivagem impede a formação do complexo SNARE, que na junção neuromuscular resulta na denervação muscular e consequente paralisia flácida. O mecanismo de ação da toxina botulínica será detalhado no Capítulo 10. A relação da TB e sua estrutura e função é influenciada pelo pH. Enquanto o pH ácido dos endossomos favorece a interação da membrana e da HC para formação do canal e translocação da LC, a sua atividade catalítica requer pH neutro para clivagem do complexo SNARE no citosol. O complexo SNARE é formado por três proteínas que precisam fundir-se para ocorrer a liberação de acetilcolina e consequente contração muscular. São elas: SNAP-25, sinaptobrevina 1 e 2 (VAMP) e sintaxina. Cada sorotipo é capaz de clivar um local da SNARE. A TBA e a TB tipo E (TBE) clivam SNAP-25, ligando-se a peptídios diferentes. A TB tipo C (TBC) cliva SNAP-25 e sintaxina. A TB tipo B (TBB), a TB tipo D (TBD), a TBE e a TB tipo F clivam sinaptobrevina 1 e 2.
De TBA referese aos efeitos distais da toxina. Os efeitos da TBA podem ser observados a uma distância considerável a partir do ponto de aplicação, cuja difusão ocorre por transporte neuroaxônico ou disseminação hematogênica. A ação da TBA no sistema nervoso periférico tem sido extensivamente documentada, e o conhecimento adquirido nesse domínio lançou as bases para o seu uso além das doenças caracterizadas pela hiperfunção do tecido muscular. Teoricamente, esses efeitos remotos podem ser por ação direta da toxina transportada por via hematogênica ou em transporte axônico retrógrado. Pouco se conhece sobre a ação da TBA no sistema nervoso central. O volume e a diluição também influenciam a distribuição nesse sistema. Considerações finais Devido à proximidade anatômica das estruturas e à complexidade funcional dos músculos faciais, possíveis efeitos adversos secundários aos efeitos de difusão podem levar a consequências substanciais para os pacientes. Para se obterem os resultados previsíveis de tratamento, a difusão deve ser contida. Não há mais dúvida de que a presença de proteínas complexantes não reduz a difusão da toxina. O volume e a diluição influenciam a propagação da TBA, mas como não há uma diluição preestabelecida entre os profissionais que realizam este tratamento, observase variação na resposta terapêutica.
Em relação ao uso da toxina botulínica em diferentes condições clínicas, analise as seguintes afirmativas:
A toxina botulínica pode ser uma opção promissora no tratamento da psoríase invertida, atuando na redução da sudorese local e na inibição de neuropeptídios mediadores de inflamação e dor.
Estudos sugerem que a toxina botulínica intradérmica pode ser uma alternativa interessante para pacientes com pele oleosa e poros dilatados, resultando em produção de sebo significativamente menor e redução do tamanho dos poros.
O uso intracutâneo de toxina botulínica é efetivo e bem tolerado na síndrome de Frey, podendo ser repetido em caso de recorrência, com remissão completa dos sintomas em alguns pacientes.
labelar torna possível balancear a altura das sobrancelhas, uma vez que essas musculaturas têm ações opostas. Linhas periorbitárias As rugas periorbitárias ou “pés de galinha” constituem uma indicação muito frequente para a TB. São linhas dinâmicas que aparecem ao sorriso pela contração do músculo orbicular dos olhos. Tratase de um músculo esfíncter, e o tratamento das linhas periorbitárias envolve o relaxamento da porção lateral do orbicular. Nessa mesma área, costumam estar associadas rugas estáticas secundárias ao fotoenvelhecimento. Aumentar a abertura palpebral é indicação frequente entre asiáticos e consiste no tratamento da porção prétarsal do músculo orbicular, dando aos olhos aspecto mais arredondado ao sorriso. Linhas nasais (bunny lines) São as rugas dinâmicas na porção alta do dorso do nariz resultantes da contração do músculo transverso nasal ao sorriso. Essas rugas podem se tornar mais proeminentes após aplicações consecutivas da TB nas regiões periorbitária e da glabela. O tratamento concomitante das linhas nasais nesses casos ajuda a produzir resultados mais naturais. Alguns indivíduos dilatam as narinas repetidamente, principalmente em situações de desconforto social. O relaxamento das fibras inferiores do músculo nasal atenua essa expressão que muitas vezes é involuntária. Sorriso gengival O sorriso gengival é definido pela exposição de mais de 2 mm acima da linha dentária ao sorriso. É mais comum em mulheres e muitas vezes considerado inestético. Alguns autores classificam o sorriso gengival como anterior quando a área de exposição excessiva situase entre os caninos, e sorriso gengival posterior quando posteriormente a eles. Tratase o músculo levantador do lábio superior nas formas anteriores (mais comum) e o músculo zigomático menor nas formas posteriores. Rugas periorais São rugas verticais perpendiculares ao vermelhão dos lábios. A movimentação excessiva do músculo orbicular em tabagistas e naqueles que tocam instrumentos musicais de sopro, e o fotoenvelhecimento aceleram a formação dessas linhas. Tratase de área delicada em que pequenas doses da TB podem produzir perda funcional indesejada dos lábios. O músculo orbicular da boca é tratado com mais frequência na borda do lábio superior e com menor frequência do lábio inferior, no qual o risco de efeitos indesejáveis é ainda mais comum. É uma região a ser evitada em pacientes cujas atividades dependem de 100% do funcionamento do músculo orbicular (cantores, fonoaudiólogos, músicos de instrumentos de sopro). Rugas do mento As rugas nessa região não são propriamente linhas e sim pequenas depressões na superfície do mento, dando o aspecto de casca de laranja. A alteração é causada pela perda de volume associada à contração do músculo mentual. Além de melhorar o aspecto enrugado do local, quando bem indicado e em casos selecionados o tratamento do músculo mentual pode ajudar a reduzir parcialmente o aspecto inestético do mento em pacientes com queixo retrognato. Linhas de marionete O afundamento da área abaixo dos cantos dos lábios inferiores assim como a inversão dos cantos do lábio para baixo são conhecidos como rugas de marionete. O músculo abaixador do ângulo da boca contribui para esse processo ao puxar os cantos do lábio inferior para baixo. Seu relaxamento melhora o aspecto triste da região por possibilitar que o músculo zigomático eleve os cantos da boca para uma posição mais horizontal. Músculo masseter O aspecto de mandíbula larga causado pela hipertrofia do músculo masseter pode ser esteticamente indesejado para alguns indivíduos, especialmente em países asiáticos. O relaxamento desse músculo e sua hipotrofia tornam o contorno lateral da face mais fino e mais delicado. Além da indicação estética, em alguns casos o tratamento do músculo masseter com a TB pode aliviar os sintomas relacionados com o bruxismo, trazendo, inclusive, melhora da dor. Assimetria facial A assimetria mediofacial pode ter origem óssea, muscular ou nos tecidos moles. O uso da TB para corrigir ou ao menos amenizar essa assimetria requer conhecimento aprofundado da anatomia e função dos músculos da face. No espasmo hemifacial, o relaxamento dos músculos zigomáticos, risório e masseter hiperfuncionantes promove centralização da face ao repouso. Por outro lado, nas assimetrias por hipofunção, como na paralisia de Bell, o tratamento do lado normofuncionante resulta em alívio dos sintomas. Bandas platismais A contração do músculo platisma pode evidenciar as bandas platismais em pacientes magros e também contribui para ressaltar as linhas cervicais horizontais. O tratamento com a TB pode melhorar tanto o aspecto inestético das bandas verticais quando as rugas horizontais. O sucesso depende da seleção correta dos pacientes, uma vez que são fundamentais a boa qualidade e elasticidade da pele para obter bons resultados. Indivíduos com grande flacidez e/ou acúmulo de gordura na região têm resposta insatisfatória. Levy batizou como Nefertiti lift a técnica na qual é feito o tratamento do músculo platisma ao longo da linha mandibular desde o sulco nasogeniano até o ângulo da mandíbula, incluindo a banda platismal posterior e o músculo abaixador do ângulo da boca. Esses músculos têm ação depressora sinérgica no terço inferior da face, e seu relaxamento produz um efeito levantador da região. Colo (décolleté) As rugas do colo resultam de fatores intrínsecos e extr
formação de vesículas e bolhas. Pacientes com disidrose palmar ou plantar tratados com TB também se beneficiam com a diminuição do prurido e do eritema. A dor da aplicação é o seu maior fator limitante. Doença de Hailey-Hailey Também denominada pênfigo familial benigno, essa doença acantolítica autossômica dominante acomete principalmente áreas intertriginosas, como axilas, virilhas, pescoço e regiões inframamárias, nas quais suor, umidade e fricção exercem um papel importante na expressão da doença. Tratamentos não cirúrgicos, como antibióticos tópicos e orais, antifúngicos tópicos, pulsos curtos de corticosteroides tópicos e orais, inibidores da calcineurina, retinoides orais etc. podem promover melhora parcial, temporária ou remissão completa. Outros métodos podem ser eficientes, mas com resultados variáveis, como excisão cirúrgica (com fechamento por segunda intenção, fechamento primário ou enxerto), dermoabrasão, laser de CO2 e laser de erbium. A indicação do uso da TB na indução da remissão da doença de Hailey-Hailey pode ser considerada por se tratar de um tratamento seguro, com pouquíssimos efeitos adversos locais e sistêmicos. A melhora significativa se dá pela diminuição da umidade da transpiração e fricção, que podem levar a irritações nas áreas intertriginosas. Consequentemente, colonizações fúngica e bacteriana secundárias que exercem um papel na doença também são diminuídas. Psoríase inversa Injeções intralesionais de TB têm sido usadas no tratamento da psoríase intertriginosa, por reduzirem a umidade local e a maceração da pele, prevenindo a infecção secundária. Há melhora da extensão, intensidade e infiltração do eritema, além de diminuição do prurido. O tratamento é bem tolerado, e não houve relatos de efeitos adversos. Em função do alto custo, o uso da TB limita-se ao tratamento das áreas intertriginosas. Paquioníquia congênita Trata-se de rara genodermatose que leva a um distúrbio da queratinização, caracterizado por unhas hipertróficas (paquioníquia ou onicogrifose), áreas focais de hiperqueratose, especialmente nas plantas dos pés (queratoderma) e, ocasionalmente, leucoplasia das mucosas orais. Nas áreas hiperqueratóticas aparecem bolhas muito dolorosas que ocorrem principalmente quando há hiperidrose e em ambientes de alta temperatura. Os pacientes acometidos têm sérios problemas para andar, especialmente no verão. Terapias tradicionais para hiperidrose, como sais de alumínio, produzem supressão curta e parcial do suor e dificilmente são absorvidos quando há áreas espessas de hiperqueratose. A simpatectomia lombar é o método mais efetivo para promover anidrose dos pés, porém é pouco recomendada e realizada, pois acarreta graves efeitos colaterais. Nesse contexto, novas opções terapêuticas foram usadas e a aplicação plantar de TB em alguns pacientes trouxe grande redução na formação de bolhas dolorosas, reduzindo drasticamente a necessidade de uso de analgésicos orais e sem efeitos colaterais importantes. Outras doenças e condições associadas à hiperidrose podem ser tratadas ou atenuadas com a aplicação da TB, como a bromidrose, a cromidrose, a queratólise plantar pontuada e o intertrigo candidiásico, em que a promoção da anidrose local leva a menor colonização de fungos e bactérias. Afecções que cursam com hiperidrose focal gerando desconforto, dor ou constrangimento social também podem ser aliviadas com aplicação local de TB. São exemplos dessas afecções a queratodermia palmoplantar aquagênica, o nevo écrino, a granulose rubra nasal e a hidradenite supurativa. Textura cutânea e controle da oleosidade Relatos subjetivos e observações têm descrito melhora da textura da pele, diminuição da aparência dos poros e menor oleosidade da pele após tratamento de rítides com TB. Um estudo foi conduzido para ajudar a elucidar a fisiopatologia da diminuição da oleosidade usando imuno-histoquímica e imunocitofluorescência. Os autores mostraram que as glândulas sebáceas e os sebócitos expressam receptores de acetilcolina, e a estimulação desses receptores levaria ao aumento da síntese de lipídios. Quando sebócitos foram incubados com a-bungarotoxina, um receptor antagonista de acetilcolina, a síntese de lipídios foi inibida. Esses achados sugerem que a TB pode ajudar no tratamento de condições sebo-induzidas, como a acne vulgar. Nível de evidência: 2C. Flushing e rosácea Ainda por mecanismos de ação não totalmente compreendidos, a denervação química causada pela TB pode dar alívio sintomático a pacientes com flushing facial grave. Os resultados clínicos são corroborados pela diminuição correspondente da circulação sanguínea local, mensurada por Doppler-fluxometria. Em função da baixa incidência de efeitos adversos, da segurança no procedimento e dos bons resultados obtidos no controle do flushing, a TB pode ser considerada uma boa opção terapêutica quando os tratamentos clínicos convencionais, tópicos e orais falharem. Cicatrização e queloide Microtraumas repetidos causados por atividade muscular contínua ao redor da ferida cutânea induzem uma resposta inflamatória prolongada e aumento da atividade metabólica durante o processo de cicatrização. Consequentemente, depósitos extracelulares de colágeno e glicosaminoglicanos podem se intensificar e causar cicatrizes hipertróficas e hiperpigmentadas. A injeção de TB tem sido usada para prevenir a formação de queloides durante e após as cirurgias. Os estudos sugerem
que a redução na tensão durante o processo de cicatrização da ferida pode resultar em cicatrizes mais discretas. Mais recentemente, estudos vêm sendo conduzidos para avaliar os resultados da injeção de TB em queloides já estabelecidos. O mecanismo de ação proposto seria a diminuição toxinainduzida na proliferação dos fibroblastos e a redução de fatores fibrogênicos, como o fator transformador de crescimento b1. No entanto, observações in vitro subsequentes contradizem esta hipótese. A teoria de reduzir a tensão no peri/pósoperatório para preventivamente melhorar a aparência cosmética das cicatrizes é a mais aceita, mas são necessários estudos controlados para caracterizar os efeitos da TB nos queloides. Nível de evidência: 2C.
Toxina botulínica tipo A (TBA) foi isolada em sua forma bruta, não purificada, pelo Dr. Herman Sommer e colaboradores da Universidade da Califórnia. Em 1922, o bacilo recebeu nova denominação, Clostridium botulinum, pois o termo bacillus identifica organismos aeróbios, e clostridium, além de sugerir a natureza anaeróbia, reflete também sua morfologia (kloster, do grego = fio torcido). Durante a Segunda Guerra Mundial, surgiram suspeitas de que os países do Eixo teriam planos para o uso de armas biológicas, incluindo a TB e o Bacillus anthracis. Diante de tais ameaças, foi criado um laboratório em Camp Detrick (mais tarde denominado Fort Detrick), Maryland, subvencionado pelo exército americano, com a finalidade de estudar toxinas e bactérias que pudessem ser utilizadas como armas biológicas. Nesse laboratório, Carl Lamanna e colaboradores, em 1946, isolaram a TBA em sua forma pura, cristalina. Em 1949, o grupo de Arnold Burgen comprovou que o mecanismo de ação da toxina deve-se ao bloqueio do impulso nervoso na junção neuromuscular, mediante inibição da liberação de acetilcolina, levando a paralisia temporária do músculo afetado. Após período de grande interesse pelo estudo da TB, desencadeado pelas ameaças de guerra biológica, seguiu-se um período de esquecimento, que levou Carl Lamanna, em 1959, referindo-se à toxina como o “mais venenoso dos venenos”, a lamentar esse descaso pelo assunto, pois o pesquisador esperava que não fossem necessárias novas ameaças, como a guerra e o risco de colapso da indústria de enlatados, para que as pesquisas prosseguissem. No final da década de 1960, o oftalmologista Alan B. Scott, que buscava alternativas para o tratamento não cirúrgico do estrabismo, obteve de Edward J. Schantz, pesquisador em Fort Detrick, amostras de TBA para a realização de testes em músculos extraoculares de macacos. A experiência foi bem-sucedida e, em 1973, Alan B. Scott publicou o primeiro trabalho confirmando a TB como alternativa eficaz para o tratamento não cirúrgico do estrabismo. Ainda na década de 1970, ele recebeu autorização da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o uso da TBA em seres humanos, conduzindo estudos entre 1977 e 1978. O envolvimento do casal Carruthers remonta a 1982, quando teve início um estudo multicêntrico sobre o uso da TBA em distonias além do estrabismo. A oftalmologista canadense Jean Carruthers, após estudar com Alan B. Scott no Pacific Medical Center em São Francisco por três meses, tornou-se uma das primeiras investigadoras dos estudos que subsequentemente levaram a FDA a aprovar, em 1989, a TBA, chamada inicialmente Oculinum® e posteriormente Botox® para o tratamento de estrabismo, blefarospasmo, espasmo hemifacial e outros distúrbios. Em 1989, FDA aprova o uso da toxina botulínica tipo A (Oculinum®) para o tratamento de estrabismo e blefarospasmo essencial. Em 1983, Jean Carruthers iniciou o seu uso no Canadá para o tratamento de estrabismo e blefarospasmo essencial e, em seguida, foi publicado o primeiro estudo do uso da TB na distonia cervical e em neurologia, o que ampliou o uso da substância para outros distúrbios musculares e de espasticidade. Em 1987 uma observação fortuita levou ao interesse do casal Carruthers ao uso cosmético da TBA. Uma das pacientes tratadas para blefarospasmo mencionou que o uso da toxina na região média da sobrancelha a deixava com uma aparência menos assustada e despreocupada, mudança que era notada pelos familiares. Jean Carruthers observou que seus pacientes apresentavam diminuição das rugas glabelares e aparência mais rejuvenescida. A partir de então, ela e seu marido, o dermatologista Alastair Carruthers, iniciaram a utilização da TBA para o tratamento de rugas faciais, com finalidade unicamente cosmética. Até então a TBA havia sido empregada somente para o tratamento de patologias com funcionamento anormal de determinados grupos musculares e seria aplicada pela primeira vez em músculos sem qualquer alteração funcional, dando nova direção ao uso desta substância. Em 1990, o National Institutes of Health incluiu a TB na lista de medicamentos seguros e eficientes. A primeira paciente tratada era recepcionista do casal Carruthers que, habituada com a TBA, vinha observando a evolução dos pacientes tratados. Em dois ou três dias ela apresentou a resposta que hoje é considerada comum e assim os pesquisadores se convenceram de que suas observações eram promissoras. Eles decidiram realizar um pequeno estudo prospectivo e depois de 2 anos, em 1990, submeteram o primeiro resumo, que não chegou a ser apresentado. No ano seguinte, em 1991, na Flórida, finalmente eles apresentaram os resultados dos seus estudos iniciais no congresso da Sociedade Americana de Dermatologia Cirúrgica, e no ano seguinte publicam o primeiro trabalho científico sobre o uso da TB no tratamento estético das rugas glabelares. Em 1992, o casal Carruthers publica o primeiro trabalho científico sobre o uso da toxina botulínica tipo A para tratamento estético das rugas glabelares. Nesse mesmo período, várias observações a respeito dos resultados da toxina começaram a ser feitas por outros pesquisadores, em diferentes indicações, inclusive cosmética, porém cada um se dedicava mais nas observações dentro de sua especialidade. Após contato com Theodore Tromovich, que dispunha de um número maior de pacientes com indicações cosméticas.
Considerando o texto fornecido sobre o desenvolvimento do uso cosmético da toxina botulínica (TB), qual das seguintes afirmacoes está correta?
A primeira aplicação da TB foi para tratar rugas glabelares.
Em 1994, Khalaf Bushara e David Park publicaram um estudo sobre o efeito anidrótico da toxina botulínica, iniciando seu uso terapêutico para hiperidrose.
Em 2002, a toxina botulínica tipo A (Botox®) foi aprovada pela FDA para tratamento estético de rugas glabelares.
a) Apenas I está correta.
b) Apenas II está correta.
c) Apenas III está correta.
d) I e II estão corretas.
e) II e III estão corretas.
A preocupação não é mais bem explicada em função de gordura corporal ou peso em um indivíduo cujos sintomas fecham os critérios diagnósticos para um transtorno alimentar. É uma doença classificada no espectro do distúrbio obsessivo-compulsivo. Os pacientes com transtorno dismórfico corporal acreditam serem feios, deformados, não atraentes, apesar de terem aparência normal. Como resultado, muitos sofrem de ansiedade, humor depressivo e baixa autoestima. Tornam-se menos sociáveis e podem cometer suicídio. Os critérios para o diagnóstico de transtorno dismórfico corporal foram atualizados na 5a edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Doenças Mentais (DMS-V), publicada pela American Psychiatric Association, e são apresentados na Tabela 2.2. A prevalência desse transtorno na população é de 1 a 2% e entre os pacientes dermatológicos e entre os candidatos à cirurgia cosmética varia entre 2,9 e 16%. Os dermatologistas, muitas vezes, são os primeiros especialistas procurados por esses pacientes para realizar procedimentos cosmiátricos variados. Entretanto, é comum os pacientes continuarem com elevado grau de insatisfação após o procedimento, mesmo que o médico consiga melhorar a sua aparência. Eles continuam a se preocupar exageradamente com o possível defeito, sem qualquer melhora no quadro psicológico. São pacientes difíceis e que podem causar problemas ao médico e sua equipe. Alguns indivíduos podem até tomar medidas legais contra o médico. Por isso é importante estabelecer o diagnóstico correto ou pelo menos suspeitar da presença desse transtorno e encaminhar o paciente a ajuda especializada, antes de realizar qualquer procedimento. As queixas mais frequentemente citadas no consultório do dermatologista são variadas, sendo as mais comuns relacionadas com a pele (acne, rosácea, lesões vasculares benignas, cicatrizes e poros), os cabelos (cabelos finos ou excesso de pelos no corpo) e o nariz (tamanho e/ou formato). Alguns indivíduos importam-se exageradamente com assimetrias corporais. Os índices de ideação suicida e de tentativas de suicídio são altos entre esses pacientes, justificadas pelo fato de eles não conseguirem aceitar sua aparência. O dermatologista cosmiátrico deve encaminhar o paciente a um psiquiatra ou psicodermatologista para receber tratamento especializado, realizado com medicamentos inibidores da recaptação da serotonina e terapia cognitivo-comportamental. Ao longo do tratamento psiquiátrico, muitos pacientes continuam a vir ao consultório do dermatologista cosmiátrico, que deve sempre procurar esclarecer dúvidas e ajudar na melhora da autoestima destes, com boa conversa e suporte emocional. Do contrário, o paciente tende a continuar procurando outros profissionais que realizem os procedimentos solicitados por ele, o que tende a perpetuar o dano. O ideal é que todos os profissionais, o psiquiatra, o psicodermatologista e o dermatologista cosmiátrico, trabalhem em conjunto, troquem ideias e acompanhem a evolução do paciente. Dessa maneira, há uma possibilidade concreta de atingir-se um grau de excelência no tratamento.
O Papel da Toxina na Profilaxia do Envelhecimento
Considerada a “mais tóxica dentre as toxinas”, o “mais venenoso dos venenos” por Lamanna, a toxina botulínica (TB) é produzida pelo Clostridium botulinum, bactéria gram-positiva anaeróbica frequentemente encontrada no solo, e tem distribuição praticamente universal. Em altas doses, a TB causa o botulismo. Porém, na medicina, doses muito menores são usadas no tratamento de inúmeras doenças e também para uso cosmiátrico. O uso da TB no tratamento estético das linhas e rugas de expressão é reconhecido por ser eficaz, seguro e apresentar resultados surpreendentes. Não há dúvidas sobre a sua eficácia no tratamento das rugas dinâmicas, particularmente no terço superior da face, desde os trabalhos iniciais de Carruthers e Carruthers, posteriormente reproduzidos e ampliados por vários outros autores.
Uso da toxina botulínica na prática do consultório atual
O uso cosmético da TB pode ser feito isoladamente (monoterapia) ou em combinação com outras técnicas para rejuvenescimento, pois o envelhecimento e o fotoenvelhecimento são processos complexos e multifatoriais, que requerem abordagem múltipla para obtenção de melhor resultado. Por isso, novas indicações e novos pontos de aplicação têm surgido, e autores destacam o uso cosmético da TB associado a outras técnicas para tratamento do envelhecimento da pele como: preenchimentos cutâneos, peelings químicos, luz intensa pulsada (IPL) e laser. Desses, o preenchimento cutâneo foi um dos procedimentos mais realizados em combinação com a TB. Há pouco tempo, era comum o uso da TB somente para tratamento do terço superior da face e o dos preenchedores na metade inferior da face. Embora esse procedimento mostre resultados satisfatórios, efeitos mais duradouros são obtidos com a combinação dos dois no tratamento de uma mesma área. O uso da TB isoladamente no tratamento das rugas glabelares tem resultado rápido, eficaz, seguro e cosmeticamente satisfatório. No caso de persistência do sulco após o tratamento isolado com a TB, pode-se complementar o tratamento com preenchimento. Essa técnica prolonga a duração do preenchimento no local de aplicação. Apesar dos bons resultados cosméticos, deve-se ter cuidado, pois esse procedimento pode ter efeitos adversos como necrose da região devido ao comprometimento vascular. Uso combinado da TB e dos preenchimentos cutâneos na região perioral apresenta inúmeras vantagens. O uso isolado dos agentes melhora as rugas da região perioral e as “linhas de marionete”, mas o combinado resulta em uma correção mais completa e com maior duração do preenchimento, pois a aplicação de pequenas doses de TB em t
O que a aplicação da toxina botulínica no músculo abaixador do ângulo da boca auxilia?
a) A elevação do ângulo.
b) A diminuição da movimentação.
c) A redução da tensão na cicatriz.
d) A melhoria da acuidade visual.
Quando a toxina botulínica é indicada em procedimentos cosméticos?
a) Em procedimentos que não deixam cicatriz.
b) Em procedimentos que deixam cicatriz em áreas dinâmicas.
c) Em procedimentos que não envolvem movimentação.
d) Em procedimentos que não necessitam de cicatrização.
e agem no bloqueio neuromuscular e, com o desenvolvimento de antimicrobianos menos tóxicos, o seu uso tem sido questionado. O bloqueio neuromuscular causado por esses fármacos é raro e ocorre por competição com o cálcio e, consequentemente, diminuição da liberação de acetilcolina, ou por mecanismos desconhecidos que bloqueiam por estabilizarem a membrana pós-sináptica. Se ocorrer o bloqueio neuromuscular, sais de cálcio podem reverter esse fenômeno. Lincosamidas. Grupo de antibióticos que compreende a lincomicina e a clindamicina. A clindamicina apresenta maior taxa de absorção oral e aumentado espectro antibacteriano (maior atividade e menor taxa de resistência), e por isso é a mais usada, constituindo uma alternativa às penicilinas em pacientes alérgicos a elas. Polimixinas. São antibióticos com mecanismo de ação distinto dos demais antimicrobianos. Duas polimixinas estão disponíveis comercialmente, colistina (polimixina E) e polimixina B. A polimixina inibe a liberação de acetilcolina e reduz a sensibilidade pós-juncional, mesmo mecanismo de ação da TB. O bloqueio neuromuscular causado pela polimixina não pode ser revertido com cálcio. Inibidores da acetilcolinesterase O término da ação da acetilcolina é decorrente da hidrólise enzimática da molécula, realizada pela ação da acetilcolinesterase, presente em altas concentrações nas sinapses colinérgicas. Os inibidores da acetilcolinesterase são: donepezila, galantamina, rivastigmina, edrofônio, neostigmina, piridostigmina e fisostigmina, que agem inibindo a degradação da acetilcolina na junção neuromuscular, potencializando sua ação. São usados, por exemplo, no tratamento da miastenia gravis e em procedimentos anestésicos. Concentrações terapêuticas prolongam moderadamente e intensificam as ações da acetilcolina liberada fisiologicamente, aumentando a força da contração, sobretudo em músculos enfraquecidos por agentes bloqueadores neuromusculares semelhantes ao curare, por miastenia gravis. Acredita-se que eles agiriam como antagonistas da toxina, pois aumentam a quantidade de acetilcolina na junção neuromuscular, restaurando a função de contração muscular à medida que surgem brotos periféricos e a liberação da acetilcolina volta a ocorrer. Succinilcolina O protótipo de bloqueio neuromuscular despolarizante é a succinilcolina, que propicia relaxamento muscular esquelético em cirurgia ou procedimentos hospitalares. Ela tem um início rápido (30 segundos), mas ação muito curta (5 a 10 minutos), devido à hidrólise pelas diversas colinesterases (como a butirilcolinesterase no sangue). Pode provocar atividade bloqueadora neuromuscular aditiva com aminoglicosídios; anestésicos parenterais e locais; capreomicina; sangue citratado; clindamicina; lincomicina; polimixinas; inibidores da colinesterase; exposição a inseticidas neurotóxicos; procainamida; quinidina. Bloqueadores despolarizantes semelhantes ao curare Curare é uma mistura de alcaloides de ocorrência natural da América do Sul, usado pelos índios na caça, com o objetivo de imobilizar e paralisar animais selvagens. Seu componente mais importante é a tubocurarina. Atualmente, a tubocurarina é pouco usada na medicina, em função da disponibilidade de substitutos mais eficazes e com menos efeitos colaterais. Quando o curare se liga aos receptores da acetilcolina, estes não podem ser ativados, causando perda da função muscular e paralisia. A dosagem e os intervalos entre as doses determinam a gravidade dos efeitos do curare, que imobiliza os músculos minutos após a sua injeção. Logo, ele seria um potencializador do bloqueio neuromuscular causado também pela TB. Entretanto, seus efeitos são reversíveis e não causam danos às fibras nervosas. Anticolinesterases, como a fisostigmina e a neostigmina, podem reverter os efeitos do curare. Essas substâncias, por bloquearem a degradação da acetilcolina na junção neuromuscular, tornam possível a existência da acetilcolina em maior número, levando à ativação de receptores musculares desocupados. Sulfato de magnésio É usado como anticonvulsivante também na cardiologia e na obstetrícia. Potencializa os bloqueadores neuromusculares, aumentando consideravelmente a sua duração. O sulfato de magnésio atua diminuindo a liberação de acetilcolina (ação pré-sináptica), diminuindo a excitabilidade da membrana muscular (ação pós-sináptica) e bloqueando o mecanismo contrátil do músculo. A dose de qualquer bloqueador despolarizante deve ser reduzida em pacientes que fizeram uso de sulfato de magnésio. A succinilcolina também tem seu efeito potencializado por esses mecanismos já descritos e também por inibição da colinesterase plasmática. Quinina A quinina oral é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento da malária não complicada pelo Plasmodium falciparum. Com o uso da quinina, a excitabilidade da região da placa terminal motora diminui, reduzindo as respostas aos estímulos nervosos repetidos e à acetilcolina. A quinina pode antagonizar as ações da fisostigmina sobre o músculo esquelético tão eficazmente quanto o curare. Também pode levar a desconforto respiratório e disfagia alarmantes em pacientes com miastenia gravis. A ação da quinina nas junções neuromusculares intensifica o efeito dos agentes bloqueadores neuromusculares, como a TB, podendo potencializar o efeito da mesma. Bloqueadores de canal de cálcio São anti-hipertensivos que agem inibindo os canais de cálcio, resultando em relaxamento de músculos lisos vasculares, especial
O que a exposição na mídia de técnicas cirúrgicas, equipamentos de laser e tecnologias correlatas faz com que o procedimento de aplicação de toxina botulínica pareça?
a) Simples e isento de complicações.
b) Complexo e arriscado.
c) Indicado apenas para profissionais habilitados.
d) Necessário apenas para procedimentos invasivos.
Outros medicamentos que também poderiam aumentar esse risco seriam os anti-inflamatórios não hormonais e o alfatocoferol (forma mais ativa da vitamina E). O uso desses dois últimos e de ginkgo biloba deveria ser suspenso dez dias antes da aplicação da toxina, a fim de diminuir a formação de equimoses.
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■ ■ ■ ■ ■ ■ As autoras deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen io.grupogen.com.br. As autoras e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondose a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida. Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2016 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro – RJ – CEP 20040040 Tels.: (21) 35430770/(11) 50800770 | Fax: (21) 35430896 www.grupogen.com.br | editorial.saude@grupogen.com.br Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela Internet ou outros), sem permissão, por escrito, da EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Capa: Bruno Sales Produção digital: Geethik Ficha catalográfica A98t Ayres, Eloisa Leis Toxina botulínica na dermatologia: guia prático de técnicas e produtos / Eloisa Leis Ayres; Maria Helena Lesqueves Sandoval. 1. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. il. ISBN 9788527729437 1. Dermatologia. I. Título. 1630895 CDD: 616.5 CDU: 616.5 Dedicatória À toda minha família, presente de Deus e minha maior razão para viver. Eloisa Leis Ayres Ao meu marido Lysandro Sandoval, eterno companheiro e incentivador, verdadeiro parceiro em todos os meus projetos. Um suporte psicológico e espiritual. Aos meus filhos, Lysandro Filho e Diogo, pela vibração, pelo apoio e pelo estímulo em tudo o que me proponho a fazer. Eles iluminam e justificam todas as minhas ações nesta vida. Maria Helena Lesqueves Sandoval Agradecimentos Aos meus pais, pelo exemplo de retidão e oportunidades. Ao meu marido Armando Ayres, por crescer comigo e pelo companheirismo de todas as horas. Aos meus filhos, por me ensinarem coisas novas a cada dia. Aos verdadeiros amigos, que apesar da minha ausência estão sempre por perto. Aos meus grandes mestres, que ficarão para sempre na minha memória. A todos aqueles que colaboraram direta ou indiretamente para mais esta conquista. À vida, que me permite realizar sonhos e abre portas, traçando um caminho que desperta os melhores sentimentos. Eloisa Leis Ayres Aos colaboradores, grandes profissionais que trabalham com toxina botulínica desde sua chegada ao Brasil, que contribuíram com sua experiência e seu conhecimento científico nesta vasta área da Dermatologia. Obrigada por sua impecável contribuição em mais este desafio. Aos meus pacientes, pela permanente confiança em meus conhecimentos, àqueles que estão comigo desde a primeira toxina que chegou ao Estado e que me acompanham e valorizam meu trabalho. Aos meus pais, João (in memorian) e Hélia, que me estimularam, desde o primeiro livro que me deram, a ser dedicada aos estudos, ao conhecimento amplo, a viajar e a aprender outros idiomas, ampliando meu mundo e meus conhecimentos. Maria Helena Lesqueves Sandoval Organizadoras Eloisa Leis Ayres Nascida em Niterói, cursou Medicina na Fundação TécnicoEducacional Souza Marques, formandose aos 21 anos, já apaixonada pela Dermatologia. Especialista e Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF), foi aluna de grandes mestres como o Professor Azulay e a Professora Neide Kalil Gaspar, grandes incentivadores da sua carreira. Participa de inúmeros eventos científicos nacionais e internacionais nas diversas áreas da Dermatologia como palestrante. É membro de um grande número de Sociedades Científicas nacionais e estrangeiras: Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD), Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD), Academia Americana de Dermatologia (AAD), International Academy of Cosmetic Dermatology (IACD), International Society of Dermatology (ISD) e Colegio IberoLatinoamericano de Dermatología (CILAD). Foi Presidente da Regional Fluminense da SBD em 2007/2008. É revisora do periódico da SBD (Anais Brasileiro de Dermatologia), do qual faz parte do Conselho Editorial desde 2009. Atualmente é coordenadora do Serviço de Dermatologia Professor René Garrido Neves, da Fundação Municipal de Saúde de Niterói e diretora da Clínica EZskin Dermatologia, onde trabalha na área clínica e cosmiátrica, com foco especial nos procedimentos minimamente invasivos, como preenchimentos e toxina botulínica. É coautora do livro Preenchedores | Guia Prático de Técnicas e Produtos. Maria Helena Lesqueves Sandoval Formada em Medicina pela Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)/Associação Médica Brasileira (AMB), sendo membro titular desde 1989, três vezes Presidente da SBDES e membro da diretoria estadual desde 1990. Presidente da II Jornada Sudeste de Dermatologia em 2007. Ouvidora da SBD no biênio 2013/2014. Organizou a primeira Jornada Capixaba de Dermatologia Cosmiátrica em 2011, da qual foi coordenadora científica em todas as suas edições anuais. Estudou e tratou por 10 anos a hanseníase, participando da implantação da Poliquimioterapia no Estado do Espírito Santo. Coautora dos livros: Preenchedores | Guia Prático de Técnicas e Produtos (2013), traduzido também para o idioma espanhol, Rellenos (2014), e Doutor, eu tenho... Rugas (2014), como projeto especial. Autora de capítulos sobre Cosmiatria em seis livros médicos, como Geriatric Psychodermatology (2015), editado nos EUA. Participa de inúmeros eventos científicos nacionais e internacionais nas diversas áreas da Dermatologia, atuando como palestrante. Preceptora de Cosmiatria dos Residentes de Dermatologia do Hospital Universitário Cassiano Antonio Moraes (HUCAM). Atualmente trabalha na área de Dermatologia Clínica e Cosmiátrica em sua clínica privada, em Vitória, Espírito Santo. Colaboradores Ada Regina Trindade de Almeida Médica Dermatologista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Assistente e Preceptora de ensino da Clínica Dermatológica do Hospital do Servidor Público Municipal (HSPM) de São Paulo. Adilson Costa Pesquisador no Jack Arbiser’s Laboratory do Departamento de Dermatologia da Emory University School of Medicine, Atlanta/GA, EUA. Ana Flávia Nogueira Saliba Médica Dermatologista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Ana Maria Mósca de Cerqueira Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) e da Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP). Ex presidente SBDRJ (2013/2014). Preceptora em pósgraduação do serviço credenciado da SBD em Dermatologia Pediátrica. Dermatologista pediátrica do Hospital Municipal Jesus. Ana Paula Gomes Meski Residência e Mestrado em Ciências pela Universidade de São Paulo (USP). Especialista em Dermatologia pela SociedadeBrasileira de Dermatologia (SBD). Associada da SBD e da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD). Membro da Academia Americana de Dermatologia (AAD). André Braz Dermatologista. Coordenador científico do curso de Anatomia Aplicada para Toxina Botulínica e Preenchimento do Miami Anatomical Research Center (MARC). ProfessorAssistente do Setor de Cosmiatria da Policlínica Geral do Rio de Janeiro (PGRJ). Andrea Serra Dermatologista, com título de especialista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Membro da Academia Americana de Dermatologia (AAD) e da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBDC). Andréia Mateus Moreira Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Chefe do Setor de Cosmiatria da Policlínica Geral do Rio de Janeiro (PGRJ). ProfessoraAssistente de Dermatologia do Instituto de Pósgraduação Médica Carlos Chagas (IPGMCC). Beatrice Martinez Zugaib Abdalla Estudante de Medicina da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Beatriz Rosmaninho Caldeira Avè Dermatologista. Residência médica na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Membro efetivo da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD), da Academia Americana de Dermatologia (AAD) e da European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). Bhertha Miyuki Tamura Cirurgia geral e Dermatologia. Mestre e Doutora em Dermatologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). Coordenadora dos Ambulatórios Médicos de Especialidades Barradas, Bourroul e Sorocaba. Carlos Gustavo Wambier Especialista em Dermatologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo (HCFMRPUSP). Doutor em Ciências pela USP. Professor Adjunto da Disciplina de Dermatologia do Departamento de Medicina da Universidade Estadual de Ponta Grossa (UEPG). Carlos Roberto Antonio Professor e Chefe do Serviço de Cirurgia Dermatológica do Hospital de Base (HB) de São José do Rio Preto. Membro da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD), da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD) e da Academia Americana de Dermatologia (AAD). Carolina Reato Marçon Especialista em Dermatologia pela Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. Médica Colaboradora do Departamento de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. Título de Especialista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Danilo Guerreiro Zeolo Biccigo Médico Residente do Serviço de Dermatologia da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUCCampinas). Denise Steiner Médica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Residência no Hospital das Clínicas da USP. Título de Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Doutora em Dermatologia pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Especialista em Hansenologia pela USP. Especialista em Saúde Pública pela Faculdade de Saúde Pública da USP (FSPUSP). Especialista em Medicina do Trabalho. Professora titular da Disciplina Dermatologia da Universidade de Mogi das Cruzes (UMC). Chefe do Serviço de Dermatologia da UMC. Presidente da SBD no período 2013/2014. Diogo Lesqueves Sandoval Médico pela Escola de Medicina da Santa Casa de Misericórdia (EMESCAM). Residência em Cirurgia Geral no Hospital Santa Casa de Misericórdia (Vitória, ES). Diretor Médico do Instituto Meridional (Vila Velha, ES). Dóris Maria Hexsel Dermatologista. Investigadora Principal do Centro Brasileiro de Estudos em Dermatologia (CBED), Porto Alegre. Diretora Médica da Clínica Hexsel de Dermatologia. Elisa Raquel Martins da Costa Marques Dermatologistaassistente da Clínica Dermatológica do Hospital do Servidor Público Municipal (HSPM) de São Paulo. Emerson de Andrade Lima Pósdoutorado Pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Doutor em Dermatologia pela Universidade de São Paulo (USP). Coordenador da Cosmiatria e Cirurgia Dermatológica da Santa Casa de Misericórdia do Recife. Érica de O. Monteiro Dermatologista colaboradora da Unidade de Cosmiatria, Cirurgia e Oncologia (UNICCO) do Departamento de Dermatologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM/UNIFESP). Editora científica do suplemento de Dermatologia e Cosmiatria da Revista Brasileira de Medicina (RBM). Fabiana Braga França Wanick Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Preceptora da Residência Médica e Dermatologista do Hospital Federal de Bonsucesso (HFB). Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) e da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD). Fátima Pires de Freitas Médica pela Universidade Federal Fluminense (UFF). Pósgraduação em Dermatologia e em Doença Sexualmente Transmissível (DST) pela UFF. Título de especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) e em Hanseníase pela Sociedade Brasileira de Hansenologia (SBH). Fernanda Camozzato Dermatologista. Investigadora do Centro Brasileiro de Estudos em Dermatologia (CBED), Porto Alegre. Flávia Dutra Médica pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Residência em Dermatologia pela UFMG. Professora da pósgraduação em Dermatologia do Hospital Naval Marcílio Dias. Flávia Ravelli Dermatologista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Chefe do Departamento de Dermatologia do Complexo Hospitalar Pro Matre/Santa Joana. Assistente do Departamento de Dermatologia da Universidade de Santo Amaro (UNISA). Pósgraduação em Medicina Baseada em Evidência pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Humberto Antonio Salomon Ponzio ProfessorAssociado aposentado da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Mestre em Clínica Médica pela UFRGS. Doutor em Ciências Médicas, Dermatologia, pela Universidade de São Paulo (USP). Izabel Cristina Soligo Kanaan Dermatologista pediátrica do Hospital Municipal Jesus. Sócia titular Socigers. Preceptora em pósgraduação de serviço credenciado da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) em dermatologia pediátrica. Jayme de Oliveira Filho Especialista em Dermatologia. Professor titular da Universidade de Santo Amaro (UNISA). Mestre e Doutor em Dermatologia pela Universidade de São Paulo (USP). Professor titular do departamento de Clínica Médica da UNISA. Jéssica Pini Pereira Bragança Dermatologista do Hospital do Servidor Público Municipal (HSPM) de São Paulo. João Roberto Antonio Doutor em Medicina (PhD). Professor Emérito de Dermatologia da Faculdade Estadual de Medicina e Chefe do Serviço de Dermatologia do Hospital de Base (HB) de São José do Rio Preto, São Paulo. “Maestro de la Dermatologia” pelo Colegio IberoLatinoamericano de Dermatología (CILAD). Membro da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD), da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD), da Academia Americana de Dermatologia (AAD), da European Academy of Dermatology end Venereology (EADV), da International Academy of Cosmetic Dermatology (IACD), do CILAD e do International Society of Dermatologic Suegery (ISDS). Expresidente da SBCD (2005/2006) e da SBDSP (2009). Juliana Cunha Sarubi Noviello Residência em Clínica Médica pela Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais (FHEMIG). Residência em Dermatologia pela FHEMIG. Mestre em Medicina Tropical pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Preceptora do Serviço de Residência em Dermatologia da FHEMIG. Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Karina Bittencourt Medeiros Graduada em Medicina pela Universidade Federal do Paraná (UFPR). Residente do terceiro ano de Dermatologia da Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Mestranda pela UFES. Katlein França Dermatologistae Psicodermatologista. ProfessoraAssistente do Departament of Dermatology & Cutaneous Surgery da University of Miami Miller School of Medicine. Lívia Arroyo Trídico Médica pela Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Residência em Dermatologia pela FAMERP. Luana Vieira Mukamal Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Pósgraduação em Dermatologia na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Estágio em Dermatologia na Universidade de Nice, França. Dermatologista do Centro de Especialidades de Vitória, ES. Luciane Scattone Doutora em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Mestre em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Especialista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Membro da Academia Americana de Dermatologia (AAD) e da International Society of Dermatologic Surgery (ISDS). Mabely Araujo Duarte Gouthier Membro da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) e da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD). Preceptora de Dermatologia e Cirurgia Dermatológica no Hospital da Polícia Militar de Minas Gerais. Manuela Boleira Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Mestre em Imunologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). ProfessoraAssistente da Disciplina de Dermatoscopia da Pósgraduação em Dermatologia na Policlínica Geral do Rio de Janeiro (PGRJ). Manuela Reis Especialista em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF). Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Marcelo M. Bellini Residência em Dermatologia no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRPUSP). Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Membro da Academia Americana de Dermatologia (AAD). Diretor da Clínica Corpo em Evidência. Médico Colaborador do setor de Cosmiatria do Hospital do Servidor Público Municipal (HSPM) de São Paulo. Marcelo Neira Avè Dermatologista. Membro efetivo da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Marcus Henrique de Alvarenga Morais Médico pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Especialista em Clínica Médica. Especialista em Dermatologia. Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Maria Claudia Almeida Issa MD. PhD. Doutora em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Professora Adjunta de Dermatologia da Universidade Federal Fluminense (UFF). Maria Del Pilar Del Rio Navarrete Biot Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF). Maria Paulina Villarejo Kede Doutora e Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Mariana Boechat de Souza Residência Médica em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF). Mariana de Andrade Lima Médica Dermatologista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Preceptora da Especialização em Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia do Recife. Coordenadora do Ambulatório de Doenças dos Cabelos e Couro Cabeludo da Santa Casa de Misericórdia do Recife. Médica colaboradora do ambulatório de pesquisas de Psoríase e Artrite Psoriásica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (HCUFPE). Mariana Soirefmann Médica especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Mestre em Ciências Médicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Mariane Ponzio de Azevedo Galvão Cirurgiãdentista pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Mestre em Periodontia pela Universidade Luterana do Brasil (ULBRA). Especialista em Odontopediatria pela Universidade do Grande Rio (UNIGRANRIO). Mônica Manela Azulay ProfessoraAssociada de Dermatologia na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e da Fundação Técnico Educacional Souza Marques (FTESM). Mestre e Doutora em Dermatologia pela UFRJ. Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) e da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD). International Fellow da Academia Americana de Dermatologia (AAD). Nathalia Horst Duque Gripp Especialista em Dermatologia pelo Hospital Federal de Bonsucesso (HFB). Nelson Wolosker Professor LivreDocente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). VicePresidente do Hospital Israelita Albert Einstein. Pablo Cirino Médico pela Faculdade de Medicina da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública (EBMSP). Especialista em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Cursando complementação em Cirurgia Dermatológica pela Universidade de São Paulo (USP). Título de Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Paula Ferrazi Magrin Especialista em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF). Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Raquel Cavalcante Médica pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Amazonas (UFAM). Residência Médica em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Cursando complementação em Dermatologia Estética pela Universidade de São Paulo (USP). Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Renan Lage Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Coordenador dos Ambulatórios de Cosmiatria e Colagenoses e Preceptor do Serviço de Dermatologia da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUCCampinas). Roberta de Andrade Paula Especialista em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF). Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Rodrigo Moraes Ferraz Dermatologista. Membro da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD), da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD) e da Academia Americana de Dermatologia (AAD). Rodrigo Pirmez Dermatologista. Preceptor de Centro de Estudos dos Cabelos do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay (IDPRDA), da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro. Roseli Andrade Médica pela Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Membro da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD) e do Colegio Ibero Latinoamericano de Dermatología (CILAD). Samantha Neves Médica pela Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Dermatologista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Membro efetivo da Academia Americana de Dermatologia (AAD). Sarah Lucas Médica pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Especialista em Hansenologia pela Sociedade Brasileira de Hansenologia (SBH). Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Membro da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD) e do Colegio IberoLatinoamericano de Dermatología (CILAD). Vanessa Cocchetto Especialista em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF). Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). APRESENTAÇÃO Importantes medicamentos modificaram a evolução da medicina, e em especial da Dermatologia, como a penicilina, os corticosteroides, os retinoides e também a toxina botulínica. Utilizada inicialmente para o tratamento de alterações oftalmológicas como o estrabismo, a toxina botulínica rapidamente demonstrou a sua eficácia no campo da cosmiatria. Há pouco mais de 20 anos ela passou a ser utilizadapara o tratamento das rugas hipercinéticas da face e logo vários distúrbios dermatológicos foram beneficiados com a sua utilização. Hoje se firmou como um dos mais importantes medicamentos para o rejuvenescimento, sendo capaz de modular de forma harmônica o processo do envelhecimento. Diante de tão importante substância, tornase fundamental conhecêla profundamente, além de suas possíveis aplicações práticas na nossa especialidade. Com esse objetivo e para oferecer ao leitor uma vivência prática, ética e completa nesse mundo encantador, reunimos nesta obra a experiência dos mais ilustres colegas que trabalham com toxina botulínica desde sua chegada ao Brasil. Eloisa Leis Ayres Maria Helena Lesqueves Sandoval PREFÁCIO Cumprimento sinceramente às autoras Dras. Eloisa Leis Ayres e Maria Helena Lesqueves Sandoval, colegas especialistas, admiradas pela profunda dedicação à Dermatologia, por mais esta importante contribuição à produção científica brasileira. Já na sua segunda obra, escolheram um assunto que não poderia ser mais apropriado e útil neste momento em que a Medicina e a sociedade em geral se preocupam com a longevidade do ser humano e sua qualidade de vida. Em meio às dezenas de novas técnicas com estes objetivos, dificilmente surgirá outra tão útil, não invasiva e segura quanto a toxina botulínica. A obra foi muito bem estruturada didaticamente, e os temas foram abordados por colegas com competência comprovada em suas áreas específicas, o que certamente justifica a alta qualidade do livro. Os usos desta toxina, que atualmente se estendem também para outras especialidades, com finalidades cosméticas e não cosméticas, vêm evoluindo desde 1980, quando foi publicado o primeiro trabalho, após os testes em voluntários do oftalmologista Alan Scott, terem sido aprovados pelo FDA. O leitor terá a oportunidade de acompanhar como o uso da toxina botulínica evoluiu e se modernizou. É feita uma grande e profunda revisão de todos os assuntos relacionados ao seu uso na Dermatologia. São revisados a anatomia, a farmacologia e todos os passos do preparo da substância. Os conhecimentos práticos não se restringiram ao tratamento das rugas e expressões faciais, embora o embasamento científico dos procedimentos cosmiátricos aprimore a sua indicação, firmada em ética e conhecimento técnico, bem como a sua prática. Tais conhecimentos também foram ampliados para condições como hiperidrose, rosácea, cicatrizes, psoríase, entre outras. A partir desta extraordinária publicação, certamente muitos médicos e pacientes serão beneficiados. Agradeço às autoras pela oportunidade destas palavras. Bogdana Victoria Kadunc ProfessoraDoutora em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Chefe do Serviço de Dermatologia da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUCCampinas). Editorachefe da revista Surgical & Cosmetic Dermatology da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 SUMÁRIO Parte 1 | Visão Geral Histórico da Toxina Botulínica Eloisa Leis Ayres Aspectos Psicodermatológicos nos Procedimentos Cosmiátricos Katlein França A Expressão Facial no Desenvolvimento das Rugas João Roberto Antonio Carlos Roberto Antonio O Papel da Toxina na Profilaxia do Envelhecimento Érica de O. Monteiro Anatomia Facial Muscular para Aplicação da Toxina Botulínica Maria Helena Lesqueves Sandoval Áreas de Risco Flávia Dutra Sarah Lucas Parte 2 | A Toxina Botulínica Tipos de Toxina Botulínica Carolina Reato Marçon Denise Steiner Preparações Comerciais Disponíveis no Brasil Carolina Reato Marçon Denise Steiner Farmacologia Renan Lage Danilo Guerreiro Zeolo Biccigo Mecanismos de Ação Adilson Costa Beatrice Martinez Zugaib Abdalla Imunologia Marcus Henrique de Alvarenga Morais Juliana Cunha Sarubi Noviello Diluição e Armazenamento Dóris Maria Hexsel Fernanda Camozzato Difusão Ana Paula Gomes Meski 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 A.1 A.2 A.3 A.4 A.5 A.6 A.7 Vias de Aplicação/Drug Delivery Maria Claudia Almeida Issa Mariana Boechat de Souza Indicações e Contraindicações Rodrigo Moraes Ferraz Mabely Araujo Duarte Gouthier Interações Medicamentosas Mônica Manela Azulay Raquel Cavalcante Pablo Cirino Material Andrea Serra Parte 3 | O Paciente Seleção do Paciente Beatriz Rosmaninho Caldeira Avè Registro Fotográfico Beatriz Rosmaninho Caldeira Avè Marcelo Neira Avè Manejo da Dor Andrea Serra Cuidados Pósprocedimento Maria Helena Lesqueves Sandoval Efeitos Adversos e Complicações Maria Helena Lesqueves Sandoval Possíveis Antídotos Eloisa Leis Ayres Parte 4 | Aplicações na Parte Clínica Aplicações Práticas Seção A Tratamento da Face e do Pescoço Glabela Ada Regina Trindade de Almeida Elisa Raquel Martins da Costa Marques Região Frontal André Braz Rodrigo Pirmez Orbicular dos Olhos e Região Infraorbital Maria Paulina Villarejo Kede Região Nasal Bhertha Miyuki Tamura Região Periorbicular da Boca Maria Del Pilar Del Rio Navarrete Biot Ângulo Oral e Mento Luciane Scattone Platisma Maria Del Pilar Del Rio Navarrete Biot Seção B Lifting Facial e Nefertiti Lift Eloisa Leis Ayres Seção C Peculiaridades no Sexo Masculino E.1 E.2 E.3 E.4 25 26 Marcelo M. Bellini Ada Regina Trindade de Almeida Seção D Toxina Botulínica em Microdoses Superficiais Eloisa Leis Ayres Seção E Outras Indicações em Cosmiatria Sorriso Gengival Maria Helena Lesqueves Sandoval Karina Bittencourt Medeiros Hipertrofia de Masseter e Bruxismo Humberto Antonio Salomon Ponzio Mariane Ponzio de Azevedo Galvão Colo Maria Helena Lesqueves Sandoval Assimetrias e Paralisia Facial Fátima Pires de Freitas Hiperidrose Seção A Palmar Roberta de Andrade Paula Eloisa Leis Ayres Seção B Plantar Bhertha Miyuki Tamura Seção C Axilar Andréia Mateus Moreira Manuela Boleira Seção D Inframamária Ada Regina Trindade de Almeida Ana Flávia Nogueira Saliba Seção E Compensatória Póssimpatectomia Samantha Neves Nelson Wolosker Seção F Facial Samantha Neves Beatriz Rosmaninho Caldeira Avè Seção G Couro Cabeludo Carlos Roberto Antonio Lívia Arroyo Trídico João Roberto Antonio Seção H Inguinal Mariana Soirefmann Seção I Síndrome de Frey Ada Regina Trindade de Almeida Jéssica Pini Pereira Bragança Elisa Raquel Martins da Costa Marques Dermatoses Associadas à Hiperidrose Seção A Cromidrose e Bromidrose Maria Helena Lesqueves Sandoval Eloisa Leis Ayres Seção B Queratólise Plantar Sulcada Bhertha Miyuki Tamura Seção C Queratodermia Palmoplantar Aquagênica 27 Maria Helena Lesqueves Sandoval Eloisa Leis Ayres Seção D Nevo Écrino Maria Helena Lesqueves Sandoval Eloisa Leis Ayres Seção E Granulose Rubra Nasal Maria Helena Lesqueves Sandoval Luana Vieira Mukamal Seção F Eczema Disidrótico Emerson de Andrade Lima Mariana de Andrade Lima Seção G Intertrigo e Tinea Pedis Interdigital Emerson de Andrade Lima Mariana de Andrade Lima Outras Indicações Possíveis em Dermatologia Seção A Textura Cutânea e Controle da Oleosidade Vanessa Cocchetto Eloisa Leis Ayres Seção B Flushing e Rosácea Eloisa Leis Ayres Seção C Psoríase Eloisa Leis Ayres Seção D Acne e Cicatrizes de Acne Carlos Gustavo Wambier Seção E Cicatrização e Queloides Manuela Reis Eloisa Leis Ayres Seção F Doença de HaileyHailey Carlos Roberto Antonio Lívia Arroyo Trídico João Roberto Antonio Seção G Doença de Darier Roseli Andrade Seção H Hidradenite Supurativa Jayme de Oliveira Filho Flávia Ravelli Seção I Líquen Simples Crônico Maria Helena Lesqueves Sandoval Eloisa Leis Ayres Seção J Coto de Amputação e Membro Fantasma Maria Helena Lesqueves Sandoval Eloisa Leis Ayres Seção K Neuralgia do Trigêmeo Paula Ferrazi Magrin Seção L Neuralgia Pósherpética Maria Helena Lesqueves Sandoval Karina Bittencourt Medeiros Seção M Enxaqueca Lívia Arroyo Trídico Carlos Roberto Antonio 28 29 30 31 Seção N Depressão Katlein França Seção O Fenômenode Raynaud Elisa Raquel Martins da Costa Marques Ada Regina Trindade de Almeida Seção P Vulvodinia Fabiana Braga França Wanick Nathalia Horst Duque Gripp Seção Q Fissura Anal Maria Helena Lesqueves Sandoval Diogo Lesqueves Sandoval Seção R Outras Dermatoses Eloisa Leis Ayres Parte 5 | Situações Especiais e Perspectivas Combinação de Toxina Botulínica com Outros Procedimentos Eloisa Leis Ayres Toxina Botulínica e Gravidez Paula Ferrazi Magrin Eloisa Leis Ayres Toxina Botulínica Terapêutica na Infância e na Adolescência Ana Maria Mósca de Cerqueira Izabel Cristina Soligo Kanaan Perspectivas Futuras Eloisa Leis Ayres Maria Helena Lesqueves Sandoval 1 Histórico da Toxina Botulínica Eloisa Leis Ayres Introdução A toxina botulínica (TB) é a mais potente toxina de que se tem conhecimento, sendo causa do botulismo, uma doença potencialmente fatal em função da paralisia muscular desenvolvida. Há pouco mais de 30 anos foi demonstrado que sua aplicação intramuscular localizada em pequenas doses seria capaz de produzir uma paralisia duradoura, porém reversível no músculo injetado. Essa propriedade, inicialmente útil no estrabismo, vem sendo exaustivamente estudada e o desenvolvimento de preparações comerciais seguras ampliou seu uso no tratamento de espasmos musculares por produzir paralisia focal e na cosmiatria, tendo como alvo os músculos faciais. Inúmeras indicações, algumas aprovadas pelos órgãos regulatórios e outras offlabel, foram surgindo e sua história é um marco no desenvolvimento da medicina, modificando a evolução de doenças e do envelhecimento. Histórico Atualmente empregada em diversas áreas da medicina, seja com finalidade terapêutica ou cosmética, a TB traça uma história que envolve desde a descrição do botulismo, no final do século XVIII, a sua consagração como importante medicamento na década de 1970. Essa jornada foi marcada por surtos de uma patologia quase sempre letal, por ameaças de fracassos econômicos, uma grande Guerra Mundial e o espírito de pesquisa associado à enorme capacidade de observação de alguns poucos cientistas. 1817 | Justinus Knust descreve o botulismo O relato de envenenamentos alimentares após o consumo de linguiças de sangue e de carne e a ocorrência de várias mortes no Reino de Württemberg, na Alemanha, despertaram o interesse do médico alemão Justinus Kerner que, em 1817, descreveu pela primeira vez o botulismo (do latim botulus = salsicha). Doença de elevada letalidade, o botulismo teve o seu agente etiológico identificado somente em 1986, quando da ocorrência de um surto na cidade de Ellenselles, na Bélgica. Ao estudar 33 pacientes que participaram de uma refeição comum que continha presunto, dentre outros alimentos, Emile Pierre Van Ermengem isolou do conteúdo intestinal de uma das vítimas um bacilo anaeróbio grampositivo encontrado no presunto, que foi denominado Bacillus botulinus. Ao inocular o alimento contaminado em animais, o quadro clínico se revelou similar ao dos pacientes afetados, comprovando a etiologia da doença. 1897 | Emile Van Ermengem isola o Clostridium botulinum Em 1920, a ocorrência de alguns surtos de botulismo ameaçou a indústria de enlatados nos EUA, retomandose o interesse científico pelo estudo da doença. Então, foram desenvolvidas novas tecnologias para a sua prevenção e a adequação desse tipo de indústria para o preparo seguro de alimentos. Nesse período, a toxina botulínica tipo A (TBA) foi isolada em sua forma bruta, não purificada, pelo Dr. Herman Sommer e colaboradores da Universidade da Califórnia. 1920 | Herman Sommer isola a toxina em sua forma bruta Em 1922, o bacilo recebeu nova denominação, Clostridium botulinum, pois o termo bacillus identifica organismos aeróbios, e clostridium, além de sugerir a natureza anaeróbia, reflete também sua morfologia (kloster, do grego = fio torcido). Durante a Segunda Guerra Mundial, surgiram suspeitas de que os países do Eixo teriam planos para o uso de armas biológicas, incluindo a TB e o Bacillus anthracis. Diante de tais ameaças, foi criado um laboratório em Camp Detrick (mais tarde denominado Fort Detrick), Maryland, subvencionado pelo exército americano, com a finalidade de estudar toxinas e bactérias que pudessem ser utilizadas como armas biológicas. Nesse laboratório, Carl Lamanna e colaboradores, em 1946, isolaram a TBA em sua forma pura, cristalina. 1946 | Carl Lamanna purifica a toxina botulínica tipo A na forma cristalina Em 1949, o grupo de Arnold Burgen comprovou que o mecanismo de ação da toxina devese ao bloqueio do impulso nervoso na junção neuromuscular, mediante inibição da liberação de acetilcolina, levando a paralisia temporária do músculo afetado. Após período de grande interesse pelo estudo da TB, desencadeado pelas ameaças de guerra biológica, seguiuse um período de esquecimento, que levou Carl Lamanna, em 1959, referindose à toxina como o “mais venenoso dos venenos”, a lamentar esse descaso pelo assunto, pois o pesquisador esperava que não fossem necessárias novas ameaças, como a guerra e o risco de colapso da indústria de enlatados, para que as pesquisas prosseguissem. No final da década de 1960, o oftalmologista Alan B. Scott, que buscava alternativas para o tratamento não cirúrgico do estrabismo, obteve de Edward J. Schantz, pesquisador em Fort Detrick, amostras de TBA para a realização de testes em músculos extraoculares de macacos. A experiência foi bemsucedida e, em 1973, Alan B. Scott publicou o primeiro trabalho confirmando a TB como alternativa eficaz para o tratamento não cirúrgico do estrabismo. Ainda na década de 1970, ele recebeu autorização da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o uso da TBA em seres humanos, conduzindo estudos entre 1977 e 1978. 1973 | Alan B. Scott publica o primeiro trabalho científico sobre o uso oftalmológico da toxina botulínica O envolvimento do casal Carruthers remonta a 1982, quando teve início um estudo multicêntrico sobre o uso da TBA em distonias além do estrabismo. A oftalmologista canadense Jean Carruthers, após estudar com Alan B. Scott no Pacific Medical Center em São Francisco por três meses, tornouse uma das primeiras investigadoras dos estudos que subsequentemente levaram a FDA a aprovar, em 1989, a TBA, chamada inicialmente Oculinum® e posteriormente Botox® para o tratamento de estrabismo, blefarospasmo, espasmo hemifacial e outros distúrbios. 1989 | FDA aprova o uso da toxina botulínica tipo A (Oculinum®) para o tratamento de estrabismo e blefarospasmo essencial Em 1983, Jean Carruthers iniciou o seu uso no Canadá para o tratamento de estrabismo e blefarospasmo essencial e, em seguida, foi publicado o primeiro estudo do uso da TB na distonia cervical e em neurologia, o que ampliou o uso da substância para outros distúrbios musculares e de espasticidade. Em 1987 uma observação fortuita levou ao interesse do casal Carruthers ao uso cosmético da TBA. Uma das pacientes tratadas para blefarospasmo mencionou que o uso da toxina na região média da sobrancelha a deixava com uma aparência menos assustada e despreocupada, mudança que era notada pelos familiares. Jean Carruthers observou que seus pacientes apresentavam diminuição das rugas glabelares e aparência mais rejuvenescida. A partir de então, ela e seu marido, o dermatologista Alastair Carruthers, iniciaram a utilização da TBA para o tratamento de rugas faciais, com finalidade unicamente cosmética. Até então a TBA havia sido empregada somente para o tratamento de patologias com funcionamento anormal de determinados grupos musculares e seria aplicada pela primeira vez em músculos sem qualquer alteração funcional, dando nova direção ao uso destasubstância. Em 1990, o National Institutes of Health incluiu a TB na lista de medicamentos seguros e eficientes. A primeira paciente tratada era recepcionista do casal Carruthers que, habituada com a TBA, vinha observando a evolução dos pacientes tratados. Em dois ou três dias ela apresentou a resposta que hoje é considerada comum e assim os pesquisadores se convenceram de que suas observações eram promissoras. Eles decidiram realizar um pequeno estudo prospectivo e depois de 2 anos, em 1990, submeteram o primeiro resumo, que não chegou a ser apresentado. No ano seguinte, em 1991, na Flórida, finalmente eles apresentaram os resultados dos seus estudos iniciais no congresso da Sociedade Americana de Dermatologia Cirúrgica, e no ano seguinte publicam o primeiro trabalho científico sobre o uso da TB no tratamento estético das rugas glabelares. 1992 | O casal Carruthers publica o primeiro trabalho científico sobre o uso da toxina botulínica tipo A para tratamento estético das rugas glabelares Nesse mesmo período, várias observações a respeito dos resultados da toxina começaram a ser feitas por outros pesquisadores, em diferentes indicações, inclusive cosmética, porém cada um se dedicava mais nas observações dentro de sua especialidade. Após contato com Theodore Tromovich, que dispunha de um número maior de pacientes com indicações cosméticas, iniciouse o desenvolvimento do uso cosmético da TB. O primeiro trabalho do casal Carruthers tratava apenas das rugas glabelares e, já naquela ocasião, o casal vinha estudando e divulgando sua aplicação em outras localizações; as mais óbvias eram os “pés de galinha” e as rugas horizontais da fronte. As áreas de foco, depois, passaram a ser o sulco nasolabial (indicação não mais praticada), e áreas como a região perioral e o platisma. Com os resultados dessas observações, vários profissionais iniciaram o uso cosmético da TB e, em 1994, foi publicado um trabalho mais abrangente descrevendose o tratamento da região periorbicular, mento, sulco nasogeniano e asas nasais. 1994 | Khalaf Bushara e David Park publicam estudo sobre efeito anidrótico da toxina botulínica, iniciando seu uso terapêutico para hiperidrose Em 1994, após documentarem o efeito anidrótico da toxina na face de pacientes tratados para espasmo facial, Khalaf Bushara e David Park sugeriram a possibilidade do uso da TBA em casos de hiperidrose localizada, especialmente axilar. Em 1996, esses pesquisadores atestaram a eficácia desse tratamento. Desde então, TBA vem sendo empregada com sucesso no tratamento da sudorese excessiva. O tratamento da hipertrofia do masseter foi descrito em 1994 e seu uso foi expandido por médicos coreanos como Park et al. Desde a apresentação desses primeiros trabalhos, um semnúmero de publicações, não apenas na literatura médica, mas também nos meios de comunicação, consagrou o uso cosmético da TBA. Além do dedicado trabalho de pesquisa clínica de inúmeros estudiosos, algumas mudanças referentes ao preparo e manuseio da toxina contribuíram de maneira relevante para viabilizar e popularizar esses tratamentos. James Fulton e sua equipe publicaram um importante artigo descrevendo que a toxina havia sido armazenada por períodos prolongados após a sua diluição sem perder sua potência e também demonstraram diluições maiores, mantendo a efetividade desde que doses equivalentes fossem mantidas. Outro importante avanço ocorreu em 1996 com o trabalho de Garcia e Fulton que comprovou a eficácia da TBA até 30 dias após sua reconstituição, o que reduzia o custo do tratamento em função da possibilidade de aproveitamento da toxina diluída e preservada em refrigerador. Em 1995, o estudo de Ascher et al. demonstrou a efetividade de outra preparação comercial (Dysport®) que já vinha sendo usada no tratamento da distonia cervical e a sua equivalência aproximada vinha sendo estudada. A publicação de Ascher et al. no uso cosmético confirmou as observações iniciais e, em sequência, estudos conduzidos por Lowe et al. trouxeram maior evidência científica dessa nova indicação. A TBA até então em uso ainda era a mesma preparada por Edward Schantz em 1979. Em 1997, a FDA aprovou um novo lote de TBA, chamada também Botox®, que era comparada com o Botox® original, mas com menor carga proteica, resultando em menor produção de anticorpos. Esta modificação na composição final da toxina promoveu a realização de tratamentos mais frequentes, bem como a administração de doses maiores. 2000 | A toxina botulínica tipo B é aprovada pela FDA para tratamento de distonias cervicais Em dezembro de 2000, uma nova toxina botulínica tipo B (Myobloc®) foi aprovada pela FDA para o tratamento das distonias cervicais. 2002 | Aprovação da toxina botulínica tipo A (Botox®) pela FDA para tratamento estético de rugas glabelares Em 2001, a TBA (Botox®) foi aprovada no Canadá para o tratamento de rugas glabelares moderadas a graves, e no ano seguinte, em abril de 2002, pela FDA e também União Europeia (UE). Nos anos subsequentes, França, Espanha e Reino Unido receberam aprovação cosmética, registrandose o uso da TB em mais de 70 países do mundo. Em 2009, a TBA (Dysport®) também foi aprovada para o tratamento cosmético das rugas glabelares. 2009 | FDA estabelece nova nomenclatura para as diferentes toxinas botulínicas Nesse ano, a FDA estabeleceu os nomes dos medicamentos para ajudar na diferenciação das preparações e evitar efeitos adversos potencialmente graves. Dessa maneira, as toxinas passam a se chamar toxina onabotulínica A (ONA, Botox®), toxina abobotulínica A (ABO, Dysport®), toxina incobotulínica A (INCO, Xeomim®) e toxina rimabotulínica B (RIMA, Myobloc®). Em 2012, a toxina incobutulínica A (INCO, Xeomin®) foi aprovada pela Health Canada para o tratamento das rugas glabelares, seguida pela UE e pela FDA em 2013. Segundo dados da International Society of Aesthetic Plastic Surgery, em 2003 o tratamento com TBA (Botox®) tornou se o procedimento não invasivo mais realizado nos EUA, com mais de 1,6 milhão de aplicações realizadas. Desde então, esse tornouse o tratamento mais popular para o rejuvenescimento facial, tanto cirúrgico quanto não cirúrgico, mantendo um crescimento progressivo no número de tratamentos realizados, chegando a mais de 6,7 milhões de aplicações em 2014. Considerações finais Desde a primeira descrição do botulismo, passando pela purificação da TB para uso terapêutico até os dias de hoje, um longo caminho vem sendo trilhado e os dados referentes a sua eficácia e segurança são cada vez mais bem documentados. Essa toxina, conhecida por seu poderoso efeito tóxico, demonstrou em pequenas doses ser capaz de se tornar um importante medicamento, tornandose um dos principais aliados dos dermatologistas na cosmiatria para o rejuvenescimento facial isoladamente ou em combinação com outros procedimentos. Paralelamente, um número grande de dermatoses tem sido tratado com benefícios surpreendentes, ainda havendo espaço para novos estudos com essa molécula. Diversas pesquisas em andamento prometem revelar em um futuro próximo conhecimento sobre os aspectos farmacológicos e estruturais da TB bem como novos mecanismos de ação e novas indicações, como será abordado no Capítulo 31. Bibliografia Ascher B, Klap P, Marion MH et al. La toxine botulique dans le treatment de rides frontoglabellaires et de la region orbitaire. Ann Chir Plast Esthet. 1995; 40:6776. Blitzer A, Brin MF, Keen MF et al. Botulinum toxin for the treatment of hyperfunctional lines of the face. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1993;119:101822. Brandt FS, Bellman B. Cosmetic use of botulinum A exotoxin for the aging neck. Dermatol Surg. 1998; 24:12324. Carruthers A. Update on botulinumtoxin. Skin Therapy Lett. 1999; 4:12. Carruthers A, Carruthers J. The treatment of glabellar furrows with botulinum A exotoxin. J Dermatol Surg Oncol. 1990;16:83. Carruthers A, Carruthers JDA. Botulinum toxin in the treatment of glabellar frown lines and other facial wrinkles. In: Jankovic J, Hallett M, eds. Therapy with botulinum toxin. New York: Marcel Dekker; 1994. pp. 57795. Carruthers J, Carruthers JA. Botulinum toxin use for glabellar wrinkles. Presented at the annual meeting of the American Society for Dermatologic Surgery, Orlando, FL, March 1317, 1991. Carruthers JDA, Carruthers JA. Treatment of glabellar frown lines with C. botulinumA exotoxin. J Dermatol Surg Oncol. 1992;18:1721. Dressler D. Botulinum toxin drugs: brief history and outlook. J Neural Transm (Vienna). 2015 Nov 11. [Epub ahead of print.] Erbguth FJ. From poison to remedy: the chequered history of botulinum toxin. J Neural Transm (Vienna). 2008; 115:55965. Garcia A, Fulton JE Jr. Cosmetic denervation of the muscles of facial expression with botulinum toxin. Dermatol Surg. 1996; 22:3943. Hankins CL, Strimling R, Rogers GS. Botulinum A toxin for glabellar wrinkles: dose and response. Dermatol Surg. 1998; 24:11813. Jacob CI. Botulinum neurotoxin type B: a rapid wrinkle reducer. 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A psicodermatologia é uma importante subespecialidade que resulta da junção de duas especialidades médicas: psiquiatria e dermatologia. Enquanto a psiquiatria estuda os processos mentais, manifestados internamente, a dermatologia estuda as doenças da pele e de seus anexos, manifestadas externamente. O envelhecimento da população e o desenvolvimento econômico e tecnológico revolucionaram a dermatologia e contribuíram para a expansão do campo da dermatologia cosmiátrica. Os maiores avanços podem ser constatados no alto nível científico das técnicas, da farmacoterapia e dos procedimentos minimamente invasivos ou não invasivos. Vários artigos científicos e livrostexto foram lançados nas últimas décadas para disseminar esse novo conhecimento. À medida que a dermatologia e suas subespecialidades desenvolvemse, tornase inevitável uma sobreposição de conhecimentos e conceitos. A psicodermatologia cosmiátrica é uma nova ciência que resulta da combinação de psicodermatologia e dermatologia cosmiátrica. Essas duas subespecialidades convergem na necessidade de se compreenderem os aspectos psicológicos, as doenças psiquiátricas prévias, emoções e expectativas dos pacientes que realizam procedimentos cosmiátricos. Seu espectro de estudo também engloba os efeitos psicológicos e sociais decorrentes dos procedimentos cosmiátricos (Figura 2.1). Figura 2.1 Psicodermatologia cosmiátrica, ciência que surge da combinação da psicodermatologia e da dermatologia cosmiátrica. Conhecendo o paciente | Perfil demográfico, psicossocial e expectativas Com o desenvolvimento da ciência dermatológica e cosmiátrica, a busca por procedimentos envolvendo a cosmiatria cresce cada vez mais. É imprescindível que o médico saiba a importância de individualizar cada paciente, lembrandose que cada ser humano é diferente dos demais. Cada um tem sua história pessoal e familiar, traumas, motivações e expectativas. A avaliação cuidadosa e criteriosa por parte do médico e da equipe acentuarão os resultados e a satisfação do paciente que busca um tratamento para melhorar a sua aparência. Assim, destacase a importância de conhecer o perfil demográfico e o estado psicológico do paciente, além de explorar as expectativas dos pacientes que irão se submeter aos procedimentos. Embora os pacientes do sexo feminino ainda constituam a maioria entre os que realizam procedimentos cosmiátricos, na última década houve um crescimento da procura por pacientes do sexo masculino. A busca pela prevenção do envelhecimento da pele também é cada vez mais frequente entre pacientes jovens que optam por realizar procedimentos cosmiátricos, como a aplicação de toxina botulínica (TB), peelings químicos, preenchedores e estimuladores de colágeno. Entre os itens a serem avaliados no perfil demográfico estão: idade, sexo, estado civil, religião, com quem mora, nível educacional, estado de emprego atual e profissão. O médico também tem a responsabilidade de realizar uma avaliação psicológica breve para determinar se o paciente encontrase apto a se submeter ao procedimento. Boa empatia desde o primeiro contato facilita a obtenção de informações mais íntimas do paciente. Medos, angústias, dúvidas, ansiedade, depressão e experiências prévias positivas ou negativas são algumas características a serem observadas. Várias escalas podem ser usadas na prática clínica e ajudam o médico a delinear como o paciente se sente com relação à própria aparência e se tem alguma doença psiquiátrica, incluindo depressão e ansiedade. Suas permissões para uso clínico e pesquisa variam de autor para autor e devem ser consultadas pelo profissional antes de usálas em seu consultório. A preexistência de doença psiquiátrica pode interferir na compreensão do pacience sobre o procedimento. O paciente deve ser encaminhado, sempre que necessário, a um psiquiatra, psicodermatologista ou psicólogo para uma avaliação especializada. Na Tabela 2.1 são reproduzidas algumas escalas úteis para a avaliação psicológica do paciente na prática da cosmiatria. A maioria dos procedimentos cosmiátricos, quando realizados por um médico capacitado e experiente, é segura e proporciona resultados satisfatórios aos pacientes. Entretanto, grande parte dos problemas que podem surgir está relacionada com as expectativas irreais dos pacientes, que sempre esperam melhorar sua aparência, de modo que qualquer resultado diferente deste ocasionará um sofrimento psicológico. O paciente espera que lhe seja oferecido o procedimento mais adequado, sem efeitos colaterais, com tempo de recuperação breve ou imediato. Uma simples equimose pós procedimento pode causar grande estresseem razão de desinformação. Uma boa consulta préprocedimento é fundamental para se desfazerem mitos e expectativas irreais, para explorar as verdadeiras motivações do paciente e informálo sobre todos os possíveis efeitos colaterais, intercorrências, durabilidade do procedimento e efeitos reais, ou seja, aquilo que pode ser realmente esperarado do procedimento, sem ilusões ou “milagres”. O paciente que, mesmo após as orientações, permanecer com expectativas irreais, muito provavelmente ficará insatisfeito com o procedimento e poderá causar problemas ao médico. Esses casos devem ser individualizados e avaliados cuidadosamente, sendo aconselhável a não realização do procedimento. Tabela 2.1 Escalas para avaliação psicológica do paciente. Satisfação com a aparência FACE-Q – Escala de satisfação com aparência (FACE-Q – Satisfaction with appearance scale) Instrumento desenvolvido para avaliar a satisfação com a aparência e a qualidade de vida dos pacientes que se submetem a procedimentos cosméticos faciais Saúde mental geral Questionário geral de saúde (General health questionnaire) Esse questionário é usado para identi car distúrbios psiquiátricos menores. É comumente usado em clínicas de medicina geral ou atenção primária. Está disponível em diversas versões, com diferentes números de itens (12, 28, 30 ou 60 itens), sendo a versão com 28 itens a mais usada Ansiedade Escala de ansiedade de Hamilton (Hamilton anxiety rating scale) Mede a gravidade da ansiedade. Leva em consideração humor ansioso, medos, tensões, insônia, queixas somáticas e comportamento Depressão Escala de depressão de Hamilton (Hamilton depression rating scale) Mede os níveis de depressão. Leva em consideração fatores como: humor depressivo, sentimentos de culpa, tendência suicida, distúrbios do sono, níveis de ansiedade e perda de peso Questionário sobre a saúde do paciente 9 (Patient health questionnaire 9) Derivado do Patient health questionnaire, esse questionário contém 9 itens e é mais especí co para os sintomas da depressão. É um instrumento de screening, monitoramento e medida da gravidade da depressão Escala de depressão de Beck (Beck depression inventory scale) Criada por Aaron Beck, essa escala contém 21 itens de múltipla escolha. Mede a gravidade da depressão. A versão mais atual foi projetada para pacientes com mais de 13 anos de idade e leva em consideração sintomas depressivos como irritabilidade, culpa, desesperança, perda de peso, fadiga, diminuição da libido, entre outros Ansiedade e depressão Escala hospitalar de ansiedade e depressão (Hospital anxiety and depression scale) Desenvolvida por Zigmond e Snaithem em 1983, essa escala é usada para avaliar os níveis de depressão e ansiedade. É composta por 14 itens, sendo 7 relacionados com a depressão e 7 com a ansiedade Sacchidanand e Bhat (2012) enfatizam que o médico nunca deve se entusiasmar e sucumbir aos pedidos de pacientes insistentes e com expectativas irreais. Os autores enfatizam que é sempre preferível exercer uma medicina segura, sem riscos e exageros. O uso do termo de consentimento informado também é fundamental para garantir uma prática médica segura para médico e paciente. É imprescindível que, para cada procedimento, seja redigido um termo de consentimento que será explicado detalhadamente pelo médico e assinado pelo paciente e por testemunhas. A elaboração dos termos de consentimento é de livre escolha do médico. A documentação fotográfica do pré e do pósprocedimento, imediato e tardio, também é importante para que paciente e médico consigam observar os efeitos da intervenção e esclarecer eventuais dúvidas sobre eficácia e possíveis assimetrias. No caso da aplicação da TB, é válido esclarecer, no consentimento informado, que as rugas serão atenuadas com o procedimento, mas não desaparecerão completamente. Devese esclarecer que algumas pessoas metabolizam o produto mais rapidamente do que outras e, por isso, a duração do procedimento é variável, de mais ou menos 4 meses. Os possíveis efeitos colaterais são: equimoses, cefaleia, eritema e prurido no local da aplicação, queda de pálpebras e sobrancelhas. É fundamental que o médico sempre se coloque à disposição do paciente para esclarecer dúvidas antes e depois da realização do procedimento. A disponibilização de uma via de comunicação, seja por telefone ou email, tranquilizará o paciente e aumentará a sua satisfação com o atendimento. Transtorno dismórfico corporal Tratase de um distúrbio relativamente comum que se caracteriza por uma preocupação exagerada com um ou mais defeitos imaginários na aparência física que não são observados ou evidentes para outros. Também se caracteriza por comportamentos de repetição como: olharse excessivamente no espelho, dedicar cuidados excessivos com a aparência, apresentar escoriação neurótica, e demonstrar necessidade de autoafirmação. Ou, ainda, realizar atos mentais (p. ex., comparar a própria aparência com a de outros) em resposta à valorização exacerbada do aspecto estético. A preocupação não é mais bem explicada em função de gordura corporal ou peso em um indivíduo cujos sintomas fecham os critérios diagnósticos para um transtorno alimentar. É uma doença classificada no espectro do distúrbio obsessivocompulsivo. Os pacientes com transtorno dismórfico corporal acreditam serem feios, deformados, não atraentes, apesar de terem aparência normal. Como resultado, muitos sofrem de ansiedade, humor depressivo e baixa autoestima. Tornamse menos sociáveis e podem cometer suicídio. Os critérios para o diagnóstico de transtorno dismórfico corporal foram atualizados na 5a edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Doenças Mentais (DMSV), publicada pela American Psychiatric Association, e são apresentados na • • – – – Tabela 2.2. A prevalência desse transtorno na população é de 1 a 2% e entre os pacientes dermatológicos e entre os candidatos à cirurgia cosmética varia entre 2,9 e 16%. Os dermatologistas, muitas vezes, são os primeiros especialistas procurados por esses pacientes para realizar procedimentos cosmiátricos variados. Entretanto, é comum os pacientes continuarem com elevado grau de insatisfação após o procedimento, mesmo que o médico consiga melhorar a sua aparência. Eles continuam a se preocupar exageradamente com o possível defeito, sem qualquer melhora no quadro psicológico. São pacientes difíceis e que podem causar problemas ao médico e sua equipe. Alguns indivíduos podem até tomar medidas legais contra o médico. Por isso é importante estabelecer o diagnóstico correto ou pelo menos suspeitar da presença desse transtorno e encaminhar o paciente a ajuda especializada, antes de realizar qualquer procedimento. As queixas mais frequentemente citadas no consultório do dermatologista são variadas, sendo as mais comuns relacionadas com a pele (acne, rosácea, lesões vasculares benignas, cicatrizes e poros), os cabelos (cabelos finos ou excesso de pelos no corpo) e o nariz (tamanho e/ou formato). Alguns indivíduos importamse exageradamente com assimetrias corporais. Tabela 2.2 DSMV | Critérios diagnósticos do transtorno dismórfico corporal. A. Preocupação com um ou mais defeitos imaginários na aparência física não observados ou evidentes para outros B. Em algum momento, durante a evolução da doença, o indivíduo teve comportamentos de repetição (p. ex., olhar-se excessivamente no espelho, cuidados excessivos com a aparência, escoriação neurótica, necessidade de autoa rmação) ou atos mentais (p. ex., comparar a aparência com a de outros) em resposta à preocupaçãocom a aparência C. A preocupação causa sofrimento clinicamente signi cativo ou prejuízo no funcionamento social ou ocupacional ou em outras áreas importantes da vida do indivíduo D. A preocupação não é mais bem explicada em função de gordura corporal ou peso em um indivíduo cujos sintomas fecham os critérios diagnósticos para transtorno alimentar Especi car em caso de: Dismor a muscular: o indivíduo é preocupado com a ideia de que seus músculos são pequenos ou insu cientes. Essa especi cação é usada mesmo quando o indivíduo é preocupado com outras áreas corporais, o que é frequentemente o caso Grau de percepção relacionado com o transtorno dismór co corporal (p. ex., “sou feio” ou “pareço deformado”) Com percepção boa ou moderada: o indivíduo reconhece que as queixas são de nitivamente ou provavelmente não verdadeiras ou que podem ou não ser verdadeiras Com percepção ruim: o indivíduo acredita que suas queixas são provavelmente verdadeiras Com percepção inexistente/crenças delirantes: o indivíduo é completamente convencido de que suas queixas são reais Os índices de ideação suicida e de tentativas de suicídio são altos entre esses pacientes, justificadas pelo fato de eles não conseguirem aceitar sua aparência. O dermatologista cosmiátrico deve encaminhar o paciente a um psiquiatra ou psicodermatologista para receber tratamento especializado, realizado com medicamentos inibidores da recaptação da serotonina e terapia cognitivo comportamental. Ao longo do tratamento psiquiátrico, muitos pacientes continuam a vir ao consultório do dermatologista cosmiátrico, que deve sempre procurar esclarecer dúvidas e ajudar na melhora da autoestima destes, com boa conversa e suporte emocional. Do contrário, o paciente tende a continuar procurando outros profissionais que realizem os procedimentos solicitados por ele, o que tende a perpetuar o dano. O ideal é que todos os profissionais, o psiquiatra, o psicodermatologista e o dermatologista cosmiátrico, trabalhem em conjunto, troquem ideias e acompanhem a evolução do paciente. Dessa maneira, há uma possibilidade concreta de atingir se um grau de excelência no tratamento. • • • • • • • • • • Relação médico-paciente na dermatologia cosmiátrica O principal norteador da prática da medicina e da dermatologia é o relacionamento médicopaciente. Essa interação envolve confiança e responsabilidade. O bom dermatologista deve apresentar segurança, autoconfiança e proximidade ao paciente. Já na chegada, deve ser cortês e cumprimentálo. A empatia deve ser estabelecida logo nesse primeiro contato. Após os cumprimentos e uma conversa amigável, o médico deve realizar uma anamnese detalhada e um exame clínico minucioso, analisando detalhadamente toda a pele, tocandoa sempre que necessário. Desse modo o paciente se sentirá amparado e bematendido. França (2012) lembra que o paciente, ao buscar o dermatologista e expor os seus problemas, despese de suas vaidades e preconceitos e acredita que encontrará um profissional preparado, competente e atencioso, capaz de buscar na ciência a melhor solução. O paciente que busca o dermatologista cosmiátrico normalmente não o está buscando por motivo de doença, mas sim para melhorar sua aparência ou corrigir alguma imperfeição ou assimetria. O médico deve ter em mente que os bons resultados do procedimento são fundamentais para o paciente, diferente do clínico que, muitas vezes, ao não conseguir curar determinada doença, apenas assiste e dá suporte ao paciente. No caso da cosmiatria, o médico deve sempre primar para que o procedimento seja realizado da maneira mais correta e segura do ponto de vista técnico, visando ao melhor resultado e, consequentemente, à satisfação do paciente. A boa relação médicopaciente, fundamentada na confiança, no esclarecimento e em informações claras sobre o pré, peri e pósprocedimento, garante a prática adequada da dermatologia cosmiátrica e muitas vezes poupa o médico de complicações legais, mesmo que alguma intercorrência aconteça e o resultado não seja o esperado. Algumas dicas importantes para o momento da consulta e que melhoram a relação médicopaciente estão listadas a seguir: O médico deve manter uma postura amigável, nunca arrogante ou com senso de superioridade Preste atenção na comunicação verbal e não verbal dos pacientes Minimize possíveis interrupções durante a consulta (telefone tocando, funcionários da clínica batendo à porta) Mantenha contato direto com o paciente, olhandoo nos olhos durante a entrevista e tocando a sua pele durante o exame Nunca cruze os braços ou fique em posição defensiva De tempos em tempos, ofereça feedback sobre que o paciente está dizendo, resumindo o que ele disse (isso o levará a constatar que você o está escutando e entendendo). Pacientes difíceis Pacientes difíceis fazem parte do cotidiano de todos os médicos. Estimase que 15% das interações clínicas sejam consideradas difíceis pelos médicos. O correto manejo desses pacientes não é ensinado pela maioria das faculdades de medicina e dos programas de residência médica. Pacientes ansiosos, depressivos, com dismorfia corporal, com tendência a somatizarem, poliqueixosos, negativos, agressivos e defensivos tendem a ser difíceis e desafiadores. Linguagem e diferenças culturais, bem como algumas atitudes do próprio médico, como fadiga e estresse, podem ser um empecilho na relação médicopaciente. Sabese que médicos com mais habilidade de comunicação experimentam menos consultas difíceis. Um pouco de conhecimento de psicologia e o desenvolvimento de algumas técnicas podem ajudar o médico a conduzir bem esses casos e a melhorar a relação médicopaciente e os laços de confiança entre as partes. Algumas medidas, listadas a seguir, devem ser usadas pelo médico ao se deparar com um paciente difícil: Mostrar empatia: o médico deve mostrarse solidário ao problema. Use frases como: “Posso imaginar o que você está passando”, “Eu o entendo perfeitamente”, “Posso imaginar a sua dor ou frustração” Proponha ajuda: embora o paciente tenha vindo ao seu consultório procurando ajuda, a verbalização disso faz muita diferença ao paciente. Frases como: “Estou aqui para ajudar” ou “Vamos juntos buscar a melhor solução” serão bem recebidas pelo paciente Foque sempre na solução e não no problema: o dermatologista deve focar em possíveis soluções e tentar tirar o foco do problema. O paciente precisa ser encorajado a superar o problema e o médico deve manter uma atitude positiva Envolva a família: quando possível, o envolvimento de algum membro da família pode ajudar a melhorar a interação do médico com o paciente difícil. Se o paciente permanecer na defensiva, mostrarse agressivo ou desrespeitoso, opte por algumas das alternativas apresentadas a seguir: • • • Verbalize a dificuldade: o dermatologista deve, de maneira calma e segura, verbalizar ao paciente sua opinião sobre o que está ocorrendo. Mesmo que o paciente discorde da opinião do médico, ele estará ciente do que o outro pensa e passa a compartilhar da responsabilidade do que ocorrerá dali para frente Foque na responsabilidade do paciente: de maneira calma e firme, explique ao paciente que ele é responsável pela sua saúde e pelas decisões. Ele tem autonomia para decidir o que é melhor para si. Quando o paciente se sente responsável pelas suas decisões e pelo tratamento escolhido, aumentase a chance de superação das dificuldades Encaminhe o paciente a outro colega: quando todos os recursos forem esgotados, é aconselhável que o médico encaminhe o paciente a um colega. Considerações finais A psicodermatologia cosmiátrica é uma subespecialidade que aprimora o exercício da psicodermatologia e da dermatologia cosmiátrica, resultando em sensívelbenefício para o paciente. Embora o paciente da dermatologia cosmiátrica não seja um doente na acepção comum da palavra, é alguém insatisfeito, angustiado com sua aparência ou eventual assimetria. Diante desse quadro, o médico deve considerar cuidadosamente o perfil demográfico, os aspectos psicológicos, incluindo a existência de doenças psiquiátricas prévias (ou o risco do surgimento dessas em um futuro imediato), e explorar as expectativas e motivações dos pacientes. Cada paciente tem suas particularidades, uma história de vida, expectativas, esperanças e quando busca um procedimento cosmiátrico é porque deseja consertar algo que o incomoda e o torna infeliz. O procedimento cosmiátrico deve ser corretamente indicado por um médico capacitado, respeitando todos os protocolos e visando à satisfação do paciente. Entretanto, a satisfação pode ser comprometida se o paciente apresentar transtorno dismórfico corporal, que o torna permanentemente insatisfeito com sua aparência, ainda que seja palpável o resultado positivo do procedimento. Esses casos devem ser tratados com muita cautela pelo médico e aconselhase que não seja realizado o procedimento cosmiátrico a fim de não piorar o transtorno. Com o aumento do número de pessoas com diagnósticos psiquiátricos, é comum que algumas clínicas de cosmiatria já contem com um psicólogo em sua equipe, o que certamente é um passo importante para o sucesso da prática da dermatologia cosmiátrica. O responsável pelo exercício da medicina, independentemente de sua área de atuação, não pode jamais esquecer que no outro lado da mesa está um ser humano que está em busca de apoio, não somente técnico, mas, principalmente, humanitário. A relação médicopaciente, fundamentada na confiança e no respeito mútuo, é a base para uma prática correta e segura da medicina. Bibliografia American Academy of Family Physicians Division of Medical Education. Tips on building doctor/patient relations. [internet] Disponível em: www.fmignet.aafp.org [acesso em 2015 Jul 6]. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder. 5 ed. Washington, DC; 2013. Basavaraj KH, Navya MA, Rashmi R. Relevance of psychiatry in dermatology: Present concepts. Indian J Psychiatry. 2010; 52:2705. Beck AT, Ward CH, Mendelson M et al. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry. 1961; 4:56171. Bjornsson AS, Didie ER, Phillips KA. Body dysmorphic disorder. Dialogues Clin Neurosci. 2010; 12:22132. Castle DJ, Phillips KA, Dufresne RG. Body dysmorphic disorder and cosmetic dermatology: more than skin deep. J Cosmet Dermatol. 2004; 3:99103. Conrado L. Abordagem do paciente. Avaliação psicológica, transtorno dismórfico corporal (dismorfofobia). Disponível em: Kadunc B, Addor F, Mattos R et al. 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As rugas são um dos sinais aparentes do envelhecimento. A pele constitui um dos mais importantes órgãos de interação do ser humano com o meio em que vive. Sofre alterações constantes e, por ser plástica e flexível, alterase no decorrer da vida de qualquer pessoa, desenvolvendo rugas e outras mudanças desde a infância até a senilidade. Na atualidade têmse cultuado intensamente a prevenção desse tipo de envelhecimento e a preservação da beleza. São várias justificativas para esse fenômeno, tais como os recursos oferecidos pela medicina moderna e, também, a necessidade de demonstrar vitalidade física e mental, em função da preferência que, na esfera profissional, se dá à exigência de perfeição física, de uma aparência mais saudável e atraente. Quem é influenciado por essa tendência tende a considerar que a prevenção do envelhecimento não se trata de acrescentar anos à vida, mas sim vida aos anos que lhe restam. Sob outro ângulo, a pessoa que cuida de sua saúde e de sua imagem tende a tornarsemais jovial, mais consciente da relação entre seu corpo e seu modo de vida. Quem se gosta está sempre de bem com a vida. A prática ética e consciente da dermatologia cosmiátrica está relacionada com a melhoria da qualidade de vida das pessoas, haja vista que por meio de tratamentos e procedimentos estéticos é possível reforçar a autoestima, elevar o humor, resolver frustrações e fortalecer relações sociais e profissionais. Desse contexto decorre a importância das rugas na atualidade. A expressão facial No tratamento da face, é mandatória a conservação das expressões faciais. A maioria dos pacientes rejeita o estereótipo de lábios volumosos, queixo proeminente ou bochechas destacadas. Por outro lado, com o passar dos anos, o envelhecimento leva a expressão de tristeza, fadiga, dureza ou ressentimento, impostas pela degeneração e atrofia das estruturas que compõem um rosto. David Le Breton descreveu que, em função dessas alterações anatômicas, “o envelhecimento faz o indivíduo perder sua imagem de referência facial”. Infelizmente, as pessoas tendem a julgar as outras pelas expressões faciais adquiridas ao longo dos anos. Assim, criase uma discrepância entre a imagem e a personalidade, o que se reflete na autoestima do paciente. O médico tem à sua disposição muitas “ferramentas” para tratar o paciente, porém uma boa anamnese é primordial para detectar todas as situações relacionadas com essa melhora. Vale lembrar que as expressões negativas causam baixa autoestima e os pacientes findam por buscar o rejuvenescimento com naturalidade. O que são expressões faciais? As pessoas, por mais diferentes que sejam uma das outras, identificamse no modo como expressam suas emoções. Pelas expressões faciais, é possível reconhecer as expressões de medo, surpresa, tristeza, raiva, angústia, preocupação, repressão, atenção, surpresa e alegria. Apesar de esses movimentos musculares atuarem na expressão de emoções, eles também causam rugas com o passar do tempo, e por isso essas rugas costumam ser chamadas marcas de expressão. Elas se formam especificamente nas regiões frontais, ao redor dos olhos e da boca. Quando a pessoa é jovem, as rugas vêm e vão junto com as expressões. À medida que se envelhece, elas se tornam mais permanentemente gravadas na face. Ou seja, durante a juventude, as rugas do sorriso ou os “pés de galinha” aparecem somente ao sorrir ou olhar de lado; quando se envelhece, as linhas permanecem mesmo depois de a expressão da face já ter se desfeito (Figura 3.1). Figura 3.1 Evolução das expressões faciais com o passar do tempo, mostrando como a idade pode afetar a região frontal e o restante da face. (Papel, 2000.) É desse modo que se avalia a importância da expressão facial, que tem como um de seus principais componentes as rugas, que inicialmente são dinâmicas ou momentâneas, mas se tornam permanentes pela repetição ao longo do tempo. Para se discutir o papel da expressão facial no desenvolvimento das rugas é importante definir o que são elas e como são formadas. Por que mais intensas ou menos intensas em algumas pessoas? Rugas Rugas são linhas, sulcos ou depressões que se formam na pele principalmente com o envelhecimento. Podem ocorrer em qualquer parte do corpo, sendo mais frequentes nas regiões em que a espessura da pele é mais fina. Causas O sentido das rugas é determinado pela ação muscular, por hábitos (ocupacionais), articulares (dobras como a que separa o antebraço do braço), ou por contorno (quando separam áreas de junção como a região da bochecha à da boca). Todas as rugas provocadas pela expressão facial são formadas perpendicularmente à ação muscular subjacente, ou seja, abaixo delas. Os músculos da expressão facial contraemse em uma direção perpendicular à formação das rugas superficiais, médias e profundas da face. A flacidez, decorrente do fotoenvelhecimento, leva a um excesso de pele e pode ser observada quando os músculos contraemse, resultando em rugas com profundidades variáveis, porém evidentes. Considerando que as rugas de expressão são formadas perpendicularmente ao sentido de contração muscular, os sentidos e as expressões podem ser conhecidos pelos os movimentos musculares (Tabela 3.1), ilustrados na Figura 3.2. Tabela 3.1 Expressão facial e formação das rugas de acordo com os músculos envolvidos. Localização das rugas ou linhas | Nome popular Músculo Expressão Periorbitárias (“pés de galinha”) Músculo orbicular dos olhos Sorriso, alegria Testa Frontal Espanto, surpresa, atenção Entre sobrancelhas Corrugador Repressão, di culdade visual Linha na porção superior do nariz Prócero Fechamento dos olhos ao direcionar a visão à luz do sol visível Linhas periorais (“código de barra”) Orbicular da boca Ato de franzir a boca, tristeza, depressão, tabagismo Sulco lábio-mentual (“linhas de marionetes”, “bigode chinês”) Abaixador do ângulo labial inferior Desdém Sulco nasolabial Risórios, bucinador, zigomático maior, zigomático menor Sorriso Figura 3.2 A. A direção da contração dos músculos é perpendicular à formação das rugas, constituindo os vincos do sorriso em uma face de semblante feliz. B. Da mesma maneira, a direção da contração dos músculos é perpendicular à formação de rugas, constituindo os vincos em uma face com semblante de raiva e carrancuda. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Na Figura 3.3 é possível observar, em visão anterior, os músculos da face e os sentidos das rugas formadas por eles, e a Figura 3.4 apresenta a visão lateral. É importante lembrar, porém, que crianças e adolescentes têm expressões faciais e hábitos, porém não têm rugas. E por que isso acontece? Porque o envelhecimento é tanto extrínseco quanto intrínseco. Entretanto, vários fatores contribuem para o desenvolvimento das rugas, sendo os principais: envelhecimento, ação muscular, influência solar, genética, movimentos repetidos, tabagismo, qualidade de vida, atividade profissional ou ocupacional e hábitos de assoviar. Associamse outros fatores como a ação da gravidade, linhas de expressão e rugas dependentes do hábito de dormir, também chamadas de sleep lines. As rugas podem ser provocadas por hábitos como dormir ou profissionais em decorrência da postura, de hábitos de vergonha ou de pressionar o rosto. A perda da elasticidade da pele tende a aumentar a profundidade e a persistência dessas marcas de expressão. Isso corresponde à flacidez que contribui para o relaxamento da pele e enrugamento decorrente do efeito da gravidade e do envelhecimento. Figura 3.3 Sentido das rugas, na dependência dos seguintes músculos envolvidos: orbicular dos olhos, frontal, corrugador, prócero, orbicular da boca, abaixador do ângulo labial inferior, risórios, bucinador, zigomático maior e zigomático menor. (Reproduzida de KöpfMaier, 2006.) O aparecimento das rugas iniciase pelo aparecimento das marcas do envelhecimento cronológico nas áreas de maior expressão facial. Além do aparecimento das rugas, com o processo do envelhecimento pode haver sob ou sobre elas alterações da cor devido a manchas (melasma, melanoses, leucodermias, nevos), asperezas (queratoses actínicas ou seborreicas) e telangiectasias. Exemplos de rugas podem ser visualizados nas Figuras 3.5 a 3.12. Figura 3.4 Visão lateral dos músculos envolvidos na formação das rugas. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Figura 3.5 A. Rugas frontais – atenção e surpresa. B. Rugas glabelares – repressão e preocupação. Figura 3.6 Rugas perilabiais decorrentes do envelhecimento, ação da musculatura com influência solar e genética. Figura 3.7 Rugas palpebrais decorrentes do envelhecimento e da hereditariedade. Figura 3.8 Rugas estáticas e permanentes perioculares decorrentes de envelhecimento e exposições solares longas erepetidas (“pés de galinha”), e rugas malares por sleep lines. Figura 3.9 Rugas estáticas e permanentes faciais decorrentes de envelhecimento, hábito de dormir de lado e exposições solares longas e repetidas. Figura 3.10 Rugas estáticas e permanentes no pescoço e perilabiais decorrentes de envelhecimento e exposições solares longas e repetidas. Figura 3.11 Rugas no punho e na mão e manchas de queratoses actínicas e melanoses, decorrentes de envelhecimento e exposições solares. Figura 3.12 A. Rugas faciais e manchas de queratoses actínicas e melanoses, decorrentes de envelhecimento e exposições solares. B e C. As imagens fotográficas visualizadas no Reveal®. Classificação dos tipos de rugas Existem diversas classificações de rugas, sendo a de Richard Glogau a mais conhecida. Ele divide não somente as rugas, como o processo de envelhecimento, e as características da pele, em uma escala. O sistema de classificação de Glogau foi desenvolvido para medir o grau de envelhecimento da pele e profundidade das rugas. Esse sistema ajuda os cirurgiões dermatológicos a escolher os melhores procedimentos para tratamento do envelhecimento facial (Tabela 3.2). Fatores que aceleram a formação das rugas As rugas são inevitáveis, e o maior fator de risco para seu aparecimento é o envelhecimento. No entanto, alguns fatores de risco ou hábitos, apresentados a seguir, podem fazer com que elas apareçam mais cedo. Tabela 3.2 Classificação do envelhecimento da pele do rosto (Glogau) para escolha do tratamento ou procedimento mais adequado. Grupo Classificação Faixa etária típica Descrição Característica da pele I Leve 28 a 35 Sem rugas Alterações pigmentares suaves (manchas de pele), sem queratose (aquelas manchas mais avermelhadas e ásperas), sem rugas II Moderado 35 a 50 Rugas em movimento, ou de expressão Manchas marrons visíveis, pele áspera, e palpáveis não visíveis, linhas paralelas ao sorriso, inclusive o “bigode chinês” e “pés de galinha” começam a aparecer III Avançado 50 a 65 Rugas em repouso, mesmo sem expressão Manchas escuras, avermelhadas, às vezes algumas esbranquiçadas e ásperas (queratose) visíveis, telangiectasias (vasinhos na face, principalmente em torno do nariz); os “pés de galinha” e as linhas e sulcos aparecem mesmo em repouso, ou seja, mesmo sem expressão facial as rugas são visíveis IV Grave 60 a 75 Apenas rugas e extrema acidez da pele Manchas escuras, brancas e vermelhas podem coexistir. Neoplasias cutâneas (câncer de pele) prévias, rugas por todo o rosto, maior parte da face sem pele normal, acidez pela falta de colágeno. Não é possível usar maquiagem, porque ela borra e forma grumos grossos Exposição solar. A influência solar é muito importante na formação das rugas, o que pode ser constatado ao se comparar a pele de pessoas que trabalharam sob o sol e aquelas que não trabalharam. Na mesma pessoa, na mesma pele, quando se compara a área exposta ao sol com a não exposta é possível perceber grande diferença no envelhecimento cutâneo. A radiação solar é um potente oxidante celular, penetra na pele e provoca alterações diretamente no DNA das células e, indiretamente, provoca reações químicas que alteram o DNA e as fibras colágenas e elásticas, promovendo e acentuando rugas com o avançar da idade. Genético. Sabidamente peles claras apresentam mais rugas que as negras, pois estas últimas são mais resistentes. O sol e os demais fatores vão causando com o tempo rupturas nas fibras mais profundas da pele, especialmente do colágeno, e com o processo do envelhecimento ainda se soma a redução na formação do colágeno. Além disso, há alterações vasculares com aumento de capilares com o tempo, levando à formação, às vezes, de vasos visíveis principalmente na pessoa com a pele clara. Tabagismo. Diretamente intensifica as rugas periorais e periorbitárias, pois o tabagista tende a fechar os olhos para protegerse da fumaça. Indiretamente, cada cigarro fumado diminui a oxigenação da pele, promovendo uma pele mais grossa, sem brilho e acinzentada. Além de todos os problemas que causa à saúde, o cigarro também provoca distúrbios no metabolismo e acelera a perda de colágeno. Atividades ocupacionais relacionadas com poluição. Diminuem a oxigenação e aumentam as reações de oxidação e formação de radicais livres. Ressecamento superficial da pele. Em adolescentes e adultos jovens as glândulas sebáceas estão hipertrofiadas, produzindo óleo e consequente lubrificação e hidratação. Com o avançar da idade, essas glândulas tendem a diminuir ou atrofiar e, dessa maneira, a pele fica mais ressecada. Assim, com o passar da idade a ingestão de água e hidratação com lubrificação da pele tornamse fundamentais para evitar o agravamento das rugas. Considerações finais A formação e a prevenção das rugas dependem de uma série de cuidados e fatores: condições de vida, tipo de alimentação, controle das emoções, e outros fatores que se estendem por toda a existência, associados a medicamentos e procedimentos que, corretamente administrados, podem, de modo lento e progressivo, proporcionar melhor qualidade de vida e possibilitar que a idade biológica fique aquém da idade cronológica. Assim, a descoberta do uso cosmético da toxina botulínica para o tratamento das rugas da expressão e o melhor entendimento do papel muscular no envelhecimento promoveram uma abordagem diferenciada no rejuvenescimento facial. Inicialmente, atribuíamse os resultados somente à ação da toxina no relaxamento muscular; entretanto, hoje creditamse os benefícios a fatores como melhora da autoestima e autoconfiança, interferindo no processo de envelhecimento global da face e na qualidade de vida. A formação e a prevenção das rugas e, consequentemente, do envelhecimento constituem uma arte de vida que se cultiva desde a infância até a maturidade. Bibliografia Balin AK, Kligman AM. Aging and skin. New York: Raven Press;1989. Cucé LC. Os rumos da cosmiatria. São Paulo: Lopso Comunicação; 2010. Glogau RG. Chemical peeling and aging skin. J Geriatric Dermatol. 1994; 2:305. Hamilton D, Azizzadeh B. Beverly Hills beauty secrets: a prominent dermatologist and plastic surgeon’s insider guide to facial rejuvenation. New Jersey: John Wiley & Sons; 2009. KöpfMaier P. WolfHeidegger Atlas de anatomia humana. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. Michaud T, Gassia V, Belhaouari L. Facial dynamics and emotional expressions in facial aging treatments. J Cosmet Dermatol. 2015; 14:921. Netter FH. Atlas de anatomia humana. 2 ed. Porto Alegre: Artmed; 2000. Papel ID. Endoscopic browlift. In: Blitzer A, Binder WJ, Brian Boyd J et al., eds. Management of facial lines and wrinkles. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. p. 215. Prydtowsky JH, Siegel DM. Anatomy of facial lines and wrinkles. In: Blitzer A, Binder WJ, Brian Boyd J et al., eds. Management of facial lines and wrinkles. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. p. 6. 4 O Papel da Toxina na Profilaxia do Envelhecimento Érica de O. Monteiro Introdução Considerada a “mais tóxica dentre as toxinas”, o “mais venenoso dos venenos” por Lamanna, a toxina botulínica (TB) é produzida pelo Clostridium botulinum, bactéria grampositiva anaeróbica frequentemente encontrada no solo, e tem distribuição praticamente universal. Em altas doses, a TB causa o botulismo. Porém, na medicina, doses muito menores são usadas no tratamento de inúmeras doenças e também para uso cosmiátrico. O uso da TB no tratamento estético das linhas e rugas de expressão é reconhecido por ser eficaz, seguro e apresentar resultados surpreendentes. Não há dúvidas sobre a sua eficácia no tratamento das rugas dinâmicas, particularmente no terço superior da face, desdeos trabalhos iniciais de Carruthers e Carruthers, posteriormente reproduzidos e ampliados por vários outros autores. Uso da toxina botulínica na prática do consultório atual O uso cosmético da TB pode ser feito isoladamente (monoterapia) ou em combinação com outras técnicas para rejuvenescimento, pois o envelhecimento e o fotoenvelhecimento são processos complexos e multifatoriais, que requerem abordagem múltipla para obtenção de melhor resultado. Por isso, novas indicações e novos pontos de aplicação têm surgido, e autores destacam o uso cosmético da TB associado a outras técnicas para tratamento do envelhecimento da pele como: preenchimentos cutâneos, peelings químicos, luz intensa pulsada (IPL) e laser. Desses, o preenchimento cutâneo foi um dos procedimentos mais realizados em combinação com a TB. Há pouco tempo, era comum o uso da TB somente para tratamento do terço superior da face e o dos preenchedores na metade inferior da face. Embora esse procedimento mostre resultados satisfatórios, efeitos mais duradouros são obtidos com a combinação dos dois no tratamento de uma mesma área. O uso da TB isoladamente no tratamento das rugas glabelares tem resultado rápido, eficaz, seguro e cosmeticamente satisfatório. No caso de persistência do sulco após o tratamento isolado com a TB, podese complementar o tratamento com preenchimento. Essa técnica prolonga a duração do preenchimento no local de aplicação. Apesar dos bons resultados cosméticos, devese ter cuidado, pois esse procedimento pode ter efeitos adversos como necrose da região devido ao comprometimento vascular. Uso combinado da TB e dos preenchimentos cutâneos na região perioral apresenta inúmeras vantagens. O uso isolado dos agentes melhora as rugas da região perioral e as “linhas de marionete”, mas o combinado resulta em uma correção mais completa e com maior duração do preenchimento, pois a aplicação de pequenas doses de TB em torno dos lábios diminuirá a movimentação. A aplicação da TB no músculo abaixador do ângulo da boca auxilia na elevação do ângulo. A TB é usada de rotina em combinação com a maioria dos procedimentos para resurfacing. Os resultados são particularmente melhores nas regiões frontal, periorbital e perioral. Diminuindo a movimentação contínua nessas áreas, obtêmse resultados melhores e mais duradores. Mesmo que não se faça uso continuado da TB, é extremamente benéfico usála para diminuir a movimentação pelo menos durante os primeiros meses de tratamento enquanto a pele está no período de cicatrização. A TB também pode ser combinada com inúmeros procedimentos cirúrgicos, cosméticos ou não. A TB é indicada em qualquer procedimento cosmético que possa deixar cicatriz em uma área dinâmica. Desde que o alargamento esteja relacionado com a tensão instalada na cicatriz, reduzir a movimentação da área e, consequentemente, diminuir a tensão ajuda a cicatrização em uma linha mais fina. A TB está sendo frequentemente usada seguindo as incisões cirúrgicas em procedimentos reconstrutivos na região frontal, para melhorar os resultados da cicatrização. Os melhores resultados são obtidos com o profundo conhecimento da anatomia dos músculos da face, das expectativas do paciente, de técnica correta e bom senso estético. Vale lembrar que os músculos faciais não só são responsáveis pelo aparecimento das rugas dinâmicas, mas também exprimem os sentimentos e as expressões do indivíduo. Devese respeitar esse conceito e evitar “paralisar” todos os músculos faciais, a fim de não eliminar a expressão facial e manter a harmonia do rosto. Ciência e arte no uso da toxina botulínica para tratamento cosmético facial As imagens não apenas estimulam a acuidade visual, como também provocam sensações, representam ideologias, valores, conceitos e mensagens. A prática médica atual faz do corpo uma máquina e do médico, seu arquiteto. Assim, na saúde tudo pode ser corrigido, melhorado, aperfeiçoado; na beleza, o que se considera feio pode ser melhorado, o velho pode ser rejuvenescido. A vulgarização do corpo e a banalização dos tratamentos estéticos põem a vida do paciente em risco quando realizados em locais clandestinos e por profissionais não habilitados. Em 1900, uma pessoa de 50 anos de idade tinha pouca expectativa de vida e a morte era uma certeza próxima. Atualmente, uma pessoa com essa idade pode ter mais 20, 30 ou 40 anos de vida. A geração dos baby boomers aparenta, age e sente uma vitalidade sem precedentes. A despeito dessa longa expectativa de vida, os baby boomers parecem ser a geração mais “envelhecimentofóbica” da história ocidental. Eles uniformizam o tom da pele, diminuem as rugas, usam e até mesmo abusam da tecnologia para procedimentos clínicos e cirúrgicos. Quem opta por procedimentos invasivos ou cirurgias deve evitar a sedução de anúncios milagrosos, ou de ofertas de procedimentos complexos com preço vil, e até mesmo os executados por profissionais de formação duvidosa. Atualmente, a exposição na mídia de técnicas cirúrgicas, equipamentos de laser e tecnologias correlatas, procedimentos invasivos, como a própria TB, para tratamento de rugas dinâmicas faciais faz com que o procedimento pareça ser simples, isento de eventos adversos, complicações e passível de execução por qualquer profissional com diploma. Mesmo que o procedimento possa ter sido divulgado como “da hora do almoço”, minimamente invasivo, com rápida recuperação, ainda invade a principal barreira de defesa do organismo, a pele. O tratamento da cosmética facial e corporal como bem de consumo fez esquecer que a pele não é apenas uma barreira composta por células mortas. Tratase de órgão responsável pela barreira física contra agressões do meio ambiente, órgão de defesa imunológica, armazenamento de energia, controle da temperatura corporal, além de sua função de comunicação e de interação psicossocial. As globalizadas sociedades de consumo parecem atribuir aos indivíduos a responsabilidade pela plasticidade do seu corpo. Com esforço e trabalho físico, as pessoas são persuadidas a alcançar a aparência desejável, muitas vezes representando uma imagem tida como ideal, e irreal, nem mesmo possível de ser alcançada com exercícios físicos intensos, dietas radicais e cirurgias cosméticas. Rugas, flacidez, discromias e alopecia decorrentes do processo de envelhecimento devem ser combatidas com manutenção corporal enérgica e a ajuda de cosméticos e de recursos disponibilizados pela indústria da beleza. O corpo não é pensado de maneira holística, mas como mera aparência física. Nos últimos anos, a preocupação e a valorização da dimensão não material ou transcendente em saúde cresce em importância. Uma resolução da 101a sessão da Assembleia Mundial de Saúde propôs a modificação do conceito de saúde da Organização Mundial da Saúde (OMS) para um estado dinâmico de completo bemestar físico, mental, espiritual e social. A cartesiana dicotomia entre mente e corpo pode facilmente ser contestada nos casos clínicos em que expressões do inconsciente manifestamse de modo primitivo, como no caso da sensação de morte iminente da síndrome do pânico que cursa com taquicardia, hipertensão e sudorese, podendo paralisar e incapacitar o paciente. O estilo e o ritmo de vida impostos pela cultura, a modalidade da organização do trabalho, a vida nas metrópoles, entre tantos outros fatores, implicam considerar o sociopsicossomático. O vínculo afetivo, imbuído de confiança recíproca, na dupla que empreende uma ação de saúde (médicopaciente), a par dos aspectos cognitivos, técnicos e científicos, é decisivo para a melhora do estadode saúde (Figura 4.1). Arte, peças dramáticas, poesia, ensaios narrativos e música empenhamse em facilitar a percepção da arte da medicina, aumentando a compaixão e a empatia. Para os dermatologistas, especialmente os cosméticos, o conhecimento e o estudo da arte podem ajudar a desenvolver um olho treinado. Observar uma pintura, ouvir música, assistir a um filme ou ter contato com qualquer outro tipo de arte são atos relacionados com o estado de ânimo de quem os pratica naquele momento, com a imaginação, o conhecimento e com o que o artista desejava expressar. Linhas horizontais na fronte expressam envelhecimento, experiência e reflexibilidade. As linhas periorbitais, bem como as faixas do platisma acentuam a aparência de envelhecimento (Figuras 4.2 e 4.3). A ausência de rugas também pode demonstrar traços pessoais de uma figura pintada (Figuras 4.4 e 4.5). A aparência da pele, incluindo rugas faciais, perda de firmeza, flacidez e discromia, cria personalidades e expressa emoções na tela de uma pintura. Tais relações socioculturais devem ser mantidas em mente ao se pensar, discutir e, eventualmente, realizar procedimentos dermatológicos estéticos que interfiram nas linhas de expressão facial. A remoção de rugas não pode ter somente o objetivo de fazer com que as pessoas pareçam mais jovens, mas também libertálas de conotações negativas. Por outro lado, devese ter respeito e cuidado para preservar o equilíbrio natural das expressões faciais emocionais. Figura 4.1 Quando parece não haver mais nada a ser feito, o médico assiste – compadecido – a paciente. A menina, pálida e fraca, repousa, possivelmente vítima de alguma doença infecciosa letal na era préantibióticos. Ao fundo, a mãe aflita, preocupada, esperando o pior. A expressão do pai não pode conter sua preocupação com a doença da filha. Emocionante representação da profissão médica. Artista: Samuel Luke Fildes, 1891. Título: “O Doutor”. Entendendo a experiência da cultura como facilitadora da “experiência do difuso e do indeterminado” e da “ampliação da esfera do Ser”, a educação complementada pelas humanidades é um elemento indispensável para a inovação da universidade no século XXI. Pelo exercício das humanidades desenvolvese o modelo de pensamento requerido para abordar a realidade humana de “maneira não idealista”, portanto livre das condicionantes precisão e significado, características da perspectiva tecnocientificista moderna. A visão prismática da realidade, propiciada pela arte, pela literatura, possibilita transcender a interpretação do “mundo e da vida, de acordo com o metro do preciso e do significado, do certo e do errado, do verdadeiro e do falso” (Coelho T). Figura 4.2 Nesta tela, “Duas mulheres”, Gauguin recorre a cores e sombreados diferentes que compõem as características de uma mulher jovem e uma dama idosa. Na mulher à direita, é possível observar um rosto com pele suave, sem rugas, em outras palavras, um rosto jovem. Na mulher à esquerda, é possível notar sinais de fotoenvelhecimento, tais como desenvolvimento de rugas e linhas glabelares, pele flácida, papadas (queixo duplo), bolsas nos olhos e atrofia da gordura levando a faces encovadas. Artista: Paul Gauguin. Título: “Duas mulheres”. Estilo: Pósimpressionismo. Ano: 19011902. Museu: The Metropolitan Museum of Art, NY. Tipo: Reprodução óleo sobre tela. Figura 4.3 Nesta tela, “A velha mulher italiana”, Degas representa uma idosa. O pintor usou muitos sinais para sugerir a faixa etária dela: cabelos brancos e outros sinais de fotoenvelhecimento da pele, como “linhas de marionete”, rugas nasogenianas profundas, linhas frontais, pele flácida, bolsas nos olhos e face encovada. Artista: Edgar Degas. Título: “A velha mulher italiana”. Estilo: Realismo. Ano: 1857. Museu: The Metropolitan Museum of Art, NY. Tipo: Reprodução óleo sobre tela. Figura 4.4 O artista pintou sinais e características que mostram que este homem é idoso. Neste quadro, as características de envelhecimento ajudam o artista a atribuir uma personalidade forte ao assunto. Artista: Ingres. Título: “Louis Bertin”. Estilo: Realismo. Ano: 1832. Museu: Louvre, Paris. Tipo: Reprodução óleo sobre painel. Figura 4.5 Na pintura “A pequena Madona Cowper”, a ausência de rugas, a pele clara e a juventude da mulher intensificam a cena e sugerem maternidade, imaculabilidade e pureza. Artista: Raphael Sanzio. Título: A pequena Madona Cowper. Estilo: Clássico. Ano: 19011902. Museu: National Gallery of Art, Washington. Tipo: Óleo em madeira. Ampliar os afetos, o intelecto e a sensibilidade do Ser, não apenas enquanto ser pensante, mas enquanto ser afetivo, volitivo, difuso e indeterminado. As humanidades – a experiência da cultura por intermédio das artes, da literatura, da música, da filosofia – promovem um olhar novo e ampliado da realidade, desencadeando um processo de profunda transformação no próprio sujeito que olha e que conhece. Considerações finais O uso da TB na dermatologia cosmética tornouse uma arte, bem como uma ciência. Para ser uma referência nessa área, é preciso combinar o conhecimento da ciência médica e a avaliação meticulosa do paciente com habilidade artística. Devese mostrar, para subtrair uma ruga, a mesma sensibilidade artística que um artista tem ao desenhar uma ruga. Este capítulo reflete a interpretação pessoal do que um dermatologista que atua na área da cosmiatria pode ver além da tela. É importante mencionar que esta é uma abordagem subjetiva e não está livre de controvérsias, e nesse sentido, acreditase que a pele possa expressar a emoção das doenças. Bibliografia Binder WJ, Blitzer A, Brin MF. Treatment of hyperfunctional lines of the face with botulinum toxin A. Dermatol Surg. 1998; 24:1198205. Bittar Y, Sousa MAS, Gallian DMC. A experiência estética da literatura como meio de humanização em saúde: o Laboratório de Humanidades da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. InterfaceComunicação, Saúde, Educação, 2013;17(44),171186. Carruthers A, Carruthers J. History of the cosmetic use of botulinum A exotoxin. Dermatol Surg. 1998; 24:116870. Carruthers JA, Lowe NJ, Menter MA et al. A multicenter, doubleblind, randomized, placebocontrolled study of the efficacy and safety of botulinum toxin type A in the treatment of glabellar lines. J Am Acad Dermatol. 2002; 46:8409. Carruthers JDA, Carruthers JA. Treatment of glabellar frown lines with botulinum A exotoxin. J Dermatol Surg Oncol. 1992; 18:1721. Charles Finn J, Cox SE, Earl ML. Social implications of hyperfunctional facial lines. Dermatol Surg. 2003; 29:4505. Coelho T. A cultura como experiência. 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A função motora da musculatura esquelética facial é o alvo da ação química da TBA, que é indicada para atenuar as rugas hipercinéticas e promover harmonia facial por meio do equilíbrio entre os músculos. A diferenciação entre essas rugas hipercinéticas e as rugas estáticas, causadas também pela fotoexposição ou posturais, é fundamental para o sucesso do procedimento. Embriologia da musculatura facial O sistema muscular da face e do pescoço é desenvolvido a partir do mesoderma intraembrionário. O tecido muscular originase de mioblastos derivados do mesênquima. Alguns músculos da face ancoramse em ossos ou unemse a tendões ou aponeuroses, produzindo uma rede de união. Esse conjunto é responsável pelo contorno da face, compondo a massa facial e cranial. Essa musculatura facial representa, aproximadamente, um décimo do peso da cabeça. Contração muscular A contração muscular é um processo complexo e envolve a participação de diversas proteínas celulares e sistema de produção de energia. Alguns dos passos que levam a essa contração muscular são apresentados a seguir: Com o estímulo nervoso ocorre liberação de cálcio O cálcio ligase à proteína troponina de filamento fino (actina) Esse cálcio ligado à troponina possibilita um estado de ligação forte entre actina e miosina A contração muscular ocorre por meio de múltiplos ciclos de atividades de pontes cruzadas. Nesse caso, o encurtamento continua enquanto houver energia disponível e cálcio livre para se ligar à troponina O relaxamento muscular é retomado quando a tropomiosina movese e cobre os locais ativos da actina após o cálcio ser removido do sarcoplasma e bombeado para o interior do retículo sarcoplasmático pela bomba de cálcio. Assim, é possível entender melhor as sequências de eventos necessários para se promover a contração e o relaxamento muscular, podendose entender como a TBA, após injetada, é absorvida e dispersa por estruturas tubulares e plasmáticas musculares. A difusão da toxina injetada é um processo obrigatório para o produto chegar a atingir as microestruturas das terminações das placas neuromotoras e fendas sinápticas, provocando o bloqueio da ação da acetilcolina (quimiodesnervação). Face e emoção Toda a musculatura facial interage, de maneira que podem ser feitas rapidamente diferentes expressões faciais de modo sincronizado. A expressão do rosto está diretamente relacionada com o movimento muscular. E, por outro lado, as emoções são mostradas por meio da contração ou do relaxamento desses músculos envolvidos na expressão facial. A ação dos diferentes segmentos da musculatura facial promove expressões faciais como tristeza, insatisfação, alegria, frustração, euforia, angústia ou profundo descontentamento. Os músculos que se movem revelam muito mais do que rugas ou dobras. O conhecimento atual das emoções associadas à face torna os profissionais mais sensíveis e atentos para transformar não só a expressão facial do paciente, mas também interferir na melhora da autoestima e qualidade de vida. Músculos da face Músculo frontal Esse músculo apresenta fibras no sentido vertical que formam pregas transversais traduzidas como rugas da testa (Figura 5.2). Função. Levantar as sobrancelhas, sendo o principal agonista do músculo orbicular do olho; e junto com o levantador da pálpebra, abre a fenda palpebral. Essa ação depende da ação do ventre occipital. Origem. Occipitofrontal, ventre occipital: dois terços laterais da parte mais alta e linha nucal superior do osso occipital, processo mastoide do osso temporal. Occipitofrontal, ventre frontal: pele da fronte, em conjunto com o prócero (fibras médias), corrugador do supercílio e orbicular dos olhos (fibras laterais). Temporoparietal: pele das têmporas, fáscia temporal. Marcação. Quanto mais longe do supercílio, melhor para arqueálo. O número de pontos varia de quatro a oito. O local da injeção varia de acordo com a indicação, seja, por exemplo, para tratar rugas, cefaleias ou blefarospasmos. Figura 5.2 As rugas faciais aparecem perpendiculares ao sentido das fibras musculares. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) A Figura 5.3 mostra alguns pontos de injeção em rugas transversais da testa. Técnica de aplicação. Devese evitar a injeção no ponto médio da linha do cabelo pela largura entre as duas porções médias dos ventres frontais de ambos os lados que diferem em cada paciente. Porém, muitos homens apresentam grande sobreposição de fibras na linha média, que se comportam como uma única estrutura, mostrando um padrão completo de rugas frontais, conforme descrito por VieiraBraz e HarumiSakuma, em 2010. Atenção deve ser dada à simetria e à redução parcial de sua função, procurando sempre uma aparência natural. Devese atentar para os pacientes submetidos anteriormente à cirurgia, tendose cuidado redobrado para a aplicação da TBA, atentando para a espessura do músculo e o sentido das rugas. É preciso sempre considerar o efeito sobreo supercílio para um efeito arqueado nas mulheres e mais retificado nos homens. Dose. Botox®, Xeomin®, Prosigne®: de 1 a 3 U por ponto; Dysport®: 3 a 9 U por ponto. Recomendase agulha de 2 cm, de 27 a 30 G. Figura 5.3 A marcação pode variar de acordo com a indicação a ser tratada, rugas, cefaleias ou blefarospasmos. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Músculo corrugador do supercílio Responsável pela expressão de raiva e depressão. A descrição dos tipos de contração dos supercílios em função da contração desse músculo foi publicada e classificada por Almeida et al. em cinco padrões de contração que, didaticamente, foram designados por um símbolo: padrão U, V, ômega, setas convergentes e ômega invertido. Esta descrição está no Capítulo 24, Seção A (Glabela). Função. Aproximar a parte do meio dos supercílios juntamente com o prócero, causando linhas de expressão que podem se tornar profundas sobre a raiz do nariz. Contrações do corrugador e, em menor grau, da porção medial do músculo orbicular dos olhos e do abaixador do supercílio, produzem linhas verticais entre as sobrancelhas. Origem. Parte nasal do osso frontal. Marcação. Este músculo deve ser tratado em conjunto com o prócero. A injeção deve ser feita apalpandose o músculo em contração, a fim de verificar sua força e definir o número de unidades a serem aplicadas. Sua ação é sinérgica à do músculo abaixador do supercílio. Existe o risco de aplicar no músculo orbicular do olho, que é muito fino e superficial. O desenvolvimento da ptose palpebral pode acontecer quando houver difusão da toxina para o músculo levantador da pálpebra superior. Técnica de aplicação. Número e locais de aplicação por lado devem ser de um a dois pontos de acordo com as indicações e a dosagem a ser injetada. Geralmente, é realizada a injeção em um só ponto de cada lado, no ventre do músculo (Figura 5.4). Dose. Deve ser selecionada de modo a manter uma expressão facial sem muito congelamento, ou seja, garantindose alguma expressão facial. Botox®, Xeomin®, Prosigne®: 4 a 10 U por ponto de aplicação, dependendo da força e da espessura do músculo; Dysport®: 12 a 30 U por ponto. Geralmente as doses diferem nas musculaturas masculina e feminina. Locais de injeção. De um a dois pontos por lado, com agulha de 2 cm, calibre de 27 a 30 G. Músculo prócero Este músculo puxa a parte do meio dos supercílios, causando rugas transversais profundas sobre a raiz do nariz ou ponte nasal. Sua contração provoca também uma ruga longitudinal, sempre em sinergia com o músculo corrugador. O prócero não está necessariamente presente e nem todas as pessoas são capazes de provocar rugas contraindoo. Função. Trabalhar em conjunto com o músculo corrugador do supercílio, contraindoo e sendo responsável também pela expressão de raiva ou preocupação. Pode ser bastante espesso em algumas pessoas e não estar presente em outras. O perigo na aplicação da TBA neste músculo é sua difusão para o músculo orbicular do olho ou pálpebra superior, se administrado muito lateralmente. A preocupação é produzir ptose ao se aplicar a injeção profundamente. Se administrado muito sobre a raiz do nariz, pode difundirse para a ponta nasal. Origem. Originase na porção inferior do osso nasal e na porção superior da cartilagem nasal. Marcação. O número de locais de aplicação é de um a três, dependendo do tamanho do músculo. Geralmente é realizada a injeção em um ponto, no centro, como mostra a Figura 5.5. Mas também é possível selecionar um ou dois locais de aplicação. Figura 5.4 O músculo corrugador do supercílio pode receber um ou dois pontos de injeção de cada lado de acordo com as indicações e a dosagem. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Técnica de aplicação. A direção pode ser dada tanto de proximal para distal como o contrário, mas é preciso lembrar que a aplicação deve ser feita no vente do músculo, evitandose a difusão para o músculo levantador da pálpebra superior, o que resultaria na indesejável ptose. Dose. Botox®, Xeomin®, Prosigne®: 4 a 10 U no local, dependendo da força e da espessura deste músculo; Dysport®: 12 a 30 U. Agulha de 2 cm e calibre de 27 a 30 G. Elevação da cauda do supercílio (brow lift) A elevação da cauda do supercílio é criada quando se injeta toxina onabotulínica A (ONA, Botox®) ou outra toxina equivalente nos músculos abaixadores do supercílio, que incluem o prócero, as fibras mediais do músculo orbicular dos olhos, o corrugador do supercílio e as fibras laterais do músculo orbicular. Foram descritas duas maneiras de se elevar a cauda dos supercílios, de acordo com dois diferentes autores. Os Carruthers descreveram a técnica de aplicação de TBA na área da glabela, de 7 a 10 U, e no supercílio até 2,5 U (Figura 5.6 – pontos em azul). Huang et al. relataram um aumento de 2 a 3 cm após injetar 5 U (0,1 ml de toxina onabotulínica A, ONA, Botox®) na região da glabela de cada supercílio e 10 U adicionais nos quatro locais ao longo da linha da órbita, iniciando na linha mediopupilar e estendendose até o canto externo do supercílio (Figura 5.6 – pontos em azul e vermelho). Figura 5.5 O músculo geralmente recebe uma injeção no centro ou em um segundo ponto mais abaixo. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Alcançar uma elevação nos cantos dos supercílios do homem é mais difícil, pois a massa muscular pode ser bastante espessa, demandando a aplicação de 35 U ou mais. Essa técnica reduz a função do músculo orbicular, tornando possível que o frontal eleve o supercílio em oposição às fibras orbiculares superiores, as quais abaixam o supercílio. Recomendase, nessa técnica, não injetar no músculo frontal para não neutralizar o efeito desejado. Músculo orbicular do olho As rugas que formam os “pés de galinha” do canto lateral do olho são causadas pela contração das fibras laterais do orbicular do olho e do músculo zigomático. A contração do músculo orbicular dos olhos pode ser facilmente evitada com doses baixas de TBA. As fibras médias da parte orbital irradiam para a pálpebra superior em direção às sobrancelhas (abaixador do supercílio). Figura 5.6 Pontos para a elevação da cauda do supercílio. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Função. O músculo orbicular do olho, com seus dois componentes, as partes orbital e palpebral, estreita a abertura palpebral e, portanto é um antagonista ao levantador da pálpebra superior e aos músculos tarsal superior e tarsal inferior. O reflexo de piscar é feito pela parte palpebral; o direcionamento da drenagem do líquido lacrimal, por sua vez, é feito pela parte orbital. Origem. A parte orbital tem origem na parte nasal do osso frontal, processo frontal da maxila, lacrimal (margem lateral da órbita), saco lacrimal, ligamento palpebral medial. A parte palpebral tem origem no ligamento palpebral medial e no saco lacrimal. A parte profunda da parte palpebral tem origem na crista lacrimal posterior do lacrimal, como descrito no Atlas ilustrado de injeção de toxina botulínica, de W. Jost. Marcação. São três a seis pontos de aplicação, conforme mostrado na Figura 5.7. A aplicação nesse local deve levar em conta o grau de envelhecimento da pele dessa região, uma vez que o relaxamento da musculatura pode produzir a exacerbação das bolsas de gordura infrapalpebrais e da flacidez. A injeção deve ser superficial, pois este é um músculo delgado. Técnica de aplicação. Devese injetar de três a seis pontos. Caso as rugas sejam muito longas, entendendose até a região temporal, outros dois ou três pontos intercalados aos primeiros podem ser aplicados posicionandose em uma linha paralela à primeira. A linha do arco zigomático não deve ser ultrapassada, paranão se correr o risco de injetar no músculo levantador do lábio superior, provocando uma assimetria labial. Figura 5.7 Marcamse geralmente três pontos, mas caso as rugas sejam muito longas, estendese até a região temporal mais dois ou três pontos de cada lado, intercalados aos primeiros. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Dose. Botox®, Xeomin®, Prosigne®: 2 a 4 U por ponto; ou Dysport®: 6 a 12 U, com comprimento da agulha de 2 cm, calibre de 27 a 30 G, com posição lateralizada a 45° em relação à pele. Músculo nasal Esse músculo é tratado por motivos estéticos (“rugas do coelho”, bunny lines ou sinal do Botox). O músculo nasal consiste em uma parte alar e uma parte transversa. Função. A parte superior (parte alar) amplia as aberturas nasais (narinas externas) e narinas, reduzindose o esforço respiratório. A parte inferior e as fibras únicas que vão até o septo (parte transversa) também podem estreitar as narinas e rebaixar ligeiramente a ponta do nariz. Origem. Meio da maxila. A parte alar originase no jugo alveolar do segundo incisivo. A parte transversa originase no jugo alveolar do canino. Figura 5.8 Esse músculo pode ser responsável pela formação de várias rugas transversais do nariz e das “rugas de coelho”, precisando de no mínimo três pontos de injeção para minimizálas. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Marcação. Depende do número de rugas que a porção transversa desse músculo apresenta durante o sorriso. Mais detalhes são descritos no Capítulo 24, Seção A, subseção dedicada às rugas nasais. Geralmente usamse três pontos (Figura 5.8). Técnica de aplicação. A injeção deve ser aplicada superficialmente e, se for aplicada profundamente, pode ferir a cartilagem do nariz. O músculo levantador do lábio superior e o levantador da asa do nariz encontramse imediatamente ao lado do nariz e podem ser paralisados pela injeção inadequada. Aplicação deve ser bem superficial, fazendo uma dobra de pele entre o dedo indicador e o polegar para aplicação da TBA. Dose. Geralmente um ponto de cada lado do nariz, mas pode ser de um a dois. Botox®, Xeomin®, Prosigne®: 1,25 a 2,25 U por ponto; e Dysport®: 5 a 10 U. Comprimento da agulha: 1 cm a 2 cm, calibre de 30 G. Músculo orbicular da boca Esse músculo apresenta uma parte marginal, mais afastada da semimucosa labial, e uma parte labial, mais próxima desta semimucosa. O orbicular da boca está frequentemente envolvido na distonia oromandibular. Nesse caso, as duas partes do músculo (marginal e labial) estão contraídas, franzindo os lábios, bem como os pressionando contra os dentes. O tratamento inadequado desse músculo pode causar comprometimento parético, com desvio fonológico. A aplicação é dolorosa e demanda o uso de cremes anestésicos na região, precedendo a aplicação da TBA. Função. A parte marginal, a mais externa da abertura da boca, é responsável por todos os movimentos dos lábios, incluindo o franzir dos lábios, em movimentos como ao assobiar ou tocar um instrumento. Já a parte labial do músculo orbicular é responsável pela contração isolada da parte labial, localizada imediatamente na margem interna do lábio. A parte vermelha do lábio é disposta contra os dentes da frente e, assim, a parte visível do lábio estreitase. Origem. A parte marginal e a parte labial do músculo orbicular da boca têm origem na pele periorbital, lateral à linha média da mandíbula, borda alveolar da maxila. Marcação. Para as rugas longitudinais, a aplicação deve ser feita na parte marginal deste músculo, e para as rugas invadindo os lábios, na linha marginal do lábio, ocasionando uma leve eversão do mesmo. Não se devem ultrapassar dois pontos por quadrante na parte superior e um ponto por quadrante na parte inferior, como mostra a Figura 5.9. Figura 5.9 Pontos para tratar as rugas periorais, podendose tratar mais distalmente ou mais próximo à margem labial. (Adaptada de Köpf Maier, 2006.) Técnica de aplicação. A injeção é aplicada no músculo quando este se encontra relaxado ou ligeiramente tenso. É necessário definir qual é a função a ser tratada e posicionar a agulha nessa direção (se para parar de franzir os lábios ou para parar de pressionar os lábios contra os dentes). Para aplicar a injeção na parte labial, a direção da agulha deve ser a parte vermelha do lábio. Dose. Botox®, Xeomin®/Prosigne®: 0,5 a 1,0 U por ponto, não ultrapassando 4 U na parte superior; Dysport®: 1 a 2 U por ponto. O sucesso é modesto, reduzindo o tônus muscular e, portanto, o surgimento e o agravamento das rugas. O tônus não pode ser reduzido demais, pois é importante para evitar a perda de saliva. Todos os músculos faciais são antagonistas ao orbicular da boca, movendoo lateralmente, para cima ou para baixo e, assim, abrindo o orifício oral. Músculo abaixador do ângulo da boca É um músculo que, quando está mais atuante, mostra sinal de tristeza e/ou envelhecimento. Devese ter muito cuidado para não injetar nos músculos vizinhos, destruindo a expressão facial, causando assimetrias, comprometendo a fala e levando a dificuldade de comer. Aos menos experientes nessa aplicação, é aconselhado iniciar com doses menores, a fim de se manter a segurança no processo. Função. O músculo abaixador do ângulo da boca puxa os cantos da boca para baixo e, assim, suaviza o sulco nasolabial quando em movimento. Atua sinergicamente com o músculo platisma, rebaixando o canto da boca. Origem. Tem origem na linha oblíqua da mandíbula, abaixo do forame mentual com inserção no ângulo da boca, lábio superior e inferior e pele do queixo. Marcação. Pontos de aplicação, de um a dois. Para maior segurança, as aplicações devem ser feitas mais próximo ao osso da mandíbula (Figura 5.10). Dose. Botox®, Xeomin®, Prosigne®: 2,5 a 3 U por ponto (geralmente um ponto de cada lado da boca); Dysport®: 5 a 10 U por ponto. Com agulha de 2 cm, de 27 a 30 G. Músculo mentual É frequentemente tratado por motivos estéticos. Muitas vezes, seu aspecto é o de casca de laranja ou bola de golfe, acentuado pela fala ou pelo choro. A musculatura contraída da região é também conhecida como celulite do queixo. Função. Como é um músculo do queixo, sua função é puxar o lábio inferior para baixo. Os pacientes que são respiradores bucais e têm dificuldade de manter os lábios ocluídos beneficiamse com a aplicação pelo relaxamento de sua função. Origem. Jugo alveolar do segundo incisivo inferior da mandíbula. Marcação. Pode ser injetado um ponto único com mais unidades ou dois pontos, de acordo com a preferência e experiência de quem aplica. Aplicase no ventre do músculo mentual, um ponto ao lado do outro (Figura 5.11). É preciso ter atenção para evitar injeções muito laterais pelo risco de atingir o músculo abaixador do ângulo da boca, assim como injeções muito superiores, que possam atingir as fibras musculares do orbicular da boca. Figura 5.10 Aplicação intramuscular, na qual se traça uma linha que se estende desde o sulco nasogeniano até a borda da mandíbula, quando esse músculo estiver em contração. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Figura 5.11 Aplicação de dois pontos próximos ao centro da linha que divide esses músculos. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Técnica de aplicação. O centro do queixo deve ser dividido em dois pontos, um de cada lado. A direção da injeção deve ser realizada a partir da lateral, ligeiramente tangencial ao músculo, bem afastado do lábio inferior, ou de baixo para cima, com a agulha inclinada a 45° na direção do mento. Se a injeção for aplicada muito lateralmente, a toxina pode difundirse para o músculo abaixador do lábio. Se for injetada muito cranialmente, pode difundirse para o músculo orbicular da boca. Dose. Botox®, Xeomin®, Prosigne®: 2,5 a 3 U por ponto; Dysport®: 5 a 10 U por ponto, agulha de 2 cm, de 27 a 30 G. Músculo masseter As indicações para tratar esse músculo incluem: bruxismo, síndromes de cefaleiadiversas, distonias e síndromes espásticas. Apresentase bastante espesso quando relacionado com essas indicações. A paralisia levando à hipotrofia do músculo também é desejada por motivos estéticos. Sua parte potente é facilmente palpável e visível. Função. O masseter fecha a mandíbula com força. Enquanto a parte superficial é capaz de protrair ligeiramente a mandíbula, a parte profunda pode retraíla. Origem. A parte superficial tem origem na margem inferior e dois terços anteriores do arco zigomático: no processo zigomático da maxila. A parte profunda tem origem no terço posterior e na superfície interna do arco zigomático. Inserção. Parte superficial: ângulo da mandíbula, na tuberosidade massetérica. A parte profunda inserese na superfície lateral do ramo da mandíbula e ângulo da mandíbula. Marcação. É preciso pedir que o paciente cerre os dentes, evidenciando o local da hipertrofia masseteriana. Devemse marcar dois a três pontos, distribuídos na parte palpável do masseter e marcados abaixo da linha imaginária que liga o trágus ao canto da boca, para ter a segurança de não infiltrar no ducto da glândula salivar, como mostra a Figura 5.12. Técnica de aplicação. A injeção não deve ser muito profunda, uma vez que a região a ser tratada é a parte superficial do músculo, responsável pelo aumento de volume visível. A direção da injeção por via externa é mais fácil e deve ser colocada uma quantidade maior do que nos demais músculos faciais. Os pacientes são orientados a contrair o músculo nas horas subsequentes, por meio da mastigação, a fim de aumentar a captação da TBA injetada. Recomendase que o paciente saia do consultório mascando chiclete. Dose. Botox®/Xeomin®/Prosigne®: 5 a 15 U por ponto; Dysport®: 20 a 60 U para os caucasianos e 120 U para os asiáticos. A agulha não deve ser longa, e devese observar o desaparecimento completo de todo o comprimento da agulha quando esta tiver 7 mm de extensão, em todos os pontos de aplicação. Outros músculos faciais O conhecimento de toda a musculatura facial implicada na mímica e os locais onde a TBA deve ser aplicada são os objetivos deste capítulo. Porém, outros músculos que fazem parte desse conjunto não são rotineiramente tratados com a aplicação cosmética do produto, exceto em situações patológicas nas quais seu uso é necessário, como para correção de assimetrias, como no músculo levantador do lábio superior, risório, bucinador, zigomático maior e zigomático menor (Figura 5.13). Figura 5.12 Local de aplicação dos pontos no músculo masseter, intramuscular, perpendicular, não muito profundo. (Adaptada de Köpf Maier, 2006.) Figura 5.13 Músculos do terço inferior da face importantes na função facial, mas que geralmente não devem ser atingidos pelo tratamento com toxina botulínica, nas suas indicações habituais. (Adaptada de KöpfMaier, 2006.) Considerações finais A TB provoca redução da contração muscular e, quando aplicada nos grupos musculares responsáveis pela formação de rugas ou algumas condições inestéticas, trata a etiologia principal dessas condições. O conhecimento da anatomia e de cada função muscular possibilita o tratamento de várias condições médicas e estéticas com esse produto. A maioria dos médicos aprende a técnica de aplicação a partir da observação da prática de outros colegas, porém devese associar também o estudo da substância, suas particularidades, comparações entre as diferentes toxinas, além do concreto entendimento da anatomia ligado à força muscular para definição das doses corretas nos músculos indicados. Desse modo, cada profissional desenvolve sua técnica apoiado no conhecimento científico adquirido. Bibliografia Almeida ART; Marques ERMC; Banegas R; Kadunc BV. Glabellar contraction patterns: a tool to optimize botulinum toxin treatment. Dermatol Surg 2012;110. Ascher B, Talarico S, Cassuto D et al. International consensus recommendations on the aesthetic usage of botulinum toxin type A (Speywood Unit) – part I: upper facial wrinkles. JEADV. 2010; 24:127884. Ascher B, Talarico S, Cassuto D et al. 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Este capítulo faz uma breve revisão da anatomia facial, com foco nas áreas de risco potencial durante o uso estético da TB. Considerandose as doses usadas nesse contexto e os planos de injeção empregados, não é comum haver lesão permanente de estruturas nobres como vasos, nervos e ductos glandulares. Os riscos são relacionados, principalmente, com disfunções miofaciais e oculares, distúrbios na drenagem linfática local, assimetrias e resultados inestéticos. Tais complicações, embora potencialmente reversíveis, podem cursar com extremo desconforto e prejuízo funcional do paciente, levando a isolamento social, queda da qualidadede vida e transtornos psicológicos. Áreas de risco A Figura 6.1 e a Tabela 6.1 mostram as principais áreas de risco da face, nas quais nervos motores ou sensitivos encontramse mais superficialmente ou das quais emergem raízes nervosas dos forames cranianos. Tais áreas são de grande importância nas cirurgias faciais, e ao longo deste capítulo será feita uma correlação entre elas e as principais áreas de injeção da TB. Figura 6.1 Zonas de risco na face. Terço superior da face Nessa região, são alvos terapêuticos os músculos abaixadores das sobrancelhas (prócero e corrugadores), o músculo frontal e os músculos orbiculares dos olhos. Tabela 6.1 Localização das zonas de risco na face. Zona de risco da face Localização 1 6,5 cm abaixo do canal auditivo externo 2 Inferior a uma linha desenhada de 0,5 cm abaixo do trágus a 2,0 cm acima da lateral da sobrancelha e acima do zigomático 3 Mediomandibular, 2,0 cm posterior à comissura labial 4 Trígono formado pela união dos pontos feitos na eminência malar, borda posterior do ângulo da mandíbula e comissura labial 5 Rima orbital superior, acima da linha mediopupilar 6 1,0 cm abaixo da rima orbital inferior, abaixo da linha mediopupilar 7 Mediomandibular, abaixo do segundo pré-molar Injeção no músculo prócero. Juntamente com os corrugadores, o prócero puxa a parte do meio das sobrancelhas, causando rugas transversais sobre a raiz do nariz. É inervado pelos ramos bucais do nervo facial (VII) e originase no osso nasal e cartilagem basal lateral e inserção na pele entre as sobrancelhas. Deve ser considerado o risco de difusão da TB para o músculo orbicular do olho ou para o levantador da pálpebra superior, causando ptose dessa estrutura. Isso ocorre, sobretudo, quando a agulha é introduzida muito lateralmente ou no plano subcutâneo. A injeção no ventre do músculo minimiza as chances de difusão. Vale lembrar que o prócero não está necessariamente presente e que nem todas as pessoas são capazes de provocar rugas contraindoo. Injeção nos músculos corrugadores. Atuando em sinergia com o prócero, os corrugadores atraem a parte medial das sobrancelhas, causando linhas de expressão longitudinais sobre a raiz do nariz. Os músculos corrugadores são inervados pelos ramos temporais do nervo facial (VII), têm origem na parte nasal do osso frontal e inserção no terço médio da pele da sobrancelha e aponeurose epicrânica. Há risco de difusão da TB para o músculo levantador da pálpebra superior, causando ptose palpebral. Essa complicação, no entanto, é mais comumente relacionada com o relaxamento dos músculos levantadores das sobrancelhas, revelando ptose palpebral preexistente, porém não percebida. Nessa região, os nervos supraorbital e supratroclear, emergindo de seus respectivos forames, passam pelo músculo corrugador ipsolateral (Figura 6.1 – zona 5). Embora o primeiro passe profundamente pelo músculo, o nervo supratroclear situase ao longo do corrugador, e sua lesão resulta em dormência ou disestesia da região glabelar, pálpebra superior e dorso nasal. Tal fato tem importância cirúrgica, mas não são descritos relatos de lesão neural permanente quando do uso de TB. A técnica de injeção sugerida é solicitar que o paciente tensione o corrugador, tornandoo bem diferenciado dos músculos que o cercam, e puncionar diretamente o ventre muscular com a ponta da agulha voltada para cima e lateralmente. A injeção 1,0 cm acima da borda orbital, as diluições menores do produto e a orientação ao paciente de não manipular a área tratada, não se deitar e não praticar atividades físicas após o procedimento minimizam os riscos de migração inadvertida da toxina. O tratamento excessivo dos músculos da região da glabela pode cursar com acentuação ou aparecimento de linhas nasais conhecidas como “sinal do botox” ou bunny lines (ver adiante). Injeção no músculo frontal. Também chamado de ventre frontal do músculo epicrânico, o músculo frontal é inervado pelos ramos temporais do nervo facial. Tem origem na pele da região frontal, em conjunto com o prócero (fibras médias), o corrugador do supercílio e o orbicular dos olhos (fibras laterais), inserindose na aponeurose epicrânica. Sua contração levanta as sobrancelhas e forma pregas transversais na fronte. É o principal antagonista do músculo orbicular do olho e, junto com o levantador da pálpebra, participa da abertura da fenda palpebral. A fim de se evitar a difusão da TB para o músculo levantador da pálpebra, causando ptose palpebral, sugerese aplicar o produto em pontos que distam ao menos 1,0 cm da borda orbital superior. Já a ptose das sobrancelhas decorre do tratamento excessivo dos ventres musculares, deixandoos sem ação residual suficiente para eleválas. Por outro lado, o tratamento insuficiente do músculo frontal, associado ao tratamento da região da glabela, pode resultar em elevação excessiva da cauda das sobrancelhas, levando a uma alteração inestética conhecida como sinal de Mefisto. Injeção nos músculos orbiculares dos olhos. Inervados pelos ramos temporais e zigomáticos do nervo facial, os músculos orbiculares dos olhos originamse dos ligamentos palpebrais e orbitais e fundemse com as porções transversais dos músculos nasais. São músculos circulares com função de esfíncter, responsáveis por estreitar a fenda palpebral. A injeção de TB em um ponto desse músculo não relaxa todo o esfíncter, mas somente a porção tratada, abrangendo uma área com cerca de 1,0 cm de diâmetro. O músculo tem uma porção palpebral, envolvida no reflexo de piscar, e uma parte lacrimal, que atua no direcionamento da drenagem das glândulas lacrimais. A injeção nessa região pode causar prejuízo do fluxo lacrimal, cursando com olhos secos e queratite. A injeção próxima à borda inferior da pálpebra pode causar ectrópio. Outras complicações relacionadas com o tratamento dos músculos orbiculares dos olhos são: sorriso assimétrico, no caso de difusão da TB para o zigomático maior; protrusão da gordura periocular, acentuando as bolsas; edema palpebral por deficiência da drenagem linfática; estrabismo e diplopia, quando a TB migra para a musculatura ocular extrínseca; e também há risco de ptose da pálpebra superior, devido à proximidade com o músculo que eleva essa estrutura. Os músculos orbiculares podem ser extensos em alguns pacientes, dispondose além das sobrancelhas e cobrindo a região malar, causando rugas longas que alcançam inclusive a região temporal inferior. A injeção visando ao tratamento dos chamados “pés de galinha” deve ser feita em pontos distando ao menos 1,5 cm da borda orbital lateral. Injeção no músculo temporal. Tratase de um músculo com função mastigatória, não envolvido diretamente na formação de rítides. No entanto, nos casos de tratamento da hipertrofia do masseter, visando à suavização do contorno facial, esse músculo deve ser tratado conjuntamente. A região temporal é uma importante zona de risco cirúrgico, por onde passam o ramo temporal do nervo facial e os ramos frontais da artéria temporal superficial (Figura 6.1 – zona 2). Já foi descrito na literatura um caso de pseudoaneurisma de um dos ramos da artéria temporal superficial relacionado com injeção de TB. Terço médio da face Os músculos tratados nessa região são: nasal, levantador do lábio superior e da asa do nariz, levantador do lábio superior, zigomáticos maior e menor, risório, levantador do ângulo da boca, masseter, abaixador do septo nasal e orbicular da boca. Injeção do músculo nasal. Inervado pelos ramos bucais do nervo facial, o músculo nasal tem origem no meio do osso maxilar e dividese em duas partes: a parte alar,com inserção no jugo alveolar do segundo incisivo; e a parte transversa, que se insere no jugo alveolar do canino. A parte alar dilata as narinas, e a parte transversa pode estreitálas e abaixar levemente a ponta do nariz. Seu tratamento visa à redução das chamadas bunny lines, linhas oblíquas que se formam na parte lateral do nariz, evidenciadas no sorriso. Devese ter cuidado com a aplicação nesse local, sendo indicado injetar medialmente à linha nasofacial, evitando o acometimento do músculo levantador do lábio superior e da asa nasal, com consequente ptose labial. Injeção do músculo levantador do lábio superior e da asa do nariz. Tratase um feixe de fibras que se originam do processo frontal da maxila e inseremse no lábio superior. O músculo levantador do lábio superior e da asa do nariz é inervado pelo ramo zigomático do nervo facial. Sua contração eleva o quadrante superior do lábio e levanta a margem lateral das narinas, impedindo seu colabamento durante a inspiração. Dessa maneira, contribui para a formação de rugas da lateral do nariz, mas raramente é alvo de tratamento estético. Injeção do músculo levantador do lábio. Esse músculo tem origem na margem infraorbital e na parte adjacente do processo zigomático da maxila, inserese no lábio superior e é inervado pelo ramo zigomático do nervo facial. Sua contração se dá durante o sorriso pronunciado, elevando o lábio superior e aprofundando os sulcos nasolabiais. Assim, expõe os dentes superiores e as gengivas, sendo o músculoalvo do tratamento do sorriso gengival. Essa aplicação é considerada difícil, pois a posição topográfica varia de acordo com a expressão facial e o formato da face de cada indivíduo. Desse modo, os efeitos positivos devem ser contrabalançados com os possíveis efeitos indesejáveis, sendo os mais comuns queda ou flacidez do canto da boca, com disfunção fonética e sialorreia. A técnica sugerida consiste em injetar pequenas doses em um ponto ligeiramente lateral à asa nasal, no plano muscular profundo. Importante iniciar com doses menores, pois o resultado inicial, quando excessivo, produz certo desconforto ao paciente. Injeção no músculo zigomático menor. As fibras desse músculo têm origem no lábio superior, mais especificamente na porção média do quadrante superior, entrelaçadas com os músculos adjacentes, entre a porção do levantador do lábio superior e o zigomático maior. Inserese no osso zigomático abaixo da porção lateral à órbita. Sua contração eleva o quadrante superior do lábio, em conjunto com o levantador do lábio superior, expondo os dentes. Colabora com a acentuação dos sulcos nasolabiais e rugas em torno dos olhos. Injeção no músculo zigomático maior. O músculo originase no lábio superior, porção lateral do quadrante superior, entrelaçado com os músculos adjacentes, medialmente ao ângulo da boca. Inserese no osso zigomático próximo ao processo temporal do zigomático. Eleva o ângulo da boca para cima e para fora, como em um sorriso, e é adjuvante na mastigação. Também colabora para a formação do sulco nasolabial, das rugas em torno dos olhos e da linha do sorriso. O tratamento desses dois músculos (zigomático menor e maior) é especialmente difícil, pois os efeitos indesejáveis podem superar as impressões positivas. Injeção no músculo risório. Esse músculo originase no ângulo da boca, como continuação da rima bucal. Inserese na fáscia parotídea, e é inervado pelos ramos bucais do nervo facial. Sua contração puxa o ângulo da boca lateralmente, e assim produz a linha do sorriso. Tanto os músculos zigomáticos como o risório podem ser relaxados com a TB para amenizar o sulco nasolabial e as rugas que se localizam entre o canto externo dos olhos até a região lateral ao canto externo dos lábios. No entanto, ao tratálos, ocorrerão mudanças no sorriso do paciente e em toda a expressão facial dessa área. Injeção no músculo levantador do ângulo da boca. Suas fibras originamse na fossa canina da maxila e inseremse no ângulo da boca. O músculo é inervado pelos ramos zigomáticos do nervo facial e age elevando o ângulo da boca e acentuando a prega nasolabial. Juntamente com o risório, é o mais importante do sorriso. Seu tratamento é considerado problemático; dificilmente os efeitos positivos compensam os resultados negativos, como queda do ângulo da boca, sialorreia e distúrbios fonéticos. Injeção no músculo masseter. Dividese o masseter em uma parte superficial, com origem na margem inferior e dois terços anteriores do arco zigomático, e uma parte profunda, que se origina no terço superior e na superfície interna do arco zigomático. Ambas as partes inseremse no ângulo da mandíbula e superfície lateral do ramo da mandíbula, respectivamente. O masseter é considerado o músculo mais forte do corpo humano e o tratamento da sua hipertrofia está incluído entre os procedimentos dermatológicos, em situações patológicas e para a suavização do contorno facial. Injeções profundas nessa região devem levar em consideração o ducto parotídeo (Figura 6.1 – zona 4), e doses excessivas podem comprometer a mastigação. Injeção no músculo abaixador do septo nasal. Sua origem se dá na base do septo nasal, e a inserção no tegumento da ponta do nariz. Atua dirigindo a ponta do nariz para baixo, principalmente durante o sorriso. Seu tratamento traz benefícios limitados, minimizando a ptose da ponta nasal em pacientes com movimentação dinâmica da mesma. No entanto, a injeção é segura e, em geral, não oferece maiores riscos. Injeção no músculo orbicular da boca. O músculo consiste em várias camadas de fibras que rodeiam o orifício bucal, derivadas em parte do bucinador, do abaixador e do levantador do ângulo da boca. Em sua maior parte inserese na pele e na membrana da mucosa externa da boca. É inervado pelos ramos bucal e mandibular do nervo facial. Atua no fechamento e protrusão dos lábios, produzindo linhas em torno da boca, conhecidas como “código de barras”. Esse músculo tem comportamento de esfíncter, e a aplicação pode ser feita nos lábios superior e inferior. É importante lembrar o quão superficial é sua localização, devendose evitar a injeção da TB profundamente, para que não haja relaxamento excessivo dos demais músculos dessa região. Mesmo em doses pequenas isso pode ocorrer, com comprometimento funcional, causando desconforto ao paciente. Dificuldade para sugar, assoprar, bochechar e articular alguns fonemas são complicações esperadas, que só melhoram após perda do efeito da TB. Assimetrias podem ocorrer e nem sempre são facilmente corrigidas. Terço inferior da face Os músculos tratados nessa região são os abaixadores do ângulo da boca, do lábio inferior, o mentual e o platisma. Injeção no músculo abaixador do ângulo da boca. Com origem na base da mandíbula e com inserção no ângulo da boca, esse músculo é inervado pelo ramo marginal mandibular do nervo facial. Sua contração repuxa para baixo as comissuras labiais, e sua hiperatividade produz linhas melomentuais, conhecidas como “linhas de marionete”. Devese ter cuidado para não comprometer a função dos músculos vizinhos e a expressão facial. Além disso, pode ocorrer comprometimento da fala e dificuldades para comer, sendo indicada a injeção no seu terço inferior, mais superficial e mais externamente. Para tanto, usase uma linha reta imaginária, que vai da região nasal à mandíbula, passando pelo ângulo da boca, e injetase em um ponto externamente a essa referência. Injeção no músculo abaixador do lábio inferior. Sua origem se dá na base da mandíbula, e sua inserção, no lábio inferior. Atua evertendo essa estrutura,colaborando para a formação das linhas melomentuais e nasolabiais. A técnica incorreta de aplicação pode resultar em assimetria do sorriso, com exposição da arcada dentária inferior no lado não paralisado. Injeção no músculo mentual. Originase na fossa mentual e inserese na pele do mento; é inervado pelo ramo marginal mandibular do nervo facial. Sua contração produz elevação e protrusão do lábio inferior, deixando um sulco horizontal entre o lábio e a projeção da mandíbula. Participa da expressão de sentimentos como tristeza, raiva, desdém ou dúvida. Sua hipertonicidade, juntamente com a perda do colágeno e do tecido subcutâneo nessa região, produz rugas com aspecto em “casca de laranja”. Injeções de TB devem ser feitas na porção mais inferior e medial do músculo, a fim de evitar a difusão para o músculo abaixador do lábio e abaixador do ângulo da boca. Injeção no músculo platisma. Suas fibras têm origem abaixo da borda inferior da clavícula, sob a fáscia do peitoral maior e do deltoide anterior e médio. Sua parte posterior inserese nos músculos abaixadores do ângulo da boca, risório e porção lateral do orbicular da boca. A parte anterior inserese no perióstio da porção medial da borda mandibular. É inervado pelo ramo cervical do nervo facial. Como músculo cutâneo do pescoço, o platisma estende a pele que está entre a mandíbula e a clavícula. Cordões de fibras individuais podem ser vistos quando o músculo está tenso. Sua contração deprime o lábio inferior e puxa os cantos da boca para baixo, e formamse as linhas do “colarete” no pescoço. Seu relaxamento produz elevação do ângulo da boca, melhora do contorno facial, da aparência do pescoço e efeito lifting. As complicações do tratamento, como dificuldade na deglutição e fraqueza do pescoço, podem ser evitadas com doses totais menores que 40 U de toxina onabotulínica A (ONA, Botox®). Considerações finais Quando se trata de um procedimento minimamente invasivo, com injeções que atingem no máximo o plano muscular, as áreas de risco a serem consideradas são aquelas nas quais há maior chance de se atingir a musculatura vizinha inadvertidamente, causando efeitos indesejáveis. As clássicas zonas de risco no contexto cirúrgico apenas raramente se aplicam ao tratamento com TB. Embora o dano permanente a estruturas nobres seja excepcional, não se devem menosprezar os efeitos adversos da aplicação incorreta, sendo fundamental o conhecimento anatômico da área a ser tratada (Figura 6.2 e Tabela 6.2). Figura 6.2 Áreas que costumam ser tratadas com toxina botulínica. Tabela 6.2 Possíveis riscos e cuidados nas áreas que costumam ser tratadas com toxina botulínica. Zona no Músculo-alvo Possíveis riscos Como evitar 1 Frontal Ptose das sobrancelhas Injete ao menos 1,0 cm acima das sobrancelhas 2 Corrugador Ptose palpebral Evite injeções muito profundas Direcione a ponta da agulha para cima e para fora 3 Prócero Ptose palpebral Evite injeções muito profundas Não lateralize a ponta da agulha 4 Orbicular do olho Ptose palpebral Olhos secos Diplopia Bolsa infraorbital Injete a 1,5 cm da borda orbital lateral Não aprofunde Evite a região da pálpebra inferior 5 Nasal Assimetria do sorriso Evite injeções muito laterais 6 Levantador do lábio superior Ptose do canto da boca, disfunção fonética, sialorreia, alteração importante da sionomia Começe com doses pequenas 7 Orbicular da boca Di culdade em assoprar, sugar, assobiar, articular alguns fonemas Injete no plano super cial 8 Abaixador do ângulo da boca Comprometimento da fala e di culdade para comer Injete na porção inferior, lateral e super cial do músculo 9 Mentual Disfunções orais e alteração inestética do sorriso Evite injeções muito laterais (M. abaixador dos lábios) e muito craniais (M. orbicular da boca) 10 Platisma Disfagia, disfonia, dispneia Evite doses totais acima de 40 U Obs.: Em todos os casos, observe a dose empregada, o halo de difusão entre os pontos e as orientações de repouso, evitando a manipulação dos locais tratados. Evite combinar o tratamento com outros procedimentos; mesmo um edema mínimo pode alterar a difusão da toxina e ocasionar resultados inesperados. Bibliografia Batra RS, Dover JS, Arndt KA. Adverse event reporting for botulin toxin type A. J Am Acad Dermatol. 2005; 53:10802. Gadhia K, Walmsley AD. Facial aesthetics: is botulinum toxin treatment effective and safe? A systematic review of randomized controlled trials. Br Dent J. 2009; 207:E9. Ghalamkarpour F, Robati RM, Aryanejad F et al. Supraciliary wrinkles and botulin toxin A. Clin Exp Dermatol. 2009; 35:38891. Iozzo I, Tengattini V, Antonucci VA. Multipoint and multilevel injection technique of botulinum toxin A in facial aesthetics. J Cosmet Derm. 2014; 13:13542. Jost W. Atlas ilustrado de injeção de toxina botulínica: dosagem, localização, aplicação. Itapevi: AC Farmacêutica; 2011. Kede MPV, Sabatovich O. Dermatologia estética. 3 ed. São Paulo: Atheneu; 2015. Klein AW. 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Comparison and overview of currently avaiable neurotoxins. J Clin Aesthet Dermatol. 2014; 7:319. Zagui RMB, Matayoshi S, Moura FC. Efeitos adversos associados a aplicacão de toxina botulínica na face: revisão sistemática com metanálise. Arq Bras Oftalmol. 2008; 71:894901. 7 Tipos de Toxina Botulínica Carolina Reato Marçon Denise Steiner Introdução A toxina botulínica (TB) é produzida naturalmente pelo Clostridium botulinum, bactéria anaeróbia grampositiva identificada pela primeira vez há mais de um século. O microrganismo produz diversas neurotoxinas que têm sido estudadas extensivamente desde sua descoberta. Sete sorotipos antigenicamente distintos já foram identificados (AG), dos quais dois são usados clinicamente: os sorotipos A e B. O sorotipo A é o mais potente e, por esse motivo, é o mais empregado clinicamente. A toxina age inibindo a exocitose da acetilcolina nos terminais nervosos motores, levando ao bloqueio da contração muscular. Em 1980, Scott publicou o marco da descoberta ao descrever o uso clínico da toxina botulínica tipo A (TBA) para o tratamento do estrabismo. Em 1987, o casal Carruthers notou que pacientes tratados com TB para blefarospasmo apresentavam melhora das rugas glabelares. Desde então, a TBA vem sendo aprovada mundialmente pelos órgãos regulamentadores para uma variedade de aplicações cosméticas e não cosméticas, incluindo estrabismo, blefarospasmo, distonia cervical, hiperidrose, melhora temporária das rítides faciais dinâmicas, profilaxia de crises em adultos com enxaqueca crônica e incontinência urinária por hiperatividade do detrusor. A TBA é um agente biológico obtido laboratorialmente, uma substância cristalina estável, liofilizada em albumina humana e embalada a vácuo em frascoestéril, para ser posteriormente diluída. Estrutura molecular A TB é sintetizada por uma variedade de espécies de Clostridium, mais comumente pelo C. botulinum, mas também pelo C. baratii e C. butyricum. Essas bactérias sintetizam sete diferentes cepas de neurotoxinas, classificadas como sorotipos A, B, C, D, E, F e G. Entretanto, mais de 40 subtipos de TB têm sido descritos, sendo designados numericamente após as letras dos sorotipos (p. ex., A1, A2, B1, B2 etc.). Recentemente foi descrito um novo sorotipo chamado H, no entanto, estudos de sequenciamento genético demonstraram que sua estrutura era semelhante à da TBA1 e do F5 e seu efeito tóxico eliminado pela antitoxina A, sugerindo se tratar possivelmente de mais uma variante da TBA. Muitas outras variantes parecem existir, porém ainda não classificadas. Na natureza, um único núcleo da neurotoxina (150 kDa) está contido dentro de um complexo molecular, com tamanho variável e proteínas de base não tóxica, clinicamente inativas, classificadas em hemaglutininas e não hemaglutininas. Essa associação de proteínas desempenha ação estabilizante, protegendo a molécula da neurotoxina das variações de pH, estresse térmico e degradação enzimática. A TB é constituída por uma neurotoxina propriamente dita, de 150 kDa, e por proteínas de complexação associadas à neurotoxina (NAP), que juntas formam complexos progenitores de alto peso molecular. Todos os sorotipos de neurotoxina botulínica são sintetizados como proteínas de cadeia simples (150 kDa), proteoliticamente clivadas em proteínas de cadeia dupla, consistindo em uma cadeia leve de 50 kDa e uma cadeia pesada de 100 kDa, unidas por uma ligação dissulfídica (Figura 7.1). As neurotoxinas do Clostridium são produzidas inicialmente como uma cadeia peptídica simples de 150 kDa composta por três porções de 50 kDa cada, a saber: cadeia leve (LC) e cadeia pesada (HC, dividida em HCN e HCR), que desenvolvem diferentes papéis no processo de intoxicação celular e consequente bloqueio funcional. A cadeia HC é responsável pela ligação com o motoneurônio e apresenta duas subcadeias: HCN e HCR. A cadeia HCN é responsável pela internalização e translocação da membrana da célula nervosa. As três porções da cadeia molecular da neurotoxina, também chamadas de Bontoxilysin, são conectadas entre si por pontes proteasesensíveis. A toxina tornase ativa no momento em que ocorre uma clivagem proteolítica seletiva da cadeia, formando dois braços ativos, um pesado de 100 kDa (HCN + HCR) e um leve de 50 kDa (LC), ligados por uma ponte dissulfídica (Figura 7.2). Essa clivagem em dois braços é necessária para induzir a neurointoxicação. Figura 7.1 Estrutura da toxina botulínica: cadeia leve (LC) de 50 kDa em azul ligada à cadeia pesada (HC) de 100 kDa em verde, amarelo e vermelho. Figura 7.2 Esquema da estrutura e da atividade ao nível de membrana das toxinas botulínicas. A cadeia LC das toxinas botulínicas é longa, variando, dependendo do tipo de neurotoxina, entre 422 e 445 segmentos peptídicos chamados resíduos. Ela apresenta vários segmentos homólogos concentrados nas porções central e aminoterminal. O segmento mais conservado encontrase na porção central e contém as principais ligações para as zinco endopeptidases. Cada molécula de neurotoxina contém 1 átomo de zinco, com exceção do sorotipo C, que contém 2 átomos • • • • • • • • de zinco. A proporção do número de moléculas com zinco (por isso, potencialmente ativas) e sem zinco (inativas) depende da temperatura e do tempo de incubação da cultura de bactérias. Apesar de apresentarem estrutura semelhante, os diferentes locais de ligação e receptores específicos de membrana conferem especificidade a cada subtipo de TB. Assim, as TB tipos A, B, E e F causam botulismo humano, enquanto as toxinas C e D causam botulismo em animais e o sorotipo G não está associado ao botulismo. Os diferentes eventos bioquímicos celulares que servem de base para as diferentes durações de efeito das diferentes toxinas são desconhecidos, mas muitos fatores podem contribuir, dentre eles: Tempo de vida da cadeia LC dentro do citosol Turnover das proteínasalvo SNARE (soluble Nethylmaleimidesensitivefactor attachment protein receptors) que são: sinaptobrevinas ou VAMP (vesicleassociated membrane protein), SNAP25 (synaptossomalassociated protein of 25 kD) e sintaxina Eventos bioquímicos secundários relacionados com a produção das SNARE e/ou com a liberação de peptídios. Processo de fabricação A TBA na forma cristalina, usada em terapêutica, foi preparada pela primeira vez em novembro de 1979, a partir de cultura da cepa Batch 7911, e aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA) em dezembro de 1989, como uma substância órfã, que evoluiu para a forma e marca comercial Botox®. A formulação foi inicialmente preparada com a cepa Hall, pois esta tem um alto índice de produtividade. O processo de crescimento pode ser visto após 25 a 36 h de incubação, e para se obterem completa lise e limpeza da cultura são necessários 2 a 3 dias. A toxina é liberada durante a lise e ativada por proteases presentes na cultura. O processo de purificação e cristalização da toxina é realizado por várias precipitações em meio ácido. As pesquisas contínuas, no sentido do aprimoramento do produto, levaram à preparação atual, que apresenta diminuição da carga proteica total, sem alteração da potência, e consequente diminuição da antigenicidade em relação ao produto inicial. A preparação atual desse produto, em distribuição desde 1998, tem 80% menos proteína no complexo da neurotoxina que a preparação original, o que reduziu seu potencial antigênico. O processo de purificação é extremamente importante, pois para se evitarem reações adversas e aumento da antigenicidade é necessário retirar todos os resíduos de modo a deixar a toxina livre dos ácidos ribonucleicos e outros materiais contaminantes. A produção contínua de uma toxina de alta qualidade apresenta alguns problemas que merecem ser analisados. É fundamental que uma toxina com finalidade terapêutica seja de alta qualidade. Os critérios que garantem uma produção de TBA de qualidade com pureza, toxicidade e estabilidade recomendados pela FDA são: Produção de 12 a 16 ℓ de cultura contendo caseína hidrolisada, extrato de levedura e dextrose (sem alimentos de origem animal), em pH de 7,3 com cepa hall do C. botulinum tipo A, que tenha um rendimento de 1011 MDL50/mℓ Purificação realizada por método que não exponha a toxina a resinas sintéticas, solventes ou substâncias antigênicas que possam ser carregadas, mesmo que em traços, para a molécula final da toxina cristalina Deve apresentar máxima absorbância (capacidade de migração) de 278 mm, com uma variação entre 260 e 278/0,6 ou menos Deve apresentar toxicidade específica de 3 ± 20% × 1012 MDL50 por mg Teste analítico do material deve ser feito por eletroforese em gel. A solução da cultura da toxina onabotulínica A (ONA, Botox®) é purificada por uma série de precipitações em meio ácido, até a obtenção de um complexo cristalino constituído por uma proteína ativa de alto peso molecular e uma proteína tipo hemaglutina associada. O complexo cristalino é preparado em uma solução salina contendo albumina e a seguir é filtrado esterilmente (0,2 micra) antes do envasamento e congelamento a vácuo. Após quatro dias de incubação, a precipitação ácida é usada para concentrar o complexo da neurotoxina a partir da cultura fluida. O complexo da neurotoxina é, então, solubilizado e precipitado, depois purificado e os ácidos nucleicos removidos por cromatografia em pH ácido. A neurotoxina é separada do complexo proteico não tóxico por cromatografia em pH alcalino, e os traços de contaminação são retirados. As mudanças genéticas contínuasque ocorrem nos microrganismos tornam imperativa a adoção de um programa de seleção e manutenção das culturas que seja capaz de produzir 1011 MDL50/mℓ ou mais, em preparações de 12 a 16 ℓ . Quanto maior o cuidado em relação à expressão genética dos microrganismos, maior a possibilidade de controle da relação entre as porções tóxica e não tóxica do complexo proteico, o que aumenta o grau de estabilidade do produto. Outro fator importante é representado pelas condições nutricionais das culturas, afetando quantitativa e qualitativamente a toxina final obtida. As bactérias devem crescer em um ambiente contendo caseína hidrolisada, extrato de levedura e dextrose, o que possibilita a obtenção de uma toxina livre de outros materiais antigênicos, que não sejam os da própria toxina. A toxina cristalina tipo A é composta por moléculas não covalentes, ligadas a proteínas não tóxicas, que aumentam o peso molecular total do complexo neurotóxico e desempenham importante papel no processo de estabilidade do produto durante as fases de diluição, secagem, reconstituição e injeção nos pacientes, além de contribuírem para a capacidade de difusão do produto. Assim, cepas que produzam altas taxas dessas proteínas não tóxicas devem ser selecionadas. A secagem da toxina, em preparações terapêuticas, sob um pH de 7,3 pode levar à inativação de 80 a 90% das moléculas. Esse processo deveria ser realizado em pH mais baixo, de 6,4 em vez de 7,3, o que aumentaria em muito a estabilidade da toxina. Além disso, a distribuição de um complexo molecular (neurotoxina + proteínas não tóxicas) em pH mais baixo manteria a porção ativa intacta e diminuiria ainda mais a difusão do produto para os músculos adjacentes aos tratados. A molécula da toxina em condições de pH de 7,3, aproximadamente igual ao dos tecidos em humanos, apresenta maior grau de difusão. A capacidade de difusão depende muito do formato da molécula. Estudos histológicos mostram alterações das fibras musculares nas regiões bloqueadas, mostrando que o raio de ação da toxina a partir do ponto de injeção é, em média, de 3 cm, variando de 2 a 4 cm. Assim como em outras proteínas biologicamente ativas, a TBA perde estabilidade quando diluída na proporção de nanogramas, necessária para ser disponibilizada como agente terapêutico. Isso pode ser minimizado por outra proteína, como a albumina, na proporção de 2 g/ℓ, na solução. Por outro lado, o emprego de albumina humana pode levar a riscos, como o de transmitir doenças provenientes do doador. No entanto, a literatura não descreve nenhum caso de contaminação por essa via, provavelmente em função do rigoroso processo de seleção dos doadores. A TBA em preparação terapêutica para uso médico deve ter as seguintes características: não apresentar outros efeitos conhecidos a não ser a paralisia da musculatura estriada; a difusão, quando existir, deve ser feita de modo lento para os músculos adjacentes aos injetados; os efeitos devem se prolongar durante várias semanas; a intensidade da paralisia deve ser dosedependente e não apresentar efeitos sistêmicos. Considerações finais Nos últimos 20 anos, a TB tem sido útil para tratamento de várias doenças, como blefarospasmo, distonias e nistagmo. O maior conhecimento sobre os tipos de TB e a disponibilização da TBA tornaram possível a ampliação da experiência clínica e a expansão das indicações para os diversos campos da medicina. As indicações na dermatologia e, mais especificamente, na cosmiatria vêm crescendo potencialmente, o que torna essa substância de extremo valor, evidenciando a necessidade de estudos aprofundados sobre os produtos disponíveis comercialmente, sua farmacologia, mecanismo de ação e aplicabilidade prática. Bibliografia Almeida ART, Queiroz NPL, Secco LC. Toxina botulínica tipo A. In: Kadunc BV, Palermo E, Addor FA et al. Tratado de cirurgia dermatológica, cosmiatria e laser da Sociedade Brasileira de Dermatologia. 2 ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2012. pp. 30. Aoki KR, Guyer B. Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions. Eur J Neurol. 2001; 8(Suppl 5):219. Carruthers J, Carruthers A. Botulinum toxin in facial rejuvenation: an update. Dermatol Clin. 2009; 27:41725. Elopra R, Tugnoli V, Quatrale R et al. Different types of botulinum toxin in humans. Mov Disord. 2004; 19(Suppl 8):S539. Lowe NJ. Overview of botulinum neurotoxins. J Cosmet Laser Ther. 2007; 9(Suppl 1):116. Pellett S, Yaksh TL, Ramachandran R. Current status and future directions of botulinum neurotoxins for targeting pain processing. Toxins (Basel). 2015; 7:451963. • • • • • 8 Preparações Comerciais Disponíveis no Brasil Carolina Reato Marçon Denise Steiner Introdução A toxina botulínica (TB) é usada há mais de 25 anos em várias áreas da medicina, particularmente na dermatologia, no tratamento das rugas dinâmicas da face e hiperidrose, sendo mais recentemente estudada também para outras indicações, como cicatrizes, alterações vasculares e doenças inflamatórias. Estatísticas publicadas recentemente pela International Society of Aesthetic Plastic Surgery (Sociedade Internacional de Cirurgia Plástica Estética) revelaram que, considerandose abordagens cirúrgicas e não cirúrgicas, a aplicação de toxina botulínica tipo A (TBA) é hoje o procedimento estético mais popular em todo o mundo. Com as diferentes preparações comerciais de TBA disponíveis no mercado para uso estético e uma grande e crescente população de potenciais pacientes com necessidades e preferências individuais, é importante que os profissionais que usam o produto estejam familiarizados com todos os aspectos das formulações. Preparações comerciais Apesar da similaridade dos mecanismos de ação, as várias toxinas disponíveis no mercado diferem na maneira como são fabricadas, no tamanho do complexo, na presença ou não de proteínas associadas e nas próprias formulações. Reconhecendo essas particularidades, em 2009, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA estabeleceu nomes para os medicamentos para ajudar na diferenciação das preparações e evitar efeitos adversos potencialmente graves. No Brasil, apenas a TBA encontrase disponível para uso terapêutico, com as preparações descritas a seguir disponíveis comercialmente no mercado e aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Toxina onabotulínica A: ONA, Botox® (Allergan, Inc., Irvine, Califórnia) Toxina abobotulínica A: ABO, Dysport® (Ipsen Ltd., Berkshire, Reino Unido) TBA: Prosigne® (Lanzhou, China) Toxina incobotulínica A: INCO, Xeomin® (Merz Pharma, Frankfurt) TBA: Botulift® (MedyTox Inc., Coreia do Sul). As especificações de cada produto estão resumidas na Tabela 8.1. Tabela 8.1 Toxina botulínica | Formulações disponíveis no Brasil. Toxina onabotulínica Toxina abobotulínica Toxina incobotulínica TBA TBA Nome comercial Botox® Dysport® Xeomin® Prosigne® Botulift® Laboratório | Produção/comercialização Allergan/Allergan Ipsen/Galderma Merz/Merz-Biolab Lanzhou/Cristália Medy- Tox/Bergamo Subtipo A – Cepa hall A – Cepa hall (NCTC A – Cepa hall A A 2916) Substância ativa (peso molecular) Complexo de BTX- A/900 kDa Complexo de BTX- A/500 a 900 kDa BTX-A sem complexo proteico/150 kDa BTX-A/900 kDa BTX-A/940 kDa Correlação de dose (toxina onabotulínica) 1:1 1:2-1:4 (1:2,5) 1:1 1:1 1:1 Aprovação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária Hiperidrose/linhas faciais hipercinéticas – 2000 Hiperidrose – 2001 Linhas faciais hipercinéticas – 2003 Linhas faciais hipercinéticas – 2010 Hiperidrose/linhas faciais hipercinéticas – 2005 Linhas faciais hipercinéticas – 2013 Mecanismo de ação SNAP-25 SNAP-25 SNAP-25 SNAP-25 SNAP-25 Forma farmacêuticaPó congelado a vácuo estéril Pó lio lizado Pó lio lizado Pó lio lizado Pó lio lizado Unidades/frasco 50/100/200 U 300/500 U 50/100 U 50/100 U 100 U Excipientes ASH 500 µg/NaCl 0,9 mg ASH 125 µg/lactose 2,5 mg ASH 1000 µg/sacarose 4,7 mg Gelatina 5 mg/dextrana 25 mg/sacarose 25 mg ASH 500 µg/NaCl 0,9 mg Armazenamento/validade 2 a 8°C ou < –5°C/2 a 3 anos 2 a 8°C/2 anos Até 25°C/3 a 4 anos 2 a 8°C/2 anos 2 a 8°C/2 anos Armazenamento após diluição 2 a 8°C/24 h 2 a 8°C/4 h 2 a 8°C/24 h 2 a 8°C/4 h 2 a 8°C/4 h TBA: toxina botulínica tipo A; SNAP25: proteína associada ao sinaptossoma – peso molecular 25 kDa; ASH: albumina sérica humana. A aplicação da TB é uma modalidade terapêutica segura e atraente para diversas condições clínicas. O efeito clínico da TB é altamente específico, porém reversível. Ela atua por meio da inibição présináptica da liberação da acetilcolina. A TB bloqueia os mecanismos exocitóticos dentro dos neurônios, resultando em inibição temporária da liberação de neurotransmissores na junção neuromuscular. As diferentes preparações de TBA apresentam mecanismos de ação semelhantes. Resumidamente, a toxina age seletivamente no terminal nervoso periférico colinérgico, inibindo a liberação de acetilcolina. A sequência da ação inclui: difusão, neurotropismo, ligação, internalização e toxicidade intracelular, exercida pela alta afinidade da toxina com os receptores específicos da parede intracelular do terminal présináptico. A TBA é produzida a partir de uma cultura de Clostridium botulinum, desenvolvida em meio contendo amina NZ e extrato de levedura, e é comercializada na forma de pó congelado a vácuo e estéril, ou de pó liófilo injetável (Tabela 8.1). Os detalhes precisos do processo de fabricação são patenteados, mas a purificação do produto costuma ser feita a partir da precipitação. A ONA (Botox®) é purificada por precipitações e preparações repetidas, enquanto a ABO sofre purificação por meio de cromatografia em coluna. Durante a fabricação da INCO (Xeomim®), as proteínas complexantes são removidas. Isso é realizado em uma série de etapas cromatográficas para minimizar o risco de inativação da toxina e limitar a possibilidade de desnaturação, degradação e perda da atividade biológica do conteúdo. Peso molecular e proteínas de complexação As formulações de TBA comercialmente disponíveis contêm diferentes complexos progenitores da neurotoxina botulínica (NAP) e, portanto, apresentam diferentes pesos moleculares e estruturas tridimensionais. Estudos demonstraram que a complexa composição das neurotoxinas botulínicas é específica, resultante do método de crescimento e purificação. Os complexos dissociamse quase instantaneamente na reconstituição do produto liofilizado ou seco sob vácuo. A proteína ativa em todos os produtos comercialmente disponíveis é uma neurotoxina de 150 kDa, sendo a sequência de aminoácidos idêntica em ONA e INCO, uma vez que ambas são produzidas a partir da cepa hall do C. botulinum para o subtipo A. A sequência correspondente para a ABO não foi publicada, mas é provavelmente idêntica, pois o fabricante também recorre a uma cepa hall. A INCO difere da ONA e da ABO pelo fato de ser livre de proteínas de complexação, consistindo apenas na neurotoxina de 150 kDa, responsável pelo efeito terapêutico. Os NAP não são farmacologicamente ativos nos terminais nervosos e são compostos por várias hemaglutininas (HA) e uma única não hemaglutinina não tóxica (NTNH). Dados suportam o papel dessas proteínas na proteção da neurotoxina contra a degradação ácida e proteolítica no sistema digestório. As HA desempenham um papelchave na toxicidade oral da neurotoxina botulínica. Por meio da ligação e disrupção com a proteína de adesão celular Ecaderina, as HA promovem a passagem da toxina pela barreira epitelial intestinal, para que entre na circulação sistêmica. Os NAP isolados a partir de culturas de C. botulinum tipo A apresentam três tamanhos: 900, 500 e 300 kDa. O tamanho do complexo ONA é 900 kDa (Tabela 8.1). Não há informações sobre o tamanho exato do complexo ABO, mas relatos sugerem que as proteínas complexantes ABO estão presentes tanto na forma completa, quanto fragmentada. Como a maioria das NTNH apresentase truncada na ABO, podese inferir que existe pouco ou nenhum complexo de 500 e 900 kDa, sendo provavelmente mais abundante o complexo de 300 kDa. Acreditase que o peso molecular, ou o tamanho do complexo proteico, não afete a atividade biológica nem as propriedades farmacológicas da TBA, pois a neurotoxina ativa rapidamente dissociase das proteínas complexantes (se presentes) após a diluição, secagem e reconstituição da preparação, estando mais de 85% da neurotoxina presente na forma livre de 150 kD antes da injeção nos tecidosalvo. Reconstituição | Diluição As TBA disponíveis no mercado apresentamse na forma de pó liofilizado. Dessa maneira, é necessário proceder à diluição para que se possa usála. Os médicos devem ter ciência de que a reconstituição subótima das preparações de TBA pode diminuir a eficácia do produto. As proteínas complexantes dissociamse quase completamente da neurotoxina logo após a reconstituição com solução salina, antes da injeção no órgãoalvo. O pH da solução salina usada para a reconstituição pode variar entre 4,5 e 7,0, o que propicia uma solução ligeiramente ácida, uma vez que os produtos não são tamponados. Um pH mais baixo, em todos os produtos, pode causar sensação de ardor, em especial nos pacientes mais sensíveis. A maioria dos fabricantes recomenda que a reconstituição seja realizada com solução salina sem conservantes (soro fisiológico a 0,9%), assim como recomendado no Consenso Internacional sobre o uso da ABO de 2010. Alguns estudos avaliaram o efeito da diluição com solução salina com conservantes (álcool benzílico) e, apesar de não terem sido observadas diferenças nos resultados cosméticos, houve menor queixa de dor. Esse diluente é o recomendado pelo consenso sobre o uso cosmético da ONA de 2004, que declarou que o álcool benzílico atua como um anestésico local, ainda que de modo insignificante, em baixos volumes, sendo a escolha de preferência para diluição da ONA. No entanto, alguns relatos mais recentes revelaram que o uso da solução salina com conservantes pode alterar a potência da TBA por alteração do pH da solução. Apesar de manter a eficácia do produto, o uso de água destilada ou de solução salina em concentrações mais altas torna a injeção muito dolorosa, não sendo, portanto, recomendado. Trabalhos realizados com ONA e ABO associados à lidocaína e à epinefrina (EPI) mostraram manutenção do efeito clínico com redução da dor. No entanto, é importante considerar que o uso de lidocaína pode aumentar a possibilidade de reação anafilática. Existe relato na literatura de um caso fatal de anafilaxia após a injeção de uma mistura de ONA e lidocaína, não sendo possível estabelecer qual fármaco foi o responsável pela reação. Um estudo duplocego randomizado avaliou a reconstituição da ONA com bupivacaína a 0,75%; houve redução precoce da força muscular, sem diferença de eficácia e duração dos efeitos, porém com menos dor ao procedimento. A ação mais rápida foi atribuída a um possível efeito sinérgico, induzindo miotoxicidade. Durante a diluição, devese evitar a formação de borbulhas ou a agitação do conteúdo do frasco. O mesmo cuidado deve ser tomado durante a recuperação do medicamento para a seringa de injeção. Em função do grande tamanho da molécula de toxina, o aborbulhamento ou a agitação do líquido pode quebrála e desativála, uma vez que o segmento pesado separase do leve. Embora ensaios in vitro tenham sugerido desnaturação da toxina após agitação,estudos clínicos avaliaram ONA agitada vigorosamente após reconstituição e não observaram diferença no efeito esperado em curto ou longo prazo. A associação de proteínas no complexo da ONA pode servir para estabilizar a molécula e protegêla da degradação, o que explica a diferença entre os resultados obtidos in vivo e in vitro. A saturação da área injetada com a toxina é responsável pelos resultados clínicos de bloqueio. Assim, a diluição deve ser tal que propicie o controle da dose durante a injeção, mas que não tenha volume exagerado favorecendo a dispersão do medicamento. Podese diluir a toxina para qualquer volume, desde que durante a aplicação seja respeitada a relação da dose a ser injetada. A diluição fica, então, sujeita à conveniência para o médico, enquanto a dose está sujeita à necessidade do paciente. Há uma discussão considerável sobre os efeitos da diluição das formulações em relação a efetividade clínica, duração do efeito e difusão. A bula da ONA (Botox®) recomenda a diluição de 100 unidades em 0,5 a 10 mℓ de solução salina (1 a 20 U/0,1 mℓ). Trezentas unidades de ABO (Dysport®) podem ser diluídas em 0,6 a 2,5 mℓ de solução salina e 500 unidades, em 1,66; 2,5 ou 3,3 mℓ (120 a 500 U/mℓ). Recomendase a diluição da TBA (Prosigne®/Botulift®) em 0,5 a 8 mℓ de solução salina estéril não preservada para o frasco de 100 U, com 1,25 a 10 U/0,1 m ℓ , orientações semelhantes às encontradas na bula da INCO. Muitos autores acreditam que, quanto maior a diluição da TB, maior a probabilidade de difusão para locais não desejados e menor a duração dos efeitos, levando a resultados subótimos. Porém, não há consenso sobre o assunto na literatura. Uma revisão recente avaliou artigos publicados nos quais dose fixa de toxina foi reconstituída em diferentes volumes. A conclusão do estudo foi que, para músculos pequenos, como os da face, não existe diferença de eficácia com diluições maiores. Para músculos grandes, como os dos membros inferiores, soluções menos concentradas podem ser vantajosas. Potência por unidade Por motivos de segurança e eficácia, é importante que a atividade biológica da TBA seja determinada com precisão. A definição da potência biológica das preparações de TBA baseiase na determinação da dose letal média da neurotoxina após injeção intraperitoneal em ratos – teste do ponto de morte (lethality endpoint). A unidade de toxina mais usada é a mediana da dose letal (DL50). Com base nisso, uma unidade de toxina é definida como uma DL50 do rato, ou seja, a dose de toxina/neurotoxina capaz de matar 50% do grupo de ratos. A dose do produto indicada para o tratamento dos pacientes é determinada por cada fabricante, com base nos resultados dos ensaios de potência – DL50. Esses ensaios usam diferentes diluentes e padrões, em concordância com critérios internos, de modo que a unidade de medida para as preparações disponíveis comercialmente seja propriedade de cada fabricante. Isso impede as comparações diretas de potência entre os produtos e destaca a importância de estudos clínicos desvinculados, com o objetivo de comparar os diferentes produtos e suas respectivas taxas de conversão. No entanto, a potência determinada para ONA e INCO é idêntica e bem estabelecida por ensaios clínicos, sendo a relação de conversão entre os produtos de 1:1. A mensuração da ONA e da INCO no mesmo ensaio DL50, com diluentes em condições similares ao ambiente clínico, mostrou potência equivalente. Conforme exigência das agências governamentais, os ensaios DL50 têm sido substituídos por ensaios com células humanas, que devem ser cruzados e validados em concordância aos ensaios DL50, para prover os mesmos resultados relacionados com a potência. Cada fabricante está desenvolvendo seu próprio ensaio celular. A TBA é medida em unidades biológicas (U) definidas pela DL50, ou seja, a dose que mata 50% das fêmeas de rato SwissWebster de peso entre 18 e 20 g, quando injetada por via intraperitoneal. Em nanogramas, a unidade de Botox® é de aproximadamente 0,4 ng. A DL50 de primatas é de 39 U/kg por via intramuscular (IM) e de 40 U/kg por via intravenosa (IV). A DL50 de humanos é estimada em 3.000 U. As doses terapêuticas variam de acordo com a doença a ser tratada e com as necessidades específicas de cada paciente. Por ser um produto biológico apresentado em unidades biológicas, não existe equivalência formalmente estabelecida entre as diferentes apresentações farmacológicas da TBA. Na análise das duas principais apresentações comerciais da TBA, Botox® e Dysport®, pelos testes da letalidade (DL50) e da paralisia muscular (efficient dosis, DE) medida pelo teste DAS (digital abduction score), foram encontradas discrepâncias na atividade das preparações. Nesse estudo, a dose intramuscular eficiente para um DAS de 2 foi de 6,2 ± 0,6 U/kg para Botox® e de 22,9 ± 3,2 U/kg para Dysport®. Para a DL50 intramuscular os valores obtidos foram de 81,4 ± 3,5 U/kg para Botox® e de 106 ± 7,2 U/kg para Dysport®. Consequentemente, os índices terapêuticos foram diferentes, sendo de 13,9 ± 1,7 para Botox® e de 7,6 ± 0,9 para Dysport®. Essas diferenças entre os produtos tornamse especialmente importantes ao se trabalhar com altas doses. Por isso, devese evitar a simples conversão de unidades de uma preparação para outra. As respectivas quantidades de neurotoxina por 100 U, mensuradas por um ensaio usando imunossolvente ligado a enzimas de alta sensibilidade (ELISA), foram 0,73 ng para ONA (Botox®), 0,65 ng para ABO (Dysport®), e 0,44 ng para INCO (Xeomim®) (Tabela 8.1). A potência específica da neurotoxina, ou a atividade biológica (U) por massa da proteína neurotoxina foi calculada com base na concentração média global da neurotoxina TBA, sendo que a INCO (Xeomim®) teve a maior atividade biológica específica (U/ng de neurotoxina) – 227 U/ng, em comparação com 137 U/ng para ONA (Botox®) e 154 U/ng para ABO (Dysport®). A INCO (Xeomim®) não contém nenhuma outra proteína de Clostridium, e, portanto, a potência biológica específica em relação ao total de proteínas é o mesmo valor – 227 U/ng. Como o teor de proteínas de Clostridium relatado por 100 U de ONA (Botox®) é de 5 ng e de ABO (Dysport®) é 4,35 ng, a potência biológica específica equivalente em relação à carga total de proteínas estranhas para a ONA (Botox®) é de 20 U/ng e para a ABO (Dysport®) é de 115 U/ng. As unidades da ABO (Dysport®) são diferentes das unidades da ONA (Botox®) e da INCO (Xeomim®). No entanto, estudos clínicos que compararam ONA (Botox®) e INCO (Xeomim®) demonstraram que ambas apresentam atividade clínica semelhante, com 0,44 ng de INCO (Xeomim®) apresentando a mesma atividade biológica de 0,73 ng de ONA (Botox®). A hipótese sugerida é que parte das neurotoxinas da ONA (Botox®) pode estar inativada ou desnaturada em função do processo de secagem a vácuo usado na fabricação do produto. Mais estudos, preferencialmente sem conflitos, são necessários para conclusões mais apuradas. A DL50 da ONA (Botox®) para um rato de 20 g foi calculada em 0,043 ng. A DL50 da ABO foi calculada em aproximadamente 6 picogramas. Algumas vezes a letalidade é referida em termos de mínima dose letal (MLD), que é a menor dose capaz de levar à morte mais de 50% dos animais injetados. A DL50 não pode ser interpolada e, para sua acurada determinação, é necessário que o número de diluições seja aumentado pouco a pouco, lenta e cuidadosamente, e que entre 6 e 10 ratos sejam testados por diluição. Comparações clínicas Vários estudos clínicos, envolvendo diferentes indicações da TBA (distonia cervical, rugas faciais, blefarospasmo etc.), demonstraram eficácia clínica comparável da INCO (Xeomim®) emrelação à ONA (Botox®), com relação de conversão da dose entre os dois produtos de 1:1. Os estudos também revelaram resultados muito semelhantes em termos de início de ação, início da diminuição do efeito terapêutico, duração dos resultados e perfil de eventos adversos. Algumas publicações sugerem fatores de conversão aproximados entre as preparações, com vários relatos de que as unidades da ONA (Botox®) e da INCO (Xeomim®) são equivalentes. Um recente consenso baseado em evidência, que revisou a aplicação da TBA para fins estéticos, sumarizou as evidências indicando que a relação de dose ONA (Botox®) para INCO (Xeomim®) é de 1:1. A relação de dose proposta na literatura entre a ABO (Dysport®) e a ONA (Botox®) é de 2 a 3 U de ABO (Dysport®) para 1 U de ONA (Botox®). Uma revisão consensual feita por Carruthers et al. em 2013 determinou que, embora nenhuma taxa de proporção de dose ONA:ABO tenha sido estabelecida de modo claro, uma relação de 1:2,5 poderia ser considerada nas indicações estéticas. A equivalência da dose entre ONA (Botox®) e TBA (Botulift®) foi de 1:1, com base nos estudos realizados pelo fabricante, que mostraram efetividade e segurança similares entre os dois produtos no tratamento das linhas glabelares. A mesma equivalência de 1:1 é supostamente válida para TBA (Prosigne®). Duração da ação Os efeitos da injeção podem ser sentidos entre o terceiro e o décimo dia após a aplicação e duram, em média, 6 semanas a 6 meses. Na aplicação a céu aberto, durante blefaroplastia notouse que os efeitos têm início mais precocemente, 24 horas após a injeção e permanecem por mais tempo, 9 a 10 meses. Também é relatada maior duração de efeito e aumento do tempo entre duas aplicações em pacientes que usam a TBA por tempo mais prolongado. Estudos eletromiográficos mostram que a amplitude do potencial de ação dos músculos injetados declina após 48 horas da injeção, atingindo seu ponto mais baixo com 21 dias. Os mesmos estudos mostraram que 100 dias após a injeção a amplitude dos potenciais de ação continuava reduzida em 80%. A duração dos efeitos clínicos, por outro lado, depende de vários fatores, entre eles: dose total, gravidade do quadro clínico, outros tipos de terapia associados e fatores individuais como capacidade de regeneração neurológica. A TB tem efeito por um tempo significativamente maior sobre os neurônios autonômicos (6 a 9 meses), tal como na hiperidrose ou hiperatividade vesical, em comparação aos 3 a 4 meses observados nos músculos estriados (rítides faciais). Esse achado sugere que o brotamento neuronal não ocorre em um mesmo nível no sistema nervoso autônomo e na musculatura estriada. Propagação e difusão As discussões sobre propagação e difusão da neurotoxina são prejudicadas pelo uso inconsistente da terminologia. Propagação ocorre quando a molécula injetada transita a partir do local original de injeção como resultado, por exemplo, da técnica, do volume injetado, ou do tamanho da agulha. Em contrapartida, difusão indica o movimento passivo da neurotoxina ao longo de um gradiente de concentração no interior do tecidoalvo para além do local de injeção inicial. A aplicação da neurotoxina em localização específica e precisa é necessária para produzir os resultados clínicos desejados. Desfiguração temporária ou prejuízo funcional podem ocorrer se a neurotoxina difundirse para o músculo adjacente. Aoki et al. propuseram que diferentes características de difusão são atribuídas ao tamanho do complexo proteico e às propriedades farmacológicas, e o alto peso molecular do complexo da ONA (Botox®) limitaria a difusão nos tecidos e poderia explicar as diferenças relatadas nos eventos adversos, favorecendo a ONA (Botox®) sobre a ABO (Dysport®). No entanto, estudos mais recentes, que compararam a difusão de diferentes formulações de TBA por meio da mensuração dos tamanhos dos halos anidróticos decorrentes da injeção de volumes idênticos do produto na fronte de pacientes, sugerem que não é o caso. Uma comparação entre ONA (Botox®) e ABO (Dysport®), usando razões de dose de 1:2,5; 1:3 e 1:4, mostrou que a área de anidrose foi maior com ABO (Dysport®) em 93% das comparações em todas as proporções de doses e volumes idênticos de injeção. Em outro estudo isolado, no qual foi usada proporção de dosagem de 1:2,5, não foram observadas diferenças significativas entre o tamanho médio dos halos produzidos pelos dois produtos. Não houve diferença na difusão dos produtos quando doses iguais foram injetadas com a mesma técnica. Uma comparação entre INCO (Xeomim®) e ONA (Botox®) não mostrou diferenças nos tamanhos das áreas anidróticas após injeção de 5 U de INCO (Xeomim®) × ONA (Botox®), em ambos os lados da fronte, depois de 6 semanas e 6 meses. Além disso, o perfil de eventos adversos nos estudos fundamentais não se mostrou diferente quando foram comparadas INCO (Xeomim®) e ONA (Botox®). Embora a contenção da difusão seja um objetivo desejável, os dados mostram que proteínas complexantes nas preparações farmacêuticas não reduz a migração da neurotoxina. A razão subjacente para a ausência de diferença nas difusões é o fato de a neurotoxina já estar dissociada das proteínas complexantes após a reconstituição, antes da injeção no tecidoalvo, migrando sozinha no tecido injetado. Características dos produtos As formulações de TB não são idênticas e, portanto, não são permutáveis. Elas têm diferentes características e potências individuais, embora geralmente apresentem sobreposição de indicações. O conhecimento das diferentes preparações é necessário para garantir a adequada indicação e o uso seguro. Para uma visão geral e comparação das diferentes preparações disponíveis no mundo, consulte a Tabela 8.1. Botox® Tratase da toxina onabotulínica A, produzida pela Allergan Inc., representada no Brasil pela Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda. O Botox® está aprovado para mais de 20 indicações em mais de 75 países e é comercializado em frascos de 50, 100 e 200 U. É o produto original da TBA, inicialmente purificada por Shantz e posteriormente usada clinicamente por Scott em São Francisco. Em 1997, a formulação foi modificada, visando à redução dos componentes proteicos imunogênicos. Está aprovada pela Anvisa desde 2000 para os tratamentos do estrabismo e blefarospasmo associado à distonia, incluindo blefarospasmo essencial benigno ou distúrbios do VII par craniano em pacientes com mais de 12 anos de idade; distonia cervical; espasmo hemifacial; espasticidade muscular; linhas faciais hipercinéticas; hiperidrose focal, palmar e axilar; incontinência urinária causada por hiperatividade neurogênica do músculo detrusor da bexiga; bexiga hiperativa com sintomas de incontinência, urgência e aumento da frequência urinária; profilaxia em adultos de migrânea crônica – enxaquecas crônicas e refratárias com comprometimento importante da qualidade de vida e das atividades diárias. A ONA também é conhecida como Vistabel® na Europa e como Vistabex® na Itália. Dysport® | Reloxin® | Azzalure® São os nomes comerciais da toxina abobotulínica A (Ipsen Inc., Berkshire, Reino Unido), disponibilizada no Brasil pela Galderma. Tratase de uma TBA aprovada pela FDA em 2009 para o tratamento da distonia cervical e melhora temporária das rugas glabelares moderadas a graves. Foi aprovada pela Anvisa em 2001 para o tratamento de distonia cervical/torcicolo espasmódico; blefarospasmo; espasmo hemifacial; hiperidrose axilar e palmar em adultos; espasticidade de membros superiores e/ou inferiores; deformidade em pé equino e, em 2003, para o tratamento de linhas faciais hiperfuncionais, incluindo linhas glabelares.Disponível em frascos de 300 e 500 UI. A diferença entre Botox® e Dysport® está no processo de purificação. O Botox® é purificado por precipitação repetida e redissolução, enquanto o Dysport® é purificado pelo método de coluna de separação. Após a injeção, o Dysport® parece ter maior efeito de propagação, clinicamente determinando um efeito terapêutico mais difuso. A relação da dose entre Dysport® e Botox® foi muito debatida no passado e provavelmente o efeito varia de acordo com a dosagem. No entanto, na prática clínica, uma razão de dosagem de 2,5:1 costuma ser considerada. Xeomin®/Bocoture® São os nomes comercial da toxina incobotulínica A (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt), disponibilizada no Brasil pela Merz. Tratase de uma TBA livre de complexos proteicos. Foi aprovada pela FDA para o tratamento das rugas glabelares em 2011 e pela Anvisa em 2010 para o tratamento de blefarospasmo, distonia cervical com componente rotacional predominante (torcicolo espasmódico), espasticidade dos membros superiores em adultos e para a melhora temporária da aparência das linhas faciais hipercinéticas. A INCO (Xeomin®) apresenta relação de dose com a ONA (Botox®) de 1:1, disponível em frascos de 50 e 100 U. Estudos comparando os dois produtos não evidenciaram diferenças significativas no que diz respeito à eficácia e à segurança. Como a INCO (Xeomin®) é livre de complexos proteicos terapeuticamente supérfluos, foi sugerido que sua formulação mais pura garantiria maior eficácia, com menor risco de sensibilização ou de formação de anticorpos. No entanto, a relevância clínica dessa informação ainda não foi determinada de maneira consistente. Prosigne® | Lantox® O Prosigne® (Lanzhou Institute of Biological Products, China) é uma TBA chinesa, sendo a única aprovada no país de origem (China). A formulação contém proteína bovina gelatinosa, que visa prevenir a aderência da neurotoxina na parede do frasco ou seringa. A maioria das outras preparações usa albumina sérica humana no lugar da gelatina, pois o material bovino aumenta o risco do desenvolvimento de resposta imunológica e reações alérgicas. A TBA é comercializada com o nome de Prosigne® no Brasil pela Cristália e não está disponível nos EUA. Apresentase na forma de pó liofilizado, em frascoampola com 50 ou 100 U. Está aprovada pela Anvisa desde 2005 para o tratamento do estrabismo, blefarospasmo, espasmo hemifacial, distonia cervical, espasticidade, paralisia cerebral, reabilitação muscular, linhas faciais hipercinéticas e hiperidrose em adultos. Um estudo duplocego, randomizado, cruzado, que analisou Prosigne® versus Botox® em pacientes com blefarospasmo e espasmo hemifacial, mostrou perfis de eficácia e segurança semelhantes entre os dois produtos. Neuronox® | Botulift® São os nomes comerciais da TBA (MedyTox Inc., Coreia do Sul, representada no Brasil pelo laboratório Bergamo), disponibilizada na forma de pó liofilizado em frascoampola com 100 U. Foi aprovada pela Anvisa em 2013 para o tratamento de blefarospasmo, espasmo hemifacial, deformidade do pé equino devido à espasticidade em pacientes pediátricos com paralisia cerebral e linhas faciais hipercinéticas. Estudos comparativos com a ONA, tanto em ratos, quanto em seres humanos, mostraram resultados semelhantes quanto à efetividade, com mesmo perfil de possíveis eventos adversos. Um estudo prospectivo, duplocego, randomizado, controlado, realizado em seis centros na Coreia do Sul, envolvendo 291 pacientes, ao longo de um período de 16 semanas, concluiu que o produto é tão eficaz e seguro quanto o Botox® no tratamento das linhas glabelares moderadas a graves por um período de pelo menos 16 semanas. Mais estudos desvinculados e com alto nível de evidência são necessários para melhores conclusões acerca dos benefícios comparativos nas indicações estéticas. Não está aprovado no Brasil para o tratamento da hiperidrose. A equivalência de dose em relação a ONA (Botox®) é de 1:1. Myobloc® | NeuroBloc® Nomes comerciais da toxina rimabotulínica B (RIMA) (Solstice Neuroscience, Inc., Louisville, Kentucky), única TB tipo B comercialmente disponível nos EUA. Indicada exclusivamente para o tratamento da distonia cervical em adultos, objetiva reduzir a gravidade da posição cefálica anormal e minimizar a dor cervical associada à condição. RIMA (Myobloc®) foi o primeiro tratamento para distonia cervical aprovado pela FDA. Atualmente, é aprovado nos EUA, no Canadá e na Europa para o tratamento da distonia cervical. A aplicação de RIMA (Myobloc®) para uso cosmético proporciona início mais rápido da ação e maior halo de difusão. No entanto, as injeções são mais dolorosas e o efeito dura menos tempo. Apresentase em formulação líquida, com pH ácido (5,5 a 6,5), o que explica o maior desconforto associado com sua aplicação. Além disso, as unidades parecem ser significativamente menos eficazes quando comparadas com as unidades da TBA. Na distonia cervical, a proporção aproximada é de 50:1, enquanto no tratamento das rugas glabelares é de 100:1. A RIMA não requer reconstituição; apresentase na forma líquida, pronta para o uso, mas não está disponível no Brasil, citação feita apenas para conhecimento por se tratar de um diferente subtipo de TB. NeuroBloc® (Eisai Co., Ltd., Reino Unido) é o equivalente Europeu do Myobloc®. A PurTox® (Mentor Worldwide LLC, Santa Barbara, Califórnia) é uma nova neurotoxina botulínica tipo A purificada, cujos estudos clínicos recentemente completaram a fase III para aprovação pela FDA. A PurTox® assemelhase à INCO (Xeomin®), sendo também isenta de complexos proteicos. Destinase ao tratamento das rítides glabelares e frontais. No entanto, ainda carece de evidências conclusivas sobre sua real eficácia e segurança. Considerações finais As injeções de TB são uma valiosa modalidade terapêutica para diversas indicações. As aplicações revolucionaram o campo da dermatologia estética, tendo se consolidado como procedimento cosmiátrico mais realizado no mundo. Estudos mostram que as três apresentações de TBA mais usadas, a ONA, a ABO, e a INCO são comparáveis em termos de eficácia clínica. As diferenças entre os produtos encontramse nos complexos de neurotoxina botulínica, na potência biológica específica e na imunogenicidade. Essas características podem levar a diferenças nos resultados terapêuticos, e, dada a generalizada e progressiva aplicação desses três principais produtos de neurotoxinas para fins estéticos, os médicos devem estar cientes das suas diferenças, a fim de garantir a eficácia e segurança do procedimento. Bibliografia Ahbib S, Lachapelle JM, Marot L. Sarcoidal granulomas following injections of boltulic toxin A (Botox®) for corrections of wrinkles. Ann Dermatol Venereol. 2006; 133:435. Alam M, Dover JS, Klein AW et al. Botulinum A exotoxin for hyperfunctional facial lines: where not to inject. Arch Dermatol. 2002;138:11805. Almeida ART, Queiroz NPL, Secco LC. Toxina botulínica tipo A. 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Poster presented at the Toxins 2012 conference, Miami Beach, Florida, USA, 5–8 December 2012 Botulinum J. 2012; 2:208361. 9 Farmacologia Renan Lage Danilo Guerreiro Zeolo Biccigo Introdução O uso terapêutico da toxina botulínica (TB), substância extremamente letal ao ser humano, e usada por muito tempo como arma biológica, tem ganhado aplicabilidade clínica crescente desde a década de 1980. Desde 2002, quando foi aprovada para uso estético, ganhou força e se tornou o procedimento estético mais praticado no mundo. Entender, pois, os aspectos farmacológicos bem como seu mecanismo de ação é de extrema valia, para que se possa compreender qual o objetivo do tratamento, sua latência e seu tempo de duração. Nesse mesmo contexto, também é importante conhecer suas fragilidades moleculares, a fim de se obter a melhor eficácia possível com menores perdas e prejuízos. Neste capítulo serão abordadas as principais características farmacológicas das TB disponíveis para uso clínico na dermatologia. Toxina botulínica A TB é uma exotoxina produzida por várias cepas de bactérias: Clostridium botulinum, Clostridium butyricum e Clostridium baratii, que formam esporos anaeróbios, sendo considerada uma das proteínas mais tóxicas para os seres humanos. Ela é subdividida sob a perspectiva imunológica em 7 sorotipos, denominados pelas letras A, B, C, D, E, F, G. Um novo sorotipo denominado H foi descrito recentemente, entretanto estudos de sequenciamento genético demonstraram que sua estrutura é semelhante à da TBA1 e à da F5 e que seu efeito tóxico é eliminado pela antitoxina A, sugerindo se tratar possivelmente de mais uma variante da TBA. Mais de 40 subtipos de TB têm sido descritos, sendo designados numericamente após as letras dos sorotipos (p. ex., A1, A2, B1, B2 etc.). Muitas outras variantes parecem existir, porém ainda não foram classificadas. Quando ingerida, a TB age inibindo a liberação de acetilcolina primordialmente na placa motora, o que leva a um quadro de paralisia flácida generalizada, configurando uma doença altamente letal, o botulismo, descrito em 1817 por Justinus Kerner. Os sorotipos A e B foram estudados mais profundamente e são os mais usados, embora a farmacologia e as aplicações clínicas de outros tipos de toxinas também estejam sendo estudadas. Mesmo que as sete toxinas apresentem antígenos diferentes, elas ainda contêm subunidades estruturalmente homólogas. Os sorotipos A e B são os liberados para uso terapêutico em humanos, sendo a toxina botulínica tipo A (TBA) a única liberada para uso estético. Em 1989, após vários trabalhos clínicos e laboratoriais, a TBA (Botox®, Allergan Inc, Irvine, Califórnia, EUA) foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA como um agente terapêutico no tratamento de pacientes com estrabismo, blefarospasmo e outros distúrbios do nervo facial, incluindo o espasmo hemifacial. Em 2000, a FDA aprovou a toxina botulínica tipo B (Myobloc®, Elan Pharmaceuticals Inc, Morristown, Nova Jersey, EUA) para o tratamento da distonia cervical e, em 2002, o Botox® para tratamento de linhas de expressão glabelares. Embora a sua mais ampla aplicação esteja no tratamento de doenças que levem a contrações musculares anormais, excessivas ou inadequadas, seu uso vem se ampliando rapidamente. Há vários estudos sobre sua aplicação terapêutica em distúrbios oftalmológicos, gastrintestinais, urinários, ortopédicos, dermatológicos, secretores e no tratamento da dor. A TB tem sido eficaz também no tratamento de contrações após lesões do plexo braquial relacionadas com parto, e após escoliose e congelação associados à marcha parkinsoniana. A TB também é cada vez mais empregada para reduzir as contrações musculares indesejáveis durante o período peroperatório e para reduzir artefatos em um eletroencefalograma ao tentar localizar descarga de apreensão dos músculos frontotemporais. Farmacologia Todas os sorotipos de toxinas são proteínas formadas por uma cadeia pesada (HC) de 100 kDa e uma cadeia leve (LC) de 50 kDa unidas por uma ponte dissulfídica (Figura 9.1). A HC dividese em um terminal Cdomínio receptor de fusão (HCR) e um terminal Ndomínio de translocação (HCN). Na vesícula endocítica, uma reação química causa alteração na estrutura da TB resultando na incorporação de HC na membrana da vesícula endocítica, formando um canal pelo qual a LC penetra no citosol. As pontes dissulfídicas são reduzidas no interior do citosol celular, liberando a cadeia leve que é uma endoprotease zincodependente capaz de clivar proteínas receptoras que forma o chamado complexo SNAREs (soluble Nethylmaleimidesensitivefactor attachment protein receptors). Essa clivagem impede a formação do complexo SNARE, que na junção neuromuscular resulta na denervação muscular e consequente paralisia flácida. O mecanismo de ação da toxina botulínica será detalhado no Capítulo 10. A relação da TB e sua estrutura e função é influenciada pelo pH. Enquanto o pH ácido dos endossomos favorece a interação da membrana e da HC para formação do canal e translocação da LC, a sua atividade catalítica requer pH neutro para clivagem do complexo SNARE no citosol. O complexo SNARE é formado por três proteínas que precisam fundirse para ocorrer a liberação de acetilcolina e consequente contração muscular. São elas: SNAP25, sinaptobrevina 1 e 2 (VAMP) e sintaxina. Cada sorotipo é capaz de clivar um local da SNARE. A TBA e a TB tipo E (TBE) clivam SNAP25, ligandose a peptídios diferentes. A TB tipo C (TBC) cliva SNAP25 e sintaxina. A TB tipo B (TBB), a TB tipo D (TBD), a TBE e a TB tipo F clivam sinaptobrevina 1 e 2. Figura 9.1 Estrutura farmacológica da toxina botulínica. HCN: domínio de translocação; HCR: domínio receptor de fusão. Apesar de serem constituídas por estruturas similares, as TB apresentam especificidade aos locais de fusão e especificidade de ligação na membrana, o que as individualiza. TBA, TBB, TBE e TBF causam botulismo humano, enquanto TBC e TBD causam botulismo em animais e TBG não está associada ao botulismo. Os ratos apresentam polimorfismo único de aminoácidos na sequência VAMP 1, tornandoos resistentes a TBB1. Humanos e algumas espécies de roedores apresentam polimorfismo na VAMP 1, tornandoa um substrato menos efetivo para TBD. Além disso, o receptor de membrana sinaptotagmina II em humanos e chimpanzés parece ser um receptor fraco para TBB1, TBC, TBD e TBG, o que poderia explicar a necessidade de doses maiores da toxina rimabotulínica B (RIMA, Myobloc®) em comparação aos produtos comerciais de TBA. A produção da TBA usa principalmente a cepa Hall do C. botulinum, cujo processo de proliferação laboratorial é rápido e seguro, garantindo boa produção da toxina, com estabilidade e biossegurança aceitáveis. As diferentes preparações comerciais têm suas propriedades individuais que representam diferentes potências e efeitos clínicos. A primeira preparação disponível comercialmente foi a toxina onabotulínica A (ONA, Botox®, Allergan Inc., Irvine, CA, EUA). Posteriormente, outras preparações comerciais tornaramse disponíveis, incluindo a toxina abobotulínica A (ABO, Dysport®, Beaufour – Ipsen, Dreux, França), a toxina rimabotulínica B (RIMA, Myobloc®/NeuroBloc®, Elan Pharmaceuticals, EUA) e a toxina incobotulínica A (INCO, Xeomim®, Merz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt am Main, Alemanha) Preparações da TBA são as mais usadas em todo o mundo e as únicas aprovadas pela FDA para uso estético. Há controvérsiana literatura sobre fatores que interferem na equivalência de doses, o que reflete as diferenças subjacentes entre os produtos que, devido a sua natureza biológica, simplesmente não se encaixam em um único pacote permutável, como pode ocorrer com fármacos quimicamente sintetizados. Essas diferentes propriedades físicoquímicas, juntamente com a falta de padronização para medir a sua potência (p. ex., a atividade biológica, expressa em proteína por U/ng, em que 1 U é a dose letal em 50% dos ratos testados [DL50]), mostram que as unidades não podem simplesmente ser tomadas como equivalentes entre as marcas, sem algumas ressalvas. Estudos com a conversão efetiva da TBA (p. ex., 1 U do produto X produzindo um efeito clínico semelhante ao de 1 U do produto Y) variam consideravelmente na literatura, revelando relações desde 11:1 para ABO:ONA até uma conversão da dose de 1:1 U entre ONA e INCO. Recentemente, Frevert procurou comparar o conteúdo de toxina de cada agente com um novo e mais sensível via ELISA, e descobriu que 100 U de ONA, ABO e INCO continham 0,73 ng, 0,65 ng e 0,44 ng de toxina, respectivamente. Cálculos efetuados com base nesses dados mostraram que a maior atividade toxinaespecífica foi encontrada em INCO (227 U/ng), seguida por ABO (154 U/ng) e ONA (137 U/ng). Como INCO e ONA demonstraram atividade clínica semelhante, esses resultados sugerem que 0,44 ng da toxina da INCO tem a mesma atividade biológica que 0,73 ng da toxina de ONA. Portanto, os autores concluíram que uma parte da estrutura dos 150 kDa em ONA seja inativa ou possivelmente desnaturada, aumentando ainda mais a carga de proteínas, além dos complexos proteicos incluídos na dose injetada. Apesar da discussão de que as unidades de cada produto não são intermutáveis em função de diferenças nos protocolos de DL50 que resultam em diferentes potências, outros estudos clínicos reportam potências equivalentes, o que demonstra que ainda não há consenso na questão de equivalência de unidades entre as diferentes formas de TBA. Há um interesse crescente no uso da TB em aplicações cosméticas e dermatológicas, como a correção de rugas e linhas de expressão. Tratamento de sulcos verticais glabelares tem sido eficaz usando injeções nos músculos prócero e corrugadores bilateralmente. Rítides horizontais na fronte podem ser eliminadas com aplicações em vários pontos do músculo frontal, enquanto as aplicações nos músculos orbiculares laterais são eficazes para rugas perioculares (“pés de galinha”). Já as aplicações no músculo platisma tendem a resultar em melhora importante na acentuação das bandas musculares relacionadas com o envelhecimento. Além disso, a cada dia a aplicação da TB em outras áreas que não o tradicional terço superior da face vem ganhando espaço, como a aplicação nos terços médio e inferior da face, além do já bastante difundido tratamento de hiperidrose axilar, palmar e plantar com a toxina. A aplicação ou a dosagem inadequada de TB, no entanto, pode resultar em perda de expressão facial e complicações desfigurantes. Considerações finais O conhecimento da farmacologia da TB e das diferentes preparações comerciais disponíveis é de vital importância para entendimento do mecanismo de ação e aplicações práticas desse medicamento, o que requer um amplo entendimento para a escolha do aplicador e consequente obtenção de resultados previsíveis e satisfatórios tanto para o profissional quanto para o paciente. Bibliografia Adler CH, Zimmerman RS Lyons MK et al. Perioperative use of botulinum toxin for movement disordersinduced cervical spine disease. Mov Disord. 1996; 11:7981. Arnon SS, Schecter R, Inglesby TV et al. Botulinum toxin as a biological weapon: Medical and public health management. JAMA. 2001; 285:105970. Atassi MZ. Basic immunological aspects of botulinum toxin therapy. Mov Discord. 2004; 19(Suppl 8):S6884. Benecke R. 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É sintetizada como um polipeptídio de cadeia única relativamente inativo com massa molecular de aproximadamente 150 kD, sendo ativado quando a cadeia polipeptídica é clivada proteoliticamente pela tripsina ou por enzimas bacterianas originando uma cadeia pesada (ou de domínio de ligação, de 100 kDa) e uma cadeia leve (ou de domínio catalítico, de 50 kDa). A TB apresentase em sete sorotipos diferentes, identificados como A, B, C, D, E, F e G. Embora todos atuem inibindo a liberação de acetilcolina nos terminais nervosos, promovendo uma paralisia muscular, suas proteínasalvo intracelulares, suas características de ação e suas potências variam substancialmente. A TBA foi o sorotipo mais amplamente estudado para fins terapêuticos. Mais recentemente, a toxina botulínica tipo B (TBB) tornouse comercialmente disponível. Atualmente mais de 40 subtipos de toxinas são descritas e muitas outras variantes parecem existir, porém ainda não foram classificadas. Embora as normas internacionais para a atividade de muitos produtos biológicos sejam estabelecidas pela Organização Mundial da Saúde, não há uma que regulamente os produtos contendo a TB. Como resultado, cada fabricante emprega seus próprios métodos de pesquisa para testar a unidade de potência que inclui um padrão de referência específico do produto. Por esse motivo, as unidades de atividade biológica são específicas para cada tipo de TB e as doses unitárias dos produtos não são intermutáveis. Após o teste de unidade, os solventes são adicionados à TBA para proporcionar volume e estabilidade ao produto durante a diluição para uso clínico. Esse passo é necessário em função da extrema potência da TBA e da quantidade mínima de proteína necessária para produzir resposta clínica, quando o produto é injetado no tecidoalvo. Essas preparações formuladas são, então, submetidas a processos de finalização que para todos os tipos de TBA envolvem algum método de secagem. A toxina abobotulínica A (ABO, Dysport®) é seca por congelação e a toxina incobotulínica A (INCO, Xeomim®) é liofilizada, processos em que o líquido congelado e o gelo evaporam sob baixa pressão. A toxina onabotulínica A (ONA, Botox®) é seca a vácuo, processo pelo qual o líquido é removido sob pressão reduzida de ar sem passar por congelamento. Os produtos da TBA são embalados em frascos e a potência do produto farmacêutico final é testada previamente, por meio do padrão de referência proprietária. Após a determinação da potência e liberação associadas, o produto é liberado para uso. A proteína ativa em todos os produtos comercialmente disponíveis é a toxina de 150 kDa, que contém a sequência de aminoácidos idêntica à da ONA e à da INCO, todas produzidas a partir da cepa hall do C. botulinum. A sequência correspondente para ABO não foi registrada, mas provavelmente é idêntica, pois os fabricantes também usam a cepa hall. As toxinas associadas a proteínas complexas não são farmacologicamente ativas em terminais nervosos e consistem em várias hemaglutininas e um único grupo não hemaglutinina não tóxico. Os estudos mostram o papel dessas proteínas na proteção contra a degradação ácida e proteolítica da toxina no trato digestivo. As várias hemaglutininas desempenham um papelchave na toxicidade oral da TB. Essas ligamse e rompem as proteínas de adesão celular Ecaderina e liberam a • • passagem da toxina pela barreira epitelial intestinal para a circulação sistêmica. Mecanismos de ação Todas as toxinas são proteínas formadas por uma cadeia pesada (HC) de 100 kDa e uma cadeia leve (LC) de 50 kDa unidas por uma ponte dissulfídica. A HC dividese em um receptor de fusão domínio Cterminal (HCR) e um domínio de translocação Nterminal (HCN). Essa estrutura molecular íntegra é necessária para que as etapas do seu mecanismo de bloqueio colinérgico neuromuscular e autonômico ocorram de maneira a produzir sua ação. A TB atua em quatro diferentes locais no organismo: na junção neuromuscular, nos gânglios autonômicos, nas terminações nervosas pósganglionares parassimpáticas e nas terminações nervosas pósganglionares, onde ocorre liberação de acetilcolina. Para entender melhor a ação da TB, é preciso entender a transmissão neuromuscular colinérgica que envolve seis etapas: síntese, armazenamento, liberação, ligação, degradação e reciclagem da acetilcolina. Inicialmente, a colina é transportada do meio extracelularpara o citoplasma do neurônio por um mecanismo de cotransporte com sódio. A colina reage enzimaticamente com acetilcolina CoA para formar a acetilcolina, que é transportada em vesículas sinápticas, nas quais é armazenada em grânulos. Quando o estímulo chega à terminação nervosa, canais de cálcio voltagemsensíveis abremse na membrana présináptica, aumentando a concentração intracelular de cálcio. Níveis elevados de cálcio promovem a fusão das vesículas sinápticas com a membrana celular em um complexo mecanismo que envolve proteínas SNARE (soluble nethylmaleimidesensitive factor attachment protein receptor), culminando na liberação de acetilcolina que se liga a receptores nicotínicos na fibra muscular. Essa ligação ativa um sistema mensageiro que resulta na contração muscular. A acetilcolina é, então, degradada em colina e acetilcolinesterase. A colina pode ser reciclada por um sistema de transporte de alta afinidade que leva a molécula de volta para dentro do neurônio. Após a injeção do complexo progenitor de alto peso molecular no tecido, iniciase o mecanismo de ação da TB, que pode ser visualizado na Figura 10.1 e envolve as etapas apresentadas a seguir: Ligação: a fração HCR da cadeia pesada ligase irreversivelmente a receptores glicolipídicos específicos na superfície celular das terminações présinápticas de axônios colinérgicos, favorecendo a endocitose do complexo HCLC em vesículas de conteúdo ácido, cujo pH promove a clivagem entre as duas cadeias moleculares. Estudos demonstram que existem receptores na membrana distintos para os diferentes sorotipos e que a vesícula sináptica sinaptotagmina ligase especificamente a TBA, TBB e TBE Internalização: em seguida, a cadeia leve é liberada para o citosol, onde atua. Carbiaux et al. defendem que essa translocação ocorra por alteração da polaridade da membrana vesicular; já Beise et al. acreditam que a cadeia pesada forme um canal transmembrânico, pelo qual a cadeia leve atravessa, e Montecucco et al., que isso ocorra pelo contato simultâneo da cadeia leve entre a cadeia pesada e a membrana vesicular. A endocitose é um mecanismo independente de cálcio e parcialmente dependente do estímulo nervoso. As pontes dissulfídicas são reduzidas no interior do citosol celular, liberando a cadeia leve, que é uma endoprotease zincodependente • Figura 10.1 Mecanismo de ação: a toxina botulínica é formada por uma cadeia pesada (HC) e uma cadeia leve (LC). A cadeia pesada se liga a receptores específicos (1), ocorrendo endocitose (2,3). No interior do endossomo, o pH ácido promove alteração estrutural da molécula e rompimento das pontes dissulfídicas, com translocação da cadeia leve para o citosol (4). A cadeia leve (LC) da TBB, TBD, TBF e TBG promove clivagem da proteína VAMP (5); TBA, TBC e TBE clivam SNAP25 e TBC também promove clivagem da sintaxina (6), levando a inibição da fusão vesicular, liberação de acetilcolina e consequente bloqueio da neurotransmissão com paralisia muscular ou anidrose. Bloqueio neuromuscular: já livre no citoplasma, a cadeia leve em pH básico dirigese ao seu alvo, uma proteína específica que faz parte do complexo proteico SNARE, responsável pela liberação da acetilcolina e consequente contração muscular. O complexo SNARE é formado por 3 proteínas, cuja integridade se faz necessária para que ocorra a liberação da acetilcolina: proteína citoplasmática ou synaptosomalassociated protein 25 (SNAP25), proteína vesicular ou sinaptobrevina 1 e 2 (VAMP) e proteína de membrana ou sintaxina. Cada sorotipo é capaz de clivar um local da SNARE. A TBA e a toxina botulínica tipo E (TBE) clivam SNAP25, ligandose a peptídios diferentes. A toxina botulínica tipo C (TBC) cliva SNAP25 e sintaxina. A TBB, a toxina botulínica tipo D (TBD), a TBE e a toxina botulínica tipo F clivam VAMP/sinaptobrevina 1 e 2 (Figura 10.2). No caso da TBA, o alvo é uma proteína de 25 kDa chamada SNAP25. Essa cadeia tem ação proteolítica, logo a clivagem da SNAP25 faz com que essa proteína não desempenhe seu papel na fusão das vesículas cheias de acetilcolina à membrana présináptica, fazendo com que essas vesículas acumulemse na porção terminal do axônio e que o neurotransmissor não seja liberado. O bloqueio colinérgico, no músculo estriado esquelético ou liso, gera perda da contração; já no tecido glandular exócrino, promove inibição da secreção. No tecidoalvo, entre 2 e 5 dias após a aplicação da toxina, dáse início à perda da contração ou secreção, e após 2 semanas, pela falta de estímulo neuromuscular, notase atrofia celular, cujo pico ocorre entre 4 e 6 semanas, a partir de quando fatores de crescimento liberados pelo tecido em questão induzem à formação de diversas ramificações originárias • • • das terminações axonais, restabelecendo progressivamente a atividade neuronal nas terminações présinápticas de axônios colinérgicos. Independente do número de injeções realizadas no mesmo tecido ao longo da vida, a atrofia causada pela toxina é sempre reversível. Figura 10.2 Proteínasalvo dos diferentes sorotipos de toxinas botulínicas. Os diferentes sorotipos e subtipos podem variar em duração de ação, refletindo as diferenças na meiavida intracelular da cadeia leve. Em humanos, o tempo de duração é semelhante aos percebidos em estudos in vitro e em ratos; a aplicação intramuscular de TBA causa paralisia de 3 a 6 meses; TBB, por 3 meses, TBC, de 2 a 4 meses, TBE, de 1 a 3 meses e TBF, de 1 a 2 meses. A TBD é pouco efetiva em humanos. Estudos recentes comparando também os diferentes subtipos de TBA (TBA15) demonstraram diferenças funcionais significativas, incluindo diferenças em atividades enzimáticas, sintomas em ratos e início e tempo de ação. As mais de 100 indicações na atualidade têm despertado o interesse científico para estudos sobre outros possíveis mecanismos de ação da TB. Perifericamente, outros possíveis mecanismos de ação da TBA1 e TBB1 que têm sido estudados incluem os listados a seguir: Na periferia: (1) No local de injeção ocorre endocitose da TB nas fibras aferentes, onde clivam SNARE, inibindo a fusão vesicular e a exocitose de neurotransmissores, bloqueando a vasodilatação, o extravasamento do plasma e a ativação local de células inflamatórias. (2) A TB poderia regular, na superfície celular, a expressão de vários receptores ou canais SNAREmediados que estariam envolvidos na sensibilização periférica, como o TRPV1 (transient receptor potential vanilloid). (3) Outra hipótese seria que a TB poderia entrar em células residentes (p. ex., mastócitos) ou migratórias (neutrófilos) por lesão ou inflamação e atuar diretamente na liberação de citocinas ou moléculas pró inflamatórias. Os produtos dessa liberação poderiam ativar ou sensibilizar fibras terminais aferentes locais Transporte em direção à medula espinal: (1) Após endocitose nos terminais periféricos, a TB parece transportar retrogradamente ao longo do axônio, atingindo neurônios ganglionares das raízes dorsais nas quais clivam SNARE bloqueando a liberação de neurotransmissores com consequente ativação e excitação dos neurônios sensoriais. (2) TB poderia, ainda, caminhar pelo axônio, no interior da vesícula, até terminações centrais nas quais atuariam nas respectivas SNARE, inibindo a liberação de neurotransmissores, prevenindo a ativação de células neuronais e gliais Ações transinápticas: (1) TB poderia ser transportada em sua forma íntegra em endossomos não ácidos e possivelmente sofreria transcitose central levando a neurônios de segunda ordem ou células gliais. As células gliaisativadas liberam variadas substâncias próalgésicas (citocinas, lipídios e aminoácidos), iniciando ou mantendo a sensibilização central. (2) TB poderia, por transcitose, inibir a liberação de neurotransmissores e assim excitar (glutamatérgico) ou inibir (GABA/glicinérgico) neurônios. (3) Especulase, ainda, se por transcitose a TB seria transportada a terminais distais, bloqueando a neurotransmissão em troncos cerebrais. Considerações finais Apesar dos diferentes sorotipos e diferentes preparações comerciais, o mecanismo de ação da TB consiste na inibição da acetilcolina promovendo relaxamento da musculatura estriada e inibição da secreção glandular écrina, com entendimento das suas aplicações práticas na atualidade. É possível que outros mediadores possam estar envolvidos em mecanismos de ação ainda não esclarecidos, o que justificaria novas indicações, como sua aplicação em doenças inflamatórias, entre outras. Os estudos sobre a atuação da toxina nos diversos tecidos vêm sendo exaustivamente realizados e um melhor entendimento futuro a respeito desse medicamento pode ampliar o campo de atuação e promover resultados ainda mais promissores. Bibliografia Alam M, Yoo SS, Wrone DA et al. Sterility assessment of multiple use botulinum A exotoxin vials: a prospective simulation. J Am Acad Dermatol. 2006; 55:2725. Aoki KR, Guyer B. Botulinum toxin type A and other botulinim toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions. Eur J Neurol. 2001; 8(Suppl 5)219. Beise J, Hahnen J, AndersenBeckh B et al. Pore formation by tetanus toxin, its chain and fragments in neuronal membranes and evaluation of the underlying motifs in the structure of the toxin molecule. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994; 349:6673. Borodic GE, Ferrante RJ, Perace LB et al. Pharmacology and histology of the therapeutic application of botulinum toxin. 1994. In: Jankovic J, Hallet M, eds. 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Nos últimos 10 anos, o rejuvenescimento facial foi revolucionado pelo excelente resultado com a toxina botulínica tipo A (TBA), empregada principalmente como agente preventivo do envelhecimento. Entretanto, para que se alcance esse objetivo, o tratamento envolve aplicações repetidas por um longo período de tempo, o que pode induzir à formação de anticorpos e, consequentemente, falência terapêutica secundária. Como um tratamento de êxito requer aplicações repetidas durante um longo período de tempo, a resistência secundária às preparações de TB é uma preocupação constante. A prevalência de pacientes que desenvolvem anticorpos neutralizantes após longo período de tratamento varia de acordo com a condição tratada, se estética ou clínica, e a dose usada, sabendose que, quanto maior a dose, maior o risco. Dependendo da condição a ser tratada, a incidência varia de 0,3 a 6%. No campo estético, recorrese a doses menores de TB, entretanto, a aplicação repetida pode induzir resposta imunológica, com produção de anticorpos neutralizantes e, consequentemente, falência terapêutica secundária. A literatura científica cita relatos de casos, mas a prevalência dessa não resposta no campo estético ainda é desconhecida. Este capítulo tem como objetivo detalhar a composição da TB e seu potencial imunológico, descrevendo os diferentes tipos de anticorpos que podem ser gerados em resposta à TB, os métodos usados para sua detecção, e os fatores que podem afetar sua formação. Composição da toxina botulínica As bactérias Clostridium botulinum, Clostridium butyricum e Clostridium baratii, juntas, produzem os 7 diferentes sorotipos de TB encontrados na natureza, designados pelas letras de A a G. As neurotoxinas botulínicas são transcritas pela bactéria como um complexo proteico constituído por um core em associação a proteínas acessórias não tóxicas (NAP). O core é uma proteína de 150 kDa, que consiste em uma cadeia pesada de 100 kDa e uma cadeia leve de 50 kDa ligadas por uma ponte dissulfeto. As NAP são constituídas por proteínas hemaglutininas e não hemaglutininas, responsáveis pela estabilização e proteção do core da TB contra mudanças de temperatura, diminuição de pH e degradação enzimática (Figura 11.1). Somente dois tipos de neurotoxina botulínica são formulados comercialmente e estão disponíveis para uso clínico, as TB tipo A e tipo B. • • • • • Figura 11.1 Estrutura da toxina botulínica e seu complexo proteico. As neurotoxinas botulínicas tipo A (TBA) são: Toxina onabotulínica A (ONA, Botox®; Allergan, Inc., Irvine, CA, EUA) Toxina abobotulínica A (ABO, Dysport®; Ipsen Biopharm Ltd., Wrexham, Reino Unido) Toxina incobotulínica A (INCO, Xeomin®; Merz Pharmaceuticals, Frankfurt am Main, Alemanha) TBA (Prosigne®; Lanzhou Biological Products Institute, China) TBA (Botulift®; MedyTox, Inc., Coreia do Sul). A toxina botulínica tipo B (TBB) recebe o nome de toxina rimabotulínica B (RIMA, Myobloc®; Solstice Neurosciences, LLC, South San Francisco, CA, EUA, uma subsidiária da US WorldMeds, LLC, Louisville, KY, EUA). A TBB tem maior capacidade de difusão e, além disso, evidências clínicas sugerem que a TBB tem menor atividade biológica e é mais imunogênica que a TBA, sendo capaz de induzir falência terapêutica secundária após pequeno número de aplicações. Devese levar em conta, entretanto, que a dose de TBB é maior, o que pode justificar o maior risco de produção de anticorpos. Existem outras formulações, incluindo as toxinas chinesas, não incluídas neste capítulo por falta de evidência científica a respeito de sua imunogenicidade. Todos esses produtos contêm o core da TB e excipientes (p. ex., albumina), e todas incluem as NAP, exceto a toxina incobotulínica A (INCO, Xeomin®). Nesta última, as NAP são removidas durante o processo de fabricação. Embora não contendo as NAP, a toxina incobotulínica A (INCO, Xeomim®) é estabilizada em virtude de seus excipientes. A composição de NAP é diferente nas várias TB, toxina onabotulínica A (ONA, Botox®), toxina abobotulínica A (ABO, Dysport®) e toxina rimabotulínica B (RIMA, Myobloc®) e, portanto, seus complexos proteicos têm diferentes pesos moleculares e estruturas tridimensionais. Os produtos de TB variam em relação à sua composição farmacológica. As diferenças físicoquímicas, associadas à metodologia específica da medida de cada potencial (atividade biológica, medida em U/ng de proteínas, na qual 1 U corresponde à dose letal em 50% dos camundongos testados), sugerem que a dose de toxina não pode ser alterada entre as marcas. Recentemente, Frevert et al., 2010a compararam o conteúdo de TB de cada produto pelo novo e mais sensível teste ELISA, e encontraram que 100 U de toxina onabotulínica A (ONA, Botox®), toxina abobotulínica A (ABO, Dysport®) e toxina incobotulínica A (INCO, Xeomim®) contêm, respectivamente, 0,73 ng, 0,65 ng e 0,44 ng de neurotoxina. Em relação à atividade biológica, calculada como descrito anteriormente, os autores encontraram o valor de 227 U/ng para toxina incobotulínica A (INCO, Xeomim®), 154 U/ng para toxina abobotulínica A (ABO, Dysport®) e 137 U/ng para toxina onabotulínica A (ONA, Botox®). Anticorpos contra toxina botulínica Como qualquer outra proteína, todas as TB são capazes de induzir a formação de anticorpos em aplicações repetidas. A toxina convencional é formada por um complexo de 150 kDa da neurotoxina associado a proteínas que o envolvem. Todas essas proteínas não humanas presentes nas apresentações comerciais das TB comportamse como antígenos e têm potencial para induzir resposta imune. Estudos mostram que o complexo é mais imunogênico que a neurotoxina pura. Assim, a remoção do complexo proteico que envolve a neurotoxina reduziria o risco de formação de anticorpos, sem alterar o efeito terapêutico. Dois tipos de anticorpos podem ser formados após exposição aos produtos de TB: neutralizantes e não neutralizantes. Os anticorpos são neutralizantes quando bloqueiam os efeitos farmacológicos da toxina. Esses anticorpos são formados primariamente contra a cadeia pesada do core da TB. Entretanto, também foram observados anticorpos neutralizantes que podem se ligar a epítopos em todas as regiões do core da TB. Quando presentes em títulos suficientes, esses anticorpos podem inibir a atividade biológica da toxina, possivelmente bloqueando sua interação com o receptor neuronal. Em contrapartida, os anticorpos não neutralizantes são produzidos contra as NAP e, portanto, não afetam a atividade biológica da toxina nem interferem na eficácia clínica do produto. Entretanto, apesar de não alterar o efeito terapêutico da toxina, esses anticorpos aumentam a cargaproteica estranha ao organismo, podendo aumentar o risco de formação de anticorpos neutralizantes. Imunogenicidade versus não resposta É importante distinguir imunogenicidade e classificações clínicas de não resposta primária e secundária. Imunogenicidade referese à capacidade de um produto proteico induzir a formação de anticorpos. Não resposta pode ser definida como a insatisfação do paciente ou do profissional diante do resultado do tratamento. Pode ser transitória, na qual alguma aplicação durante o tratamento não é eficaz, mas as subsequentes são; ou permanente, quando a primeira ou as aplicações subsequentes não produzem o efeito clínico desejado. Essa perda de resposta pode ser parcial ou completa. As não respostas completas e permanentes (imunorresistência) podem ser, ainda, classificadas em primárias e secundárias. Não resposta primária ocorre quando um paciente não responde ao tratamento desde a primeira aplicação. Não resposta secundária ocorre quando inicialmente há boa resposta ao tratamento, mas essa resposta se perde após tratamentos repetidos. A não resposta secundária é causada pela formação de anticorpos neutralizantes; entretanto, a simples presença de tais anticorpos nem sempre determina a não resposta, uma vez que alguns pacientes com anticorpos neutralizantes apresentamse com o mesmo efeito esperado da TB. Essa falência terapêutica secundária dependeria do título de anticorpos circulantes. Entretanto, a quantidade de anticorpos necessária para causar resistência à TB não está definida. Assim, anticorpos neutralizantes podem não ter efeito no tratamento, resultar em resposta parcial ou falta completa de resposta. Ao contrário da situação descrita anteriormente, alguns pacientes clinicamente não responsivos não apresentam anticorpos neutralizantes detectáveis. Em alguns casos, essa situação ocorre pela sensibilidade dos métodos usados para mensuração desses anticorpos. Um grande estudo de não respondedores secundários à TB (toxina onabotulínica A e toxina abobotulínica A) mostrou que pouco menos da metade dos pacientes foram positivos para anticorpos neutralizantes pelo método do Mouse Hemidiaphragm Assay – MDA (44,5%; 224/503), o que indica que, na prática clínica, outros fatores além da imunogenicidade devam contribuir para a não resposta ao tratamento. Por sua vez, a falta de resposta clínica, muitas vezes classificada como não resposta transitória ou flutuante, pode ser causada por limitações técnicas, como dosagem inadequada, erro na identificação do músculoalvo, aplicação fora do músculo pretendido, administração de toxina desnaturada por armazenamento incorreto, erro na reconstituição da toxina, mudanças no padrão da doença ao longo do tempo e expectativa irreal do paciente. Fatores que afetam a imunogenicidade dos produtos com toxina botulínica Diversos fatores podem influenciar a imunogenicidade da terapêutica com as toxinas. Esses fatores podem estar relacionados com o produto e com o tratamento, sendo os principais a carga proteica e a frequência de aplicação. Fatores relacionados com os produtos Processo de produção Mesmo pequenas mudanças no processo de produção podem alterar a estrutura tridimensional das proteínas, podendo modificar seu desempenho clínico bem como sua imunogenicidade. Como exemplos, o método de isolamento, o método de finalização de secagem, o tipo ou a quantidade de excipientes presentes, ou o contato inadvertido com superfícies não protegidas podem levar a uma variação na composição e/ou estrutura do produto final, alterando sua imunogenicidade. Tipo de toxina O tipo de toxina pode causar variação em sua imunogenicidade. A preparação original da toxina onabotulínica A (ONA, Botox®) continha 25 ng de proteína por 100 U, com taxa de imunogenicidade de 15%. Em 1997, essa toxina foi reformulada e, a partir de então, o lote de toxina onabotulínica A (ONA, Botox®) produzido contém aproximadamente 5 ng de proteína por 100 U. Essa mudança foi responsável por uma diminuição de seis vezes na taxa de imunogenicidade relatada. Toxina inativa Como mencionado anteriormente, o core de 150 kDa dos produtos de TB, produzido pela bactéria na forma inativa, pode ser imunogênico. Assim, a quantidade de toxina inativa em um produto deve ser a menor possível capaz de produzir o efeito terapêutico desejado e, dessa maneira, diminuir o potencial antigênico do produto. Para se tornar ativa, a TB deve ser dividida enzimaticamente por uma protease em dois fragmentos de polipeptídios – cadeia pesada de 100 kDa e cadeia leve de 50 kDa, por meio da quebra da ponte dissulfeto. Com base em dados de literatura, a TBA é aproximadamente 95% quebrada – e, portanto, ativada – por uma protease bacteriana endógena antes de sua liberação celular. Em relação à TBB, baixos níveis são quebrados endogenamente, sugerindo que a toxina deva ser exposta a proteases durante o processo de fabricação para produzir sua ativação. Aproximadamente 25 a 30% do produto com TBB (toxina rimabotulínica B) permanece inativo, o que explica, em parte, as altas taxas de imunogenicidade relatadas com a TBB. Neurotoxinas botulínicas podem ser inativadas durante o processo de fabricação, especialmente se alguma condição causar agregação e/ou oxidação. Além disso, toxinas podem ser degradadas se armazenadas incorretamente entre o momento da produção e o uso clínico, o que pode aumentar a quantidade de toxina inativa e, portanto, sua imunogenicidade. Carga proteica antigênica A antigenicidade geralmente é proporcional à carga proteica, portanto, uma maior carga proteica por dose de TB está relacionada com maior risco de produção de anticorpos. De acordo com a maioria das evidências, somente o core de 150 kDa da TB é capaz de induzir a formação de anticorpos neutralizantes. Assim, quando o potencial imunogênico de um produto de TB é calculado, somente a massa do componente core de 150 kDa, denominada carga proteica antigênica, deve ser considerada. Essa carga difere das demais proteínas da TB, que incluem o restante do core e as NAP. A toxina onabotulínica A (ONA, Botox®) consiste em um complexo de 900 kDa, sendo o core de 150 kDa responsável por um sexto de sua massa total. Portanto, o frasco de 100 U de toxina onabotulínica A (ONA, Botox®) contém aproximadamente 5 ng de proteínas totais, e 0,73 ng de carga proteica antigênica. A toxina incobotulínica A (INCO, Xeomim®) contém somente o core de 150 kDa, sem NAP, com a carga proteica antigênica representando 0,44 a 0,6 ng/frasco. Em relação à toxina abobotulínica A (ABO, Dysport®), o peso molecular do core é 500 kDa, sendo a quantidade total de proteína 4,35 ng/frasco de 500 U Speywood, dos quais 3,24 ng de carga proteica antigênica, portanto, 0,64 ng/100 U Speywood. A Figura 11.2 compara a carga proteica total e a carga referente à neurotoxina dos produtos de TBA, onabotulinotoxina A, abobotulinotoxina A e incobotulinotoxina A. O frasco de toxina rimabotulínica B (RIMA, Neurobloc®) contém aproximadamente 50 ng de complexo proteico, com peso de 700 kDa. Isso leva a uma carga proteica total de 10,7 ng/frasco de 5.000 U. Figura 11.2 Carga proteica total e de neurotoxina dos produtos de toxina botulínica tipo A (TBA). Concentrações médias de TBA na toxina onabotulínica A (ONA, Botox®), abobotulínica A (ABO, Dysport®) e incobotulínica A (INCO, Xeomin®), analisadas pelo método ELISA. (Adaptada de Benecke, 2012.) Proteínas acessórias e excipientes Todas as atuais formulações de TB disponíveis, com exceção da toxina incobotulínica A (INCO, Xeomim®), contêm NAP. Pacientes podem desenvolver anticorpos contra NAP mas, por definição, são não neutralizantes. Joshi etal. (2011), em estudo com cobaias imunizadas, demonstraram que os anticorpos contra NAP não interferem na função do core da neurotoxina. Embora alguns estudos indiquem a possibilidade de as NAP atuarem como adjuvantes imunológicos, aumentando a antigenicidade da TB, devese ter cautela ao interpretar esses resultados, uma vez que a metodologia usada não foi adequada, como doses de TB maiores que as usuais, preparações não comerciais com métodos de purificação desconhecidos, dentre outros. Atualmente não existem dados na literatura que sustentem a hipótese de que as NAP possam aumentar a resposta imunológica aos produtos de neurotoxina tipo A. Pelo contrário, é proposto que as NAP sejam capazes de cobrir e, portanto, restringir o acesso ao local da TB, no qual a maioria dos anticorpos neutralizantes é formada, reduzindo a imunogenicidade dos produtos de TB que contêm NAP. Fatores relacionados com o tratamento O risco de falência terapêutica induzida pela produção de anticorpos aumenta com o uso de altas doses e quando o intervalo entre as aplicações é curto. Dose Evidências científicas de que a resposta imune a um antígeno é geralmente dosedependente indicam que a imunogenicidade à TB esteja relacionada com a dose aplicada. Estudos sugerem que o desenvolvimento de anticorpos à TB esteja relacionado com a dose média usada por aplicação e com a dose acumulada. Intervalo entre os tratamentos A imunogenicidade está relacionada com a frequência das aplicações. Estudos mostram que a prevalência de não resposta secundária foi maior nos pacientes que receberam aplicações mais frequentes e naqueles que receberam mais retoques (booster injections), 2 a 3 semanas após o tratamento inicial. Intervalos curtos entre as aplicações de TB, especialmente quando menores que 2 meses, podem aumentar o risco de formação de anticorpos neutralizantes e não resposta terapêutica. Exposição prévia ou vacinação Vacinação prévia ou exposição à toxina podem influenciar a resposta imune à TB. Pacientes que desenvolvem falência terapêutica secundária a um tipo de TB muitas vezes são direcionados para o uso de outro tipo, mas alguns estudos sugerem que a eficácia terapêutica é transitória e incompleta nesses casos. Testes laboratoriais e clínicos para a detecção de anticorpos contra a toxina botulínica tipo A Diante da suspeita de falência terapêutica secundária, testes bioquímicos ou funcionais podem ser empregados para detectar anticorpos contra a TBA. Os testes de screening in vitro existentes, como ELISA e imunoensaio fluorescente (FIA), são úteis, entretanto não conseguem distinguir entre anticorpos neutralizantes e não neutralizantes. Apesar de sensíveis, esses testes são menos específicos que os ensaios in vivo, sendo usados apenas como primeiro passo de um screening, devendo ser seguidos de um segundo teste para confirmar a presença de anticorpos neutralizantes. Apenas os anticorpos neutralizantes podem inibir a atividade biológica da toxina e, potencialmente, induzir falha terapêutica, por isso a importância de se utilizarem testes capazes de identificar os mesmos. Os testes in vivo incluem o Mouse Protection Assay (MPA) e o Mouse Diaphragm Assay (MDA), ambos capazes de distinguir anticorpos neutralizantes de não neutralizantes. O MPA, que testa a capacidade de o soro do paciente proteger cobaias de doses letais de TB, é considerado o método padrão. Apresenta especificidade alta, próxima de 100%, entretanto baixa sensibilidade (47%). Outras limitações são o uso de animais de laboratório, custo, demora na liberação do resultado e o fato de ser semiquantitativo. O MDA tem sensibilidade 6 vezes maior que o MPA e isso pode resultar na detecção de anticorpos subclínicos que não resultam em falência terapêutica. Diante de um caso de suspeita de falência terapêutica por anticorpos, devemse associar testes in vitro e in vivo. Primeiramente, testes in vitro, mais sensíveis, mas que não distinguem neutralizantes de não neutralizantes. Posteriormente, os resultados positivos são redirecionados para os testes in vivo para detecção de anticorpos neutralizantes. Vários testes clínicos podem ser realizados para avaliar a sensibilidade do paciente à TB. São testes funcionais aplicados diretamente nos mesmos, e incluem extensor digitorum brevis (EDB), unilateral brow injection (UBI), frontalis antibody test (FTAT), e o sudomotor sweat test. O único ensaio aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), dos EUA, para detecção de anticorpos neutralizantes é o MDA, mas poucos são os laboratórios equipados para sua realização. Além disso, o teste pode detectar títulos subclínicos de anticorpos, sem significar falência terapêutica. Perspectivas futuras De maneira geral, as taxas de imunogenicidade relatadas na literatura para os produtos de TBA são baixas. Entretanto, existem algumas limitações na análise desses dados, uma vez que os estudos avaliam as taxas de imunogenicidade por um curto período. A avaliação por períodos mais longos em todas as indicações clínicas ajudaria a obter dados mais precisos sobre qual paciente seria mais propenso a desenvolver não resposta secundária e/ou produção de anticorpos neutralizantes ao longo do tempo. Além disso, diferenças na sensibilidade dos métodos podem levar a diferença nas taxas de imunogenicidade e, subsequentemente, essas taxas não podem ser comparadas entre os produtos. O uso de metodologias padronizadas seria benéfico. Estudos comparativos de avaliação de imunogenicidade dos diferentes produtos seriam úteis, entretanto, são difíceis de serem conduzidos em função da necessidade de um grande número de pacientes para demonstrar diferenças significativas. Outras limitações dos estudos existentes dizem respeito à falta de informação sobre a incidência de anticorpos e ao mecanismo ainda não elucidado da não resposta primária ao tratamento com TB. No intuito de minimizar o risco de produção de anticorpos, recomendase a menor dose possível de acordo com o efeito desejado, com aplicações espaçadas, com intervalo mínimo de 12 semanas entre as aplicações, evitando os retoques (booster injections). Além da imunogenicidade, outros fatores que podem contribuir para a não resposta, como problemas de técnica e mudança na indicação clínica ou comportamento da doença, devem ser considerados. Finalmente, se a não resposta for persistente e a imunogenicidade for considerada a provável causa, uma toxina diferente deve ser testada. Considerações finais Em geral, a TB é empregada no tratamento de distúrbios crônicos e condições que requeiram aplicação continuada por muitos anos. A taxa de imunogenicidade para todos tipos de TBA tende a ser baixa e a formulação do sorotipo B parece ser mais imunogênica que as do tipo A disponíveis comercialmente. Os principais fatores relacionados com a indução de anticorpos são a carga proteica por dose efetiva de toxina e a frequência de exposição. Visando diminuir o risco de falha terapêutica secundária, algumas estratégias devem ser adotadas, como o uso da menor dose possível para o efeito terapêutico desejado, com o maior intervalo possível entre as aplicações. Bibliografia Aoki KR, Guyer B. Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions. Eur J Neurol. 2001; 8(Suppl 5):219. Aoki KR, Merlino G, Spanoyannis AF et al. Botox (botulinum toxin type A) purified neurotoxin complex prepared from the new bulk toxin retains the same preclinical efficacy as the original but with reduced antigenicity.Neurology. 1999; 52(Suppl 2):A5212. Atassi MZ. 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Existem diferentes preparações comercialmente disponíveis, com recomendações específicas descritas em bula referentes à diluição e ao armazenamento dos produtos. Além dessas recomendações, há estudos recentes na literatura que sugerem práticas sobre diluição e armazenamento, antes e após a reconstituição dos mesmos, além de diferentes relações de doseequivalência, garantindo eficácia e menor risco de eventos adversos. A TBA reduz rugas dinâmicas por meio da paralisia muscular transitória e reversível obtida pelo bloqueio da liberação do neurotransmissor acetilcolina, necessário para transmissão do impulso e consequente contração muscular. Para alcançar o efeito terapêutico desejado e diminuir os riscos de complicações, é importante que o armazenamento e a conservação desses produtos sigam parâmetros corretos. É, ainda, de suma importância que o profissional conheça os efeitos das diferentes doses e diluições de cada produto para alcançar a eficácia esperada nos tratamentos com TBA. O presente capítulo apresenta evidências e recomendações clínicas sobre diluição e armazenamento da TBA, incluindo os volumes e diluentes apropriados na reconstituição, doseequivalência entre as diferentes toxinas e instruções de armazenamento desses produtos. Este capítulo aborda também o tempo durante o qual os produtos contendo TBA podem ser usados com segurança e eficácia, após sua reconstituição e até aplicação clínica. Essas informações são particularmente importantes, uma vez que um frasco de TBA pode ser suficiente para atender às necessidades e ser usado com segurança e eficácia em mais de um paciente se forem seguidas as condições estéreis e demais recomendações de manuseio e armazenamento. Dose-equivalência das preparações de toxina botulínica disponíveis O Clostridium botulinum é uma bactéria anaeróbica que produz, pelo menos, sete neurotoxinas distintas, nomeadas por sorotipos de A a G. Os sorotipos A e B estão disponíveis para uso cosmético e terapêutico, mas o tipo A é o único aprovado para fins cosméticos, sendo, também, o mais usado. As preparações comerciais de TBA mais usadas no mundo são a toxina onabotulínica A (ONA, Botox®; Allergan Inc., Irvine, CA, EUA), a toxina abobotulínica A (ABO, Dysport®, Ipsen Ltd., Wrexham, Reino Unido), e a toxina incobotulínica A (INCO, Xeomin®, Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Alemanha). Outras preparações bastante usadas são Prosigne® (Lanzhou Institute of Biological Products, Lanzhou, China) e Neuronox® (BoNT MedyTox Inc., Coreia do Sul). Esses medicamentos são semelhantes em aspectos fundamentais, tais como apresentarem o mesmo sorotipo A em sua constituição e o mesmo mecanismo de ação, mas são compostos por diferentes formulações e diferem também quanto à potência de suas unidades. O sorotipo A é uma macromolécula proteica composta por um núcleo de neurotoxina de 150 kDa ligada a proteínas hemaglutininas e não hemaglutininas. ONA e ABO diferem entre si no tamanho e na composição do complexo proteico, enquanto a INCO é uma TBA livre de complexos proteicos. A Tabela 12.1 resume as principais formulações de TBA disponíveis comercialmente e mostra as especificações de cada produto. A dose de TBA é medida em unidades de atividade biológica (U), verificada em modelos animais. As unidades de diferentes produtos não são equivalentes, mas doses proporcionais equivalentes entre diferentes produtos podem ser estabelecidas. Diversos estudos apresentam evidências para doseequivalência de 1:2 a 2,5 U entre ONA e ABO, toxinas cujos resultados são semelhantes quanto aos campos de efeitos clínicos. Com as referidas doseequivalências, é possível obter eficácia, segurança, intensidade e duração da paralisia muscular e/ou anidrose similares. Além disso, há estudos que evidenciam uma doseequivalência de 1:1 entre ONA e INCO. Um estudo recente sugere a doseequivalência de 1:2 ou 1:2,5 U entre INCO e ABO. Reconstituição Todas as TBAs disponíveis comercialmente no Brasil precisam ser reconstituídas antes do uso. A bula dos produtos indica a solução salina de cloreto de sódio a 0,9% livre de conservantes como diluente, embora alguns especialistas prefiram usar soluções salinas contendo conservantes. Soluções salinas com conservante com álcool benzílico em sua composição apresentam propriedades anestésicas e parecem minimizar o desconforto da aplicação. Ensaios clínicos randomizados demonstraram a eficácia de soluções salinas com conservantes na redução da dor das injeções em aproximadamente 60% dos casos, o que foi verificado por escalas numéricas de detecção de dor. Esse tipo de diluente não parece afetar a potência da TBA. O uso de ambas as soluções é apoiado por consenso de especialistas e depende da preferência do médico. Durante a reconstituição, o diluente deve ser introduzido suavemente no frasco para evitar a formação de bolhas. Seringas de 1 mℓ ou mais e agulhas de 21 G são usadas para a diluição. A seringa deve ser inserida obliquamente na entrada do frasco e direcionada para a parede do mesmo. Se for usado álcool para assepsia, devese aguardar a completa evaporação antes da entrada da agulha, já que a TBA pode ser inativada pelo álcool. O volume de solução salina usada no processo de reconstituição varia de acordo com a experiência ou preferência do médico, optandose, em geral, por volumes de 1 a 5 mℓ. Entretanto, a reconstituição dos produtos em volumes baixos é preferível, uma vez que resulta em uma concentração do produto e injeções de menor volume, promovendo uma técnica mais precisa, com diminuição do risco de complicações. Existem diferentes publicações sobre a possível influência do volume de solução salina usado na reconstituição no que diz respeito aos efeitos clínicos, à duração dos efeitos e à difusão do produto. Um estudo avaliou os efeitos de duas diferentes diluições de ONA em rítides periorbitais. Apesar de uma diferença de cinco vezes na concentração entre as duas diluições, nenhuma diferença significativa foi demonstrada na eficácia ou duração do efeito. Outro estudo foi realizado para avaliar a eficácia e segurança de quatro diluições de ONA no tratamento de linhas glabelares; os pesquisadores não encontraram relação entre a diluição e a eficácia clínica ou maior incidência de efeitos adversos nos diferentes grupos. Na avaliação dos efeitos anidróticos da TBA no tratamento de hiperidrose compensatória, não houve diferença significativa no campo de efeito anidrótico nos diferentes volumes de 2, 4, 6 e 8 mℓ usados para diluição de ABO, aplicada na dose de 5 e 10 U por ponto de injeção. Tabela 12.1 Especificações das principais preparações comerciais de toxina botulínica tipo A. ONA ABO INCO TBA TBA Laboratório Allergan, Inc. Ipsen Inc. Merz Pharmaceuticals Medy-Tox Inc., Coreia do Sul Lanzhou Nomes comerciais Botox®, Botox Cosmetic®,Vistabel®, Vistabex® Dysport®, Reloxin®, Azzalure® Xeomin®, Bocouture® Neuronox®, Meditoxin® Botulift® Prosigne®, Lantox®, Redux® Tipo Tipo A – Cepa hall Tipo A – Cepa hall (NCTC 2916) Tipo A – Cepa hall Tipo A Tipo A Substância ativa Complexo de toxina botulínica tipo A (900 kDa) Complexo de toxina botulínica tipo A (400 a 500 kDa) Toxina botulínica tipo A sem complexo proteico (150 kDa) Toxina botulínica tipo A (940 kDa) Toxina botulínica tipo A (900 kDa) Forma farmacêutica Pó congelado a vácuo estéril Pó lió lo injetável Pó lió lo injetável Pó lió lo injetável Pó lió lo injetável Excipientes 500 mg de ASH 0,9 mg de NaCl 125 mg de ASH 2,5 mg de lactulose 1.000 mg de ASH 4,7 mg de sacarose 500 mg de ASH 0,9 mg de NaCl 5 mg de gelatina 25 mg de dextrana 25 mg de sacarose Dose-equivalência em relação à ONA 1:1 1:2 a 2,5 1:1 1:1 1:1 Reconstituição 0,9% NaCl 0,9% NaCl 0,9% NaCl 0,9% NaCl 0,9% NaCl Armazenamento antes da reconstituição 2° a 8°C 2° a 8°C Refrigerado: 2o a 8°C Temperatura ambiente: 20° a 25°C Congelado: – 20° a –10°C 2° a 8°C 2° a 8°C Tempo de armazenamento (frasco fechado) 36 meses Não especi cado 36 meses 24 meses 36 meses Unidades/frasco 50/100/200 300/500 50/100 50/100/200 50/100 ONA: toxina onabotulínica A; ABO: toxina abobotulínica A; INCO: toxina incobotulínica A; TBA: toxina botulínica tipo A; ASH: albumina sérica humana. (Adaptada de Hexsel D e Hexsel C, 2015.) Uma revisão bibliográfica sobre diferentes volumes para diferentes indicações de TBA apresentou resultados variados. Enquanto alguns estudos indicam maior difusão ou efeito com um volume maior, outros não demonstraram nenhuma diferença de eficácia. Os autores concluíram que o efeito clínico da diluição não parece ser significativo, embora um potencial menor para dor fosse encontrado com soluções mais concentradas. Mais estudos são necessários para avaliar os efeitos clínicos quando diferentes volumes são usados na reconstituição dos produtos. A escolha do volume de solução salina para reconstituir um produto deve seguir parâmetros razoáveis e a experiência, preferência e/ou conveniência do médico. Para os autores deste capítulo, a dose é o fator mais importante na determinação dos efeitos clínicos dos produtos de TBA. A Tabela 12.2 mostra diluições regulares de ONA ou INCO para obtenção de equivalências de dose de 1:2 e 1:2,5 para ABO. Armazenamento Os frascos contendo ONA devem ser mantidos refrigerados (2° a 8°C) e por até 36 meses antes do uso, respeitandose o prazo de validade do produto. Os frascos fechados de ABO também precisam ser mantidos refrigerados (2° a 8°C), no entanto, não há especificação em bula sobre o tempo que o frasco pode ser mantido no refrigerador. A INCO difere das outras toxinas quanto ao seu armazenamento. Frascos fechados de INCO podem ser armazenados a temperatura ambiente (20° a 25°C), refrigerados (2° a 8°C), ou congelados (–20° a –10°C), durante 36 meses. Estudos têm demonstrado, ainda, a estabilidade dessa formulação em até 48 meses na temperatura ambiente e em até 6 meses a 60°C. Tabela 12.2 Volumes de solução salina para reconstituição de ONA ou INCO e volumes para reconstituição de ABO para obter a equivalência de doses de 1:2 e 1:2,5 entre os produtos. Se a reconstituição do frasco de 100 U de ONA ou INCO é feita com Para obter a equivalência de doses entre ONA ou INCO e ABO de A reconstituição do frasco de 500 U de ABO deve ser feita com A reconstituição do frasco de 300 U de ABO deve ser feita com 0,8 mℓ 1:2 U 2 mℓ 1,2 mℓ 1 mℓ 1:2 U 2,5 mℓ 1,5 mℓ 2 mℓ 1:2 U 5 mℓ 3 mℓ 2,5 mℓ 1:2 U 6,25 mℓ 3,75 mℓ 0,8 mℓ 1:2,5 U 1,6 mℓ 0,96 mℓ 1 mℓ 1:2,5 U 2 mℓ 1,2 mℓ 2 mℓ 1:2,5 U 4 mℓ 2,4 mℓ 2,5 mℓ 1:2,5 U 5 mℓ 3 mℓ ONA: toxina onabotulínica A; INCO: toxina incobotulínica A; ABO: toxina abobotilínica A. (Adaptada de Hexsel D e Hexsel C, 2015). Após a reconstituição, todas as formulações devem ser mantidas em refrigerador, em temperatura de 2° a 8°C. Recomendações do fabricante afirmam que ONA e INCO devem ser usadas em até 24 h após a reconstituição e ABO, em até 8 h. No entanto, estudos demonstraram que a TBA pode ser reconstituída e armazenada antes do uso por períodos mais longos, sem redução evidente na potência ou aumento de eventos adversos. Em um ensaio clínico randomizado, 105 participantes receberam tratamento com ABO na glabela com TBA previamente reconstituída e armazenada por 8 horas, 8 dias ou 15 dias antes das injeções. Não houve diferença quanto à contração muscular na avaliação de 5 pesquisadores cegos em 28, 56, 84 e 112 dias após as injeções. Além disso, cultivos para agentes microbianos nos frascos foram todos negativos no fim do estudo. Outro estudo comparou a eficácia clínica a cada 2 semanas durante 4 meses em 88 indivíduos que receberam ONA no mesmo dia ou em 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 semanas após a reconstituição. Não houve diferença clínica entre os grupos e os autores concluíram que ONA pode ser aplicada até 6 semanas após a reconstituição sem perder a eficácia. Estudos comparativos entre os dois lados da face (splitface) com toxina botulínica (TB) reconstituída e armazenada por até 2 semanas e toxina aplicada no momento da reconstituição também não mostraram diferenças no perfil de eficácia ou efeitos colaterais. Um estudo duplocego randomizado controlado com 30 indivíduos avaliou a injeção de ONA reconstituída no momento da injeção no canto lateral do olho de um lado e de toxina reconstituída e armazenada durante 1 semana no outro lado. Os pacientes foram acompanhados no dia 10 e em 6, 12 e 18 semanas após aplicação. A avaliação incluiu análise da neurocondução do nervo facial e avaliação fotográfica do número de linhas dinâmicas do canto do olho externo. Não houve diferenças entre os grupos em até 18 semanas após a injeção. Em outro estudo semelhante, 45 pacientes receberam ONA reconstituída para tratamento de rítides periorbitais no momento da aplicação de um lado e toxina reconstituída 2 semanas antes no lado contralateral. Não houve diferença na eficácia clínica observada pelos avaliadores e pelos pacientes durante os 3 meses de acompanhamento. Estudos também avaliaram os parâmetros clínicos de TBA reconstituída e armazenada sob congelação. Um ensaio clínico randomizado duplocego com 40 indivíduos comparando as duas metades da fronte avaliou o efeito da ONA logo após a reconstituição em uma metade, e da ONA refrigerada (armazenada a 4°C) por 2 semanas ou toxina congelada por 2 semanas na outra metade. Não houve diferença no tempo do início, intensidade ou duração dos efeitos em até 120 dias após as injeções. Um estudo de coorte prospectivo com 80 indivíduos comparou ABO reconstituída no prazo de 4 horas e ABO congelada por até 6 meses após reconstituição no tratamento de rítides faciais. Resultados excelentes foram observados em 94,8% das áreas tratadas com TBA não congelada e em 93,3% das áreas tratadas com TBA congelada e descongelada, sem qualquer diferença na eficácia clínica ou na frequência de eventos adversos. Outros estudos avaliaram o risco potencial de contaminação da TB reconstituída. Em um deles, 11 frascos de toxina reconstituídos foram expostos à temperatura ambiente durante 4 horas e, em seguida, refrigerados durante 3 a 5 dias. Amostras desses frascos foram colocadas em meio de cultura e nenhuma contaminação microbiana foi detectada. Em outro estudo, 127 frascos reconstituídos consecutivamente com álcool benzílico e refrigerados por 1 semana foram usados para tratar de 1 a 3 pacientes. Esses frascos foram, em seguida, refrigerados e manuseados repetidamente por diferentes pessoas que retiraram pequenas alíquotas dos frascos com seringas diferentes. Cada frascopassou em média por 4,5 manuseios em 7 semanas. Ao fim do estudo, todos os frascos foram submetidos a culturas e nenhuma contaminação microbiana foi encontrada. Um consenso com 25 membros de diferentes especialidades realizado em 2004 revelou que 73% dos membros rotineiramente armazenavam TBA por mais de 4 horas após a reconstituição. Uma pesquisa feita com 322 dermatologistas demonstrou que 68,6% rotineiramente armazenavam TBA por mais de 1 semana após a reconstituição e usavam cada frasco para mais de um paciente. Os dados mostraram, ainda, que 67% dos dermatologistas acreditavam que a TBA poderia ser armazenada e reutilizada de modo seguro por até 4 semanas. A maioria dos participantes da pesquisa tinha, em média, 15 anos de experiência em prática clínica e nenhum deles relatou infeção local associada ao uso cosmético de TBA. Um consenso promovido pela Sociedade Americana de Cirurgia Dermatológica junto a especialistas concluiu: (1) que um frasco de TBA reconstituído de modo apropriado pode ser refrigerado ou congelado durante pelo menos quatro semanas antes da injeção sem risco de contaminação ou diminuição da eficácia; (2) que um frasco de TBA, reconstituído e manuseado de modo apropriado, pode ser usado para tratar vários pacientes; e (3) que o uso de uma solução salina com conservantes demonstrou ser efetivo em reduzir o desconforto dos pacientes, sem associação com efeitos adversos. Considerações finais Os resultados clínicos da aplicação de TBA podem ser aperfeiçoados com o conhecimento adequado do manejo, da conservação, da diluição e do armazenamento dos frascos. Negligenciar certas regras nesse processo e desenvolver práticas não recomendadas ou estudadas pode comprometer seriamente a ação farmacológica da TBA, resultando em efeitos subclínicos ou efeitos clínicos não desejados, além de colocar em risco a saúde do paciente. É recomendável seguir as regras aceitas quanto ao uso de TBA. Bibliografia Alam M, Bolotin D, Carruthers J et al. Consensus statement regarding storage and reuse of previously reconstituted neuromodulators. Dermatol Surg. 2015; 41:3216. Alam M, Yoo SS, Wrone DA et al. Sterility assessment of multiple use botulinum A exotoxin vials: a prospective simulation. J Am Acad Dermatol. 2006; 55:2725. Allen SB, Goldenberg NA. Pain difference associated with injection of abobotulinumtoxinA reconstituted with preserved saline and preservativefree saline: a prospective, randomized, sidebyside, doubleblind study. Dermatol Surg. 2012; 38:86770. Allergan, Inc. BOTOX Cosmetic [package insert]. Irvine, Calif: Allergan, Inc; 2011. 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Em todos os sorotipos de neurotoxinas a porção ativa é composta por 2 cadeias leves de 50 kDa e uma cadeia pesada de 100 kDa unidas por uma ponte dissulfeto. A cadeia pesada ligase a glicolipídios específicos, gangliosídios (GT1b) e a um receptor específico de superfície (SV2) nas terminações nervosas colinérgicas, promovendo sua absorção por endocitose e a translocação da cadeia leve através da membrana endossomal para dentro do compartimento citosólico. Simultaneamente, a ponte dissulfeto é quebrada, tornando possível que a cadeia leve penetre no citosol, e pela sua atividade proteolítica, após a internalização, ligase especificamente à proteína SNARE que varia de acordo com o sorotipo da toxina botulínica (TB). TBA quebra a SNAP25, prevenindo a fusão da vesícula sináptica com a membrana présináptica, o que bloqueia a liberação de acetilcolina na fenda sináptica. Todos os preparados comerciais apresentam mecanismos de ação semelhantes, mas apresentam diferentes NAP, que consistem em vários tipos de hemaglutininas, acarretando diferentes pesos moleculares e estruturas tridimensionais. Esses complexos dissociamse instantaneamente após a reconstituição (diluição) do frasco e não desempenham ação farmacológica ativa nas terminações nervosas. A toxina incobotulínica A (INCO) é a única neurotoxina pura que não apresenta qualquer outra proteína associada à porção ativa. Difusão das diferentes toxinas As proteínas complexantes desempenham várias funções na natureza. Inicialmente foi sugerido que a principal seria a proteção da TB no tubo gastrintestinal. Posteriormente, isso foi confirmado após análise bioquímica (teste de resistência à protease) em diferentes tipos de toxina. Também tem sido descrito que as proteínas complexantes podem estabilizar a atividade biológica da neurotoxina in vivo e facilitar a adesão ao músculo. Alguns autores relataram que, em função do grande peso molecular do complexo da toxina, as proteínas complexantes são capazes de limitar a difusão da TB para tecidos não alvo do tratamento. No entanto, estudos posteriores verificaram que não havia diferença na difusão da TB tanto na sua forma livre ou complexada após injeção no músculo. Embora o produto injetado seja diferente, a dissociação rápida leva à geração do mesmo agente ativo, isto é, a porção ativa da TBA com 150 kDa, com as mesmas características de difusão e efeitos terapêuticos. Estudos in vivo mostraram que diferentes TBA com diferentes proteínas complexantes e uma preparação contendo somente a porção ativa de TBA (150 kDa) apresentaram a mesma difusão a partir do local da injeção. A comparação da substância livre de proteínas de complexação (INCO) com as outras toxinas evidencia que a difusão depende da dose e do volume empregados, e não do peso molecular, como se discutirá a seguir. As discussões sobre propagação da neurotoxina nos tecidos e difusão são prejudicadas por uso de terminologia inconsistente. A distribuição local e sistêmica de TBA depende dos seguintes fatores: (1) dispersão física ou migração, que se refere ao movimento da toxina de um local para outro e é dependente de variáveis como técnica de injeção, volume, tamanho da agulha, e outros fatores físicos; (2) difusão é um fenômeno microscópico, no qual uma molécula solúvel se dispersa por transporte passivo a partir do seu local de injeção original; (3) transporte neuroaxônico, tipo de propagação que pode ocorrer através dos nervos e transporte hematógeno pelo sangue. A difusão, principal forma de propagação da neurotoxina, representa o movimento passivo através do gradiente de concentração dentro do tecidoalvo a partir do ponto de injeção. A obtenção de resultados clínicos adequados com o tratamento depende da localização precisa da neurotoxina, evitando sua difusão para os tecidos adjacentes não alvo do tratamento. Inicialmente acreditavase que as diferentes características de difusão da toxina estavam relacionadas com os diferentes pesos moleculares, de modo que o alto peso molecular da ONA seria capaz de limitar sua difusão. No entanto, outros trabalhos foram realizados comparando a difusão das neurotoxinas através da medida de halos anidróticos após a aplicação de volumes idênticos na região frontal e verificouse que isso não era realidade. Trindade de Almeida et al., em 2007, compararam ONA e ABO usando relações de 1:2,5, 1:3 e 1:4, demonstrando que a área de anidrose foi maior com ABO em 93% em comparação com as demais toxinas. Hexsel et al., em 2008, usando a relação de 1:2,5 não observaram diferença estatisticamente significante entre a medida dos halos produzidos pelas 2 neurotoxinas, e não evidenciaram diferença na difusão injetando a mesma dose com a mesma técnica. A comparação entre INCO e ONA mostrou halos anidróticos idênticos com 5 U de cada toxina aplicadas em cada lado da fronte como demonstrado por Brodsky et al., em 2012. Recentemente foi realizado um estudo duplocego, controlado e randomizado para avaliar a difusão de um tipo de toxina botulínica chinesa (CBTXA) comparada à ONA. As toxinas foram aplicadas com mesma dose, mas variaram a profundidade. Quando aplicada na área intradérmica, o halo de anidrose, tanto a dimensão vertical quanto a horizontal, foi significativamente maior com CBTXA do que ONA. Quando injetadas em profundidades diferentes, a dimensão média horizontal foi significativamente maior com ONA subcutânea do que intradérmica. Esse trabalho, publicado por Jiang et al. (2014), verificou que a ONA difunde menos que CBTXA e que a técnica de injeção intradérmica pode resultar em menor difusão do que a subcutânea. No entanto, até o presente momento, não foi encontrada uma clara correlação entre anidrose e atividade muscular que suporte a equivalência dos resultados entre 2 tipos diferentes de halos (anidrose e falta de função muscular). Estudos com eletroneuromiografia realizados após a aplicação de toxina botulínica no músculo frontal mostraram a mesma supressão de ação com ONA e ABO. Existem discussões sobre a cinética da separação da neurotoxina e proteínas complexantes durante a injeção. Alguns estudos mostraram que o complexo não se dissociaria imediatamente após a injeção para liberar a toxina. As diferenças de cinética e de estabilidade entre a neurotoxina 150 kDa e o complexo 900 kDa suscitaram o questionamento de que a dissociação não seria instantânea. Mas essa opinião não é compartilhada por todos os autores. Outro artigo afastou a hipótese de que a massa molecular heterogênea da ABO acarretaria maior difusão. Após a injeção, quer seja de ABO, quer seja de ONA, a neurotoxina libertase rapidamente das proteínas associadas e exerce ação intracitoplasmática comparável em qualquer produto. A ocorrência de diferenças de difusão sugere que a razão de conversão entre as neurotoxinas não foi apropriada. Wohlfarth et al. (2008) publicaram um estudo mostrando que as proteínas complexantes não têm papel importante na difusão que depende da dose e do volumeda injeção. Outros estudos comparativos mostraram uma tendência nítida à diminuição da razão de conversão de toxina abobotulínica A (ABO) em relação à toxina onabotulínica A (ONA). A expressão da molécula de adesão de células neurais (NCAM) em músculos de modelos animais, medida após diferentes períodos de tempo pela injeção de toxina, tem sido usada como índice de difusão. As NCAM podem ser detectadas com alta sensibilidade por análises histológica e Western blot. Estão presentes na superfície de miotubos embrionários, e são quase ausentes nos músculos adultos, embora o processo de denervação induza ao reaparecimento de NCAM. Assim, a paralisia do músculo esquelético por injeção de TBA é suficiente para ativar a expressão de NCAM. Essa possibilidade, no entanto, não havia sido estudada in vivo até Carli et al. (2009) compararem a difusão das diferentes marcas de TBA em ratos, usando proteínas isoladas a partir de músculos dissecados do membro posterior denervado previamente com TBA e incubadas e coradas com anticorpo policlonal antiNCAM. Os pesquisadores observaram que a TBA injetada no músculo tibial anterior de ratos exibiu difusão limitada aos músculos adjacentes ao local de injeção e que o grau de difusão dos 3 produtos (ONA, ABO e INCO) é praticamente o mesmo. Além disso, as colorações de NCAM das seções dos músculos injetados mostraram que grande parte da neurotoxina mantevese próxima ao local de injeção, atingindo os músculos adjacentes em quantidade limitada. Nenhuma coloração foi detectada em músculos do membro posterior contralateral, o que corrobora o argumento contra qualquer disseminação sistêmica significativa de qualquer uma das 3 formulações de neurotoxina. Vários estudos eletrofisiológicos em animais inicialmente sugeriram que os músculos não alvo poderiam ser afetados por injeções de TB. Yaraskavitch et al. (2008) mediram as implicações funcionais de neurotoxina na produção de força e fraqueza de um possível alvo muscular e em um músculo vizinho não injetado, demonstrando efeito de diminuição da força máxima nos músculosalvo e não alvo. Esse achado apoiou a conclusão de que a neurotoxina pode passar pela fáscia muscular para a musculatura adjacente, causando fraqueza. Outros estudos demonstraram que isso poderia ser evitado por meio da aplicação de pequenas doses no centro do alvo muscular. A fraqueza muscular induzida por TBA foi maior em grupos musculares com distâncias curtas em comparação aos com comprimentos musculares longos e com baixa frequência de estimulação, 4 semanas após a intervenção. Essas observações sugerem que os efeitos paralisantes da TBA não são uniformes e dependem de uma variedade de condições biofísicas e fisiológicas. A disseminação de TBA é causada, provavelmente, pela difusão da toxina não ligada pelo espaço extracelular, impulsionado pelo gradiente de concentração e a dinâmica da injeção. A difusão dependente da dose aplicada e os efeitos nos músculos adjacentes têm sido relatados em animais experimentais testados com coloração acetilcolinesterase e em propriedades de contração do músculo. Medindo as variações no diâmetro das fibras e usando coloração acetilcolina esterase como índice de denervação, Borodic et al. (1994) mostraram que TBA difundiase 45 mm a partir do local de uma única injeção com 10 U no músculo dorsal longo de coelhos. Em doses mais baixas (1 U) ocorreu queda do gradiente de difusão de 15 mm a 30 mm no segmento do músculo aplicado. Outras pesquisas mostraram que o tamanho do campo de denervação é determinado pela dose e pelo volume, de modo que tratamentos com múltiplas injeções ao longo do músculo afetado com baixas doses, em vez de um único ponto com dose maior, restringiriam os efeitos biológicos da toxina no músculoalvo. Outro conceito sobre a distribuição de TBA referese aos efeitos distais da toxina. Os efeitos da TBA podem ser observados a uma distância considerável a partir do ponto de aplicação, cuja difusão ocorre por transporte neuroaxônico ou disseminação hematogênica. A ação da TBA no sistema nervoso periférico tem sido extensivamente documentada, e o conhecimento adquirido nesse domínio lançou as bases para o seu uso além das doenças caracterizadas pela hiperfunção do tecido muscular. Teoricamente, esses efeitos remotos podem ser por ação direta da toxina transportada por via hematógena ou em transporte axônico retrógrado. Pouco se conhece sobre a ação da TBA no sistema nervoso central. O volume e a diluição também influenciam a distribuição nesse sistema. Considerações finais Devido à proximidade anatômica das estruturas e à complexidade funcional dos músculos faciais, possíveis efeitos adversos secundários aos efeitos de difusão podem levar a consequências substanciais para os pacientes. Para se obterem os resultados previsíveis de tratamento, a difusão deve ser contida. Não há mais dúvida de que a presença de proteínas complexantes não reduz a difusão da toxina. O volume e a diluição influenciam a propagação da TBA, mas como não há uma diluição preestabelecida entre os profissionais que realizam este tratamento, observase variação na resposta terapêutica. Bibliografia Aoki KR, Ranoux D, Wissel J. Using translational medicine to understand clinical differences between botulinum toxin formulations. Eur J Neurol. 2006; 13(Suppl 4):109. Beylot C. Les différentes toxines botuliques et leurs spécicités. Ann Dermatol Vénéréol. 2009; 136:S7785. Brodsky MA, Swope DM, Grimes D. Diffusion of botulinum toxins. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY). 2012; 2. Borodic GE, Ferrante R, Pearce LB et al. Histologic assessment of doserelated diffusion and muscle fiber response after therapeutic botulinum A toxin injections. Mov Disord. 1994; 9:319. Carli L, Montecucco C, Rossetto O. Assay of diffusion of different botulinum neurotoxin type a formulations injected in the mouse leg. Muscle Nerve. 2009; 40:37480. Covault J, Sanes JR. 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Mecanismo de ação Os efeitos clínicos da TB são obtidos por meio da inibição présináptica, altamente específica, porém reversível, da liberação de acetilcolina na junção neuromuscular e em outros tecidos. Não há evidências na literatura médica que sugiram qualquer degeneração permanente em pacientes tratados repetidamente por longo período de tempo. A posterior recuperação da atividade neuronal normal é atribuível a dois fenômenos: desenvolvimento do broto axonal em resposta à secreção de fator de crescimento pelo músculo denervado, e posterior retorno da liberação de vesículas contendo neurotransmissores. Esse caráter de reversibilidade favorece a resolução de possíveis efeitos não intencionais após curto período de tempo, e tem como limitação principal a necessidade de repetidas injeções para perpetuação dos efeitos do tratamento. Algumas evidências sugerem que repetidos tratamentos podem promover uma eficácia sustentada. Estudos em eczema sugerem uma ação antipruriginosa da toxina botulínica tipo A (TBA) via inibição da liberação de substância P e glutamato, além da acetilcolina, o que ajuda a explicar os benefícios da toxina no líquen simples e eczema disidrótico das mãos. A denervação química de glândulas sudoríparas écrinas e salivares, obtida por meio do bloqueio da liberação de acetilcolina e consequente bloqueio da secreção de saliva, suor e muco explica a eficácia do seu uso recente para o tratamento de doença de HaileyHailey, hidrocistoma écrinofacial, fístulas salivares e rinite intrínseca. Vias de aplicação Intramuscular A TB é mais comumente usada para o rejuvenescimento facial, injetada em grupos musculares específicos, podendo ser associada ao uso de preenchedores para melhorar a harmonia da face. A toxina é indicada, principalmente, para o tratamento do terço superior da face, eliminando ou reduzindo as rugas glabelares (músculos prócero e corrugador), da fronte (músculo frontal) (Figura 14.1) e perioculares (porções laterais do músculo orbicular dos olhos). No terço inferior, pode ser usada para tratar rugas periorais (orbicular da boca, abaixador do ângulo da boca e mentual). Devese atentar para o risco de disartria e incompetência oral. Ainda que o sulco nasolabial seja mais eficazmente tratado com preenchedores, alguns autores têm relatado sucesso no uso de TB nesses casos, principalmente quando há associação com sorriso gengival ou com lábios superiores curtos. Os pacientes devem ser alertados da mudança no seu padrão de sorriso. A “celulite do queixo” pode ser tratada com injeção em dois locais no músculo mentual, em posição paramediana, 5 mm lateral à linha média, sobrepondose à borda inferior da mandíbula; ou em apenas um local na linha média, segundo alguns autores. Devese ter cuidado com injeções muito laterais pelo risco de atingir o músculo abaixador do ângulo da boca, bem como injeções muito superiorizadas, que possam atingir as fibras musculares do orbicular da boca. No pescoço, a TBA pode ser usada para o tratamento de bandas platismais, observandose, também, efeitos sobre o rejuvenescimento do contorno mandibular como consequência do tratamento das bandas. A TBA pode ser aplicada para alterar o contorno da mandíbula por meio de injeções na musculatura masseteriana, procedimento que é bastante popular no leste da Ásia, sobretudo na Coreia do Sul. Efeitos adversos incluem dor muscular, dificuldades de mastigação, disartria e estranheza ao sorrir. A hipertrofia masseteriana é uma condição acompanhada de dor e desfiguração cosmética, associada à distonia oromandibular e à disfunção temporomandibular, ou sem etiologia óbvia na maioria dos casos. O efeito do uso intramuscular de TBA nesses casos tem sido descrito com resultados promissores e mínimos efeitos colaterais. A TB pode ser aplicada em conjunto com o ácido hialurônico no manejo de deformidades nasais, particularmente de ponta nasal mergulhante, em que o preenchimento é feito para corrigir os ângulos nasais, enquanto a TBA é aplicada para tratar a hiperatividade do músculo abaixador do septo nasal e em pacientes relutantes à cirurgia plástica, ou para defeitos sutis. Os resultados são satisfatórios e duradouros. A TBA pode ser usada para elevação das sobrancelhas, por meio de injeções na região lateral do orbicular do olho, abaixo da sobrancelha, associada ou não à injeção na musculatura glabelar para elevação medial. As rugas perioculares conhecidas como “pés de galinha” são causadas pela contração das fibras laterais do orbicular do olho e zigomático. Assim como no tratamento da glabela, as injeções devem ser realizadas prevendose a distânciamínima da rima orbitária de 1 cm. Figura 14.1 Aplicação intramuscular da toxina botulínica tipo A para bloqueio do músculo frontal. A contração do músculo frontal produz linhas horizontais demarcadas na fronte. A injeção de TBA relaxa a musculatura frontal a ponto de atenuar essas linhas. As injeções devem ser feitas respeitando uma distância de 2 a 3 cm da rima orbitária superior. Ainda que exista risco de ptose, principalmente da porção inferior da fronte lateral, a correção de rugas supraciliares na porção lateral da fronte pode ser realizada de modo cauteloso. Um estudo clínico randomizado recentemente mostrou que a injeção intramuscular de TBA na região temporal em direção à linha de implantação dos cabelos foi capaz de reduzir as rugas supraciliares de maneira segura e efetiva, e nenhum caso de ptose foi relatado entre as 40 participantes. O tratamento das rugas glabelares é focado no bloqueio do corrugador do supercílio e prócero. Contrações do corrugador (e, em menor grau, da porção medial do orbicular dos olhos e do abaixador do supercílio) produzem linhas verticais entre as sobrancelhas. A contração do prócero produz linhas horizontais sobre a ponte nasal. Via intradérmica/intracutânea A TB pode ser usada pela via intradérmica no tratamento da dermatite disidrótica das mãos, constituindo uma alternativa válida para pacientes com eczema vesicular das mãos refratário ao tratamento usual, especialmente associado à hiperidrose e à piora do quadro no período de verão. Swartling et al. obtiveram bons resultados com injeções intradérmicas de 2 U a cada 15 mm de pele volar das palmas e dos dedos, com dose total de 162 U de TBA por mão tratada. Os resultados variaram de bons a muito bons na redução da atividade da doença, extensão da dermatite, ocorrência de novas vesículas, eritema, infiltração e prurido, e não foram relatados casos de hiperidrose compensatória após o tratamento. Apenas um paciente apresentou remissão completa da dermatite. A eficácia da TBA para tratamento da hiperidrose axilar focal primária é amplamente conhecida, enquanto ainda vem sendo observada, com resultados promissores, na hiperidrose palmar. Yamashita et al. realizaram estudo com 27 pacientes com hiperidrose palmar, com a injeção de 2 U de toxina onabotulínica A (ONA, Botox®) por via intradérmica em 30 locais na região palmar. A quantidade de suor nas mãos tratadas foi em média um quinto do aferido nos controles em um mês, e em seis meses ainda correspondia a menos da metade do início do tratamento. Outro estudo realizado com 17 pacientes com hiperidrose compensatória do tronco póssimpatectomia mostrou que doses entre 100 e 500 U de TBA foram efetivas, bem toleradas e seguras na redução da hiperidrose, sendo desvantagens o custo elevado e a necessidade de repetidas injeções. Há registro em um relato de caso do uso bemsucedido de TBA para o tratamento de lesões hiperidróticas associadas ao hamartoma angiomatoso écrino. Nesse caso, foram realizadas 14 injeções de 2,5 U de TBA por via intradérmica, espaçadas por 1,5 cm, totalizando 35 U de TBA na área tratada, selecionada previamente pelo teste do iodoamido e evitandose atingir o componente vascular da lesão. Houve redução significativa da hiperidrose por 5 meses, quando novo tratamento foi realizado a pedido do paciente, obtendose novamente resultado eficaz e duradouro. Na maioria dos tumores ou cistos écrinos isolados, uma simples cirurgia ou ablação por laser pode ser suficiente, como ocorre no hidrocistoma écrino, em que uma lesão única pode ser facilmente tratada com excisão cirúrgica. Entretanto, a eliminação de lesões múltiplas é dificultada quando se consideram localização e quantidade. Nesse contexto, Blugerman et al. realizaram tratamento de hidrocistomas écrinos múltiplos com injeção intradérmica de 10 U de TBA nas áreas afetadas, relatando desaparecimento das lesões em 1 semana, com manutenção de resultados em 6 meses de acompanhamento, sem recorrências. A TB intradérmica pode ser uma alternativa não cirúrgica segura e eficaz no tratamento adjuvante da doença de Hailey Hailey. A redução de sudorese tende a acarretar menor irritação local provocada pelo atrito e redução da colonização por microrganismos envolvidos na exacerbação. Essa eficácia foi demonstrada recentemente em estudo com seis pacientes com pênfigo familial benigno resistente a regimes terapêuticos convencionais, confirmado em outros relatos de casos publicados. O líquen simples crônico associado ao prurido pode ser tratado com injeção intradérmica de TBA, conforme sugerido em estudo realizado em três pacientes para determinar o efeito terapêutico do bloqueio da liberação da acetilcolina, apontada como mediador dominante na mediação do prurido nessa condição. A indicação de injeção intradérmica de TBA para o tratamento da notalgia parestésica ainda é discutível, entretanto alguns estudos mostram resultados favoráveis, como o realizado por Weinfeld. Nesse estudo, foram administradas injeções intradérmicas de 4 U de TBA a uma distância de 2 cm de cada ponto, nas áreas acometidas em dois pacientes, com melhora sintomática importante, redução do prurido e hiperpigmentação em longo prazo. Um relato de caso publicado por Grazziotin et al. demonstrou a eficácia da TB na granulose rubra nasal. Após aplicação de anestésico tópico na área do nariz previamente demarcada pelo teste do iodoamido, foram administradas dez injeções intradérmicas de 2 U de TBA cada, em cada lado do nariz. Em 1 mês de acompanhamento, houve redução significativa da hiperidrose e eritema, com persistência de resultados por seis meses, e recorrência gradual dos sintomas após 1 ano. A epidermólise bolhosa simples, variante WeberCockayne, foi tratada com sucesso com TBA, conforme se demonstrou em um relato de caso. Em um paciente, foram realizadas múltiplas injeções intradérmicas de 1 U de TBA, distando 1 cm entre si, na região plantar do pé tratado. Três meses depois, houve redução de 65% no número de bolhas e na área de superfície acometida por bolhas em relação ao controle (pé não tratado). Um estudo realizado com 15 pacientes com psoríase invertida mostrou que o uso da TB resultou em melhora sintomática e redução objetiva do eritema e da maceração nas áreas tratadas. Foram realizadas injeções intradérmicas de 2,4 U de TBA, distando 2,8 cm entre si, com dose total por paciente variando de 50 a 100 U de TBA, dependendo da extensão e da gravidade das lesões. A TBA representa uma alternativa promissora no tratamento da psoríase invertida, por sua provável ação inibitória na junção neuroglandular, reduzindo a sudorese local e, consequentemente, a maceração e a infecção, e também pela inibição de neuropeptídios mediadores de inflamação e dor. A TB vem sendo estudada no tratamento do fenômeno de Raynaud de diferentes etiologias, como mostrado em recente revisão, que sugere que a TBA bloqueie a transmissão de norepinefrina no músculo liso vascular e receptores alfa adrenérgicos, reduzindo a vasoconstrição. Um estudo retrospectivo com 26 pacientes com fenômeno de Raynaud mostrou melhora da dor e remissão do fenômeno, com injeções intradérmicas da toxina no tecido perineurovascular do punho, na região distal palmar ou ao longo dos dedos, com melhora sintomática, mas expressiva em mulheres e tabagistas. Dessa maneira, a TBA mostrouse uma opção segura e útil no tratamento da isquemia digital vasospástica. O uso da TBA nas cicatrizes hipertróficas vem sendo descrito por sua provável ação inibitória da formação de cicatrizes e na atividade dos fibroblastos pela inibição de TGFbeta1, reduzindo a expressão e a proporçãode colágeno I e III na lesão, conforme demonstrado em coelhos. Entretanto, os efeitos ainda não são bem estabelecidos em humanos, havendo apenas relatos preliminares de melhora clínica de cicatrizes hipertróficas após injeção intralesional de TBA na derme. Foi publicado recentemente um estudo clínico sobre a eficácia e segurança do uso intradérmico de TB no tratamento da pele oleosa e poros faciais dilatados. Foi realizada a aplicação intradérmica de 3 a 5 U de toxina abobotulínica A (ABO, Dysport®) em dez pontos na fronte de 23 pacientes, resultando em produção de sebo significativamente menor, aferida pelo sebômetro, e em redução do tamanho dos poros, aferida fotograficamente durante todo o acompanhamento, com alto grau de satisfação dos pacientes. Postulase que o bloqueio local de receptores de acetilcolina na unidade pilossebácea possa resultar na redução das taxas de sebo. Este efeito já havia sido observado em outro estudo retrospectivo com TBA intradérmica, publicado por Shah. O uso intradérmico da toxina pode ser uma alternativa interessante para pacientes com pele oleosa e poros alargados, porém sem acne cística, que não tolerem o uso de retinoides sistêmicos, atualmente o tratamento mais efetivo para redução da produção de sebo. Além disso, o uso intradérmico correto atinge a unidade pilossebácea sem afetar a musculatura esquelética subjacente. Portanto, devese atentar para a técnica correta de posicionamento da toxina na derme, já que sua deposição muito superficial poderia levar à ausência de efeito, enquanto sua deposição muito profunda ocasionaria paralisia inadvertida, o que afetaria significativamente a função de estruturas nobres da face. Estudos sugerem que a inserção da agulha a um ângulo de 75° facilita a deposição adequada da toxina na derme (Figura 14.2). Apenas um relato de caso mostra o uso de TBA para tratamento de três pacientes com paquioníquia congênita, que apresentavam problemas para caminhar em função de queratodermia palmoplantar relacionada. Foram realizadas injeções intracutâneas de TBA na região plantar, após anestesia venosa regional do pé com torniquete e 25 mℓ de prilocaína. Após 1 semana, os três pacientes apresentaram ressecamento e alívio notável da dor nos locais de pressão plantares, com duração variando de 6 semanas a 6 meses. O uso intracutâneo de TBA é um tratamento efetivo, bem tolerado e de longa duração na síndrome de Frey, e pode ser repetido em caso de recorrência. Em um estudo com sete pacientes com síndrome de Frey grave, foi realizada injeção intracutânea de 80 U de toxina botulínica tipo B (TBB) por centímetro quadrado nas áreas mapeadas de sudorese gustatória. Seis pacientes apresentaram remissão completa após 1 mês, e um paciente obteve redução significativa dos sintomas. Figura 14.2 Aplicação intradérmica na face para tratamento de rugas finas. Via intraparenquimatosa Fístula salivar é uma complicação comum de trauma ou cirurgia da parótida, autolimitada em sua maioria, porém pode haver descarga salivar crônica em uma minoria de pacientes, e não há tratamento padrão. O uso da TB é justificado nesses casos, sendo as glândulas salivares estimuladas por acetilcolina, de modo análogo às glândulas sudoríparas écrinas. Também foi demonstrado declínio da via do óxido nítrico nas glândulas em modelos animais. As fístulas salivares respondem à injeção intraparenquimatosa de TB, como demonstrado em três relatos de caso, com melhora eficaz e duradoura da sialorreia com doses altas e intraparenquimatosas. Via submucosa A rinite intrínseca, caracterizada por rinorreia de origem obscura, não apresenta resposta satisfatória à maioria das modalidades terapêuticas disponíveis, contrariamente à rinite alérgica. Kim et al. demonstraram significativa redução da rinorreia após injeção submucosa de TBA nas conchas nasais média e inferior. A TB parece promissora em casos recalcitrantes de rinite intrínseca, entretanto, dados mais precisos ainda são necessários. Via tópica Em estudo recente, Carmichael et al. relataram outra modalidade de entrega com uso de proteínas facilitadoras, como o peptídio sintético TD1, que auxilia na entrega transdérmica efetiva de TBA aplicada topicamente na pele intacta. O estudo mostra que a TB pode ser aplicada por via tópica associada ao novo peptídio TD1, reduzindo a inflamação produzida pela ativação de nociceptores na pele, pelo bloqueio da liberação de peptídios próinflamatórios, como substância P e CGRP (peptídio relacionado com o gene da calcitonina). A entrega de TBA mediada por peptídios é uma alternativa fácil e não invasiva de administração da toxina, que pode se tornar útil na prática clínica. A nanotecnologia tem proporcionado avanços no desenvolvimento de técnicas para a entrega de moléculas através da pele. Alguns laboratórios têm feito progressos significativos em relação a formulações tópicas de TB, ainda reservadas a estudos clínicos. Um desses produtos, já com aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, baseiase na tecnologia de nanopartículas iônicas, que preserva a bioatividade das moléculas sem desnaturálas, e é comercialmente viável. O produto foi batizado de “CosmeTox”, e intenciona a melhora de rítides faciais e estados hiperidróticos. O creme com a toxina estabilizada é aplicado na pele, dosado pela quantidade de creme aplicada, e seus efeitos são alcançados graças à ação de nanopartículas e otimizadores de absorção. Segundo estudos, a toxina não se apresenta na corrente sanguínea em níveis detectáveis por essa via. De modo geral, ainda são poucos os estudos que demonstram a eficácia de formulações tópicas, entretanto eles demonstram estabilidade da toxina à temperatura ambiente, redução de rugas finas e sudorese em pacientes com hiperidrose palmoplantar após sucessivas aplicações. Uma preocupação em potencial é o uso inadvertido ou deliberado da substância, podendo levar a ptose e assimetrias faciais, aspectos ainda a serem exaustivamente discutidos. Via transepidérmica Os dispositivos de microagulhamento são usados para facilitar a entrega localizada de um agente terapêutico na derme pelo estrato córneo, de maneira rápida e sem danos significativos aos vasos sanguíneos e às fibras nervosas. Um estudo experimental recente sobre a técnica de microagulhamento para entrega intradérmica rápida de uma formulação líquida de TB contendo betagalactosidade mostrou resultados positivos, com deposição efetiva da TB e subsequente difusão adequada na derme. O desenvolvimento de sistemas clinicamente apropriados de entrega de proteínas como TBA por microagulhamento pode ter um impacto significativo na área médica, sobretudo na cosmiatria. A aplicação tópica de TB após tratamento da pele com laser fracionado ablativo de CO2 mostrouse efetiva no tratamento de rugas periorbitárias laterais, como foi relatado em estudo clínico randomizado com dez pacientes com “pés de galinha”. Após anestesia tópica com lidocaína 30%, foi realizado tratamento com laser de CO2 em ambos os lados da face dos pacientes, seguido de aplicação de solução tópica de TBA de um lado, e solução salina fisiológica do outro lado, 60 segundos após a aplicação do laser. Houve melhora clínica significativamente maior no lado tratado com laser fracionado e TBA tópica, em comparação ao lado usado como controle. O laser fracionado ablativo remove o estrato córneo, criando colunas microscópicas na epiderme e na derme, que tornam possível que moléculas grandes como a TBA atinjam a derme inferior, e finalmente, os receptoresalvo na superfície muscular. O estudo em questãosugere que o método de entrega transepidérmica de fármacos por via tópica usando laser de CO2 pode vir a ser aplicável a outras substâncias orais ou injetáveis que tipicamente não penetram a pele em condições normais, com a vantagem da diminuição de efeitos colaterais sistêmicos. Essa via de aplicação usando laser de CO2 para formação de microcanais e subsequente aplicação tópica de TBA também pode ser uma opção para hiperidrose palmoplantar (Figura 14.3). Um relato de caso sobre dois pacientes com hiperidrose palmar grave mostra que a TB pode ser administrada também por iontoforese, com sucesso. Foram administradas 100 U de TBA diluídas em solução salina, em alíquotas de 300 µℓ, em sete locais na região palmar, separados entre si por 3 cm, e em dois pontos na polpa do primeiro e do terceiro quirodáctilos. A quantidade de toxina administrada por iontoforese é proporcional à carga elétrica total aplicada, medida em miliamperes (mA) por minuto. Os quirodáctilos foram tratados com 7 mA por 5 minutos, e as áreas restantes, com 14 mA pelo mesmo tempo de iontoforese. Houve melhora subjetiva importante, com boa correspondência ao teste iodoamido, e redução das taxas de suor sustentada por 3 meses, sem efeitos colaterais relatados. Considerações finais A aplicação de TB pode ser considerada uma escolha terapêutica em diversas situações na dermatologia e em outras áreas da medicina. As vias de aplicação estão diretamente relacionadas com suas indicações, com seu alvo de tratamento e seu mecanismo de ação. As vias intramuscular e intradérmica são amplamente usadas atualmente. As vias tópica e transepidérmica vêm sendo mais estudadas nos últimos anos. Novas formulações e novas vias de aplicação vêm sendo relatadas, algumas ainda em caráter experimental. Estudos com maior número de pacientes são necessários para melhor avaliação das novas vias de aplicação da TBA (Tabela 14.1). Figura 14.3 Aplicação de laser de CO2 na região palmar (A) para aplicação transepidérmica de toxina botulínica tipo A no tratamento da hiperidrose (B). Tabela 14.1 Vias de aplicação da toxina botulínica tipo A e suas indicações. Via de aplicação Indicações Intramuscular Rejuvenescimento, hipertro a e distonia muscular, assimetria, migrânea crônica Intracutânea Rejuvenescimento, pele oleosa e poros dilatados, dermatite disidrótica, líquen simples crônico, hamartoma angiomatoso écrino, epidermólise bolhosa, Hailey-Hailey, cicatriz hipertró ca, hiperidrose, isquemia digital vasospástica Intraparenquimatosa Sialorreia Submucosa Rinite Tópica Rejuvenescimento, hiperidrose Transepidérmica Rejuvenescimento, hiperidrose Bibliografia Abitbol RJ, Zhou LH. Treatment of epidermolysis bullosa simplex, WeberCockayne type, with botulinum toxin type A. Arch Dermatol. 2009; 145:135. Barco D, Baselga E, Alegre M et al. Successful treatment of eccrine angiomatous hamartoma with botulinum toxin. Arch Dermatol. 2009; 145:2413. Bess GR, Manzoni AN, Bonamigo RR et al. Tratamento da doença de HaileyHailey com toxina botulínica tipo A. An Bras Dermatol. 2010; 84:71722. Blugerman G, Schavelzon D, D’Angelo S. 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A partir daí o medicamento recebeu aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para indicações cosméticas e terapêuticas, incluindo estrabismo e blefarospasmo em 1989, distonia cervical em 2000, linhas glabelares em 2002, hiperidrose axilar em 2004, espasticidade de membros superiores e enxaqueca em 2010, incontinência urinária em 2011 e linhas periorbitárias em 2013. Indicações estéticas da toxina botulínica A aplicação da TB é o procedimento cosmético mais realizado no mundo atualmente, tendose mostrado útil em diversas indicações estéticas. Seu uso isolado ou em combinação com outros procedimentos trouxe alterações importantes na abordagem do envelhecimento facial. Apesar de o tratamento das rugas hipercinéticas da glabela e, mais recentemente, das rugas periorbitárias serem as únicas indicações cosméticas aprovadas pela FDA, suas indicações offlabel são numerosas. Linhas glabelares O tratamento da glabela permaneceu até recentemente como a única indicação cosmética aprovada pela FDA. É a aplicação estética mais frequente da toxina e sua eficácia foi demonstrada em diversos estudos clínicos. Os alvos da aplicação são os músculos prócero e corrugadores dos supercílios, que juntos são responsáveis por aproximar e deprimir a porção medial das sobrancelhas. Além da melhora obtida nas rugas dinâmicas, linhas presentes ao repouso podem ser suavizadas ou até eliminadas após tratamentos subsequentes. Elevação da cauda das sobrancelhas (brow lift) A aplicação da TB pode levar a uma elevação desejável das sobrancelhas em repouso, dando aos olhos aparência mais jovem. Ao se relaxar a porção lateral do músculo orbicular dos olhos e, simultaneamente, os músculos da glabela, tornase possível que o músculo frontal eleve as sobrancelhas sem a ação antagônica dos músculos abaixadores. Na prática, na maioria das vezes, o brow lift é feito juntamente com o tratamento de outras áreas da face. Linhas frontais As linhas frontais horizontais são causadas pela contração do músculo frontal ao elevar as sobrancelhas. O tratamento dessas rugas é feito, portanto, por meio do relaxamento da musculatura frontal. O equilíbrio entre o relaxamento frontal e glabelar torna possível balancear a altura das sobrancelhas, uma vez que essas musculaturas têm ações opostas. Linhas periorbitárias As rugas periorbitárias ou “pés de galinha” constituem uma indicação muito frequente para a TB. São linhas dinâmicas que aparecem ao sorriso pela contração do músculo orbicular dos olhos. Tratase de um músculo esfíncter, e o tratamento das linhas periorbitárias envolve o relaxamento da porção lateral do orbicular. Nessa mesma área, costumam estar associadas rugas estáticas secundárias ao fotoenvelhecimento. Aumentar a abertura palpebral é indicação frequente entre asiáticos e consiste no tratamento da porção prétarsal do músculo orbicular, dando aos olhos aspecto mais arredondado ao sorriso. Linhas nasais (bunny lines) São as rugas dinâmicas na porção alta do dorso do nariz resultantes da contração do músculo transverso nasal ao sorriso. Essas rugas podem se tornar mais proeminentes após aplicações consecutivas da TB nas regiões periorbitária e da glabela. O tratamento concomitante das linhas nasais nesses casos ajuda a produzir resultados mais naturais. Alguns indivíduos dilatam as narinas repetidamente, principalmente em situações de desconforto social. O relaxamento das fibras inferiores do músculo nasal atenua essa expressão que muitas vezes é involuntária. Sorriso gengival O sorriso gengival é definido pela exposição de mais de 2 mm acima da linha dentária ao sorriso. É mais comum em mulheres e muitas vezes considerado inestético. Alguns autores classificam o sorriso gengival como anterior quando a área de exposição excessiva situase entre os caninos, e sorriso gengival posterior quando posteriormente a eles. Tratase o músculo levantador do lábio superior nas formas anteriores (mais comum) e o músculo zigomático menor nas formas posteriores. Rugas periorais São rugas verticais perpendiculares ao vermelhão dos lábios. A movimentação excessiva do músculo orbicular em tabagistas e naqueles que tocam instrumentos musicais de sopro, e o fotoenvelhecimento aceleram a formação dessas linhas. Tratase de área delicada em que pequenas doses da TB podem produzir perda funcional indesejada dos lábios. O músculo orbicular da boca é tratado com mais frequência na borda do lábio superior e com menor frequência do lábio inferior, no qual o risco de efeitos indesejáveis é ainda mais comum. É uma região a ser evitada em pacientes cujas atividades dependem de 100% do funcionamento do músculo orbicular (cantores, fonoaudiólogos, músicos de instrumentos de sopro). Rugas do mento As rugas nessa região não são propriamente linhas e sim pequenas depressões na superfície do mento, dando o aspecto de casca de laranja. A alteração é causada pela perda de volume associada à contração do músculo mentual. Além de melhorar o aspecto enrugado do local, quando bem indicado e em casos selecionados o tratamento do músculo mentual pode ajudar a reduzir parcialmente o aspecto inestético do mento em pacientes com queixo retrognato. Linhas de marionete O afundamento da área abaixo dos cantos dos lábios inferiores assim como a inversão dos cantos do lábio para baixo são conhecidos como rugas de marionete. O músculo abaixador do ângulo da boca contribui para esse processo ao puxar os cantos do lábio inferior para baixo. Seu relaxamento melhora o aspecto triste da região por possibilitar que o músculo zigomático eleve os cantos da boca para uma posição mais horizontal. Músculo masseter O aspecto de mandíbula larga causado pela hipertrofia do músculo masseter pode ser esteticamente indesejado para alguns indivíduos, especialmente em países asiáticos.O relaxamento desse músculo e sua hipotrofia tornam o contorno lateral da face mais fino e mais delicado. Além da indicação estética, em alguns casos o tratamento do músculo masseter com a TB pode aliviar os sintomas relacionados com o bruxismo, trazendo, inclusive, melhora da dor. Assimetria facial A assimetria mediofacial pode ter origem óssea, muscular ou nos tecidos moles. O uso da TB para corrigir ou ao menos amenizar essa assimetria requer conhecimento aprofundado da anatomia e função dos músculos da face. No espasmo hemifacial, o relaxamento dos músculos zigomáticos, risório e masseter hiperfuncionantes promove centralização da face ao repouso. Por outro lado, nas assimetrias por hipofunção, como na paralisia de Bell, o tratamento do lado normofuncionante resulta em alívio dos sintomas. Bandas platismais A contração do músculo platisma pode evidenciar as bandas platismais em pacientes magros e também contribui para ressaltar as linhas cervicais horizontais. O tratamento com a TB pode melhorar tanto o aspecto inestético das bandas verticais quando as rugas horizontais. O sucesso depende da seleção correta dos pacientes, uma vez que são fundamentais a boa qualidade e elasticidade da pele para obter bons resultados. Indivíduos com grande flacidez e/ou acúmulo de gordura na região têm resposta insatisfatória. Levy batizou como Nefertiti lift a técnica na qual é feito o tratamento do músculo platisma ao longo da linha mandibular desde o sulco nasogeniano até o ângulo da mandíbula, incluindo a banda platismal posterior e o músculo abaixador do ângulo da boca. Esses músculos têm ação depressora sinérgica no terço inferior da face, e seu relaxamento produz um efeito levantador da região. Colo (décolleté) As rugas do colo resultam de fatores intrínsecos e extrínsecos, tais como a posição durante o sono e fotodano, e também da ação das fibras do músculo peitoral maior e das porções inferiores do platisma. A TB pode ser usada quando o exame clínico evidencia a ação de tais músculos na gênese das rugas. Indicações terapêuticas da toxina botulínica Desde sua aprovação para o tratamento do estrabismo e blefarospasmo em 1989, a TB vem sendo estudada em múltiplas indicações terapêuticas em diversas especialidades clínicas; sua eficácia sem causar efeitos sistêmicos tem levado a um rápido desenvolvimento de aplicações para tratamento de diversas doenças, de diferentes áreas da medicina, como: estrabismo, bexiga hiperativa, distonia cervical, cefaleia tensional, migrânea, dores neuropáticas, depressão, síndrome miofascial, espasticidade de membros na paralisa cerebral e outras. É provável que ocorra expansão no número de indicações da TB em um futuro próximo e que o manejo e o entendimento da ação do medicamento nessas situações sejam aprimorados. A seguir são discutidas as indicações encontradas na literatura. Hiperidrose Ocorre quando o suor é produzido além das necessidades fisiológicas para a termorregulação. É classificada como primária (idiopática) ou secundária; focal (localizada) ou generalizada. O suor é produzido pelas glândulas sudoríparas écrinas, presentes em toda a superfície corpórea e em maior concentração em palmas, plantas, axilas e face, que são inervadas pelo sistema nervoso simpático, tendo como neurotransmissor a acetilcolina. A TB é indicada como opção terapêutica segura nos casos de hiperidroses focais por bloquear a liberação de acetilcolina em todas as fibras colinérgicas, inclusive as do sistema autônomo. Hiperidroses focais Axilar. A TB foi aprovada para essa indicação em 2001 no Canadá e no Reino Unido, e em 2004 pela FDA, nos EUA. É um tratamento seguro, eficaz, com efeitos colaterais pouco significativos (prurido, urticária local moderada e de curta duração e infrequente hiperidrose compensatória). Nível de evidência: 2. Palmar. O tratamento pode ser feito em ambas as mãos ou apenas na mão dominante. É bastante doloroso e mais bem tolerado se feito o bloqueio dos nervos medial, ulnar e radial na altura do punho. Os efeitos colaterais citados são fraqueza muscular temporária, dor e sangramento local. Indicado quando há falha da terapia tópica convencional e iontoforese. Nível de evidência: 2. Plantar. Podemse tratar somente as áreas afetadas (áreas interdigitais, dorso dos dedos, partes da região plantar) ou a região plantar como um todo. A aplicação é dificultada pela camada córnea espessa e é bastante dolorosa. Os efeitos colaterais citados são os mesmos da hiperidrose palmar. Nível de evidência: 4. Craniofacial. É uma opção terapêutica de alta eficácia e segurança. Nos casos moderados ou graves, é considerado método terapêutico de primeira escolha. No entanto, apresenta níveis de evidência mais baixos em comparação ao tratamento da hiperidrose axilar e palmar. Nível de evidência: 4. Síndrome de Frey. Decorre da secção das fibras do nervo auriculotemporal (fibras parassimpáticas) que, ao se regenerarem, ligamse aos receptores simpáticos de glândulas sudoríparas cutâneas. Esta reinervação anômala promove sudorese e/ou rubor localizado durante a mastigação. Ocorre, em média, em 50% dos pacientes submetidos à cirurgia de ressecção da parótida. A TB inibe a liberação de acetilcolina de receptores colinérgicos, tanto nas fibras parassimpáticas (que inervam as glândulas salivares), como nas simpáticas (que inervam as glândulas sudoríparas). Para a identificação da área acometida, o teste de iodoamido deve ser realizado durante a mastigação de alimentos indutores da sudorese e/ou rubor (alimentos salgados, picantes, amargos ou cítricos). Devese ter o cuidado de evitar a disseminação da TB para a musculatura adjacente, que pode levar a dificuldades de mastigação e assimetria facial. A TB pode, ainda, ser usada em outras formas localizadas de hiperidrose, como inguinal, inframamária e hiperidrose compensatória póssimpatectomia. Dermatoses associadas à hiperidrose Disidrose Nos dias atuais, o eczema disidrótico ou ponfólix é considerado um tipo especial de eczema, com espongiose pronunciada e acúmulo de edema em regiões com epiderme fina. É uma doença comum, de distribuição universal, apesar de menos comum em asiáticos e de a maioria dos casos ser esporádica. Pode estar associada a dermatite atópica, dermatite de contato e reação adversa a fármacos. As vesículas e bolhas são estéreis e sua formação parece ser mediada por reação alérgica ao patógeno, em uma “ide reação”. O curso geralmente é crônico e cíclico, mesmo quando os pacientes evitam os fatores agravantes (irritantes, uso prolongado de luvas, tabagismo, estresse e mesmo a simpatectomia endoscópica torácica). Os corticosteroides constituem a base do tratamento, embora inibidores da calcineurina possam ser efetivos. Fotoquimioterapia tópica com 8metoxipsoraleno pode ser efetiva, assim como a fotoquimioterapia sistêmica ou altas doses de radiação UVA1. A terapia sistêmica geralmente é necessária para o ponfólix bolhoso e os corticosteroides são os mais usados, podendo ser associados a imunossupressores em casos recalcitrantes. O uso de TB, por seu alto poder anidrótico, diminui substancialmente a formação de vesículas e bolhas. Pacientes com disidrose palmar ou plantar tratados com TB também se beneficiam com a diminuição do prurido e do eritema. A dor da aplicação é o seu maior fator limitante. Doença de HaileyHailey Também denominada pênfigo familial benigno, essa doença acantolítica autossômica dominante acomete principalmente áreas intertriginosas, como axilas, virilhas, pescoço e regiões inframamárias, nas quais suor, umidade e fricção exercem umpapel importante na expressão da doença. Tratamentos não cirúrgicos, como antibióticos tópicos e orais, antifúngicos tópicos, pulsos curtos de corticosteroides tópicos e orais, inibidores da calcineurina, retinoides orais etc. podem promover melhora parcial, temporária ou remissão completa. Outros métodos podem ser eficientes, mas com resultados variáveis, como excisão cirúrgica (com fechamento por segunda intenção, fechamento primário ou enxerto), dermoabrasão, laser de CO2 e laser de erbium. A indicação do uso da TB na indução da remissão da doença de HaileyHailey pode ser considerada por se tratar de um tratamento seguro, com pouquíssimos efeitos adversos locais e sistêmicos. A melhora significativa se dá pela diminuição da umidade da transpiração e fricção, que podem levar a irritações nas áreas intertriginosas. Consequentemente, colonizações fúngica e bacteriana secundárias que exercem um papel na doença também são diminuídas. Psoríase inversa Injeções intralesionais de TB têm sido usadas no tratamento da psoríase intertriginosa, por reduzirem a umidade local e a maceração da pele, prevenindo a infecção secundária. Há melhora da extensão, intensidade e infiltração do eritema, além de diminuição do prurido. O tratamento é bem tolerado, e não houve relatos de efeitos adversos. Em função do alto custo, o uso da TB limitase ao tratamento das áreas intertriginosas. Paquioníquia congênita Tratase de rara genodermatose que leva a um distúrbio da queratinização, caracterizado por unhas hipertróficas (paquioníquia ou onicogrifose), áreas focais de hiperqueratose, especialmente nas plantas dos pés (queratoderma) e, ocasionalmente, leucoplasia das mucosas orais. Nas áreas hiperqueratóticas aparecem bolhas muito dolorosas que ocorrem principalmente quando há hiperidrose e em ambientes de alta temperatura. Os pacientes acometidos têm sérios problemas para andar, especialmente no verão. Terapias tradicionais para hiperidrose, como sais de alumínio, produzem supressão curta e parcial do suor e dificilmente são absorvidos quando há áreas espessas de hiperqueratose. A simpatectomia lombar é o método mais efetivo para promover anidrose dos pés, porém é pouco recomendada e realizada, pois acarreta graves efeitos colaterais. Nesse contexto, novas opções terapêuticas foram usadas e a aplicação plantar de TB em alguns pacientes trouxe grande redução na formação de bolhas dolorosas, reduzindo drasticamente a necessidade de uso de analgésicos orais e sem efeitos colaterais importantes. Outras doenças e condições associadas à hiperidrose podem ser tratadas ou atenuadas com a aplicação da TB, como a bromidrose, a cromidrose, a queratólise plantar pontuada e o intertrigo candidiásico, em que a promoção da anidrose local leva a menor colonização de fungos e bactérias. Afecções que cursam com hiperidrose focal gerando desconforto, dor ou constrangimento social também podem ser aliviadas com aplicação local de TB. São exemplos dessas afecções a queratodermia palmoplantar aquagênica, o nevo écrino, a granulose rubra nasal e a hidradenite supurativa. Textura cutânea e controle da oleosidade Relatos subjetivos e observações têm descrito melhora da textura da pele, diminuição da aparência dos poros e menor oleosidade da pele após tratamento de rítides com TB. Um estudo foi conduzido para ajudar a elucidar a fisiopatologia da diminuição da oleosidade usando imunohistoquímica e imunocitofluorescência. Os autores mostraram que as glândulas sebáceas e os sebócitos expressam receptores de acetilcolina, e a estimulação desses receptores levaria ao aumento da síntese de lipídios. Quando sebócitos foram incubados com abungarotoxina, um receptor antagonista de acetilcolina, a síntese de lipídios foi inibida. Esses achados sugerem que a TB pode ajudar no tratamento de condições seboinduzidas, como a acne vulgar. Nível de evidência: 2C. Flushing e rosácea Ainda por mecanismos de ação não totalmente compreendidos, a denervação química causada pela TB pode dar alívio sintomático a pacientes com flushing facial grave. Os resultados clínicos são corroborados pela diminuição correspondente da circulação sanguínea local, mensurada por Dopplerfluxometria. Em função da baixa incidência de efeitos adversos, da segurança no procedimento e dos bons resultados obtidos no controle do flushing, a TB pode ser considerada uma boa opção terapêutica quando os tratamentos clínicos convencionais, tópicos e orais falharem. Cicatrização e queloide Microtraumas repetidos causados por atividade muscular contínua ao redor da ferida cutânea induzem uma resposta inflamatória prolongada e aumento da atividade metabólica durante o processo de cicatrização. Consequentemente, depósitos extracelulares de colágeno e glicosaminoglicanos podem se intensificar e causar cicatrizes hipertróficas e hiperpigmentadas. A injeção de TB tem sido usada para prevenir a formação de queloides durante e após as cirurgias. Os estudos sugerem que a redução na tensão durante o processo de cicatrização da ferida pode resultar em cicatrizes mais discretas. Mais recentemente, estudos vêm sendo conduzidos para avaliar os resultados da injeção de TB em queloides já estabelecidos. O mecanismo de ação proposto seria a diminuição toxinainduzida na proliferação dos fibroblastos e a redução de fatores fibrogênicos, como o fator transformador de crescimento b1. No entanto, observações in vitro subsequentes contradizem esta hipótese. A teoria de reduzir a tensão no peri/pósoperatório para preventivamente melhorar a aparência cosmética das cicatrizes é a mais aceita, mas são necessários estudos controlados para caracterizar os efeitos da TB nos queloides. Nível de evidência: 2C. Líquen simples crônico e notalgia parestésica Por meio da inibição da acetilcolina e de outros neuropeptídios, como a substância P e o glutamato, é possível a aplicação intradérmica de TB nas áreas acometidas. Séries de casos descrevem diminuição importante do prurido. Neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-zóster Injeções intradérmicas ou subcutâneas de TB são aplicadas no trajeto da dor do nervo trigêmeo, o que bloqueia a liberação de acetilcolina e neurotransmissores como a substância P, o glutamato e o peptídio relacionado com o gene da calcitonina. Coto de amputação Injeções intramusculares de TB no coto de amputação podem promover redução da dor fantasma do membro amputado e maior tolerância e adaptação às próteses. Nível de evidência: 2. Fenômeno de Raynaud A aplicação de TB pode ser uma boa opção terapêutica para os casos sintomáticos e refratários ao tratamento convencional. Acreditase que a toxina tenha duas ações principais: (1) promoção de vasodilatação pelo bloqueio da liberação de norepinefrina; (2) bloqueio do recrutamento de receptores e neurotransmissores estimuladores da dor e da vasoconstrição. Após sua aplicação, estudos mostraram aumento da temperatura das polpas digitais quando comparadas aos controles (injeção de solução salina). Houve redução da dor, melhora da oxigenação digital e diminuição importante da formação de úlcera e gangrena. No entanto, faltam protocolos quanto aos locais de aplicação, diluições e doses, que variam de acordo com o médico que realiza a aplicação. Nível de evidência: 2B. Fissura anal A aplicação de TB é um tratamento seguro e eficaz em curto prazo que promove relaxamento do esfíncter anal, demonstrando taxas de cura entre 70 e 98% após dois a quatro meses. É mais efetiva que o uso de nitroglicerina tópica, mas menos efetiva que a cirurgia para induzir e manter a fissura cicatrizando. Mais estudos sobre os fatores preditores de resposta, bem como análise de custos de TB versus terapias convencionais são necessários parafirmar conclusões. Principais indicações não dermatológicas A eficácia da TB sem causar efeitos sistêmicos tem levado a um rápido desenvolvimento de aplicações para tratamento de diversas doenças, nas diferentes áreas da medicina. Desde suas primeiras indicações na oftalmologia, para tratamento de estrabismo e blefarospasmo, a TB tem se revelado uma opção eficaz e segura. Mais recentemente a toxina botulínica tipo A (TBA) tem sido usada para correção de entrópio, alterações oculares produzidas por tireoidopatias e para induzir ptose palpebral em casos, por exemplo, quando se necessita de proteção da córnea, assim como nos casos de hiperlacrimejamento. Na neurologia, já está bem difundida a indicação nos casos de distonias e espasticidade secundária a alterações como acidente vascular cerebral, paralisia cerebral, traumas medulares e esclerose múltipla. Cefaleia tensional, migrâneas e dores neuropáticas têm ganho grande atenção pelo melhor entendimento dos mecanismos de ação da TB além de sua ação na inibição da acetilcolina. Outros distúrbios do sistema nervoso central que cursam com hiperatividade muscular também têm sido bem tratados com a toxina. Alterações como tremores e tiques também têm obtido resultados satisfatórios. Interessantes são os estudos relacionados com a depressão tentando compreender melhor o real papel da toxina nesta patologia. Esses estudos são mais bem discutidos no Capítulo 27, Seção N. Na otorrinolaringologia, distonias da laringe com alterações vocais, tremores essenciais da voz, disfunções cricofaringianas com dificuldade de deglutição, rinite alérgica e sialorreia têm sido tratados com TB. Indicações orofaciais têm ganhado popularidade, como ocorre com distonias oromandibulares, distúrbios da articulação temporomandibular, hipersalivação, fraturas maxilofaciais, estabilização de implantes dentários e dores orofaciais. Na urologia, o tratamento com TBA tem sido empregado em casos de bexiga hiperativa e incontinência urinaria. Na gastrenterologia, em espasmos esofágicos, acalasia e gastroparesia. Na ortopedia, distúrbios musculoesqueléticos têm sido tratados com TB, principalmente para alívio de dores osteoarticulares, como no hálux valgo e no joelho. Tratamento de síndrome do músculo piriforme com TB tem sido relatado com resultados satisfatórios, sendo a aplicação guiada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Tratamentos de neuropatias e úlceras diabéticas têm sido relatados com benefícios adicionais. Contraindicações e eventos adversos Apesar de o tratamento com TB geralmente ser seguro, é importante que se conheçam as contraindicações e possíveis eventos adversos no intuito de minimizar riscos. A TB é contraindicada em qualquer paciente com hipersensibilidade à toxina ou a qualquer componente da sua formulação. Infecção ativa no local de aplicação também é uma contraindicação absoluta. São consideradas contraindicações relativas pacientes gestantes ou que estejam amamentando, assim como portadores de doença neuromuscular preexistente, como miastenia gravis e síndrome de EatonLambert. Apesar de a TB ser classificada como fármaco categoria C, não há relatos de teratogenicidade em mulheres inadvertidamente tratadas com TB durante a gestação. Eventos adversos comuns incluem edema, equimoses, cefaleia, dolorimento local, fraqueza muscular excessiva e relaxamento não intencional de músculos adjacentes aos tratados, porém, esses eventos serão detalhados no Capítulo 22. Considerações finais Podese considerar que TB revolucionou a medicina no último século e beneficia milhares de pacientes para os quais, anteriormente, não havia perspectiva terapêutica. Paralelamente, no campo da cosmiatria, a TB modificou o processo de envelhecimento, promovendo uma opção terapêutica única e individualizada. Os avanços tecnológicos e o conhecimento de novos mecanismos de ação ainda não totalmente esclarecidos têm aberto um vasto campo para promissoras indicações, nas mais variadas especialidades médicas. Bibliografia Benninger MS, Smith LJ. Noncosmetic uses of botulinum toxin in otolaryngology. Cleve Clin J Med. 2015; 82:72932. Brandt FS, Bellman B. Cosmetic use of botulinum A exotoxin for the aging neck. Dermatol Surg. 1998; 24:12324. Carruthers J, Carruthers A. Aesthetic botulinum A toxin in the mid and lower face and neck. Dermatol Surg. 2003; 29:46876. Carruthers J, Carruthers A. Botulinum toxin A in the mid and lower face and neck. Dermatol Clin. 2004; 22:1518. 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