Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos

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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Alimentos funcionais e compostos bioativos :
 avanços, perspectivas e desafios / [coordenação
 geral Franco Maria Lajolo ; editores Bruna
 Zavarize Reis]. -- São Paulo : ILSI Brasil,
 2018. -- (Série de publicações ILSI Brasil :
 alimentos com propriedades funcionais e/ou de
 saúde ; v. 9)
 Vários autores.
 Bibliografia.
 
 1. Alimentos funcionais 2. Compostos bioativos
3. Saúde - Promoção I. Lajolo, Franco Maria.
II. Reis, editores Bruna Zavarize. III. Série.
18-21120 CDD-613.2
Índices para catálogo sistemático:
1. Alimentos funcionais : Nutrição aplicada 613.2
Cibele Maria Dias - Bibliotecária - CRB-8/9427
 © 2018 ILSI Brasil International Life Sciences Institute do Brasil
ILSI BRASIL
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Alimentos Funcionais, subordinada ao Comitê de Nutrição e 
este ao Conselho Científico e de Administração do ILSI Brasil.
Segundo o estatuto do ILSI Brasil, no mínimo 50% de seu 
Conselho Científico e de Administração deve ser composto 
por representantes de universidades, institutos e órgãos públicos, 
sendo os demais membros representantes de empresas 
associadas.
Na página 57, encontra-se a lista dos membros do Conselho 
Científico e de Administração do ILSI Brasil e na página 59, as 
empresas mantenedoras da Força-Tarefa Alimentos Funcionais 
em 2018.
Para mais informações, entre em contato com o ILSI Brasil
pelo telefone (11) 3035-5585 ou pelo e-mail: ilsibr@ilsi.org.br
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dos autores, não refletindo, necessariamente, as do ILSI Brasil. Além disso, a 
eventual menção de determinadas sociedades comerciais, marcas ou nomes 
comerciais de produtos não implica endosso pelo ILSI Brasil.
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
Coordenação Geral:
Franco Maria Lajolo
Editores:
Bruna Zavarize Reis
Graduada em Nutrição pela Universidade Federal de Sergipe. Mestre em Nutrição 
Humana Aplicada (PRONUT) pela Universidade de São Paulo (USP). Doutoranda em 
Ciência dos Alimentos/Nutrição Experimental no Laboratório de Nutrição-Minerais 
do Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade de Ciências 
Farmacêuticas da USP
Graziela Biude Silva Duarte
Graduada em Nutrição pelo Centro Universitário São Camilo. Mestre e Doutoranda 
em Ciência dos Alimentos/Nutrição Experimental no Laboratório de Nutrição-Minerais 
do Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade de Ciências 
Farmacêuticas da USP
Autores:
Iris de Hoogh
Mestre em Nutrição e Saúde e Gerenciamento, Economia e Estudos do Con-
sumidor pela Universidade de Wageningen. Atua como cientista na Organização 
Holandesa para Pesquisa Científica Aplicada (TNO). Trabalha no departamento 
de Microbiologia e Biologia de sistemas. Seu principal foco científico está em 
nutrição e saúde personalizada. É membro ativa da Associação Holandesa para 
Estudo da Obesidade (NASO)
Marcelo Rogero
Graduado em Nutrição pela USP, é Mestre, Doutor em Ciências dos Alimentos pela 
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. Pós-doutor em Ciências dos Alimentos 
pela USP e pela Faculdade de Medicina da Universidade de Southampton, Inglaterra. 
Professor Doutor da Faculdade de Saúde Pública USP. Coordenador do Laboratório 
de Genômica Nutricional e Inflamação – GENUIN. Tem experiência nas áreas de 
genômica nutricional e inflamação; imunonutrição; e metabolismo de macronutrientes 
e exercício físico.
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
Thomas Ong
Graduação em Farmácia-Bioquímica e Doutorado em Ciência dos Alimentos pela 
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Realizou estágio 
de Pós-Doutoramento no Depto. De Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade 
de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. É pesquisador do Núcleo de 
Apoio à Pesquisa em Alimentos e Nutrição (NAPAN) da USP e do Centro de Pesquisas 
em Alimentos CEPID-FAPESP. Tem experiência em nutrigenômica e câncer de mama, 
com ênfase em interações nutriente-epigenoma.
Marilia Seelaender
Graduação em Biologia pela Universidade de São Paulo, Mestrado em Ciências 
(Fisiologia Geral) pela Universidade de São Paulo e Doutorado em Ciências (Fisiologia 
Humana) pela Universidade de São Paulo. Pos-Doutorado em Metabolismo 
(Universidade de Oxford, Reino Unido), em Bioquímica da Nutrição (Universidade de 
Potsdam, Alemanha), em Bioquímica do Câncer (Universidade de Barcelona, Espanha). 
Atualmente é Professor Associado da Universidade de São Paulo (Departamento de 
Biologia Celular), com vinculação subsidiária- Departamento de Cirurgia, FMUSP. Tem 
experiência na área de Bioquímica, com ênfase em Metabolismo e Bioenergética, atu-
ando principalmente nos seguintes temas: Caquexia associada ao câncer, tecido 
adiposo, exercício, suplementação nutricional e metabolismo lipídico.
Francisco Tomás-Barberán
PhD. Em Farmácia e Professor Pesquisador do Conselho Espanhol para Pesquisa 
Científica (CSIC). Coautor de mais de 200 reports científicos publicados e responsável 
por mais de 80 projetos de pesquisa. Sua principal atividade de pesquisa visa entender 
o papel de metabólitos fenólicos secundários na qualidade dos alimentos 
e suas propriedades de saúde.
Neuza Mariko Aymoto Hassimotto
Graduada em Farmácia-Bioquímica pela Universidade Estadual de Londrina-PR. Mestre 
em Ciência de Alimentos pela Universidade Estadual de Londrina e Doutora em Ciência 
de Alimentos pela Universidade de São Paulo. Professora Doutora do Departamento 
de Alimentos e Nutrição Experimental da FCF-USP, onde exerce atividades de docência 
e de pesquisa na área de Química e Bioquímica de Alimentos. É Pesquisadora 
Associada do Food Research Center, CEPID apoiado pela FAPESP, e do Núcleo de 
Apoio à Pesquisa em Alimentos e Nutrição (NAPAN), da USP. As linhas de pesquisa 
em desenvolvimento são na área de Ciência de Alimentos, com ênfase em Compostos 
Bioativos de Alimentos, especialmente os compostos fenólicos.
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Inar Alves De Castro
Engenheira Agrônoma pela ESALQ-USP, Mestre em Ciência de Alimentos pela 
Universidade Estadual de Londrina (UEL), Doutorado e pós-doutorado em Nutrição 
Humana pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP (FCF USP). Atualmente é 
Professora Associada junto a FCF-USP. Linha de pesquisa: Alimentos Funcionais 
Aplicados à Proteção Cardiovascular. Desenvolvimento de alimentos contendo ácidos 
graxos Omega-3 e fitoesterois. Avaliação da estabilidade oxidativa desses compostos 
durante o processamento e armazenamento do alimento. Avaliação dos efeitos do 
consumo de alimentos funcionais contendo ácidos graxos Omega-3 e fitoesterois em 
biomarcadores associados à aterosclerose, em modelo animal e humano (estudo 
clínico). Avaliação da funcionalidade de vinho tinto em relação à proteção cardiovascular.
Elizabeth Johnson
Professora associada da Escola de Ciências e Políticas da Nutrição na Universidade 
de Tufts (EUA). Mestrado em Ciências Nutricionais pela Universidade de Wisconsin-
Madison, Ph.D. em Ciências Nutricionais pela Universidade de Wisconsin. Atua como 
pesquisadora nas áreas de absorção e metabolismo de fitonutrientes e sua relação 
com a composição corporal, performance cognitiva e prevenção de doenças oculares 
relacionadas ao envelhecimento.
Rubens Feferbaum
Graduado e, Medicina pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade 
de São Paulo; Mestree Doutor em pediatria pela Universidade de São Paulo. 
É professor livre docente em pediatria desde 2011. Tem experiência em Medicina 
focada em pediatria, atuando principalmente nos assuntos: nutrição em pediatria e 
cuidados intensivos neonatais. Tópicos em crianças criticamente doentes: nutrição 
parenteral e enteral, nutrição para crianças de muito baixo peso, gasto energético, 
imunonutrição, resposta inflamatória e avaliação nutricional. É Coordenador científico 
da Força Tarefa de Nutrição da Criança do ILSI Brasil.
Dan Waitzberg
Médico Cirurgião. Professor associado do Departamento de Gastroenterologia da 
FMUSP; Coordenador do Laboratório de Metabologia e Nutrição em Cirurgia Digestiva 
- Metanutri da FMUSP; Coordenador da Comissão de Nutrologia do Complexo Hos-
pitalar Hospital das Clinicas da FMUSP; Coordenador Clínico das EMTNs do Instituto 
Central do Hospital das Clínicas de São Paulo, ICESP, Hospital Santa Catarina; Diretor 
do Ganep Nutrição Humana. É Coordenador científico da Força Tarefa de Nutrição 
Clínica do ILSI Brasil.
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Susana Saad
Graduação em Farmácia-Bioquímica pela Universidade de São Paulo, Mestrado e 
Doutorado em Ciência dos Alimentos pela Universidade de São Paulo, Pós-doutorado 
em Tecnologia de Alimentos também pela Universidade de São Paulo. Professora 
Associada da Universidade de São Paulo, atuando no Departamento de Tecnologia 
Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Editora-Associada 
do Brazilian Journal of Microbiology, na área de Microbiologia de Alimentos. 
É pesquisadora associada do Projeto Temático Institucional FAPESP CEPID Pesquisa, 
Inovação e Centro de Difusão Projeto Food Research Center (FoRC). Experiência na área 
de Ciência e Tecnologia de Alimentos, com ênfase em Tecnologia/ Microbiologia de 
Alimentos; probióticos, simbióticos, alimento funcional, Lactobacillus e Bifidobacterium.
Flavia Mori Sarti
Bacharel em Economia pela Faculdade de Economia, Administração e Contabilidade 
(FEA), da USP. Bacharel em Nutrição pela Faculdade de Saúde Pública da USP. 
Doutorado em Nutrição Humana Aplicada (PRONUT) pela Universidade de São Paulo 
(FCF/FEA/FSP-USP). Professora associada da EACH-USP. Professora colaboradora do 
Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São 
Paulo (FSP-USP).
Antonio Marcos Pupin
Químico pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Mestre e doutor em 
Ciência de Alimentos pela UNICAMP e pelo Central Science Laboratory (doutorado), 
no Reino Unido. Trabalhou como pesquisador na UNICAMP por mais de 10 anos na 
área de ciência de alimentos. Atualmente é Head da Área de Assuntos Regulatórios e 
Científicos da Nestlé. É Coordenador da Força Tarefa de Alimentos Funcionais do ILSI 
Brasil e membro da Diretoria da ABIAD.
George Paraskevakos
Diretor Executivo da Associação Internacional para Probióticos (IPA), com experiência 
na área de probióticos desde 2007. Representa a IPA na mídia, para stakeholders nas 
indústrias, agências governamentais e em convenções e conferências.
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PREFÁCIO 
“Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos: Avanços Científicos, Perspectivas e 
Desafios” origina-se do XVI Evento da Série de Workshops Internacionais sobre 
Alimentos com Alegações de Propriedades Funcionais e/ou de Saúde. 
O evento reuniu, por dois dias, em São Paulo, cientistas nacionais e do exterior, de 
diversas instituições, que são referência de pesquisa na área, buscando trazer para um 
público mais amplo as informações científicas apresentadas.
O livro resume as principais questões abordadas nas palestras, situadas na fronteira 
da pesquisa em diversos campos. Ao refletir o evento, o conteúdo é abrangente e, 
ao mesmo tempo, atualizado, revelando objetivamente os avanços científicos e as 
tendências futuras, a necessidade de correção de rumos e as novas estratégias de 
pesquisa, necessárias à demonstração dos efeitos na saúde dos compostos bioativos.
Os títulos dos temas apresentados são sugestivos, como o leitor pode ver imediata-
mente pelo sumário: em busca das evidências e mecanismos, novos achados sobre 
ações na saúde, progressos e perspectivas em pré e probióticos, desenvolvimentos e 
regulação: uma perspectiva global.
Da ciência à regulação, o relatório informa, sugere o futuro e o que precisa ser feito, visi-
tando a nutrigenômica, a epigenética, o microbioma humano, as tecnologias ômicas e a 
biologia de sistemas, ao lado das necessárias parcerias entre as esferas acadêmica, indus-
trial e governamental para avançar mais rapidamente no desenvolvimento da área.
Poucos textos sobre funcionais e bioativos conseguem, como este, de forma concisa, 
colocar o leitor a par de como vai a fronteira da área. Certamente será uma leitura útil 
e interessante para diversos públicos: pesquisadores, profissionais e leigos.
Franco M Lajolo
Coordenador Científico da Força-Tarefa Alimentos Funcionais
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ÍNDICE
Prefácio
1. Em Busca De Evidências e Mecanismos 
 1.1 Biologia de Sistema Aplicada a Alimentos Funcionais: 
 Flexibilidade Metabólica e Biomarcadores 
 1.2 Modulação da Inflamação Crônica e de Baixa Intensidade
 Denominador Comum para Explicar Ação na Saúde de 
 Compostos Bioativos? 
 1.3 Alimentos Funcionais, Polimorfismo Genético, Mecanismos 
 Epigenéticos e Alvos Moleculares de Compostos Bioativos 
 1.4 Ação de Aminoácidos e Proteínas na Manutenção da Massa
 Muscular no Envelhecimento - Novas Evidências 
2. Novos Achados Sobre a Ação de Compostos Bioativos na Saúde e 
Aplicações Possíveis 
 2.1 Flavonoides e Risco Cardiometabólico; Microbioma, Variação 
 Individual e Biomarcadores 
 2.2 Processamento, Interação com Microbioma, Biodisponibilidade 
 e Metabolismo de Flavonoides 
 2.3 Alimentos com Fitoesterois e Controle de Colesterol 
 2.4 Novas Hipótese Sobre Ação da Xantofilas e Influência de
 Fatores Genéticos e Não Genéticos 
3. Pré e Probióticos - Progressos e Perspectivas 
 3.1 Conhecimentos Atuais Sobre Prebióticos do Leite Humano e
 Perspectivas em Alimentação Infantil 
 3.2 Probióticos e Psicobióticos: Novos Funcionais? Ação Recíproca 
 Cérebro–Intestino e Modulação por Probióticos e Outros 
 Compostos Bioativos 
 3.3 Probióticos na Manutenção da Saúde Intestinal - Os Vários 
 Mecanismos e Sua Avaliação
 
4. Desenvolvimentos, Perspectivas e Regulação - Um Panorama Global 
5. Referências bibliográficas
6. Diretoria/Conselho 
7. Empresas mantenedoras da Força-Tarefa Alimentos Funcionais
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1. EM BUSCA DE EVIDÊNCIAS E 
MECANISMOS 
1.1 Biologia de Sistema Aplicada a Alimentos Funcionais: Flexibilidade 
Metabólica e Biomarcadores
O número de estudos clínicos envolvendo alimentos funcionais e compostos bioativos 
vem crescendo substancialmente. Entretanto, há poucos estudos de revisão sistemáti-
ca sobre o tema, e a escassez é ainda maior quando se busca por estudos com associa-
ção de diversos compostos bioativos e diferentes desfechos em saúde.
Uma das principais dificuldades em se mensurar os desfechos em saúde encontra-
se na própria definição do termo “saúde” que, atualmente, envolve a habilidade em 
se adaptar (Koplan et al., 2009), adotando o conceito de resiliência. Desta maneira, 
o conceito de saúde abrange a capacidade dos processosfisiológicos (metabolismo, 
inflamação, estresse oxidativo) em retornar ao seu estado de homeostase após um 
estado de estresse. Esta capacidade torna-se menos flexível dependendo da idade, 
estilo de vida e presença de doenças (Huber et al., 2011).
Essa resiliência, em termos de saúde metabólica, pode ser chamada de “flexibilidade 
fenotípica”, na qual a saúde pode ser mensurada pela capacidade de se adaptar a 
condições de estresse temporário, como exercício físico, infecções ou estresse mental, 
de maneira saudável. Isso pode fornecer uma maneira mais sensível de avaliar mudan-
ças no estado de saúde de indivíduos saudáveis (Stroeve et al., 2015).
A dieta desempenha um papel essencial na manutenção da saúde. No entanto, o es-
tabelecimento da relação entre componentes da dieta com a saúde tem sido contra-
ditório. Isto ocorre não somente pelas sutilezas dos efeitos sobre a saúde, mas prin-
cipalmente pelo desenho dos estudos e os biomarcadores utilizados para avaliá-los 
(Stroeve et al., 2015). 
A busca por biomarcadores mais sensíveis é imprescindível para prevenir o surgimento 
de doenças. Tendo em vista o conceito de resiliência aplicado à saúde, a quantificação 
da reação de resposta ao estresse deve ser informativa sobre o estado de saúde. Isso 
é possível por meio de “testes de desafio” (challenge tests), que visam avaliar e quan-
tificar a resposta fisiológica ao estresse (Figura 1). O teste de desafio mais amplamente 
utilizado é o teste de tolerância oral à glicose (TTOG), que visa especificamente esta-
belecer a flexibilidade funcional do sistema de metabolismo da glicose. Entretanto, 
este teste não avalia os efeitos nos demais sistemas fisiológicos representativos para a 
flexibilidade fenotípica.
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Figura 1. Representação gráfica de um perfil de resposta de marcador único durante a 
homeostase e após o teste de desafio, antes e após uma intervenção. FONTE: Stroeve 
et al. (2015)
Dessa forma surgem novas abordagens científicas que buscam desenvolver e padroni-
zar métodos de pesquisa que possam mensurar efeitos sutis da alimentação e nutrição 
na saúde. Estas abordagens priorizam a mensuração da saúde ao invés da doença, 
baseadas no novo conceito de saúde, em diversos biomarcadores preditos pela biolo-
gia de sistemas e em testes de desafio para determinar a resiliência.
O primeiro passo dessa abordagem inclui a padronização da refeição-teste e a iden-
tificação de qual processo fisiológico poderá ser afetado por ela. Stroeve et al. (2015) 
realizaram uma revisão sistemática de 61 estudos que aplicaram diferentes testes de 
estresse nutricional para quantificar os efeitos na saúde, com o objetivo de definir um 
teste de estresse nutricional ótimo que possa ser adotado como o padrão-ouro na pes-
quisa nutricional. Assim, os autores propuseram um teste de estresse nutricional com-
posto por uma bebida com alto teor calórico, hiperlipídica, contendo 60 g de óleo de 
palma, 75 g de glicose e 20 g de proteína láctea, em um volume total de 400 mL. O uso 
de um teste de desafio nutricional padronizado em estudos de intervenção demonstra 
melhorias sutis na avaliação da flexibilidade fenotípica, permitindo a fundamentação 
de efeitos nutricionais na saúde.
De acordo com a Organização Holandesa para Pesquisa Científica Aplicada (TNO), a 
avaliação da saúde é baseada em três pilares: resiliência, biologia de sistemas e genética.
Dessa forma, além da escolha correta do teste de desafio, a escolha dos biomarcadores 
de resposta associada a avaliação genética individualizada também consiste em parte 
fundamental na avaliação das intervenções. Tendo em vista a grande variabilidade de 
resposta individual frente a um mesmo teste, a interpretação cautelosa dos resultados, 
com auxílio das ferramentas de biologia de sistemas, pode ajudar a compreender os 
diferentes padrões de resposta.
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Tendo em vista essas definições, a Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimen-
tos (EFSA – The European Food Safety Authority) passou a recomendar a avaliação 
da resiliência como um marcador de saúde, pois uma melhora no perfil de resposta 
(conforme ilustra a Figura 1.1) já pode ser considerada um benefício à saúde, inde-
pendentemente da avaliação isolada do biomarcador, que dificilmente aponta alguma 
diferença significativa (Hardy et al., 2017).
Sendo assim, os próximos estudos no âmbito da alimentação e nutrição podem utilizar 
como estratégia a avaliação da “idade metabólica” e/ou “estresse metabólico” por 
meio dos testes de desafio, cujos componentes envolvem a avaliação da flexibilidade 
fenotípica, considerada um potencial biomarcador para a próxima geração.
1.2 Modulação da Inflamação Crônica e de Baixa Intensidade - Denominador 
Comum para Explicar Ação na Saúde de Compostos Bioativos?
O processo inflamatório crônico e de baixa intensidade, também denominado de me-
tainflamação ou inflamação metabólica, consiste no aumento da resposta inflamatória 
devido ao excesso de nutrientes que podem ativar vias de sinalização relacionadas à 
resposta inflamatória. Ele está associado a diversas doenças crônicas não transmis-
síveis, como obesidade, diabetes melito tipo 2, doenças cardiovasculares e câncer 
(Gregor e Hotamisligil, 2011).
O aumento do tecido adiposo visceral está associado significativamente ao maior risco 
de doenças crônicas, pois a hipertrofia dos adipócitos aumenta a produção de mar-
cadores relacionados à inflamação como, por exemplo, a produção de citocinas pró-
inflamatórias, como interleucina (IL) 1β, IL-6 e o fator de necrose tumoral α (TNF-α) 
(Hotamisligil et al., 1993; Patel et al., 2013). Concomitantemente ao aumento do TNF-α, 
há um aumento da resistência periférica à ação da insulina no músculo esquelético e no 
fígado (Hotamisligil et al., 1995).
A obesidade e o excesso de nutrientes e de energia no organismo podem ativar vias 
de inflamação em células metabólicas por diversos mecanismos (Figura 2). Alguns au-
tores sugerem que o primeiro sensor celular a responder ao excesso de nutrientes 
é o estresse do retículo endoplasmático (RE), que aumenta a atividade de proteínas 
quinases (PERK, IRE-1 e ATF-6) que, por sua vez, leva à supressão da via de sinalização 
do receptor de insulina por aumentar a ativação das quinases JNK e IKK-β, as quais in-
duzem a fosforilação de resíduos de serina do substrato do receptor de insulina-1 (IRS-
1), reduzindo a ação da insulina após a ativação do seu receptor (Özcan et al., 2004).
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Figura 2. Mecanismos de ativação da resposta inflamatória celular. FONTE: Adaptado 
de Patel et al. (2013).
O aumento da ingestão de lipídios, mais especificamente do ácido graxo palmítico 
(C16:0), também pode levar a um aumento da resistência periférica à ação da insulina. 
Isto acontece porque o C16:0 se liga ao receptor do tipo Toll 4 (TLR4) ativando serinas 
quinases JNK e IKK β (inibidor de quinase kβ), que irão fosforilar os resíduos 307 da se-
rina no IRS-1. Esta fosforilação leva à ubiquitinação e degradação do IRS-1 (Patel et al., 
2013). Além disso, sabe-se também que a ativação do TLR4 aumenta a atividade do fa-
tor de transcrição NF-kB (via ativação da IKK β) e da proteína AP-1 (via ativação da JNK), 
culminando no aumento da expressão de genes pró-inflamatórios (Hotamisligil, 2006).
À medida que esses estímulos ocorrem, há um consequente aumento na circulação 
sanguínea do TNF-α, que se liga ao seu receptor de membrana TNFR1. Essa ligação 
também ativa as serinas quinases JNK e IKK β, acentuando a resposta inflamatória e 
exacerbando a sinalização inibitória do IRS-1 (Gregor e Hotamisligil, 2011).
Considerando essas vias de ativação na resposta inflamatória, os compostos bioativos 
dos alimentos (CBA) podemagir diminuindo as espécies reativas de oxigênio (De Roos 
e Duthie, 2015; Vallejo et al., 2017), que são importantes ativadores da JNK e IKK-β, 
além de atuarem por meio do fator de transcrição Nrf2, importante indutor da tran-
scrição de enzimas antioxidantes (Thimmulappa et al., 2006). 
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A expressão do Nrf2 é inversamente proporcional à ativação do NF-kB, portanto o 
balanço Nrf2/ NF-kB é essencial para manter a resposta inflamatória celular e tecidual 
em equilíbrio (Wardyn et al., 2015).
Dentre os CBA mais estudados, a curcumina é um dos mais evidentes. Ela é o principal 
antioxidante ativo da cúrcuma (Curcuma longa), comumente utilizado em preparações 
culinárias indianas. Estudos em humanos demonstram que a suplementação com esse 
composto está relacionada à redução da inflamação e do estresse oxidativo presentes 
na síndrome metabólica e no diabetes (Panahi et al., 2015; Yang et al., 2015; Panahi et 
al., 2016). Isto pode estar relacionado com a sua ação em diminuir a ativação do NF-kB 
(Rashid et al., 2017) e aumentar a ativação do Nrf2 (Yang et al., 2015).
Outro composto bioativo com ação anti-inflamatória são os flavonoides presentes no 
chá verde: epicatequinas, epicatequina-3-galato, epigalocatequina e epigalocatequi-
na-3-galato. Dentre eles destaca-se a epigalocatequina-3-galato (EGCG) (Ohishi et al., 
2016; Yang e Wang, 2016). A principal ação da EGCG consiste em diminuir a ativa-
ção do fator de transcrição NF-kB e a concentração plasmática de biomarcadores in-
flamatórios como TNF-α e IL-6 (Bogdanski et al., 2012; Lu et al., 2012). O extrato do chá 
verde parece ter efeito benéfico sobre a resistência à insulina, inflamação e estresse 
oxidativo (Bogdanski et al., 2012).
Efeitos semelhantes são observados com a suplementação de resveratrol, principal 
composto bioativo presente no vinho tinto (Seyyedebrahimi et al., 2018) e de quer-
cetina, o qual é encontrado em frutas e hortaliças (Boesch-Saadatmandi et al., 2011). 
O resveratrol diminui a ativação do NF-kB, bem como a concentração plasmática de 
IL-6 e PCR (Park et al., 2009; Faghihzadeh et al., 2014). Alguns estudos sugerem efeito 
benéfico do resveratrol na função endotelial, sendo considerado um composto bio-
ativo com potencial uso para promover a saúde cardiovascular (Fogacci et al., 2018; 
Marques et al., 2018).
Sendo assim, destaca-se o papel da alimentação na promoção da saúde, tendo em 
vista os efeitos benéficos dos compostos bioativos na redução da inflamação e mel-
hora da capacidade antioxidante do organismo.
 
1.3 Alimentos Funcionais, Polimorfismo Genético, Mecanismos Epigenéticos e 
Alvos Moleculares de Compostos Bioativos
Foi estimado por várias autoridades que aproximadamente 30% da incidência de câncer 
está relacionada ao excesso de peso, má alimentação e sedentarismo, sendo considera-
dos fatores de risco modificáveis e, portanto, passíveis de prevenção por modificações 
no estilo de vida (Wiseman, 2008). 
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
O longo período de latência para o desenvolvimento do câncer, bem como a sua pa-
togênese complexa, dificulta a identificação de associações específicas entre padrões 
alimentares ou nutrientes específicos com o seu desenvolvimento. Entretanto, vários 
compostos bioativos de alimentos (CBAs) foram identificados com potencial de pre-
venção do câncer. Entre eles destacam-se os doadores de grupos metil, polifenóis, 
selênio, retinóides e ácidos graxos (Ong et al., 2011). 
Estes CBAs podem influenciar o desenvolvimento do câncer por diversos mecanismos, 
destacando-se os mecanismos epigenéticos, que podem silenciar genes que deveriam 
estar ativos ou ativar genes que deveriam ser silenciados (Wiseman, 2008). 
A epigenética é definida como mudanças hereditárias na expressão gênica que não 
são acompanhadas por alterações na sequência de DNA. Os principais processos epi-
genéticos são a metilação do DNA, modificações nas histonas (incluindo acetilação e 
metilação) e remodelação da cromatina (Callinan e Feinberg, 2006). 
Mais recentemente os microRNAs também foram elencados como um fenômeno epi-
genético, uma vez que também podem interferir na estrutura da cromatina (Su et al., 
2011). MicroRNAs são pequenas sequências de RNA não traduzidos (entre 12 e 25 
nucleotídeos) que podem regular a expressão gênica, principalmente por meio da in-
teração com o RNA mensageiro (mRNA), podendo tanto inibir a tradução proteica 
quanto regular a sua degradação (Lin, 2015).
Dessa forma, os CBAs podem influenciar diretamente a expressão de genes-chave, 
como por exemplo, por meio da metilação de regiões promotoras de genes ou de 
acetilação de histonas, que podem modificar a estrutura do DNA e a acessibilidade 
aos genes para a sua transcrição a mRNA (Wiseman, 2008), como também modificar a 
expressão de microRNAs e interferir na tradução proteica (Lancon et al., 2012).
Sendo assim, a desregulação epigenética é potencialmente reversível e estratégias de 
intervenção visando a modulação do epigenoma devem ser propostas para a preven-
ção do câncer (Ong et al., 2011). Estudos in vitro e in vivo já demonstraram o papel 
de alguns CBAs no epigenoma, apresentando ação benéfica na prevenção da car-
cinogênese.
O selênio, por exemplo, em cultura de células de câncer de mama (MCF-7) foi capaz 
de inibir a expressão de DNMT1 (DNA metiltransferase) e alterar modificações em his-
tonas, apresentando efeito epigenético anti-carcinogênico em células mamárias (De 
Miranda et al., 2014).
Além disso, diversos estudos vêm demonstrando que a alimentação da mãe também 
tem influência no risco de câncer dos filhos, por meio de programação epigenética 
(Trichopoulos, 1990; Foley et al., 2009). Estudos em animais demonstram que a com-
posição da dieta da mãe modifica o risco de câncer de mama nas filhas. Andrade e 
19
Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
colaboradores demonstraram que ratas que consumiram uma dieta rica em banha de 
porco tiveram filhas com menor predisposição a desenvolver câncer de mama quando 
comparadas ao grupo que consumiu menos gordura na dieta (De Oliveira Andrade et 
al., 2014). Os autores demonstraram, ainda, que na idade adulta das filhas observa-se 
uma alteração na expressão gênica global, modulando o risco de desenvolvimento de 
câncer (De Oliveira Andrade et al., 2015).
Dessa maneira, é possível inferir que existe uma janela de oportunidades no início da 
vida intrauterina, na qual intervenções nutricionais podem ser eficazes na redução do 
risco de câncer na idade adulta. Entretanto, não só a dieta da mãe pode modular esse 
risco, a dieta do pai também tem efeito epigenético na programação fetal (Fontelles et 
al., 2016). Um estudo em ratos demonstrou que o consumo elevado de banha de porco 
pelos pais aumentou o risco de câncer de mama nas filhas na idade adulta. Os autores 
sugerem um possível efeito da dieta dos pais na expressão global de microRNAs no 
esperma, que contribui para alterações epigenéticas na prole (Fontelles et al., 2016).
Estes achados indicam que pode existir diferença na recomendação nutricional para 
homens e mulheres em idade fértil, principalmente no tocante à prevenção do câncer 
de mama nas filhas, salientando a importância da nutrição personalizada.
 
1.4 Ação de Aminoácidos e Proteínas na Manutenção da Massa Muscular no 
Envelhecimento - Novas Evidências
A sarcopenia é definida como a perda de massa muscular frequentemente observada 
com a idade avançada, sem haver, no entanto, perda de peso corporal. Ela está asso-
ciada à incapacidade, mobilidade reduzida, hospitalização e várias comorbidades, in-
cluindo comprometimento cognitivo (Edwards e Buehring, 2015; Tolea e Galvin, 2015). 
A sua prevalência é maior entre mulheres, entretanto após os 80 anos esse quadro se 
inverte, observando-seuma maior prevalência entre homens (Beaudart et al., 2015).
Recentemente, a sarcopenia foi reconhecida como doença, recebendo um CID (có-
digo internacional de doença) identificado como M62.84 (Anker et al., 2016). Isso deve 
proporcionar um aumento na disponibilidade de ferramentas de diagnóstico e um 
maior interesse no estudo de drogas para o seu tratamento.
Uma das causas da sarcopenia do idoso é a baixa ingestão de proteínas, nutriente 
essencial para manutenção da massa muscular. Entre os idosos observa-se que esse 
nutriente é capaz de promover saciedade demasiadamente prolongada, podendo 
comprometer o apetite ao longo do dia (Paddon-Jones e Leidy, 2014).
Associado a este fator, observa-se que o envelhecimento tem sido associado a uma 
redução da síntese proteica muscular em resposta à ingestão de proteínas, denomi-
nada “resistência anabólica”. Alguns autores sugerem que esse quadro de resistên-
20
Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
cia é derivado da deficiência na digestão e absorção de proteínas, menor perfusão e, 
consequentemente, menor captação de aminoácidos no tecido muscular e redução da 
expressão de vias de sinalização anabólica (Burd et al., 2013).
Outro fator que contribui para o desenvolvimento e agravamento da sarcopenia é a 
inflamação sistêmica crônica de baixo grau, comum no envelhecimento (inflammaging) 
(Franceschi, 2007).
Dessa forma, as estratégias de prevenção e/ou tratamento da sarcopenia devem con-
siderar todos esses aspectos. A associação da atividade física a um correto manejo 
dietético é a principal abordagem na prevenção da sarcopenia. Considerando apenas 
o manejo dietético, deve-se considerar que o aumento na ingestão total de proteínas 
pelo idoso irá proporcionar maior saciedade, podendo reduzir a ingestão calórica to-
tal. Sendo assim, é importante priorizar a ingestão de tipos específicos de proteínas 
e aminoácidos que sejam mais eficientes em promover a síntese proteica e atenuar a 
proteólise e a inflamação.
Nesse contexto, diversos estudos defendem o uso de aminoácidos de cadeia ramifi-
cada (ACR), particularmente a leucina e seu metabólito beta-hidroxi-beta-metilbutirato 
(HMB), uma vez que possuem efeitos comprovados no aumento da síntese proteica, 
redução da proteólise e proteção das células musculares (Barillaro et al., 2013). 
A leucina estimula processos anabólicos através da ativação do mTOR, além de con-
tribuir para a síntese de alanina e glutamina muscular e atenuar a perda muscular 
esquelética (Paddon-Jones e Rasmussen, 2009). Um estudo multicêntrico publicado 
recentemente demonstrou que a suplementação com 3 g/dia leucina associada à 
vitamina D foi eficaz em aumentar a massa muscular de idosos (Bauer et al., 2015). 
Uma meta-análise de 16 estudos de suplementação de leucina em indivíduos idosos 
demonstrou exercer efeitos benéficos sobre o peso corporal, índice de massa corporal 
(IMC) e massa magra em indivíduos propensos à sarcopenia (Komar et al., 2015).
Em relação à segurança na suplementação de leucina, sugere-se que uma ingestão de 
até 250 mg/Kg/dia não oferece riscos à saúde (Millward, 2012). 
O HMB é o metabólito da leucina que ativa de forma consistente a via de sinalização 
do mTOR, além de modular a degradação e aumentar a síntese proteica, participa 
também na estabilização da membrana da célula muscular, ajudando a mantê-la in-
tacta (Eley et al., 2007; Zanchi et al., 2011). Grande parte dos efeitos observados com a 
suplementação de leucina pode ser atribuído a este metabólito.
A suplementação com HMB é capaz de aumentar seus níveis plasmáticos, podendo 
ser efetivamente captado pelo músculo esquelético (Vukovich, Slater, et al., 2001) e a 
sua segurança é estabelecida com doses de até 3 g/dia sem efeitos tóxicos em idosos 
(Molfino et al., 2013; Wilson et al., 2013).
21
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Vukovich e colaboradores demonstraram que a suplementação com 3 g/dia de HMB 
em idosos foi capaz de reduzir a massa de gordura e aumentar a massa magra (Vukov-
ich, Stubbs, et al., 2001). Resultados semelhantes foram observados em estudos que 
suplementaram HMB associado à atividade física (Stout et al., 2015), estratégia que 
pode intensificar o ganho de massa muscular.
Portanto, considera-se que a combinação de programas de exercício, o fracionamento 
proteico na dieta e a utilização de aminoácidos e metabólitos que modulem vias de 
aquisição/ perda de massa magra devem ser priorizadas no manejo da sarcopenia.
22
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2. NOVOS ACHADOS SOBRE A AÇÃO DE 
COMPOSTOS BIOATIVOS NA SAÚDE E 
APLICAÇÕES POSSÍVEIS
2.1 Flavonoides e Risco Cardiometabólico; Microbioma, Variação Individual e Bio-
marcadores
Os efeitos dos polifenóis na saúde vêm sendo estudados há muito tempo, em particu-
lar na saúde cardiometabólica. No entanto, há uma grande dificuldade em demonstrar 
os efeitos relevantes desses compostos bioativos em virtude de fatores como a variabi-
lidade interindividual. 
Além dos polifenóis, outros compostos bioativos de alimentos como os carotenoides, 
os fitoesteróis e os glucosinolatos desempenham um papel benéfico para a saúde 
cardiometabólica. No entanto, estudos mostram que há uma grande variação inter-
individual na resposta ao consumo desses compostos, sugerindo que esses efeitos 
benéficos podem ocorrer de forma mais significativa em alguns indivíduos do que em 
outros. Os principais determinantes responsáveis por essa variação podem ser fatores 
genéticos ou não genéticos como idade, sexo, estilo de vida e a microbiota intestinal. 
Estes fatores podem afetar a biodisponibilidade destes compostos bioativos e, con-
sequentemente, a sua resposta biológica (Manach et al., 2017; Milenkovic et al., 2017).
Fonte: Adaptado de Manach et.al. (2017)
Figura 3. Determinantes responsáveis pela variabilidade interindividual e resposta bi-
ológica ao consumo de compostos bioativos na saúde cardiometabólica.
24
Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
A microbiota intestinal é um importante determinante para a variação interindividual 
relacionada aos efeitos dos polifenóis na saúde humana. Estudos recentes mostram 
que a ingestão de polifenóis na dieta de vários países é de aproximadamente 2 g/dia. 
Em alguns lugares essa ingestão pode chegar até 5 g/dia. Neste sentido, as bacté-
rias intestinais estão cercadas por uma grande quantidade e variedade de polifenóis 
em concentrações que podem chegar até aproximadamente 100 μM no cólon. Desse 
modo, as bactérias presentes no cólon podem interagir com estes polifenóis.
Os polifenóis presentes nos alimentos encontram-se conjugados com açúcares ou áci-
dos orgânicos, ou ainda, na forma de oligômeros não conjugados. Estes compostos 
são pouco absorvidos ou simplesmente não são absorvidos como a hesperidina e o 
elagitanino. A interação destes compostos com a microbiota intestinal degrada a forma 
nativa destes fitoquímicos, transformando-os em moléculas menores e biodisponíveis 
para que possam ser absorvidos e, posteriormente, seguir para a circulação sanguínea. 
Três importantes processos catabólicos regulam essa transformação: a hidrólise, cliva-
gem e redução. No entanto, é importante ressaltar que os compostos nativos que 
conseguem chegar na circulação sanguínea encontram-se em baixas concentrações 
quando comparados com os metabólitos derivados da microbiota intestinal, que es-
tão presentes em maiores concentrações no plasma e com um tempo de permanên-
cia maior. Esta informação é relevante no momento da análise dos efeitos biológicos 
destes compostos e de seus metabólitos (Espin et al., 2017). Portanto, os metabólitos 
derivados depolifenóis na microbiota intestinal são importantes para a saúde humana 
pois apresentam boa biodisponibilidade, bioatividade e estão circulantes por longo 
período no organismo.
Evidências mostram o microbioma humano possui três diferentes enterotipos ou três 
tipos de bactérias dominantes (Bacteroides, Prevotella e Ruminococcus) e que a in-
teração de cada um destes com polifenóis pode resultar em diferentes respostas aos 
efeitos destes compostos à saúde. No entanto, este tema ainda se encontra em dis-
cussão na comunidade cientifica (Arumugam et al., 2011; Espin et al., 2017). Outros 
fatores que podem afetar a variabilidade interindividual são a diversidade e a quanti-
dade de bactérias presentes na microbiota intestinal de cada indivíduo. Desse modo, 
considerando as individualidades em termos de microbiota intestinal, a ingestão de 
diferentes alimentos fontes de polifenóis resultarão em diferentes metabólitos e con-
sequentemente em diferentes respostas aos seus efeitos. 
Outro aspecto importante a ser estudado neste caso é a identificação de diferentes 
cepas das bactérias e se estas podem afetar o metabolismo dos polifenóis. A identifi-
cação de diferentes metabotipos (metabólitos de polifenóis derivados da microbiota 
intestinal), no microbioma humano pode auxiliar na estratificação dos indivíduos e, 
dessa forma, estes serem utilizados como “biomarcadores” de ecologias microbianas 
específicas no intestino (Espin et al., 2017). Assim, neste caso, a avaliação frente a uma 
intervenção com polifenóis pode ser realizada de forma mais especifica, uma vez que 
estes metabólitos são responsáveis pelos efeitos biológicos dos polifenóis à saúde. 
25
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Cepas de bactérias que catabolizam o ácido elágico, por exemplo, produzem três 
metabotipos da urolitina: A, B e 0.
Grande parte dos estudos clínicos que avaliam os efeitos dos polifenóis na população 
de forma geral não encontrou efeitos significativos. Desse modo, a estratificação da 
população poderia ser uma forma de entender melhor os efeitos dos compostos bio-
ativos na saúde de forma especifica. Um exemplo neste caso é o das isoflavonas e de 
seu metabólito, o equol, que é produzido por bactérias intestinais em apenas alguns 
adultos. A partir dessa observação, surgiram as denominações produtores de equol 
(Equol producers) e não-produtores de equol (Non Equol-producers). A primeira de-
nominação refere-se aos indivíduos que produzem o equol em resposta do consumo 
das isoflavonas. Desse modo, para estes indivíduos, a presença da soja na dieta pro-
porciona maiores benefícios à saúde comparado com os indivíduos não-produtores do 
equol (Setchell e Clerici, 2010; Espin et al., 2017). Quando os indivíduos foram avaliados 
sem a estratificação mencionada anteriormente, não foram observados efeitos signifi-
cantes em relação à ingestão das isoflavonas.
Em conclusão, a microbiota intestinal, por meio da sua capacidade de catabolizar 
polifenóis e transformá-los em metabólitos bioativos e biodisponíveis no organismo 
humano, é um determinante relevante nos efeitos destes compostos para a saúde. 
No entanto, é importante considerar as variações interindividuais relacionadas à com-
posição da microbiota que, consequentemente, podem influenciar no metabolismo 
dos polifenóis (diferentes metabotipos) e nos seus respectivos efeitos à saúde.
 
2.2 Processamento, Interação com Microbioma, Biodisponibilidade e Metabolis-
mo de Flavonoides
Os flavonoides são compostos bioativos que pertencem à classe dos polifenóis e 
representam o grupo mais numeroso desta categoria com efeitos importantes para a 
saúde humana.
Apesar dos avanços nos estudos relacionados aos mecanismos de ação destes com-
postos e sua eficácia na promoção da saúde, poucas são as informações sobre o con-
sumo de flavonoides pela população. A estimativa de ingestão diária de flavonoides 
pela população brasileira é difícil de ser calculada uma vez que não dispomos de uma 
tabela de composição de flavonoides para alimentos brasileiros. Atualmente, utilizam-
se tabelas internacionais como a disponibilizada pela U.S. Department of Agriculture 
(USDA) e a europeia Phenol-Explorer database. A partir da base de dados da Pesquisa 
de Orçamentos Familiares (POF) 2008-2009, a ingestão de flavonoides diária foi estima-
da em 22 mg/dia, valor inferior ao encontrado por Arabbi e colaboradores calculado 
a partir da POF de 1998-1999 (Arabbi et al., 2004). Na POF de 2008-2009, compara-
tivamente ao anterior, foi observado que o brasileiro fez menos refeições em casa e 
opta por serviços de alimentação fora da sua residência o que pode explicar em parte 
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a redução no valor de estimado de ingestão de flavonoides. Países como a Coréia e 
Estados Unidos apresentam uma estimativa de ingestão diária de flavonoides (318 mg/
dia e 189,7 mg/dia, respectivamente) superior ao do Brasil (Chun et al., 2007; Jun et al., 
2016).
 As flavanonas são as maiores contribuintes no total de flavonoides ingeridos, principal-
mente oriundas do consumo de laranja. A segunda maior contribuinte foi as antociani-
nas, seguido pelos flavan-3-ol, flavonóis e as flavonas. Dentre as fontes de antocianinas, 
destaca-se o feijão e o açaí (dados não publicados). É importante ressaltar que os va-
lores médios de ingestão diária de flavonoides podem variar de acordo com a fonte de 
dados utilizadas para o cálculo. Por outro lado, o processamento dos alimentos pode 
ter grande impacto na composição de flavonoides. Por exemplo, o feijão é consumido 
após tratamento térmico, o que leva a degradação térmica das antocianinas a ácidos 
fenólicos, reduzindo de forma significativa o conteúdo deste composto no alimento 
pronto (Ranilla et al., 2009). 
Os flavonoides apresentam uma diversidade de estruturas, geralmente glicosilada a 
um ou mais açúcares. Dependendo da estrutura e da glicosilação, estes podem ser ab-
sorvidos no intestino delgado na sua forma aglicona após hidrólise pelas β-glicosidases 
intestinais ou na sua forma glicosilada através do transportador SGLT-1, como por ex-
emplo a quercetina 3-O-glucosídeo. Outros flavonoides como os glucoramnosideos 
alcançam o cólon e são metabolizados pela microbiota intestinal, principalmente lac-
tobacilos e bifidobactéria os quais sintetizam ramnosidases, liberando as agliconas 
que podem ser absorvidas e/ou posteriormente degradas a ácidos fenólicos. Indepen-
dentemente do local de absorção, estes são extensivamente metabolizados por enzi-
mas de fase 2, sofrendo glucuronidação, sulfatação e metilação, sendo as principais 
formas circulantes e excretadas.
Um estudo realizado com a grumixama, uma fruta característica da região sudeste e 
fonte de antocianinas e elagitaninos, avaliou a excreção e metabolização de antociani-
nas em 10 mulheres saudáveis a partir da ingestão de uma única dose do suco desta 
fruta. As principais antocianinas excretadas na urina, nas primeiras 6 horas após a in-
gestão do suco, foram a cianidina 3-O-glucosideo (presente no fruto), e sua forma 
metilada oriunda do metabolismo de fase 2, a peonidina-glicosideo e a peodinina 
aglicona. Além destes, ácidos fenólicos, catabólitos das antocianinas, foram identifica-
dos durante 24 h após a ingestão, tais como o ácido protocatecuico e suas formadas 
metiladas, o ácido vanílico e o ácido isovanílico, além do ácido hipúrico, uma vez que 
sua formação depende da ação da microbiota. Apesar de todas as voluntárias serem 
capazes de excretar as antocianinas e os ácidos fenólicos, devido às diferenças interin-
dividuais, foi possível identificar dois perfis de excretores, aqueles com baixa excreção 
do ácido hipúrico enquanto no outro grupo observou-se uma grande excreção durante 
24 horas. O mesmo foi observado para as urolitinas, catabólitos dos elagitaninos oriun-
dos da microbiota intestinal, exatificadosem dois grupos de altos e baixos excretores 
(Teixeira et al., 2017). 
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Da mesma maneira, a hesperidina, principal flavanona na laranja, encontrada circu-
lante principalmente como hesperitina 7-O-glucuronido atinge seu pico máximo após 
6 horas de sua ingestão, seguida de queda posterior em sua concentração, não sendo 
identificado na urina após 24 horas. No entanto, na urina, a partir de 5 horas é possível 
detectar uma grande quantidade de ácidos fenólicos, ou seja, os catabólitos oriundos 
da microbiota sobre a hesperidina, que é excretada ao longo de 24 horas (Crozier et 
al., 2009). Neste contexto, são necessários mais estudos para identificar qual destes 
compostos, estrutura nativa, seus metabólitos ou catabólitos, ou a sinergia entre eles 
exerce o efeito biológico atribuído aos flavonoides, uma vez que cada um deles apre-
senta diferentes tempos de absorção e residência no sangue.
Assim, a microbiota intestinal tem papel importante na biodisponibilidade de flavo-
noides inicialmente presentes na matriz alimentar e diferenças interindividuais na sua 
composição podem afetar a metabolização destes compostos, o que pode acarretar 
em diferenças na resposta biológica. Por outro lado, da mesma maneira que a microbi-
ota intestinal afeta a biodisponibilidade de flavonoides, uma dieta rica em flavonoides 
pode também afetar a composição desta, o que em última instância poderia alterar 
a resposta inicial. Efeito sobre a composição na microbiota foi observado em estudo 
crossover com duração de 7 dias, onde o consumo do suco de duas variedades de 
laranja por indivíduos saudáveis levou a alteração positiva e/ou negativa de algumas 
famílias de bactérias de determinados filos, não havendo alteração significativa ao nível 
de filo (dados não publicados). A significância desta alteração para a saúde ainda não 
foi esclarecida sendo necessários outros estudos em grupos populacionais.
Assim, através da dieta é possível auxiliar a promoção e manutenção da saúde por di-
versos mecanismos, contudo para avaliar o potencial biológicos dos flavonoides e de 
outros compostos bioativos é necessário conhecer sua biodisponibilidade, consideran-
do a variabilidade interindividual e a influência da microbiota intestinal. Estes fatores 
são importantes para que se possa estabelecer uma recomendação de ingestão diária 
de flavonoides.
 
2.3 Alimentos com Fitoesteróis e Controle de Colesterol
As doenças cardiovasculares (DCV) constituem uma das principais causas de morte no 
mundo e podem ser amplamente classificadas em doença arterial coronariana (DAC), 
doença cerebrovascular e doença vascular periférica. Embora o termo se refira tecni-
camente a qualquer doença que afete o sistema cardiovascular, geralmente é utilizado 
para se referir àquelas relacionadas com a aterosclerose, visto que a placa ateroscle-
rótica é uma situação comum a todos esses casos (Kuller, 1995; Raitakari, 2003). A atero-
sclerose é uma doença multifatorial crônica que pode ser causada principalmente por 
um processo inflamatório e/ou estresse oxidativo, tendo como resultado final a forma-
ção da placa de ateroma – uma lesão focal localizada no interior da camada íntima das 
artérias pequenas e médias (Libby P, 2009; Manduteanu e Simionescu, 2012).
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A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a lesão do endotélio vascular decor-
rente de diversos fatores de risco como: elevação de lipoproteínas aterogênicas, ou 
seja, dislipidemia (LDL, IDL, VLDL e quilomícrons remanescentes), hipertensão arterial 
ou tabagismo. A disfunção endotelial causa o aumento da permeabilidade da íntima 
que permite o acúmulo de lipoproteínas plasmáticas que podem sofrer oxidação. A 
LDL oxidada (LDL-ox) estimula a produção de moléculas de adesão leucocitária na 
superfície do endotélio, processo que inicia a migração de monócitos para o espaço 
subendotelial. Posteriormente, os monócitos se diferenciam em macrófagos, sinali-
zando o aumento da produção de receptores do tipo scavenger (ScR), que mediarão a 
internalização da LDL, levando à formação da célula espumosa (Hansson et al., 2006). 
As células espumosas, ou seja, macrófagos repletos de LDL oxidada, são os principais 
componentes das lesões ateroscleróticas.
A partícula de LDL no seu estado nativo não é aterogênica. Ela necessita estar modi-
ficada para servir como ligante do receptor ScR. Essas modificações envolvem a ação 
de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio, formando a LDL-ox (Insull, 2009). 
A aterosclerose envolve, portanto, o acúmulo de colesterol na parede das artérias, o 
estreitamento destas e a formação de superfícies anormais em suas paredes luminais 
(Libby P, 2009). Contudo, não é o acúmulo de lipídios ou o agrupamento de lipoproteí-
nas per se que está envolvido na aterogênese, mas a peroxidação lipídica na parede 
vascular, pois esse evento levará à produção local de espécies reativas, que irão mediar 
o recrutamento de monócitos, a proliferação e a ativação celular endotelial (Mandu-
teanu e Simionescu, 2012).
Dentre os fatores de risco modificáveis, a dislipidemia, especialmente a hipercolester-
olemia, pode ser considerada um fator primário para DCV aterosclerótica (Jellinger et 
al., 2017). Nesse sentido, o manejo da dislipidemia tem sido foco de inúmeras pesqui-
sas na área. 
O colesterol é sintetizado por quase todas as células do corpo, especialmente pelo 
fígado, bem como absorvido pelo duodeno e jejuno proveniente da dieta e bile. No lú-
men intestinal, é então absorvido pelo transportador Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) 
e esterificado no retículo endoplasmático pela enzima acil-CoA colesterol aciltrans-
ferase 2 (ACAT2). Uma vez esterificado, o colesterol é incorporado em quilomícrons 
juntamente com triglicerídeos, fosfolipídios e apoB48 pela proteína microssomal de 
transferência de triglicérides (MTP). Os quilomícrons são liberados na linfa e atingem 
a circulação sanguínea através do ducto torácico e são remodelados durante a circu-
lação sistêmica pela ação da lipoproteína lipase (LPL), que hidrolisa os triglicerídeos. 
Os quilomícrons são então captados pelo fígado, onde irão formar as lipoproteínas de 
muito baixa densidade (VLDL). As VLDL, constituídas por triglicerídeos (cerca de 45 a 
50%), colesterol livre e esterificado e proteína ApoB100, serão liberadas na circulação 
sanguínea e darão origem as LDL por meio da ação da LPL. As LDL são compostas 
principalmente de colesterol livre e ésteres de colesterol e contêm ApoB100, e são 
captadas pelos tecidos através de receptores de LDL (LDL-R) (Mahley e Ji, 1999). A 
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expressão dos LDL-R nos hepatócitos é a principal responsável pelo nível de coles-
terol no sangue e depende da atividade da enzima hidroximetilglutaril (HMG) CoA 
redutase, enzima-chave para a síntese intracelular do colesterol hepático. A inibição da 
HMG-CoA redutase e, portanto, da síntese intracelular do colesterol, é importante alvo 
terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia (Xavier et al., 2013).
As dislipidemias primárias podem decorrer do acúmulo de quilomícrons e/ou de VLDL 
no compartimento plasmático resultando em hipertrigliceridemia, e da diminuição da 
hidrólise dos triglicerídeos destas lipoproteínas pela lipase lipoproteica ou do aumen-
to da síntese de VLDL (Xavier et al., 2013). 
Diversos medicamentos foram desenvolvidos para reduzir e prevenir a hipercolester-
olemia, dentre eles as estatinas, que são inibidores competitivos da HMGCoAR (Van 
Der Wulp et al., 2013) e portanto, reduzem a síntese hepática de colesterol e a ezeti-
miba, um inibidor não-competitivo do transportador de esteróis Niemann-Pick C1-like 
1 (NPC1L1) que reduz a absorção de colesterol na borda em escova do enterócito(Bays 
et al., 2001). Segundo o estudo 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 
1994) realizado com 4.444 pacientes com risco cardiovascular, a estatina reduziu 35% 
do colesterol, e em 42% as chances de morte por ataque cardíaco após 5 anos de in-
tervenção.
O tratamento não-farmacológico da dislipidemia inclui modificações nos hábitos ali-
mentares e atividade física, além da perda de peso, quando há indicação. Na aborda-
gem nutricional, a ingestão de ácidos graxos saturados, ácidos graxos trans e coles-
terol deve ser limitada e a ingestão de fibra solúvel estimulada (Simao et al., 2013).
Os fitoesteróis, compostos bioativos que possuem estrutura química similar ao coles-
terol, também são indicados para o tratamento da hipercolesterolemia e parecem ser 
tão importantes para a redução do colesterol quanto a redução do consumo de gor-
dura saturada. Estes compostos interferem na solubilização micelar do colesterol no 
intestino, reduzindo a eficiência da sua absorção (Ostlund e Lin, 2006), e por sua vez 
sofrem refluxo através das proteínas transportadoras ABCG5 e ABCG8 (Davis et al., 
2004) . Há evidências consistentes de que a ingestão de 2g de fitoesteróis por dia está 
associada a redução de 8 a 10% no LDL colesterol (Gylling et al., 2014).
Alguns estudos apontam que o tratamento farmacológico associado a componentes 
dietéticos específicos pode ser promissor no manejo das dislipidemias. Estudo desen-
volvido com indivíduos diabéticos tipo 2, dislipidêmicos, em tratamento com estatina 
demonstrou que o consumo de chocolate contendo 2,1 g de esteróis vegetais por 6 
semanas promoveu redução do LDL colesterol em 7% e um subgrupo de 16 pacientes 
atingiu a meta terapêutica para 70 mg/dL de LDL colesterol (Bertolami e Bertolami, 
2014-09). E ainda, um tratamento funcional composto pela associação de chá verde 
(2 sachês por dia), chocolate com fitoesteróis (2,2 g/dia) e cápsulas de óleo de peixe 
(1,7g/ dia de EPA e DHA) foi eficaz para a redução de LDL colesterol e proteína C reati-
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
va (Scolaro et al., 2018). Como a aterosclerose é um processo que se inicia na infância, 
período onde a lesão começa a se desenvolver, questionou-se sobre a utilização dos 
fitoesteróis como prevenção nesta fase da vida. Em um estudo realizado em camun-
dongos com aterosclerose que foram suplementados com fitoesteróis desde a infância 
até a idade adulta, observou-se um aumento da formação de lesões e placas ateroscle-
róticas comparado com o grupo não suplementado (Botelho et al., 2015). Assim, reco-
menda-se que a suplementação de crianças com fitoesteróis seja melhor investigada. 
Embora os efeitos fisiológicos dos compostos bioativos sejam clinicamente mais baix-
os do que os esperados pelo uso de medicamentos, estes podem ser incorporados 
à dieta habitual e não apresentam efeitos adversos. Por esta razão, alimentos adicio-
nados de fitoesteróis já estão no mercado brasileiro há mais de uma década com a 
alegação de redução do colesterol. 
A Agência de Vigilância Sanitária (ANVISA) bem como agências internacionais como a 
Food and Drug Administration (FDA) reconhecem os benefícios do uso de fitoesteróis 
para redução da absorção do colesterol e regulamentam os procedimentos de regis-
tro, inspeção, segurança, comprovação da alegação funcional e rotulagem de alimen-
tos com fitoesteróis. A comprovação das alegações de propriedades funcionais deve 
ser realizada com base no conjunto de evidências científicas disponíveis e na finalidade 
e condições de uso dos produtos. 
São necessários estudos que investiguem, a longo prazo, os desfechos clínicos e sua 
associação com o uso de fitoesteróis, bem como os biomarcadores mais adequados 
e as possíveis interações como medicamentos. Ainda, é importante considerar a res-
posta individual ao uso de fitoesteróis, polimorfismos, condições basais e característi-
cas de absorção e síntese do composto, além de os aspectos referentes à viabilidade 
econômica, estabilidade dos fitoesteróis nos produtos alimentícios e vida de prateleira. 
 
2.4 Novas Hipótese Sobre Ação da Xantofilas e Influência de Fatores Genéticos 
e Não Genéticos
A luteína é um carotenoide macular de pigmentação amarela que pertence à classe 
das xantofilas e atua como antioxidante prevenindo as células contra danos ocasiona-
dos por radicais livres. Este pigmento de alta absorção na retina forma um filtro efici-
ente para luz azul, que é prejudicial à mácula por gerar espécies reativas de oxigênio 
(EROs), e protege os fotorreceptores foveais reduzindo em até 40% a incidência desta 
luz danosa. Este papel da luteína pode reduzir significativamente o estresse oxidativo 
da retina e reduzir o risco de desenvolvimento de doenças nos olhos como a degenera-
ção macular relacionada à idade (DMRI). Durante o desenvolvimento visual nos primei-
ros anos de vida de uma criança, as retinas apresentam uma maior susceptibilidade a 
um dano oxidativo e a nutrição neste caso pode desempenhar um papel importante 
neste contexto (Krinsky et al., 2003; Leung et al., 2004; Stringheta et al., 2009). Estudos 
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
demonstram que a suplementação com luteína, β-caroteno e licopeno em prematuros 
resultou em aumento da concentração destes carotenoides no plasma e na diminuição 
da inflamação. Além disso, dados apontam um efeito protetor positivo na maturação e 
saúde da retina dos bebês prematuros (Rubin et al., 2012).
O epitélio pigmentar da retina (EPR) desempenha funções importantes para a visão 
e possíveis alterações patológicas nestas células podem resultar na morte de fotorre-
ceptores e, em alguns casos, a perda irreversível da visão. Em um estudo realizado em 
macacos observou-se que a suplementação de com xantofilas (luteína e zeaxantina) foi 
essencial para o desenvolvimento e a manutenção da distribuição normal de células do 
EPR (Leung et al., 2004).
Um dos métodos utilizados para a detecção de doenças oculares é a densidade ótica 
do pigmento macular (DOPM). Esta medida não invasiva consiste na mensuração da 
concentração de luteína e zeaxantina (Vishwanathan, Iannaccone, et al., 2014).
Evidências indicam que existe uma relação entre a DOPM e a cognição visto que esta 
medida é considerada um biomarcador dos níveis destas xantofilas no cérebro. O 
aumento do consumo de alimentos ricos em luteína como folhas escuras (espinafre, 
agrião, brócolis) e vegetais crucíferos foi relacionado com a diminuição do declínio 
cognitivo em idosos. Outros trabalhos mostram que idosos com declínio cognitivo leve 
e portadores da doença de Alzheimer apresentam baixas concentrações plasmáticas 
de luteína e zeaxantina. Vishwanathan e colaboradores em um estudo realizado com 
109 idosos verificaram que os níveis de DOPM foram associados significativamente 
com uma melhora da cognição global, velocidade de processamento e percepção, 
aprendizado verbal e fluência e recordação. Já as concentrações séricas de luteína e 
zeaxantina foram relacionadas apenas à fluência verbal (Vishwanathan, Iannaccone, et 
al., 2014). Desse modo, visto que as concentrações de luteína no cérebro são maiores 
do que as encontradas no soro, a melhora da performance cognitiva em idosos pode 
ser atribuída a esta xantofila (Johnson et al., 2013). Evidências também mostram que ao 
avaliar a concentração de carotenoides no cérebro de bebês doados voluntariamente, 
foram encontradas altas concentrações de luteína (Vishwanathan, Kuchan, et al., 2014). 
Dados de um estudo clínico demonstraram que a suplementação de luteína + DHA em 
mulheres saudáveis promoveu uma melhora nos escores de fluência verbal, memória e 
taxa de aprendizado (Johnson et al., 2008). 
Em relação à biodisponibilidade dos carotenoides, os lipídeos da dieta são fatores 
importantes a serem considerados. Unlu e colaboradores avaliaram o efeito da adição 
doabacate em refeições (saladas) como fonte de lipídeos na absorção dos carotenoi-
des em indivíduos saudáveis. Os resultados mostraram que o consumo da salada com 
a inclusão de abacate nas quantidades de 75g e 150g e de 24g do óleo proveniente 
desta fruta foram eficazes em aumentar as concentrações plasmáticas de luteína (Unlu 
et al., 2018). 
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
Outro aspecto a ser considerado nos estudos clínicos que envolvem a biodisponibi-
lidade de carotenoides é a variabilidade interindividual que pode estar relacionada 
às variações genéticas que codificam proteínas envolvidas no metabolismo e no sta-
tus dos carotenoides. Em relação à luteína, a presença de polimorfismos de nucleo-
tídeos único (SNPs) nos genes da BCMO1 (carotene oxygenases β,β-carotene-15,15’-
monooxygenase) e ABCG5 (ATP binding cassette G5) foi associada com o status deste 
carotenoide. No caso do SNP Q640E no gene ABCG5, o alelo G foi associado a baixas 
concentrações de luteína. O mesmo foi observado para as variações R267S+A379V, 
rs7501331 e rs7501331 no gene da BCMO1(Borel, 2012).
33
Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
3. PRÉ E PROBIÓTICOS - PROGRESSOS E 
PERSPECTIVAS
3.1 Conhecimentos Atuais sobre Prebióticos do Leite Humano e Perspectivas em 
Alimentação Infantil
O leite humano é um alimento rico em bactérias de praticamente todos os filos. As cri-
anças alimentadas com leite humano (LH) apresentam uma microbiota intestinal dife-
rente daquelas alimentadas com outros tipos de leites artificiais. 
O aleitamento materno exclusivo promove crescimento de bactérias na microbiota do 
recém-nascido com quantidades significativas de lactobacilos. (Newburg, 2005). 
A lactose, principal carboidrato do LH, além de contribuir com aproximadamente 
70% dos açúcares presentes no leite humano, promove a colonização intestinal com 
Lactobacillus bifidus. Outra fração bastante importante neste contexto são os oligos-
sacarídeos complexos, denominados de oligossacarídeos do leite humano (Human 
Milk Oligosaccharides – HMO). Os HMOs são glicanos sintetizados a partir de cinco 
monossacarídeos (glicose, galactose, N-acetil-glicosamina, fucose e ácido siálico) e 
que são encontrados exclusivamente no leite humano em quantidades significativas. 
As maiores concentrações destes oligossacarídeos são encontradas no colostro (20 
g/L) e, após duas semanas, já no leite maduro, observa-se uma redução destes açú-
cares (cerca de 12 a 14 g/L). Outros tipos de leite como o de vaca e as fórmulas infantis 
não possuem ou apresentam quantidades muito pequenas de HMOs quando com-
parados com o leite humano (cerca de 1g/L) (Coppa et al., 2004).
A composição de HMOs durante a lactação pode ser diferente em virtude de variações 
genéticas presentes na mãe. Uma destas variações ocorre no processo de fucosilação 
dos HMOs que é integralmente dependente da expressão de dois genes, o secretor 
que codifica a enzima FUT2 (α 1-2 fucosil transferase) e o do grupo sanguíneo de Lewis, 
que codifica a enzima FUT3 (α 1-3/4 fucosil transferase). Desse modo, é possível esta-
belecer quatro grupos a partir dos genótipos: FUT2+/FUT3+ (secretora e Lewis posi-
tivo); FUT2−/FUT3+ (não secretora e Lewis positivo); FUT2+/FUT3− (secretora e Lewis 
negativo); e FUT2−/FUT3− (não secretora e Lewis negativo). A depender do genótipo 
da mãe são sintetizados diferentes oligossacarídeos e a ausência de alguns compo-
nentes pode acarretar em consequências funcionais à microbiota dos lactentes (Bode 
e Jantscher-Krenn, 2012). 
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
No leite humano existem três principais categorias de HMOs: os fucosilados, que cor-
respondem de 35 a 50% do total de oligossacarídeos; os siliados, perfazendo de 12 a 
14% e, por fim, os não-fucosilados neutros, com uma proporção de 42 a 55% destes 
compostos (Donovan e Comstock, 2016). A importância biológica dos HMOs prove-
nientes do leite humano para o lactente está relacionada com a sua ação prebiótica, 
na modulação do tecido linfoide intestinal (GALT), na permeabilidade intestinal, na 
redução de patógenos (efeito antiadesivo) e na formação de ácidos graxos de cadeia 
curta (Bode e Jantscher-Krenn, 2012). 
Os oligossacarídeos podem atuar tanto de forma direta como indireta no sistema 
imune, de maneira sistêmica e também mais especificamente na mucosa dos lactentes. 
O mecanismo de modulação dos HMOs no sistema imune pode ocorrer ao nível do 
lúmen intestinal onde estes oligossacarídeos atuam como prebióticos, promovendo o 
crescimento de bactérias como as dos gêneros Bifidobacteria, Lactobacillus e Bacte-
roides, na promoção de efeito antiadesividade de patógenos intestinais, na formação 
de ácidos graxos de cadeia curta, que também promovem o crescimento de bacté-
rias benéficas, e na conjugação de bactérias por meio do ácido siálico. Já ao nível da 
mucosa intestinal, os HMOs reduzem a proliferação das células da cripta intestinal e 
aumentam a maturação das células intestinais e a função de barreira por meio de uma 
camada protetora de glicoproteínas do muco ou de mucinas, que são produzidas por 
células caliciformes. Além disso, observa-se uma diminuição da permeabilidade intesti-
nal e a modulação do tecido linfoide intestinal por meio das placas de Peyer. E, por fim, 
a atividade sistêmica destes oligossacarídeos, que os diferencia dos prebióticos atual-
mente utilizados. Estes compostos são absorvidos pela corrente sanguínea e atuam na 
modulação da atividade inflamatória influenciando tanto a ligação de monócitos, lin-
fócitos e neutrófilos às células endoteliais, como a formação de complexos plaquetas-
neutrófilos (Donovan e Comstock, 2016).
Em relação aos desfechos clínicos, observa-se um grande número de casos de crianças 
que apresentam composição alterada do microbioma intestinal caracterizada como 
disbiose intestinal. 
A prematuridade é um dos fatores que aumenta a probabilidade do desenvolvimento 
de um quadro de enterocolite necrosante (EN). Estudos epidemiológicos sugerem que 
a causa da enterocolite necrosante é multifatorial, incluindo a imaturidade intestinal, 
o aumento da reação inflamatória, o uso de antibióticos ocasionando a disbiose in-
testinal devido a uma colonização microbiana anormal no intestino e consequências 
inflamatórias em mucosa intestinal imunologicamente imatura e altamente permeável. 
Várias abordagens para prevenção da EN estão sendo estudadas dentre elas, o uso 
de probióticos e prebióticos. Os HMOs, por exemplo, seriam uma alternativa aos pre-
bióticos à base de plantas e aos sintéticos (Neu e Walker, 2011). Um estudo realizado 
em animais mostrou que o uso dos HMOs pode ocasionar diminuição da reação in-
flamatória intestinal em prematuros. Extrapolando os resultados para humanos, estes 
35
Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
oligossacarídeos poderiam ser utilizados na prevenção ou tratamento da enterocolite 
necrosante em neonatos alimentados com fórmulas infantis contendo o HMO 2´-fucosil 
lactose (Good et al., 2016). 
A investigação do papel dos HMOs como prebióticos é bastante relevante visto que 
muitas evidências vêm demonstrando um efeito benéfico destes compostos na saúde 
infantil em termos de microbiota intestinal e sistema imune, o que pode levar ainda à 
prevenção de doenças do trato digestório como as alergias e doenças inflamatórias 
intestinais.
 
3.2 Probióticos e Psicobióticos: Novos Funcionais? Ação Recíproca Cérebro–In-
testino e Modulação por Probióticos e Outros Compostos Bioativos
O estresse pode ser definido como elemento de resposta a toda doença que produza 
alguma modificação na estrutura e composição química do corpo, que possam ser 
observadas e mensuradas (Selye, 1959). Reconhecida pela Organização Mundial da 
Saúde(OMS) como “o mal do século 20”, esta condição pode ser influenciada por 
fatores externos e internos. Os diversos sintomas do estresse podem estar associados 
a manifestações orgânicas, como por exemplo nervosismo, angústia e ansiedade, que 
podem ser refletidos em dor abdominal e problemas gastrointestinais como diarreia 
ou constipação. Outros sintomas podem estar relacionados com a baixa imunidade 
como irritação, medo, impaciência e tontura. Este conjunto de sintomas pode ser de-
nominados de psicossomático, estabelecendo relação entre estes sinais e as relações 
entre o intestino e o cérebro.
Um dos componentes já conhecidos e envolvidos na resposta ao estresse é a ativa-
ção do eixo hipotálamo-pituitário-adrenal (HPA) que, frente às percepções externas e 
internas a esta condição, integram as mensagens hipotalâmicas e se manifestam por 
meio deste eixo em aumento de cortisol, adrenalina, noradrenalina, entre outros. Em 
desequilíbrio, este processo pode levar a várias alterações no organismo, como por 
exemplo, resposta imune. Neste contexto, novas evidências sugerem que a microbiota 
intestinal possa mediar essa interação. 
O intestino pode ser considerado como o “segundo cérebro” visto que este órgão 
contém 70% das células neurais do corpo (sistema nervoso entérico) e, por outro 
lado, é também o maior repositório da microbiota. O eixo cérebro-intestino pode ser 
compreendido como o conjunto de complexas vias neurais e gânglios, envolvendo o 
sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso entérico (SNE), o sistema nervoso 
autônomo (SNA) e o sistema de comunicação de vias neurais aferentes e eferentes, 
bem como a comunicação intercelular entre os sistemas imune e endócrino. Estudos 
recentes mostram que a relação entre o microbioma e o sistema nervoso entérico pode 
influenciar o funcionamento do eixo cérebro-intestino. Desse modo, considera-se que 
se o indivíduo guarda uma dieta saudável terá, consequentemente, uma microbiota 
36
Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
saudável, e o seu SNC poderá estar funcionando de forma adequada. Por outro lado, 
dieta inadequada, presença de disbiose intestinal e ainda uma situação de estresse, 
podem levar a comportamentos distintos e outras complicações que, poderiam, fu-
turamente, ser tratadas com psicobióticos, ou seja, probióticos que atuariam nesse 
contexto.
O cérebro pode modular uma variedade de funções no intestino, bem como a per-
cepção dos estímulos intestinais. Em uma condição de estresse, o SNC desencadeia 
uma resposta por meio do eixo HPA e do SNA, resultando em aumento do cortisol e 
de fatores de liberação de corticotropina (CRF) que resultarão, no intestino, em dor ab-
dominal, contrações e aumento da permeabilidade intestinal. Nesta mesma situação, 
a microbiota intestinal alterada pode atuar ao promover inflamação gastrintestinal que 
desencadeia disparo intenso de neurônios sensoriais no intestino ocasionando hipera-
tividade sensorial. Ocorre simultaneamente aumento da permeabilidade intestinal, e 
bactérias enteropatogênicas podem atravessar a barreira epitelial e ativar a resposta 
imune local e sistêmica (Rhee et al., 2009).
As consequências da ativação do eixo cérebro-intestino diante de disbiose intestinal se 
refletem em potenciais efeitos na ansiedade, humor, depressão, cognição e interação 
social (Kelly et al., 2015).
Existem vários mecanismos pelos quais a microbiota intestinal pode enviar sinais 
para o cérebro, como por exemplo ativação do nervo vago, produção de antígenos 
microbianos que recrutam respostas de células B imunes, produção de metabólitos 
microbianos como os ácidos graxos de cadeia curta e sinalização enteroendócrina a 
partir de células epiteliais do intestino. A partir destes mecanismos o eixo microbiota-
intestino-cérebro é capaz de controlar processos fisiológicos como neurotransmissão, 
neurogênese, neuroinflamação e sinalização neuroendócrina, que estão envolvidos na 
resposta relacionada ao estresse (Foster et al., 2017).
Os estudos de investigação do papel da microbiota no eixo intestino-cérebro têm uti-
lizado modelos animais isentos de colonização intestinal (modelo “germ-free”) e es-
tratégias como infecções gastrointestinais experimentais, transplantes de microbioma 
fecal e o uso de antibióticos (Cryan e Dinan, 2012). No caso dos animais germ-free ob-
servam-se alterações neurológicas importantes em relação ao comportamento e cog-
nição, ocasionadas pela redução de uma molécula denominada BDNF (Brain-derived 
neurotrophic fator) e aumento de moléculas relacionadas ao estresse como o cortisol, 
o hormônio adrenocorticotrófico e a 5-hidroxitriptamina (Dinan et al., 2015). 
Outro aspecto importante a ser estudado é a associação do desenvolvimento da micro-
biota intestinal desde a infância e sua relação com o neurodesenvolvimento e doenças 
mentais. Já no período pré-natal, acredita-se que há microbiota intestinal incipiente e 
algumas sinapses começam a ser formadas com uma baixa densidade. No lactente, 
observa-se uma formação mais intensa destas sinapses, crescimento dendrítico, apop-
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
tose de algumas células e uma microbiota começa a ser estabelecida. Na infância, já 
é possível identificar alguns sintomas de doenças mentais ou outras que podem se 
manifestar de forma mais concreta na adolescência. Nesta etapa da vida, os indivíduos 
já possuem uma microbiota intestinal bem estabelecida e sofrem distintas influências 
do estilo de vida como dieta. Nos adultos e idosos, há um decréscimo da árvore neural 
que acompanha mudanças também na microbiota intestinal destes indivíduos que, 
por sua vez, podem estar mais vulneráveis a doenças neurodegenerativas (Borre et al., 
2014).
Os probióticos neste contexto são capazes de interagir com a microbiota digestiva e 
com o eixo intestino-cérebro e influenciar no humor, estresse ou ainda ansiedade. Para 
avaliar o efeito de probióticos em resposta ao estresse, foi realizado um estudo no 
qual animais foram submetidos a um estresse de restrição parcial, ou seja, modelo que 
resulta em aumento da permeabilidade intestinal associado a translocação de lipop-
olissacarídeos (LPS) e induz sintomas depressivos. Após a administração de Lactobacil-
lus farciminis observou-se melhora na endotoxemia periférica induzida pelo estresse e 
redução da expressão de mRNA de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6 e TNF-α) no 
hipotálamo. Além disso, verificou-se redução de corticosterona e do hormônio adreno-
corticotrófico (Ait-Belgnaoui et al., 2012). Estudos pré-clínicos e clínicos em estresse já 
demonstram que o tratamento com probióticos, em termos de efeitos comportamen-
tais, podem melhorar humor de indivíduos deprimidos, reduzir ansiedade, melhorar 
estresse psicológico, entre outros.
O uso de probióticos no estresse é uma estratégia vantajosa visto que uma microbiota 
intestinal saudável é capaz de favorecer um melhor equilíbrio do eixo intestino-cére-
bro. A ingestão destes compostos ajuda na redução de complicações gastrointesti-
nais relacionadas ao estresse leve e moderado e há relatos de melhora também nos 
sinais de ansiedade e de depressão. Estes resultados abrem caminho para uma nova 
classe de psicotrópicos, denominados psicobióticos, ou seja, organismos vivos que 
em quantidades adequadas produziriam efeitos benéficos em pacientes com doenças 
psiquiátricas atuando neste eixo intestino-cérebro. 
É importante que mais estudos sejam realizados para que seja possível uma melhor 
compreensão dos mecanismos de atuação destes compostos no eixo intestino-cére-
bro. Para tanto, recomenda-se uma alimentação saudável associada a um estilo de vida 
saudável que certamente promoverá uma melhor saúde intestinal e mental.
 
38
Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
3.3 Probióticos na Manutençãoda Saúde Intestinal - Os Vários Mecanismos e Sua 
Avaliação
Nos últimos anos, os conhecimentos atuais sobre a microbiota intestinal humana foram 
possíveis devido aos avanços da tecnologia e, consequentemente, o desenvolvimento 
de novas metodologias de avaliação, como por exemplo na área de biologia molecu-
lar. Atualmente, na era pós-metagenômica, é possível estabelecer alvos terapêuticos 
com base em conhecimentos mais detalhados sobre a interação da microbiota e a fis-
iologia do hospedeiro. Além disso, também há um interesse na questão do tratamento 
personalizado no qual a microbiota seria um fator importante a ser considerado e, 
deste modo, seria possível tratar uma determinada doença de um indivíduo de forma 
mais eficiente e direcionada (Marchesi et al., 2016). 
Em relação aos conceitos, há uma diferença entre microbiota e microbioma. O primeiro 
refere-se aos microrganismos presentes em um determinado habitat, como, por ex-
emplo, o intestino. O segundo envolve não só os microrganismos, mas também os 
seus genes e sua interação com o ambiente em que residem. Atualmente, existem 
evidências de que os neonatos já apresentam uma colonização prévia ao nascer, ou 
seja, a formação de uma microbiota a partir de trocas com a mãe. O tipo do parto, 
vaginal ou cesáreo, também pode influenciar na microbiota do neonato. Já nos primei-
ros anos de vida a alimentação do lactente e da criança sofre mudanças ao longo do 
seu desenvolvimento e a composição desta microbiota vai se estabelecendo de forma 
definitiva e, posteriormente, pode ter implicações na saúde na idade adulta. Por isso, 
uma alimentação adequada com início na lactação e variada durante a infância e ao 
longo da vida é importante para que a microbiota também possua uma variedade de 
genes, espécies e filo (Funkhouser e Bordenstein, 2013; Derrien e Van Hylckama Vlieg, 
2015; Heiman e Greenway, 2016).
Alguns alimentos funcionais podem exercer efeitos benéficos sobre a composição e/
ou a atividade da microbiota intestinal e, entre eles, estão os probióticos e os prebióti-
cos. Um probiótico pode ser definido como microrganismos vivos que, quando admin-
istrados em quantidade adequadas, conferem benefício à saúde do hospedeiro (Hill et 
al., 2014). Desse modo, os suplementos probióticos são utilizados com a finalidade de 
reconstituir as comunidades microbianas encontradas em um indivíduo e restaurar as 
interações dos mesmos com o hospedeiro, promovendo uma melhor saúde. Durante a 
seleção deste probiótico é importante considerar que a seleção das cepas ou a combi-
nação delas deve ser bem definida e ter efeito específico.
Os mecanismos de ação dos probióticos podem ocorrer em três níveis. O primeiro 
ocorre no lúmen intestinal onde bactérias probióticas podem interferir no crescimento 
ou sobrevivência de microrganismos patogênicos por um mecanismo denominado ex-
clusão competitiva. No segundo nível, bactérias probióticas podem interagir com o 
muco intestinal e o epitélio e são capazes de aumentar a função barreira e a resposta 
imune da mucosa. Já no terceiro nível, podem atuar na resposta imune sistêmica e 
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
em outros órgãos em potencial, como o cérebro (Rijkers et al., 2010). Os probióticos 
provenientes da dieta, como os lactobacilos e as bifidobactérias, exercem suas ações 
no intestino delgado e no cólon, respectivamente, resultando em efeitos probióticos 
(Saad et al., 2011). Desse modo, os probióticos poderiam ser utilizados na redução do 
risco ou no tratamento de determinadas doenças como infecções intestinais e urogeni-
tais, cáries dentárias, periodontite, reações alérgicas, doença inflamatória intestinal, 
síndrome do intestino irritável, entre outras (Martinez et al., 2015).
Os mecanismos pelos quais os microrganismos comensais e probióticos são capazes 
de combater os patógenos podem ocorrer de forma direta, por meio da função bar-
reira e de forma indireta com o reconhecimento de padrões moleculares associados 
a microrganismos por receptores de reconhecimento do hospedeiro, como os recep-
tores do tipo toll (TLR – toll like receptors) que ativam as defesas imunológicas (Bron 
et al., 2017). 
Na mucosa intestinal, o aumento da permeabilidade e a perda da integridade epitelial 
fazem parte da fisiopatologia de uma variedade de desordens gastrointestinais, e a in-
tervenção com probióticos seria uma abordagem coerente para que haja um estímulo 
da função barreira de forma localizada e específica. Existem várias evidências do pa-
pel dos probióticos na barreira intestinal, dando suporte ao seu potencial efeito ter-
apêutico nas doenças citadas anteriormente. Estudos que envolvem toxinfecções por 
patógenos intestinais, por exemplo, mostram que uma variedade de cepas apresenta 
potencial para estimular as funções da barreira epitelial e de muco, protegendo assim 
o hospedeiro contra patógenos. Já para a doença inflamatória intestinal e a síndrome 
do intestino irritável, mais estudos ainda são necessários (Bron et al., 2017).
Em relação às metodologias para determinação do efeito da ingestão de probióticos 
sobre o perfil da microbiota intestinal são utilizadas técnicas independentes de cultivo. 
A partir de amostras de material fecal coletadas de uma determinada população, é 
realizada a extração do DNA por meio de kits comerciais e, posteriormente, a análise 
de sequenciamento de nova geração (NGS – Next generation sequencing). A partir 
desta técnica é possível determinar o perfil da microbiota antes e após a administração 
de probióticos, por exemplo. A partir do mesmo material, também é possível utilizar 
a técnica de PCR em tempo real ou quantitativo para identificar microrganismos ou 
cepas específicas antes e após uma intervenção. 
Portanto, é reconhecido que o microbioma humano é influenciado desde o início da 
vida e a dieta é um importante fator que irá afetar a sua variabilidade e, consequent-
emente, a homeostase intestinal e a imunidade. A utilização de prebióticos e probióti-
cos mostra uma ação benéfica para a manutenção da saúde e também o tratamento 
de doenças do trato gastrointestinal. No entanto, são necessários mais estudos com 
desenhos controlados e multicêntricos para que seja possível compreender melhor o 
papel destes probióticos específicos em diferentes populações. 
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
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Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
4. DESENVOLVIMENTOS, PERSPECTIVAS 
E REGULAÇÃO - UM PANORAMA 
GLOBAL
A economia da saúde busca alocar recursos para áreas prioritárias com base em indica-
dores de relação entre custo e benefício. Há um conjunto de ferramentas de auxílio 
no processo de decisão para seleção das melhores alternativas, dentro do contexto 
da área denominada avaliação econômica em saúde, que inclui abordagens de avalia-
ção de tecnologias em saúde e farmacoeconomia. As principais técnicas de avaliação 
econômica em saúde são baseadas em comparação de indicadores de desfechos e 
uso de recursos de uma intervenção em saúde com um determinado padrão (situação 
inicial, padrão ouro, grupo controle ou prognóstico).
Há um conjunto de estudos de avaliação econômica sem avaliação substantiva dos 
resultados sob a ótica das políticas públicas em saúde, abdicando a discussão quanto 
à natureza e aos efeitos das ações observadas em relação às características individuais 
e domiciliares, assim como problemas na associação com práticas culturais e padrões 
alimentares, especialmente em termos de investigação dos determinantes de escol-
has alimentares (Sarti et al., 2011). Há escassez de estudos que avaliem demanda de 
alimentos sob perspectiva da promoção de saúde populacional. Assim, contribuições 
à formulação de políticas públicas tornam-se restritas, pois o paradigma central dos 
modelos considera alimentos como bens de consumocuja única característica diferen-
ciadora reside no caráter de necessidade básica, seja em termos de fontes de calorias 
ou em termos de oferta de nutrientes (Sarti et al., 2011).
O comportamento do consumidor de alimentos é influenciado por ampla variedade 
de fatores, destacando-se particularmente determinantes econômicos, como preços 
relativos e renda da população. Mais recentemente, observa-se uma tendência de bus-
ca por atributos de promoção da saúde, incluindo-se compra de alimentos com forte 
apelo de saúde ou compostos bioativos (Lupton et al., 2014). Entretanto, os alimentos 
in natura apresentam maior variabilidade de preços em decorrência de flutuações sa-
zonais na produção agropecuária, usualmente apresentando preço por caloria superior 
aos preços de alimentos processados. Desde final dos anos 1930, fatores ligados à 
oferta, como aprimoramento da tecnologia e incremento da escala de produção, têm 
possibilitado redução no preço por caloria dos alimentos processados, resultando em 
aumento da demanda (Yuba et al., 2013).
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As estimativas de custos em sistemas de saúde podem ser baseadas em custo da 
doença (cost of illness) – perda de recursos produtivos em decorrência de uma doença; 
ou estimativa de carga da doença (burden of disease) – avaliação de impacto de uma 
doença na sociedade em termos de prevalência, incidência, morbidade e mortalidade.
No âmbito dos alimentos funcionais, há escassez de estudos que buscam avaliar im-
pactos em saúde pública associados à dimensão econômica. As principais barreiras à 
avaliação econômica apropriada residem na baixa disponibilidade de dados popula-
cionais, dificuldades de mensuração dos impactos em saúde, delineamento temporal 
do modelo de avaliação econômica, identificação de causalidade, estimativa dos cus-
tos atribuíveis às intervenções e teste de parâmetros causadores de incerteza.
Assim, propõe-se investigação da aplicabilidade de modelagem de sistemas complexos 
para aplicação em avaliações econômicas em saúde. No caso do desenvolvimento de 
alimentos funcionais, Younesi e Ayseli (2015) propõem um modelo integrado baseado 
em biologia de sistemas para comprovação de alegações de saúde em uma aborda-
gem que apresenta potencial para avanços científicos e incremento do valor agregado 
aos padrões existentes na pesquisa de alimentos funcionais. A avaliação econômica 
baseada em abordagem sistêmica permitiria consolidação do conhecimento e agrega-
ção de dados dispersos, apoiando a condução de pesquisa translacional pautada em 
previsões quanto às tendências e à viabilidade das ações em saúde, considerando-se 
custos e efeitos em saúde esperados e, por fim, melhorando a compreensão da relação 
entre alimentação e saúde, vinculando mecanismos moleculares a desfechos em saúde 
por meio de múltiplas escalas biológicas e camadas de dados (Younesi e Ayseli, 2015).
Entretanto, o desenvolvimento de alimentos funcionais no Brasil ainda enfrenta bar-
reiras em questões regulatórias estabelecidas pela Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA), que apresenta seis categorias diferentes para enquadrar alimentos 
e suplementos: suplementos de vitaminas e minerais, substâncias bioativas e probióti-
cos, novos alimentos, alimentos com alegações de propriedades funcionais, suplemen-
tos para atletas, complementos alimentares para gestantes e nutrizes e medicamentos 
específicos sem prescrição médica.
A ANVISA somente permite veiculação de representações quanto à existência de rela-
ção entre consumo de determinado alimento (ou algum elemento constituinte) e pro-
moção da saúde case sejam atendidas diretrizes básicas para comprovação de proprie-
dades funcionais ou de saúde estabelecidas na Resolução n. 18, de 30 de abril de 1999. 
Além da segurança do alimento, as diretrizes visam garantia de comprovação científica 
de evidências quanto às alegações, evitando indução do consumidor ao engano. As 
alegações podem descrever papel fisiológico do nutriente ou não nutriente no cresci-
mento, desenvolvimento e funções normais do organismo. As alegações podem, ai-
nda, fazer referência à manutenção geral da saúde e à redução do risco de doenças.
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Os alimentos com alegações semelhantes, cuja regulamentação é competência da 
ANVISA, devem ser enquadrados e registrados na categoria de alimentos com alega-
ções de propriedades funcionais ou de saúde (Resolução n. 19, de 30 de abril de 1999) 
ou na categoria de substâncias bioativas e probióticos isolados (Resolução n. 02, de 07 
de janeiro de 2002).
A ANVISA vem debatendo uma proposta de unificar em uma única categoria de suple-
mentos alimentares quaisquer produtos atualmente enquadrados em seis categorias 
de alimentos e uma categoria de medicamento. É uma abordagem que poderia aux-
iliar na gestão do estoque regulatório, na uniformização dos critérios sanitários e na 
redução das lacunas de informação do setor. 
A ANVISA vem discutindo também uma nova regulamentação no uso de probióticos 
em alimentos e suplementos, seguindo o mesmo princípio dos demais suplementos, 
com inclusão das linhagens autorizadas na lista positiva com seus limites mínimos e 
máximos de uso e existência de especificações de referência.
Nesse sentido, após ampla discussão sobre o tema, a ANVISA em outubro/2018, cerca 
de 1 ano após a apresentação deste tema no presente evento cientifico, publicou a 
nova regulamentação para suplementos alimentares. As principais mudanças visam 
garantir ao consumidor um produto seguro e de qualidade por meio da padronização 
das informações, retirando de circulação aqueles com alegações sem comprovação 
cientifica. As informações mais detalhadas sobre estas mudanças estão disponíveis no 
site da ANVISA (http://portal.anvisa.gov.br).
Assim, a abordagem proposta para tratamento dos componentes bioativos visa fa-
vorecer o acesso e, ao mesmo tempo, coibir práticas enganosas, estabelecendo-se 
como patamar inicial a comprovação da segurança de uso e a demonstração do po-
tencial efeito benéfico.
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Presidente do Conselho Científico 
e de Administração
- Dr. Franco Lajolo - FCF - USP
6. DIRETORIA/CONSELHO
Diretoria e Conselho Científico e de Administração do ILSI Brasil
Vice-Presidente do Conselho Científico 
e de Administração
- Dr. Flavio Zambrone – IBTox
Presidente 
- Ary Bucione (DuPont)
Vice-Presidente 
- Alexandre Novachi – Reckitt Benckiser
Diretoria Financeira
Mariela Weingarten Berezovsky – Danone Ltda
Diretoria
- Amanda Poldi – Cargill
- Elizabeth Vargas – Unilever
- Dr. Helio Vannucchi – FMUSP - RP
- Dra. Maria Cecília Toledo – UNICAMP
- Dr. Mauro Fisberg – Instituto Pensi e 
pediatria EPM/UNIFESP
- Dr. Paulo Stringheta – Universidade 
 Federal de Viçosa
- Taiana Trovão - Mondelēz
Diretoria Executiva 
- Flavia Franciscato Cozzolino Goldfinger
Conselho Científico e de Administração
- Alexandre Novachi – Reckitt Benckiser
- Amanda Poldi – Cargill
- Antonio Marcos Pupin - Nestlé
- Ary Bucione – DuPont
- Dra. Bernadette Franco – FCF USP
- Dr. Carlos Nogueira-de-Almeida – 
 FMUSP RP
- Cristiana Leslie Corrêa – IBTox
- Dra. Deise M. F. Capalbo - EMBRAPA
- Dr. Felix Reyes – FEA UNICAMP
- Fernanda de Oliveira Martins - Unilever
- Dr. Flavio Zambrone - IBTox
- Dr. Franco Lajolo – FCF USP
- Dr. Helio Vannucchi – FMUSP RP
- Dra. Ione Lemonica – UNESP Botucatu
- Luiz Henrique Fernandes - Pfizer
- Dra. Maria Cecília Toledo – Fac. Eng. 
 Alimentos / UNICAMP
- Mariela Weingarten Berezovsky – 
 Danone Ltda.
- Dr. Mauro Fisberg – Instituto Pensi e 
pediatria EPM/UNIFESP
- Othon Abrahão - Futuragene
- Mariana Alegre - DSM
- Dr. Paulo Stringheta – UFV
- Renata Carssar - Tate & Lyle
- Dra. Silvia Maria Franciscato Cozzolino – 
 FCF USP
- Taiana Trovão - Mondelēz
- Tatiana da Costa Raposo Pires – Herbalife
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7. EMPRESAS MANTENEDORAS 
DA FORÇA-TAREFA ALIMENTOS 
FUNCIONAIS 2018
ABBOTT 
ACHÉ 
AMWAY 
BASF 
DANONE 
DSM
DU PONT
HERBALIFE
KELLOGG
MONDELEZ
NESTLÉ
PFIZER
TATE & LYLE
YAKULT 
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