Imunologia dos Transplantes

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Kaiany Geller - ATM 2027.2
Transplantes
PRINCÍPIOS GERAIS DA IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
- A compatibilidade entre o tipo de MHC do
doador e do receptor aumenta o índice de
sucesso dos enxertos.
- O MHC apresenta os antígenos às células T.
- A rejeição do transplante é devido a uma
resposta imune adaptativa.
Vocabulário:
● Aloantígeno: moléculas reconhecidas como
estranhas em enxertos.
○ Xenoantígenos: moléculas estranhas
presentes no doador de espécies
diferentes.
● Alorreativos/ Xenorreativos: linfócitos e
anticorpos que reagem com os antígenos ou
xenoantígenos.
- Para as diferenças alogênicas ocorre também
a resposta imune inata:
- A diminuição do suprimento sanguíneo
também afeta o transplante, causando
um dano isquêmico, o qual resulta na
expressão de padrões moleculares
associados ao dano (DAMPs).
- As DMAPs estimulam a resposta imune
inata das células do hospedeiro quanto
pelo sistema imune inato do doador.
- As células natural killer respondem à
ausência de moléculas de
histocompatibilidade, causando lesão
no enxerto.
TIPOS DE DOADORES
Doadores Vivos: doam rim, parte do fígado,
pulmão e medula óssea.
Doadores não vivos (constatação de morte
encefálica): doam os rins, pulmões, fígado, córnea,
pâncreas, intestinos, ossos, cartilagem, tendão, válvulas
cardíacas, coração, veias e pele.
Atualmente, são grandes as chances de sobrevida pós
transplantes.
Os transplantes vem sendo realizados com
muito sucesso graças à:
Aperfeiçoamento das técnicas de cirurgia em
transplantes.
Criação de centros com órgãos/indivíduos tipados em
relação ao HLA.
Uso de potentes drogas imunossupressoras (ciclosporina
A, FK506).
Controle das infecções.
Fonte de células (TMO).
Prevenção de infecções virais (CMV e EBV).
A IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE ALOGÊNICO
A rejeição ocorre por resposta imune
adaptativa.
Natureza dos Aloantígenos
Estimulam respostas imunes adaptativas contra
aloenxertos.
São proteínas codificadas por genes polimórficos que
diferem entre os indivíduos - são chamadas de
moléculas de histocompatibilidade, que determinam se
um tecido é compatível ou incompatível.
Regras básicas da imunologia do transplante:
- Transplante entre indivíduos geneticamente
idênticos não são rejeitados,
- Transplante entre indivíduos geneticamente
diferentes geralmente são rejeitados.
- A descendência de um cruzamento entre duas
linhagens consanguíneas diferentes de animais
não irá rejeitar enxertos de qualquer um dos
pais. Ex.: um animal F1 (A × B) não rejeitará
enxertos de animais da linhagem A ou B.
- Um enxerto derivado da prole de um
cruzamento entre duas linhagens
consanguíneas diferentes de animais será
rejeitado por qualquer um dos pais.
Moléculas MHC
As moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade ligam peptídeos e apresentam às
células T - responsáveis pela reação de rejeição fortes e
rápidas.
Somente em gêmeos idênticos que não ocorre rejeição
ao enxerto.
A rejeição entre indivíduos, sem ser gêmeos idênticos,
ocorre por causa do polimorfismo das moléculas do
MHC, em que indivíduos nunca herdam as mesmas
moléculas.
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Reconhecimento dos aloantígenos pelas células T
Via Direta: reconhecimento das células do MHC que
estão intactas no enxerto.
Via indireta: quando as moléculas de MHC do receptor
apresentam proteínas derivadas do MHC do doador
alogênico. É o mesmo reconhecimento de qualquer
antígeno protéico estranho.
Apresentação Direta
Não ocorre o processamento pelas APCs do
hospedeiro.
Os receptores das células T possuem especificidade
intrínseca por moléculas de MHC, mesmo sendo
estranhas ou próprias.
No amadurecimento no timo, ocorre a seleção de
células T com baixa afinidade às moléculas MHC
próprias, podendo haver uma seleção das com forte
reatividade às moléculas do MHC alogênicas.
Isso explica o alorreconhecimento direto em
que células T selecionadas são restritas ao MHC próprio
e ao mesmo tempo podem se ligar a moléculas de
MHC alogênicas estruturalmente semelhantes com
afinidade alta o suficiente para permitir a ativação da
célula T.
B = ALORRECONHECIMENTO: Os peptídeos
apresentados às células T podem estar presentes no
doador ou no receptor e são exibidos pelas moléculas
de MHC alogênicas das células do enxerto.
Portanto, os complexos de peptídeos (próprios ou
estranhos) e moléculas de MHC alogênico vão ter uma
“aparência” diferente dos complexos peptídeo-MHC
próprios.
C = ALORRECONHECIMENTO: o reconhecimento ocorre
de maneira independente de qual peptídeo é
carregado pela molécula de MHC alogênica.
Isso ocorre pois os resíduos de aminoácidos
polimórficos da molécula de MHC alogênico sozinhos
formam uma estrutura que se assemelha ao MHC
próprio mais o peptídeo.
Há uma alta frequência de células T que podem
reconhecer diretamente qualquer proteína do MHC
alogênico - cerca de 1 a 10% de todas as células
reconhecem DIRETAMENTE e reagir contra uma
molécula de MHC alogênica de uma célula do doador.
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O alorreconhecimento direto pode gerar tanto células T
CD4+ quanto células T CD8+ que reconhecem
antígenos dos enxertos e contribuem para a rejeição.
Apresentação Indireta
As moléculas de MHC do doador (alogênicas)
são capturadas e processadas pelas APCs do receptor,
e os peptídeos derivados dessas moléculas são
apresentados em associação a moléculas de MHC
próprias.
As próprias moléculas de MHC podem agir
como antígenos, pois apresentam sequências diferentes
daquelas do hospedeiro.
Os aloantígenos que são adquiridos pelas APCs
do hospedeiro a partir das moléculas do MHC de classe
II ativam as células T CD4 +. Alguns antígenos do
enxerto entram na via do MHC de classe I e
reconhecidos pelas células T CD8+.
O reconhecimento indireto possui um papel
significativo na rejeição dos enxertos e transplantes.
Ativação dos linfócitos T
Inicia nos linfonodos que drenam o enxerto.
Depois que ocorre o reconhecimento dos aloantígenos,
os linfócitos T são induzidos a proliferar e
transformarem-se em células T auxiliares e T citotóxicas
efetores = sensibilização aos aloantígenos.
Resposta de células T CD4+ ao enxerto:
•Hipersensibilidade do tipo Tardia (DTH)
•Presente nas apresentações diretas e indiretas
•Céls T CD4+ ativadas pela via indireta desempenham
um papel na rejeição crônica.
Resposta de Células T CD8+ ao enxerto:
•Células T CD8+ ativadas pelo mecanismo direto
reconhecem moléculas MHC de
classe I alogênicas em células nucleadas do enxerto e
destroem as células
•Associada a rejeição aguda.
REJEIÇÃO DOS ALOENXERTOS
A rejeição de enxertos é classificada com base
nas características histopatológicas ou no curso
temporal da rejeição após o transplante e não nos
mecanismos imunes efetores.
Rejeição Hiperaguda
Minutos, horas ou poucos dias após a intervenção
cirúrgica, resultado de uma exposição prévia.
Mediada por anticorpos do tipo IgG pré-existentes, por
causa de transfusão sanguínea ou transplante anterior.
- Ativação do sistema complemento pela
ligação do anticorpo ao endotélio vascular,
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resultado em mudanças no endotélio do
enxerto.
- A ativação do complemento provoca lesão e
ativação do fator de Von Willebrand,
promovendo adesão e agregação plaquetária.
Resultado: oclusão trombótica da vasculatura do
enxerto.
Rejeição Aguda
Ocorre nos primeiros dias a seis meses após o
transplante.
Mediada por células T auxiliares e citotóxicas, que
infiltram o enxerto, causando a morte das células do
parênquima e das células endoteliais do enxerto.
As células T auxiliares secretam IFN-ɣ, fatores de
necrose tumoral (TNF) e IL-17, contribuindo para a
ativação de macrófagos e do dano inflamatório.
Rejeição Crônica
Ocorre meses ou anos depois do procedimento e pode
ou não ser precedida por episódios de rejeição aguda.
A principal característica é a obstrução arterial,
causada pela proliferação de células musculares lisas
da íntima, o que resulta em isquemia.
Fibrose/Hipertrofia: aterosclerose do enxerto
Rins - Fibrose intersticial
Fígado - Destruição do Epitélio biliar
Etiologia não muito clara, mas pareceenvolver
diretamente a ação de células T CD4+ (DTH)
TRATAMENTO
- Imunossupressão
Diversos métodos são usados:
Drogas imunossupressoras que inibem ou
destroem os linfócitos T;
Toxinas metabólicas que destroem cels T;
Anticorpos que reagem com cels T (rejeição
aguda);
Agentes antiinflamatórios.
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PREVENÇÃO
A principal estratégia é minimizar as diferenças
aloantigênicas entre doador e receptor, mediante a
seleção de doadores.
● Tipagem ABO
● PROVA CRUZADA
Pesquisa de Anticorpos pré formados contra HLA
alogênicos;
● Tipagem HLA (HLA A, HLA B, HLA DR) por
métodos sorológicos e moleculares
TRANSPLANTE DE MEDULA
É o transplante de células hematopoiéticas
indiferenciadas pluripotentes, com capacidade de
autorrenovação, resistentes e pluripotentes.
Indicações:
Doenças malignas
Leucemias
Leucemia Mielóide Aguda
Leucemia Mielóide Crônica
Leucemia Linfóide Aguda
Mieloma Múltiplo
Linfoma
Doenças não malignas
Anemia Aplástica
Imunodeficiência congênita: células B e T.
Anemias falciformes, talassemias.
• Para que as células do transplante ocupem nichos na
medula do receptor é necessário um pré-tratamento
(Radiação/Quimioterapia).
• Há a necessidade de uma imunodepressão quase
completa do receptor.
• Complicação: Rejeição enxerto x hospedeiro.
A obtenção das células ocorre na crista ilíaca, no
sangue periférico e no cordão umbilical.
Complicações Pós Transplante
Micro embolia;
Sobrecarga de volume;
Febre;
Reação Anafilática;
Relacionado a intensa imunodepressão
Infecções bacterianas, fúngicas , virais ou por
protozoários.
Recorrência da doença maligna.
Falência da Medula Óssea.
Rejeição do Enxerto.
Doença do Enxerto Contra Hospedeiro (DECH).