CASO 11

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Cortex Adrenal
OBJETIVO 1: ENTENDER A E.F. DO CORTEX ADRENAL
A: As glândulas suprarrenais, de cor amarelada em pessoas vivas, estão localizadas entre as faces superomedial dos rins e o diafragma, onde são circundadas por tecido conjuntivo contendo considerável cápsula adiposa. As glândulas suprarrenais são revestidas por fáscia renal, pelas quais estão fixadas aos pilares do diafragma. Embora o nome “suprarrenal” sugira que os rins são a relação primária, a principal inserção das glândulas é aos pilares do diafragma. Elas são separadas dos rins por um septo fino (parte da fáscia renal).
 O formato e as relações das glândulas suprarrenais são diferentes nos dois lados. A glândula direita piramidal é mais apical (situada sobre o polo superior) em relação ao rim esquerdo, situa-se anterolateralmente ao pilar direito do diafragma e faz contato com a VCI anteromedialmente, e o fígado anterolateralmente. A glândula esquerda em formato de crescente é medial à metade superior do rim esquerdo e tem relação com o baço, o estômago, o pâncreas e o pilar esquerdo do diafragma. Elas são pequenas, medem, em média, 3 a 5 cm de comprimento, pesam 1,5 a 2,5 g. Cada glândula tem um hilo, através do qual as veias e vasos linfáticos saem da glândula, enquanto as artérias e os nervos entram nas glândulas em diversos locais. As margens mediais das glândulas suprarrenais estão distantes 4 a 5 cm. Nessa área, da direita para a esquerda, estão a VCI, o pilar direito do diafragma, o gânglio celíaco, o tronco celíaco, a AMS e o pilar esquerdo do diafragma.
 Cada glândula suprarrenal tem duas partes: o córtex suprarrenal e a medula suprarrenal. 
O córtex suprarrenal é derivado do mesoderma e secreta corticosteroides e androgênios. Esses hormônios causam retenção renal de sódio e água em resposta ao estresse, aumentando o volume sanguíneo e a pressão arterial. Também afetam músculos e órgãos como o coração e os pulmões.
 A medula suprarrenal é uma massa de tecido nervoso permeada por capilares e sinusoides derivados das células da crista neural associadas à parte simpática do sistema nervoso. As células cromafins da medula suprarrenal estão relacionadas com os neurônios dos gânglios simpáticos (pós-ganglionares) tanto em origem (células da crista neural) quanto em função. Essas células secretam catecolaminas (principalmente epinefrina) para a corrente sanguínea em resposta a sinais de neurônios pré-ganglionares.
Circulação sanguínea
 Vários aspectos das glândulas suprarrenais contribuem para a regulação da síntese dos hormônios esteroides e das catecolaminas, como a arquitetura, o suprimento sanguíneo e o mecanismo enzimático das células individuais. O suprimento sanguíneo para essas glândulas provém das artérias suprarrenais superior, média e inferior.
 As glândulas adrenais recebem várias artérias que entram por vários pontos ao seu redor. Os ramos dessas artérias formam um plexo subcapsular do qual se originam três grupos de vasos arteriais: (1) artérias da cápsula; (2) artérias do córtex, que se ramificam repetidamente entre as células da camada cortical e que acabam formando capilares sanguíneos que deságuam em vasos capilares da camada medular; e (3) artérias da medula, que atravessam o córtex e se ramificam, formando uma extensa rede de capilares na medula. Há, portanto, um suprimento duplo de sangue para a medula, tanto arterial (diretamente pelas artérias medulares) como venoso (pelos capilares derivados das artérias do córtex). O endotélio capilar é fenestrado e muito delgado, havendo uma lâmina basal contínua abaixo do endotélio. Os capilares da medula, juntamente com vasos capilares que proveem o córtex, formam as veias medulares que se unem para constituir as veias adrenais ou suprarrenais. Essas veias em geral deságuam na veia cava inferior do lado direito ou na veia renal do lado esquerdo.
 
H: As adrenais são duas glândulas achatadas com forma de meia-lua, cada uma situada sobre o polo superior de cada rim. O tamanho das adrenais varia com a idade e as condições fisiológicas do indivíduo, e as duas glândulas de um adulto pesam cerca de 10 g. Cortando-se o órgão a fresco, nota-se que ele é encapsulado e dividido nitidamente em duas camadas concêntricas: uma periférica espessa, de cor amarelada, denominada camada cortical ou córtex adrenal, e outra central menos volumosa, acinzentada, a camada medular ou medula adrenal. Essas duas camadas podem ser consideradas dois órgãos distintos, de origens embriológicas diferentes, apenas unidos anatomicamente. O córtex tem origem no epitélio celomático, sendo, portanto, mesodérmico, enquanto a medula se origina de células da crista neural, isto é, tem origem neuroectodérmica. As duas camadas apresentam funções e morfologia diferentes, embora seu aspecto histológico geral seja típico de uma glândula endócrina formada de células dispostas em cordões cercados por capilares sanguíneos. Uma cápsula de tecido conjuntivo denso recobre a glândula e envia delgados septos ao interior da adrenal. O estroma consiste basicamente em uma rede rica de fibras reticulares, as quais sustentam as células secretoras.
· Córtex adrenal
 As células do córtex adrenal têm a ultraestrutura típica de células secretoras de esteroides em que a organela predominante é o retículo endoplasmático liso. As células do córtex não armazenam os seus produtos de secreção em grânulos, pois a maior parte de seus hormônios esteroides é sintetizada após estímulo e secretada logo em seguida. Os esteroides, sendo moléculas de baixo peso molecular e solúveis em lipídios, podem difundir-se pela membrana celular e não são excretados por exocitose. Secreta hormônios esteróides denominados corticosteróides.
 Em virtude de diferenças na disposição e na aparência de suas células, o córtex adrenal pode ser subdividido em três camadas concêntricas cujos limites nem sempre são perfeitamente definidos em humanos: a zona glomerulosa, a zona fasciculada e a zona reticulada. Essas camadas ocupam, respectivamente, em torno de 15%, 65% e 7% do volume total das glândulas adrenais.
 A zona glomerulosa se situa imediatamente abaixo da cápsula de tecido conjuntivo e é composta de células piramidais ou colunares, organizadas em cordões que têm forma de arcos envolvidos por capilares sanguíneos – aldosterona.
 A região seguinte é chamada zona fasciculada por causa do arranjo das células em cordões de uma ou duas células de espessura, retos e regulares, semelhantes a feixes, entremeados por capilares e dispostos perpendicularmente à superfície do órgão. As células da zona fasciculada são poliédricas, contêm um grande número de gotículas de lipídios no citoplasma e aparecem vacuoladas em preparações histológicas rotineiras devido à dissolução de lipídios durante a preparação do tecido. Por causa dessa vacuolização, essas células são também chamadas espongiócitos – cortisol.
 A zona reticulada, a região mais interna do córtex situada entre a zona fasciculada e a medula, contém células dispostas em cordões irregulares que formam uma rede anastomosada. Essas células são menores que as das outras duas camadas e contêm menos gotas de lipídios que as da zona fasciculada. Grânulos de pigmento de lipofuscina são grandes e bastante numerosos nessas células em adultos -- andrógenos (principalmente deidroepiandrosterona).
· Medula adrenal
 As células do parênquima (é a porção do órgão constituída pelas células características deste órgão) se originam de células da crista neural, as quais aparecem durante a formação do tubo neural na vida embrionária, e que migraram para o interior da adrenal, constituindo lá a camada medular. A medula adrenal é composta de células poliédricas organizadas em cordões ou aglomerados arredondados, sustentados por uma rede de fibras reticulares. Além das células do parênquima, há células ganglionares parassimpáticas. Todas essas células são envolvidas por uma abundante rede de vasos sanguíneos.
 O citoplasma das células da medula tem grânulos de secreçãoque contêm epinefrina ou norepinefrina, pertencentes a uma classe de substâncias denominadas catecolaminas. 
F: As glândulas suprarrenais são componentes fundamentais do sistema endócrino. Elas contribuem de modo significativo para a manutenção da homeostasia, devido, em particular, ao papel que desempenham na regulação da resposta adaptativa do organismo ao estresse, na manutenção do equilíbrio da água corporal, do sódio e do potássio, bem como no controle da pressão arterial. Os principais hormônios produzidos por essas glândulas nos seres humanos pertencem a duas famílias diferentes, com base em sua estrutura: os hormônios esteroides, incluindo os glicocorticoides, os mineralocorticoides e os androgênios, e as catecolaminas norepinefrina (noradrenalina) e epinefrina (adrenalina). A glândula suprarrenal, à semelhança da hipófise, possui duas origens embriológicas diferentes, que, conforme discutido adiante, influenciam os mecanismos que controlam a produção de hormônios por parte de cada um dos dois componentes.
OBJETIVO 2: CONHECER OS HORMONIOS PRODUZIDOS PELA GLANDULA ADRENAL (ANDROGENOS E ADRENAIS)
Hormônios do córtex e suas ações
Os hormônios secretados pelo córtex, em sua maioria, são esteroides, hormônios lipídicos formados pelas células a partir do colesterol. A síntese de colesterol é feita principalmente a partir de acetilcoenzima A e ocorre no retículo endoplasmático liso em vários locais do corpo, especialmente no fígado.
A maior parte do colesterol utilizado pelas células do córtex adrenal é originada do plasma e convertida em uma molécula mais complexa, a pregnenolona. As enzimas associadas à síntese de progesterona e de desoxicorticosterona a partir de pregnenolona estão no retículo endoplasmático liso; as enzimas que, por sua vez, convertem desoxicorticosterona em aldosterona situam-se nas mitocôndrias – um claro exemplo de colaboração entre duas organelas celulares.
►Controle de secreção dos hormônios do córtex
O controle inicial da secreção pelo córtex adrenal ocorre pela liberação de hormônio liberador de corticotropina (CRH) na eminência mediana da hipófise. Esse é transportado para a pars distalis da hipófise, onde estimula as células corticotróficas a secretarem hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), também chamado de corticotropina, que estimula a síntese e a secreção de hormônios no córtex adrenal. Glicocorticoides circulantes podem inibir a secreção de ACTH tanto no nível do hipotálamo como da hipófise. A secreção de aldosterona depende principalmente de outros fatores, primariamente da angiotensina II do sistema renina-angiotensina.
Os hormônios esteroides compartilham uma etapa inicial em seu processo de biossíntese (esteroidogênese), que consiste na conversão do colesterol em pregnenolona. O colesterol utilizado para a síntese dos hormônios esteroides pode se originar da membrana plasmática ou derivar do reservatório citoplasmático esteroidogênico de ésteres de colesteril. O colesterol livre é produzido pela ação da enzima colesterol-éster-hidrolase. O colesterol é transportado da membrana mitocondrial externa para a membrana mitocondrial interna, sendo esse processo seguido de sua conversão em pregnenolona pela enzima P450scc; essa membrana mitocondrial interna é encontrada em todas as células esteroidogênicas. Essa etapa é considerada a etapa limitadora de velocidade na síntese dos hormônios esteroides e necessita da proteína reguladora aguda de esteroides (StAR, de steroid acute regulatory). A StAR é de importância crítica na mediação da transferência de colesterol para a membrana mitocondrial interna.
Essa conversão do colesterol em pregnenolona constitui a primeira etapa em uma sequência de múltiplas reações enzimáticas envolvidas na síntese dos hormônios esteroides. Como as células que compõem as diferentes partes do córtex suprarrenal exibem características enzimáticas específicas, a via de síntese dos hormônios esteroides resulta na síntese preferencial dos glicocorticoides, dos mineralocorticoides ou dos androgênios, dependendo da região.
· Via de síntese dos hormônios esteroides da suprarrenal. 
O ACTH liga-se a um receptor acoplado a proteínas G na membrana celular das células esteroidogênicas no córtex suprarrenal, ativando a adenilato-ciclase e aumentando o AMPc. O AMPc ativa a PKA (proteína quinase A0, e a ativação da PKA estimula a rápida mobilização das reservas intracelulares de colesterol para a membrana mitocondrial externa (MME), onde a colesteril-éster-hidrolase catalisa a conversão do éster de colesteril a colesterol livre e promove o transporte de colesterol para a membrana mitocondrial interna (MMI) pela proteína reguladora aguda da esteroidogênese (StAR). Na MMI, o colesterol é convertido em pregnenolona pelo complexo de clivagem da cadeia lateral do citocromo P450 (P450scc). A liberação de colesterol na MMI constitui a etapa limitadora de velocidade na síntese de esteroides, regulando, assim, a taxa de secreção dos hormônios esteroides. A pregnenolona é convertida em progesterona pela 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase ou em 17α-OH-pregnenolona pela 17α-hidroxilase.
 A seguir, a 17α-OH-pregnenolona é convertida em 17α-OH-progesterona pela 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase, a 17α-OH-progesterona é convertida em 11-desoxicortisol pela 21-hidroxilase (Hiperplasia suprarrenal congênita), e o 11-desoxicortisol é convertido em cortisol pela 11β-hidroxilase. Além disso, a 17α-OH-progesterona pode ser convertida em androstenediona. Tanto a 17α-OH-preg­­-nenolona quanto a 17α-OH-progesterona podem ser convertidas nos androgênios DHEA e androstenediona, respectivamente. A DHEA é convertida em androstenediona. 
As células na zona glomerulosa carecem da atividade da 17α-hidroxilase. Por conseguinte, a pregnenolona só pode ser convertida em progesterona. A zona glomerulosa possui atividade da aldosterona-sintetase, que converte a desoxicorticosterona em corticosterona, a corticosterona em 18-hidroxicorticosterona e a 18-hidroxicorticosterona em aldosterona, o principal mineralocorticoide sintetizado pelas glândulas suprarrenais. As etapas enzimáticas abaixo das linhas em destaque ocorrem fora das glândulas suprarrenais. RE, retículo endoplasmático.
Mineralocorticoides (zona glomerulosa)
A aldosterona é o principal mineralocorticoide; regula a homeostasia de dois íons minerais – íons sódio (Na+) e potássio (K+) – e ajuda a ajustar a pressão arterial e o volume de sangue. A aldosterona também promove a excreção de H+ na urina; essa remoção de ácidos do corpo pode ajudar a evitar a acidose (pH abaixo de 7,35).
•	Síntese do hormônio mineralocorticoide
As células da zona glomerulosa da suprarrenal sintetizam e secretam preferencialmente o mineralocorticoide aldosterona. Elas não possuem atividade de 17α-hidroxilase. Por conseguinte, a pregnenolona só pode ser convertida em progesterona. A zona glomerulosa possui atividade da aldosterona-sintase, que converte a 11-desoxicorticosterona em corticosterona, a corticosterona em 18-hidroxicorticosterona e a 18-hidroxicorticosterona em aldosterona, o principal mineralocorticoide sintetizado pelas glândulas suprarrenais. 
 A síntese e a liberação de aldosterona na zona glomerulosa da suprarrenal são predominantemente reguladas pela angiotensina II e pelo K+ extracelular, bem como, em menor grau, pelo ACTH. A aldosterona faz parte do sistema renina-angiotensina-aldosterona, responsável pela preservação da homeostasia circulatória em resposta a uma perda de sal e de água (p. ex., em caso de sudorese intensa e prolongada, vômitos ou diarreia). Os componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona respondem de modo rápido a reduções no volume intravascular e na perfusão renal. A angiotensina II constitui o principal regulador fisiológico da secreção de aldosterona, do crescimento celular e da proliferação das células da zona glomerulosa, além de constituir o principal estimulador da produção de aldosterona quando o volume intravascularestá reduzido.
 Tanto a angiotensina II quanto o K+ estimulam a liberação de aldosterona pelo aumento nas concentrações intracelulares de Ca2+. A angiotensina II liga-se ao receptor 1 de angiotensina AT1 GPCR (Gαq) ativando a fosfolipase C, levando à produção aumentada de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) em poucos segundos. O IP3 liga-se a seu receptor no retículo sarcoplasmático, abrindo um canal que possibilita o efluxo de cálcio para o citoplasma. As concentrações extracelulares aumentadas de K+ alteram o potencial de equilíbrio para o potássio através da membrana, resultando em despolarização da membrana e, consequentemente, influxo de Ca2+ por meio de canais de Ca2+ dos tipos L e T regulados por voltagem.
 O principal estímulo fisiológico para a liberação de aldosterona consiste em uma redução do volume sanguíneo intravascular efetivo. A ocorrência de declínio do volume sanguíneo leva à redução da pressão da arteríola aferente renal, que é percebida pelo aparelho justaglomerular (barorreceptor), deflagrando a liberação de renina. A redução da pressão arteriolar aferente diminui a filtração glomerular e, por sua vez, reduz as concentrações de cloreto de sódio (NaCl) no túbulo distal. Células especializadas (mácula densa) nos túbulos distais estão adjacentes às células justaglomerulares (JG) da arteríola aferente e detectam as mudanças nas concentrações de NaCl no líquido tubular. O aumento das concentrações de NaCl no líquido tubular inibe a liberação de renina. Por outro lado, a diminuição do NaCl tubular estimula a liberação de renina. O sistema nervoso simpático também controla a liberação de renina. Os receptores β1-adrenérgicos localizados nas células JG respondem à estimulação nervosa simpática com a liberação de renina. A renina catalisa a conversão do angiotensinogênio, uma proteína derivada do fígado, em angiotensina I. A angiotensina I circulante é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA), que está altamente expressa nas células endoteliais. O aumento da angiotensina II circulante produz vasoconstrição arteriolar direta, estimula as células adrenocorticais da zona glomerulosa a sintetizar e liberar aldosterona e estimula a liberação de arginina vasopressina pela neuro-hipófise.
 O potássio também constitui um importante estímulo fisiológico para a produção de aldosterona, ilustrando um exemplo clássico de regulação de hormônio pelo íon que ele próprio controla. A aldosterona é de importância crítica na manutenção da homeostasia do potássio, aumentando a excreção de K+ na urina, nas fezes, no suor e na saliva, impedindo o desenvolvimento de hiperpotassemia durante períodos de elevada ingestão de K+ ou após a liberação do K+ do músculo esquelético durante exercício vigoroso. Por sua vez, as elevações nas concentrações do K+ circulante estimulam a liberação de aldosterona pelo córtex suprarrenal.
•	Metabolismo dos mineralocorticoides
 A quantidade total de aldosterona liberada é acentuadamente menor que a dos glicocorticoides. Os níveis plasmáticos de aldosterona são, em média, de 0,006 a 0,010 μg/dL (diferentemente dos níveis de cortisol de 13,5 μg/dL). Pode ocorrer um aumento de 2 a 6 vezes na secreção em consequência da depleção de sódio ou da redução do volume sanguíneo circulante efetivo. A ligação da aldosterona às proteínas plasmáticas é mínima, resultando em uma meia-vida plasmática curta de aproximadamente 15 a 20 minutos. Esse fato é relevante para os efeitos mediados pelos receptores de mineralocorticoides e de glicocorticoides e para a sua especificidade, conforme discutido adiante.
 A aldosterona é metabolizada no fígado no derivado tetra-hidroglicuronídeo e excretada na urina. Uma fração da aldosterona é metabolizada a 18-glicuronídeo de aldosterona, que pode ser hidrolisado em aldosterona livre em condições de pH baixo; trata-se, portanto, de um “conjugado acidolábil”. Cerca de 5% da aldosterona são excretados na forma acidolábil; uma pequena fração da aldosterona aparece intacta na urina (1%); e até 40% são excretados na forma de tetraglicuronídeo.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ALDOSTERONA
A regulação da secreção de aldosterona está tão profundamente interligada à regulação das concentrações de eletrólitos no líquido extracelular, volume do líquido extracelular, volume sanguíneo, pressão arterial e muitos aspectos especiais da função renal, que é difícil discutir o controle da secreção de aldosterona independentemente de todos esses outros fatores. A regulação da secreção de aldosterona pelas células da zona glomerular é quase inteiramente independente da regulação do cortisol e dos androgênios pelas zonas fasciculadas e reticular.
Os seguintes fatores são conhecidos por desempenhar papéis essenciais na regulação de aldosterona:
1.O aumento da concentração de íons potássio no líquido extracelular aumenta muito a secreção de aldosterona.
2.O aumento da concentração de angiotensina II no líquido extracelular também aumenta muito a secreção de aldosterona.
3.O aumento da concentração de íons sódio no líquido extracelular reduz pouco a secreção de aldosterona.
4.O aumento do peptídeo atrial natriurético (PAN), um hormônio secretado pelo coração quando as células específicas dos átrios cardíacos são alongadas, diminui a secreção de aldosterona.
5.O ACTH, formado pela adeno-hipófise, é necessário para a secreção de aldosterona, mas tem um pequeno efeito no controle da secreção na maioria das condições fisiológicas.
Desses fatores, a concentração de íons potássio e a angiotensina II são, sem dúvida, os mais potentes na regulação da secreção de aldosterona. Uma pequena elevação percentual na concentração de íons potássio pode provocar um aumento de várias vezes na referida secreção. Da mesma forma, o aumento da angiotensina II, geralmente em resposta à diminuição do fluxo sanguíneo para os rins ou à perda de sódio, pode aumentar a secreção de aldosterona várias vezes. Por sua vez, a aldosterona atua nos rins: (1) para ajudá-los a excretarem o excesso de íons potássio e (2) para aumentar o volume sanguíneo e a pressão arterial, retornando o sistema renina-angiotensina em direção a seu nível normal de atividade.
Por outro lado, os efeitos de PAN, concentração de íon sódio per se e ACTH no controle da secreção de aldosterona são geralmente mínimos. No entanto, uma redução de 10 a 20% da concentração de íons sódio no líquido extracelular, que ocorre em raras ocasiões, pode aumentar a secreção de aldosterona em cerca de 50%. Um aumento na concentração de PAN, secundariamente à expansão do volume de plasma e à distensão dos átrios cardíacos, pode induzir natriurese, em parte pela inibição da aldosterona secreção. No caso do ACTH, até mesmo uma pequena quantidade secretada pela glândula adeno-hipófise geralmente é suficiente para permitir que as glândulas adrenais secretem qualquer quantidade de aldosterona necessária, mas a ausência total de ACTH pode reduzir significativamente a secreção de aldosterona. Portanto, ACTH parece desempenhar um papel “permissivo” na regulação da secreção de aldosterona.
•	Controle da secreção de aldosterona
A via renina-angiotensina-aldosterona (RAA) controla a secreção de aldosterona: 
1. Desidratação, deficiência de Na+ e hemorragia são estímulos que iniciam a via da renina-angiotensina-aldosterona.
2. Essas condições promovem a diminuição do volume sanguíneo.
3. O volume sanguíneo reduzido promove a queda da pressão arterial.
4. A pressão arterial mais baixa estimula certas células renais, chamadas de células justaglomerulares, a secretar a enzima renina.
5. O nível de renina no sangue sobe.
6. A renina converte a angiotensina, uma proteína plasmática produzida pelo fígado, em angiotensina I.
7. Sangue contendo níveis mais altos de angiotensina I circula pelo corpo.
8. Conforme o sangue flui pelos capilares, sobretudo dos pulmões, a enzima conversora de angiotensina (ECA) converte angiotensina I no hormônio angiotensina II.
9. O nível sanguíneo de angiotensina II sobe.
10.A angiotensina II estimula o córtex da glândula suprarrenal a secretar aldosterona.
11. Sangue contendo níveis mais elevados de aldosterona circula para os rins.
12. Nos rins, a aldosterona aumenta a reabsorção de Na+, que, por sua vez, promove a reabsorção de água por osmose. Em consequência disso, perde-se menos água na urina. A aldosterona também estimula os rins a intensificarem a secreção de K+ e H+ na urina.
13. Com a reabsorção mais intensa de água pelos rins, o volume de sangue aumenta.
14. Na medida em que o volume de sangue aumenta, a pressão arterial se eleva ao normal.
15. A angiotensina II também estimula a contração da musculatura lisa das paredes das arteríolas. A constrição resultante das arteríolas aumenta a pressão sanguínea e, desse modo, ajuda a elevar a pressão de volta ao normal.
16. Além da angiotensina II, um segundo fator que estimula a secreção de aldosterona é uma concentração maior de K+ no sangue (ou líquido intersticial). A diminuição no nível sanguíneo de K+ produz o efeito oposto.
Doenças de produção excessiva e secreção deficiente de mineralocorticoides
· Excesso de aldosterona
A produção excessiva de aldosterona pode ser classificada em primária, secundária, terciária ou pseudo-hiperaldosteronismo.
O hiperaldosteronismo primário, também conhecido como síndrome de Conn, é um distúrbio em que tumores benignos autônomos da glândula suprarrenal hipersecretam aldosterona. O hiperaldosteronismo primário constitui uma importante causa de hipertensão, devido à retenção de Na+ e H2O. Esses pacientes apresentam hipopotassemia, em consequência da secreção excessiva de K+, e liberação diminuída de renina.
Ocasionalmente, acontece um pequeno tumor das células da zona glomerular, que secreta grandes quantidades de aldosterona; a condição resultante é chamada de aldosteronismo primário, ou síndrome de Conn. Os efeitos mais importantes incluem a hipopotassemia, a alcalose metabólica leve, um ligeiro aumento no volume do líquido extracelular e de sangue, um aumento modesto na concentração plasmática de sódio (geralmente um aumento menor que 4 a 6 mEq/ℓ) e, quase sempre, a hipertensão. Efeitos especialmente interessantes em pessoas com aldosteronismo primário são os períodos ocasionais de paralisia muscular causada pela hipopotassemia. A paralisia é causada por um efeito depressor da baixa concentração de potássio extracelular na transmissão de potenciais de ação pelas fibras nervosas.
Um dos critérios diagnósticos do aldosteronismo primário é a redução da concentração plasmática de renina. Isso resulta da supressão por feedback da secreção de renina causada pelo excesso de aldosterona ou líquido extracelular e da pressão arterial, resultantes do aldosteronismo. O tratamento do aldosteronismo primário pode incluir a remoção cirúrgica do tumor ou de quase todo o tecido adrenal, quando a causa for a hiperplasia. Outra opção de tratamento farmacológico é o antagonismo do receptor de mineralocorticoide, com espironolactona ou eplerenona.
O hiperaldosteronismo secundário resulta da produção excessiva de aldosterona em resposta à atividade aumentada do sistema renina-angiotensina. Uma redução do volume arterial efetivo em decorrência de outros estados patológicos, como ascite ou insuficiência cardíaca, leva a uma estimulação contínua do sistema renina-angiotensina, que, por sua vez, resulta em estimulação da liberação de aldosterona.
O hiperaldosteronismo terciário pode ser causado por distúrbios genéticos raros, como as síndromes de Bartter e de Gitelman. Essas síndromes resultam de mutações dos transportadores de íons no rim, com consequente perda excessiva de sódio. Além disso, podem estar associadas a um aumento na produção renal da prostaglandina E2. Para compensar a perda de NaCl na urina e a contração do volume circulante, e auxiliado pela produção excessiva de prostaglandina E2, o rim aumenta a liberação de renina, que, por sua vez, estimula a produção de angiotensina II e a liberação de aldosterona.
O pseudo-hiperaldosteronismo refere-se a uma atividade excessiva dos mineralocorticoides causada pela ativação dos receptores de mineralocorticoides por substâncias diferentes da aldosterona. Essa condição é conhecida como síndrome do excesso aparente de mineralocorticoides. Diversos fatores foram associados a essa síndrome:
Hiperplasia suprarrenal congênita (deficiência de 11β-hidroxilase e de 17α-hidro­xilase), levando à produção excessiva de 11-desoxicortisona (um mineralocorticoide ativo. Resistência primária aos glicocorticoides, caracterizada por hipertensão, excesso de androgênios e aumento das concentrações plasmáticas de cortisol. A deficiência da 21-hidroxilase (CYP21A2) causa defeitos na conversão dos precursores do cortisol da suprarrenal e, em alguns casos, da aldosterona e, por vezes, hiponatremia e hiperpotassemia graves. Os precursores de hormônios acumulados são desviados para a produção de androgênios, causando virilização. A deficiência bloqueia completa ou parcialmente a conversão da 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol, um precursor de cortisol, e a conversão da progesterona em desoxicorticosterona, um precursor da aldosterona. Depois que a síntese de cortisol diminui, os níveis de ACTH (adrenocorticotropic hormone) aumentam, o que estimula o córtex suprarrenal, causando acúmulo dos precursores de cortisol (p. ex., 17-hidroxiprogesterona) e produção excessiva dos androgênios adrenais dehidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona.
 A hiperplasia adrenal congênita (HAC), também conhecida como hiperplasia congênita da suprarrenal (HCSR), é uma doença genética caracterizada por distúrbios no funcionamento das glândulas adrenais. Por uma alteração nas enzimas necessárias ao funcionamento das glândulas adrenais, a pessoa com HAC não produz os hormônios adrenais na quantidade adequada ao organismo: Hormônios cortisol e aldosterona - produzidos em menor quantidade. 
A hiperplasia adrenal congênita (HAC) decorre da insuficiência das enzimas envolvidas na síntese do cortisol no córtex adrenal. A deficiência da 21-hidroxilase (21OHD) é a mais frequente e responsável por 95% dos casos. Além da redução da síntese de glicocorticoides (cortisol), em 75% das crianças afetadas ocorre deficiência concomitante de aldosterona, com prejuízo na manutenção do equilíbrio hidrosalino. A deficiência da 21-hidroxilase é um dos mais frequentes erros inatos do metabolismo. A incidência mundial da forma clássica da doença é estimada em 1:15.000 nascidos vivos. A herança é autossômica recessiva e as mutações responsáveis pela doença envolvem o gene CYP21A2, localizado no braço curto do cromossomo 6, dentro do locus dos genes que codificam o complexo principal de histocompatibilidade classe 3.
 
A HAC pode se apresentar em duas formas: clássica (grave) ou não clássica (leve).
São dois os tipos de HAC clássica, geralmente diagnosticada logo após o nascimento ou na primeira infância:
 -Perdedora de sal: As glândulas adrenais não conseguem produzir quantidades suficientes de cortisol e aldosterona. Sem o diagnóstico no tempo correto e o tratamento adequado, essa forma de HAC clássica pode levar à morte.
 -Virilizante simples ou “não perdedora de sal”: As glândulas adrenais produzem quantidades suficientes de aldosterona, mas não suficientes de cortisol.
HAC não clássica: Ao contrário da HAC clássica, a HAC não clássica é leve e não ameaça a vida. Sinais e sintomas podem não aparecer na infância e nem na vida adulta.
Quanto mais cedo a HAC for diagnosticada, mais rápido é iniciado o tratamento com reposição hormonal e menos chances terá a criança de manifestar os sinais e sintomas característicos da doença. O exame de triagem neonatal, realizado em todos os recém-nascidos e conhecido como teste do pezinho, é fundamental para o diagnóstico precoce.
Sinais e sintomas
A forma perdedora de sal causa hiponatremia (às vezes grave), hiperpotassemia e hipotensão, além de virilização. Se não diagnosticada e tratada, essa forma provoca crise suprarrenal com vômitos, diarreia,hipoglicemia, hipovolemia, choque e risco de morte.
Nas duas formas da deficiência de 21-hidroxilase, recém-nascidas com a forma perdedora de sal apresentam genitália externa ambígua, aumento do clitóris, fusão dos grandes lábios e seio urogenital também conhecido como cloaca persistente no lugar de aberturas uretral e vaginal separadas. Lactentes do sexo masculino tipicamente têm desenvolvimento genital normal, o que pode retardar o diagnóstico da forma perdedora de sal; os meninos afetados só são muitas vezes identificados por meio de triagem neonatal de rotina. 
O diagnóstico é feito pela avaliação dos níveis de cortisol, seus precursores e andrógenos das suprarrenais, algumas vezes após administração do ACTH (adrenocorticotropic hormone). 
O tratamento é feito com glicocorticoide associado, se necessário, ao mineralocorticoide e reconstrução cirúrgica para algumas pacientes do sexo feminino com genitália ambígua.
Tratamento
Reposição com corticoide
Reposição com mineralocorticoide (forma perdedora de sal)
Possibilidade de cirurgia reparadora
Para a forma com perda de sal, além de corticoides, o tratamento de manutenção inclui reposição de mineralocorticoides para restaurar a homeostase do sódio e potássio. 
O tratamento da deficiência não clássica de 21-hidroxilase depende dos sintomas. Se assintomática, não é necessário nenhum tratamento. Se sintomática, o tratamento com corticoides é semelhante àquele da deficiência clássica de 21-hidroxilase, mas doses mais baixas costumam ser eficazes. Reposição com mineralocorticoides não é necessária.
O excesso crônico de mineralocorticoides pode levar ao chamado fenômeno de escape. Embora a retenção de sódio aumente durante a fase inicial do excesso de mineralocorticoides, os mecanismos compensatórios envolvidos na excreção de sódio passam a exercer subsequentemente seus efeitos, resultando em novo equilíbrio do sódio no corpo, mantido por uma excreção mais elevada de sódio. A importância desse mecanismo de escape é que ele limita a expansão de volume relacionada com a retenção de Na+.
· Deficiência de aldosterona
A atividade deficiente de aldosterona pode ser classificada em primária, secundária ou pseudo-hipoaldosteronismo.
O hipoaldosteronismo primário refere-se à falta de produção de aldosterona pelas glândulas suprarrenais em consequência de doença de Addison (destruição da glândula suprarrenal por infecção, lesão ou processos autoimunes), distúrbios genéticos que afetam toda a glândula ou distúrbios genéticos que afetam conversões enzimáticas específicas necessárias para a biossíntese da aldosterona. Duas dessas doenças genéticas, as formas perdedoras de sal das deficiências de 21-hidroxilase e 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase, também afetam a biossíntese do cortisol. Na deficiência primária de aldosterona, a atividade da renina plasmática encontra-se elevada, de modo que essa condição é também denominada hipoaldosteronismo hiper-reninêmico.
O hipoaldosteronismo secundário refere-se à falta de produção de aldosterona em consequência de estimulação inadequada pela angiotensina II (hipoaldosteronismo hiporreninêmico), apesar da função suprarrenal normal. Essa condição em geral está associada à insuficiência renal.
O pseudo-hipoaldosteronismo é causado pela ausência de resposta à ação dos hormônios mineralocorticoides e caracteriza-se por grave perda de sal neonatal, hiperpotassemia e acidose metabólica. Essa doença herdada pode ser causada por uma mutação de perda de função no receptor de mineralocorticoide ou, na forma recessiva mais grave, por uma mutação de perda de função nas subunidades do CENa.
Glicocorticoides (zona fasciculada)
 Os glicocorticoides, que regulam o metabolismo e a resistência ao estresse, são o cortisol, a corticosterona e a cortisona. Desses três hormônios secretados pela zona fasciculada, o cortisol é o mais abundante, responsável por cerca de 95% da atividade glicocorticoide.
Síntese do hormônio glicocorticoide
As células da zona fasciculada e da zona reticular da suprarrenal sintetizam e secretam os glicocorticoides, cortisol ou corticosterona pela via indicada a seguir. A pregnenolona sai da mitocôndria e é convertida em progesterona ou 17α-OH-pregnenolona. A conversão da pregnenolona em progesterona é mediada pela 3 β-hidroxiesteroide-desidrogenase. A progesterona é convertida em 11-desoxicorticosterona pela 21-hidroxilase; a seguir, a 11-desoxicorticosterona é convertida em corticosterona pela 11β-hidroxilase. A conversão da pregnenolona em 17α-OH-pregnenolona é mediada pela 17 α-hidroxilase; a 17α-OH-pregnenolona é convertida em 17α-OH-progesterona pela 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase; a 17α-OH-progesterona é convertida em 11-desoxicortisol ou androstenediona. A enzima 21-hidroxilase medeia a conversão da 17α-OH-progesterona em 11-desoxicortisol, que, a seguir, é convertido em cortisol pela 11β-hidroxilase. A 17α-OH-pregnenolona e a 17α-OH-progesterona podem ser convertidas nos androgênios DHEA e androstenediona, respectivamente. A DHEA é convertida em androstenediona pela 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase.
 
Metabolismo dos glicocorticoides
Em virtude de sua natureza lipofílica, as moléculas de cortisol livre são, em grande parte, insolúveis em água. Por conseguinte, o cortisol geralmente é encontrado nos líquidos biológicos em uma forma conjugada (p. ex., como derivados de sulfato ou glicuronídeo) ou ligado às proteínas (ligação não covalente, reversível). A maior parte do cortisol é ligada à α2-globulina de ligação dos glicocorticoides (transcortina ou globulina de ligação do cortisol [CBG]), um carreador específico do cortisol. Os níveis normais de CBG são, em média, de 3 a 4 mg/dL e saturados com níveis de cortisol de 28 μg/dL. A síntese hepática da CBG é estimulada pelo estrogênio e diminuída pela doença hepática (cirrose). Cerca de 20 a 50% do cortisol ligado estão ligados inespecificamente à albumina plasmática. Uma pequena quantidade (< 10%) do cortisol plasmático total circula na forma não ligada e é designada como fração livre. Essa fração é considerada a fração biologicamente ativa do hormônio e está diretamente disponível para exercer a sua ação.
O principal papel das proteínas de ligação plasmáticas consiste em atuar como “tampão” ou reservatório dos hormônios ativos. Os esteroides ligados às proteínas são liberados no plasma na forma livre tão logo haja redução nas concentrações de hormônio livre. As proteínas de ligação plasmáticas também protegem o hormônio do metabolismo periférico (notavelmente das enzimas hepáticas) e aumentam a meia-vida das formas biologicamente ativas. A meia-vida do cortisol é de 70 a 90 minutos.
Devido à sua natureza lipofílica, os hormônios esteroides difundem-se facilmente através das membranas celulares e, por isso, apresentam um grande volume de distribuição. Nos tecidos-alvo, esses hormônios são concentrados por um mecanismo de captação que depende de sua ligação a receptores intracelulares.
O fígado e o rim constituem os dois principais locais de inativação e de eliminação hormonal. Diversas vias estão envolvidas nesse processo, incluindo redução, oxidação, hidroxilação e conjugação, formando os derivados de sulfato e glicuronídeo dos hormônios esteroides. Esses processos ocorrem no fígado por meio de reações de biotransformação de fase I e de fase II, resultando na produção de um composto mais hidrossolúvel, para excreção mais fácil. A inativação do cortisol em cortisona e em tetra-hidrocortisol e tetra-hidrocortisona é seguida de conjugação e excreção renal. Esses metabólitos são designados como 17-hidroxicorticosteroides, e sua determinação em coletas de urina de 24 horas é utilizada para avaliar o estado de produção dos esteroides pela suprarrenal.
O metabolismo tecidual local contribui para a modulação dos efeitos fisiológicos dos glicocorticoides pelas isoformas da enzima 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase. A 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo I é uma redutase dependente de fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo de baixa afinidadee converte a cortisona de volta a sua forma ativa, o cortisol. Essa enzima é expressa no fígado, no tecido adiposo, no pulmão, no músculo esquelético, no músculo liso vascular, nas gônadas e no sistema nervoso central. 
A conversão do cortisol em cortisona, seu metabólito menos ativo, é mediada pela enzima 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo II. Essa desidrogenase de alta afinidade, dependente de nicotinamida adenina dinucleotídeo, é expressa principalmente nos túbulos contorcidos distais e nos ductos coletores do rim, onde contribui para a especificidade dos efeitos dos hormônios mineralocorticoides. Conforme discutido adiante, a conversão do cortisol em cortisona é de importância crítica para prevenir a atividade mineralocorticoide excessiva que resulta da ligação do cortisol ao receptor de mineralocorticoides. O aumento da expressão e da atividade da 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo I amplifica a ação dos glicocorticoides dentro da célula, enquanto o aumento da atividade da 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo II diminui a ação dos glicocorticoides.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE CORTISOL PELO HORMÔNIO ADRENOCORTICOTRÓFICO DA GLÂNDULA HIPÓFISE
O ACTH estimula a secreção de cortisol. Ao contrário da secreção de aldosterona pela zona glomerular, que é controlada, principalmente, pela ação direta do potássio e da angiotensina II sobre as células adrenocorticais, a secreção de cortisol é controlada quase inteiramente por ACTH, que é secretado pela adeno-hipófise. Esse hormônio, também chamado de corticotrofina ou adrenocorticotrofina, também estimula a produção de androgênios adrenais.
· Via de síntese dos hormônios esteroides da suprarrenal. 
O ACTH liga-se a um receptor acoplado a proteínas G na membrana celular das células esteroidogênicas no córtex suprarrenal, ativando a adenilato-ciclase e aumentando o AMPc. O AMPc ativa a PKA (proteína quinase A0, e a ativação da PKA estimula a rápida mobilização das reservas intracelulares de colesterol para a membrana mitocondrial externa (MME), onde a colesteril-éster-hidrolase catalisa a conversão do éster de colesteril a colesterol livre e promove o transporte de colesterol para a membrana mitocondrial interna (MMI) pela proteína reguladora aguda da esteroidogênese (StAR). Na MMI, o colesterol é convertido em pregnenolona pelo complexo de clivagem da cadeia lateral do citocromo P450 (P450scc). A liberação de colesterol na MMI constitui a etapa limitadora de velocidade na síntese de esteroides, regulando, assim, a taxa de secreção dos hormônios esteroides. A pregnenolona é convertida em progesterona pela 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase ou em 17α-OH-pregnenolona pela 17α-hidroxilase.
 A seguir, a 17α-OH-pregnenolona é convertida em 17α-OH-progesterona pela 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase, a 17α-OH-progesterona é convertida em 11-desoxicortisol pela 21-hidroxilase (Hiperplasia suprarrenal congênita), e o 11-desoxicortisol é convertido em cortisol pela 11β-hidroxilase. Além disso, a 17α-OH-progesterona pode ser convertida em androstenediona. Tanto a 17α-OH-preg­­-nenolona quanto a 17α-OH-progesterona podem ser convertidas nos androgênios DHEA e androstenediona, respectivamente. A DHEA é convertida em androstenediona. 
As células na zona glomerulosa carecem da atividade da 17α-hidroxilase. Por conseguinte, a pregnenolona só pode ser convertida em progesterona. A zona glomerulosa possui atividade da aldosterona-sintetase, que converte a desoxicorticosterona em corticosterona, a corticosterona em 18-hidroxicorticosterona e a 18-hidroxicorticosterona em aldosterona, o principal mineralocorticoide sintetizado pelas glândulas suprarrenais. As etapas enzimáticas abaixo das linhas em destaque ocorrem fora das glândulas suprarrenais. RE, retículo endoplasmático.
 O estresse fisiológico aumenta a secreção adrenocortical e de ACTH. 
 Quase qualquer tipo de estresse físico ou mental pode levar, em minutos, a uma secreção bastante aumentada de ACTH e, consequentemente, de cortisol, muitas vezes aumentando a secreção de cortisol em até 20 vezes. Esse efeito foi demonstrado pelas rápidas e intensas respostas secretoras adrenocorticais após o traumatismo. Estímulos de dor causados por estresse físico ou lesões teciduais são, inicialmente, transmitidos para cima por meio do tronco encefálico aos neurônios do núcleo paraventricular e, eventualmente, para a eminência mediana do hipotálamo, onde o CRH é secretado para o sistema porta hipofisário. Em alguns minutos, toda a sequência de controle desencadeia grandes quantidades de cortisol no sangue.
 O estresse mental pode causar um aumento igualmente rápido na secreção de ACTH. Acredita-se que esse aumento resulte do aumento da atividade no sistema límbico, especialmente na região da amígdala e do hipocampo, que transmitem, então, sinais para o hipotálamo posteromedial.
 Efeito inibitório do cortisol no hipotálamo e na adeno-hipófise para reduzir a secreção de ACTH. O cortisol tem efeitos de feedback negativo direto sobre: (1) o hipotálamo, para diminuir a formação de CRH; e (2) a adeno-hipófise, para diminuir a formação de ACTH. Ambos os feedbacks ajudam na regulação da concentração plasmática de cortisol. Ou seja, sempre que a concentração de cortisol se torna muito elevada, os processos de feedback automaticamente reduzem o ACTH para um nível de controle normal.
 Também ocorre o feedback direto do cortisol no hipotálamo e na adeno-hipófise, diminuindo a concentração de cortisol no plasma, em momentos em que o corpo não está passando por estresse. Contudo, os estímulos de estresse são os mais potentes; eles sempre podem se impor ao feedback inibitório direto de cortisol, provocando exacerbações periódicas de sua secreção em várias vezes durante o dia ou sua secreção prolongada em situações de estresse crônico.
 
Ritmo circadiano da secreção de glicocorticoides. As intensidades de secreção de CRH, ACTH e cortisol são altas no início da manhã, mas baixas no final da noite, conforme mostrado na Figura 78.9; o nível plasmático de cortisol varia de um máximo de cerca de 20 μg/dℓ, uma hora antes de se levantar e um mínimo de cerca de 5 μg/dℓ, por volta da meia-noite. Esse efeito resulta de uma alteração cíclica de 24 horas nos sinais do hipotálamo que provocam a secreção de cortisol. Quando uma pessoa muda seus hábitos diários de sono, o ciclo muda de forma correspondente. Portanto, as medições dos níveis sanguíneos de cortisol são significativas apenas quando expressas em relação ao momento do ciclo em que as medições são feitas.
Controle da secreção de glicocorticoide
O controle da secreção de glicocorticoide ocorre por meio de um sistema de feedback negativo típico. Níveis sanguíneos baixos de glicocorticoides, principalmente cortisol, estimulam as células neurossecretoras no hipotálamo a secretarem hormônio liberador da corticotrofina (CRH). O CRH (junto com a baixa concentração de cortisol) promove a liberação de ACTH da adeno-hipófise. O ACTH flui no sangue para o córtex da glândula suprarrenal onde estimula a secreção de glicocorticoide (em grau muito menor, o ACTH também estimula a secreção de aldosterona.
Doenças de produção excessiva e secreção deficiente de glicocorticoides
 - Anormalidades na biossíntese de hormônio esteroide
Qualquer deficiência na via dos eventos enzimáticos que levam à síntese de glicocorticoides, mineralocorticoides e androgênios provoca patologia grave. A gravidade das manifestações da deficiência enzimática varia desde morte in utero, como no caso da deficiência congênita da enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol (P450scc, também conhecida como 20,22-desmolase), até anormalidades que só se tornam evidentes na vida adulta e que não representam risco à vida. A ocorrência de um defeito enzimático na 21-hidroxilase é responsável por 95% das anormalidades genéticas na síntese dos hormônios esteroides da suprarrenal. Essa enzima converte a progesterona em 11-desoxicorticosterona e a 17α-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol. A segunda anormalidademais frequente na síntese dos glicocorticoides consiste na deficiência da enzima 11β-hidroxilase, que converte o 11-desoxicortisol em cortisol.
 As deficiências dessas enzimas resultam em comprometimento da síntese de cortisol, falta de inibição da liberação de ACTH por retroalimentação negativa, com consequente elevação dos níveis de ACTH, e maior estimulação da conversão do colesterol em pregnenolona (etapa inicial compartilhada pela síntese dos hormônios esteroides da suprarrenal). 
 
Excesso de glicocorticoides
O excesso de glicocorticoides pode ser decorrente da superprodução por um tumor suprarrenal; da estimulação excessiva da síntese de glicocorticoides da suprarrenal pelo ACTH produzido por um tumor hipofisário ou ectópico; ou da administração iatrogênica – exógena (prescrição feita pelo médico) de glicocorticoides sintéticos em excesso. A manifestação clínica do excesso de glicocorticoides, conhecida como síndrome de Cushing, pode ser dividida em duas categorias, dependendo de sua etiologia.
As causas endógenas da Síndrome de Cushing são raras, com incidência anual aproximada de 10:1.000.000 pessoas. Na maioria dos casos, acomete mais mulheres que homens, na razão de 8:1 para doença de Cushing (tumor hipofisário produtor de ACTH), 4:1 para adenomas adrenais e 2:1 para carcinomas adrenais. A Síndrome de Cushing ACTH-dependente por secreção ectópica de ACTH acomete mais homens que mulheres.
 A síndrome de Cushing dependente de ACTH caracteriza-se por níveis elevados de glicocorticoides em consequência da estimulação excessiva pelo ACTH produzido por tumores hipofisários ou ectópicos (tecido extra-hipofisário). A secreção ectópica de ACTH em geral não é suprimida pela administração exógena de glicocorticoides (dexametasona), e essa característica é útil no diagnóstico diferencial. O termo “doença de Cushing” é reservado para a síndrome de Cushing causada pela secreção excessiva de ACTH por tumores hipofisários e constitui a forma mais comum da síndrome. A administração de grandes doses de dexametasona, um glicocorticoide sintético, é usada para distinguir a síndrome de Cushing dependente de ACTH da independente de ACTH. Geralmente, doses baixas de dexametasona não suprimem a secreção de ACTH nos pacientes com superprodução de hormônio devido a um adenoma hipofisário secretor de ACTH ou por disfunção hipotalâmico-hipofisária. Ao aumentar a dose de dexametasona para níveis muito altos, o ACTH eventualmente é suprimido na maioria dos pacientes com a doença de Cushing. Em contraste, os pacientes com superprodução adrenal primária de cortisol (síndrome de Cushing independente de ACTH) geralmente têm níveis de ACTH baixos ou indetectáveis.
 Na síndrome de Cushing independente de ACTH, a produção excessiva de cortisol resulta de anormalidade na produção adrenocortical de glicocorticoides, independentemente da estimulação pelo ACTH. Com efeito, os níveis circulantes elevados de cortisol suprimem os níveis de CRH e de ACTH no plasma.
 Clinicamente, a manifestação inicial mais comum do excesso de glicocorticoides consiste em ganho ponderal, que costuma ser central, mas que pode ser de distribuição generalizada; espessamento dos traços faciais, conferindo o aspecto típico de face redonda ou “face de lua cheia”; aumento do coxim adiposo dorsocervical, constituindo a “giba de búfalo”; e aumento da gordura que sobressai acima da fossa supraventricular. Os achados concomitantes frequentes incluem hipertensão, intolerância à glicose, diminuição ou ausência do fluxo menstrual em mulheres pré-menopáusicas, diminuição da libido nos homens e equimoses espontâneas. A debilidade e a fraqueza musculares manifestam-se por dificuldade em subir escadas ou levantar de uma cadeira baixa. Nas crianças e nos adolescentes, o excesso de glicocorticoides causa interrupção do crescimento linear e ganho ponderal excessivo. Os outros sintomas com frequência são acompanhados de depressão e insônia. Os pacientes idosos e aqueles com síndrome de Cushing crônica tendem a apresentar adelgaçamento da pele e osteoporose, com dor lombar e colapso vertebral causado pelo aumento do remodelamento ósseo, resultando em osteoporose.
Hiperadrenalismo: síndrome de Cushing
 Efeitos da síndrome de Cushing no metabolismo de carboidratos e proteínas. A abundância de cortisol secretado na síndrome de Cushing pode aumentar a concentração sanguínea de glicose, gerando, ocasionalmente, valores de até 200 mg/dℓ após as refeições – até o dobro do normal. Esse aumento resulta, principalmente, da elevação da gliconeogênese e da redução da utilização de glicose pelos tecidos. Os efeitos dos glicocorticoides no catabolismo proteico são, frequentemente, intensos na síndrome de Cushing, acarretando uma grande redução das proteínas teciduais em todas as partes do corpo, com exceção do fígado; as proteínas plasmáticas também não são afetadas. A perda de proteínas musculares, em particular, causa fraqueza intensa. O bloqueio da síntese de proteínas nos tecidos linfoides leva à supressão do sistema imunológico, provocando a morte por infecções em muitos desses pacientes. Até mesmo as proteínas das fibras de colágeno no tecido subcutâneo são reduzidas, de modo que os tecidos subcutâneos se tornam frágeis, resultando em grandes estrias violáceas (arroxeadas) nos locais lesados. Além disso, a grande redução da deposição de proteínas nos ossos frequentemente provoca osteoporose, com consequente fraqueza dos ossos.
 Tratamento de pacientes com síndrome de Cushing. O tratamento da síndrome de Cushing consiste na remoção do tumor adrenal, se essa for a causa, ou na redução da secreção de ACTH, se possível. Hipófises hipertrofiadas ou até mesmo pequenos tumores hipofisários que secretam ACTH em excesso podem, às vezes, ser removidos cirurgicamente ou destruídos por radiação. Fármacos que bloqueiam a esteroidogênese, tais como metirapona, cetoconazol e aminoglutetimida, ou que inibem a secreção de ACTH, como os antagonistas da serotonina e os inibidores da GABA-transaminase, também podem ser usados quando a cirurgia for impraticável. Se a secreção de ACTH não puder ser facilmente reduzida, o único tratamento satisfatório é, geralmente, a adrenalectomia bilateral parcial (ou até mesmo total), seguida pela administração de esteroides adrenais para compensar qualquer insuficiência que se desenvolva.
Escurecimento da pele: principalmente em cicatrizes, dobras e mucosas, ocorre exclusivamente em causas ACTH-dependentes, sobretudo quando os níveis de ACTH são muito elevados, como na síndrome de secreção ectópica de ACTH.
Deficiência de glicocorticoides
A deficiência de glicocorticoides é menos comum do que as doenças causadas por sua produção excessiva.
 Essa deficiência pode resultar da disfunção da suprarrenal (deficiência primária) ou da falta de estimulação da produção suprarrenal de glicocorticoides pelo ACTH (deficiência secundária). A administração exógena de análogos sintéticos dos glicocorticoides no tratamento crônico de algumas doenças também suprime o CRH e o ACTH. Por conseguinte, a súbita interrupção do tratamento pode se manifestar como um caso agudo de insuficiência suprarrenal, que é uma emergência médica. Assim, é importante ter o cuidado de diminuir gradualmente o tratamento com glicocorticoides até a sua interrupção para possibilitar a restauração dos ritmos de produção de CRH e ACTH e a normalização da síntese endógena de cortisol.
Hipoadrenalismo (insuficiência adrenal): doença de Addison
 A doença de Addison resulta da incapacidade do córtex adrenal de produzir hormônios adrenocorticais suficientes, e isso, por sua vez, é mais frequentemente causado por atrofia primária ou lesão do córtex adrenal. Em cerca de 80% dos casos, a atrofia é causada por autoimunidade contra o córtex. A hipofunção adrenal também pode ser causada por destruição tuberculosa das adrenais ou invasão do córtex adrenal por câncer.
 Em alguns casos, a insuficiência adrenal é secundária ao comprometimento da função da glândula hipófise,que apresenta falha na produção suficiente de ACTH. Quando a produção de ACTH é muito baixa, a produção de cortisol e de aldosterona diminui, e, eventualmente, as glândulas adrenais podem se atrofiar devido à falta de estímulo do ACTH. A insuficiência adrenal secundária é muito mais comum do que a doença de Addison, às vezes chamada de insuficiência adrenal primária. 
Deficiência de glicocorticoides. A perda da secreção de cortisol torna impossível – como é o caso dos pacientes portadores da doença de Addison, por exemplo – alcançar a normalização da concentração sanguínea de glicose entre as refeições, pois não há como sintetizar quantidades significativas de glicose pela gliconeogênese. Além disso, a falta de cortisol reduz a mobilização de proteínas e de gorduras dos tecidos, deprimindo muitas outras funções metabólicas do corpo. Essa lentidão de mobilização de energia quando o cortisol não está disponível é um dos principais efeitos prejudiciais da deficiência de glicocorticoides. Mesmo quando existe disponibilidade de quantidades excessivas de glicose e de outros nutrientes, os músculos ficam fracos, indicando que os glicocorticoides são necessários para manter outras funções metabólicas dos tecidos, além do metabolismo energético.
A ausência de secreção adequada de glicocorticoides também torna uma pessoa com doença de Addison altamente suscetível aos efeitos deletérios dos diferentes tipos de estresse, de modo que até mesmo uma infecção respiratória leve pode causar a morte.
Pigmentação pela melanina. Outra característica da maioria dos pacientes com doença de Addison é a hiperpigmentação por melanina das mucosas e da pele. Essa melanina nem sempre é depositada uniformemente, mas, ocasionalmente, é depositada em manchas, majoritariamente nas áreas de pele fina, como as mucosas dos lábios e dos mamilos.
A diminuição do cortisol no sangue resulta em aumento da produção de ACTH pela hipófise e aumento da betalipotrofina no sangue, que possui atividade estimulante de melanócitos e, juntamente com o ACTH, produz hiperpigmentação de pele e mucosas, característica da doença de Addison.
Quando a secreção de cortisol está reduzida, o feedback negativo normal ao hipotálamo e à adeno-hipófise também é deprimido, permitindo, portanto, uma secreção aumentada de ACTH, bem como uma secreção simultânea de maiores quantidades de MSH. Provavelmente, as grandes quantidades de ACTH causam a maior parte do efeito de pigmentação porque podem estimular a formação de melanina pelos melanócitos, da mesma forma que o MSH.
Tratamento de pacientes com doença de Addison. Um paciente não tratado com destruição adrenal total morre em poucos dias ou semanas, devido à fraqueza e, geralmente, ao choque circulatório. No entanto, essa pessoa pode viver por anos se pequenas quantidades de mineralocorticoides e de glicocorticoides forem administradas diariamente.
Crise adrenal. Conforme observado neste capítulo, grandes quantidades de glicocorticoides são ocasionalmente secretadas em resposta a diferentes tipos de estresse físico ou mental. Em uma paciente com doença de Addison, a produção de glicocorticoides não aumenta durante o estresse. No entanto, durante diferentes tipos de traumatismo, doença ou outros estresses, como cirurgias, é provável que uma pessoa apresente uma necessidade aguda de quantidades elevadas de glicocorticoides, devendo receber quantidades 10 ou mais vezes superiores ao normal para prevenir a morte. Essa necessidade crítica de glicocorticoides adicionais e a debilidade intensa associada aos momentos de estresse se chamam crise adrenal (ou addisoniana), ou insuficiência adrenal aguda.
A deficiência de glicocorticoides devido a uma hipofunção da suprarrenal é conhecida como doença de Addison, que pode resultar da destruição autoimune da glândula suprarrenal ou de erros inatos na síntese dos hormônios esteroides (descritos anteriormente).
A DA é uma doença crônica rara decorrente da lesão das glândulas adrenais, geralmente por destruição de 90% ou mais destas, por etiologias diversas e que culmina com uma deficiência de glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos. DA é, portanto, a denominação dada a IA primária, já que a deficiência hormonal é devida ao comprometimento da própria glândula adrenal. Possui prevalência estimada em 140 casos/milhão de habitantes e incidência de 4 casos/milhão habitantes/ano.
1 A adrenalite autoimune é a etiologia mais frequente atualmente em países desenvolvidos.
Outras causas possíveis são: infecções (tuberculose, citomegalovirose, SIDA, micoses profundas), uso de fármacos (cetoconazol, etomidato, rifampicina, fenobarbital, entre outros), hemorragia adrenal, neoplasias (metástases, linfoma), doenças genéticas, entre outras. 2 No Brasil, a etiologia mais prevalente também é a autoimune, entretanto a tuberculose, a paracoccidioidomicose e a histoplasmose são causas importantes de falência adrenal. A SIDA é uma nova preocupação, pois aumenta a possibilidade de infecções oportunistas (principalmente por citomegalovírus, tuberculose e micobactérias atípicas) e de sarcoma de Kaposi na glândula suprarrenal.2 O diagnóstico da DA é tardio, estimando-se que 60% dos pacientes consultam com 2 ou mais médicos antes deste ser realizado.3 Provavelmente, isso decorre do fato da doença apresentar-se de forma insidiosa e ter sintomas inespecíficos sendo facilmente confundida com condições mais prevalentes, como depressão, distúrbios alimentares e doenças gastrointestinais. No entanto, é potencialmente fatal e o diagnóstico deve ser realizado o mais brevemente possível.2
DIAGNÓSTICO
Manifestações Clínicas
Sintomas inespecíficos como astenia, anorexia, perda de peso e distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia e constipação) são as manifestações mais comuns da DA, sendo os três primeiros presentes em 100% dos casos. A deficiência dos hormônios adrenais também pode acarretar dor abdominal, hipotensão (principalmente postural), avidez por sal, redução da libido e rarefação dos pelos axilares e pubianos apenas nas mulheres. 
1 Uma manifestação mais específica da DA (não está presente na IA secundária) é a hiperpigmentação, presente em 92-94% dos pacientes. 
A hiperpigmentação decorre de uma maior concentração de melanina na pele pela elevação do ACTH e seu precursor, a pró-opiomelanocortina (POMC). Caracteriza-se por ser generalizada, porém é mais facilmente percebida em áreas expostas ao sol (face, pescoço, dorso das mãos), em regiões propensas traumas ou fricção (dedos dos pés, cotovelos, joelhos, cintura, ombros) e nas linhas de dobras da mão, aréola, mamilo, axila, períneo, cicatriz umbilical e cavidade oral. Outro sinal que se manifesta na pele é o vitiligo, o qual está presente em 10-20% dos pacientes diagnosticados com DA e sugere autoimunidade como etiologia. A amenorreia também é um achado possível, e pode resultar da doença crônica, da perda de peso ou de uma ooforite autoimune. 
A doença de Addison é insidiosa, geralmente por hipofunção progressiva do córtex adrenal. Produz vários sintomas, incluindo hipotensão e hiperpigmentação, e pode causar crise adrenal com colapso cardiovascular. O diagnóstico é clínico e encontrando altas concentrações de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e baixas concentrações de cortisol no plasma. O tratamento depende da causa, mas geralmente é feito com hidrocortisona e, algumas vezes, outros hormônios.
A crise suprarrenal (início de sintomas graves) pode ser precipitada por infecção aguda. Infecção é uma causa comum, especialmente quando há sepse. Outras causas incluem trauma, cirurgia e perda de sódio decorrente de sudorese excessiva. Mesmo com tratamento, a doença de Addison pode causar um pequeno aumento na taxa de mortalidade. Não está claro se esse aumento ocorre por causa de crises adrenais não tratadas adequadamente ou complicações a longo prazo da supersubstituição inadvertida.
A doença de Addison pode coexistir com diabetes mellitus ou hipotireoidismo na síndrome de deficiência poliglandular. Em crianças, a causamais comum de insuficiência adrenal primária é a hiperplasia adrenal congênita, mas outras doenças genéticas são cada vez mais reconhecidas como causas.
Deficiência de mineralocorticoides
Como os mineralocorticoides estimulam a reabsorção de sódio e a excreção de potássio, a deficiência resulta em aumento da excreção de sódio e diminuição da excreção de potássio, principalmente na urina, mas também no suor, na saliva e no trato gastrintestinal. O resultado é baixa concentração sérica de sódio (hiponatremia) e níveis altos de potássio (hiperpotassemia).
Perda de sal e água na urina causa desidratação grave, hipertonicidade plasmática, acidose, diminuição do volume circulatório, hipotensão e, com o tempo, colapso circulatório. Entretanto, quando a causa de insuficiência adrenal é produção inadequada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), insuficiência adrenal secundária, as concentrações de eletrólitos costumam estar normais ou com discreta alteração, e os problemas circulatórios são menos graves.
Deficiência de glicocorticoides
Contribui para hipotensão e causa sensibilidade intensa à insulina, além de distúrbios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas. Na ausência de cortisol, há formação insuficiente de carboidratos a partir de proteínas, resultando em hipoglicemia e diminuição do glicogênio hepático. A seguir, ocorre fraqueza, decorrente, em parte, da disfunção neuromuscular. Diminui a resistência a infecções, traumas e outros estresses. A fraqueza do miocárdio e a desidratação reduzem o débito cardíaco, podendo ocorrer insuficiência circulatória.
A diminuição do cortisol no sangue resulta em aumento da produção de ACTH pela hipófise e aumento da betalipotrofina no sangue, que possui atividade estimulante de melanócitos e, juntamente com o ACTH, produz hiperpigmentação de pele e mucosas, característica da doença de Addison. Assim, a insuficiência adrenal secundária à insuficiência da hipófise não causa hiperpigmentação.
CONFIRMAM A DOENÇA DE ADDISON:
Androgênios (zona reticulada)
Síntese e liberação androgênica suprarrenal
 As etapas iniciais na biossíntese da DHEA (desidroepiandrosterona) a partir do colesterol assemelham-se às envolvidas na síntese dos hormônios glicocorticoides e mineralocorticoides. O produto dessas conversões enzimáticas iniciais – a pregnenolona – sofre 17α-hidroxilação pela P450c17 microssômica e conversão em DHEA. A 17α-pregnenolona também pode ser convertida em 17α-OH-progesterona, que, por sua vez, pode ser convertida em androstenediona na zona fasciculada. A terceira classe de hormônios esteroides produzidos pela zona reticular das glândulas suprarrenais é constituída pelos androgênios suprarrenais, como a DHEA e o DHEAS. A DHEA é o hormônio circulante mais abundante no corpo, facilmente conjugado a sulfato, formando o DHEAS. Sua produção é controlada pelo ACTH.
Metabolismo dos androgênios suprarrenais
 Os androgênios suprarrenais são convertidos em androstenediona e, a seguir, em androgênios ou estrogênios potentes nos tecidos periféricos. A importância dos androgênios derivados das glândulas suprarrenais na produção global dos hormônios esteroides sexuais é ressaltada pelo fato de que cerca de 50% dos androgênios totais na próstata do homem adulto derivam de precursores esteroides suprarrenais.
 O controle e a regulação da liberação dos esteroides sexuais suprarrenais não foram totalmente elucidados. Todavia, sabe-se que a secreção suprarrenal de DHEA e de DHEAS aumenta nas crianças com 6 a 8 anos, e os valores do DHEAS circulante atingem seu máximo entre os 20 e os 30 anos. Posteriormente, os níveis séricos de DHEA e DHEAS diminuem de modo acentuado. Com efeito, aos 70 anos, os níveis séricos de DHEAS correspondem a cerca de 20% dos seus valores máximos e continuam declinando com a idade. Essa redução de 70 a 95% na formação de DHEAS pelas glândulas suprarrenais durante o processo de envelhecimento resulta em uma drástica redução na formação de androgênios e estrogênios nos tecidos-alvo periféricos. Apesar da acentuada diminuição na liberação de DHEA à medida que o indivíduo envelhece, esse declínio não é acompanhado de uma redução semelhante na liberação de ACTH ou de cortisol. O impacto clínico dessa deficiência relacionada com a idade na produção de DHEA não foi totalmente elucidado, mas pode desempenhar um importante papel na regulação da função imune e no metabolismo intermediário, entre outros aspectos da fisiologia do processo de envelhecimento.
 Tanto em homens quanto em mulheres, o córtex da glândula suprarrenal secreta pequenas quantidades de androgênios fracos. O principal androgênio secretado pela glândula suprarrenal é a desidroepiandrosterona (DHEA). Nos homens, depois da puberdade, o androgênio testosterona também é liberado, e em quantidade muito maior, pelos testículos. Dessa forma, a quantidade de androgênios secretada pela glândula suprarrenal masculina é normalmente tão baixa que seus efeitos são insignificantes. Nas mulheres, no entanto, os androgênios suprarrenais desempenham funções importantes. Eles promovem a libido (desejo sexual) e são convertidos em estrogênios (esteroides sexuais feminilizantes) por outros tecidos corporais. Após a menopausa, quando a secreção ovariana de estrogênios cessa, todos os estrogênios femininos são provenientes da conversão dos androgênios suprarrenais. Os androgênios suprarrenais também estimulam o crescimento de pelos axilares e púbicos nos meninos e nas meninas e contribuem para o estirão de crescimento pré-puberal. Embora o controle da secreção suprarrenal de androgênio não seja totalmente compreendido, o principal hormônio que estimula sua secreção é o ACTH.
Doenças de produção excessiva e secreção deficiente de androgênios suprarrenais
· Excesso de androgênio suprarrenal
A causa mais provável de secreção excessiva de androgênios é a perda da regulação das atividades de 17-hidroxilase e 17,20-liase da P450c17, a etapa limitante de velocidade na biossíntese dos androgênios. A hiperplasia suprarrenal congênita devido à deficiência de 21-hidroxilase constitui um dos distúrbios autossômicos recessivos mais comuns. Conforme discutido anteriormente, o comprometimento da produção de cortisol leva a uma ausência de retroalimentação negativa dos glicocorticoides, resultando em aumento na liberação de ACTH, biossíntese aumentada de hormônios esteroides, acúmulo de precursores do cortisol e da aldosterona e maior desvio para a via de síntese dos androgênios. A forma clássica da hiperplasia suprarrenal congênita manifesta-se na lactância e no início da infância como sinais e sintomas de virilização com ou sem insuficiência suprarrenal.
· Deficiência de androgênio suprarrenal
À semelhança das deficiências de glicocorticoides e mineralocorticoides, a deficiência de androgênios da suprarrenal pode ser primária ou secundária ao hipopituitarism (deficiência parcial ou completa de um ou mais hormônios hipofisários). De maior importância é a diminuição contínua da produção de androgênios da suprarrenal associada ao envelhecimento e à menopausa. O tratamento farmacológico com glicocorticoides orais resulta em supressão do ACTH, que, por sua vez, leva a uma diminuição na produção de androgênios suprarrenais.
Diversos hormônios sexuais masculinos moderadamente ativos, chamados de androgênios adrenais (dos quais o mais importante é a desidroepiandrosterona [DHEA]), são continuamente secretados pelo córtex adrenal, especialmente durante a vida fetal. Além disso, a progesterona e o estrogênio, os hormônios sexuais femininos, são secretados em quantidades mínimas.
Normalmente, os androgênios adrenais têm apenas efeitos fracos em seres humanos. É possível que parte do desenvolvimento inicial dos órgãos sexuais masculinos resulte da secreção infantil de androgênios adrenais. Os androgênios adrenais também exercem efeitos leves nas mulheres, não apenas antes da puberdade, mas também ao longo da vida. Uma boa parte do crescimento dos pelos pubianos e axilares em mulheres resultada ação desses hormônios.
OBJETIVO 3: ENTENDER O MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMONIOS DA GLANDULA ADRENAL
Aldosterona
 A principal função fisiológica da aldosterona consiste em regular o equilíbrio dos minerais (sódio e potássio), especificamente a excreção renal de potássio e a reabsorção de sódio, daí a designação de “mineralocorticoide”. Os receptores de aldosterona são expressos na parte distal do néfron, incluindo o túbulo contornado distal e o ducto coletor. Dentro do ducto, as células principais expressam um número significativamente maior de receptores de mineralocorticoides do que as células intercaladas. Por conseguinte, os efeitos fisiológicos mais relevantes da aldosterona são mediados por sua ligação ao receptor de mineralo­corticoides nas células principais do túbulo contorcido distal no néfron distal (Figura 6-7). A ativação das proteínas preexistentes e a estimulação de novas proteínas induzidas pela aldosterona medeiam um aumento no transporte transepitelial de sódio. Os efeitos específicos da aldosterona sobre as células principais consistem em aumentar a síntese de canais de Na+ na membrana apical e aumentar a síntese e a atividade da Na+/K+-adenosina trifosfatase (ATPase) na membrana basolateral (que arrasta o Na+ citosólico para o interstício, em troca do transporte de K+ dentro da célula). Nas células intercaladas, a aldosterona aumenta a expressão da H+-ATPase na membrana apical e do trocador Cl− /HCO3 na membrana basolateral. As células intercaladas expressam a anidrase carbônica e contribuem para a acidificação da urina e a alcalinização do plasma. Por conseguinte, a aldosterona aumenta a entrada de sódio na membrana apical das células do néfron distal através dos canais epiteliais de Na+ (CENa) sensíveis à amilorida. A Na+/K+-ATPase, localizada na membrana basolateral das células, mantém a concentração intracelular de sódio ao deslocar o sódio reabsorvido para os compartimentos extracelular e sanguíneo, criando um gradiente eletroquímico que facilita a transferência do K+ intracelular das células tubulares para a urina. O aumento da reabsorção de Na+ leva a um aumento da reabsorção de água. Quando a maior parte do Na+ filtrado é reabsorvida no túbulo proximal, apenas uma pequena fração do sódio alcança o túbulo distal (o local de regulação da aldosterona). Nesse caso, ocorre baixa reabsorção de Na+, mesmo na presença de níveis elevados de aldosterona. Em consequência, a excreção de potássio é mínima. Com efeito, apenas 2% do sódio filtrado são regulados pela aldosterona. O papel da aldosterona na regulação do transporte de sódio constitui um importante fator na determinação dos níveis corporais totais de Na+ e, portanto, na regulação da pressão arterial de longo prazo.
 Os receptores de mineralocorticoides não são expressos de modo tão amplo quanto os de glicocorticoides. Os tecidos clássicos sensíveis à aldosterona incluem os epitélios com alta resistência elétrica, como as partes distais do néfron, o epitélio de superfície do cólon distal e os ductos das glândulas salivares e sudoríparas. Mais recentemente, foram identificadas outras células que expressam receptores de mineralocorticoides, como os queratinócitos epidérmicos, os neurônios do sistema nervoso central, os miócitos cardíacos e as células endoteliais e musculares lisas da vasculatura (vasos de grande calibre). Por conseguinte, outros efeitos da aldosterona incluem aumento da reabsorção de sódio nas glândulas salivares e sudoríparas, excreção aumentada de K+ do cólon e efeito inotrópico positivo sobre o coração.
Estudos recentes indicam que a aldosterona pode ser sintetizada em outros tecidos além do córtex suprarrenal. Foi demonstrada a presença de atividade de aldosterona-sintetase, RNA mensageiro e produção de aldosterona nas células endoteliais e nas células musculares lisas vasculares do coração e dos vasos sanguíneos. A importância fisiológica da produção local de aldosterona (efeitos parácrinos) ainda não está bem esclarecida, porém alguns cientistas clínicos sugerem que ela possa contribuir para o reparo dos tecidos após o infarto do miocárdio, bem como para a promoção de hipertrofia e fibrose cardíacas. No cérebro, a aldosterona afeta a regulação neural da pressão arterial, o apetite pelo sal, a regulação do volume e o efluxo simpático. Os locais extrassuprarrenais de produção, liberação e ação da aldosterona tornaram-se áreas prevalentes de manipulação farmacológica direcionada. 
EFEITOS RENAIS E CIRCULATÓRIOS DA ALDOSTERONA
A aldosterona aumenta a reabsorção tubular renal de sódio e a secreção de potássio. Conforme discutido no Capítulo 28, a aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e, simultaneamente, a secreção de potássio pelas células epiteliais tubulares renais, principalmente nas células principais dos túbulos coletores e, em menor grau, nos túbulos distais e nos ductos coletores. Portanto, a aldosterona faz com que o sódio seja conservado no líquido extracelular, enquanto aumenta a excreção de potássio na urina. Portanto, o efeito líquido do excesso de aldosterona no plasma é o aumento da quantidade total de sódio e a redução da quantidade de potássio no líquido extracelular.
Ao mesmo tempo, o potássio é rigorosamente conservado no líquido extracelular.
O excesso de aldosterona aumenta o volume do líquido extracelular e a pressão arterial, mas apresenta apenas um discreto efeito na concentração plasmática de sódio; a deficiência de aldosterona causa hiponatremia (redução da concentração plasmática de sódio para < 136 mEq/L (< 136 mmol/L) por excesso de água em relação ao soluto). Embora a aldosterona provoque um efeito potente na diminuição da excreção renal de sódio pelos rins, a concentração de sódio no líquido extracelular eleva-se apenas por alguns miliequivalentes. Isso acontece porque, quando o sódio é reabsorvido pelos túbulos, ocorre a absorção osmótica simultânea de quantidades quase equivalentes de água. Além disso, pequenos aumentos da concentração de sódio no líquido extracelular estimulam a sede e o aumento da ingestão de água, se houver água disponível, além de aumentar a secreção de hormônio antidiurético, que estimula a reabsorção de água pelos túbulos distais e coletores dos rins. Portanto, o volume do líquido extracelular aumenta tanto quanto a quantidade de sódio retido, sem muita alteração na concentração de sódio.
 A elevação da pressão arterial, então, aumenta a excreção renal de sódio e água, o que é chamado de natriurese por pressão e diurese por pressão, respectivamente. Assim, após o aumento do volume do líquido extracelular de 5 a 15% acima do normal, a pressão arterial também se eleva em 15 a 25 mmHg, o que normaliza o débito renal de sódio e água, apesar do excesso de aldosterona. Esse retorno à excreção normal de sódio e água pelos rins como resultado da natriurese e da diurese de pressão é chamada de escape de aldosterona. Depois disso, a incorporação de sódio e água pelo organismo é nula, e é mantido o equilíbrio entre a ingestão e a eliminação de sódio e água pelos rins, apesar do excesso contínuo de aldosterona. Ao mesmo tempo, entretanto, desenvolve-se a hipertensão, que se mantém enquanto a pessoa estiver exposta a altos níveis de aldosterona.
Ao contrário, a deficiência grave de aldosterona pode causar reduções substanciais na concentração plasmática de sódio (hiponatremia) devido à redução da reabsorção renal e ao aumento da excreção de sódio. A perda do sódio renal causa reduções no volume do líquido extracelular, diminuição da pressão arterial e do débito cardíaco, o que estimula a secreção de hormônio antidiurético (ADH). Níveis aumentados de ADH atenuam a excreção de água renal e contribui para a hiponatremia (redução da concentração plasmática de sódio para < 136 mEq/L (< 136 mmol/L) por excesso de água em relação ao soluto), junto com o aumento da sede e da ingestão de água, que também são estimuladas pela hipovolemia e pela hipotensão.
Quando a secreção de aldosterona chega a zero, uma grande quantidade de sódio é perdida naurina, não apenas diminuindo a quantidade de cloreto de sódio no líquido extracelular, como também o volume do líquido extracelular. O resultado é a desidratação extracelular grave e o baixo volume sanguíneo, levando ao choque circulatório. Sem tratamento, isso geralmente causa a morte dentro de alguns dias após as glândulas adrenais interromperem repentinamente a secreção de aldosterona.
O excesso de aldosterona causa hipopotassemia e fraqueza muscular; a deficiência de aldosterona provoca hiperpotassemia e toxicidade cardíaca. O excesso de aldosterona não só causa perda de íons potássio do líquido extracelular na urina, mas também estimula o transporte de potássio do líquido extracelular para a maioria das células do corpo. Portanto, a secreção excessiva de aldosterona, como ocorre em alguns tipos de tumores adrenais, pode causar uma redução grave da concentração plasmática de potássio (hipopotassemia), que às vezes se altera do valor normal de 4,5 mEq/ℓ para até 2 mEq/ℓ. Quando a concentração de íons potássio do plasma cai abaixo da metade normal, frequentemente ocorre fraqueza muscular grave. Essa fraqueza muscular é causada pela alteração da excitabilidade elétrica das membranas das fibras nervosas e musculares, impedindo a transmissão normal dos potenciais de ação.
O excesso de aldosterona aumenta a secreção tubular de íon hidrogênio e provoca alcalose. A aldosterona não apenas faz com que o potássio seja secretado nos túbulos em troca da reabsorção de sódio pelas células principais dos túbulos coletores renais, como também provoca a secreção de íons hidrogênio na troca por potássio nas células intercalares dos túbulos coletores corticais. Isso diminui a concentração de íon hidrogênio no líquido extracelular, causando alcalose metabólica.
A ALDOSTERONA ESTIMULA O TRANSPORTE DE SÓDIO E POTÁSSIO NAS GLÂNDULAS SUDORÍPARAS E SALIVARES E NAS CÉLULAS EPITELIAIS INTESTINAIS
A aldosterona apresenta praticamente os mesmos efeitos nas glândulas sudoríparas e salivares que nos túbulos renais. Ambas as glândulas formam uma secreção primária que contém grandes quantidade de cloreto de sódio; entretanto, boa parte do cloreto de sódio, ao passar pelos ductos excretores, é reabsorvida, enquanto os íons potássio e bicarbonato são secretados. A aldosterona aumenta muito a reabsorção de cloreto de sódio e a secreção de potássio pelos ductos. O efeito nas glândulas sudoríparas é importante para conservar o sal corporal em ambientes quentes, e o efeito nas glândulas salivares é necessário para conservar o sal quando quantidades excessivas de saliva são perdidas.
A aldosterona também estimula muito a absorção intestinal de sódio, principalmente no cólon, o que impede a perda de sódio nas fezes. Por outro lado, na ausência de aldosterona, a absorção de sódio pode ser insuficiente, levando à incapacidade de absorver cloreto e outros ânions, além da água. O cloreto de sódio e a água não absorvidos geram, então, diarreia, resultando em uma perda ainda maior de sal pelo organismo.
MECANISMO CELULAR DE AÇÃO DA ALDOSTERONA
Embora os efeitos gerais dos mineralocorticoides no organismo sejam conhecidos há muito tempo, os mecanismos moleculares das ações da aldosterona nas células tubulares para aumentar o transporte de sódio ainda não estão totalmente esclarecidos. No entanto, a sequência celular de eventos que leva ao aumento da reabsorção de sódio parece se desenvolver do seguinte modo:
Primeiro, por causa de sua lipossolubilidade nas membranas celulares, a aldosterona se difunde facilmente para o interior do células epiteliais tubulares.
Segundo, no citoplasma das células tubulares, a aldosterona se combina com os receptores mineralocorticoides (RM) proteicos citoplasmáticos altamente específicos (ver Figura 78.4), os quais têm uma configuração molecular espacial que só se combina à aldosterona ou a outros compostos semelhantes. Embora os RM das células epiteliais tubulares renais também apresentem uma alta afinidade para o cortisol, a enzima 11β-HSD2 normalmente converte a maior parte do cortisol em cortisona, que não se liga prontamente aos RM, conforme discutido.
Terceiro, o complexo aldosterona-receptor ou um produto desse complexo se difunde para o núcleo, onde pode passar por mais alterações adicionais, induzindo, finalmente uma ou mais porções específicas do DNA para formar um ou mais tipos de RNA mensageiro (RNAm), relacionados ao processo de transporte de sódio e potássio.
Quarto, o RNAm difunde-se de volta ao citoplasma, onde, agindo com os ribossomos, causa a formação de proteínas. As proteínas formadas são uma mistura de (1) uma ou mais enzimas; e (2) proteínas de transporte de membrana, que, agindo em conjunto, são necessárias para o transporte de sódio, potássio e hidrogênio, através da membrana celular (ver Figura 78.4). Uma das enzimas especialmente produzidas é sódio-potássio trifosfatase de adenosina (Na+/K+ ATPase), que serve como principal parte da bomba da troca de sódio e potássio nas membranas basolaterais das células tubulares renais. Proteínas adicionais, talvez igualmente importantes, são as proteínas dos canais epiteliais de sódio e as dos canais de potássio inseridos na membrana luminal das mesmas células tubulares; esses canais permitem a difusão rápida de íons sódio do lúmen tubular para o interior da célula e difusão de potássio do interior da célula ao lúmen tubular (ver Capítulos 28 e 30 para uma discussão mais aprofundada sobre os efeitos da aldosterona no transporte de sódio, potássio e hidrogênio pelas células epiteliais tubulares renais).
Assim, a aldosterona não apresenta um efeito imediato importante no transporte de sódio; em vez disso, esse efeito somente ocorre após a sequência de eventos que leva à formação de substâncias intracelulares específicas necessárias para o seu transporte. Cerca de 30 minutos são necessários para a produção de um novo RNA nas células, e cerca de 45 minutos para que o transporte de sódio e potássio comece a aumentar; esses efeitos atingem um máximo somente após várias horas.
POSSÍVEIS AÇÕES NÃO GENÔMICAS DA ALDOSTERONA E DE OUTROS HORMÔNIOS ESTEROIDES
Alguns estudos sugerem que muitos esteroides, incluindo a aldosterona, não provocam apenas efeitos genômicos de desenvolvimento lento, com latência de 45 a 60 minutos, e que necessitam da transcrição e da síntese de novas proteínas; mas também mais efeitos não genômicos rápidos, que ocorrem em alguns segundos ou minutos.
Acredita-se que essas ações não genômicas sejam mediadas por ligação de esteroides a receptores de membrana celular que são acoplados a sistemas de segundo mensageiro, semelhantes àqueles usados para a transdução de sinal dos hormônios peptídicos. Para exemplo, demonstrou-se que a aldosterona aumenta a formação de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) nas células musculares lisas vasculares e nas células epiteliais dos túbulos coletores renais em menos de 2 minutos, período muito curto para a transcrição gênica e a síntese de novas proteínas. Em outros tipos de células, demonstrou-se que a aldosterona estimula rapidamente o sistema de segundo mensageiro do fosfatidilinositol. No entanto, a estrutura exata dos receptores responsáveis pelos efeitos rápidos da aldosterona não foi determinada, e o significado fisiológico dessas ações não genômicas dos esteroides também não é bem conhecido.
Glicocorticoides
 O cortisol, o principal glicocorticoide, exerce efeitos multissistêmicos, visto que praticamente todas as células expressam receptores de glicocorticoides. Os glicocorticoides, como o próprio nome sugere, desempenham um importante papel na regulação da homeostasia da glicose. 
· Eles afetam o metabolismo intermediário, estimulam a proteólise e a gliconeogênese, inibem a síntese das proteínas musculares e aumentam a mobilização dos ácidos graxos. 
· Seu efeito essencial consiste em aumentar os níveis de glicemia, daí sua designação de “glicocorticoides”. 
· No fígado, eles aumentam a expressão das enzimas gliconeogênicas, como a fosfoenolpiruvato-carboxiquinase,a tirosina-aminotransferase e a glicose-6-fosfatase. 
· No músculo, os glicocorticoides interferem na translocação do transportador de glicose 4 para a membrana plasmática. 
· No osso e na cartilagem, eles diminuem a expressão e a ação do fator de crescimento semelhante à insulina 1, da proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 1 e do hormônio do crescimento, afetando também as interações dos hormônios tireoidianos. A presença de níveis excessivos de glicocorticoides resulta em osteoporose e compromete o crescimento do esqueleto e a formação óssea ao inibir a síntese de osteoblastos e colágeno. Os glicocorticoides, particularmente em níveis circulantes altos, são catabólicos e resultam em perda da massa corporal magra, incluindo osso e músculo esquelético. 
· Eles modulam a resposta imune ao aumentar a síntese de citocinas anti-inflamatórias e diminuir a síntese de citocinas pró-inflamatórias, exercendo, assim, um efeito anti-inflamatório global. Seus efeitos anti-inflamatórios foram explorados pelo uso de análogos sintéticos de glicocorticoides, como a prednisona, no tratamento de doenças inflamatórias crônicas. 
· Na vasculatura (rede vascular de órgão ou estrutura), os glicocorticoides modulam a reatividade a substâncias vasoativas, como a angiotensina II e a norepinefrina. Essa interação torna-se evidente em pacientes com deficiência de glicocorticoides e manifesta-se na forma de hipotensão e diminuição da sensibilidade à administração de vasoconstritores. 
· No sistema nervoso central, eles modulam a percepção e a emoção e podem produzir alterações acentuadas no comportamento. Esse aspecto deve ser levado em consideração quando se administram análogos sintéticos, particularmente a pacientes idosos. 
 1.Degradação de proteína. Os glicocorticoides intensificam a taxa de degradação de proteína, principalmente nas fibras musculares e, dessa forma, aumentam a liberação de aminoácidos na corrente sanguínea. Os aminoácidos podem ser usados pelas células corporais na síntese de novas proteínas ou na produção de ATP.
 2.Formação de glicose. Ao serem estimulados pelos glicocorticoides, os hepatócitos convertem determinados aminoácidos ou ácido láctico em glicose, que será usada por neurônios e outras células para produzir ATP. Tal conversão, de uma substância que não seja o glicogênio ou outro monossacarídio em glicose, é chamada de gliconeogênese.
 3.Lipólise. Os glicocorticoides estimulam a lipólise, degradação dos triglicerídios e liberação de ácidos graxos do tecido adiposo para o sangue.
 4.Resistência ao estresse. Os glicocorticoides trabalham de muitas maneiras para promover a resistência ao estresse. A glicose extra fornecida pelos hepatócitos oferece aos tecidos uma pronta fonte de ATP para combater inúmeros estresses, inclusive exercício, jejum, medo, temperaturas extremas, altitudes elevadas, sangramento, infecção, cirurgia, traumatismo e doença. Uma vez que tornam os vasos sanguíneos mais sensíveis a outros hormônios que causam vasoconstrição, os glicocorticoides elevam a pressão sanguínea. Esse efeito é vantajoso nos casos de perda significativa de sangue, que faz com que a pressão arterial caia.
 5.Efeitos anti-inflamatórios. Os glicocorticoides inibem a participação dos leucócitos nas respostas inflamatórias. Infelizmente, os glicocorticoides também atrasam o reparo tecidual; em consequência disso, retardam a cicatrização de feridas. Embora em doses elevadas possam ocasionar transtornos mentais graves, os glicocorticoides são muito úteis no tratamento de condições inflamatórias crônicas como artrite reumatoide.
 6.Depressão das respostas imunes. Doses elevadas de glicocorticoides deprimem as respostas imunes. Por esse motivo, os glicocorticoides são prescritos para receptores de órgãos transplantados com objetivo de retardar a rejeição tecidual promovida pelo sistema imune.
 EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS
Estímulo da gliconeogênese. O efeito metabólico mais bem conhecido do cortisol e de outros glicocorticoides é a sua capacidade de estimular a gliconeogênese (ou seja, a formação de carboidratos a partir de proteínas e de algumas outras substâncias) pelo fígado, cuja atividade frequentemente aumenta de até 6 a 10 vezes. Esse aumento da taxa de gliconeogênese resulta principalmente de efeitos do cortisol no fígado, bem como da antagonização dos efeitos da insulina.
1.O cortisol aumenta as enzimas necessárias para converter aminoácidos em glicose pelas células do fígado. Os glicocorticoides ativam a transcrição de DNA nos núcleos das células hepáticas – ação semelhante à da aldosterona nas células tubulares renais – com formação de RNAm, que, por sua vez, gera o conjunto de enzimas necessárias para a gliconeogênese.
2.O cortisol provoca a mobilização de aminoácidos a partir de tecidos extra-hepáticos, principalmente dos músculos. Como resultado, mais aminoácidos são disponibilizados no plasma para entrar no processo de gliconeogênese pelo fígado e, assim, promover a formação de glicose.
3.O cortisol antagoniza os efeitos da insulina para inibir a gliconeogênese no fígado. Conforme discutido no Capítulo 79, a insulina estimula a síntese de glicogênio no fígado e inibe enzimas envolvidas na produção de glicose pelo fígado. O efeito final do cortisol é causar o aumento da produção de glicose pelo fígado.
Diminuição da utilização de glicose pelas células. O cortisol também provoca uma redução moderada na utilização de glicose pela maioria das células do corpo. Embora a causa exata dessa diminuição não seja clara, um efeito importante do cortisol é diminuir a translocação dos transportadores de glicose GLUT 4 para a membrana celular, especialmente nas células do músculo esquelético, levando à resistência à insulina. Os glicocorticoides também podem deprimir a expressão e a fosforilação de outras cascatas de sinalização que influenciam a utilização de glicose direta ou indiretamente, afetando o metabolismo das proteínas e dos lipídios. Por exemplo, os glicocorticoides reduzem a expressão do substrato do receptor de insulina 1 e fosfatidilinositol 3 quinase, ambos envolvidos na mediação das ações de insulina, bem como na oxidação de nicotinamida-adenina dinucleotídio (NADH) para formar NAD+. Como o NADH deve ser oxidado para permitir a glicólise, esse efeito também contribui para a redução da utilização de glicose pelas células.
Concentração elevada de glicose sanguínea e “diabetes adrenal”. Tanto o aumento da gliconeogênese quanto a redução moderada na utilização de glicose pelas células provocam a elevação da concentração sanguínea de glicose. Essa elevação, por sua vez, estimula a secreção de insulina. Os níveis plasmáticos aumentados de insulina, no entanto, não são tão eficazes na manutenção da glicose plasmática como em condições normais. Por motivos que foram discutidos anteriormente, os altos níveis de glicocorticoides reduzem a sensibilidade de muitos tecidos, especialmente do músculo esquelético e do adiposo, aos efeitos estimulantes da insulina na captação e na utilização da glicose. Além dos possíveis efeitos diretos do cortisol na expressão de transportadores de glicose e nas enzimas envolvidas na regulação da glicose, os altos níveis de ácidos graxos, causados pelo efeito dos glicocorticoides na mobilização de lipídios a partir dos depósitos de gordura, podem prejudicar as ações da insulina nos tecidos. Dessa forma, o excesso de secreção de glicocorticoides pode produzir distúrbios no metabolismo de carboidratos semelhantes àqueles encontrados em pacientes com níveis excessivos de hormônio de crescimento. Em alguns casos, o aumento da concentração de glicose no sangue é tão grande (≥ 50% do normal) que a condição é chamada de diabetes adrenal. A administração de insulina reduz apenas moderadamente a concentração sanguínea de glicose no diabetes adrenal – muito menos do que no diabetes pancreático – porque os tecidos são resistentes aos efeitos da insulina.
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO PROTEICO
Degradaçãodas proteínas celulares (proteólise). Um dos principais efeitos do cortisol nos sistemas metabólicos do organismo é a redução das reservas de proteína em, essencialmente, todas as células do corpo, exceto no fígado. Essa redução é causada tanto pela diminuição da síntese de proteínas como pelo aumento do catabolismo de proteínas já presentes. Ambos os efeitos podem resultar, em parte, da diminuição do transporte de aminoácidos para os tecidos extra-hepáticos, como discutido posteriormente; entretanto, essa não é, provavelmente, a principal causa, porque o cortisol também reduz a formação de RNA e a subsequente síntese proteica em muitos tecidos extra-hepáticos, especialmente nos músculos e tecidos linfoides.
Na presença de excessos de cortisol, os músculos podem ficar tão fracos, que o indivíduo não consegue se levantar da posição agachada. Além disso, as funções imunológicas dos tecidos linfoides podem ser reduzidas até apenas uma fração do normal.
O cortisol aumenta as proteínas do fígado e do plasma. Ao mesmo tempo que os efeitos dos glicocorticoides reduzem as proteínas nas demais partes do corpo, as proteínas hepáticas são aumentadas. Consequentemente, as proteínas plasmáticas (produzidas pelo fígado e, depois, liberadas para a circulação) também se elevam. Esses aumentos são exceções à depleção de proteínas que ocorre nas demais partes do corpo. Acredita-se que essa diferença resulte de um possível efeito do cortisol para estimular o transporte de aminoácidos para as células hepáticas – mas não na maioria das outras células – e para aumentar a produção de enzimas hepáticas necessárias para a síntese de proteínas.
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO LIPÍDICO
Mobilização de ácidos graxos. Da mesma maneira que o cortisol promove a mobilização de aminoácidos dos músculos, também promove a mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo (lipólise). Essa mobilização eleva a concentração de ácidos graxos livres no plasma, o que também aumenta sua utilização para a obtenção de energia. O cortisol também parece exercer um efeito direto no aumento da oxidação de ácidos graxos nas células.
O excesso de cortisol causa obesidade. Apesar do cortisol poder provocar um grau moderado de mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, um tipo peculiar de obesidade se desenvolve em muitas pessoas com excesso de secreção de cortisol, com deposição excessiva de gordura no tórax e na cabeça, gerando sinais clínicos chamados de “giba de búfalo” e “face em lua cheia”. Embora sua causa seja desconhecida, foi sugerido que essa obesidade resulte do estímulo excessivo à ingestão de alimentos, de modo que a gordura seja gerada em alguns tecidos do corpo mais rapidamente do que é mobilizada e oxidada.
O CORTISOL É IMPORTANTE NA RESISTÊNCIA AO ESTRESSE E AO PROCESSO INFLAMATÓRIO
 Praticamente, qualquer tipo de estresse, físico ou neurogênico, provoca um aumento imediato e acentuado da secreção de ACTH pela adeno-hipófise, seguido, minutos depois, por um aumento da secreção adrenocortical de cortisol.
 Na lista a seguir, detalham-se alguns dos diferentes tipos de estresse que aumentam a liberação de cortisol:
1.Traumatismo. 2.Infecção. 3.Calor ou frio intenso. 4.Injeção de noradrenalina e de outros fármacos simpaticomiméticos.
5.Cirurgia. 6.Injeção de substâncias necrosantes sob a pele. 7.Restrição dos movimentos do animal. 8.Doenças debilitantes.
 
 Mesmo que a secreção de cortisol, frequentemente, aumente muito em situações de estresse, não se sabe por que isso representa um benefício significativo para o animal. Uma possibilidade é que os glicocorticoides causem uma rápida mobilização de aminoácidos e gorduras a partir de suas reservas celulares, tornando-os disponíveis para a geração de energia e para a síntese de novos compostos, incluindo a glicose, necessários aos diferentes tecidos do organismo. De fato, demonstrou-se, em algumas situações, que tecidos lesados, momentaneamente depletados de proteínas, podem usar os novos aminoácidos disponíveis para formar novas proteínas, que são essenciais para a vida celular. Além disso, os aminoácidos são, talvez, utilizados para sintetizar outras substâncias intracelulares essenciais, tais como purinas, pirimidinas e fosfato de creatina, necessários à manutenção da vida celular e à produção de novas células.
Efeitos anti-inflamatórios do cortisol em altas concentrações
A administração de grandes quantidades de cortisol, geralmente, bloqueia esse processo inflamatório ou mesmo reverte muitos de seus efeitos, uma vez que tenham começado.
 O processo inflamatório tem cinco estágios principais: 
(1) a liberação de substâncias químicas – pelas células do tecido danificado – que ativam o processo inflamatório, como a histamina, a bradicinina, as enzimas proteolíticas, as prostaglandinas e os leucotrienos; 
(2) um aumento no fluxo sanguíneo na área inflamada, causado por alguns dos produtos liberados pelos tecidos, que é chamado de eritema (nome clínico para manchas vermelhas na pele); 
(3) o extravasamento de grandes quantidades de plasma quase puro dos capilares para as áreas danificadas por causa do aumento da permeabilidade capilar, seguido por coagulação do líquido tecidual, causando, assim, um edema; 
(4) a infiltração da área por leucócitos; 
(5) depois de dias ou semanas, o crescimento de tecido fibroso, que contribui para o processo regenerativo.
Quando uma grande quantidade de cortisol é secretada ou injetada em uma pessoa, o glicocorticoide exerce dois processos anti-inflamatórios básicos: (1) o bloqueio dos estágios iniciais do processo inflamatório, antes mesmo do início do processo inflamatório considerável; ou (2) se o processo inflamatório já começou, causa uma rápida resolução do processo inflamatório e um aumento da velocidade da cura. Esses efeitos serão explicados nas seções seguintes.
O cortisol impede o desenvolvimento do processo inflamatório por estabilizar os lisossomos e por outros efeitos. O cortisol apresenta os seguintes efeitos na prevenção do processo inflamatório:
1.O cortisol estabiliza as membranas lisossomais. Essa estabilização é um de seus mais importantes efeitos anti-inflamatórios porque torna muito mais difícil a ruptura das membranas dos lisossomos intracelulares. Portanto, a maior parte das enzimas proteolíticas liberadas por células lesadas que provocam o processo inflamatório, principalmente armazenadas nos lisossomos, é liberada em quantidades muito reduzidas.
2.O cortisol diminui a permeabilidade dos capilares, provavelmente como um efeito secundário da redução da liberação de enzimas proteolíticas. Essa diminuição da permeabilidade impede a perda de plasma para os tecidos.
3.O cortisol reduz a migração de leucócitos para a área inflamada e a fagocitose das células lesadas. Esses efeitos, provavelmente, resultam do fato de o cortisol diminuir a formação de prostaglandinas e leucotrienos, que, de outra forma, aumentariam a vasodilatação, a permeabilidade capilar e mobilidade dos leucócitos.
4.O cortisol suprime o sistema imunológico, reduzindo acentuadamente a reprodução dos linfócitos. Os linfócitos T são, especialmente, suprimidos. Por sua vez, quantidades reduzidas de células T e de anticorpos na área inflamada reduzem as reações teciduais que promoveriam o processo inflamatório.
5.O cortisol atenua a febre principalmente porque reduz a liberação de interleucina-1 a partir dos leucócitos, que é um dos principais estimuladores do sistema de controle hipotalâmico da temperatura. A diminuição da temperatura, por sua vez, reduz o grau de vasodilatação.
 Mecanismo da ação celular do cortisol. 
O cortisol, como outros hormônios esteroides, exerce seus efeitos ao interagir, primeiramente, com os receptores intracelulares nas células-alvo. Como o cortisol é lipossolúvel, ele pode se difundir facilmente através da membrana celular. Uma vez no interior da célula, o cortisol liga-se a seu receptor proteico no citoplasma, e o complexo hormônio-receptor interage com sequências regulatórias de DNA, chamadasde elementos de resposta a glicocorticoides, para induzir ou reprimir a transcrição gênica. Outras proteínas celulares, chamadas de fatores de transcrição, também são necessárias para que o complexo hormônio-receptor interaja apropriadamente com os elementos de resposta aos glicocorticoides.
 Os glicocorticoides aumentam ou diminuem a transcrição de muitos genes, alterando a síntese de RNAm, que geram proteínas que medeiam seus múltiplos efeitos fisiológicos. Portanto, a maioria dos efeitos metabólicos do cortisol não é imediata, leva de 45 a 60 minutos para que as proteínas sejam sintetizadas, e de até muitas horas ou dias para que se desenvolvam plenamente. Algumas evidências sugerem que os glicocorticoides, especialmente em altas concentrações, também exerçam alguns efeitos rápidos não genômicos no transporte de íons através da membrana celular, contribuindo para seus efeitos terapêuticos.
 Modulação dos efeitos dos glicocorticoides pela 11β-hidroxiesteroide desidrogenase. Um mecanismo importante para a modulação dos efeitos fisiológicos do cortisol é a expressão tecidual local de isoformas da enzima 11β-hidroxiesteroide desidrogenase (11β-HSD). Como discutido, uma isoforma, a 11β-HSD2, metaboliza o cortisol em cortisona inativa no nível de pré-receptor nos túbulos renais e, portanto, protege o receptor mineralocorticoide da ativação pelo cortisol. Essa enzima também está presente em outros tecidos, como o cólon, as glândulas sudoríparas, as glândulas salivares e a placenta (ver Figura 78.7). Quando a 11β-HSD2 é deficiente, como ocorre na síndrome aparente do excesso de mineralocorticoide, devido a mutações genéticas ou à ingestão excessiva de alcaçuz, ou quando as concentrações de cortisol circulante são extremamente altas, como ocorre na síndrome de Cushing, esse mecanismo para o metabolismo de cortisol fica sobrecarregado. Como resultado, os altos níveis de cortisol ativam fortemente o receptor mineralocorticoide e causam a retenção de sódio, a hipertensão e a hipopotassemia.
 Por outro lado, tecidos como o fígado, o cérebro, o tecido adiposo, o músculo esquelético, o pulmão e a pele expressam outra isoforma, a 11β-HSD1, que converte cortisona inativa em cortisol ativo (ver Figura 78.7). Assim, a expressão de 11β-HSD1 amplifica os efeitos fisiológicos dos glicocorticoides nos tecidos, enquanto a 11β-HSD2 apresenta o efeito oposto. Por essa razão, a isoforma 11β-HSD2 pode servir como “guardiã” intracelular da ação dos glicocorticoides nos tecidos. Alguns estudos sugerem que o aumento da expressão de 11β-HSD1 no tecido adiposo e a atividade excessiva de glicocorticoide contribuam para alterações metabólicas, incluindo a resistência à insulina e o diabetes melito, associadas à obesidade. O excesso de 11β-HSD1 no cérebro também foi associado ao declínio cognitivo no envelhecimento. No entanto, os fatores fisiológicos que regulam essas isoformas de 11β-HSD e a sua atuação em doenças comuns, como obesidade e demência, ainda são mal compreendidos.
Androgênios
Os efeitos fisiológicos da DHEA (desidroepiandrosterona) e do DHEAS (sulfato de deihidropiandrosterona) ainda não foram totalmente elucidados. Entretanto, sua importância é evidente na hiperplasia suprarrenal congênita associada às deficiências de 21-hidroxilase ou de 11β-hidroxilase, em que ocorre derivação da pregnenolona para a via de biossíntese de androgênios. Nas mulheres, os androgênios suprarrenais podem contribuir para a libido. Os conhecimentos atuais indicam que a presença de baixos níveis de DHEA está associada à doença cardiovascular nos homens e ao risco aumentado de cânceres de mama e de ovário em mulheres na pré-menopausa. Por outro lado, os níveis elevados de DHEA podem aumentar o risco de câncer de mama após a menopausa. A administração exógena de DHEA ao indivíduo idoso aumenta os níveis de vários hormônios, como o fator de crescimento semelhante à insulina 1, a testosterona, a di-hidrotestosterona e o estradiol. Todavia, o benefício clínico dessas alterações e os efeitos colaterais do uso em longo prazo ainda não foram claramente definidos. Além disso, os mecanismos específicos por meio dos quais a DHEA exerce suas ações ainda não estão totalmente esclarecidos.
 O androgênio suprarrenal androstenediona é convertido em testosterona e em estrogênios (aromatizado) no tecido adiposo e em outros tecidos periféricos. Esta é uma fonte importante de estrogênios em homens e em mulheres na pós-menopausa.
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