Imunologia dos tumores 3

Prévia do material em texto

<p>Imunologia dos tumores</p><p>-O transplante é um tratamento utilizado para substituição de órgãos ou tecidos não-funcionais (apresenta defeito e necessita de substituição) por órgãos ou tecidos saudáveis</p><p>-O transplante é o processo de retirada das células, tecidos ou órgãos (enxerto) de um indivíduo (doador) e colocação destes em um indivíduo geralmente diferente (receptor ou hospedeiro)</p><p>-Problemas e coisas necessárias a ser analisada em um transplante > compatibilidade (tipo sanguíneo), viabilidade, genética, idade (diferenças anatômicas) e sexo, histórico que pode comprometer a viabilidade do órgão que está sendo doado e ficar atento na rejeição (monitoração)</p><p>-Transplante ortotópico > enxerto é colocado em sua localização anatômica normal (rim é colocado na região do rim – não tem diferença no local de onde deveria estar o órgão)</p><p>-Transplante heterotópico > enxerto é colocado em um local diferente (como um coração transplantado e adicioná-lo junto com o outro coração para ajudar na circulação do sangue)</p><p>-Transfusão > transferência de células do sangue circulante ou do plasma de um indivíduo para outro (sangue)</p><p>-O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para outro geneticamente não-idêntico leva à rejeição do transplante por resposta imunológica adaptativa (estudo das moléculas envolvidas – células T, celulas B, anticorpos, MCH, APC – e outro fator foi a descoberta foi que a rejeição de transplante tem memória)</p><p>-A rejeição tem como base, portanto, a resposta imunológica adaptativa – ou seja, envolve memória imunológica e mediação por linfócitos</p><p>-Questão temporal > quando a resposta adaptativa começa a acontecer – a resposta inata seria imediata</p><p>-Na segunda tentativa de transplante > a rejeição foi mais rápida (memoria) e mais agressiva</p><p>-As células adaptativas que rejeitam o transplante pode ser injetadas em outro rato > a rejeição ocorre mais rápido</p><p>VOCABULÁRIO DO TRANSPLANTE</p><p>-Enxerto autólogo > enxerto transplantado de um indivíduo para o mesmo indivíduo (não vai ter rejeição)</p><p>-Enxerto singênico > enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente idênticos (muito raro e humanos – só em gêmeos idênticos – mas em animais é normal)</p><p>-Enxerto alogênico (ou aloenxerto) > enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente diferentes (mesma espécie)</p><p>-Enxerto xenogênico (ou xenoenxerto) > enxerto transplantado entre indivíduos de espécies diferentes (bem mais raros)</p><p>-Aloantígenos > moléculas reconhecidas como estranhas em enxertos</p><p>-Xenoantígenos > moléculas reconhecidas como estranhas em xenoenxertos</p><p>-Alorreativo > linfócitos e anticorpos que reagem com os aloantígenos</p><p>-Xenorreativo > linfócitos e anticorpos que reagem com os xenoantígenos</p><p>RESPOSTA IMUNE AOS ALOENXERTOS</p><p>-Os antígenos que estimulam a resposta imunológica adaptativa contra aloenxertos > proteínas de histocompatibilidade (MHC – apresentação do antígeno para as celulas T que dependem do MHC para identificar o antígeno), codificadas por genes polimórficos que diferem entre os indivíduos</p><p>-Polimórfica > os antígenos do enxerto diferem entre os indivíduos de uma espécie (exceto gêmeos idênticos)</p><p>-Expressão codominante > cada indivíduo herda genes de ambos os pais (A e B) e ambos os alelos parentais são expressos – (A x B) F1</p><p>-As moléculas responsáveis pelas reações fortes (rápidas) de rejeição são denominadas de moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC)</p><p>-A função normal das moléculas do MHC (ou HLA em humanos) consiste em apresentar peptídeos derivados de antígenos proteicos numa forma que pode ser reconhecida por células T</p><p>-As moléculas de MHC são tão polimórficas que não é possível que dois indivíduos herdem as mesmas (exceto gêmeos idênticos)</p><p>-As moléculas alogênicas do MHC de um enxerto podem ser apresentadas para reconhecimento pelas células T do receptor por duas vias diferentes:</p><p>· Via direta > as celulas do sistema imune, APCs, estarão presentes no enxerto também – a própria APC do enxerto (do doador) ela vai apresentar o antígeno para o receptor – o MHC não é indivíduo, reconhece que não é do próprio corpo e fica ativada para ter aquela molécula como alvo</p><p>· Via indireta > também tem as moléculas de MHC do rim do receptor, mas nesse caso não vai ser uma APC do enxerto, e sim do receptor – a APC do doador vai internalizar, processa e apresenta como uma molécula estranha, com base em um MHC estranho</p><p>· A diferença é que a direta é mais rápida</p><p>· O organismo tem celulas de memoria por causas de curso de infecção > em alguns casos pode dar reação cruzada – as celulas T de memoria que podem ser ativadas, reação mais rápida e intensa (deu reação cruzada com as celulas de memoria que tinha no enxerto)</p><p>Reconhecimento direto de aloantígenos</p><p>-As moléculas de MHC intactas exibidas pelas células do enxerto são reconhecidas pelas células T receptoras, sem que seja necessário processá-las pelas APCs do hospedeiro</p><p>-Mas como as células T reconhecem moléculas de MHC externas?</p><p>· Resposta > embora a seleção negativa no timo elimine as células T autorreativas (com afinidade para auto MHC), não necessariamente elimina aquelas que se ligam fortemente às moléculas MHC alogênicas (não estão presentes no timo)</p><p>-Estima-se que cerca de 1-2% de todas as células T de um indivíduo irá reconhecer diretamente uma molécula de MHC alogênica numa célula do doador, o que é 100 a 1000x maior que a frequência de células T específicas para qualquer peptídeo microbiano exibido pelas moléculas de MHC > ou seja, a resposta contra um enxerto é muito mais intensa, pode muito mais acontecer quanto a proteção contra um patógeno</p><p>-Muitos peptídeos diferentes derivados de celulas do doador podem combinar-se com uma única molécula de MHC alogênico, e cada uma dessas combinações peptídeo-MHC podem, teoricamente, ativar um clone diferente de células T receptoras</p><p>-Cada APC expressa milhares de copias de diferentes moléculas de MHC na sua superfície, e se essas moléculas de MHC forem estranhas, muitas ou todas elas podem ser reconhecidas por células T alorreativas</p><p>-Muitas das células T que respondem a uma molécula de MCH alogênica, mesmo na primeira exposição, são as celulas T de memória</p><p>-Na via indireta, as moléculas de MHC (alogênicas) do doador são capturadas e processadas pelas APCs do receptor, e os peptídeos derivados das moléculas de MHC alogênicas são apresentados em associação a moléculas próprias de MHC</p><p>-A rejeição aguda do enxerto é mediada principalmente pelo reconhecimento direto de aloantígenos, principalmente por células T CD8+ (células T citotóxicas – destruir as células do enxerto)</p><p>-A rejeição crônica do enxerto tem um componente maior de reconhecimento indireto, resultando na ativação de células T CD4+ (auxiliares > ativam as outras células do sistema imune) que induzem a rejeição principalmente pelo desencadeamento da inflamação mediada por citocinas e ajudando as células B a produzirem anticorpos contra os aloantígenos</p><p>-Independentemente da via (direta ou indireta) e dos antígenos, o reconhecimento de aloantígenos pelas células T é o passo inicial na maioria das formas de rejeição de aloenxertos, e é provável que a resposta inicial ocorra nos gânglios linfáticos de drenagem do enxerto, para onde as APCs que transportam o antígeno devem migrar</p><p>Ativação de células B alorreativas</p><p>-A provável sequência de eventos que levam à geração destas células produtoras de aloanticorpos é</p><p>· Linfócitos B virgens reconhecem as moléculas do MHC estranhas</p><p>· Internalizam e processam estas proteinas</p><p>· Apresentam os peptídeos derivados deles às celulas T auxiliares que foram previamente ativadas pelos mesmos peptídeos apresentados por células dendríticas</p><p>· Ativação do complemento e direcionamento e ativação de neutrófilos, macrófagos, e das celulas NK através da ligação ao recepto Fc.</p><p>REJEIÇÃO DE ENXERTOS</p><p>-Por razões históricas, a rejeição de enxertos é classificada com base em características histopatológicas e no tempo de curso da rejeição após o transplante, mais do que nos mecanismos efetores imunológicos</p><p>-Os padrões histopatológicos</p><p>são classificados como hiperagudo, agudo e crônico</p><p>-Rejeição hiperaguda</p><p>· A rejeição hiperaguda é caracterizada pela oclusão da vasculatura do enxerto que começa dentro de minutos a horas após vasos sanguíneos do hospedeiro serem anastomosados aos vasos do enxerto e é mediada por anticorpos preexistentes na circulação que se ligam aos antígenos endoteliais do doador</p><p>-Rejeição aguda</p><p>· A rejeição aguda é um processo de lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto mediada por células T alorreativas (rejeição aguda celular) e anticorpos (rejeição aguda humoral)</p><p>· O tempo de início da rejeição varia de dias até anos (com uso de fármacos imunossupressores)</p><p>-Rejeição crônica</p><p>· À medida que a terapia para a rejeição aguda melhorou, a maior causa da falha de aloenxertos de órgãos vascularizados tornou-se a rejeição crônica</p><p>· Se manifesta em meses ou anos, e pode ou não ser precedida por rejeição aguda</p><p>· A lesão dominante é a oclusão arterial por proliferação de células de músculo liso (por secreção de citocinas)</p><p>-Se o receptor de um aloenxerto tem um sistema imunológico totalmente funcional, o transplante quase invariavelmente resulta em alguma forma de rejeição</p><p>-As estratégias clínicas utilizadas para evitar ou retardar a rejeição são:</p><p>· Imunossupressão geral</p><p>· Redução da força da reação alogênica específica</p><p>-Imunossupressão geral</p><p>· A terapia imunossupressora leva ao aumento da suscetibilidade para vários tipos de infecções intracelulares e tumores associados a vírus</p><p>· Agentes anti-inflamatórios (corticosteroides) são frequentemente utilizados para reduzir a reação inflamatória aos aloenxertos de órgãos</p><p>· Anticorpos que inibem ou destroem células T são utilizados para o tratamento de episódios de rejeição aguda</p><p>· Toxinas metabólicas que matam células T em proliferação são utilizadas em combinação com outros fármacos para tratar a rejeição de enxertos</p><p>-Indução da tolerância doador-específica</p><p>· A rejeição de aloenxertos pode ser impedida tornando os hospedeiros tolerantes aos aloantígenos do enxerto</p><p>· Presume-se que a tolerância a enxertos envolve os mesmos mecanismos de tolerância a antígenos próprios</p><p>· Um dos mecanismos utilizados é o de indução de células T reguladoras específicas do doador em cultura e transferência destas para receptores de enxerto</p><p>TRANSPLANTE XENOGÊNICO</p><p>-Uma limitação do transplante de órgãos é o número de doadores disponíveis</p><p>-Por isso, a possibilidade de se utilizar órgãos de outros mamíferos atrai grande interesse clínico</p><p>-No entanto, uma grande barreira imunológica ao transplante xenogênico é a presença de anticorpos naturais nos receptores humanos</p><p>-Mais de 95% dos primatas têm anticorpos naturais que são reativos com alguns carboidratos de células de espécies mais distantes evolutivamente, como os porcos</p><p>-Esses anticorpos raramente são produzidos contra carboidratos de espécies proximamente relacionadas, como seres humanos e chimpanzés</p><p>-Os chimpanzés ou outros primatas mais evoluídos seriam bons candidatos para transplante em humanos, mas as implicações éticas limitam esses procedimentos</p><p>-Os anticorpos naturais contra xenoenxertos induzem a rejeição hiperaguda, mecanismo que inclui geração de pró-coagulantes de células endoteliais e substâncias de agregação plaquetária</p><p>· Reação mais severa que a causada por anticorpos naturais em células humanas alogênicas</p><p>TRANSFUSÕES DE SANGUE</p><p>-As transfusões sanguíneas são, geralmente, realizadas para substituir o sangue perdido por hemorragia ou para corrigir defeitos causados pela produção inadequada de células sanguíneas</p><p>-O sistema de aloantígenos mais importante nas transfusões sanguíneas é o sistema ABO</p><p>-Os indivíduos que não têm um antígeno específico do grupo sanguíneo produzem anticorpos contra esse antígeno</p><p>-Se os indivíduos recebem hemácias expressando o antígeno alvo, os anticorpos ligam-se às células transfundidas e provocam a reação de transfusão, que pode ser fatal</p><p>· Pode desencadear uma reação hemolítica imediata, tanto pela lise de hemácias quanto pela extensa fagocitose de eritrócitos revestidos pelos anticorpos</p><p>· A hemoglobina liberada das hemácias se acumulam em quantidades que podem ser tóxicas para as células do rim 🡪 necrose aguda das células renais e insuficiência renal</p><p>-Os indivíduos que expressam um determinado antígeno do grupo sanguíneo A ou B são tolerantes a esse antígeno, mas os indivíduos que não expressam esse antígeno produzem anticorpos naturais que o reconhece</p><p>-Antígeno Rhesus (Rh)</p><p>· Nomeado dessa forma pela espécie de macaco em que foi originalmente isolado</p><p>· As proteínas Rh são codificadas por dois genes homólogos, mas apenas um dos alelos (chamado RhD) é considerado na tipagem sanguínea</p><p>· Isso ocorre porque 15% da população possui deleção, ou outra alteração, do alelo (Rh negativo) e não é tolerante ao antígeno Rh, produzindo anticorpos para esse antígeno se exposta a sangue Rh positivo</p><p>· O principal significado clinico de anticorpos anti-Rh está relacionado a reações hemolíticas associadas à gravidez</p><p>· Mães Rh negativo gestando um feto Rh positivo podem ser sensibilizadas por hemácias fetais que entram na circulação materna, geralmente durante o parto</p><p>· Os anticorpos anti-Rh maternos podem atravessar a placenta e mediar a destruição das hemácias fetais > eritroblastos fetais</p><p>TRANSPLANTE HEMATOPOIÉTICO</p><p>-Ou transplante de medula óssea > as células-tronco hematopoiéticas pluripotentes são obtidas, na prática clínica moderna, a partir do sangue do doador</p><p>-O receptor é tratado antes com quimioterapia, imunoterapia ou irradiação para esgotar as células da medula, liberando local para as células novas</p><p>-Após o transplante, as células-tronco repovoam a medula óssea do receptor e se diferenciam em todas as linhagens hematopoiéticas</p><p>-Transplantes usados clinicamente no tratamento de leucemias, sendo o único tratamento para a leucemia linfocítica crônica e leucemia mieloide crônica</p><p>-Esses transplantes se baseiam no efeito enxerto x tumor, em que o sistema imunológico do doador reconstituído reconhece as células tumorais residuais como estranhas e as destrói</p><p>-Doenças causadas por mutações genética, como anemia falciforme</p><p>-Doador e receptor têm que ser testados cuidadosamente quanto à sua compatibilidade</p><p>-Os transplantes hematopoiéticos também podem ser rejeitados por células NK, já que testes em camundongos mostraram que a depleção de células NK do indivíduo receptor previne a rejeição da medula óssea transplantada</p><p>-Doença do enxerto vs. hospedeiro</p><p>· É causada pela reação de células T maduras enxertadas no inóculo do enxerto com aloantígenos do hospedeiro</p><p>· Ela ocorre quando o hospedeiro é imunocomprometido e, portanto, incapaz de rejeitar as células alogênicas no enxerto</p><p>· Essa é a principal limitação para o sucesso de transplante de medula óssea, sendo a principal causa de mortalidade entre receptores de medula óssea</p><p>-Imunodeficiência após o transplante de células-tronco hematopoiéticas</p><p>· Os receptores do transplante podem não ser capaz de regenerar um novo repertório de linfócitos, o que pode levar à imunodeficiência</p><p>· Como consequência, os receptores de transplante de medula óssea são suscetíveis a infecções virais, bacterianas e fúngicas</p><p>· Portanto, os receptores recebem tratamento profilático de antibióticos e antivirais para prevenir infecções e são imunizados contra infecções comuns</p><p>image5.png</p><p>image1.png</p><p>image2.png</p><p>image3.png</p><p>image4.png</p>