10 Aula T10 BQ-II, MIM (2022-23) Hormonas Pâncreáticas Ins , Glucag

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10ª aula teórica 
Hormonas pancreáticas: insulina, glucagina e 
somatostatina. Regulação do metabolismo
Correlação clínica: Alterações metabólicas no 
jejum. Resposta metabólica à hiperglicémia e 
Diabetes mellitus
13-Mar-2023
BIOQUÍMICA II
Ensino Teórico _ 1º ano
MIM_FMUC (2022/2023)
Objetivos
• Identificar a função fisiológica das hormonas pancreáticas, insulina e
glucagina, e a ação da somatostatina
• Analisar o controlo pancreático da glicémia - papel auxiliar da
adrenalina.
• Identificar os recetores e vias de transdução intracelulares ativados por
estas hormonas.
• Rever os alvos enzimáticos de controlo das vias metabólicas reguladas
por estas hormonas.
• Verificar os efeitos do cortisol e hormona do crescimento na regulação
metabólica e da glicémia
• Correlação clínica: 
• Analisar as alterações metabólicas em diferentes estados de jejum
• Analisar a resposta metabólica à hiperglicémia e Diabetes mellitus
Determinação da glicémia? Quando?
Suspeita de hiperglicemia:
• Aumento da micção (poliuria)
• Aumento da sede (polidipsia)
• Aumento da ingestão de alimentos (polifagia)
• Visão turva
• Fadiga (cansaço inexplicável)
• Feridas que demoram a cicatrizar (…)
Suspeita de hipoglicemia:
• Aumento da fome
• Ansiedade
• Sudorese (suor inexplicável)
• Tremores
• Confusão mental (mais frequente em idosos) (…)
Presença de fatores de risco:
• Obesidade (excesso de peso)
• Diabetes
• Hipertensão arterial
• Doenças cardiovasculares
• Hereditariedade: familiares com história de doenças acima descritas
Hipoglicémia
Causas: Exercício físico; Jejum; Excesso de insulina exógena; Insulinoma: excesso de
insulina endógena; Inibição da produção endógena de glucose (e.g. por ação do
álcool)
Hipoglicémia
1 2
3 4
5 6
2
FLUTUAÇÕES METABÓLICAS EM ESTADOS DE JEJUM 
– PÓS-PRANDIAL
Glicogénio hepático Glicose plasmática

Pâncreas e hormonas pancreáticas
Pâncreas: localizado no abdómen, atrás
do estômago e entre o duodeno e o
baço; integra os sistemas digestivo e
endócrino.
Pâncreas e hormonas pancreáticas
islets of Langerhans
Regulação da [glucose]sangue por ação
da glucagina e da insulina
Glucagina

Estimula
degradação do
glicogénio
e a
gluconeogénese

Glicose é exportada 
do fígado para 
outros tecidos
Insulina

Estimula
síntese do
glicogénio
e a 
utilização
de glucose


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IA
7 8
9 10
11 12
3
GlucaginaInsulina
Mechanism of insulin secretion from pancreatic β-cells and glucagon release from 
α-cells
Efeitos das hormonas pancreáticas - INSULINA
Porquê?
Mecanismos 
de ação da 
INSULINA
Como são operados em 
paralelo estes diferentes 
efeitos ?
O recetor da insulina é um 
recetor catalítico
- Dimerização do recetor é requerida para a sua ativação
- Ocorre auto-fosforilação (tirosina cinase, TK)
- Várias proteínas responsáveis por coordenar modificações 
metabólicas
- Várias vias intracelulares de sinalização são ativadas em paralelo 
Vias de sinalização do recetor da insulina (TK) Regulação da glicogénese após ativação do recetor 
da insulina
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15 16
17 18
4
Efeitos das hormonas pancreáticas - GLUCAGINA
Regulação hormonal do 
metabolismo do glicogénio
Insulina  Síntese hepática
Epinefrina = adrenalina  Degradação muscular 
(e hepática)
Glucagina  Degradação hepática
[Glicogénio] (mol/g fígado)Jejum (horas)
300
260
216
42
16
0
2
4
24
64
Efeito do jejum nos níveis de glicogénio hepático:
Glucose 
facilmente 
utilizável
As hormonas epinefrina e glucagina regulam
o catabolismo do glicogénio
 [glucose]sangue
Libertação de glucagina
(células-
pancreáticas)
Libertação de adrenalina
ou epinefrina
(células glândula adrenal)
Interação com 
recetores membranares
(fígado e tecido adiposo)
Interação com 
recetores membranares
(fígado e músculo)
A Glicogenólise é ativada
durante o jejum
Glicogénio fosforilase a ativa
Estimula degradação do glicogéno
Glicogénio sintetase b inativa
Inibe síntese do glicogéno
Hypoglycemia is physiologically the most potent secretory 
stimulus for glucagon, a peptide hormone secreted from the 
alpha cells of the pancreatic islets of Langerhans 
Ativação de proteínas G por um recetor membranar – ex. R-glucagina
R-adrenalina
PKA
inativa
PKA
ativa
Fosforilase cinase
inativa
Fosforilase cinase
ativa
Fosfatase
Glicogénio fosforilase b
(inativa)
Glicogénio fosforilase a
(ativa)
Fosfatase
Glicogénio sintetase
ativa
Glicogénio sintetase
inativa
Fosfatase
Glucose sanguínea
Glucose-6-fosfatase
(fígado)
Via não ativa
Glicogénio
Glucose-1-P Glucose-6-P
Fosfoglucomutase
(UDP-glucose)
 Glucose
Glucocinase
Glucose-6-P
Glucose-1-P
R
G
AC
Glucagina
(fígado)
Epinefrina
 Glucose
citosolATP
AMPc AMP
Fosfodiesterase
AC: adenilato ciclase/adenilciclase
PKA: proteína cinase A
19 20
21 22
23 24
5
Alpha-cell (glucagon) paracrine signaling in the regulation of 
beta-cell insulin secretion
Holter et al., Front. Endocrinol., 2022
Músculo
Estimulação recetores 
-adrenérgicos
Estimulação por 
impulso nervoso
(recetores acetilcolina)
Fígado:
Estimulação recetores 
-adrenérgicos
Glicogenólise induzida por epinefrina no músculo e no fígado
(+ ação do impulso nervoso no músculo)
Insulin and glucagon influence different metabolic 
pathways
Sinalização pelo balanço e não 
apenas por um dos sinais
Pancreatic islet is shown here with alpha, beta, delta cells and secreted hormones.
Mechanism of release of somatostatin from delta cells through 
the activation of glucose transporters and voltage gated calcium 
channels
Somatostatin from the hypothalamus inhibits the pituitary gland's secretion 
of growth hormone and thyroid stimulating hormone. 
In addition, somatostatin is produced in the pancreas and inhibits the secretion of 
other pancreatic hormones such as insulin and glucagon.
• Somatostatin from the hypothalamus inhibits the 
pituitary gland's secretion of growth hormone (GH) 
and thyroid stimulating hormone (TSH). 
• In addition, somatostatin is produced in the 
pancreas ( cells) and inhibits the secretion of 
other pancreatic hormones such as insulin, 
glucagon and gastrin, and pancreatic enzymes that 
aid in digestion.
Mechanism of action of 
somatostatin (SST) on 
insulin secretion by 
negative feedback. SST 
binds to the SST receptor 
on the β-cell and inhibits 
the activation of voltage 
gated calcium channels 
and ATP sensitive K+ 
channels. This reduces 
cyclic adenosine 
monophosphate (cAMP) 
levels thereby inhibiting 
the release of insulin.
-cell
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27 28
29 30
6
H
o
rm
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GIP, ‘Gastric inhibitory polypeptide’
CCK, ‘Cholecystokinin’
Resposta do 
tecido
ReguladoresEstado nutricional
 Degradação glicogénio;
 Síntese de glicogénio
 Degradação glicogénio;
 Síntese de glicogénio
 Degradação glicogénio;
 Síntese de glicogénio
 Síntese de glicogénio;
 Transporte de glucose
 Síntese de glicogénio;
 Transporte de glucose
 Síntese de glicogénio
 Degradação glicogénio
 Glicólise
Fígado:
Sangue:  Glucagina
 Insulina; Tecido:  AMPc
Sangue:  Glucagina,  Insulina; 
Tecido:  AMPc,  glucose
Sangue:  Epinefrina; 
Tecido: IP3, Ca2+-calmodulina
Músculo:
Sangue:  Insulina
Sangue:  Insulina
Sangue:  Epinefrina; 
Tecido: AMPc, Ca2+-calmodulina
Jejum
Refeição de carbohidratos
Exercício e stresse
Jejum (repouso)
Refeição de carbohidratos
(repouso)
Exercício
Regulação das reservas de glicogénio no fígado e no músculo
Controlo dos níveis séricos de glucose pelas hormonas pancreáticas
+ anti-inflammatory & 
immunosupressive
action
(…)
Influência do cortisol (glucocorticóide) na 
regulação metabólica
Glucocorticoids (steroid hormones) regulate glucose homeostasis. Glucocorticoids promote gluconeogenesis in liver,
whereas in skeletal muscle and white adipose tissue decrease glucose uptakeand utilization by antagonizing insulin
response. Therefore, excess glucocorticoid exposure causes hyperglycemia and insulin resistance. In liver,
glucocorticoids increase glycogen storage, whereas in skeletal muscle they play a permissive role for catecholamine-
induced glycogenolysis and/or inhibit insulin-stimulated glycogen synthesis.
Corticotropin-releasing hormone (CRH) = 
corticotropin-releasing factor (CRF)
+ STRESS
(adrenal cortex)
Papel da hormona do crescimento na regulação metabólica e 
da proliferação celular/crescimento
Alterações metabólicas no 
Jejum
Alterações metabólicas no 
Jejum
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7
12-48 horas – fase inicial:
-  [glicose]
- secreção glucagina ( insulina)  Glicogenólise   [glicose]
- -oxidação AG  ATP (músculo esquelético e cardíaco, rim)
-  [glicogénio] ao fim de 12 horas
- Neoglicogénese (a partir de: lactato, aminoácidos, glicerol)
JEJUM
Tecidos utilizadores de glicose:
- Cérebro
- GB
- GV
- Retina
- Medula supra-renal
Utilização de ácidos gordos como fonte energética 
durante o jejum
Jejum prolongado
Os níveis plasmáticos de 
ácidos gordos e de corpos
cetónicos aumentam, 
enquanto a glicose diminui
Biochemistry. 5th Ed., Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L., New York: W H Freeman; 2002
JEJUM PROLONGADO
2-24 dias – fase intermédia:
- -oxidação AG  ATP (músculo e rim)
- -oxidação AG  corpos cetónicos  ATP (músculo esquelético e cardíaco, rim)
- metabolização dos aminoácidos glucogénicos  neoglicogénese
- metabolização dos aminoácidos  síntese de ATP (90% alanina; 10% glicerol)
JEJUM PROLONGADO
Mais de 24 dias – fase avançada:
-  temperatura corporal,  batimento cardíaco,  tensão arterial, 
metabolismo basal
- deficiências vitamínicas (C, B)
- redução da velocidade de degradação das proteínas
-  catabolismo TG  formação de corpos cetónicos (fígado) 
utilização pelo cérebro (e GV)
Fase final:
-  reservas lipídicas
-  catabolismo proteínas para centenas g/dia (anteriormente: 30-55 g/dia)
- atrofia muscular; redução atividade cerebral  Morte
e
Resposta metabólica à 
hiperglicémia e Diabetes 
mellitus
Resposta metabólica à 
hiperglicémia e Diabetes 
mellitus
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8
Diabetes Mellitus
* Doença endócrina mais comum
* Caracterizada por hiperglicémia por falta e/ou resistência à insulina
(a insulina controla a glicémia)
* A diabetes pode ser:
- Tipo 1 _ Insulino-dependente (15% dos diabéticos)
Jovens < 30 anos
Início rápido
Insulina 
Destruição auto-imune das células dos ilhéus pancreáticos
Fatores ambientais (infeção viral; toxinas)
- Tipo 2 _ Não insulino-dependente (85% dos diabéticos)
> 40 anos / qualquer idade
Início lento
Insulina presente
Resistência à insulina
Alteração da secreção de insulina ?
Obesidade
Diabetes Mellitus
HLA, Human Leukocyte
Antigen system – a major
histocompatibility complex
(MHC) in humans.
Alterações Bioquímicas da Diabetes
• Glicosúria
• Sintomas clássicos de poliúria, polidipsia e polifagia
• Incapacidade dos tecidos utilizarem a glicose como 
energia
• Utilização dos ácidos gordos como fonte energética, 
com aumento da síntese do colesterol  aterosclerose
• Utilização dos ácidos gordos na formação de corpos 
cetónicos  cetonémia
• Utilização das proteínas como fonte energética, com 
perda de peso (massa muscular)
Diabetes Mellitus
• Falência relativa ou absoluta na secreção de insulina pelas células beta do
pâncreas
• Existência de hiperglicémia e glicosúria
• Doença crónica ligada ao metabolismo da glicose
• Alterações secundárias do metabolismo proteico, lipídico, água e eletrólitos
Consequências do défice de insulina
Falta de insulina  Cetoacidose diabética:
- Aumento glicémia
- Corpos cetónicos presentes
- Acidose moderada/elevada
- Hiperventilação e Desidratação
A cetonémia resulta em acidémia pelo carácter acídico
dos corpos cetónicos, com descida do pH sanguíneo.
43 44
45 46
47 48
9
Diabetes Mellitus e resistência à insulina
a The insulin receptor signaling pathway. b Model of the regulation of IR endocytosis by IRS and spindle checkpoint proteins. In the basal 
state, p31comet prevents IR endocytosis. Activated IR auto-phosphorylates multiple tyrosine residues on IR, including Y960 in the NPEY960 motif
(1), recruits IRS proteins and initiates insulin signaling cascades. IR phosphorylates Y612/Y632/Y662 of the YXXΦ motifs on IRS1 (2). Activated
ERK phosphorylates S616/S636/S666 on IRS1 (3). SHP2 binds to the C-terminal phosphotyrosine sites on IRS1 and dephosphorylates
pY612/pY632/pY662 of the doubly phosphorylated IRS1 (pY/pS) to facilitate the IRS1–AP2 interaction (4). IR-bound MAD2 binds to BUBR1-
CDC20, providing another binding surface for AP2. These two modules promote IR endocytosis. Inhibition of the feedback regulation prevents
IR endocytosis, prolongs metabolic branch of insulin signaling, and improves insulin sensitivity. MIM, MAD2-interacting motif.
IRS- and MAD2-dependent mechanisms collaborate to trigger insulin 
receptor endocytosis – role in the pathophysiology of insulin resistance
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-3
Na Diabetes ocorre:
* Microangiopatia
* Retinopatia
* Nefropatia
* Neuropatia
* Macroangiopatia – Aterosclerose
 Triglicerídeos
 VLDL
 HDL
* Doença vascular – 60% doentes
(35% doentes cardíacos)
Na Diabetes:
* Aumenta a mobilização
de AG dos adipócitos:
 re-esterificação no fígado  VLDL
* Aumento TG sanguíneos
Aumento das VLDL na Diabetes
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TG Proteína C CE PL
VLDL
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Indivíduo Saudável:
* TG provêm da
glicose da dieta
Síntese e secreção de 
VLDL num hepatócito: 
A diabetes tipo II 
anda de mão dadas 
com a obesidade!!!
RESISTÊNCIA À 
INSULINA
Mas... nem todos os obesos 
desenvolvem diabetes
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Diabetes Mellitus – tipo II
HbA1c_Hb glicada
N-terminal 
-chain Hb
Bibliografia 
• Devlin TM (2019) “Textbook of Biochemistry with Clinical 
Correlations”, 8th Ed, Wiley, New York: Cap. 11
• Baynes JW and Dominiczak MH (2022) Medical
Biochemistry, 6th Ed, Elsevier: Cap. 31
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