Ppatologia 2 aula 2

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Mediadores inflamatórios - aula 2
Substâncias associadas a agentes patológicos (vírus bactérias) que produzem os PAMPs Se não tiver infecção pode haver inflação também mas precisa de um agente químico causando dano a célula e a própria libera os DAMPs
Mediadores inflamatórios
· São produzidos por diversas células nos locais de inflamação
· Ou são gerados a partir de precursores circulantes inativos (eles precisam funcionar no local e na hora certa, então vão ser gerados na forma inativa e vão se ativar no momento certo)
· Comandam o processo e estão envolvidas no início, na evolução e no término de uma inflamação
· Mediadores pró-inflamatórios atuam na indução da resposta (estimulam a inflamação)
· Mediadores anti-inflamatórios ou pró-resolução participam na sua inibição e resolução (buscam resolver a inflamação)
obs: enquanto está ocorrendo estímulo para o processo inflamatório, está ocorrendo também estímulo para equilibrar essa inflamação (estímulos pró inflamatórios e anti inflamatórios ocorrem juntos)
só o fato de ativarmos o processo de coagulação, por exemplo, já temos a geração de mediadores inflamatórios
O conhecimento dos mediadores inflamatórios é importante sobretudo pelo fato de que muitos são alvos de medicamentos anti-inflamatórios usados para controlar inflamações diversas
Sistema completo
· proteínas que se ativam, causando uma cascata de reações
quando temos um trauma, ativamos os mastócitos, que liberam histamina e serotonina (esses são mediadores inflamatórios)
Citocinas
· São sintetizadas por diferentes células (linfócitos, macrófagos, endotélio...)
· citocinas são proteínas (produzidas pelas células) que regulam a resposta imunitária, tanto inata como adaptativa
Característica gerais das citocinas
· elas podem ser produzidas por qualquer célula em resposta a uma agressão, fazendo parte da resposta inata e imediata a agressões
· elas são produzidas rapidamente, secretadas em um período curto e depois degradadas (elas duram pouco)
· são secretadas por um período curto e em quantidade limitada
· há grande redundância em suas fontes e em seus efeitos: uma mesma citocina pode ser produzida por células distintas, tendo citocinas diferentes o mesmo efeito
· muitas têm efeito pleiotrópico, ou seja, efeitos diversos em células diferentes (pleiotropia = mesma citocina, que apresenta efeitos diferentes dependendo das células que ela está interagindo)
· muitas vezes uma citocina influencia a síntese de outra, inibindo-a ou estimulando-a
· podem ter ação sinérgica (trabalhando em conjunto, elas não são redundantes, seus efeitos se completam / são somados) ou antagônica (a célula produz citocinas diferentes, onde uma tem efeito contrário a outra)
· todas as citocinas agem atuando em receptores celulares, podendo um mesmo receptor ligar-se a citocinas diferentes
· seus efeitos manifestam-se geralmente após indução gênica, com síntese de mRNA (efeitos não imediatos) após ligação com o receptor
citocinas pró-inflamatórias:
· mais universais na resposta inata = IL-1, TNF / fator de necrose tumoral, IL-6 e IL-18
· mais envolvidas na resposta adaptativa = IL-17 e IFN-γ
citocinas anti-inflamatórias:
· ex: IL-10, TGF-β e IL-4
obs: as respostas inflamatórias são feitas principalmente pelas citocinas
Quimiocinas
Quimiocinas (chemokines, contração de chemotactic cytokines) são peptídeos de baixo peso molecular (8-10kD) que orientam a movimentação de células que possuem receptores para elas
· são menores que as citocinas (também são proteínas, mas menores)
exudato celular = extravasamento de leucócito do vaso sanguíneo para o sítio inflamatório (são as quimiocinas que mostram para onde a célula tem que ir depois de sair do vaso sanguíneo)
De modo geral, as quimiocinas servem para orientar as células (seja em processo patológico ou não)
As quimiocinas possuem resíduos de cisteína na extremidade N, cujo espaçamento as divide em quatro grupos:
· grupo 1: quimiocinas CXC alfa (α), que são duas cisteínas separadas por um aminoácido qualquer
· grupo 2: quimiocinas CC beta (β), com duas cisteínas contíguas / sem nada entre elas
· grupo 3: quimiocinas C gama (γ) com uma cisteína
· grupo 4: quimiocinas C3XC delta (δ), com duas cisteínas separadas por três outros aminoácidos
Tem quimiocinas que podem ser induzíveis (inflamatórias) ou constitutivas (homeostáticas)
Quimiocinas induzíveis:
· regulam o tráfego, a ativação e a diferenciação de leucócitos em inflamações (ocorre em processo inflamatório / patológico)
Quimiocinas homeostáticas:
· são responsáveis pela migração e topografia de células linfoides nos órgãos imunitários (são produzidas independentemente de processo inflamatório)
As quimiocinas atuam não só em leucócitos, mas atuam também na embriogênese (migração e diferenciação de células), na carcinogênese (quimiotaxia e diferenciação de células cancerosas) e na angiogênese (regulação)
· ou seja, estamos produzindo quimiocinas o tempo todo, tendo inflamação ou não (elas ajudam tanto na inflamação como em processos fisiológicos)
as quimiocinas podem encaixar em vários receptores diferentes (e várias quimiocinas / grupos de quimiocinas podem se ligar a um mesmo receptor)
Mediadores lipídicos
Principais fontes de mediadores lipídicos:
· fosfolipídeos e esfingomielina da membrana citoplasmática
· As enzimas-chave para a síntese desses mediadores:
- são fosfolipases e esfingomielinases, situadas na membrana citoplasmática
ou seja, a principal fonte de mediadores lipídicos é a membrana plasmática (os fosfolipídeos e esfingomielina que estão na membrana vão formar os mediadores lipídicos para formar o ácido araquidonico)
Por ação de fosfolipases (A e B), os fosfolipídios da membrana liberam ácido araquidônico na membrana plástica, que vai originar:
· Prostaglandinas
· Leucotrienos
· Lipoxinas
· precursores do fator ativador de plaquetas
A ação de esfingomielinases libera ceramida e fosforilcolina (que são mediadores inflamatórios)
então, uma vez que temos o ácido araquidônico, sofre ação de ciclo oxigenases (cox) que age no ácido e gera prostaglandina (as prostaglandinas podem agir em processo inflamatório ou não)
as cox são dividas em 2 tipos
· Isoformas de COX: uma constitutiva, de distribuição universal (COX-1) - essa vai produzir prostaglandinas que estão ligadas em processos fisiológicos
· Outra induzível por estímulos inflamatórios (COX-2), expressa em macrófagos e células endoteliais - essa vai produzir prostaglandinas que estão ligadas em processos inflamatórios
· COX-1 e COX-2 são inibidas pelos chamados anti-inflamatórios não esteroides (p. ex., ácido acetilsalicílico, indometacina, ibuprofeno)
se inibirmos a COX 2, diminui o processo inflamatório… se inibirmos a COX 1, vamos atrapalhar em processos fisiológicos (então o correto é usar fármacos que conseguem inibir mais a COX 2 do que a COX 1… esses serão melhores anti inflamatórios)
Prostaglandinas
· as mais importantes são as que têm duas duplas ligações (PG2)
· as principais são PGD2, PGI2 (prostaciclina), PGE2, PGF2 e TXA2 (tromboxano)
ou seja, quando temos ação da enzima ciclo oxigenase / COX, temos a produção da prostaglandina e de uma variação, o tromboxamo
as prostaglandinas atuam em receptores GPCR em várias células e produzem vários efeitos:
· PGI2, secretada no endotélio, é antiagregadora plaquetária e vasodilatadora
· TXA2, produzido em plaquetas, é agregante plaquetário e potente vasoconstritor
· PGE2, sintetizada em muitas células e especialmente em macrófagos, é vasodilatadora, está envolvida na fibrogênese, controla a atividade de linfócitos (efeito imunossupressor), tem efeito citoprotetor e é algigênica
· PGF2a é vasoconstritora e aumenta a permeabilidade vascular
· As ciclopentenonas (PGJ2) têm efeito anti-inflamatório
Síntese de prostaglandina
Nos mediadores lipídicos, além das prostaglandinas (e tromboxanos), também temos os leucotrienos, lipoxinas, ceramida
Leucotrienos
· originam-se da ação de lipo- oxigenases (LO) sobre o ácido araquidônico, sobretudo em leucócitos e mastócitos
· eles são quimiotáticospotentes, aumentam a permeabilidade vascular, causam vasodilatação e contraem a musculatura lisa do intestino e dos brônquios
· os leucotrienos são muito mais pró-inflamatórios do que as prostaglandinas (eles só vão agir em casos de inflamação)
Lipoxinas (LX)
· também originam-se do ácido araquidônico e são produzidas pela associação de duas células (síntese transcelular)
· ela é anti inflamatória
Efeito da aspirina:
a aspirina acetila a COX-2 induzida em células endoteliais, estimulando-a a catalisar a conversão do ácido araquidônico em um hidroxiperóxido (15-HPETE), o qual é
transformado pela LO-5 de leucócitos em 15-epilipoxinas A4 e B4 (também conhecidas como lipoxinas ATL: aspirin triggered lipoxins)
ou seja, a aspirina age na COX e faz ela e a lipooxigenase 5 / LO-5 gerarem a lipoxina, que tem ação anti inflamatória (é assim que a aspirina age)
ATL (aspirin triggered lipoxins)
· lipoxina gerada pela aspirina
· têm efeito anti-inflamatório e inibem a síntese de leucotrienos e proteínas de fase aguda (PAF) em fagócitos, inibindo também a aderência e a migração de leucócitos
obs: se o ácido araquidônico sofre ação direta da LO-5, ele dará origem para os leucotrienos
Ceramida:
· inibe a proliferação celular e estimula a diferenciação das células
· induz proteases, apoptose e necrose
· gera esfingosina, que atua em receptores de linfócitos nos linfonodos e orienta o seu deslocamento para os seios linfáticos da medula
· A esfingomielinase atua sobre a esfingomielina, quebrando ela e gerando a ceramida
Aminas vasoativas
· são os principais mediadores do processo inicial / inflamação imediata (processo vascular)
Histamina e serotonina são as principais aminas na reação inflamatória
A histamina existe sobretudo em mastócitos e, em menor quantidade, em plaquetas e basófilos
· A liberação de histamina:
- a liberação de histamina se dá por agentes físicos (p. ex., frio, calor, traumatismos), também pela ligação de antígenos a anticorpos IgE na superfície celular (alergia) ou por citocinas (p. ex., IL-1)
- a sua liberação causa dilatação arterial e aumenta a permeabilidade vascular, sendo o principal mediador da resposta inflamatória imediata.
obs: anti alérgicos normalmente são anti histaminicos
Serotonina:
· causa vasoconstrição em artérias e veias de médio calibre e vênulas
· é vasodilatadora em arteríolas e aumenta a permeabilidade vascular
· é encontrada em plaquetas e em algumas células neuroendócrinas do trato digestivo
· Agregação plaquetária libera serotonina e histamina, o que explica em parte a associação entre coagulação sanguínea e inflamação.
Cininas
Calicreína: atua no cininógeno de alto peso molecular e origina bradicinina e calidina
· ambas tem ação vasodilatadora e de aumento da permeabilidade vascular, além de serem mediadores da dor (efeito algigênico)
· o aumento da bradicinina causa aumento da dor
obs: a bradicinina tem efeito contrário da enzima conversora de angiotensina
Bradicinina
· Ativa a fosfolipase A e B, induzindo a síntese e a liberação de prostaglandinas
· A enzima conversora da angiotensina (ECA, abundante nos pulmões) inativa a bradicinina e a calidina (a enzima que inativa a bradicinina é a mesma que converte a angiotensina I em angiotensina II, que é vasoconstritora)
obs: a bradicinina é um substrato melhor pra ECA do que angiotensina
a ECA quebra uma substância vasodilatadora e gera uma substância vasoconstritora, aumentando a pressão arterial
Sistema do complemento
Produtos gerados pela ativação do complemento têm papel importante na reação inflamatória.
· C3a e C5a (anafilatoxinas) estimulam a liberação de histamina por mastócitos
· C5a é também quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos, além de estimular a lipo-oxigenase de leucócitos a produzir leucotrienos
· C3b é opsonizador de bactérias, favorecendo a fagocitose destas
Sistema de coagulação
O fator Hageman (fator XII) ativa a pré-calicreína em calicreína, a qual atua no cininógeno de alto peso molecular e gera bradicinina, que é pró-inflamatória
A trombina ativa receptores celulares ativáveis por proteases (PAR), que leva ao aumento de mediadores inflamatórios, como:
· selectinas, citocinas e quimiocinas
· moléculas de adesão em células endoteliais
· prostaglandinas, por estimulação de COX-2
· síntese de PAF e NO
Agregação plaquetária: libera serotonina e histamina, que são mediadores inflamatórios
Fibrinopeptídeos gerados da degradação de fibrina (fibrinólise): aumentam a permeabilidade vascular e são pró-inflamatórios
A plasmina é capaz também de: ativar o fator Hageman, amplificando as respostas
A Inflamação, coagulação sanguínea e fibrinólise encontram-se intimamente associadas
Neuropeptídeos
· A substância P tem ação pró-inflamatória (é vasodilatadora e aumenta a permeabilidade vascular)
· A CGRP (calcitonin gene related peptide) é anti-inflamatório, por inibir os efeitos vasculares da substância P e da histamina, além de induzir mastócitos a produzir IL-10.
Todo o processo de mediadores inflamatórios:
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