imunologia

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<p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>IMUNOLOGIA CLÍNICA</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/index.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/index.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/index.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/index.html#</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>CONHECENDO A DISCIPLINA</p><p>O ano de 2020 foi atípico devido à pandemia causada pelo coronavírus</p><p>SARS-CoV-2, que trouxe um gravíssimo problema de saúde pública. A</p><p>COVID-19, como foi chamada a doença causada pelo vírus, resultou</p><p>em mais de dois milhões de mortos pelo mundo, de acordo com dados</p><p>da Organização Mundial de Saúde (OMS). Todos acompanharam de</p><p>perto como a ciência lida com casos assim, desde a descoberta do</p><p>agente etiológico, a descrição de como nosso corpo reage ao vírus, o</p><p>desenvolvimento de kits para diagnosticar os doentes e a procura por</p><p>medicamentos capazes de controlar a infecção até a criação de</p><p>vacinas. Fomos bombardeados por expressões como imunidade celular,</p><p>imunidade humoral, anticorpos, teste rápido e ELISA, entre tantas</p><p>outras. Em comum, essas expressões estão relacionadas a uma das</p><p>áreas mais fascinantes da ciência: a imunologia. Nela, estudamos o</p><p>funcionamento de um conjunto de tecidos, órgãos, células e moléculas,</p><p>coletivamente chamados de sistema imunológico.</p><p>As bases do nosso conhecimento sobre a imunologia vieram,</p><p>principalmente, de observações e práticas clínicas. Percebeu-se que o</p><p>sistema imune conseguia distinguir o que pertencia ao nosso organismo</p><p>(chamado de “próprio”) do que não pertencia (chamado de “não</p><p>próprio”), sendo capaz de nos defender contra patógenos, considerados</p><p>estranhos. Dessa forma, a função de defesa foi atribuída a todo o</p><p>sistema. Com o passar dos anos, no entanto, essa percepção foi</p><p>ampliada. Foi demonstrada a sua participação em processos</p><p>importantes como desenvolvimento e reparo de tecidos e na</p><p>reprodução. Finalmente, seu papel como mantenedor da homeostasia</p><p>do organismo ganhou destaque e é justamente por isso que o estudo</p><p>da Imunologia é indispensável a você, estudante da área da saúde.</p><p>Durante sua carreira profissional, certamente, você irá se deparar com</p><p>conceitos e práticas relacionadas a essa disciplina. Por isso, te convido</p><p>para desbravarmos juntos o que se conhece sobre o sistema</p><p>imunológico.</p><p>Nossa jornada inicia-se com a revisão das respostas imunológicas e de</p><p>seus componentes, além de avançarmos na discussão sobre as</p><p>técnicas de imunodiagnóstico. Em seguida, daremos importância às</p><p>doenças infectocontagiosas ao estudarmos as especificidades</p><p>relacionadas à resposta imune contra diferentes patógenos.</p><p>Discutiremos, então, a defesa imune frente a tumores e como falhas na</p><p>regulação do sistema ou deficiência em algum de seus componentes</p><p>podem gerar doenças graves. E, finalmente, iremos estudar as repostas</p><p>diferenciais que ocorrem nas mucosas e em situações especiais, como</p><p>transplantes e na relação com o sistema hematológico.</p><p>Você tem nas mãos uma disciplina indispensável para a sua carreira</p><p>profissional. Não deixe a oportunidade escapar! Estude, raciocine,</p><p>associe o aprendizado a casos clínicos e anote as dúvidas para tirá-las</p><p>com o professor. Não deixe para amanhã o que deve ser estudado</p><p>hoje! E, por último, tenha curiosidade, pois ela é o caminho que leva ao</p><p>conhecimento. Vamos construí-lo juntos?</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>RESPOSTA IMUNE INATA E ADAPTATIVA</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>CONVITE AO ESTUDO</p><p>Caro aluno, seja bem-vindo à disciplina de Imunologia Clínica. Nesta</p><p>primeira unidade do livro didático iniciaremos nossa caminhada</p><p>relembrando conceitos básicos sobre as respostas imunológicas e</p><p>como podemos utilizar muitos de seus componentes no diagnóstico</p><p>clínico das doenças. Ao final desta unidade você terá uma base sólida</p><p>sobre o funcionamento do sistema imunológico, tão necessária para o</p><p>melhor entendimento das particularidades referentes aos desafios</p><p>diversos que nosso corpo enfrenta no dia a dia.</p><p>O objetivo desta unidade é identificar e analisar os componentes</p><p>celulares e moleculares, além dos mecanismos que ativam as respostas</p><p>imune inata e adquirida no combate aos processos patológicos que</p><p>levam ao desequilíbrio da homeostase do indivíduo.</p><p>Para você compreender esses assuntos e atingir as competências geral</p><p>e técnica da disciplina, na primeira seção desta unidade iremos revisar</p><p>as características básicas das respostas imunológicas. Na segunda,</p><p>discutiremos como o sistema imune distingue o “próprio” do “não</p><p>próprio” e os desdobramentos desse reconhecimento. Finalmente, na</p><p>terceira seção, estudaremos as técnicas usadas na prática clínica.</p><p>Preparado? Então vamos começar. Bons estudos!</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>Diferentemente do que se acreditava, sabemos, hoje, que o sistema</p><p>imunológico não tem apenas a função de defesa, e sim um papel muito</p><p>mais amplo: o de manter a homeostasia do nosso organismo. Estudar</p><p>as bases de seu funcionamento o ajudará a compreender a</p><p>fisiopatologia de inúmeras doenças e a entender os achados clínicos</p><p>mais relevantes para o seu futuro profissional.</p><p>Com isso em mente, nesta seção, iremos revisar as propriedades e</p><p>funções do sistema imunológico. Assim, você poderá avançar na</p><p>compreensão das particularidades referentes às respostas contra</p><p>patógenos distintos e outras patologias não infecciosas, além de</p><p>estabelecer correlações com a evolução clínica de cada quadro.</p><p>Para contextualizar sua aprendizagem, suponha que você, já formado e</p><p>dominando a área de imunologia clínica, foi convidado para participar</p><p>de uma equipe multiprofissional de um grande hospital, composta por</p><p>médicos de diferentes especialidades, bem como enfermeiros,</p><p>nutricionistas e fisioterapeutas. O objetivo dessa equipe é obter o</p><p>diagnóstico dos casos mais graves atendidos no hospital e delinear o</p><p>correto tratamento desses pacientes. Uma vez por semana, a equipe se</p><p>reúne após a avaliação clínica de um paciente, discute os resultados</p><p>dos exames e define as principais estratégias de intervenção para o</p><p>quadro apresentado. Hoje você irá participar de sua primeira reunião</p><p>com a equipe e já soube que existem pelo menos três casos de</p><p>pacientes recém-internados para serem discutidos.</p><p>O primeiro caso discutido no dia foi o do Thales, um menino de 3 anos</p><p>de idade, em sua quarta internação por pneumonia grave em menos de</p><p>um ano. O exame bacteriológico de escarro sugeriu, mais uma vez,</p><p>uma pneumonia infecciosa causada por Streptococcus pneumoniae. O</p><p>hemograma, bem como os subgrupos de célula T (T CD4+ e T CD8+) e</p><p>os níveis séricos de imunoglobulinas apresentaram valores dentro da</p><p>normalidade. Ao exame físico, Thales não apresentou febre em nenhum</p><p>momento. Observou-se uma elevação mínima da velocidade de</p><p>sedimentação eritrocitária e na concentração sérica de proteína C</p><p>reativa.</p><p>Quando consultada, a mãe do menino relatou um histórico de outros 5</p><p>casos de pneumonias bacterianas, vários quadros de rinossinusites,</p><p>porém nenhum caso mais grave de infecção viral ou fúngica. Ela</p><p>comentou, ainda, que teve um irmão, o qual faleceu aos sete anos de</p><p>idade em decorrência de uma meningite bacteriana.</p><p>Após</p><p>1,</p><p>2015. Disponível em: https://bit.ly/3xn7PnJ. Acesso em: 30 jan. 2021.</p><p>GRIFFITHS, A. J. F.; WESSLER, S. R.; LEWONTIN, R. C.; CARROL, S.</p><p>B. Introdução à Genética. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,</p><p>2009.</p><p>PARSLOW, T. G.; STITES, D. P.; TERR, A. I.; IMBODEN, J.</p><p>B. Imunologia Médica. 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,</p><p>2004.</p><p>PLAYFAIR, J. H. L.; CHAIN, B. M. Imunologia Básica: guia ilustrado de</p><p>conceitos fundamentais. 9. ed. São Paulo: Manole, 2013.</p><p>SANTOS, M. L., QUINTILIO, W., MANIERI, T. M., TSURUTA, L.R.,</p><p>MORO, A. M.. Advances and challenges in therapeutic monoclonal</p><p>antibodies drug development. Braz. J. Pharm. Sci., v. 54, 2018.</p><p>SANTOS, R. V., LIMA, P. M., NITSCHE, A., HARTH, F. M., MELO, F. Y.,</p><p>AKAMATSU, H. T., LIMA, H. C. Aplicações terapêuticas dos anticorpos</p><p>monoclonais. Rev. Bras. Alerg. Imunopatol., v. 29, n. 2, 2002.</p><p>SCUTTI, J. A. B. Fundamentos da Imunologia. 1. ed. São Paulo:</p><p>https://bit.ly/3xn7PnJ</p><p>https://bit.ly/35aLZaB</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-3%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-3%20.item-1</p><p>Editora Rideel. 2016.Disponível em: https://bit.ly/3g3UN8K. Acesso em:</p><p>11 fev. 2021.</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>FOCO NO MERCADO DE TRABALHO</p><p>ANTÍGENOS E ANTICORPOS</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Ver anotações0</p><p>https://bit.ly/3g3UN8K</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>SEM MEDO DE ERRAR</p><p>A fim de esclarecer para a equipe o motivo de seu pedido, você deve</p><p>explicar que o anticorpo IgM é sempre o primeiro a ser secretado</p><p>durante uma resposta imunológica primária. No decorrer da resposta, o</p><p>linfócito B pode mudar o tipo de anticorpo produzido para um que</p><p>melhor se adapte ao desafio. Para tanto, é necessário que receba o</p><p>auxílio do linfócito T CD4+ efetor. A interação entre ambos os linfócitos</p><p>leva não apenas à mudança de isotipo como também é necessária para</p><p>a indução da proliferação dos linfócitos B, para melhorias na afinidade</p><p>do anticorpo produzido, diferenciação em plasmócitos e geração de</p><p>linfócitos B de memória. Durante essa interação, além do</p><p>reconhecimento do complexo peptídeo-MHC pelo TCR, é necessária a</p><p>coestimulação de ambas as células, resultado da ligação entre CD40 do</p><p>linfócito B e seu agonista CD40L, expresso pelo T CD4+ efetor. Logo, a</p><p>baixa concentração de CD40L nos linfócitos T ativados poderia estar</p><p>relacionada à predominância de IgM no soro do paciente e baixa</p><p>concentração dos demais isotipos.</p><p>O auxílio dado pelos linfócitos T CD4+ às demais células imunes, como</p><p>neutrófilos e macrófagos, também depende da coestimulação via</p><p>CD40L e CD40. A baixa expressão de CD40L pelos linfócitos T leva a</p><p>falhas na completa ativação dessas células, fato que pode explicar o</p><p>histórico de infecções apresentado pelo paciente.</p><p>Pedro é portador de uma condição genética conhecida como síndrome</p><p>de hiper-IgM, caracterizada por uma mutação recessiva no gene</p><p>codificante para CD40L, localizado no cromossomo X.</p><p>AVANÇANDO NA PRÁTICA</p><p>SOBRE O PASSADO E O PRESENTE</p><p>Para avançarmos na prática, vamos acompanhar a história de Luciana,</p><p>que acabou de saber que está grávida de seu primeiro filho e logo</p><p>procurou um médico para iniciar o pré-natal. Entre os vários exames</p><p>solicitados estava o teste sorológico para detecção de rubéola. Ao</p><p>receber o resultado Luciana se assustou, pois indicava que ela era “IgG</p><p>reagente” e “IgM não reagente”. Pensando estar infectada, ela</p><p>rapidamente voltou ao médico para esclarecer o que estava</p><p>acontecendo. Imagine-se no lugar do médico. Como você explicaria os</p><p>resultados a Luciana? Ela realmente está infectada pelo vírus da</p><p>rubéola?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s2.html#resolucao%20.item-1</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s2.html#</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>TÉCNICAS IMUNOLÓGICAS APLICADAS NA ANÁLISE CLÍNICA</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>Olá! Bem-vindo à última seção desta unidade. Parabéns por sua</p><p>jornada até aqui!</p><p>Como estudante da área da saúde você já deve ter percebido a</p><p>importância dos testes de imunodiagnóstico na prática clínica, não é</p><p>mesmo? Especialmente no ano de 2020, em que a pandemia causada</p><p>pelo vírus SARS-CoV-2 fez com que testes para a pesquisa de</p><p>anticorpos IgM e IgG específicos se tornassem tão populares quanto</p><p>necessários no rastreio da doença causada pelo vírus. Nunca se falou</p><p>tanto em testes rápidos, ELISA e teste de quimioluminescência. Mas</p><p>como saber qual é o melhor teste para cada situação? Quais as</p><p>características técnicas que um teste deve apresentar para ser eficiente</p><p>no diagnóstico de uma doença? Essas e outras perguntas serão</p><p>respondidas no decorrer desta seção.</p><p>Mais uma vez, retomaremos o contexto de aprendizagem que</p><p>discutíamos anteriormente. Em sua primeira participação na equipe</p><p>multidisciplinar de um grande hospital, você já auxiliou em dois dos três</p><p>casos apresentados. Um médico da equipe trouxe o terceiro caso a ser</p><p>investigado. A paciente o havia procurado alegando ter tido contato com</p><p>um parente testado positivo para o novo coronavírus. Mesmo com</p><p>ausência de sintomas, a paciente realizou, por conta própria, o teste</p><p>rápido para determinação de IgM e IgG específicos para o SARS-CoV-</p><p>2. De acordo com o laudo, a paciente apresentava IgM reagente, com</p><p>IgG não reagente. Frente a esse resultado, o médico informou a</p><p>paciente sobre a possibilidade de ela estar no curso de uma infecção</p><p>aguda/recente pelo novo coronavírus. Devido à ausência de sintomas,</p><p>solicitou que ela fizesse total isolamento social, observasse o</p><p>aparecimento de algum sintoma e, após 14 dias, realizasse um exame</p><p>de ELISA para verificar a soroconversão. Durante esse período, a</p><p>paciente não relatou quaisquer sintomas. Ao fim de duas semanas,</p><p>repetiu o exame sorológico. Para surpresa do médico, o resultado do</p><p>novo exame apontava que ambas as imunoglobulinas, IgM e IgG, não</p><p>eram reagentes. O médico levou então o caso para a equipe a fim de</p><p>que o ajudasse a entender o motivo dos testes terem dado resultados</p><p>dissonantes. Será que a paciente havia mesmo se contaminado</p><p>com o</p><p>novo coronavírus? Baseado nos seus conhecimentos sobre os testes</p><p>de imunodiagnóstico, como você explicaria o aparecimento transitório</p><p>de IgM na paciente?</p><p>Nesta seção você aprenderá sobre a importância dos testes de</p><p>imunodiagnóstico, além de entender quais os parâmetros técnicos</p><p>necessários na sua validação para a prática clínica, as caraterísticas de</p><p>cada técnica e as suas limitações. Ao final, você terá dado um</p><p>importante passo rumo ao futuro profissional. Então, aproveite essa</p><p>oportunidade. Bons estudos!</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>Os testes de imunodiagnóstico exercem um papel fundamental no</p><p>cuidado à saúde, visto que uma parcela significativa das decisões</p><p>médicas é baseada em seus achados. Justamente por causa de sua</p><p>importância é que devemos entender os fatores e características que os</p><p>tornam válidos para serem aplicados à população.</p><p>Mas afinal de contas, você sabe o que é imunodiagnóstico? Quando</p><p>falamos em diagnóstico definitivo de um quadro patológico, estamos</p><p>nos referindo à demonstração de um marcador específico desse</p><p>quadro, ou seja, algo que, sem dúvida, indique o agente causador da</p><p>condição. Em um processo infeccioso, por exemplo, a identificação do</p><p>patógeno ou de seus produtos na amostra do paciente nos dá o</p><p>diagnóstico de certeza. Entretanto, nem sempre isso é possível, em</p><p>razão da localização do agente em sítios de difícil acesso (como o</p><p>encéfalo), da falta de métodos simples e seguros de isolamento ou</p><p>cultura, ou do tempo necessário para a obtenção do resultado. Nesses</p><p>e em muitos outros casos, os testes de imunodiagnóstico representam</p><p>uma excelente alternativa, visto que se baseiam na especificidade da</p><p>resposta imune para detectar o antígeno de interesse. Vale destacar</p><p>que, aqui, a palavra antígeno ganha uma conotação mais ampla e pode</p><p>refletir tanto um microrganismo quanto uma célula ou molécula, como</p><p>fármaco, hormônio, ácido nucléico, citocina e até mesmo um anticorpo.</p><p>Os métodos de imunodiagnóstico podem ser divididos em dois tipos, de</p><p>acordo com o que se pretende pesquisar na amostra. Os métodos</p><p>diretos são aqueles que buscam identificar o antígeno. Já os indiretos</p><p>se baseiam na procura por anticorpos específicos para o antígeno. Não</p><p>se esqueça de que um linfócito B só se diferencia em plasmócitos e</p><p>secreta anticorpo após o contato com o antígeno. Logo, a presença de</p><p>anticorpos específicos na amostra indica, indiretamente, que o paciente</p><p>está ou já entrou em contato com esse antígeno.</p><p>Contudo, os resultados obtidos nesses testes podem variar em função</p><p>de alguns fatores, entre eles a resposta imune do hospedeiro, variações</p><p>antigênicas (principalmente em casos de patógenos e tumores) ou</p><p>também sensibilidade dos reagentes utilizados. Tudo isso pode</p><p>ocasionar resultados falsos. A fim de minimizá-los, alguns parâmetros</p><p>devem ser analisados para se comprovar a eficiência dos testes de</p><p>imunodiagnóstico e para que sejam uma alternativa viável se</p><p>comparados a outros métodos.</p><p>O primeiro passo é a validação do teste, ou seja, a determinação do</p><p>quanto, em termos quantitativos, ele é útil para diagnosticar um evento</p><p>ou predizê-lo. Os vários parâmetros que devem ser analisados para</p><p>validar um teste podem ser agrupados naqueles relacionados à sua</p><p>validade intrínseca ou à sua validade extrínseca.</p><p>A validade intrínseca refere-se ao desempenho do teste quando</p><p>comparado a um teste de referência, chamado de padrão-ouro. Para</p><p>tanto, indivíduos doentes e não doentes (de acordo com resultados</p><p>obtidos no teste padrão-ouro) são avaliados pelo teste que se quer</p><p>validar. O ideal é que haja uma compatibilidade de resultados em 100%</p><p>dos casos. No entanto, é comum que se apresente uma combinação</p><p>binária entre os resultados possíveis: 1. Verdadeiro positivo (VP),</p><p>quando o teste é positivo na presença da doença; 2. Falso</p><p>positivo (FP), quando o teste é positivo na ausência da doença;</p><p>3. Verdadeiro negativo (VN), quando o teste é negativo na ausência da</p><p>doença; e 4. Falso negativo (FN), quando o teste é negativo na</p><p>presença da doença. Os resultados são comparados de acordo com os</p><p>parâmetros de sensibilidade, especificidade e eficiência. Como são</p><p>parâmetros relacionados ao teste e não à população em que está</p><p>sendo aplicado, seus valores não serão influenciados pela prevalência</p><p>da doença.</p><p>ASSIMILE</p><p>O parâmetro sensibilidade refere-se ao percentual de</p><p>resultados positivos indicados pelo teste dentro da</p><p>população doente. Ou seja, está relacionado aos</p><p>resultados verdadeiros positivos (VP). Quanto maior a</p><p>sensibilidade, maior o poder do teste de detectar a</p><p>condição ou doença. Em contrapartida, falhas na</p><p>sensibilidade levam ao aumento de resultados falsos</p><p>negativos (FN). Já a especificidade refere-se à</p><p>porcentagem de resultados negativos dentro da população</p><p>não doente, ou seja, o número de resultados verdadeiros</p><p>negativos (VN). Testes com alta especificidade são úteis</p><p>no correto diagnóstico de pacientes que apresentam</p><p>sintomas similares, mas não a doença ou condição.</p><p>Falhas na especificidade levam ao aumento de resultados</p><p>falsos positivos (FP). Finalmente, o parâmetro eficiência</p><p>refere-se à porcentagem de resultados corretos do teste,</p><p>isto é, o somatório dos resultados verdadeiros positivos e</p><p>verdadeiros negativos.</p><p>É importante destacar que não existe, atualmente,</p><p>nenhum teste que apresente eficiência de 100%, embora</p><p>alguns alcancem percentuais próximos a esse valor.</p><p>E quanto à validade extrínseca de um teste? Bem, ela está relacionada</p><p>à capacidade de um teste detectar a doença na população e ao seu</p><p>desempenho em tal tarefa. Podemos avaliá-la por meio de outros três</p><p>parâmetros. O primeiro é a precisão, que mede a concordância entre os</p><p>resultados obtidos ao se realizar o teste várias vezes. A acurácia ou</p><p>exatidão determina o quão próximo dos valores verdadeiros os</p><p>resultados de um teste estão. Mas tenha cuidado, pois apesar de</p><p>parecerem a mesma coisa, precisão e acurácia são parâmetros</p><p>distintos. Ou seja, mesmo medidas repetidas que forneceram resultados</p><p>bastante semelhantes (e que, por isso, são precisos) podem estar, em</p><p>sua totalidade, significativamente distantes do valor real (baixa</p><p>acurácia). Por fim, a reprodutibilidade refere-se à obtenção de</p><p>resultados iguais em testes realizados com a mesma amostra, porém</p><p>por pessoas diferentes e em locais distintos.</p><p>Além das validades intrínseca e extrínseca do teste, um ponto</p><p>fundamental à sua correta aplicação no diagnóstico de um quadro é o</p><p>estabelecimento do limiar de reatividade ou cut off. Isto é, o ponto de</p><p>corte entre a população doente e não doente. Na prática, refere-se ao</p><p>valor obtido em um teste, a partir do qual os resultados são</p><p>considerados positivos para a doença e abaixo do qual os resultados</p><p>são negativos. Você deve ter em mente que são maiores as chances de</p><p>ocorrer um resultado falso positivo ou falso negativo quando a amostra</p><p>apresenta valores muito próximos ao limiar. Para você entender melhor,</p><p>observe a Figura 1.3, gráfico A. A linha pontilhada representa o limiar de</p><p>reatividade de um dado teste.</p><p>Figura 1.3 | Limiar de reatividade ou cut off</p><p>Fonte : adaptada de Nicoll et al. (2019, p. 4).</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>Sabendo que existem resultados falsos negativos e falsos</p><p>positivos com valores próximos ao limiar de reatividade,</p><p>podemos diminuir a ocorrência de um ou de outro</p><p>deslocando o limiar em diferentes direções (Figura 1.3,</p><p>gráficos B e C). Se o deslocarmos para a direita,</p><p>aumentaremos a sensibilidade do teste, diminuindo ao</p><p>máximo os resultados falsos negativos. Em contrapartida,</p><p>haverá a diminuição da especificidade. Mas, se o</p><p>deslocarmos para a esquerda, iremos aumentar a</p><p>especificidade do teste, eliminando os resultados falsos</p><p>positivos, em detrimento da sensibilidade. Esse</p><p>deslocamento ajuda a adequar o teste ao tipo de</p><p>laboratório que irá utilizá-lo.</p><p>Agora que falamos dos parâmetros relativos ao teste, é importante</p><p>saber que fatores relacionados ao paciente e à amostra também podem</p><p>contribuir para a obtenção de resultados falsos,</p><p>especialmente em</p><p>testes de imunodiagnóstico. Conforme já mencionado, esses testes se</p><p>baseiam, principalmente, na procura por antígenos ou anticorpos na</p><p>amostra. Para uma análise correta, o ideal é que a concentração de</p><p>ambos seja equivalente, ou melhor, que eles estejam na zona de</p><p>equivalência. No entanto, uma concentração mais elevada de</p><p>anticorpos em relação ao antígeno resulta na inibição da ligação entre</p><p>essas moléculas, um efeito chamado de prozona, levando a resultados</p><p>falsos negativos. Caso o excesso de anticorpos esteja na amostra,</p><p>recomenda-se diluí-la.</p><p>REFLITA</p><p>Acabamos de ver que o efeito prozona pode ocasionar</p><p>resultados falsos negativos em testes de</p><p>imunodiagnóstico. Mas você saberia como diferenciar um</p><p>resultado verdadeiro negativo de um falso negativo por</p><p>efeito prozona?</p><p>Outro fator que pode ocasionar resultados falsos são os anticorpos</p><p>heterofilos, resultados da ativação policlonal de linfócitos B. Esses</p><p>anticorpos costumam ter baixa especificidade e podem fazer reações</p><p>cruzadas com antígenos diferentes, levando a resultados falsos</p><p>positivos. Um exemplo que podemos citar é o fator reumatoide, um</p><p>anticorpo que reconhece a porção Fc de anticorpos IgG. Muito comum</p><p>em pacientes que sofrem de doenças autoimunes, em especial artrite</p><p>reumatoide, esse fator também pode ser encontrado em baixas</p><p>concentrações no soro de indivíduos saudáveis.</p><p>Finalmente, temos o período de janela imunológica, muito comum em</p><p>casos de infecções. Por definição, janela imunológica compreende o</p><p>período que vai do início da infecção até o aparecimento do primeiro</p><p>marcador sorológico. Resultados de testes feitos nesse período serão</p><p>falsos negativos. Mas não pense que esse período é fixo, pois ele</p><p>depende de inúmeros fatores que vão desde a resposta imune do</p><p>paciente e o ciclo de infecção do microrganismo até a sensibilidade do</p><p>teste. Os testes iniciais para detecção do HIV, vírus da imunodeficiência</p><p>adquirida, por exemplo, apresentavam um período de janela</p><p>imunológica de seis meses. Com os testes mais novos, esse período</p><p>caiu para 4 semanas, em média.</p><p>Você deve estar se perguntando: afinal, quais são os testes de</p><p>imunodiagnóstico? Os testes são divididos em dois grupos básicos: os</p><p>mais clássicos, que não utilizam reagentes marcados, ou seja, que</p><p>possibilitam observar, de forma visual ou por microscopia, os</p><p>imunocomplexos formados entre o antígeno e o anticorpo; e aqueles</p><p>que utilizam reagentes marcados, nos quais reagentes enzimáticos,</p><p>fluorescentes ou quimioluminescentes sinalizam a ligação entre o</p><p>antígeno e o anticorpo. A seguir, você encontrará a descrição de alguns</p><p>desses métodos.</p><p>TESTES DE PRECIPITAÇÃO</p><p>São técnicas fundamentadas na quantificação de precipitados formados</p><p>pela ligação de antígenos solúveis e anticorpos. Dentre as técnicas de</p><p>precipitação mais conhecidas, destaca-se a imunodifusão. Nela é</p><p>utilizado um meio gelificado, como ágar, por exemplo. Em geral, os</p><p>poros do gel são maiores que as partículas que se quer analisar,</p><p>permitindo que elas se difundam por ele. Se colocarmos antígenos e</p><p>anticorpos específicos em pontos distintos do gel e esperarmos o tempo</p><p>suficiente, ambas as moléculas irão se difundir pela malha e, no ponto</p><p>onde se encontrarem, irão se ligar e precipitar, formando um halo</p><p>esbranquiçado no local. É exatamente assim que funciona</p><p>a imunodifusão dupla de Ouchterlony, um teste qualitativo que</p><p>permite identificar se na amostra do paciente existem anticorpos</p><p>específicos para o antígeno de interesse ou se essa amostra tem o</p><p>antígeno de interesse.</p><p>Uma variação dessa técnica é a imunodifusão radial simples, na qual</p><p>costuma-se misturar ao ágar uma diluição apropriada de anticorpo</p><p>específico para determinado antígeno. A mistura é, então, colocada em</p><p>uma placa de Petri e orifícios são feitos para a aplicação da amostra do</p><p>paciente e para a aplicação de, pelo menos, três concentrações</p><p>diferentes do antígeno obtido comercialmente. Após um período de</p><p>incubação, o antígeno irá difundir-se pelo gel em todas as direções,</p><p>formando um halo circular de precipitação, cujo diâmetro será</p><p>relacionado à concentração do antígeno. Assim, ao compararmos o</p><p>diâmetro do halo formado pela amostra a ser analisada com o diâmetro</p><p>dos halos formados pelas diluições de concentração conhecida do</p><p>antígeno comercial, saberemos a concentração do antígeno na</p><p>amostra. Trata-se, portanto, de uma técnica qualitativa e quantitativa.</p><p>TESTES DE AGLUTINAÇÃO</p><p>Os métodos de aglutinação se baseiam na interação de anticorpos</p><p>específicos com partículas que contêm determinantes antigênicos em</p><p>sua superfície. Após o contato, os anticorpos ligados a uma partícula se</p><p>ligam a determinantes antigênicos de outra, entrelaçando essas</p><p>partículas. Lembre-se de que a estrutura do anticorpo permite sua</p><p>ligação com dois antígenos iguais ao mesmo tempo. Ao fim do</p><p>processo, formam-se agregados visíveis a olho nu. Existem inúmeros</p><p>testes baseados nesse método. No teste de aglutinação direta, por</p><p>exemplo, utilizam-se partículas antigênicas na sua forma íntegra ou</p><p>fragmentada, tais como hemácias, bactérias e fungos, que são</p><p>aglutinadas diretamente por anticorpos. Aqui, o antígeno faz parte</p><p>naturalmente da partícula que será aglutinada. A tipagem de grupos</p><p>sanguíneos do sistema ABO e Rh, o teste de Wright para diagnóstico de</p><p>brucelose, o teste de Widal para salmoneloses e a microaglutinação</p><p>para leptospirose ou toxoplasmose são exemplos de aglutinação direta.</p><p>O teste de inibição da hemoaglutinação direta é uma variação da</p><p>técnica original e baseia-se na capacidade de alguns vírus induzirem,</p><p>espontaneamente, a aglutinação das hemácias. Se a incubação prévia</p><p>das partículas (ou antígenos) virais, obtidas comercialmente, com a</p><p>amostra a ser testada impedir a aglutinação das hemácias, entende-se</p><p>que há anticorpos específicos para o vírus nessa amostra. Testes de</p><p>inibição da hemoaglutinação direta são usados na detecção de</p><p>anticorpos contra os vírus influenza, rubéola e sarampo, entre outros.</p><p>Nos testes de aglutinação passiva o antígeno é adsorvido</p><p>artificialmente às partículas (inertes) que serão aglutinadas. São</p><p>inúmeros os tipos de partículas que podem ser utilizadas como suporte</p><p>do antígeno, sendo os mais comuns, no entanto, hemácias e látex.</p><p>Devido à enorme variedade de antígenos que podem ser ligados a</p><p>essas partículas, a aplicação desses testes é bastante diversa. Os</p><p>testes desse tipo são nomeados de acordo com a partícula utilizada.</p><p>Nos testes de hemoaglutinação passiva, hemácias humanas do tipo O</p><p>ou hemácias de carneiro, pré-tratadas com ácido tânico, são usadas</p><p>para adsorção do antígeno de interesse. As hemácias estão entre os</p><p>melhores suportes para antígenos, devido à grande quantidade de</p><p>antígenos que podem ser adsorvidos em sua superfície, fornecendo um</p><p>sistema indicador muito sensível para a pesquisa de anticorpos</p><p>específicos. A formação de agregados quando as hemácias entram em</p><p>contato com a amostra a ser analisada indica a presença, na amostra,</p><p>de anticorpos específicos para o antígeno adsorvido na hemácia.</p><p>A inibição da hemoaglutinação passiva é uma variação desse</p><p>método, sendo bastante utilizada na detecção de quantidades muito</p><p>pequenas do antígeno solúvel ou de anticorpos. O princípio do teste</p><p>baseia-se na competição pelos sítios de ligação do anticorpo</p><p>(comercial), entre o antígeno solúvel e aquele fixado nas hemácias.</p><p>Quanto maior a concentração do antígeno solúvel na amostra</p><p>analisada, menos anticorpos livres para aglutinar as hemácias restarão.</p><p>Logo, a ausência de aglutinação indica um teste positivo para a</p><p>presença do antígeno na amostra. Por fim, temos os testes de</p><p>aglutinação em látex, esferas de poliestireno que podem ser utilizadas</p><p>como suportes para a adsorção de proteínas solúveis ou</p><p>polissacarídeos, fornecendo um ótimo (e barato) sistema indicador da</p><p>reação antígeno-anticorpo. O teste pode ser aplicado para detecção de</p><p>fator reumatoide e de hormônios como a β-gonadotrofina coriônica</p><p>humana, ou para</p><p>pesquisa de anticorpos na rubéola e de proteína C</p><p>reativa.</p><p>TESTES DE IMUNOFLUORESCÊNCIA</p><p>São testes utilizados para a pesquisa de anticorpos ou antígenos por</p><p>meio de anticorpos poli ou monoclonais, conjugados a fluorocromos,</p><p>moléculas que emitem luz fluorescente quando excitadas por uma luz</p><p>de alta energia. Note que a conjugação do fluorocromo ao anticorpo</p><p>não atrapalha o reconhecimento antigênico. Os testes de</p><p>imunofluorescência podem ser divididos em direto e indireto. No teste</p><p>direto, o anticorpo conjugado é adicionado diretamente sobre a amostra</p><p>que se quer analisar. O anticorpo se fixa ao antígeno de forma estável,</p><p>não sendo removido pelas sucessivas lavagens posteriores. Por ser</p><p>bastante empregada na imunocitoquímica para a demonstração de</p><p>antígenos em células e tecidos, a análise da fluorescência emitida é</p><p>realizada através de um microscópio de fluorescência. Já os testes</p><p>indiretos têm sido mais frequentemente usados para amplificar o sinal e</p><p>aumentar a sensibilidade do método. Neste tipo, usa-se um anticorpo</p><p>não conjugado específico para o antígeno e um anticorpo de revelação</p><p>específico para o primeiro anticorpo. Ou seja, se o anticorpo monoclonal</p><p>específico para o antígeno foi produzido em camundongo, conforme</p><p>vimos na aula passada, o anticorpo de revelação será uma anti-</p><p>imunoglobulina murina conjugada a um fluoróforo. Essa disposição</p><p>acabou por baratear o método, pois o mesmo anticorpo revelador pode</p><p>ser usado para diferentes fins. Os testes indiretos podem ser subdividir</p><p>em dois tipos, de acordo com o que se pesquisa na amostra. No teste</p><p>para pesquisa de antígeno, a célula ou o tecido em que se quer</p><p>pesquisar o antígeno é incubado com o anticorpo específico e, após a</p><p>lavagem, revela-se a presença do primeiro anticorpo por meio do</p><p>anticorpo revelador. Já para pesquisa de anticorpo, antígenos</p><p>padronizados são fixados em lâminas de vidro. O soro do paciente é</p><p>diluído, colocado sobre o antígeno e incubado para que se formem os</p><p>imunocomplexos. Após a lavagem, é adicionado o anticorpo de</p><p>revelação e, havendo anticorpos específicos no soro do paciente,</p><p>haverá emissão de luz fluorescente quando a lâmina for observada no</p><p>microscópio. Essa técnica permite ainda detectar anticorpos específicos</p><p>de uma determinada classe ou subclasse, bastando, para tanto, utilizar</p><p>um anticorpo de revelação específico para ela, como anti-IgM ou anti-</p><p>IgG1, por exemplo.</p><p>TESTES IMUNOENZIMÁTICOS</p><p>São métodos que se baseiam na utilização de antígenos ou anticorpos</p><p>conjugados a enzimas cujos substratos, após a clivagem catalítica,</p><p>precipitam ou induzem uma mudança na cor do meio onde se</p><p>encontram. Dos vários tipos descritos, o ELISA (enzyme-linked</p><p>immunosorbent assay) é o teste mais utilizado atualmente na clínica</p><p>para os mais variados diagnósticos. Baseia-se na imobilização de um</p><p>dos reagentes na fase sólida (em geral, placas de poliestireno ou afins),</p><p>de modo a capturar a molécula de interesse na amostra analisada. A</p><p>identificação do complexo formado é realizada por meio de um</p><p>conjugado enzimático que, na presença do substrato específico, altera</p><p>a coloração do meio. Devido à alta sensibilidade, especificidade,</p><p>rapidez, simplicidade técnica e adaptação a automação, o ELISA</p><p>atualmente pode ser empregado para detecção de antígenos ou</p><p>anticorpos. No ELISA de captura ou sanduíche a placa é recoberta</p><p>(sensibilizada) com anticorpos específicos para o antígeno, chamados</p><p>de anticorpos de captura, e, em seguida, a amostra do paciente é</p><p>adicionada. Caso a amostra apresente os antígenos, eles serão</p><p>capturados pelos anticorpos da placa e ficarão ali retidos. Adiciona-se</p><p>então um anticorpo antígeno-específico (anticorpo de revelação)</p><p>conjugado a uma enzima, como peroxidase, por exemplo. A reação é</p><p>revelada ao se adicionar o substrato que, ao ser degradado, altera a cor</p><p>do meio. A intensidade da cor gerada será proporcional à concentração</p><p>do antígeno. Entre cada uma das etapas, a placa deve ser lavada para</p><p>remoção dos reagentes não fixados. Perceba que o nome da técnica</p><p>remete ao fato de que o antígeno da amostra ficará no meio entre dois</p><p>anticorpos específicos para ele: o de captura e o de revelação.</p><p>Já no ELISA direto a amostra do paciente é aplicada na placa, de</p><p>modo que o antígeno, se presente, seja fixado na placa. Após</p><p>incubação e lavagem, é adicionado o anticorpo de revelação específico</p><p>para o antígeno. A reação é revelada da mesma forma como no</p><p>exemplo anterior.</p><p>Outra variação do teste ELISA é o chamado ELISA indireto. Aqui, usa-</p><p>se o antígeno purificado para sensibilizar a placa, visando a captura de</p><p>anticorpos específicos na amostra do paciente. Novamente utiliza-se</p><p>um anticorpo de revelação, dessa vez específico para a porção Fc de</p><p>anticorpos humanos. Da mesma forma como vimos para a</p><p>imunofluorescência, podemos detectar anticorpos específicos de uma</p><p>determinada classe ou subclasse.</p><p>ENZIMAIMUNOENSAIO QUIMIOLUMINESCENTE</p><p>O princípio básico desse imunoensaio é o mesmo que comentamos</p><p>anteriormente para o ELISA. A principal diferença, no entanto, é o</p><p>sistema revelador. Aqui, a enzima do conjugado, ao atuar sobre o seu</p><p>substrato, gera energia luminosa que pode ser detectada por um leitor</p><p>específico. A peroxidase continua a ser a enzima mais utilizada, porém</p><p>um dos substratos usados é o luminol.</p><p>ENSAIOS IMUNOCROMATOGRÁFICOS (TESTES RÁPIDOS)</p><p>São testes que utilizam uma membrana de nitrocelulose como fase</p><p>sólida. Nela são fixados, em linha (linha teste), o antígeno de interesse</p><p>(nos testes em que se busca por anticorpos específicos na amostra) ou</p><p>anticorpos específicos (nos testes em que se procura pelo antígeno na</p><p>amostra). Existe ainda uma linha controle de reagentes. A amostra do</p><p>paciente é adicionada em um ponto da membrana e cria-se um fluxo</p><p>por capilaridade, fazendo com que essa amostra percorra toda a</p><p>extensão da membrana até as linhas teste e controle. Havendo a</p><p>molécula de interesse na amostra, ela ficará retida na linha teste. A</p><p>revelação é feita por corantes coloidais ou enzimáticos. Na presença de</p><p>duas linhas visíveis na membrana, o teste é considerado positivo.</p><p>Apenas a linha controle aparente indica um teste negativo. Entre a</p><p>execução, leitura e interpretação dos resultados gasta-se, no máximo,</p><p>30 minutos. Um exemplo de teste rápido bastante conhecido é o de</p><p>gravidez, específico para o hormônio gonadotrofina coriônica humana.</p><p>Nesta seção você conheceu os testes de imunodiagnóstico. Eles</p><p>constituem hoje uma valiosa ferramenta para o diagnóstico de inúmeras</p><p>patologias. Entender seu funcionamento, suas qualidades e limitações</p><p>será imprescindível para o seu futuro profissional. Agora é com você! Se</p><p>aprofunde no assunto, leia mais sobre ele e boa sorte!</p><p>FAÇA VALER A PENA</p><p>Questão 1</p><p>Os testes de imunodiagnóstico compreendem uma ferramenta</p><p>imprescindível na prática clínica atualmente. Podem ser divididos em</p><p>dois grupos básicos: os mais clássicos, que não utilizam reagentes</p><p>marcados, e aqueles que utilizam reagentes marcados para visualizar a</p><p>formação do complexo antígeno-anticorpo.</p><p>Com base em seus conhecimentos sobre as técnicas de</p><p>imunodiagnóstico, marque a opção que relaciona corretamente a</p><p>técnica com a sua descrição.</p><p>a. Aglutinação: método fundamentado na quantificação de</p><p>precipitados formados pela ligação de antígenos solúveis e</p><p>anticorpos.</p><p>b. Precipitação: método que se baseia na interação de anticorpos</p><p>específicos com partículas que contêm determinantes antigênicos</p><p>superficiais, com posterior formação de agregados visíveis a olho</p><p>nu.</p><p>c. Quimioluminescente: método que utiliza anticorpos conjugados</p><p>a fluorocromos para a identificação de antígenos ou anticorpos na</p><p>amostra do paciente.</p><p>d. Imunofluorescência: método que se baseia na utilização de</p><p>antígenos ou anticorpos conjugados a enzimas cujos substratos</p><p>precipitam ou induzem uma mudança na cor do meio onde se</p><p>encontram.</p><p>e. Imunocromatografia: método que utiliza uma membrana de</p><p>nitrocelulose como fase sólida onde são fixados, em linha (linha</p><p>teste), o antígeno de interesse ou anticorpos específicos.</p><p>Questão 2</p><p>A amostra de um paciente foi testada para o diagnóstico de uma</p><p>doença infecciosa pelo método de aglutinação passiva com esferas de</p><p>látex. O objetivo foi identificar na amostra testada anticorpos específicos</p><p>para o patógeno em questão. Para a realização do exame, foram</p><p>utilizados o soro não diluído do paciente e as seguintes diluições: 1:2,</p><p>1:4, 1:8 e 1:16. Após a incubação, só foi observada a aglutinação das</p><p>esferas quando testadas com as amostras diluídas 1:8 e 1:16.</p><p>Qual a causa do fenômeno que você observou?</p><p>a. Erro técnico.</p><p>b. Excesso de esferas de látex.</p><p>c. Janela imunológica.</p><p>d. Presença de anticorpos heterofilos.</p><p>e. Efeito prozona.</p><p>Questão 3</p><p>A validade intrínseca de um teste refere-se ao seu desempenho quando</p><p>comparado a um teste de referência. Como está relacionada às</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-2%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-2%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-1%20.item-1</p><p>características do teste e não da população em estudo, sua análise</p><p>fornece resultados consistentes independentemente da prevalência da</p><p>doença. Os parâmetros utilizados na determinação da validação</p><p>intrínseca são a sensibilidade, a especificidade e a eficiência. Sobre</p><p>esses parâmetros, analise as afirmativas a seguir:</p><p>I. Os resultados falsos positivos geralmente apresentam valores mais</p><p>altos que os resultados verdadeiros positivos.</p><p>II. A diluição da amostra a ser testada tende a aumentar a</p><p>especificidade e reduzir a sensibilidade.</p><p>III. A especificidade refere-se à porcentagem dos indivíduos com</p><p>determinada condição/doença para os quais, se o teste for utilizado, se</p><p>obtém resultados positivos.</p><p>IV. A sensibilidade refere-se à porcentagem dos indivíduos que não têm</p><p>a condição/doença e, ao utilizar-se do teste, obtêm resultados</p><p>negativos.</p><p>Considerando seus conhecimentos sobre o assunto, é correto o que se</p><p>afirma em:</p><p>a. II, apenas.</p><p>b. III e IV, apenas.</p><p>c. I e II, apenas.</p><p>d. I, II e IV, apenas.</p><p>e. I, II, III e IV.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>FERREIRA, A. W.; MORAES, S. L. Diagnóstico Laboratorial das</p><p>Principais Doenças Infecciosas e Autoimunes. 3. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Guanabara Koogan, 2018.</p><p>NICOLL, D.; MARK LU, C.; MCPHEE, S. J. Manual de Exames</p><p>Diagnósticos. 7. ed. Porto Alegre: AMGH editora LTDA, 2019.</p><p>VAZ, A. J., MARTINS, J.O., TAKEI, K., BUENO, E.C. Ciências</p><p>Farmacêuticas - Imunoensaios: fundamentos e aplicações. 2. ed. Rio</p><p>de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018. Disponível</p><p>em: https://bit.ly/3ixV3hM. Acesso em: 9 fev. 2021.</p><p>Bons estudos!</p><p>https://bit.ly/3ixV3hM</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-3%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s3.html#accordion-3%20.item-1</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s3.html#</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>FOCO NO MERCADO DE TRABALHO</p><p>TÉCNICAS IMUNOLÓGICAS APLICADAS NA ANÁLISE CLÍNICA</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s3.html#</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>SEM MEDO DE ERRAR</p><p>Para que você possa esclarecer a dúvida de seu colega de equipe,</p><p>lembre-se de que, apesar da alta sensibilidade e especificidade dos</p><p>testes de imunodiagnóstico e de sua ampla utilização na clínica,</p><p>existem fatores inerentes à própria amostra que podem influenciar os</p><p>resultados. A proporção de anticorpos e antígenos, por exemplo, deve</p><p>ser equivalente, sob o risco de ocorrerem resultados falsos negativos</p><p>relacionados ao efeito prozona. Outro fator que também influencia na</p><p>ocorrência de resultados falsos é a presença de anticorpos heterofilos,</p><p>consequência da ativação policlonal de linfócitos B em alguns quadros</p><p>inflamatórios. É comum que esses anticorpos façam reações cruzadas</p><p>entre antígenos, isto é, reconheçam um antígeno para o qual não foram</p><p>especificamente produzidos, mas que possui epítopos similares a eles.</p><p>A presença desses anticorpos pode gerar resultados falsos positivos.</p><p>Se levarmos em consideração que a paciente não apresentou nenhum</p><p>sintoma relacionado à infecção pelo SARS-CoV-2 e, após 14 dias do</p><p>primeiro teste, não foi detectada a presença de marcadores sorológicos,</p><p>podemos considerar o primeiro resultado como falso positivo. É</p><p>provável que tenha havido uma reação cruzada de anticorpos da</p><p>paciente com antígenos utilizados no primeiro teste.</p><p>AVANÇANDO NA PRÁTICA</p><p>FOCANDO EM RESULTADOS VERDADEIROS</p><p>Os critérios e procedimentos para a doação de sangue no Brasil,</p><p>definidos pela ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária,</p><p>visam atenuar as possibilidades de transmissão de patógenos</p><p>infecciosos nos hemocomponentes que são transfundidos. Todo o</p><p>processo pode ser dividido em etapas que vão desde a captação do</p><p>doador até a transfusão de sangue ao receptor. Uma das etapas mais</p><p>importantes de todo o processo refere-se à</p><p>triagem sorológica, que</p><p>busca evitar infecções por vários agentes etiológicos e consiste na</p><p>realização de testes imunohematológicos, sorológicos e</p><p>complementares, como o teste de ácido nucléico (NAT).</p><p>Baseado nesse cenário, imagine-se como o responsável técnico do</p><p>laboratório de sorologia do banco de sangue de sua cidade. Você</p><p>acabou de receber um novo teste do tipo ELISA (enzyme-linked</p><p>immunosorbent assay) para a triagem de amostras HIV positivas.</p><p>Utilizando o limiar de reatividade proposto pelo fabricante, o teste</p><p>apresenta 96% de sensibilidade e 95% de especificidade. Sabendo que</p><p>em bancos de sangue a sensibilidade do teste deve ser máxima a fim</p><p>de excluir amostras falsas negativas, como você adequaria esse teste</p><p>para a utilização em seu laboratório?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s3.html#resolucao%20.item-1</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>RESPOSTA IMUNE A BACTÉRIAS E FUNGOS DE INTERESSE</p><p>CLÍNICO</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>CONVITE AO ESTUDO</p><p>Caro aluno,</p><p>Bem-vindo à nossa segunda unidade! Você está pronto para desvendar</p><p>um pouco mais do universo da Imunologia Clínica?</p><p>Até aqui, relembramos os componentes do sistema imune, sua função e</p><p>a forma como responde à perda da homeostasia tecidual. Ao longo do</p><p>caminho, nos referimos à proteção contra patógenos como uma das</p><p>principais funções fisiológicas desse sistema. Devido à sua importância,</p><p>nos voltaremos, nesta unidade, para as particularidades da resposta</p><p>imunológica contra os diferentes tipos de micro-organismos.</p><p>Para compreendermos a imunidade contra os micro-organismos,</p><p>devemos, primeiro, entender que as manifestações clínicas das</p><p>doenças (infecciosas ou não), bem como a sua progressão (curso</p><p>clínico e consequência), são o resultado das anormalidades funcionais</p><p>decorrentes de alterações genéticas, bioquímicas e estruturais que</p><p>acontecem em células e tecidos. Nesse sentido, um micro-organismo é</p><p>capaz de causar uma doença de diferentes formas, seja matando</p><p>diretamente as células que infecta, seja liberando toxinas que causam</p><p>mau funcionamento celular e, consequentemente, levam à injúria</p><p>tecidual, ou, ainda, estimulando uma resposta imune exacerbada e</p><p>prejudicial ao hospedeiro. Assim, ao estudarmos a resposta imune</p><p>contra micro-organismos, nos depararemos com reações numerosas e</p><p>variadas que afetam diretamente o paciente.</p><p>A fim de que você compreenda um tema tão importante para o seu</p><p>futuro profissional, descreveremos como nosso sistema de defesa</p><p>responde às bactérias (intra e extracelulares) e aos fungos. Em</p><p>seguida, abordaremos a resposta contra vírus, protozoários e helmintos,</p><p>e exemplificaremos o imunodiagnóstico de infecções mais relevantes na</p><p>prática clínica. Finalmente, discutiremos o desenvolvimento de vacinas,</p><p>que são, muitas vezes, a única opção para controlar o avanço de uma</p><p>infecção.</p><p>Convidamos você para iniciar mais essa jornada.</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>A resposta imune possui um papel central na defesa contra patógenos e</p><p>representa a principal barreira contra a ocorrência de infecções</p><p>disseminadas, associadas a um alto índice de mortalidade. Esse fato</p><p>torna-se ainda mais evidente quando falamos de infecções bacterianas</p><p>e fúngicas.</p><p>A maior parte das infecções em humanos é causada por bactérias. Além</p><p>disso, possuímos uma complexa microbiota que torna difícil o</p><p>entendimento do limite entre a resposta protetora contra as bactérias</p><p>que causam doenças e a resposta de tolerância àquelas que nos</p><p>trazem benefícios. Já os fungos são, na maioria das vezes, parasitas</p><p>oportunistas e representam um grande problema de saúde pública</p><p>quando lidamos com indivíduos imunossuprimidos.</p><p>Devido à importância clínica desses micro-organismos, nesta seção</p><p>abordaremos os padrões de respostas imunes mais eficazes contra</p><p>bactérias que infectam espaços extracelulares e contra bactérias</p><p>intracelulares facultativas, destacando particularidades referentes à</p><p>fisiopatologia das infecções e aos mecanismos de evasão</p><p>desenvolvidos por elas. Por fim, abordaremos a reposta imune contra</p><p>fungos de importância médica.</p><p>Para contextualizar sua aprendizagem, suponha que você, já formado,</p><p>é o responsável técnico do laboratório de sorologia de um hospital. Ao</p><p>chegar no laboratório, sua equipe discutia o caso de José, um paciente</p><p>internado que se recuperava de uma pneumonia causada</p><p>por Streptococcus pneumoniae. A pedido do médico responsável, vários</p><p>exames sorológicos foram solicitados para o acompanhamento do</p><p>paciente. Dois deles eram referentes ao diagnóstico de sífilis, infecção</p><p>sexualmente transmissível causada pelo Treponema pallidum. O</p><p>paciente relatava ter apresentado sífilis há 10 anos e, após o tratamento</p><p>completo, não teve mais nenhum sintoma nos anos que se seguiram.</p><p>No entanto, o teste VDLR, realizado no hospital, foi reagente a uma</p><p>titulação máxima de 1:4. Foi realizado, também, um teste ELISA</p><p>treponêmico, cujo resultado foi reagente.</p><p>A equipe do seu laboratório estava duvidando dos resultados, visto que</p><p>o paciente, além de não apresentar sintomas de sífilis ativa, alegava ter</p><p>recebido o tratamento completo. Como você explicaria esses resultados</p><p>à sua equipe? É possível que o resultado esteja correto ou pode ter</p><p>ocorrido a troca de amostras com as de outro paciente?</p><p>Você inicia, aqui, mais uma unidade! Veja o quanto você tem se</p><p>desenvolvido e valorize cada pequena vitória! Bons estudos!</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>O desenvolvimento de uma doença infecciosa envolve interações</p><p>complexas entre o patógeno e o hospedeiro. Se, por um lado, a</p><p>virulência do micro-organismo determina sua capacidade de invasão</p><p>tecidual, colonização e evasão do sistema imunológico, por outro,</p><p>susceptibilidades naturais do hospedeiro, ou a reação exacerbada de</p><p>seu sistema de defesa, podem contribuir para este cenário. Ou seja, a</p><p>patogênese de uma doença infecciosa não se resume, apenas, à</p><p>presença de um micro-organismo e sim a uma gama de fatores que</p><p>variam entre os dois lados dessa relação.</p><p>Apesar de toda essa diversidade, existem pontos em comum quando</p><p>falamos de imunidade contra os diferentes micro-organismos. O</p><p>primeiro é que a defesa do hospedeiro é mediada por mecanismos</p><p>inatos e adaptativos, de modo que defeitos herdados ou adquiridos que</p><p>afetam os mecanismos dessas duas respostas predispõem o indivíduo</p><p>a quadros persistentes ou mais graves de infecções. O segundo ponto</p><p>diz respeito à especialização da resposta adaptativa aos diferentes</p><p>tipos de micro-organismos. Conforme mencionamos na unidade</p><p>anterior, a defesa contra patógenos requer mecanismos efetores mais</p><p>adequados à sua eliminação. A diferenciação dos subtipos de linfócitos</p><p>T auxiliares ou a produção de isotipos distintos de anticorpos são</p><p>reflexos dessa necessidade. Esse fato nos leva ao terceiro ponto:</p><p>mesmo diante de respostas especializadas, a habilidade natural de</p><p>alguns micro-organismos de evadir ou de resistir aos mecanismos</p><p>imunes influencia sua sobrevivência e patogenicidade. Ao olharmos a</p><p>relação entre nosso sistema imune e os micro-organismos que nos</p><p>causam infecção, podemos perceber que nosso sistema de defesa age</p><p>como um seletor natural daqueles patógenos que possuem capacidade</p><p>de resistir a ele. Ambos estão, portanto, envolvidos em uma luta</p><p>constante pela sobrevivência, na qual o balanço entre a resposta imune</p><p>do hospedeiro e as estratégias</p><p>de resistência do micro-organismo dita o</p><p>resultado da infecção. O quarto e último ponto diz respeito à</p><p>exacerbação da resposta de defesa observada em algumas infecções.</p><p>Nestes casos, a injúria tecidual e a consequente doença são resultados</p><p>da ação do próprio sistema imunológico do hospedeiro.</p><p>Agora que já vimos esses pontos, vamos estudar as particularidades</p><p>das respostas imunes contra bactérias e fungos? Para sua melhor</p><p>compreensão, dividiremos essa seção em duas partes; a primeira,</p><p>referente à resposta contra as bactérias, e a segunda, à resposta</p><p>antifúngica.</p><p>RESPOSTA IMUNE CONTRA BACTÉRIAS</p><p>Para melhor compreendermos a imunidade contra bactérias, será</p><p>necessário separá-las em dois grupos: o das bactérias extracelulares,</p><p>capazes de se replicar fora das células do hospedeiro, e o das bactérias</p><p>intracelulares facultativas, que podem sobreviver e até se replicar</p><p>dentro de células, como fagócitos. Olhando para as bactérias</p><p>extracelulares, temos micro-organismos que podem infectar o sangue,</p><p>além de tecidos conectivos e espaços como o lúmen do trato</p><p>gastrointestinal ou da mucosa aérea. Muitas dessas bactérias são</p><p>oportunistas e capazes de produzir toxinas com diferentes efeitos</p><p>patológicos. As chamadas endotoxinas correspondem a moléculas que</p><p>compõem a parede celular, como o lipopolissacarídeo (o LPS das</p><p>bactérias Gram-negativas), e são potentes estimuladores da</p><p>inflamação. Lembre-se de que a inflamação exacerbada pode ser uma</p><p>das causas da injúria tecidual, o que veremos em detalhes mais</p><p>adiante. Já as exotoxinas correspondem a moléculas secretadas por</p><p>algumas bactérias. São, em sua maioria, moléculas citotóxicas, com</p><p>efeitos que variam desde a inibição da síntese proteica, como o faz a</p><p>toxina diftérica, até a inibição da comunicação neuromuscular, tal como</p><p>induz a toxina tetânica.</p><p>As barreiras naturais são extremamente importantes na defesa contra</p><p>as bactérias extracelulares. A integridade epitelial impede a invasão</p><p>tecidual, e o movimento mucociliar dificulta a aderência ao trato</p><p>respiratório, além disso, o pH ácido do estômago elimina muitas</p><p>bactérias que penetram o trato digestivo alto. Na saliva e nas secreções</p><p>prostáticas existem moléculas microbicidas.</p><p>Uma vez que consigam ultrapassar tais barreiras, outros mecanismos</p><p>inatos assumem a resposta. Peptideoglicanos da parede celular de</p><p>bactérias Gram-positivas e o LPS, das Gram-negativas, ativam a via</p><p>alternativa do sistema complemento que, além induzir a lise da célula</p><p>bacteriana pela formação do Complexo de Ataque à Membrana, ainda</p><p>gera peptídeos que atuam como opsoninas e mediadores inflamatórios.</p><p>Aqui, vale destacar o papel da proteína C reativa (PCR), uma proteína</p><p>de fase aguda produzida pelo fígado. A PCR possui múltiplos efeitos,</p><p>atuando como opsonina, ativadora do sistema complemento e indutora</p><p>do Fator de Necrose Tumoral α (TNFα), citocina importante na fase</p><p>inicial da resposta imune.</p><p>A ativação de fagócitos, como neutrófilos e macrófagos, constitui outro</p><p>mecanismo imprescindível na resposta contra esses micro-organismos.</p><p>ASSIMILE</p><p>O processo de fagocitose inicia-se com o reconhecimento</p><p>de moléculas PAMPs por receptores de reconhecimento</p><p>padrão. O micro-organismo reconhecido é internalizado e</p><p>preso no que chamamos de vesícula fagocítica. Existem</p><p>três mecanismos principais pelos quais os fagócitos</p><p>conseguem eliminar o patógeno. O primeiro depende da</p><p>fusão dos lisossomos aos fagossomos, formando o</p><p>fagolisossomo. Com isso, as enzimas digestivas contidas</p><p>na organela são liberadas na vesícula e podem atuar</p><p>sobre o conteúdo fagocitado. Outras enzimas presentes</p><p>nos grânulos dos neutrófilos também podem contribuir</p><p>neste processo. O segundo mecanismo é chamado de</p><p>explosão respiratória, ou explosão oxidativa, e leva à</p><p>geração de espécimes reativas de oxigênio (iROS). A</p><p>enzima NADPH Oxidase Fagocitária, presente na</p><p>membrana do fagolisossomo e ativada por citocinas</p><p>inflamatórias ou sinalização via receptores do tipo Toll,</p><p>atua sobre a molécula de O2, formando superóxidos. Em</p><p>seguida, esses superóxidos são transformados em</p><p>peróxidos que, pela ação da mieloperoxidase presente</p><p>nos fagócitos, transforma íons haleto em ácidos</p><p>hipohaletos, moléculas extremamente tóxicas aos micro-</p><p>organismos. Por fim, o terceiro mecanismo diz respeito à</p><p>formação de espécimes reativas de óxido nítrico (iNOS).</p><p>Para tanto, a enzima Óxido Nítrico Sintase, estimulada</p><p>pelos mesmos fatores que a Oxidase Fagocitária, atua</p><p>sobre a arginina, levando à formação de óxido nítrico</p><p>gasoso. Esse gás combina-se com peróxidos formados no</p><p>mecanismo anterior e geram radicais de peróxido nitrito,</p><p>altamente reativos. Os dois últimos mecanismos, além de</p><p>gerarem radicais livres, também contribuem para a</p><p>acidificação do meio interno da vesícula e para o aumento</p><p>da osmolaridade, fatos que favorecem a atividade das</p><p>enzimas descritas no primeiro mecanismo.</p><p>Adicionalmente à sua função fagocítica, a ativação de neutrófilos, após</p><p>o reconhecimento de PAMPs, pode levar à formação das Armadilhas</p><p>Extracelulares de Neutrófilos (NETs - Neutrophil Extracellular Traps).</p><p>Essas estruturas são resultado de um tipo de morte celular programada,</p><p>chamada de NETose; o processo culmina na descondensação do DNA</p><p>dos neutrófilos, na perda da membrana nuclear e na liberação da</p><p>cromatina para o meio extracelular, levando consigo enzimas contidas</p><p>nos grânulos citoplasmáticos, tais como a elastase, a mieloperoxidase e</p><p>a lactoferrina. Como resultado, forma-se uma rede de DNA que captura</p><p>e mata os micro-organismos, além de facilitar a opsonização por outros</p><p>fagócitos locais. É válido lembrar que, apesar de constituir um</p><p>mecanismo de defesa, a NETose também contribui para o dano</p><p>tecidual.</p><p>Em meio ao ambiente inflamatório, algumas citocinas destacam-se por</p><p>seus efeitos clínicos. O TNFα e a interleucina 1 (IL1) induzem a</p><p>produção de prostaglandinas hipotalâmicas, ocasionando a febre. A</p><p>significância biológica da febre ainda é controversa, mas diversos</p><p>trabalhos já demonstraram que a elevação da temperatura corporal</p><p>pode diminuir a proliferação bacteriana, além de estimular diversas</p><p>funções imunológicas. Em conjunto com a IL6, o IL1 e o TNFα também</p><p>aumentam a expressão de moléculas de adesão, facilitando a</p><p>passagem de células do sistema imune de dentro do vaso sanguíneo</p><p>para o sítio de infecção, além disso, estimulam a produção de óxido</p><p>nítrico por neutrófilos e macrófagos.</p><p>Na resposta adaptativa contra bactérias extracelulares, há o predomínio</p><p>de resposta humoral. Anticorpos de alta afinidade para antígenos da</p><p>parede celular, ou para as toxinas produzidas por esses patógenos,</p><p>atuam como opsoninas, agentes neutralizantes ou ativadores da via</p><p>clássica do sistema complemento. É comum que as células TCD4+</p><p>assumam o perfil Th17 e, pela liberação de IL17A e IL17F, melhorem a</p><p>ativação de neutrófilos já atuantes na resposta. A IL22, também</p><p>produzida por essas células, possui um efeito sobre o epitélio,</p><p>estimulando a regeneração epitelial e induzindo a produção de</p><p>defensinas, moléculas microbicidas de amplo espectro.</p><p>Por estarem o tempo todo visíveis, e, logo, acessíveis aos receptores</p><p>inatos, produtos bacterianos, como o LPS ou o Ácido Lipoteicóico,</p><p>induzem um grande estímulo inflamatório que, muitas vezes, pode</p><p>culminar no fenômeno conhecido como “tempestade de citocinas”. Aqui,</p><p>quantidades acima do normal das já mencionadas citocinas IL6, IL1 e</p><p>TNFα são produzidas e podem resultar no choque séptico, quadro</p><p>caracterizado pelo colapso do sistema circulatório, coagulação</p><p>intravascular disseminada e distúrbios metabólicos em vários tecidos.</p><p>Certas toxinas bacterianas, chamadas de superantígenos, também</p><p>podem levar à síndrome inflamatória sistêmica. Essas toxinas são</p><p>capazes de ativar de forma inespecífica muitos linfócitos T auxiliares</p><p>que, por sua vez, produzem quantidades acima do normal de citocinas</p><p>inflamatórias, levando a um quadro similar ao observado no choque</p><p>séptico. Além do dano tecidual causado pela</p><p>inflamação exacerbada,</p><p>uma complicação tardia que pode advir da infecção por esse tipo de</p><p>bactéria é a geração de anticorpos autorreativos, causadores de</p><p>doenças autoimunes, como a febre reumática associada à infecção por</p><p>alguns sorotipos de estreptococos β-hemolíticos.</p><p>Como as bactérias extracelulares são susceptíveis à destruição quando</p><p>fagocitadas, elas desenvolveram mecanismos para escapar do</p><p>reconhecimento pelas células imunes e da fagocitose. Quanto aos</p><p>mecanismos já descritos, podemos destacar a produção de proteases</p><p>que degradam a porção Fc de anticorpos opsonizantes, a alteração de</p><p>antígenos superficiais e a modificação de algumas de suas moléculas</p><p>estruturais, como a adição de ácido siálico ao LPS.</p><p>Quando falamos de bactérias intracelulares, temos um padrão de</p><p>resposta diferente do que vimos até aqui. Por se tratarem de micro-</p><p>organismos capazes de se proliferar dentro dos fagócitos, eles estão,</p><p>na maior parte do tempo, inacessíveis às moléculas humorais. A defesa</p><p>inata baseia-se, então, na ativação dos fagócitos, numa tentativa de</p><p>eliminar as bactérias que os infectam e na ação de células Natural</p><p>Killers (NK), que possuem função citotóxica. Essas células também são</p><p>fontes da citocina IFNγ, potente estimulador das enzimas participantes</p><p>da produção de iROS e iNOS nos fagócitos. Na maioria das vezes, a</p><p>imunidade inata será insuficiente para eliminar esses patógenos,</p><p>havendo, assim, a necessidade de mecanismos adaptativos mais</p><p>eficazes.</p><p>Na resposta adaptativa contra bactérias intracelulares, há o predomínio</p><p>da resposta celular, com a participação de macrófagos e células T</p><p>CD8+ citotóxicas. No decorrer da resposta, linfócitos T CD4+ auxiliares</p><p>diferenciam-se em células efetoras do subtipo Th1, graças à produção</p><p>de IL12 no sítio de infecção. Essas células passam, então, a expressar</p><p>a molécula CD40L e a produzir grandes quantidades de IFNγ, estímulos</p><p>que induzem a diferenciação dos macrófagos no subtipo M1,</p><p>inflamatório, e potencializam os mecanismos já descritos de eliminação</p><p>do conteúdo fagocitado. Tudo isso dificulta a proliferação bacteriana no</p><p>interior desses fagócitos. Algumas bactérias, no entanto, conseguem</p><p>escapar da vesícula fagocítica para o citosol, ficando inacessíveis aos</p><p>mecanismos microbicidas. Dessa forma, a erradicação da infecção</p><p>depende da eliminação da célula infectada. Esta ação é desempenhada</p><p>pelas células T citotóxicas, por meio de dois mecanismos principais. O</p><p>primeiro, também realizado por células NK, depende da liberação de</p><p>perforina, proteína que forma um poro na membrana plasmática da</p><p>célula-alvo e permite a passagem da granzima. Esta enzima, também</p><p>liberada pela célula citotóxica, é capaz de ativar caspases e iniciar a via</p><p>intrínseca de apoptose. Já o segundo mecanismo, apresentado apenas</p><p>pelos linfócitos T citotóxicos, baseia-se na ligação entre a molécula</p><p>FasL, expressa na membrana desses linfóctitos, e a molécula Fas,</p><p>presente na membrana da célula-alvo. Como resultado, ocorre a</p><p>ativação da via extrínseca de apoptose na célula infectada.</p><p>Os mecanismos de evasão desenvolvidos pelas bactérias intracelulares</p><p>dependem de estratégias para evitar sua eliminação após a fagocitose.</p><p>A Mycobacterium tuberculosis, causadora da tuberculose, e</p><p>a Legionella pneumophila, associada a quadros de pneumonias, são</p><p>capazes de inibir a fusão entre o lisossomo e o fagossomo. A</p><p>Mycobacterium leprae, agente causador da lepra, é capaz de inativar</p><p>iROS e iNOS. Já a Listeria monocytogenes, capaz de desencadear a</p><p>meningite, rompe a membrana da vesícula fagocítica e escapa para o</p><p>citoplasma dos fagócitos. Essa resistência é a principal responsável</p><p>pela ocorrência de infecções crônicas que perduram por anos, mesmo</p><p>após uma aparente cura, é, também, responsável pela inflamação</p><p>granulomatosa, característica desse tipo de infecção. Como esses</p><p>micro-organismos persistem por longos períodos no hospedeiro,</p><p>causam a estimulação antigênica crônica de linfócitos T e de</p><p>macrófagos, que se acumulam no sítio de infecção e acabam</p><p>estimulando a formação de uma cápsula fibrosa no local. Esse tecido</p><p>inflamado é o que chamamos de granuloma. Como exemplo, podemos</p><p>citar a infecção por Mycobacterium tuberculosis. Durante a infecção</p><p>inicial, o bacilo multiplica-se lentamente no pulmão do hospedeiro,</p><p>causando apenas uma inflamação leve, contida por macrófagos</p><p>alveolares. A maioria dos pacientes é assintomática nesta fase. Após 6</p><p>a 8 semanas, com a ativação dos linfócitos T auxiliares, ocorre a</p><p>produção elevada das citocinas IFNγ e TNFα, o que resulta, também,</p><p>no aumento da inflamação. Este fato, associado à capacidade de</p><p>escape já mencionada apresentada por essas bactérias, resulta na</p><p>retroalimentação positiva da ativação dos linfócitos T e na formação do</p><p>granuloma. Um ponto agravante é a necrose caseosa observada no</p><p>granuloma, que ocorre em consequência da liberação de enzimas</p><p>digestivas e espécimes reativas de oxigênio pelos macrófagos,</p><p>resultando tanto na injúria tecidual quanto nos sinais clínicos da</p><p>tuberculose.</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>Pessoas infectadas por M. tuberculosis apresentam</p><p>uma reação cutânea chamada de hipersensibilidade</p><p>tardia, caracterizada por eritema e edema local após o</p><p>contato com antígenos da bactéria. Esse fato é explorado</p><p>na prática clínica no diagnóstico de infecção da doença</p><p>latente e da tuberculose infantil. O teste, chamado de PPD</p><p>(Derivado Proteico Purificado), Reação de Mantoux ou</p><p>Teste Tuberculínico, é baseado na inoculação</p><p>intradérmica, geralmente no antebraço do paciente, da</p><p>tuberculina purificada. A inoculação do antígeno</p><p>desencadeia a reativação dos linfócitos T sensibilizados,</p><p>que culmina na formação de um pequeno nódulo local</p><p>(enduração), resultado de um infiltrado composto por</p><p>linfócitos, macrófagos e granulócitos. Após 48h a 72h da</p><p>aplicação, é feita a medição do maior diâmetro transverso</p><p>da área de endurecimento palpável, utilizando-se uma</p><p>régua milimetrada específica. O resultado é descrito em</p><p>milímetros e considera-se como infectado pela M.</p><p>tuberculosis o paciente que tiver enduração igual ou</p><p>superior a 10 mm. Enduração de 5 a 9 mm corresponde à</p><p>vacinação por BCG ou a uma infecção passada pela</p><p>bactéria.</p><p>O teste de PPD é um teste padrão utilizado para detecção</p><p>da tuberculose latente no Sistema Único de Saúde do</p><p>Brasil (SUS). No entanto, em novembro do ano de 2020, o</p><p>Ministério da Saúde autorizou a incorporação do teste de</p><p>liberação de interferon-gama (Interferon Gamma</p><p>Release Assay _ IGRA), capaz de detectar o IFNγ</p><p>liberado por linfócitos T quando expostos a antígenos</p><p>do M. tuberculosis in vitro. Os testes IGRA podem ser</p><p>do tipo imunoenzimático (ELISA) e são realizados em uma</p><p>única visita, com resultados disponíveis em 24 horas, além</p><p>de possuir uma interpretação padronizada.</p><p>Apesar de o padrão de resposta Th1 mostrar-se insuficiente para</p><p>controlar a infecção por alguns tipos de bactérias frente aos</p><p>mecanismos de evasão por elas apresentados, não fazê-lo pode ser</p><p>pior para o hospedeiro. Um exemplo é observado em pacientes</p><p>infectados pela Mycobacterium leprae. Existem duas formas polares de</p><p>lepra: a forma tuberculóide, mais branda, caracterizada por lesões</p><p>contidas, com comprometimento dos nervos sensoriais da pele, e a</p><p>forma virchowiana, mais grave, caracterizada por neurite e eritema</p><p>nodoso disseminados. Esta última está associada ao desenvolvimento</p><p>de um perfil inflamatório do subtipo Th2, que contribui para o</p><p>espalhamento da bactéria. Os macrófagos, sob a influência das</p><p>citocinas deste perfil, diferenciam-se no subtipo M2, anti-inflamatório,</p><p>incapaz, portanto, de eliminar as bactérias que os infectam.</p><p>Você deve estar se perguntando como fazemos o diagnóstico de</p><p>infecções bacterianas. Para a maioria dos casos, os testes padrão-ouro</p><p>são aqueles baseados no isolamento e na cultura do agente causador</p><p>da infecção, ou, ainda, em testes moleculares. No entanto, o</p><p>imunodiagnóstico tem se mostrado bastante útil neste quesito,</p><p>auxiliando, inclusive, na determinação</p><p>da fase da doença. Um exemplo</p><p>que mostra a importância do imunodiagnóstico nas doenças</p><p>bacterianas é a infecção pelo Treponema pallidum, causador de uma</p><p>doença sexualmente transmissível, conhecida como sífilis. O</p><p>imunodiagnóstico da sífilis é baseado em testes não treponêmicos e em</p><p>testes treponêmicos. Os primeiros são baseados na reação de</p><p>floculação (uma espécie de aglutinação), que consiste em suspensões</p><p>de cristais de colesterol, como suporte da cardiolipina, em meio aquoso,</p><p>contendo lecitina. A cardiolipina é um fosfolipídeo estruturalmente muito</p><p>parecido com os que compõem a membrana do treponema. Na</p><p>presença de anticorpos anticardiolipina na amostra do paciente, ocorre</p><p>a aglutinação, visível a olho nú, dos cristais de colesterol. Esse é o</p><p>fundamento de testes baratos, sensíveis e bastante utilizados como</p><p>triagem dos pacientes doentes, tais como o VDLR (Veneral Disease</p><p>Research Laboratory) e suas variantes, o RPR (Rapid Plasma Reagin)</p><p>e o Carbotest®. Os testes treponêmicos são realizados com o próprio T.</p><p>pallidum ou com seus antígenos. Como exemplos, temos o FTA-Abs,</p><p>baseado na imunofluorescência indireta, que busca por anticorpos</p><p>treponema específicos; também utilizados para a pesquisa de</p><p>anticorpos específicos, temos o imunoensaio enzimático treponêmico</p><p>(EIA) e os testes rápidos de fluxo lateral. A combinação dos resultados</p><p>obtidos com um teste treponêmico auxilia no acompanhamento da</p><p>eficácia do tratamento do paciente e do possível desenvolvimento da</p><p>neurosífilis, além do diagnóstico da sífilis congênita. A sorologia não</p><p>treponêmica é indicada para o diagnóstico e seguimento terapêutico,</p><p>pois é útil na determinação da concentração (titulação) dos anticorpos</p><p>produzidos pelo paciente e tende a se tornar não reagente após o</p><p>tratamento. Na doença ativa, o VDLR, por exemplo, apresenta títulos</p><p>altos (maiores ou iguais a 1:16). Estes resultados, ou a elevação do</p><p>título em, pelo menos, quatro vezes em relação ao exame anterior,</p><p>indicam que o paciente deve receber o tratamento novamente. Já a</p><p>sorologia treponêmica é útil para a confirmação diagnóstica. É válido</p><p>mencionar que é possível a ocorrência de um fenômeno conhecido</p><p>como “cicatriz imunológica”, quando o paciente comprovadamente</p><p>tratado ainda apresenta reatividade nos testes treponêmicos e</p><p>apresentam, nos testes não treponêmicos quantitativos, baixos títulos</p><p>de anticorpos. Nestes casos, deve-se comprovar o tratamento, uma vez</p><p>que títulos baixos de anticorpos também são encontrados na sífilis</p><p>primária ou na sífilis latente não tratada.</p><p>RESPOSTA IMUNE CONTRA FUNGOS</p><p>As infecções fúngicas, também conhecidas como micoses, são</p><p>importantes causas de morbidades em seres humanos. Algumas</p><p>infecções costumam ser endêmicas, causadas por fungos ambientais,</p><p>cujos esporos são inalados pelo homem. Outras podem ser</p><p>oportunistas, uma vez que são causadas por agentes que induzem</p><p>doenças leves a moderadas em indivíduos saudáveis e, naqueles</p><p>imunocomprometidos, causam quadros mais graves.</p><p>Diferentes fungos infectam humanos e podem sobreviver no meio</p><p>extracelular ou dentro dos fagócitos. A resposta imune contra esses</p><p>patógenos é, portanto, a mistura entre as respostas vistas contra as</p><p>bactérias intra e extracelulares. Os principais mediadores da imunidade</p><p>inata contra os fungos são os neutrófilos, capazes de liberar moléculas</p><p>fungicidas, tais como as espécies reativas de oxigênio e enzimas</p><p>lisossomais. Adicionalmente, a ativação das vias alternativa e da lectina</p><p>do sistema complemento também colabora para o controle da infecção.</p><p>A resposta adaptativa que se segue dependerá do tipo de infecção.</p><p>Fungos intracelulares facultativos, como o Histoplasma capsulatum, por</p><p>exemplo, que causam infecções pulmonares e hepáticas, e</p><p>o Cryptococcus neoformans, causador de doença pulmonar e nervosa,</p><p>despertam o perfil de resposta Th1. Esta resposta cursa com a ativação</p><p>do macrófago para a liberação de IFNγ pelas células Th1 e a atuação</p><p>das células TCD8+, características da resposta celular. Subtipos de</p><p>anticorpos opsonizantes são produzidos e contribuem para a fagocitose</p><p>desses micro-organismos. Já fungos extracelulares, como a forma</p><p>leveduriforme da Candida albicans, natural da flora urogenital feminina,</p><p>podem desencadear o perfil de auxílio Th17, caracterizado pelo</p><p>recrutamento de monócitos e neutrófilos para o sítio de infecção. Vale</p><p>ressaltar que a ausência do desenvolvimento dos perfis adequados de</p><p>resposta adaptativa pode levar a quadros muito mais graves de</p><p>infecção fúngica.</p><p>O imunodiagnóstico neste tipo de infecção é pouco explorado, sendo os</p><p>testes padrão-ouro baseados, primariamente, na identificação do fungo</p><p>em amostras teciduais.</p><p>REFLITA</p><p>A alergia ou atopia é uma reação tipicamente Th2. Ou</p><p>seja, os indivíduos alérgicos tendem a responder com</p><p>esse perfil de resposta às moléculas que lhes causam</p><p>alergia. Diversos trabalhos já demonstraram que a</p><p>candidíase vaginal é mais frequente em mulheres que são</p><p>alérgicas. Você consegue pensar em uma explicação</p><p>possível para esse fenômeno?</p><p>Nesta seção, você descobriu as particularidades da resposta imune</p><p>contra bactérias e fungos, além dos mecanismos de evasão da reposta</p><p>imune que cada tipo apresenta. Agora é com você, aprofunde seus</p><p>conhecimentos lendo artigos científicos e tire suas dúvidas com o</p><p>professor. Boa sorte!</p><p>FAÇA VALER A PENA</p><p>Questão 1</p><p>Algumas bactérias extracelulares podem infectar o sangue, tecidos</p><p>conectivos e espaços como o lúmen do trato gastrointestinal ou da</p><p>mucosa aérea, podendo causar danos ao hospedeiro por três</p><p>mecanismos principais: pela indução da inflamação, pela produção de</p><p>endotoxina e produção de exotoxina.</p><p>Assinale a alternativa que apresenta corretamente a definição de</p><p>exotoxinas.</p><p>a. Correspondem a moléculas secretadas apenas por bactérias</p><p>Gram-positivas.</p><p>b. Correspondem a moléculas estruturais presentes na parede</p><p>celular das bactérias.</p><p>c. Correspondem a moléculas citotóxicas secretadas por algumas</p><p>bactérias extracelulares.</p><p>d. Correspondem a moléculas secretadas por bactérias</p><p>fagocitadas por neutrófilos.</p><p>e. Correspondem a moléculas secretadas apenas por bactérias</p><p>Gram-negativas.</p><p>Questão 2</p><p>O desenvolvimento de uma doença infecciosa envolve interações</p><p>complexas entre o patógeno e o hospedeiro. Se, por um lado, a</p><p>virulência do micro-organismo determina sua capacidade de invasão</p><p>tecidual, colonização e evasão do sistema imunológico, por outro,</p><p>susceptibilidades naturais do hospedeiro, ou a reação exacerbada de</p><p>seu sistema de defesa, podem contribuir para este cenário.</p><p>Considerando o contexto, avalie as afirmativas a seguir:</p><p>I. Na resposta adaptativa contra bactérias extracelulares, há o</p><p>predomínio da resposta celular, enquanto as células NK correspondem</p><p>ao mecanismo inato de maior destaque.</p><p>II. Bactérias extracelulares podem desencadear uma ativação</p><p>patológica da resposta imune, ocasionando o choque séptico,</p><p>caracterizado pelo colapso do sistema circulatório, coagulação</p><p>intravascular disseminada e distúrbios metabólicos em vários tecidos.</p><p>III. Na resposta adaptativa contra bactérias intracelulares, há o</p><p>predomínio da resposta humoral, com atuação majoritária de anticorpos</p><p>de alta afinidade para antígenos da parede celular ou para as toxinas.</p><p>IV. Os mecanismos de evasão desenvolvidos pelas bactérias</p><p>intracelulares dependem, primariamente, de estratégias para evitar sua</p><p>eliminação após a fagocitose.</p><p>Considerando o contexto apresentado, assinale a alternativa correta.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-1%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-1%20.item-1</p><p>a. Apenas as afirmativas II, III e IV estão corretas.</p><p>b. Apenas as afirmativas III e IV estão corretas.</p><p>c. Apenas as afirmativas I, II e IV estão corretas.</p><p>d. Apenas as afirmativas II e IV estão corretas.</p><p>e. As afirmativas I, II, III e IV estão corretas.</p><p>Questão 3</p><p>As infecções fúngicas são importantes causas de morbidades em seres</p><p>humanos, principalmente associadas a quadros sistêmicos em</p><p>indivíduos imunossuprimidos.</p><p>Com base nas informações apresentadas, avalie as seguintes</p><p>asserções e a relação proposta entre elas.</p><p>I. A resposta imune contra os fungos é definida pela mistura entre os</p><p>perfis Th1 e Th17, variando de acordo com a espécie em questão.</p><p>PORQUE</p><p>II. Diferentes fungos infectam humanos e podem sobreviver no meio</p><p>extracelular ou dentro dos fagócitos.</p><p>A respeito dessas asserções, assinale a alternativa correta.</p><p>a. As asserções I e II são proposições verdadeiras e a II justifica a</p><p>I.</p><p>b. As asserções I e II são proposições verdadeiras, mas a II não</p><p>justifica a I.</p><p>c. A asserção I é uma proposição verdadeira e a II, falsa.</p><p>d. A asserção I é uma proposição falsa e a II, verdadeira.</p><p>e. As asserções I e II são proposições falsas.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e</p><p>Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.</p><p>BOGLIOLO, B. F. G. Patologia. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2016.</p><p>Disponível em: https://bit.ly/3q2J5yo. Acesso em: 1 mar. 2021.</p><p>BRASIL. Ministério da Saúde. Manual Técnico para Diagnóstico da</p><p>Sífilis. Brasília: Ministério da Saúde, 2016. Disponível</p><p>em: https://bit.ly/3zycgxJ. Acesso em: 1 mar. 2021.</p><p>BRASIL. Ministério da Saúde. Manual técnico para o controle da</p><p>https://bit.ly/3zycgxJ</p><p>https://bit.ly/3q2J5yo</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-3%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-2%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s1.html#accordion-2%20.item-1</p><p>tuberculose: cadernos de atenção básica. 6. ed. rev. e ampl. Brasília:</p><p>Ministério da Saúde, 2002. Disponível em: https://bit.ly/3zAJfl9. Acesso</p><p>em: 1 mar. 2021.</p><p>BRASIL. Ministério da Saúde. Sífilis: Estratégias para Diagnóstico no</p><p>Brasil. Brasília: Ministério da Saúde, 2010. Disponível</p><p>em: https://bit.ly/3zycDbB. Acesso em: 1 mar. 2021.</p><p>FERREIRA, A. W.; MORAES, S. L. Diagnóstico Laboratorial das</p><p>Principais Doenças Infecciosas e Autoimunes. 3. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Guanabara Koogan, 2018.</p><p>MACHADO, P. R. L. et al. Mecanismos de resposta imune às</p><p>infecções. An. Bras. Dermatol., [S. l.], v. 79, n. 6, 2004. Disponível</p><p>em: https://bit.ly/3q58GHe. Acesso em: 1 mar. 2021.</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s1.html#</p><p>https://bit.ly/3q58GHe</p><p>https://bit.ly/3zycDbB</p><p>https://bit.ly/3zAJfl9</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>FOCO NO MERCADO DE TRABALHO</p><p>RESPOSTA IMUNE A BACTÉRIAS E FUNGOS DE INTERESSE</p><p>CLÍNICO</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s1.html#</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>SEM MEDO DE ERRAR</p><p>Para auxiliar sua equipe, você deve lembrá-los de que os testes padrão-</p><p>ouro no diagnóstico das infecções bacterianas são aqueles baseados</p><p>no isolamento e na cultura do agente causador da infecção, ou, ainda,</p><p>em testes moleculares. No entanto, em alguns casos, o</p><p>imunodiagnóstico auxilia, inclusive, na determinação da fase da doença.</p><p>No caso da infecção pelo Treponema pallidum, causador da sífilis, o</p><p>imunodiagnóstico baseia-se em testes de triagem, como os não-</p><p>treponêmicos, e testes de confirmação, ou treponêmicos.</p><p>Especificamente no caso dessa infecção, pode ocorrer o fenômeno da</p><p>“cicatriz imunológica”, caracterizado pela persistência de resultados</p><p>reagentes nos testes treponêmicos e/ou reagentes, além de baixa</p><p>titulação nos testes não treponêmicos após o tratamento completo para</p><p>sífilis, o que pode durar anos ou a vida toda. Esses resultados positivos</p><p>não indicam infecção.</p><p>AVANÇANDO NA PRÁTICA</p><p>REAÇÃO EXPLICADA</p><p>Imagine que você foi convidado para integrar um projeto de pesquisa</p><p>em tuberculose. A pesquisa visa a compreender melhor os mecanismos</p><p>de escape do sistema imunológico apresentados pela Mycobacterium</p><p>tuberculosis, buscando por tratamentos mais eficazes contra a doença.</p><p>Por se tratar de um laboratório de risco biológico 3 e como você vai</p><p>trabalhar com a cultura de M. tuberculosis, você foi orientado a realizar</p><p>um teste de PPD (teste de tuberculina) antes de iniciar o trabalho na</p><p>pesquisa. Ao receber o resultado, você se surpreendeu, pois, sem</p><p>apresentar qualquer sintoma característico de tuberculose, o resultado</p><p>foi positivo, com um endurecimento de 7mm de diâmetro. Como você</p><p>interpreta esses resultados? Eles significam que você tem tuberculose?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s1.html#resolucao%20.item-1</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>RESPOSTA IMUNE A VÍRUS E PARASITAS DE INTERESSE CLÍNICO</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>O ano de 2020 deixou clara a necessidade do estudo das infecções</p><p>virais</p><p>a descrição do caso, você rapidamente desconfia que Thales</p><p>apresenta algum defeito na resposta inata. Como profissional da área,</p><p>quais informações apresentadas no texto ajudam a embasar essa</p><p>ideia? Correlacione o conteúdo estudado nesta seção com o quadro</p><p>clínico apresentado por Thales. Finalmente, qual o possível diagnóstico</p><p>do paciente?</p><p>Fique tranquilo, pois apesar de extenso, o conteúdo será abordado de</p><p>forma gradual, para que você entenda os achados clínicos e os</p><p>correlacione com as bases do funcionamento do sistema imunológico.</p><p>Bons estudos!</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>O nosso corpo é protegido contra infecções e outros tipos de lesões por</p><p>uma variedade de células e moléculas efetoras que, juntas, formam o</p><p>sistema imunológico. Nesta seção, iremos relembrar os princípios que</p><p>permeiam as respostas imunológicas, seus componentes e suas</p><p>principais características, a fim de avançarmos no entendimento dos</p><p>achados clínicos importantes na sua formação.</p><p>Pode-se considerar que a resposta imunológica a um desafio é dividida</p><p>em dois momentos distintos, porém interdependentes: a resposta inata</p><p>ou natural, mais imediata, e a resposta adaptativa ou adquirida, que se</p><p>desenvolve em seguida.</p><p>A resposta inata é responsável pela primeira linha de defesa contra</p><p>microrganismos, sendo constituída por mecanismos preexistentes à</p><p>infecção. Os principais componentes dessa resposta incluem: 1. As</p><p>barreiras físicas e químicas, tais como o epitélio e os compostos</p><p>químicos produzidos pelas células epiteliais; 2. As células fagocíticas,</p><p>como neutrófilos e macrófagos; 3. Células dendríticas, natural killers e</p><p>outros leucócitos com diferentes funções; e 4. Proteínas séricas,</p><p>pertencentes ao sistema complemento e outros mediadores</p><p>inflamatórios.</p><p>As barreiras presentes na imunidade inata bloqueiam a entrada de</p><p>microrganismos e eliminam ou limitam o crescimento de muitos</p><p>daqueles que são capazes de colonizar os nossos tecidos. Os</p><p>microrganismos que conseguem atravessar tais barreiras encontram as</p><p>células da resposta inata e são por elas reconhecidos. Esse</p><p>reconhecimento é o ponto-chave no desencadeamento de uma reação</p><p>inflamatória que culminará na ativação da resposta adaptativa que virá</p><p>a seguir. Para entendermos as bases desse processo, é importante</p><p>lembrarmos que as células da resposta inata possuem receptores de</p><p>reconhecimento de padrão ou PRRs (do inglês pattern recognition</p><p>receptors), responsáveis por reconhecer moléculas expressas por</p><p>grupos de patógenos, como lipopolissacarídeo (LPS) encontrado em</p><p>bactérias Gram-negativas ou RNA dupla fita, característico de alguns</p><p>tipos de vírus. Perceba que tais moléculas, coletivamente chamadas de</p><p>padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs – pathogen-</p><p>associated molecular patterns), não especificam qual microrganismo</p><p>está sendo reconhecido, porém dão uma ideia do tipo de patógeno que</p><p>nosso corpo está enfrentando. Os receptores padrões (inatos) também</p><p>são capazes de reconhecer moléculas endógenas, produzidas ou</p><p>liberadas por células danificadas, chamadas de padrão molecular</p><p>associado ao perigo (DAMPs – damage-associated molecular patterns).</p><p>As moléculas DAMPs são liberadas como resultado de dano celular</p><p>causado tanto por infecções quanto por queimaduras, substâncias</p><p>químicas, traumas mecânicos, radiação ou diminuição do suprimento</p><p>sanguíneo. Existem inúmeros tipos de receptores de reconhecimento de</p><p>padrão, cada qual para um alvo diferente, expressos na superfície das</p><p>células inatas, em vesículas fagocíticas e no citosol, ou seja, são</p><p>localizados em compartimentos onde há uma chance maior de</p><p>encontrar seu ligante correspondente.</p><p>Você deve estar se perguntando o que acontece quando uma célula da</p><p>resposta imune inata reconhece algumas dessas moléculas-padrão.</p><p>Bem, a ligação do PRR com seu alvo inicia uma via de transdução de</p><p>sinal que culmina na ativação da célula em questão e na produção de</p><p>citocinas e quimiocinas. As primeiras correspondem a um enorme grupo</p><p>de proteínas com estrutura e função diversas que auxiliam a regulação</p><p>e a coordenação das atividades das células envolvidas no processo. As</p><p>quimiocinas, por sua vez, são responsáveis pela migração e</p><p>movimentação das células para os sítios onde atuarão. Assim, podemos</p><p>dizer que as citocinas são as palavras com as quais as células do</p><p>sistema imune se comunicam e as quimiocinas, o GPS delas.</p><p>De acordo com o conjunto de PRRs estimulados, dois principais tipos,</p><p>não excludentes, de reação inata podem ocorrer: a inflamação e a</p><p>defesa antiviral. A inflamação é o processo que leva ao recrutamento de</p><p>leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos</p><p>e sua ativação para destruir os patógenos. O mecanismo de destruição</p><p>dependerá da célula ativada e do patógeno em questão. Macrófagos e</p><p>neutrófilos são fagócitos atuantes na ingestão e eliminação de</p><p>microrganismos em vesículas intracelulares. Eosinófilos, por outro lado,</p><p>têm sua ação baseada na liberação de grânulos importantes na</p><p>proteção contra helmintos. Já a defesa antiviral consiste em uma reação</p><p>mediada por citocinas específicas que estimulam células teciduais a</p><p>adquirirem resistência a infecção por vírus e ativam as células natural</p><p>killers, que passam a ser capazes de eliminar células infectadas por</p><p>esses patógenos.</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>Os receptores do tipo Toll (TLRs) formam uma das mais</p><p>importantes famílias de receptores de reconhecimento de</p><p>padrão. Existem pelo menos dez TLRs funcionais já</p><p>descritos em humanos, nomeados de acordo com a ordem</p><p>em que foram descobertos (TLR 1-10). Entre os seus</p><p>ligantes, podemos citar produtos de todas as classes de</p><p>microrganismos além de moléculas endógenas, geradas</p><p>por estresse celular. As moléculas TLRs funcionam na</p><p>forma de homo ou heterodímeros, ampliando, dessa</p><p>forma, o seu repertório de especificidades. Várias</p><p>combinações de TLRs são expressas em células imunes e</p><p>não imunes. Dos TLRs humanos, os 1, 2, 4, 5, 6 e 10 são</p><p>expressos na membrana plasmática e reconhecem</p><p>componentes da superfície dos patógenos. Os tipos 3, 7,</p><p>8 e 9 são encontrados na membrana de vesículas</p><p>endossômicas, sendo responsáveis pelo reconhecimento</p><p>de ácidos nucleicos. A interação entre o TLR e seu ligante</p><p>inicia uma via de transdução de sinal dependente da</p><p>molécula acessória MyD88, que culmina na ativação de</p><p>fatores de transcrição como o NF-ƙB e a proteína de</p><p>ativação 1 (AP-1), responsáveis pela expressão de genes</p><p>que codificam citocinas, quimiocinas e moléculas de</p><p>adesão, características da inflamação inata. Uma exceção</p><p>que vale destacar é o TLR3, que utiliza como molécula</p><p>acessória o TRIF. Como resultado, ocorre a ativação de</p><p>outros fatores de transcrição, como os fatores de resposta</p><p>ao interferon 3 e 7 (IFR 3 e IFR 7), responsáveis pela</p><p>expressão de interferons do tipo I, característicos do</p><p>estado antiviral . Alguns TLRs, como o TLR4, são</p><p>capazes de sinalizar por ambas as moléculas</p><p>adaptadoras, sendo, portanto, eficientes na ativação da</p><p>reação inflamatória e antiviral concomitantemente.</p><p>Caso o microrganismo consiga ultrapassar as barreiras teciduais e</p><p>alcance a corrente sanguínea, pode ainda ser reconhecido por</p><p>proteínas circulantes pertencentes à resposta inata. Entre os diferentes</p><p>tipos, destacam-se as proteínas do sistema complemento. Uma vez</p><p>ativadas por moléculas da superfície do patógeno, produtos da</p><p>clivagem proteolítica de componentes desse sistema são responsáveis</p><p>por estimular a resposta inflamatória e recobrir o microrganismo,</p><p>melhorando seu reconhecimento por fagócitos (processo chamado de</p><p>opsonização) ou simplesmente induzindo sua lise celular. Outras</p><p>proteínas solúveis do plasma também podem auxiliar nesses casos, tais</p><p>como a proteína C reativa, ficolinas e colectinas.</p><p>Como você já pode notar, a resposta inata conta com diversos</p><p>mecanismos capazes de controlar e mesmo erradicar as infecções.</p><p>Porém, alguns microrganismos desenvolveram formas de resistir a</p><p>esses mecanismos. Nesses casos, faz-se necessária a ativação de uma</p><p>resposta</p><p>devido ao surgimento do coronavírus SARS-CoV 2, que infectou</p><p>mais de 118 milhões de pessoas no mundo e levou à óbito mais de 2,5</p><p>milhões. Foi possível perceber que, além de entender o vírus e seu</p><p>mecanismo de infecção, era preciso olhar para a resposta imune do</p><p>hospedeiro, para então desenvolver kits de diagnóstico, vacinas</p><p>eficazes e tratamentos mais efetivos. Esse fato é verdade não apenas</p><p>para o novo coronavírus, mas também para outros vírus já conhecidos,</p><p>mas que ainda apresentam uma alta taxa de infecção mundial, tais</p><p>como as hepatites virais e o HIV.</p><p>Outro grupo de patógenos de grande importância clínica são os</p><p>parasitas. Responsáveis por um elevado número de casos em países</p><p>em desenvolvimento, os parasitas representam um dos grandes</p><p>desafios da saúde pública nesses locais, pois estão relacionados a</p><p>condições de pobreza, falta de saneamento básico e de acesso a</p><p>serviços de saúde de qualidade.</p><p>Devido à importância clínica desses agentes infecciosos, abordaremos,</p><p>nesta seção, os padrões de respostas imunes mais eficazes contra os</p><p>vírus, destacando particularidades referentes à fisiopatologia das</p><p>infecções e aos mecanismos de evasão desenvolvidos por eles.</p><p>Discutiremos, também, o imunodiagnóstico das hepatites virais e HIV, e,</p><p>por fim, abordaremos a reposta imune contra os parasitas de</p><p>importância médica.</p><p>Para contextualizar sua aprendizagem, vamos retomar a situação-</p><p>problema da seção anterior, em que você, já formado, é o responsável</p><p>técnico do laboratório de sorologia de um hospital. Hoje, você acaba de</p><p>receber em seu laboratório um estagiário que ficará sob sua</p><p>responsabilidade. Para iniciar o aprendizado, vocês estão analisando</p><p>um conjunto de resultados de exames sorológicos referentes a um</p><p>paciente internado com um quadro de febre, fraqueza, mal-estar, dor</p><p>abdominal e enjoo. O médico solicitou a sorologia completa das</p><p>hepatites virais, pois o paciente também se apresentava levemente</p><p>ictérico. Ao analisar os resultados referentes à hepatite B, vocês viram</p><p>que o paciente era “reagente” para os marcadores anti-HBc, anti-HBe e</p><p>anti-HBs. Rapidamente, seu estagiário responde que o diagnóstico de</p><p>infecção corrente para HBV é positivo. O que você diria a ele? Ele está</p><p>correto em sua observação?</p><p>Bem-vindo a mais uma seção. Você está prestes a dar mais um passo</p><p>rumo ao conhecimento sobre a Imunologia! Boa sorte!</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>Conforme falamos anteriormente, a defesa contra patógenos representa</p><p>uma das mais importantes funções do sistema imunológico.</p><p>Compreender as particularidades da resposta a diferentes tipos de</p><p>micro-organismos é essencial para o desenvolvimento de estratégias</p><p>que visam a diminuir as infecções. Para darmos continuidade ao seu</p><p>aprendizado, essa seção será dividida em duas partes. Na primeira,</p><p>abordaremos a resposta imune contra os vírus. Na segunda, a resposta</p><p>imune contra os parasitas.</p><p>RESPOSTA IMUNE CONTRA OS VÍRUS</p><p>Os vírus são partículas infecciosas cuja estrutura geral é composta por</p><p>um ácido nucleico, que pode variar entre RNA ou DNA na forma de</p><p>simples ou dupla-fita, e o capsídeo, uma estrutura proteica que envolve</p><p>o material genético. Juntos, o ácido nucleico e o capsídeo formam o</p><p>nucleocapsídeo. Alguns vírus ainda apresentam o envelope, uma</p><p>camada dupla de lipídeos derivada da membrana plasmática da célula</p><p>hospedeira, que recobre o nucleocapsídeo. São considerados parasitas</p><p>intracelulares obrigatórios, pois, devido à sua composição simples,</p><p>necessitam da maquinaria de síntese de ácido nucleico e de proteína</p><p>da célula para completar o seu ciclo replicativo. Virtualmente, qualquer</p><p>célula que tenha essa maquinaria é um alvo em potencial dos vírus,</p><p>seja uma célula bacteriana, fúngica, de protozoário, vegetal ou animal.</p><p>No entanto, o processo de infecção de uma célula é específico e</p><p>determinado pelo que chamamos de tropismo celular. A fim de</p><p>entendermos melhor esse ponto, precisamos nos lembrar de algumas</p><p>etapas da infecção viral.</p><p>Para um vírus infectar uma célula, é necessário, primeiro, fixar-se a ela.</p><p>A fixação e, portanto, o tropismo celular, depende da interação iônica</p><p>entre proteínas localizadas na superfície do vírus e moléculas</p><p>(proteínas, carboidratos ou lipídeos) da membrana plasmática da célula</p><p>hospedeira. Dessa forma, o que determina qual célula pode ou não ser</p><p>infectada por um vírus é a expressão de receptores aos quais as</p><p>moléculas virais podem ligar-se. Se ainda não ficou claro, pense na</p><p>molécula viral como uma espécie de chave, sendo o receptor celular</p><p>uma fechadura para a qual a chave viral é específica. O vírus só</p><p>conseguirá invadir as células que apresentarem tal fechadura. O</p><p>tropismo celular influencia o tipo de doença causada. Por exemplo, um</p><p>vírus que possui afinidade por células do fígado compromete a sua</p><p>função, pois interfere na síntese proteica, levando à injúria e,</p><p>finalmente, à sua morte. Assim, a interação entre o vírus e o hospedeiro</p><p>é um dos pontos-chave de inúmeros aspectos das doenças virais,</p><p>desde a transmissão até a capacidade de o vírus se sobrepor às</p><p>defesas do hospedeiro. Essa etapa é chamada de adsorção e é</p><p>seguida pela etapa de penetração do vírus na célula. Para alguns vírus</p><p>envelopados, deve ocorrer a fusão entre o envelope e a membrana</p><p>plasmática da célula, permitindo a liberação do nucleocapsídeo no</p><p>citoplasma dela. Para outros vírus, envelopados ou não, a entrada é</p><p>dependente de sua endocitose. As etapas posteriores acontecem de</p><p>inúmeras formas, a depender do tipo do vírus, mas abrangem: o</p><p>desnudamento – etapa em que o capsídeo é desmontado e o ácido</p><p>nucleico é exposto –; a replicação do ácido nucleico; a montagem e</p><p>maturação do capsídeo; e, por fim, a liberação dos novos vírus. A forma</p><p>como o vírus atua nesse processo interfere na velocidade da infecção,</p><p>no dano causado aos tecidos do hospedeiro e na intensidade da</p><p>resposta imune.</p><p>Os objetivos da resposta imune antiviral são bloquear a infecção e</p><p>eliminar as células já infectadas. Para tanto, as imunidades inata e</p><p>adaptativa apresentam mecanismos complementares de defesa. Ao</p><p>olharmos para a resposta inata, veremos que envolve: a produção de</p><p>interferons, a ação de células natural killers (NK) e outros mecanismos</p><p>que podem ocorrer de forma concomitante, porém de modo diferente</p><p>em relação à inflamação que vimos na resposta imune às bactérias</p><p>intracelulares.</p><p>Ainda na primeira unidade, discutimos que alguns receptores inatos</p><p>geram sinais que ativam os fatores de transcrição do tipo IRFs,</p><p>responsáveis pela expressão interferons (IFNs) tipo 1. O termo</p><p>interferon deriva de sua habilidade de interferir na infecção viral.</p><p>Existem vários tipos de interferons tipo I, dentre os quais podemos</p><p>destacar o IFNα, produzido por células dendríticas plasmocitóides e</p><p>fagócitos mononucleares, e o IFNβ, produzido por diferentes células,</p><p>inclusive por aquelas que estão infectadas. O receptor para estas</p><p>citocinas pode estar localizado em mais de um tipo celular, de modo</p><p>que seus efeitos são múltiplos e dependentes do alvo em questão. Em</p><p>comum, estimulam o estado antiviral, caracterizado pela expressão de</p><p>moléculas como a Proteína Quinase, ativada por RNA dupla-fita (PKR),</p><p>que bloqueia a transcrição e tradução do vírus, ou a RNase L, que</p><p>degrada o RNA viral. Este efeito acontece tanto na célula infectada</p><p>quanto nas células vizinhas, tornando-as mais resistentes à infecção.</p><p>Coletivamente, essas ações inibem a replicação e destroem o genoma</p><p>viral, sendo a base para a utilização de IFNα no tratamento de</p><p>infecções hepáticas virais crônicas, por exemplo. Por fim, os IFNs ainda</p><p>estimulam a migração e a fixação dos linfócitos nos linfonodos, onde</p><p>serão ativados, e aumentam a expressão de MHC de classe I pelas</p><p>células do tecido infectado. Além disso, também melhoram a</p><p>capacidade citotóxica das células NK e T CD8+, favorecendo a</p><p>diferenciação de linfócitos T CD4+ em células Th1 durante a resposta</p><p>adaptativa que se segue.</p><p>Os reservatórios da infecção podem ser destruídos de várias formas.</p><p>A</p><p>mais importante recai sobre a capacidade das células NK de eliminar as</p><p>células infectadas.</p><p>ASSIMILE</p><p>A atividade das NK é regulada pelo balanço entre os</p><p>sinais gerados por receptores de ativação e por receptores</p><p>de inibição. Os primeiros reconhecem um grupo</p><p>heterogêneo de ligantes, alguns dos quais são expressos</p><p>por células saudáveis, enquanto outros são</p><p>majoritariamente expressos por células infectadas ou</p><p>tumorais. Além disso, reconhecem também a porção Fc de</p><p>anticorpos do tipo IgG.</p><p>Já a maioria dos receptores de inibição reconhecem</p><p>moléculas de MHC de classe I. O reconhecimento</p><p>concomitante dos ligantes pelos seus respectivos</p><p>receptores bloqueia a ativação da célula NK. Por outro</p><p>lado, se a infecção por um vírus ou algum estresse celular</p><p>diminuir a expressão da molécula de MHC de classe I, fato</p><p>bastante comum nesses casos, haverá apenas o sinal</p><p>ativador, que culmina na liberação de perforina e</p><p>granzima, no ponto de contato com a célula-alvo, e na</p><p>indução da apoptose. Note que este mecanismo é similar</p><p>ao apresentado pelos linfócitos T CD8+.</p><p>Além do seu papel citotóxico, as células NK ativadas expressam IFNγ,</p><p>citocina classificada como interferon tipo II, que atua nos macrófagos. É</p><p>possível observar, aqui, um ciclo cooperativo entre essas células para</p><p>eliminar a infecção: enquanto o IFNγ produzido célula NK torna mais</p><p>eficiente a fagocitose por parte dos macrófagos, a IL12, secretada por</p><p>macrófagos ativados, melhora a função das NK.</p><p>Ainda visando a eliminar os reservatórios da infecção, podemos</p><p>destacar o reconhecimento do DNA viral por sensores citosólicos de</p><p>DNA (CDSs), com posterior ativação da autofagia, processo que</p><p>culmina na fusão dos lisossomos com organelas que contêm os vírus e</p><p>permitem a clivagem proteolítica dessas partículas infecciosas.</p><p>Adicionalmente, proteínas virais com conformação anormal podem se</p><p>acumular no citosol das células infectadas levando-as à apoptose.</p><p>E a resposta adaptativa, como ocorre? Nesse caso, também veremos</p><p>estratégias para impedir a infecção de novas células e para destruir as</p><p>já infectadas. A primeira estratégia é a geração de anticorpos</p><p>neutralizantes específicos, capazes de reconhecer e de ligar-se a</p><p>antígenos presentes no capsídeo ou envelope viral. Se essas forem as</p><p>moléculas usadas pelos vírus na fase de adsorção à célula hospedeira,</p><p>os anticorpos neutralizantes bloqueiam a infecção. Dessa forma, os</p><p>anticorpos podem prevenir tanto a infecção inicial quanto a infecção de</p><p>outras células não infectadas. Os anticorpos podem, ainda, ser</p><p>adjuvantes no mecanismo de citoxicidade dependente de anticorpo,</p><p>pois, ao reconhecerem antígenos virais na superfície da célula</p><p>infectada, servem como sinais ativadores para a ação das NKs. O</p><p>sistema complemento também pode participar da resposta antiviral</p><p>mediada por anticorpos, promovendo a fagocitose ou a lise direta dos</p><p>vírus envelopados.</p><p>Uma vez que o vírus entra na célula, ele fica inacessível aos anticorpos</p><p>neutralizantes. É neste momento que participam as células T citotóxicas</p><p>CD8+ (CTLs), influenciadas pelo ambiente de citocinas produzidas por</p><p>linfócitos auxiliares Th1. Conforme já mencionamos, as células T</p><p>citotóxicas reconhecem antígenos apresentados por moléculas de MHC</p><p>de classe I e induzem a apoptose das células infectadas. Além desse</p><p>efeito citotóxico, as CTLs também secretam citocinas inflamatórias,</p><p>como o IFNγ, que ativam os fagócitos e induzem a expressão de</p><p>nucleases nas células infectadas, favorecendo a degradação do</p><p>genoma viral. É importante destacar que alguns vírus podem sofrer</p><p>alterações nos antígenos de superfície, deixando de ser reconhecidos</p><p>pelos anticorpos, no entanto, células infectadas podem apresentar</p><p>algumas proteínas virais que são invariantes, logo, a defesa mediada</p><p>pelas células T citotóxicas permanece efetiva mesmo contra esses vírus</p><p>e suas formas variantes.</p><p>REFLITA</p><p>Durante a pandemia pelo coronavírus SARS_Cov2</p><p>surgiram formas virais variantes, diferentes do vírus</p><p>original. Sabendo que as vacinas desenvolvidas buscam</p><p>induzir a resposta antiviral nos indivíduos utilizando</p><p>antígenos do vírus original, e baseado no que acabou de</p><p>ler, o que você acha que pode ocorrer com a resposta</p><p>vacinal com o aparecimento dessas variantes?</p><p>Apesar de a resposta antiviral citotóxica ser efetiva, existem pontos que</p><p>devem ser destacados. Alguns vírus de DNA induzem infecções</p><p>latentes, caracterizadas por um balanço entre a infecção e a resposta</p><p>imune. Ou seja, são geradas CTLs que são capazes de controlar a</p><p>infecção, porém não conseguem erradicá-la. Como resultado, os vírus</p><p>permanecem dentro das células do hospedeiro por muito tempo.</p><p>Qualquer baixa na imunidade do indivíduo pode ocasionar a reativação</p><p>da infecção. São exemplos de vírus que fazem infecção latente: o vírus</p><p>Epstein-Barr e membros da família dos herpesvírus. Podemos destacar,</p><p>ainda, que, em algumas infecções por vírus não citopáticos, a injúria</p><p>tecidual é causada pela célula TCD8+. Nestes casos, os vírus</p><p>estimulam CTLs específicas, que matam as células infectadas durante a</p><p>tentativa fisiológica de conter a infecção. Um exemplo que demonstra</p><p>bem esse fato é a infecção pelo vírus da hepatite B (HBV). Pessoas</p><p>imunodeficientes, que possuem o sistema imunológico comprometido,</p><p>ao serem infectadas pelo HBV, não desenvolvem a doença, porém se</p><p>tornam carreadores de infecção para indivíduos saudáveis. As</p><p>respostas imunes antivirais também estão envolvidas no</p><p>desenvolvimento da doença de outras maneiras. Em infecções</p><p>persistentes, podem formar-se imunocomplexos de antígeno-anticorpo</p><p>circulantes, que se depositam na parede dos vasos sanguíneos,</p><p>ocasionando vasculite sistêmica. Algumas infecções também podem</p><p>gerar uma reação chamada de Aprimoramento da Doença Baseado em</p><p>Anticorpo, em que anticorpos (preexistentes), de baixa afinidade e não</p><p>neutralizantes, agravam a inflamação em casos de reinfecção pelo</p><p>mesmo vírus ou infecção por vírus da mesma família. Por fim, da</p><p>mesma forma que vimos acontecer em algumas infecções bacterianas,</p><p>similaridades estruturais entre proteínas virais e endógenas do</p><p>hospedeiro podem resultar em autoimunidade pós-infecção.</p><p>Os vírus, tal como outros micro-organismos, desenvolveram as mais</p><p>variadas formas de evadir a resposta imune. A principal é a frequente</p><p>alteração de seus antígenos, por meio de mutações em seu material</p><p>genético ou pela recombinação gênica com outros vírus da mesma</p><p>família. Como resultado, a resposta imune direcionada contra a forma</p><p>viral original torna-se ineficaz contra a forma variante. O mais comum,</p><p>como mencionado anteriormente, é haver a modificação de antígenos</p><p>superficiais, alvos de anticorpos neutralizantes. Porém, epítopos</p><p>reconhecidos pelas CTLs também podem sofrer variação. O vírus</p><p>influenza, causador da gripe, o HIV, causador da Síndrome da</p><p>Imunodeficiência Humana Adquirida e o vírus da hepatite C são</p><p>exemplos de vírus com alta taxa de variação antigênica. Outra forma de</p><p>evasão viral que vale destacar é a capacidade que alguns vírus têm de</p><p>produzir proteínas que bloqueiam, na célula infectada, diferentes</p><p>passos do processamento, transporte e apresentação de antígenos via</p><p>MHC de classe I. Dessa maneira, as células infectadas não são</p><p>reconhecidas pelas CTLs CD8+, restando às NK o papel de eliminá-las.</p><p>Conforme falamos no início desta seção, a produção de interferons tipo</p><p>I é essencial na resposta antiviral. Logo, muitos vírus desenvolveram</p><p>formas de bloquear parcialmente a síntese ou a ação dessas moléculas,</p><p>seja escondendo componentes que induziriam a produção desses</p><p>interferons, seja interferindo diretamente na via bioquímica responsável</p><p>pela sua liberação. Finalmente, a inativação de células da resposta</p><p>imune também compreende um mecanismo de evasão viral. O HIV é</p><p>um ótimo exemplo, pois infecta e elimina células T CD4+, responsáveis</p><p>por orquestrar a resposta adaptativa contra quaisquer patógenos.</p><p>O diagnóstico da maioria das infecções virais pode ser dividido em duas</p><p>principais</p><p>categorias de testes: os moleculares, que visam a identificar e</p><p>a quantificar o material genético dos vírus na amostra do paciente, e os</p><p>de imunodiagnóstico, que buscam identificar moléculas virais ou</p><p>anticorpos vírus-específicos na amostra analisada. Ambos os tipos de</p><p>testes geralmente são utilizados de forma complementar, não apenas</p><p>para identificar a presença do agente etiológico da infecção, como</p><p>também para determinar a fase da doença ou a presença de memória</p><p>imunológica (e, portanto, proteção) no indivíduo. A fim de exemplificar</p><p>essa questão, vamos discutir como é feito o diagnóstico das principais</p><p>hepatites virais.</p><p>HEPATITE A</p><p>O vírus da hepatite A (HAV) pertence à família Picornaviridae,</p><p>gênero Hepatovirus, espécie Hepatitis A vírus e apresenta como ácido</p><p>nucleico uma molécula de RNA de fita simples, de polaridade positiva</p><p>(+ssRNA). A hepatite A é transmitida pela via fecal-oral, por meio de</p><p>alimento e água contaminados, e constitui uma doença essencialmente</p><p>aguda.</p><p>O diagnóstico desta infecção é baseado na pesquisa de anticorpos</p><p>específicos anti-HAV IgM (infecção aguda) e anti-HAV totais (IgM e IgG</p><p>específicos) em amostras de soro ou plasma. Resultados positivos</p><p>apenas para anti-HAV IgM, ou positivos para ambos os marcadores,</p><p>indicam infecção corrente. Já resultados anti-HAV IgM negativos e anti-</p><p>HAV totais positivos indicam infecção passada ou resposta vacinal.</p><p>Resultados negativos para ambos os marcadores são encontrados em</p><p>indivíduos que não tiveram contato com o vírus ou que não foram</p><p>vacinados e indicam, portanto, susceptibilidade à infecção.</p><p>Existem disponíveis no mercado kits para diagnóstico baseados em</p><p>diferentes métodos, tais como ELISA ou ensaios de</p><p>quimioluminescência, por exemplo.</p><p>Além do vírus da hepatite A, vale mencionar outro vírus hepatotrópico</p><p>que também apresenta transmissão oral-fecal: o vírus da hepatite E.</p><p>HEV é um membro da família Hepeviridae, gênero Hepevirus, cujo</p><p>genoma é formado por RNA fita simples. Tal como vimos para o HAV, a</p><p>infecção por este vírus também pode ser silenciosa e costuma se</p><p>resolver sozinha. O diagnóstico é dado pela presença de IgM-HEV</p><p>específico, que marca infecção aguda, e IgG-HEV específico, que</p><p>aparece entre o 30º e o 40º dia de infecção, persistindo por anos após a</p><p>cura do indivíduo.</p><p>HEPATITE B</p><p>A hepatite B, causada pelo vírus de mesmo nome (HBV), é uma das</p><p>doenças infecciosas mais prevalentes no mundo. O HBV é um vírus</p><p>envelopado e possui o genoma constituído por DNA, sendo classificado</p><p>na família Hepadnaviridae, gênero Orthohepadnavirus,</p><p>espécie Hepatitis B virus. A transmissão do vírus pode ocorrer de três</p><p>formas: pela via parenteral, por meio do contato com sangue ou</p><p>hemocomponentes infectados; através de contato sexual; ou por</p><p>transmissão da mãe infectada para a criança durante o parto. Na</p><p>maioria dos casos, as infecções ocorrem de forma subclínica,</p><p>entretanto, de 2% a 10% dos pacientes evoluem para doença crônica e</p><p>cerca de 0,1 a 1% dos pacientes com hepatite B aguda desenvolve</p><p>hepatite severa ou fulminante.</p><p>Os antígenos que compõem o HBV e os anticorpos específicos para</p><p>esses alvos, produzidos durante o curso da infecção, servem como</p><p>marcadores sorológicos e auxiliam na compreensão da evolução da</p><p>doença. Na tabela a seguir, você encontra a descrição desses</p><p>marcadores.</p><p>Tabela 2.1 | Marcadores da infecção por HBV</p><p>Antígeno viral Anticorpo</p><p>HBsAg: antígeno de superfície (s).</p><p>Proteína do envelope viral e alvo</p><p>de anticorpos neutralizantes. É o</p><p>primeiro marcador a ser detectado,</p><p>indicando infecção corrente. Sua</p><p>Anti-HBc: anticorpo contra proteína</p><p>do core.</p><p>- IgM Anti-HBc: indica infecção</p><p>recente pelo HBV (seis meses ou</p><p>menos).</p><p>Antígeno viral Anticorpo</p><p>detecção por mais de seis meses</p><p>está relacionada à hepatite B</p><p>crônica.</p><p>- IgG Anti-HBc: surge durante a</p><p>fase aguda da infecção e persiste</p><p>por toda a vida da pessoa que foi</p><p>infectada. Indica infecção corrente</p><p>ou passada.</p><p>HBcAg: antígeno do core (c).</p><p>Proteína encontrada no capsídeo</p><p>viral. Não é encontrada no soro dos</p><p>indivíduos infectados, porém induz</p><p>anticorpos específicos.</p><p>Anti-HBe: anticorpo produzido</p><p>contra o HBeAg. É capaz de</p><p>controlar a replicação viral. Indica o</p><p>fim da fase replicativa do vírus.</p><p>HBeAg: antígeno e. Corresponde à</p><p>forma truncada do HBcAg e é</p><p>encontrado na forma solúvel no</p><p>soro de indivíduos infectados. Sua</p><p>detecção indica replicação do vírus</p><p>e está associada à elevada carga</p><p>viral circulante.</p><p>Anti-HBs:</p><p>anticorpo neutralizante produzido</p><p>contra o antígeno s. Indica</p><p>imunidade protetora contra o vírus.</p><p>Na ausência de outros anticorpos</p><p>marcadores, indica proteção</p><p>vacinal.</p><p>Fonte: adaptada de Brasil (2015, p. 30).</p><p>De acordo com o Manual Técnico para o Diagnóstico das Hepatites</p><p>Virais, do Ministério da Saúde (BRASIL, 2015), durante o curso da</p><p>infecção, o HBsAg é o primeiro a ser detectado, aparecendo,</p><p>aproximadamente, um mês após a exposição, e desaparecendo cerca</p><p>de 6 meses para as infecções com cura. Em seguida, surge o anti-HBc</p><p>IgM. Em conjunto, esses marcadores indicam infecção aguda. O anti-</p><p>HBc IgG manifesta-se em torno do segundo mês de infecção e pode ser</p><p>detectável por muitos anos após o contágio. Neste mesmo período</p><p>agudo, vem à tona o HBeAg, marcando a fase de replicação viral. O</p><p>desaparecimento do HbeAg circulante e o aparecimento do anti-HBe</p><p>indica o fim da replicação viral ativa e o início da resolução clínica, tanto</p><p>da infeção aguda quanto da infecção crônica. Por fim, a detecção do</p><p>anti-HBs indica a cura da doença. A cronificação da infecção é definida</p><p>pela persistência do vírus, ou seja, pela presença do HBsAg por mais</p><p>de seis meses, e pela ausência do anti-HBs. Já existe uma vacina que</p><p>confere proteção contra a hepatite B. Os indivíduos vacinados são</p><p>identificados pela presença de anti-HBs, sem qualquer outro marcador</p><p>adicional. Todos esses marcadores sorológicos circulantes podem ser</p><p>detectados no soro, plasma ou sangue de pacientes infectados, por</p><p>meio de imunoensaios, como ELISA. Apesar da alta sensibilidade</p><p>apresentada por esses testes, existe um período de janela imunológica</p><p>que varia de 30 a 60 dias. Neste período, o mais indicado é a realização</p><p>de testes moleculares que visam a identificar o DNA viral na amostra do</p><p>paciente.</p><p>HEPATITE C</p><p>O vírus da hepatite C (HCV) é um vírus de RNA fita simples pertencente</p><p>à família Flaviviridae, gênero Hepacivirus, espécie Hepatitis C virus. A</p><p>transmissão ocorre quase que exclusivamente pela exposição</p><p>parenteral a sangue, hemocomponentes ou objetos contaminados com</p><p>sangue infectado. É uma doença preocupante, visto que cerca de 20%</p><p>dos casos progridem para hepatite crônica ativa e cirrose, mesmo que a</p><p>infecção não seja clinicamente aparente.</p><p>O diagnóstico é realizado por meio de imunoensaios, como o ELISA,</p><p>para a detecção de anticorpos anti-HCV totais, que indicam contato com</p><p>o vírus da hepatite C. O antígeno core do HCV também pode ser</p><p>detectado pelos mesmos métodos e é um indicador da presença de</p><p>infecção ativa. É muito utilizado para confirmar o resultado da pesquisa</p><p>de anticorpos. Por fim, o RNA viral pode ser identificado por técnicas</p><p>moleculares, como o PCR, em tempo real. A determinação da carga</p><p>viral é feita por PCR quantitativo e é utilizada para avaliar a eficiência da</p><p>terapia antiviral.</p><p>HEPATITE D</p><p>O vírus da hepatite D pertence ao gênero Deltavirus, espécie Hepatitis</p><p>delta virus. O envoltório do HDV é constituído pelo HBsAg, antígeno de</p><p>superfície do vírus da hepatite B, do qual o HDV depende para penetrar</p><p>na célula e se multiplicar. Devido à sua dependência funcional, o HDV</p><p>tem mecanismos de transmissão idênticos aos do HBV. Pelo mesmo</p><p>motivo, a vacinação contra o HBV também confere proteção contra o</p><p>HDV.</p><p>O diagnóstico da hepatite D pode ser realizado por imunoensaios para</p><p>a detecção de anticorpos totais anti-HDV ou o antígeno do HDV</p><p>(HDAg). A detecção do genoma viral circulante também pode ser útil na</p><p>detecção da doença.</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>O imunodiagnóstico também é útil</p><p>na identificação da</p><p>infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Em</p><p>geral, baseia-se na identificação de anticorpos específicos</p><p>para os antígenos p24 e gp 41, do HIV-1, e gp36, do HIV-</p><p>2. Existem vários tipos de testes disponíveis no mercado,</p><p>porém, vale destacar o ELISA de 4ª geração, também</p><p>conhecido como Ensaio Imunoenzimático Combinado.</p><p>Segundo o Manual Técnico para Diagnóstico da</p><p>Infecção pelo HIV, do Ministério da Saúde (BRASIL,</p><p>2013), este teste permite a detecção, simultânea, da</p><p>presença de antígenos e anticorpos em uma amostra.</p><p>Para tanto, na fase sólida, são fixados anticorpos anti-p24,</p><p>outros antígenos do HIV-1, como as proteínas gp160,</p><p>gp120 e gp41, antígenos do grupo O, além de antígenos</p><p>de HIV-2. A presença de anticorpos, na amostra, é</p><p>detectada pela adição de uma solução de proteínas</p><p>recombinantes e de peptídeos sintéticos do HIV,</p><p>conjugadas com uma enzima. Já a presença de antígeno,</p><p>na amostra, é revelada adicionando-se anti-p24, também</p><p>conjugado a uma enzima. A positividade é dada pela</p><p>mudança de cor no meio. Este teste permitiu a diminuição</p><p>da janela imunológica para menos de 4 semanas.</p><p>RESPOSTA IMUNE AOS PARASITAS</p><p>O termo “parasita” refere-se a um grupo de agentes infecciosos que</p><p>abrange protozoários e helmintos, nos quais focaremos nesta seção,</p><p>além dos ectoparasitas, como piolhos e carrapatos. As doenças</p><p>parasitárias ainda representam um preocupante problema de saúde</p><p>pública. De acordo com a Organização Panamericana de Saúde (citado</p><p>em BRASIL, 2018), estima-se que, na América Latina e no Caribe, 46</p><p>milhões de crianças vivam em áreas de alto risco de infecção ou</p><p>reinfecção por helmintos, e cerca de 70,2 milhões, em áreas de alto</p><p>risco para doença de Chagas. Nestas mesmas regiões, cerca de 25</p><p>milhões de pessoas sofrem de esquistossomose e 12,6 milhões sofrem</p><p>de filariose linfática. Por ano, são relatados 51 mil novos casos de</p><p>leishmaniose cutânea.</p><p>Diferentes dos patógenos que estudamos até aqui, a maioria dos</p><p>parasitas possui ciclos de vida complexos, parte dos quais ocorre no</p><p>hospedeiro final (ser humano ou outro vertebrado) e parte que ocorre no</p><p>hospedeiro intermediário, geralmente invertebrado. A forma de</p><p>transmissão também é variada, podendo ocorrer pela picada de insetos</p><p>ou pela ingestão de alimento ou água contaminados.</p><p>O fato de muitos desses parasitas passarem por diferentes estágios de</p><p>desenvolvimento no hospedeiro dificulta a geração de uma resposta</p><p>imune eficaz, fazendo com que a maior parte das infecções parasitárias</p><p>torne-se crônica.</p><p>Protozoários e helmintos estimulam diferentes mecanismos inatos de</p><p>reposta. No caso dos protozoários, vemos a predominância de fagócitos</p><p>e a atividade de opsoninas. Vale destacar que muitos desses micro-</p><p>organismos desenvolveram formas de escapar da digestão após a</p><p>fagocitose e podem acabar utilizando os macrófagos como sítios de</p><p>replicação. Já os helmintos, além do tamanho que os impede de ser</p><p>fagocitados, apresentam um denso tegumento, que os torna resistentes</p><p>às moléculas citopáticas produzidas por macrófagos e neutrófilos.</p><p>Assim, a ativação do sistema complemento e as enzimas liberadas por</p><p>eosinófilos são os principais mecanismos inatos de contenção da</p><p>infecção.</p><p>A resposta adaptativa que se segue a cada uma dessas infecções</p><p>também varia. Como a maioria dos protozoários de interesse clínico,</p><p>tais como Leishmania sp, causadores das leishmanioses,</p><p>e Plasmodium sp, causadores da malária, são parasitas intracelulares,</p><p>a resposta adaptativa será baseada em mecanismos celulares similares</p><p>aos que vimos na reposta imune contra vírus e bactérias intracelulares</p><p>facultativas. O perfil de resposta predominante é o Th1. A produção de</p><p>IFNγ por essas células estimula a ativação de macrófagos, melhorando</p><p>sua capacidade de eliminar o conteúdo fagocitado. A ação de células T</p><p>CD8+ também é importante na eliminação dos reservatórios de</p><p>infecção. Apesar de alguns parasitas apresentarem mecanismos de</p><p>evasão a esse perfil de resposta, o desenvolvimento de um perfil Th2,</p><p>por exemplo, é associado a quadros mais graves de infecção.</p><p>Já a resposta adaptativa contra os helmintos é a única, dentre todos os</p><p>parasitas que vimos, que dependerá do perfil Th2 de resposta, com</p><p>produção de IL4, IL5 e IL13. A citocina IL5 ativa eosinófilos, e a IL4</p><p>estimula a produção de anticorpos IgE, capazes de ativar a</p><p>degranulação dessas células e de mastócitos. Em conjunto, IL4 e IL13</p><p>induzem a produção de muco intestinal e ativam o peristaltismo, a fim</p><p>de dificultar a fixação dos parasitas na parede intestinal. Ambas também</p><p>são responsáveis pela diferenciação de macrófagos para o perfil M2.</p><p>Macrófagos neste perfil produzem citocinas anti-inflamatórias, como</p><p>IL10 e Fator de Crescimento Tumoral beta (TGFβ), além de outros</p><p>fatores de crescimento tecidual que contribuem para o reparo do tecido</p><p>infectado.</p><p>Nas parasitoses, a resposta imunológica também pode contribuir para a</p><p>injúria tecidual, com a formação de granuloma e fibrose concomitantes.</p><p>Ovos de Schistosoma mansoni, por exemplo, podem se depositar no</p><p>fígado do hospedeiro, onde estimulam a formação de granulomas</p><p>induzidos pelo perfil Th2. Esses granulomas são caracterizados por</p><p>uma fibrose severa que pode resultar em cirrose, interrupção do fluxo</p><p>sanguíneo para o fígado e hipertensão portal.</p><p>Os parasitas também apresentam diversos mecanismos de evasão</p><p>imunológica, que vão de intensa variação antigênica à inativação do</p><p>sistema complemento e inibição direta da resposta imune do</p><p>hospedeiro.</p><p>Veja, você chegou ao final de mais uma seção! Agora, pratique e amplie</p><p>seus conhecimentos. Boa sorte!</p><p>FAÇA VALER A PENA</p><p>Questão 1</p><p>A resposta imune tem um papel fundamental na defesa contra agentes</p><p>infecciosos e constitui a principal barreira para a ocorrência de</p><p>infecções disseminadas. É baseada em mecanismos especializados</p><p>para responder de forma distinta a patógenos tão diferentes, como vírus</p><p>e protozoários.</p><p>Sobre a resposta imune contra vírus e parasitas, assinale a afirmativa</p><p>correta.</p><p>a. A imunidade contra helmintos baseia-se no perfil de reposta</p><p>Th17.</p><p>b. A imunidade contra protozoários baseia-se no perfil de reposta</p><p>Th12.</p><p>c. A imunidade contra vírus baseia-se no perfil de reposta Th17.</p><p>d. A imunidade contra vírus baseia-se no perfil de reposta Th1.</p><p>e. A imunidade contra protozoários baseia-se no perfil de reposta</p><p>Th17.</p><p>Questão 2</p><p>O HIV infecta, predominantemente, as células TCD4+, levando à</p><p>destruição dessas células. Como são responsáveis pela coordenação</p><p>da resposta imunológica, a diminuição numérica e a alteração de sua</p><p>função levam a uma supressão da resposta imunológica no indivíduo</p><p>infectado.</p><p>Com base nas informações apresentadas, avalie as seguintes</p><p>asserções e a relação proposta entre elas:</p><p>I. A maioria dos métodos de imunodiagnóstico para a infecção pelo HIV</p><p>busca por antígenos do vírus na amostra dos pacientes.</p><p>PORQUE</p><p>II. A janela imunológica em um teste para a detecção do HIV refere-se</p><p>ao período entre a infecção pelo HIV e a detecção do primeiro</p><p>marcador, podendo variar a depender do teste em questão.</p><p>A respeito dessas asserções, assinale a alternativa correta.</p><p>a. As asserções I e II são proposições verdadeiras e a II justifica a</p><p>I.</p><p>b. As asserções I e II são proposições verdadeiras, mas a II não</p><p>justifica a I.</p><p>c. A asserção I é uma proposição verdadeira e a II, falsa.</p><p>d. A asserção I é uma proposição falsa e a II, verdadeira.</p><p>e. As asserções I e II são proposições falsas.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-2%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-2%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-2%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-1%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-1%20.item-1</p><p>Questão 3</p><p>A hepatite viral corresponde a uma doença inflamatória do fígado,</p><p>caracterizada por manifestações clínicas como icterícia, colúria e acolia</p><p>fecal. Pode ser desencadeada por diferentes vírus, dentre os quais se</p><p>destacam os vírus da hepatite A, B, C e D. O diagnóstico laboratorial é</p><p>realizado por meio de pesquisas de marcadores virais, anticorpos do</p><p>paciente infectado e marcadores bioquímicos hepáticos.</p><p>Levando em consideração um paciente que apresenta HbsAg não</p><p>reagente, anti-HBs reagente, anti-HBc total não reagente e HbeAg não</p><p>reagente, assinale a alternativa que indica a interpretação correta.</p><p>a. O HBeAg não reagente e o HBsAg não reagente indicam</p><p>infecção aguda por HBV.</p><p>b. O anti-HBc total e HBs-Ag não reagentes indicam imunização</p><p>vacinal contra o HBV.</p><p>c. Anti-HBsAg reagente indica susceptibilidade à infecção por</p><p>HBV.</p><p>d. O anti-HBc total não reagente indica infecção crônica por HBV.</p><p>e. Apenas o anti-HBs reagente indica proteção vacinal.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e</p><p>Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.</p><p>BRASIL. Ministério da Saúde. Diagnóstico de Hepatites Virais.</p><p>Brasília: Telelab/Ministério da Saúde, 2014. Disponível em: https://bit.ly/</p><p>3wMg7VW. Acesso em: 12 mar. 2021.</p><p>BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de aconselhamento em</p><p>hepatites virais. Programa Nacional para a Prevenção e o Controle</p><p>das Hepatites Virais. Brasília: Ministério da Saúde, 2005. Disponível</p><p>em: https://bit.ly/3gv5vW2. Acesso em: 12 mar. 2021.</p><p>BRASIL. Ministério da Saúde. Manual Técnico para o Diagnóstico da</p><p>Infecção pelo HIV. Brasília: Ministério da Saúde, 2013. Disponível</p><p>em: https://bit.ly/3zJ9cPw. Acesso em: 12 mar. 2021.</p><p>BRASIL. Ministério da Saúde. Manual Técnico para o Diagnóstico</p><p>das Hepatites Virais. Brasília: Ministério da Saúde, 2015. Disponível</p><p>https://bit.ly/3zJ9cPw</p><p>https://bit.ly/3gv5vW2</p><p>https://bit.ly/3wMg7VW</p><p>https://bit.ly/3wMg7VW</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-3%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s2.html#accordion-3%20.item-1</p><p>em: https://bit.ly/3q024ty. Acesso em: 26 mar. 2021.</p><p>DIAGNÓSTICO de HIV. Telelab diagnóstico e monitoramento, [S. d.].</p><p>Disponível em: https://bit.ly/3vzwZy2. Acesso em 12 mar. 2021.</p><p>FERREIRA, A. W.; MORAES, S. L. Diagnóstico Laboratorial das</p><p>Principais Doenças Infecciosas e Autoimunes. 3. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Guanabara Koogan, 2018.</p><p>MACHADO, P. R. L. et al. Mecanismos de resposta imune às</p><p>infecções. An. Bras. Dermatol., [S. l.], v. 79, n. 6, 2004. Disponível</p><p>em: https://bit.ly/3q4WLZR. Acesso em: 1 mar. 2021.</p><p>BRASIL. Ministério da Saúde. Guia Prático para o Controle das Geo-</p><p>helmintíases. Brasília: Ministério da Saúde, 2018. Disponível</p><p>em: https://bit.ly/3q1vlUy. Acesso em 15 jun.2021.</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s2.html#</p><p>https://bit.ly/3q1vlUy</p><p>https://bit.ly/3q4WLZR</p><p>https://bit.ly/3vzwZy2</p><p>https://bit.ly/3q024ty</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>FOCO NO MERCADO DE TRABALHO</p><p>RESPOSTA IMUNE A VÍRUS E PARASITAS DE INTERESSE CLÍNICO</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s2.html#</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>SEM MEDO DE ERRAR</p><p>Para que você possa ensinar corretamente ao seu estagiário, é</p><p>necessário recordar que os marcadores sorológicos utilizados para o</p><p>diagnóstico desta infecção são divididos em dois grupos. O primeiro</p><p>grupo corresponde a antígenos originados do próprio vírus, como o</p><p>HBsAg, primeiro marcador a aparecer, o HBcAg, que não é encontrado</p><p>em amostras de pacientes e, finalmente, o HBeAg, relacionado à fase</p><p>de replicação viral. O outro grupo é referente aos anticorpos gerados</p><p>pelo hospedeiro, tais como o anti-HBc IgM, que indica infecção aguda,</p><p>anti-HBc IgG, que indica infecção corrente ou passada, o anti-HBe, que</p><p>sinaliza o fim da fase replicativa e, finalmente, o anti-HBs, anticorpos</p><p>neutralizantes, que representam cura. O fato de o paciente apresentar o</p><p>anti-HBs já exclui a possibilidade de infecção corrente. A presença dos</p><p>demais anticorpos indica que a proteção foi adquira por meio de uma</p><p>infecção pregressa. Logo, o estagiário se equivocou ao dar o</p><p>diagnóstico.</p><p>AVANÇANDO NA PRÁTICA</p><p>ESPERE MAIS UM POUCO</p><p>Imagine que você, já formado e trabalhando no Centro de Testagem e</p><p>Aconselhamento (CTA) de sua cidade, atende um paciente do sexo</p><p>masculino, 35 anos, caminhoneiro de profissão, que relata</p><p>emagrecimento de 12 kg e bastante fadiga, com início há 2 meses. O</p><p>paciente apresentava-se previamente com boa saúde. Ele afirma não</p><p>utilizar drogas; é tabagista e etilista. Relatou ter tido relação sexual com</p><p>uma parceira sem uso de preservativos. O médico que o atendeu</p><p>anteriormente solicitou a realização de um exame de triagem para HIV.</p><p>Este, no entanto, foi negativo. Com base no histórico do paciente e nos</p><p>sintomas por ele apresentados, o que você o aconselharia fazer? O</p><p>resultado é confiável? Ou ele deveria repetir o exame em alguns dias?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>Ver anotações0</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s2.html#resolucao%20.item-1</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>ESTRATÉGIAS PARA O DESENVOLVIMENTO DE VACINAS</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>A história da primeira vacina também marca o início da Imunologia</p><p>Experimental. O ano era 1722 e a varíola assombrava a Europa.</p><p>Edward Jenner fazia atendimentos médicos na área rural da Inglaterra e</p><p>observou que ordenhadores infectados com a varíola bovina, doença</p><p>que afetava o gado, não contraíam a forma mais grave da varíola</p><p>humana. Baseado nesta observação, Jenner inoculou o fluido das</p><p>pústulas da varíola bovina em um menino de 8 anos de idade.</p><p>Posteriormente, infectou-o intencionalmente com a varíola humana e o</p><p>menino não adoeceu. O trabalho foi publicado em 1978 e é o primeiro</p><p>registro oficial da vacinação. Desde então, tornou-se uma das mais</p><p>importantes estratégias de saúde pública no mundo, sendo responsável</p><p>pela erradicação da varíola na década de 1980 e pela redução bastante</p><p>expressiva da mortalidade e da morbidade de doenças como sarampo e</p><p>poliomielite.</p><p>Nos últimos 10 anos, houve uma verdadeira revolução no campo das</p><p>vacinas, levando a avanços em, virtualmente, todos os aspectos do</p><p>design vacinal, desde a descoberta de novos antígenos mais</p><p>imunogênicos e adjuvantes mais potentes até a criação de novas</p><p>plataformas mais eficazes e facilmente escalonáveis para a produção</p><p>em larga escala. Todo esse avanço refletiu-se no rápido</p><p>desenvolvimento de vacinas durante a pandemia do SARS-CoV2. E,</p><p>mais uma vez, nossa dependência pelas vacinas foi mostrada. Por</p><p>tratar-se de um tema extremamente importante na prática clínica, nesta</p><p>seção estudaremos a base das vacinas, a imunidade de rebanho, e</p><p>discutiremos, também, os diferentes tipos de plataformas vacinais,</p><p>abordando a importância dos adjuvantes.</p><p>Para contextualizar sua aprendizagem, vamos retomar a situação-</p><p>problema da seção anterior, em que você, já formado, é o responsável</p><p>técnico do laboratório de sorologia de um hospital. Conforme</p><p>mencionado na seção anterior, você tem, agora, um estagiário sob sua</p><p>responsabilidade. Por serem da área da saúde, todos os funcionários</p><p>de seu laboratório foram chamados para a vacinação anual contra a</p><p>gripe. Um dia após receber a vacina, seu estagiário passou a sentir</p><p>febre, calafrios e dor muscular. Por causa dos sintomas, ele acreditou</p><p>que a vacina o tivesse causado a gripe. O que você diria a ele? É</p><p>possível que a vacina da gripe cause a doença?</p><p>Bem-vindo à última seção desta unidade. Você está prestes a dar mais</p><p>um passo importante na construção de seu conhecimento sobre a</p><p>Imunologia. Boa sorte!</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>Ainda na primeira seção deste livro, você estudou as características das</p><p>respostas imunes. Viu que, graças à memória imunológica, um</p><p>indivíduo pode ficar protegido contra determinado patógeno,</p><p>respondendo mais rápido, e de forma mais eficiente, a sucessivos</p><p>contatos com ele. Dizemos que essa proteção, ou imunidade, é ativa,</p><p>pois o sistema imune do indivíduo exerce um papel direto na eliminação</p><p>do micro-organismo. No entanto, a imunidade também pode ser</p><p>passada de um indivíduo imune para outro não imune, por meio da</p><p>transferência adotiva de células ou, mais comumente, de anticorpos. A</p><p>essa imunidade dá-se o nome de passiva. A imunização passiva é uma</p><p>forma de conferir resistência rápida, sem a necessidade de esperar a</p><p>resposta imune ativa se desenvolver. Um exemplo fisiológico de</p><p>imunidade passiva é a transferência de anticorpos maternos para o feto</p><p>durante a gestação, de modo que os recém-nascidos possam combater</p><p>infecções antes mesmo de seu sistema imunológico ter a habilidade de</p><p>produzir anticorpos próprios. Uma diferença marcante entre as</p><p>imunidades é a sua duração. Enquanto a imunidade ativa é duradoura,</p><p>a imunidade passiva confere uma proteção transitória, pois não há</p><p>geração de memória imunológica no indivíduo que a recebeu.</p><p>Ambas as formas de conferir imunidade são hoje aplicadas na clínica. A</p><p>imunidade passiva é exercida, artificialmente, de três formas: por meio</p><p>da transferência de imunoglobulina humana hiperimune, ou seja, uma</p><p>alta concentração de um anticorpo de interesse obtido do soro de um</p><p>indivíduo imune; por meio da imunoglobulina humana combinada, feita</p><p>por um conjunto de anticorpos IgG obtido de diferentes doadores e</p><p>específico para vários antígenos; e por meio do soro (hiperimune)</p><p>heterólogo, um conjunto de anticorpos neutralizantes obtidos de</p><p>animais imunizados, geralmente cavalos, específicos para um</p><p>determinado antígeno, como o soro antiofídico, por exemplo.</p><p>Já a imunidade ativa pode ser adquirida, de forma artificial, por meio</p><p>das vacinas. Aqui, a intenção é fazer o sistema imunológico do</p><p>indivíduo não imune desenvolver uma resposta protetora e de memória.</p><p>Assim, ao entrar em contato naturalmente com o patógeno, o indivíduo</p><p>já estará imune a ele. Vale ressaltar que a eficiência deste método</p><p>baseia-se em um importante fenômeno, conhecido como imunidade</p><p>coletiva, ou imunidade de rebanho. Para você entender melhor, vamos</p><p>destrinchá-lo.</p><p>Durante muito tempo, acreditou-se que o número de doentes e mortos</p><p>durante uma epidemia decaía com o tempo devido a fatores</p><p>relacionados ao agente etiológico, como a perda de sua infectividade.</p><p>Apenas após a 2ª Guerra Mundial tornou-se consenso que a imunidade</p><p>da população afetada tinha um papel central nesta diminuição. O</p><p>conceito de imunidade coletiva está relacionado às doenças infecciosas</p><p>que podem ser transmitidas entre indivíduos. De acordo com este</p><p>conceito, a doença para de se alastrar em uma população quando um</p><p>determinado percentual de pessoas já adquiriu imunidade contra ela,</p><p>seja por meio da infecção natural ou por meio da vacinação. Se</p><p>partirmos do pressuposto de que esses indivíduos não se infectam</p><p>novamente, dentro de um certo período, cria-se uma barreira contra o</p><p>alastramento da doença, que protege aqueles que ainda não possuem</p><p>essa imunidade. Ou seja, a propagação da doença diminui porque a</p><p>chance de uma pessoa infectada passar a doença para outra suscetível</p><p>à infecção é menor.</p><p>O percentual de indivíduos imunes necessário para uma população</p><p>atingir a imunidade coletiva varia de acordo com o R0, número de</p><p>reprodução da doença. Este número representa quantas pessoas um</p><p>único doente pode infectar antes de se curar ou de morrer, e pode variar</p><p>de acordo com inúmeros fatores, tais como a virulência do agente</p><p>infeccioso, o período infectivo do doente, a forma de contágio e a</p><p>adoção de medidas de saúde pública realizadas para impedir a</p><p>transmissão. Só para citar um exemplo prático, o R0 do sarampo é 15,</p><p>o que significa que um único doente é capaz de infectar 15 outras</p><p>pessoas.</p><p>Você deve estar se perguntando: se a imunidade coletiva também pode</p><p>ser alcançada com a infecção natural, por que as vacinas são</p><p>necessárias? Para compreender esse ponto, você deve atentar para a</p><p>taxa de mortalidade da doença em questão. Se a doença apresenta,</p><p>por exemplo, 2% de mortalidade, significa que esse percentual de</p><p>pessoas, dentre as que adoecem, morrerá. As vacinas retiram a taxa de</p><p>mortalidade dessa equação, uma vez que geram imunidade sem que</p><p>haja o desenvolvimento da doença. A erradicação da varíola e a</p><p>diminuição excepcional no número de casos de poliomielite e de</p><p>sarampo no mundo são reflexos da eficiência da imunização profilática</p><p>contra os agentes infecciosos.</p><p>O sucesso das vacinas depende de vários fatores relacionados tanto ao</p><p>patógeno quanto à resposta imune que induzem. As vacinas são muito</p><p>mais efetivas contra micro-organismos que não estabelecem latência ou</p><p>que não sofrem variação antigênica constante. Devem, ainda, ser</p><p>capazes de estimular o perfil de resposta imune mais adequado para a</p><p>eliminação do patógeno. Com base nesses pontos, várias plataformas</p><p>vacinais foram e</p><p>têm sido desenvolvidas para melhorar ainda mais a</p><p>eficiência deste método de imunização. As diferentes plataformas</p><p>variam quanto à escolha dos alvos antigênicos, à natureza da resposta</p><p>imune que induzem, à necessidade de adjuvantes, ao número de</p><p>doses-reforço e, finalmente, à rota de imunização. Veja, a seguir,</p><p>exemplos das plataformas existentes.</p><p>VACINA COM MICRO-ORGANISMO ATENUADO</p><p>Disponível desde a década de 1950, esta plataforma utiliza micro-</p><p>organismos enfraquecidos sob condições laboratoriais. Dessa forma,</p><p>ainda são capazes de se replicar, porém não causam a doença como a</p><p>versão original. Historicamente, o processo de atenuação baseava-se</p><p>na cultura desses micro-organismos em meios menos adequados para</p><p>o seu crescimento, no caso das bactérias, ou em sucessivas passagens</p><p>por diferentes culturas de células, no caso dos vírus. No entanto, com o</p><p>avanço da Biologia Molecular, foi possível o desenvolvimento de</p><p>técnicas mais eficientes e rápidas, como a deleção de genes que</p><p>conferem virulência e, especialmente para os vírus, a de-otimização de</p><p>códons. Os vírus gerados por esse método são quimicamente</p><p>sintetizados para reter 100% da sequência de aminoácidos do vírus</p><p>original, contendo, porém, um número maior de nucleotídeos não</p><p>metilados, que superestimulam a resposta imune dos vacinados.</p><p>Por ser a estratégia que mais se aproxima da infecção natural, costuma</p><p>ser bastante imunogênica, gerando tanto resposta imune celular quanto</p><p>humoral. Por esse mesmo motivo, não necessita da adição de</p><p>adjuvantes, moléculas que estimulam a inflamação inicial, nem de</p><p>doses extras para reforçar a resposta gerada.</p><p>Apesar da eficiência, vacinas com micro-organismos atenuados</p><p>apresentam algumas limitações em sua aplicação. Devido ao risco de</p><p>reversão à forma virulenta, indivíduos imunossuprimidos, idosos e</p><p>mulheres grávidas não podem ser vacinados. Além disso, se o micro-</p><p>organismo vacinal é cultivado em uma cultura contaminada, a vacina</p><p>pode conter o agente contaminante.</p><p>São exemplos de vacinas desse tipo a BCG, formulada com o bacilo de</p><p>Calmette-Guérin e usada para a prevenção da tuberculose, a vacina de</p><p>Sabin (oral) para a poliomielite, e as vacinas para febre amarela e</p><p>sarampo.</p><p>VACINA COM MICRO-ORGANISMO INATIVADO</p><p>Estratégia que utiliza micro-organismos mortos/inativados por</p><p>processos químicos, como formaldeído e beta-propiolactona, ou físicos,</p><p>como a radiação ultravioleta. Este tipo de vacina estimula,</p><p>preferencialmente, a resposta humoral. Por ser menos imunogênica que</p><p>a anterior, necessita de adjuvantes e doses-reforço para conferir a</p><p>imunidade completa.</p><p>É importante ressaltar que o método de inativação pode influenciar a</p><p>resposta imune estimulada pela vacina. Embora seja raro, o processo</p><p>de inativação pode alterar epítopos antigênicos importantes para a</p><p>geração da imunidade protetora, induzindo a formação de anticorpos</p><p>não neutralizantes, que podem exacerbar a doença caso o indivíduo</p><p>vacinado entre em contato com o patógeno.</p><p>Um exemplo de vacina inativada de grande importância no mundo é a</p><p>vacina da gripe. Todo ano, 3 ou 4 cepas do vírus influenza mais</p><p>frequentes são selecionadas e incorporadas à vacina. No Brasil, as</p><p>vacinas contra gripe devem conter, obrigatoriamente, a combinação de</p><p>duas cepas de influenza tipo A (H1N1 e H3N2) e uma cepa de influenza</p><p>tipo B. A versão tetravalente desta vacina incorpora uma segunda cepa</p><p>de influenza tipo B às cepas obrigatórias já mencionadas. Outro</p><p>exemplo importante de vacina deste tipo é a Coronavac, desenvolvida</p><p>pela Sinovac Biotech, que utiliza o vírus SARS-CoV2 inativado com</p><p>beta-propiolactona para conferir proteção contra a Covid-19.</p><p>ASSIMILE</p><p>Muitos antígenos vacinais apresentam uma baixa</p><p>imunogenicidade, ou seja, são fracos estimuladores da</p><p>resposta inflamatória. Para aumentar a eficiência das</p><p>vacinas que os utilizam, moléculas chamadas de</p><p>adjuvantes são adicionadas. Essas moléculas estimulam a</p><p>inflamação porque favorecem a deposição do antígeno no</p><p>local da aplicação da vacina, induzem a produção de</p><p>citocinas e quimiocinas inflamatórias e contribuem para a</p><p>captura do antígeno por células dendríticas. Por muito</p><p>tempo, os únicos adjuvantes aprovados para uso em</p><p>humanos eram os sais de alumínio (hidróxido ou fosfato</p><p>de alumínio). Atualmente, existem outros seis autorizados.</p><p>São eles: o MF59 (Novartis) e o AS03 (Adjuvante System</p><p>03_GKS), que utilizam uma emulsão de esqualano (um</p><p>precursor do colesterol) e água; o AS04 (Adjuvante</p><p>System 04_GKS), que utiliza uma combinação de sais de</p><p>alumínio com o Monofosforil lipídeo A (MPL), um potente</p><p>ativador de TLR4; o AS01 (Adjuvante System 01_GKS),</p><p>que contém MPL e saponina QS-21, também estimulador</p><p>do TLR4, fixados em lipossomos, uma espécie de vesícula</p><p>formada por uma bicamada lipídica, composta por</p><p>colesterol e fosfolipídeos; e, por fim, o CpG ODN</p><p>(oligodeoxinucleotídeos), uma pequena sequência de DNA</p><p>fita simples sintética, que contém uma citocina seguida de</p><p>uma guanina não metiladas, o que torna esta molécula um</p><p>excelente ativador da TLR9.</p><p>REFLITA</p><p>Com base em tudo o que você estudou até aqui, você</p><p>acha que o adjuvante poderia influenciar o perfil de</p><p>resposta adaptativa que será induzido pela vacina?</p><p>VACINA COM PROTEÍNA RECOMBINANTE</p><p>Quando apenas anticorpos neutralizantes são necessários para conferir</p><p>proteção contra a doença, estratégias mais simples podem ser usadas.</p><p>Um exemplo são as vacinas com proteínas recombinantes. Esta</p><p>abordagem baseia-se na escolha do antígeno proteico mais</p><p>imunogênico, seguido da transfecção de uma célula bacteriana ou</p><p>fúngica com o gene que o codifica. A vacina é, então, formulada com a</p><p>proteína recombinante purificada da cultura onde o micro-organismo</p><p>geneticamente modificado foi cultivado.</p><p>Esta abordagem é utilizada com sucesso na produção da vacina contra</p><p>o vírus da hepatite B, composta pela glicoproteína HBsAg, produzida</p><p>por leveduras transformadas. Essas moléculas mimetizam o antígeno</p><p>liberado durante a infecção natural, induzindo a formação de anticorpos</p><p>neutralizantes.</p><p>Tal como comentado na abordagem anterior, as vacinas com proteínas</p><p>recombinantes são pouco imunogênicas, necessitando de adjuvantes e</p><p>de doses-reforço para garantir imunidade completa nos vacinados. Essa</p><p>abordagem também apresenta limitações, especialmente no caso de</p><p>infecções virais. Para vírus com estruturas finais formadas por várias</p><p>proteínas interdependentes, o processo de transformação da célula</p><p>pode levar à geração de proteínas mal enoveladas, incapazes de gerar</p><p>uma resposta protetora. Além disso, em alguns casos, a reposta imune</p><p>eficiente demanda o reconhecimento concomitante de diferentes</p><p>proteínas antigênicas e não apenas de uma proteína. Por fim, essa</p><p>abordagem induz fracamente o perfil de resposta Th1, necessário para</p><p>o controle das infecções virais.</p><p>VACINA DE SUBUNIDADES</p><p>São vacinas compostas pelo antígeno purificado de micro-organismos</p><p>ou por toxinas inativadas, sendo, normalmente, administradas com</p><p>adjuvantes devido à baixa imunogenicidade.</p><p>Um uso bastante efetivo desta plataforma é a prevenção de doenças</p><p>causadas por toxinas bacterianas. Para tanto, uma versão da toxina</p><p>inativada (por métodos físicos ou químicos), chamada de toxóide, é</p><p>utilizada como antígeno vacinal. Um exemplo é a vacina tríplice</p><p>bacteriana, composta pelos toxóides diftérico e tetânico, além de</p><p>componentes da cápsula da bactéria Bordetella pertussis, causadora da</p><p>coqueluche.</p><p>Outro exemplo que se encaixa nesta plataforma é vacina conjugada.</p><p>Muitas bactérias possuem uma cápsula de polissacarídeos recobrindo</p><p>sua parede celular. Como essas moléculas são antígenos T-</p><p>independentes, a resposta contra elas é fraca e gera anticorpos de</p><p>baixa afinidade. Para favorecer uma resposta imune mais eficiente,</p><p>polissacarídeos de diferentes cepas bacterianas são ligados a uma</p><p>proteína carreadora que permite a estimulação de linfócitos T CD4+,</p><p>com a consequente geração de anticorpos de alta afinidade e indução</p><p>de memória imunológica</p><p>mais duradoura. Atualmente, as vacinas contra</p><p>pneumococos e H. influenzae utilizam essa plataforma. Entre várias,</p><p>podemos citar a Pneumovax 23, que contém polissacarídeos</p><p>capsulares purificados de vinte e três cepas diferentes</p><p>de Streptococcus pneumoniae.</p><p>VACINAS COM VETORES VIRAIS</p><p>Nesta plataforma, o gene que codifica o antígeno de interesse é</p><p>expresso em um vírus vetor não citopático, que é usado para a</p><p>vacinação. Ou seja, o vírus vetor, ao infectar as células do indivíduo</p><p>vacinado, serve como uma fonte de antígeno que estimula, por</p><p>determinado tempo, seu sistema imune. A maior vantagem desta</p><p>abordagem é a completa ativação da imunidade adaptativa, induzindo</p><p>tanto resposta celular quanto humoral, além de representar uma</p><p>estratégia segura, pois não há risco do vírus vetor se tornar virulento.</p><p>Os vetores utilizados podem ou não ser capazes de se replicar na</p><p>célula do hospedeiro, fato que pode influenciar na imunogenicidade da</p><p>vacina. Os vetores virais mais utilizados para este fim são o adenovírus</p><p>humano 5 (Ad5), o adenovírus humano 26 (Ad26), o adenovírus de</p><p>chimpanzé (ChAd), o vírus Ankara modificado (MVA) e o vírus da</p><p>estomatite vesicular (VSV).</p><p>Um exemplo recentemente aprovado para uso clínico foi a Ad5-EBOV.</p><p>Esta vacina utiliza o adenovírus humano 5 como vetor para o gene do</p><p>antígeno GP, isolado da cepa Zaire, do Ebola vírus, e se mostrou eficaz</p><p>na indução de uma resposta imune duradoura contra a infecção.</p><p>Em 2021, a ANVISA aprovou para uso emergencial a vacina AZD1222,</p><p>também conhecida como ChAdOx1nCov-19, contra a Covid-19. Esta</p><p>vacina utiliza o Adenovírus de Chimpanzé como vetor para o gene da</p><p>proteína Spike do vírus SARS CoV2. Uma abordagem parecida foi</p><p>escolhida para o desenvolvimento da vacina Sputnik V, que utiliza como</p><p>vetores o Ad5 (primeira dose) e o Ad26 (dose-reforço) com o gene da</p><p>proteína Spike.</p><p>VACINAS COM ÁCIDOS NUCLEICOS</p><p>Essa plataforma baseia-se na utilização de DNA plasmidial ou RNA</p><p>codificadores do antígeno de interesse. Após a aplicação da vacina, o</p><p>ácido nucleico é incorporado pelas células do indivíduo, que passam a</p><p>expressar o antígeno vacinal. Diversos trabalhos já demonstraram a</p><p>capacidade dessa plataforma de induzir uma boa reposta protetora,</p><p>com mecanismos tanto humorais quanto celulares.</p><p>A maior parte das vacinas de DNA em desenvolvimento utiliza</p><p>plasmídeos que contêm reguladores da expressão gênica de</p><p>mamíferos. Esse tipo de plataforma favorece a captura por células</p><p>dendríticas, com o consequente reconhecimento do DNA exógeno por</p><p>receptores inatos presentes nesta célula, além da apresentação do</p><p>antígeno de interesse via molécula de MHC de classe II. Ainda não há</p><p>nenhuma vacina baseada nesta plataforma aprovada para uso clínico,</p><p>embora existam inúmeros estudos clínicos em andamento.</p><p>As vacinas de RNA são baseadas na mesma premissa daquelas de</p><p>DNA, ou seja, expressar o gene do antígeno vacinal nas células</p><p>hospedeiras. No entanto, elas estão um passo à frente no processo de</p><p>produção do antígeno, pois a expressão gênica inicia-se imediatamente</p><p>após a entrada da molécula no citosol da célula, aumentando a</p><p>eficiência do processo. Tal como na anterior, a molécula de RNA</p><p>também pode ser reconhecida por receptores de reconhecimento</p><p>padrão presentes nas células dendríticas, funcionando como seu</p><p>próprio adjuvante. A primeira vacina do tipo aprovada para uso clínico</p><p>foi a COMIRNATY™, desenvolvida pela Pfizer e BioNTech, e utiliza uma</p><p>molécula de RNA mensageiro que codifica uma parte da proteína Spike</p><p>(RBD) do SARS_Cov2 para a imunização contra Covid-19.</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>Embora raros, existem quadros de imunopatologia</p><p>associados à vacinação, como a indução de</p><p>autoimunidade aguda pós-vacina. Um exemplo desse tipo</p><p>de reação foi observado na década de 1970, durante a</p><p>vacinação contra a gripe suína H1N1, que elevou o risco</p><p>de desenvolvimento da síndrome de Guillain-Barré. A</p><p>hipótese é que a vacina tenha induzido a formação de</p><p>anticorpos que faziam reação cruzada com antígenos</p><p>próprios da placa motora. A reação ADE (Aumento da</p><p>Doença Dependente de Anticorpo), comentada na seção</p><p>passada, também já foi associada à vacinação. Conforme</p><p>mencionamos anteriormente, a lesão causada pela ADE</p><p>pode ocorrer devido à formação de imunocomplexos ou</p><p>por facilitarem a infecção viral. No caso dos</p><p>imunocomplexos, pode haver a deposição nas paredes</p><p>dos vasos, causando vasculite, além de levar à ativação</p><p>de macrófagos com a consequente liberação de citocinas</p><p>pró-inflamatórias, que exacerbam a lesão tecidual. Já</p><p>alguns vírus utilizam anticorpos para entrar nas células-</p><p>alvo. No caso da dengue, por exemplo, anticorpos</p><p>gerados contra um sorotipo reconhecem, sem neutralizar,</p><p>outro sorotipo de uma infecção subsequente, facilitando</p><p>sua entrada em macrófagos, onde fazem sua replicação.</p><p>Além da plataforma vacinal, outro fator que também pode influenciar a</p><p>eficiência de uma vacina é a sua rota de imunização. O</p><p>desenvolvimento de uma resposta adaptada ao tecido que naturalmente</p><p>é infectado representa o melhor cenário, logo, a administração do</p><p>antígeno vacinal neste local poderia favorecer uma imunidade mais</p><p>eficiente. Devido à presença de adjuvantes ou ao tipo de plataforma</p><p>escolhido, entretanto, algumas rotas ficam impossibilitadas, tais como a</p><p>via oral e a nasal. A maior parte das vacinas são aplicadas via</p><p>intramuscular, justamente para reduzir os efeitos adversos locais.</p><p>Existem, ainda, as vias subcutâneas e a intradérmica, usada apenas</p><p>para a vacina BCG, uma vez que diminui o risco de injúria</p><p>neuromuscular.</p><p>Você acaba de concluir mais uma unidade, parabéns! Agora, reforce os</p><p>seus conhecimentos, praticando. Boa sorte!</p><p>FAÇA VALER A PENA</p><p>Questão 1</p><p>Vacinação refere-se ao processo de estimular a resposta imune</p><p>adaptativa contra micro-organismos através da exposição a formas não</p><p>patogênicas ou a componentes deste micro-organismo.</p><p>Sobre a vacinação, assinale a afirmativa correta:</p><p>a. Baseia-se em uma forma de proteção individual contra as</p><p>infecções.</p><p>b. É considerada uma forma de imunização passiva contra as</p><p>infecções.</p><p>c. As plataformas vacinais são formuladas apenas com partes de</p><p>micro-organismos.</p><p>d. São consideradas uma forma de proteção ativa natural.</p><p>e. Trata-se de uma forma ativa de proteção coletiva contra</p><p>infecções.</p><p>Questão 2</p><p>Diversas plataformas vacinais têm sido desenvolvidas para melhorar</p><p>ainda mais a eficiência deste método de imunização. As diferentes</p><p>plataformas variam quanto à escolha dos alvos antigênicos, à natureza</p><p>da resposta imune que induzem, à necessidade de adjuvantes, ao</p><p>número de doses-reforço e, finalmente, à rota de imunização.</p><p>De acordo com o seu conhecimento sobre plataformas vacinais, e</p><p>levando em consideração as informações apresentadas na tabela a</p><p>seguir, faça a associação dos termos contidos na Coluna A com seus</p><p>respectivos exemplos na Coluna B.</p><p>COLUNA A COLUNA B</p><p>1. Vacina I. Vacina COMIRNATY™ (Pfizer/BioNTech),</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#accordion-1%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u2s3.html#accordion-1%20.item-1</p><p>aplicar apenas em indivíduos jovens e imunocompetentes. Muito</p><p>irritado, o senhor insistia em receber a vacina, pois era um direito dele.</p><p>Foi aí que sua colega pediu para você auxiliá-la a explicar ao senhor o</p><p>motivo de ele não poder ser vacinado. Como você explicaria a ele sobre</p><p>os riscos de tomar tal vacina?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u2s3.html#resolucao%20.item-1</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>FOCO NO MERCADO DE TRABALHO</p><p>AUTOIMUNIDADE E IMUNODEFICIÊNCIA</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s1.html#</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>SEM MEDO DE ERRAR</p><p>Para demonstrar seus conhecimentos sobre a autoimunidade, você</p><p>deve lembrar que existem mecanismos centrais e periféricos de indução</p><p>da tolerância imunológica a antígenos próprios a fim de evitá-la. A</p><p>primeira trata-se de processos que acontecem nos órgãos linfoides</p><p>primários, sítios de geração e de maturação dos linfócitos T e B.</p><p>Quando falamos dos linfócitos T, sua maturação ocorre no timo. Após a</p><p>geração de seu receptor, os linfócitos passam por duas seleções: a</p><p>positiva, que serve para testar se os TCRs formados são funcionais, e a</p><p>negativa, na qual antígenos próprios são apresentados a esses</p><p>linfócitos. Aqueles cujo TCR reconhecem com alta afinidade algum dos</p><p>antígenos próprios recebem sinais para sofrer apoptose. Um caminho</p><p>alternativo é a diferenciação dos linfócitos em células T reguladoras. E</p><p>esta relação entre o timo e as células reguladoras é a que você deveria</p><p>apontar para o João: o timo é o local onde essas células são</p><p>produzidas. A retirada do timo precocemente pode ter levado a uma</p><p>baixa diversidade de células T reguladoras no animal, resultando na</p><p>doença autoimune que se desenvolve quando ele se torna adulto.</p><p>AVANÇANDO NA PRÁTICA</p><p>UM CONSELHO DE OURO</p><p>Imagine que você, já formado e trabalhando em um laboratório de</p><p>aconselhamento genético, atende um casal que estava querendo</p><p>engravidar do segundo filho. Eles procuraram o seu laboratório, pois o</p><p>primeiro filho sofre de Imunodeficiência Combinada Grave (IDCG). De</p><p>acordo com exames genéticos, o defeito que levou a essa doença é</p><p>uma mutação no gene para a cadeia gama do receptor de IL-2 (IL-</p><p>2RG). O casal gostaria de saber qual é a chance de um segundo filho</p><p>também vir com a doença. O que você deveria explicar a eles?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>Ver anotações0</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s1.html#resolucao%20.item-1</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>HIPERSENSIBILIDADES</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>Nas seções anteriores, ao estudarmos as respostas imunológicas,</p><p>constantemente nos deparamos com reações exacerbadas do sistema</p><p>imune. Seja na resposta contra microrganismos, cujos mecanismos de</p><p>evasão estimulam um quadro inflamatório intenso, seja na resposta</p><p>decorrente da quebra na tolerância a antígenos próprios, que resulta no</p><p>reconhecimento de moléculas do organismo como estranhas. Somado a</p><p>isso, temos também respostas imunológicas iniciadas contra antígenos</p><p>inofensivos, que, apesar de estranhos, não causariam danos ao</p><p>hospedeiro. Essas respostas exageradas são coletivamente chamadas</p><p>de hipersensibilidades e representam hoje um grande desafio para a</p><p>prática clínica.</p><p>Divididas nos tipos I, II, III e IV, de acordo com os mecanismos</p><p>imunopatológicos que predominam no desencadeamento das lesões,</p><p>cada uma dessas hipersensibilidades será abordada ao longo desta</p><p>seção e algumas das doenças elencadas ali serão exemplificadas.</p><p>Para contextualizar sua aprendizagem, vamos retomar a situação-</p><p>problema da seção anterior, em que você, já formado, acabou de</p><p>passar para o programa de mestrado em Imunologia Clínica. Ao chegar</p><p>no laboratório onde irá desenvolver sua tese, sua orientadora sugeriu</p><p>que conversasse com os demais alunos para conhecer melhor as linhas</p><p>de pesquisa desenvolvidas ali.</p><p>A segunda aluna com a qual você conversou foi a Suelen, responsável</p><p>por um projeto baseado no modelo de asma alérgica experimental. Os</p><p>resultados obtidos por ela até o momento demonstravam que a</p><p>suplementação da dieta de camundongos lactentes com a bactéria</p><p>probiótica L. rhamnosus GG diminuía a intensidade dos episódios de</p><p>asma quando eles ficavam adultos. A fim de tentar explicar o</p><p>mecanismo por trás dessa melhora, ela analisou os linfonodos</p><p>mesentéricos, drenantes do intestino, e os linfonodos peribronquiolares,</p><p>drenantes do pulmão. Em todos encontrou um número bastante</p><p>elevado de células T reguladoras quando comparado ao observado no</p><p>grupo controle, não tratado com o probiótico. Com base no que estudou</p><p>até aqui, você acha que as células reguladoras poderiam ser as</p><p>responsáveis pelo efeito protetor?</p><p>Preparado para mais uma rodada de conhecimento? Então vamos</p><p>juntos!</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>Já foi discutido, ao longo das seções anteriores, que as respostas</p><p>imunes são capazes de gerar danos teciduais e doenças.</p><p>Coletivamente, tais reações são chamadas de hipersensibilidades,</p><p>termo que veio da definição clínica da imunidade como sendo uma</p><p>sensibilidade na qual o indivíduo, quando exposto a um antígeno,</p><p>apresenta uma reação clinicamente detectável em encontros</p><p>subsequentes. Diz-se, então, que o indivíduo é sensível ao antígeno. As</p><p>hipersensibilidades seriam, portanto, respostas excessivas ou</p><p>aberrantes contra determinados antígenos. As reações de</p><p>hipersensibilidade podem ocorrer em duas situações: na resposta</p><p>contra antígenos estranhos, sejam microrganismos, sejam moléculas</p><p>ambientais não infecciosas, ou na resposta imune direcionada contra</p><p>antígenos próprios. Sim, as doenças autoimunes que acabamos de</p><p>estudar são consideradas reações de hipersensibilidade!</p><p>Independentemente do alvo, os mecanismos de injúria tecidual</p><p>observados nas hipersensibilidades são os mesmos que aqueles</p><p>usados para eliminar os patógenos infecciosos e incluem componentes</p><p>inatos e adaptativos, como fagócitos, anticorpos, linfócitos T, além de</p><p>outras células e mediadores inflamatórios. O problema que permeia</p><p>esses quadros é que a resposta imune não é controlada de maneira</p><p>apropriada, uma vez que o antígeno que a deflagrou é difícil ou</p><p>impossível de eliminar, e o sistema imune acaba criando uma</p><p>inflamação, a qual é retroalimentada por essa exposição contínua.</p><p>Dessa forma, uma vez que a resposta imune patológica começa, é</p><p>difícil contê-la, resultando em doenças crônicas e progressivamente</p><p>debilitantes.</p><p>No início da década de 1960, Coombs e Gell classificaram as</p><p>hipersensibilidades com base nos mecanismos imunológicos que</p><p>predominam no início da injúria tecidual. Embora o entendimento a</p><p>respeito da complexidade da resposta imune venha demonstrando que</p><p>poucas doenças se encaixam perfeitamente nos grupos definidos por</p><p>esses pesquisadores, a classificação ainda é útil para o entendimento</p><p>mais robusta e especializada, como a adaptativa.</p><p>Os principais componentes da resposta imune adaptativa são os</p><p>linfócitos, células especializadas em reconhecer e responder a</p><p>inúmeros alvos. Existem dois tipos principais de linfócitos: linfócitos (ou</p><p>células) B e linfócitos (ou células) T. Os linfócitos B são as únicas</p><p>células capazes de produzir anticorpos, glicoproteínas com várias</p><p>funções de defesa. Uma vez ativados, os linfócitos B podem se</p><p>diferenciar em plasmócitos, células especializadas em secretar grandes</p><p>quantidades dessas moléculas. Retomaremos à importância dos</p><p>anticorpos na próxima seção.</p><p>Os linfócitos T consistem, principalmente, em duas populações</p><p>funcionalmente distintas: os linfócitos T auxiliares, caracterizados pela</p><p>presença da molécula CD4 na sua membrana plasmática, e os linfócitos</p><p>T citotóxicos, caracterizados pela presença da molécula CD8. Em</p><p>resposta a um estímulo, os linfócitos T auxiliares secretam um conjunto</p><p>de citocinas responsáveis por estimular a completa ativação de células</p><p>da resposta inata e da resposta adaptativa, daí o nome “auxiliares”. Já</p><p>os linfócitos T citotóxicos são capazes de eliminar células infectadas por</p><p>patógenos intracelulares, tais como vírus e bactérias, além de serem</p><p>indispensáveis na resposta a células tumorais. Por fim, os linfócitos T</p><p>reguladores podem ainda atuar na inibição da resposta imune ao fim de</p><p>um processo inflamatório.</p><p>ATENÇÃO</p><p>As moléculas CD, do inglês cluster of differentiation,</p><p>são as moléculas de superfície expressas nas células do</p><p>sistema imunológico e hematológico. Na grande maioria</p><p>são glicoproteínas com funções diversas, variando desde</p><p>adesão celular até coestimulação. Embora diferentes</p><p>células possam expressar a mesma molécula CD, o</p><p>conjunto total de moléculas CD é único para cada tipo</p><p>celular. Um exemplo: o linfócito T auxiliar expressa as</p><p>moléculas CD2, CD3 e CD4, já o linfócito T citotóxico, as</p><p>moléculas CD2, CD3 e CD8. O padrão de expressão das</p><p>moléculas CDs é de extrema importância clínica, como</p><p>veremos em seções futuras.</p><p>Um ponto importante que demonstra a enorme diferença entre as</p><p>respostas inata e adaptativa é a forma como os linfócitos reconhecem</p><p>seus alvos. Os BCRs (receptores de células B) e os TCRs (receptores</p><p>de células T) são únicos para cada célula e reconhecem apenas uma</p><p>porção do antígeno. Porém, ao passo que os BCRs reconhecem tanto</p><p>antígenos solúveis quanto de superfície celular e de diferentes</p><p>naturezas bioquímicas, os TCRs têm sua especificidade restrita a</p><p>peptídeos ligados a proteínas do complexo principal de</p><p>histocompatibilidade (MHC), expressas na membrana plasmática de</p><p>diversas células do nosso corpo. Ou seja, os linfócitos T só reconhecem</p><p>antígenos proteicos e apenas quando são apresentados por outra</p><p>célula (células apresentadoras de antígenos).</p><p>VOCABULÁRIO</p><p>Para auxiliá-lo na compreensão do texto, seguem algumas</p><p>definições importantes: a palavra ANTÍGENO designa</p><p>toda e qualquer molécula reconhecida por um receptor</p><p>linfocítico (BCR ou TCR). Já EPÍTOPO refere-se à porção</p><p>específica do antígeno onde o BCR ou TCR se liga. Para</p><p>facilitar o entendimento, imagine um cubo mágico, aquele</p><p>brinquedo em forma de cubo cujos lados têm cores</p><p>diferentes. Fazendo uma analogia com os conceitos</p><p>apresentados, o antígeno seria o cubo inteiro e o epítopo,</p><p>os quadrados coloridos.</p><p>Por apresentar células com funções tão distintas, a resposta adaptativa</p><p>pode ser dividida em dois tipos de resposta: a imunidade humoral e a</p><p>imunidade celular. Na resposta humoral, predominam a ação dos</p><p>linfócitos B e a produção de anticorpos. Essas glicoproteínas são</p><p>capazes de reconhecer antígenos microbianos, impedindo a invasão</p><p>das nossas células, neutralizando toxinas, opsonizando microrganismos</p><p>para fagocitose por macrófagos e neutrófilos ou ainda estimulando a</p><p>liberação de mediadores inflamatórios por diferentes células do sistema</p><p>imune. A imunidade humoral é, portanto, a principal defesa contra</p><p>patógenos extracelulares e toxinas, acessíveis aos anticorpos.</p><p>Já a imunidade celular é mediada pelos linfócitos T. Patógenos</p><p>intracelulares, tais como vírus e algumas bactérias, sobrevivem e</p><p>proliferam dentro de fagócitos e de outras células do nosso corpo,</p><p>ficando inacessíveis aos anticorpos circulantes. Dessa forma, os</p><p>linfócitos T citotóxicos promovem a apoptose das células infectadas,</p><p>erradicando os reservatórios de patógenos.</p><p>Mas atenção: da mesma forma como vimos no caso das reações inatas,</p><p>as respostas humoral e celular da resposta adaptativa não são</p><p>excludentes. Ao contrário, na maioria das infecções, mecanismos</p><p>humorais e celulares serão necessários para eliminar um patógeno,</p><p>havendo apenas o predomínio de um braço ou de outro conforme o tipo</p><p>de infecção.</p><p>Você percebeu que, ao falarmos da imunidade humoral e celular, alguns</p><p>componentes da resposta inata continuam sendo necessários e têm</p><p>suas funções melhoradas por mecanismos adaptativos? Esse é outro</p><p>ponto importante a se destacar. A resposta inata não acaba para a</p><p>adaptativa começar. Ambas funcionam de maneira integrada. E um dos</p><p>inúmeros pontos de conexão entre as duas respostas é</p><p>responsabilidade das células dendríticas, consideradas células</p><p>apresentadoras de antígenos profissionais (APCs). Para entender o</p><p>papel dessas células, precisamos retomar o fato de que cada linfócito T</p><p>(e B) tem um receptor específico para um epítopo diferente. Isso faz</p><p>com que haja um número muito baixo de linfócitos capazes de</p><p>reconhecer determinado antígeno (algo na ordem de 1 entre 105</p><p>linfócitos). Além disso, a quantidade de antígenos também pode ser</p><p>muito pequena, havendo a necessidade de um mecanismo que os</p><p>concentre em um local onde possam ser mostrados aos linfócitos. As</p><p>células dendríticas, residentes ou atraídas para um tecido inflamado em</p><p>resposta a uma infecção, são capazes de capturar e digerir o patógeno,</p><p>mostrando peptídeos derivados desse processo em moléculas de MHC.</p><p>Adicionalmente, citocinas inflamatórias, produzidas por células inatas já</p><p>atuantes no sítio da infecção, estimulam a maturação dessas células</p><p>dendríticas, tornando-as aptas a migrar para o linfonodo drenante mais</p><p>próximo. Linfócitos T e B constantemente circulam por esses órgãos, o</p><p>que aumenta a chance de encontrar antígenos vindos do sítio</p><p>inflamatório. Uma vez no linfonodo, as células dendríticas, com o</p><p>fenótipo maduro, expõem fragmentos de proteínas aos linfócitos T que</p><p>passam no local. Aqueles que possuem um receptor específico para os</p><p>fragmentos mostrados recebem sinais ativadores, se diferenciam em</p><p>células efetoras e iniciam uma intensa fase de divisão celular,</p><p>conhecida como expansão clonal. Ao fim de todo o processo são</p><p>geradas inúmeras células com a mesma especificidade da célula-mãe.</p><p>ASSIMILE</p><p>A hipótese da seleção clonal foi sugerida por Niels Jerne,</p><p>em 1955, e posteriormente ampliada por Macfarlane</p><p>Burnet, em 1957, como uma forma de explicar como o</p><p>sistema imune é capaz de responder a uma variedade tão</p><p>grande de antígenos. De acordo com os postulados de</p><p>Burnet, cada linfócito possui um receptor com</p><p>especificidade única. A interação do seu receptor com o</p><p>antígeno correlato é de alta afinidade, o que induz a</p><p>ativação do linfócito. O linfócito, agora chamado de efetor,</p><p>passa por uma intensa proliferação celular, gerando mais</p><p>linfócitos efetores com a mesma especificidade da célula</p><p>original. Por fim, linfócitos cujos receptores são</p><p>específicos para moléculas de tecidos próprios do</p><p>organismo são deletados durante o processo de</p><p>desenvolvimento e não fazem parte do repertório final de</p><p>linfócitos circulantes de um indivíduo.</p><p>Os linfócitos T auxiliares efetores se diferenciam em subtipos, cada qual</p><p>produzindo um conjunto distinto de citocinas. O programa de</p><p>diferenciação depende do tipo de citocinas produzidas pelas APCs no</p><p>momento da ativação desses linfócitos e induz modificações</p><p>epigenéticas que reforçam o novo fenótipo e inibem sua diferenciação</p><p>nos demais subtipos. As ditas T auxiliares 1 (Th1 –</p><p>dos diferentes mecanismos imunopatológicos. Assim, na</p><p>hipersensibilidade do tipo I, ou imediata, a patologia depende da</p><p>produção de IgE por linfócitos B estimulados por um perfil de resposta</p><p>Th2 e a consequente liberação de mediadores inflamatórios por</p><p>mastócitos. Anticorpos direcionados contra antígenos celulares ou</p><p>teciduais podem ocasionar a morte celular e levar a disfuncionalidades</p><p>no tecido afetado. Esse mecanismo predomina na hipersensibilidade do</p><p>tipo II. A hipersensibilidade do tipo III acontece após a formação de</p><p>imunocomplexos entre antígenos solúveis no plasma e anticorpos, com</p><p>sua deposição em tecidos e vasos, resultando em uma desordem</p><p>sistêmica. Por fim, a hipersensibilidade tipo IV depende da ativação de</p><p>linfócitos T específicos para antígenos próprios ou estranhos em tecidos</p><p>do hospedeiro. Em comum, todos os tipos de hipersensibilidade são</p><p>respostas de memória, de modo que o quadro patológico não se</p><p>desenvolve no primeiro contato com o antígeno, apenas em encontros</p><p>posteriores.</p><p>Para entender melhor as características e fatores que predispõem os</p><p>indivíduos a tais reações, falaremos separadamente de cada tipo.</p><p>HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I</p><p>Abrange uma grande variedade de doenças humanas causadas por</p><p>respostas imunes a antígenos ambientais que despertam um perfil de</p><p>resposta Th2 com produção de IgE. Na fase efetora dessas respostas,</p><p>mastócitos e eosinófilos são ativados e rapidamente liberam</p><p>mediadores inflamatórios que aumentam a permeabilidade vascular, a</p><p>vasodilatação, além da contração bronquial e dos músculos lisos</p><p>viscerais. Como as reações iniciam minutos após o contato com o</p><p>antígeno, também são chamadas de hipersensibilidade imediata. Após</p><p>esse período inicial, uma resposta inflamatória mais lenta, chamada de</p><p>reação de fase tardia, inicia-se e é caracterizada pelo acúmulo de</p><p>neutrófilos, eosinófilos e macrófagos no tecido onde houve a reação</p><p>imediata. O termo hipersensibilidade do tipo I é usado para descrever</p><p>tanto a primeira quanto a segunda fases. Na clínica médica, essas</p><p>reações são conhecidas como alergia ou atopia e os antígenos</p><p>responsáveis pelo seu desencadeamento são os alérgenos.</p><p>O quadro se inicia quando um indivíduo atópico entra em contato pela</p><p>primeira vez com o alérgeno e, por motivos ainda não totalmente</p><p>esclarecidos, seu sistema imune inicia uma forte resposta adaptativa</p><p>com o perfil Th2. Ainda nos órgãos linfoides secundários, a IL-4,</p><p>produzida por células T foliculares, estimulam os linfócitos B a se</p><p>diferenciarem em plasmócitos produtores de IgE. Esse anticorpo é um</p><p>marcador clínico das alergias, uma vez que sua concentração no soro</p><p>de indivíduos atópicos é muito superior se comparada a de indivíduos</p><p>normais. Outras citocinas do perfil Th2 também colaboram para o</p><p>quadro. A IL-4 e IL-13 estimulam a motilidade intestinal e a produção de</p><p>muco, enquanto a IL-15 promove uma inflamação eosinofílica</p><p>característica do quadro alérgico.</p><p>ASSIMILE</p><p>Duas importantes características dos alérgenos</p><p>influenciam no desenvolvimento da hipersensibilidade</p><p>imediata. Em primeiro lugar, os indivíduos atópicos são</p><p>expostos repetidamente aos alérgenos que, diferente dos</p><p>microrganismos, não estimulam a resposta inata. Sem</p><p>essa inflamação inicial, há uma baixa coestimulação dos</p><p>linfócitos T CD4+, que acabam se diferenciando no perfil</p><p>Th2. Em segundo lugar, a alergenicidade do antígeno está</p><p>ligada à sua natureza química. Como a reação de</p><p>hipersensibilidade imediata depende da participação das</p><p>células T, apenas antígenos proteicos ou haptenos</p><p>associados a proteínas são capazes de deflagrá-la. Além</p><p>disso, é comum que os alérgenos apresentem peso</p><p>molecular baixo, entre 5 e 70 KDa, e sejam estáveis,</p><p>glicosilados e solúveis nos fluidos corporais. Entre os</p><p>alérgenos mais comuns encontram-se pólen, poeira</p><p>doméstica, pelos de animais, alguns alimentos e</p><p>antibióticos penincilínicos.</p><p>Uma das células centrais nesse quadro é o mastócito, um tipo de</p><p>granulócito localizado em diferentes tecidos. Existem dois subtipos de</p><p>mastócitos que diferem entre si quanto ao conteúdo de seus grânulos.</p><p>Aqueles localizados nas mucosas intestinal e aérea possuem sulfato de</p><p>condroitina, triptase e pouca histamina. Já aqueles localizados nos</p><p>tecidos conectivos, apresentam heparina, proteases neutras e grandes</p><p>quantidades de histamina, uma amina vasoativa importante no</p><p>desencadeamento dos sinais clínicos associados à reação imediata nos</p><p>processos alérgicos. A ação da histamina depende do receptor ao qual</p><p>ela se liga e em qual tecido esse receptor se encontra. A ligação a</p><p>receptores do tipo H-1 nas células do músculo liso, por exemplo, induz</p><p>vasoconstrição; já a ligação aos mesmos receptores encontrados nas</p><p>células endoteliais aumenta a permeabilidade vascular. A ligação a</p><p>receptores H-2 induz a secreção de muco e permeabilidade vascular na</p><p>mucosa estomacal.</p><p>A função dos mastócitos na resposta imunológica depende justamente</p><p>da liberação desses grânulos após sua estimulação, evento que se</p><p>inicia, dentre outras formas, pela ligação de anticorpos IgE em</p><p>receptores específicos localizados na membrana plasmática dessas</p><p>células. A ativação também faz com que produzam e secretem citocinas</p><p>inflamatórias e mediadores lipídicos.</p><p>ASSIMILE</p><p>A síntese de mediadores lipídicos por mastócitos é</p><p>controlada pela enzima citosólica fosfolipase A2. Quando</p><p>ativada, medeia a hidrólise de fosfolipídios de membrana,</p><p>gerando o ácido araquidônico, um substrato do qual</p><p>derivam vários mediadores distintos. O principal mediador</p><p>produzido pela metabolização do ácido araquidônico na</p><p>via da ciclooxigenase é a prostaglandina D2 (PGD2), que</p><p>atua nas células do músculo liso, promovendo a</p><p>vasodilatação e a broncoconstrição, além de atuar na</p><p>quimiotaxia de neutrófilos, favorecendo o acúmulo dessas</p><p>células nos sítios inflamatórios. A via da lipoxigenase leva</p><p>à formação de leucotrienos, em especial o LTC4 e os</p><p>produtos de sua degradação, o LTD4 e o LTC4. Em</p><p>conjunto, se ligam a receptores específicos no músculo</p><p>liso, causando a broncoconstrição prolongada. O terceiro</p><p>tipo de mediador lipídico também gerado pela hidrólise de</p><p>fosfolipídios de membrana é o Fator Ativador de Plaqueta</p><p>(PAF) e, da mesma forma que os demais mediadores,</p><p>causa broncoconstrição direta e favorece a retração das</p><p>células endoteliais, relaxando o músculo liso vascular.</p><p>Resumindo o exposto até aqui, podemos dizer que o primeiro encontro</p><p>do indivíduo atópico com o alérgeno leva à geração de anticorpos IgE</p><p>alérgeno-específicos, que são capazes de se ligar com alta afinidade a</p><p>receptores Fc expressos por mastócitos. Esse processo é chamado de</p><p>sensibilização, pois torna os mastócitos sensíveis à ativação por</p><p>encontros subsequentes mesmo com pequeníssimas quantidades do</p><p>alérgeno. Nos indivíduos normais, não atópicos, os anticorpos IgE</p><p>associados aos mastócitos são específicos para alvos diferentes, de</p><p>modo que exposições posteriores a tais antígenos são insuficientes</p><p>para causar reações de hipersensibilidade imediata nesses indivíduos.</p><p>Nos contatos posteriores com o alérgeno, os mastócitos são</p><p>rapidamente ativados e liberam o conteúdo de seus grânulos. Quais</p><p>mastócitos serão ativados na resposta dependerá da rota de entrada do</p><p>alérgeno. Por exemplo, os inalados ativam os mastócitos localizados na</p><p>submucosa brônquica, enquanto os ingeridos ativam mastócitos da</p><p>parede intestinal. Já os alérgenos que passam para o sangue após a</p><p>absorção intestinal ou injeção direta resultam em ativação sistêmica dos</p><p>mastócitos. Dessa forma, as reações de hipersensibilidade imediata</p><p>apresentam características clínicas e patológicas distintas, baseadas</p><p>não apenas em quais mastócitos são ativados, mas também no número</p><p>das células ativadas e nos mediadores inflamatórios que secretam.</p><p>Algumas manifestações mais leves, como a rinite alérgica, são reações</p><p>a alérgenos inalados. Mastócitos na mucosa nasal produzem histamina</p><p>e os linfócitos Th2 secretam IL-13; ambos os mediadores aumentam a</p><p>produção</p><p>de muco e estimulam uma reação de fase tardia prolongada,</p><p>fazendo com que os pacientes apresentem tosse, coriza, espirros e</p><p>dificuldade de respirar.</p><p>Nas alergias alimentares, os mastócitos ativados também liberam</p><p>histamina e outros mediadores, que levam a edema tecidual, prurido,</p><p>inchaço oro faríngico e aumento do peristaltismo, ocasionando vômitos</p><p>e diarreias.</p><p>Reações na pele também são bastante comuns. Na urticária, o contato</p><p>da pele com o alérgeno ou a sua distribuição sistêmica faz com que se</p><p>formem placas vermelhas e inchadas em resposta à liberação de</p><p>histamina. Já na dermatite atópica, também conhecida como eczema, o</p><p>contato local com o alérgeno induz uma reação de fase tardia, que</p><p>culmina na formação de lesões edematosas ou placas escamosas que</p><p>podem ser exsudativas.</p><p>A asma é outro exemplo de hipersensibilidade do tipo I, caracterizada</p><p>por dificuldade respiratória, tosse e respiração ofegante. A causa mais</p><p>comum de asma é a alergia respiratória, na qual alérgenos inalados</p><p>estimulam os mastócitos bronquiais a secretarem vários tipos de</p><p>mediadores, entre eles os leucotrienos, causando a constrição</p><p>brônquica e a obstrução do fluxo de ar nos pulmões. Na asma crônica,</p><p>há o acúmulo de eosinófilos na mucosa dos brônquios e secreção</p><p>excessiva de muco. É comum observar a hipertrofia dos músculos lisos</p><p>bronquiais e hiper-reatividade a vários estímulos. Existem casos de</p><p>asma não relacionados à produção de IgE, como aqueles associados</p><p>ao frio ou ao exercício extremo. No entanto, o mecanismo que induz a</p><p>hipersensibilidade nesses casos é desconhecido. Por fim, o quadro</p><p>mais grave associado a esse tipo de hipersensibilidade é a anafilaxia,</p><p>uma reação sistêmica, caracterizada por edema em vários tecidos,</p><p>incluindo a laringe, acompanhada de queda na pressão sanguínea e</p><p>bronco-constrição. O quadro é causado pela degranulação sistêmica de</p><p>mastócitos em resposta à distribuição do alérgeno pelo corpo. Os</p><p>alérgenos mais frequentemente associados a reações desse tipo são o</p><p>ferrão de abelhas, antibióticos (injetados ou ingeridos) da família da</p><p>penicilina, além de antígenos alimentares como proteínas do amendoim</p><p>e de frutos do mar.</p><p>O tratamento das hipersensibilidades imediatas se baseia na inibição da</p><p>degranulação dos mastócitos, ou em antagonizar os mediadores</p><p>inflamatórios produzidos por essas células, ou ainda em estimular</p><p>células T reguladoras. Assim, as drogas mais comuns utilizadas são os</p><p>anti-histamínicos, que bloqueiam a ligação da histamina nos seus</p><p>receptores, usados nos casos de rinite e sinusite; os agonistas beta-</p><p>adrenérgicos e corticoides para relaxar o músculo liso bronquial e</p><p>reduzir a inflamação das vias aéreas na asma; e epinefrina usada para</p><p>contrair o músculo liso vascular, aumentar o débito cardíaco e inibir a</p><p>contração do músculo liso bronquial na anafilaxia. Outros</p><p>medicamentos incluem anticorpos monoclonais que neutralizam o IgE</p><p>ou as citocinas que medeiam a inflamação Th2. Alguns indivíduos</p><p>atópicos também se beneficiam da administração contínua de doses</p><p>crescentes do alérgeno, chamada de desensibilização ou imunoterapia</p><p>alérgeno-específica. Acredita-se que esse tratamento estimule uma</p><p>mudança no padrão de resposta para outro, que não Th2, ou ainda que</p><p>leve à geração de células T reguladoras.</p><p>Mas afinal de contas, o que faz um indivíduo ser alérgico? Além de</p><p>fatores ambientais, como pouca exposição a microrganismos na</p><p>primeira infância e ao tipo de microbiota associada às mucosas</p><p>intestinal e epitelial, diversos estudos familiares mostram que existe</p><p>uma transmissão hereditária autossômica da atopia, embora o padrão</p><p>das doenças seja variável mesmo entre indivíduos de uma família. Ou</p><p>seja, o tipo de alergia e sua intensidade diferem entre os membros da</p><p>mesma linhagem. Estudos genéticos identificaram um locus para a</p><p>suscetibilidade atópica no cromossomo 5, próximo aos genes</p><p>codificantes para as citocinas IL-4, IL-5 e IL-13. Polimorfismos no gene</p><p>para IL-13 ou para seu receptor também são associados à asma.</p><p>Mutações hipomórficas no gene para filagrina, um componente do</p><p>invólucro celular cornificado produzido pela diferenciação dos</p><p>queratinócitos encontrados na pele e no esôfago, aumentam o risco</p><p>para sensibilização a alérgenos.</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>Como as reações de hipersensibilidade imediata ainda</p><p>não têm cura, uma forma de minimizar os danos é</p><p>identificar o alérgeno que a deflagra a fim de evitar o</p><p>contato com ele. Para tanto, podemos citar os testes</p><p>sorológicos para IgE-específico, por meio dos quais se</p><p>busca identificar a especificidade dos anticorpos</p><p>produzidos pelo paciente. Já no teste cutâneo (skin-</p><p>prick test - SPT), uma área do antebraço, ou das costas,</p><p>é dividida em pequenos quadrados. Em cada um deles, a</p><p>camada mais externa da pele é perfurada para inoculação</p><p>de uma quantidade muito pequena de alérgenos</p><p>diferentes. Após alguns minutos, poderá aparecer uma</p><p>mancha vermelha e haverá a formação de um pequeno</p><p>edema apenas no quadrado onde o alérgeno para o qual</p><p>o paciente apresenta IgE específica foi inoculado. Por fim,</p><p>existem os testes de provocação oral ou respiratória, que</p><p>se baseiam na ingestão ou inalação de quantidades</p><p>crescentes do alérgeno para o qual há suspeita. A cada</p><p>dose, o paciente é monitorado de perto quanto ao</p><p>aparecimento de qualquer sintoma clínico relacionado à</p><p>reação imediata. Geralmente esse exame é realizado em</p><p>uma unidade médica especializada.</p><p>HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II</p><p>As reações de hipersensibilidade do tipo II são causadas pela presença</p><p>de anticorpos, em geral autoanticorpos do tipo IgG, direcionados para</p><p>antígenos presentes nas células ou componentes da matriz extracelular.</p><p>A deposição de anticorpos nos tecidos que expressam tais antígenos</p><p>pode culminar em quadros distintos, os quais variam de acordo com o</p><p>efeito dessa deposição e com os tecidos são afetados. Há doenças em</p><p>que predomina a inflamação local, onde anticorpos das subclasses</p><p>IgG1 e IgG3 ligam-se a neutrófilos e a macrófagos via receptores para</p><p>porção Fc e ativam esses leucócitos. Os mesmos subtipos de IgG</p><p>também são capazes de ativar a via clássica do sistema complemento.</p><p>Em conjunto, essas ações resultam em inflamação e dano tecidual, tal</p><p>como podemos observar na glomerulonefrite autoimune, ocasionada</p><p>por anticorpos direcionados para a membrana basal dos glomérulos</p><p>renais.</p><p>Já na doença conhecida como Pemphigus vulgaris (fogo selvagem),</p><p>autoanticorpos específicos para a caderina epidermal, uma proteína</p><p>que compõe as junções intercerlulares do epitélio, desfazem a ligação</p><p>entre células adjacentes, levando à formação de bolhas na pele. A</p><p>tireoidite de Hashimoto, um quadro de hipotiroidismo decorrente de</p><p>anticorpos contra antígenos da tireoide, também é um exemplo de</p><p>doença que apresenta o mesmo mecanismo fisiopatológico.</p><p>A opsonização de células, como hemácias e neutrófilos ou mesmo</p><p>plaquetas, é outro efeito relacionado à hipersensibilidade do tipo II. A</p><p>opsonização faz com que sejam fagocitadas por macrófagos</p><p>formadores do sistema retículo endotelial localizado no baço. A anemia</p><p>hemolítica autoimune e a trombocitopenia autoimune são</p><p>consequências desse reconhecimento. Por fim, alguns anticorpos</p><p>podem causar doença sem diretamente induzir a injúria tecidual. Na</p><p>miastenia gravis, anticorpos contra o receptor de acetilcolina inibem a</p><p>transmissão neuromuscular, causando paralisia. Na anemia perniciosa,</p><p>são gerados anticorpos específicos para o fator intrínseco, necessário</p><p>para a absorção de vitamina B12 da dieta, levando a uma doença</p><p>sistêmica devido à falta desta vitamina. Na doença de Graves,</p><p>anticorpos específicos para o receptor do hormônio estimulador da</p><p>tireoide (TSH) induzem a tireoide a produzir quantidades acima do</p><p>normal de T4 e T3, resultando em hipertiroidismo.</p><p>Em alguns indivíduos, certos fármacos se comportam como haptenos e</p><p>se ligam a proteínas de membrana de células como hemácias,</p><p>granulócitos ou plaquetas, induzindo a formação de anticorpos. A</p><p>ligação</p><p>dos anticorpos a esses complexos resulta em citotoxicidade e é</p><p>o mecanismo fisiopatológico que predomina na anemia hemolítica</p><p>induzida por fármacos, na trombocitopenia induzida por fármacos ou</p><p>ainda na agranulocitose. Os fármacos mais comumente associados a</p><p>esses quadros são o antibiótico cloranfenicol, o analgésico fenacetina e</p><p>o tranquilizante clorpromazina.</p><p>A terapia para essas doenças se baseia principalmente em limitar a</p><p>inflamação e o dano tecidual através da utilização de corticoides. Nos</p><p>casos mais severos, a plasmaférese é aplicada para diminuir os níveis</p><p>de anticorpos circulantes. Anticorpos monoclonais anti-CD20, molécula</p><p>expressa em linfócitos B maduros, ajudam na depleção dessas células</p><p>e têm se mostrado úteis no tratamento de alguns desses quadros.</p><p>HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III</p><p>As hipersensibilidades do tipo III são caracterizadas pela presença de</p><p>imunocomplexos formados entre anticorpos e antígenos solúveis.</p><p>Embora a formação desses imunocomplexos aconteça durante uma</p><p>resposta imune normal, a produção de quantidades excessivas ou a</p><p>remoção ineficiente por parte dos fagócitos pode favorecer a deposição</p><p>em vasos sanguíneos e outros tecidos onde estimulam a inflamação.</p><p>Complexos contendo antígenos carregados positivamente são</p><p>particularmente patogênicos, uma vez que são atraídos por</p><p>componentes de carga negativa encontrados na membrana basal de</p><p>vasos e do glomérulo renal. Uma vez depositados, a porção Fc dos</p><p>anticorpos ativa o sistema complemento e liga-se a receptores</p><p>específicos em neutrófilos, ativando essas células a liberarem proteases</p><p>e espécimes reativos de oxigênio. Uma reação inflamatória como essa,</p><p>direcionada para a parede dos vasos, é conhecida como vasculite e</p><p>pode resultar em hemorragia ou trombose com consequente isquemia</p><p>tecidual. Como a deposição dos imunocomplexos pode ocorrer em</p><p>qualquer ponto do corpo, temos doenças sistêmicas associadas a esse</p><p>tipo de hipersensibilidade. Um exemplo é o lúpus eritematoso sistêmico,</p><p>em que anticorpos direcionados contra componentes nucleares, como</p><p>DNA e histonas, levam à formação de complexos cuja deposição leva à</p><p>nefrite, à artrite e à vasculite generalizada.</p><p>Muitos anticorpos envolvidos na fisiopatologia da hipersensibilidade do</p><p>tipo III foram gerados contra antígenos de microrganismos durante uma</p><p>resposta imune normal. No entanto, similaridades estruturais com</p><p>antígenos do hospedeiro facilitam o reconhecimento cruzado de</p><p>antígenos próprios, tal como nos casos de febre reumática pós-infecção</p><p>por cepas beta-hemolíticas de estreptococos.</p><p>Os imunocomplexos não envolvem apenas anticorpos direcionados a</p><p>antígenos próprios. Na doença do soro, por exemplo, um indivíduo</p><p>imunizado com proteínas séricas heterólogas pode gerar uma grande</p><p>quantidade de imunocomplexos em exposições subsequentes a essas</p><p>proteínas. Como resultado, há o aparecimento de febre, rash cutâneo,</p><p>artrite, artralgia e outros sintomas sistêmicos. Esse quadro é observado</p><p>em pacientes que receberam mais de uma vez o soro antiofídico,</p><p>composto por anticorpos equinos, para neutralizar toxinas do veneno de</p><p>cobras. Já a reação de Arthus é induzida pela administração</p><p>subcutânea de antígenos proteicos em indivíduos previamente</p><p>imunizados com esses antígenos e resulta na deposição de</p><p>imunocomplexos e em vasculite no local da aplicação. Essa reação</p><p>pode ocorrer em uma pequena parcela de indivíduos que tomam vacina</p><p>contra determinado antígeno para o qual já tenham sido vacinados ou já</p><p>tenham entrado em contato.</p><p>HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV</p><p>Nas hipersensibilidades do tipo IV, as células T desempenham um papel</p><p>central, e são a causa do dano tecidual observado. São englobadas</p><p>aqui as doenças autoimunes mediadas por células, como a diabetes</p><p>mellitus tipo 1, resultado do ataque das células beta pancreáticas por</p><p>linfócitos T citotóxicos, ou a esclerose múltipla, desencadeada por</p><p>células T específicas para proteínas da mielina, levando à</p><p>desmielinização de neurônios do sistema nervoso central e disfunções</p><p>sensoriais e motoras.</p><p>A injúria tecidual observada em respostas exacerbadas contra</p><p>antígenos também é considerada hipersensibilidade do tipo IV, como a</p><p>formação do granuloma na infecção por M. tuberculosis ou a ativação</p><p>policlonal estimulada por superantígenos em infecções bacterianas.</p><p>As citocinas produzidas por linfócitos TCD4+ também podem levar à</p><p>inflamação local. É o que se observa nas reações de Hipersensibilidade</p><p>Tardia (DTH), assim chamadas pois ocorrem entre 24 e 48h após um</p><p>indivíduo previamente imunizado ser exposto a determinado antígeno. A</p><p>demora na reação se deve ao tempo necessário para os linfócitos T</p><p>deixarem a circulação e migrarem para o sítio de inoculação do</p><p>antígeno. A DTH é caracterizada por um infiltrado de linfócitos T e</p><p>macrófagos, no tecido, além de edema e deposição de fibrina causados</p><p>pela permeabilidade vascular aumentada em resposta às citocinas</p><p>produzidas pelos linfócitos.</p><p>REFLITA</p><p>Nas sessões anteriores, já comentamos que uma reação</p><p>desse tipo pode auxiliar no imunodiagnóstico de uma</p><p>infecção. Você saberia dizer qual?</p><p>O tratamento de desordens mediadas por células T busca reduzir a</p><p>inflamação e inibir a resposta dessas células. Nesse sentido, a</p><p>utilização de corticoides é útil. Bloqueadores da via JAK3 iniciada por</p><p>citocinas inflamatórias têm sido utilizados no tratamento de artrite</p><p>reumatoide. E anticorpos monoclonais específicos para IL-17 são uma</p><p>opção no tratamento de psoríase.</p><p>É valido ressaltar que descobertas recentes têm mostrado uma forte</p><p>interação entre o sistema nervoso e o sistema imune, de modo que</p><p>circuitos neurais são capazes de afetar as respostas inata e</p><p>adaptativas. Um exemplo é a inibição da produção de citocinas pró-</p><p>inflamatórias inatas, como o TNF, induzido pela ativação do nervo vago</p><p>eferente. Alguns testes clínicos em desenvolvimento se baseiam</p><p>justamente na estimulação desse nervo em pacientes com artrite</p><p>reumatoide. Mas, atenção, o sistema imune também é capaz de</p><p>influenciar funções nervosas. O desenvolvimento neuronal é regulado</p><p>por produtos derivados do sistema complemento e por citocinas. Além</p><p>disso, já foi descrita também a influência de determinadas citocinas em</p><p>funções cognitivas como a memória e o comportamento social. Esse</p><p>ainda é um campo novo, mas certamente o melhor entendimento dessa</p><p>relação abrirá uma nova gama de tratamentos possíveis para as</p><p>desregulações do sistema imune.</p><p>E assim terminamos mais uma seção! Parabéns por ter chegado até</p><p>aqui!</p><p>FAÇA A VALER A PENA</p><p>Questão 1</p><p>Em determinadas circunstâncias, a resposta imunológica</p><p>produz danos e algumas vezes resultados fatais. Estas reações</p><p>deletérias são coletivamente conhecidas como</p><p>hipersensibilidade. Os mecanismos celular e molecular destas</p><p>reações são praticamente idênticos às respostas normais de</p><p>defesa de um hospedeiro. Elas causam danos</p><p>imunologicamente mediados ao hospedeiro pelo fato de serem</p><p>reações exageradas a antígenos estranhos ou por serem</p><p>reações inadequadas aos antígenos próprios.</p><p>COICO e SUNSHINE, 2010, p221.</p><p>Com relação aos mecanismos de hipersensibilidade, complete as</p><p>lacunas da sentença a seguir.</p><p>A reações de hipersensibilidade tipo I dependem do reconhecimento do</p><p>alérgeno por mastócitos sensibilizados com ____________ e a</p><p>consequente degranulação dessas células. As reações de</p><p>hipersensibilidade do tipo II são decorrentes do efeito ____________ de</p><p>____________ específicos para antígenos celulares. As reações de</p><p>hipersensibilidade tipo III ocorrem devido ao excesso de ____________</p><p>que se depositam em vasos sanguíneos e tecidos. Por fim, as reações</p><p>de hipersensibilidade tipo IV são as únicas que dependem inicialmente</p><p>da participação de ____________.</p><p>Assinale a alternativa que completa as lacunas corretamente.</p><p>a. IgG; citopático; células NK; anticorpos; células T.</p><p>b. IgE; citopático; anticorpos; imunocomplexos; células T.</p><p>c. IgA; citopático; células B; imunocomplexos; células T.</p><p>d. IgM; tóxico; T citotóxicas; anticorpos; células</p><p>B.</p><p>e. IgE; anti-apoptótico; anticorpos; imunocomplexos; células T.</p><p>Questão 2</p><p>Em um dos clássicos experimentos clínicos do último século, a</p><p>base para as reações alérgicas foi mostrada como presente no</p><p>soro. Esse é o tipo de experimento que certamente seria</p><p>desaprovado hoje em dia, mas que, no início da década de</p><p>1920, permitiu a seus realizadores, Carl Prausnitz e Heinz</p><p>Küstner, a honra de ter uma reação imunológica batizada com</p><p>seus nomes. Na reação original de Prausnitz-Küstner, o soro foi</p><p>separado do sangue de Küstner, um professor de obstetrícia e</p><p>ginecologia que era alérgico a frutos do mar. Em seguida, esse</p><p>soro foi injetado na pele do antebraço de Prausnitz, um homem</p><p>previamente sem qualquer história de alergia. No dia seguinte,</p><p>um extrato de frutos do mar foi injetado no mesmo local e, pela</p><p>primeira vez em sua vida, Prausnitz teve um teste alérgico</p><p>cutâneo positivo. O fator no soro responsável por essa reação</p><p>foi denominado “reagina”.</p><p>(PEAKMAN e VERGANI, 2012, p136).</p><p>Sobre as reações alérgicas, analise as afirmativas a seguir:</p><p>I. A anafilaxia é uma doença alérgica dependente de IgE, o que a</p><p>caracteriza, portanto, como uma hipersensibilidade tipo II.</p><p>II. A reação imediata que ocorre segundos após o contato com o</p><p>alérgeno é resultado da liberação de mediadores inflamatórios por</p><p>neutrófilos sensibilizados com IgE alérgeno-específicos.</p><p>III. A reação de fase tardia, que ocorre entre 6 e 12h depois do contato</p><p>com o alérgeno, é consequência da resposta Th2 estimulada por esse</p><p>alérgeno.</p><p>IV. A histamina é o principal mediador inflamatório liberado na fase</p><p>tardia das respostas alérgicas.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-1%20.item-1</p><p>Considerando o contexto apresentado, assinale a alternativa correta.</p><p>a. Apenas as afirmativas I, III e IV estão corretas.</p><p>b. Apenas as afirmativas II e III estão corretas.</p><p>c. Apenas a afirmativa III está correta.</p><p>d. Apenas as afirmativas III e IV estão corretas.</p><p>e. Apenas a afirmativa I está correta.</p><p>Questão 3</p><p>As hipersensibilidades correspondem a respostas excessivas ou</p><p>aberrantes tanto contra antígenos estranhos, sejam microrganismos,</p><p>sejam moléculas ambientais não infecciosas, quanto contra antígenos</p><p>próprios. Podem ser divididas em quatro tipos de acordo com o</p><p>mecanismo fisiopatológico que a desencadeia.</p><p>Na lista de doenças autoimunes a seguir, marque a alternativa que traz</p><p>um exemplo de doença classificada como hipersensibilidade do tipo III.</p><p>a. Lúpus eritematoso sistêmico, causado pelo excesso de</p><p>imunocomplexos formados por autoanticorpos e antígenos</p><p>nucleares.</p><p>b. Doença de Graves, causada por autoanticorpos que estimulam</p><p>o receptor de hormônio estimulante da tireoide.</p><p>c. Síndrome de Goodpasture, causada por autoanticorpos</p><p>específicos para o colágeno do tipo IV.</p><p>d. Diabetes mellitus tipo I, causada pelo ataque das ilhotas beta</p><p>pancreáticas por células T citotóxicas.</p><p>e. Anafilaxia, causada pela degranulação sistêmica de mastócitos</p><p>sensibilizados com anticorpos IgE alérgeno-específicas.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Basic Immunology:</p><p>Function and disorders of the imune system. 6. ed. Philadelphia:</p><p>Elsevier, 2020.</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e</p><p>Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.</p><p>AGONDI, R. C. et al. Anticorpos monoclonais no tratamento da</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-2%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s2.html#accordion-2%20.item-1</p><p>asma. Rev. Bras. Alerg. Imunopatol., [S. l.], v. 35, n. 5, 2012.</p><p>COICO, R.; SUNSHINE, G. Imunologia. Rio de Janeiro: Grupo GEN,</p><p>2010. Disponível em: https://bit.ly/36em9Dl. Acesso em: 18 abr. 2021.</p><p>COICO, R.; SUNSHINE, G. Imunologia. 6. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Guanabara Koogan, 2019. Disponível em: https://bit.ly/36em9Dl. Acesso</p><p>em: 18 abr. 2021.</p><p>PEAKMAN, M., VERGANI, D. Imunologia Básica e Clínica. 2. ed. São</p><p>Paulo: Elsevier Editora Ltda., 2012.</p><p>SARINHO, E.; ANTONIO, A. Anticorpo monoclonal anti-IgE no</p><p>tratamento da asma e de outras manifestações relacionadas a doença</p><p>alérgica. Jornal de Pediatria, Rio de Janeiro, v. 82, n. 5, 2006.</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s2.html#</p><p>https://bit.ly/36em9Dl</p><p>https://bit.ly/36em9Dl</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>FOCO NO MERCADO DE TRABALHO</p><p>HIPERSENSIBILIDADES</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s2.html#</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>SEM MEDO DE ERRAR</p><p>Para responder essa questão você deve se lembrar de que a asma é</p><p>uma doença inflamatória decorrente de uma resposta exacerbada do</p><p>sistema imunológico contra antígenos inofensivos, chamados de</p><p>alérgenos. A resposta é caracterizada pela ativação de mastócitos</p><p>sensibilizados com IgE alérgeno-específicas na fase imediata, seguida</p><p>pela fase tardia, na qual há o predomínio da resposta Th2 com</p><p>infiltração eosinofílica. A inflamação culmina na obstrução das vias</p><p>aéreas, hipertrofia do músculo liso bronquial e hiper-reatividade a</p><p>broncoconstritores.</p><p>Tal como já vimos em outros quadros inflamatórios, as células T</p><p>reguladoras são capazes de controlar a inflamação por diferentes</p><p>meios, seja pela produção de citocinas anti-inflamatórias, seja pela</p><p>supressão direta</p><p>mediada por CTLA-4 ou ainda por roubarem IL-2 do</p><p>ambiente, citocina importante para a manutenção das células T efetoras</p><p>da inflamação. Dessa forma, ao estimular células T reguladoras, o</p><p>probiótico pode estar inibindo os componentes inflamatórios da asma</p><p>nos animais tratados. Para confirmar essa hipótese, a Suelen deverá</p><p>inibir a ação dessas células nos animais tratados ou utilizar animais</p><p>deficientes para as células reguladoras nos próximos experimentos. Se</p><p>a proteção for perdida, a participação dessas células no efeito é</p><p>comprovada.</p><p>AVANÇANDO NA PRÁTICA</p><p>UMA REAÇÃO SISTÊMICA</p><p>Imagine que você, já formado e trabalhando em uma clínica de alergia e</p><p>imunologia, foi parada por uma paciente que tinha acabado de receber</p><p>o diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico. A paciente estava</p><p>insegura com o diagnóstico, pois não entendia como uma doença</p><p>causada por anticorpos que estavam no soro apresentava sintomas tão</p><p>diversos quanto os que ela apresentava, tais como dores nas</p><p>articulações do pulso, dedos e tornozelo, presença de rash cutâneo</p><p>após exposição ao sol, além de problemas renais, identificado pela a</p><p>proteinúria e pela presença de células sanguíneas como leucócitos e</p><p>hemácias na urina. Como você explica os efeitos sistêmicos dessa</p><p>doença?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s2.html#resolucao%20.item-1</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#</p><p>•</p><p>•</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>RESPOSTA IMUNE CONTRA TUMORES</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>Até o início do século XX a expectativa de vida da população mundial</p><p>girava em torno dos 40 anos. As principais causas de óbitos se deviam</p><p>principalmente à falta de saneamento básico e às infecções decorrentes</p><p>de questões sanitárias. Na virada do século, com as melhorias de</p><p>saneamento básico e o advento das vacinas, a expectativa de vida da</p><p>população aumentou para a faixa entre 70 e 80 anos. O envelhecimento</p><p>da população, no entanto, elevou o número de óbitos relacionados às</p><p>doenças crônico-degenerativas, tais como doenças cardiovasculares,</p><p>doenças neurológicas, como o Mal de Alzheimer, e os tumores.</p><p>De acordo com dados da Organização Mundial da Saúde (2019), os</p><p>tumores estão entre as duas primeiras causas de morte antes dos 70</p><p>anos em 112 países do mundo. E, segundo Sung et al. (2021), as</p><p>estimativas para 2020 eram de 19,3 milhões de novos casos e cerca de</p><p>10 milhões de mortes por tumores. Em 2040, os números praticamente</p><p>aumentarão em quase 50%. São esperados 28,4 milhões de novos</p><p>casos, ainda que não se saiba o impacto da pandemia de COVID-19</p><p>nesses números. Embora o envelhecimento da população seja um fator</p><p>proeminente nesse aumento, o crescimento populacional e o</p><p>desenvolvimento socioeconômico também influenciam no número e no</p><p>tipo de tumores predominantes em cada país. Um exemplo é o número</p><p>ainda expressivo de tumores associados a infecções nos países em</p><p>desenvolvimento, enquanto se observam números mais elevados de</p><p>tumores associados a hábitos urbanos, como o sedentarismo, o</p><p>consumo de alimentos industrializados e a poluição nos países</p><p>desenvolvidos.</p><p>Todos esses dados destacam o tumor como um dos maiores problemas</p><p>de saúde pública a ser enfrentado. Por causa da importância para seu</p><p>futuro profissional, abordaremos nesta seção como nosso sistema</p><p>imune reage frente a um tumor: quais os antígenos tumorais que</p><p>estimulam o sistema imune, as formas como os tumores evadem o</p><p>sistema de defesa e, finalmente, como a manipulação do sistema pode</p><p>favorecer o tratamento de pacientes com câncer.</p><p>Para contextualizar sua aprendizagem, vamos retomar a situação-</p><p>problema da primeira seção, na qual você, já formado, acabou de</p><p>passar para o programa de mestrado em Imunologia Clínica. Ao chegar</p><p>no laboratório onde desenvolverá sua tese, sua orientadora sugeriu que</p><p>conversasse com os demais alunos para conhecer melhor as linhas de</p><p>pesquisa desenvolvidas ali. A terceira aluna com a qual você conversou</p><p>foi a Ana Paula, responsável por um projeto sobre a resposta imune</p><p>contra tumores.</p><p>Para obter alguns dados relacionados aos mecanismos imunológicos</p><p>antitumorais, a Ana Paula repetiu um dos experimentos clássicos</p><p>relacionados a esse tema. No experimento, duas linhagens de</p><p>camundongos, uma imunocompetente e outra imunossuprimida, foram</p><p>tratadas com carcinógenos químicos para o desenvolvimento de um</p><p>tumor. Após o crescimento da massa tumoral, os tumores foram</p><p>transplantados em outros camundongos imunocompentes, iguais aos</p><p>da primeira fase. O resultado que ela obteve foi o esperado: o tumor</p><p>derivado do camundongo imunocompetente cresceu no novo</p><p>hospedeiro, enquanto o tumor derivado do camundongo</p><p>imunossuprimido, foi eliminado pelo hospedeiro que o recebeu. Ana</p><p>Paula pediu então que você explicasse esses resultados. O que você</p><p>diria a ela?</p><p>Começa agora um novo capítulo extremamente importante para o seu</p><p>futuro profissional! Vamos juntos?</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>O câncer é um dos maiores problemas de saúde pública no mundo e</p><p>uma das mais importantes causas de morbidade e mortalidade entre</p><p>adultos e crianças. Trata-se de um conjunto extremamente diverso de</p><p>doenças que resulta de eventos genéticos herdados ou adquiridos tais</p><p>como mutações, deleções, duplicações, translocações cromossômicas</p><p>e descontroles epigenéticos, os quais, por sua vez, culminam em</p><p>mudanças na biologia da célula. A célula alterada passa a proliferar</p><p>mais ou “morrer menos” do que deveria. A aquisição de uma ou de</p><p>ambas as características favorecem o aparecimento de novas</p><p>alterações genéticas que podem levar a alterações malignas da célula</p><p>alterada.</p><p>ASSIMILE</p><p>Antes de continuarmos, é preciso definir alguns conceitos</p><p>para que não haja confusão.</p><p>A palavra tumor corresponde ao aumento no volume de</p><p>qualquer tecido do corpo. Quando a causa desse aumento</p><p>é o crescimento anômalo no número de células que</p><p>compõem um dado tecido, damos o nome de neoplasia, a</p><p>qual pode ser benigna ou maligna, a depender do</p><p>comportamento das células.</p><p>Nas neoplasias benignas, as células crescem de forma</p><p>organizada, normalmente lenta, com os limites da massa</p><p>neoplásica bem definidos. Já as neoplasias malignas são</p><p>caracterizadas por uma alta taxa de proliferação celular,</p><p>pelo crescimento desorganizado e por possuírem a</p><p>capacidade de fazer metástase, ou seja, de sair do tecido</p><p>de origem e se estabelecer em outro. Câncer é o nome</p><p>dado às neoplasias malignas.</p><p>Em 2000, dois pesquisadores, Douglas Hanahan e Robert Weinberg,</p><p>elencaram seis alterações na fisiologia das células que, juntas, ditam o</p><p>crescimento maligno:</p><p>1. Autossuficiência dos fatores de crescimento.</p><p>2. Insensibilidade a sinais inibidores do crescimento.</p><p>3. Evasão da apoptose.</p><p>4. Potencial replicativo ilimitado (imortalidade).</p><p>5. Capacidade de gerar novos vasos sanguíneos (angiogênese</p><p>sustentada).</p><p>6. Invasão de tecidos e metástase.</p><p>Essas características ficaram mundialmente conhecidas como os</p><p>“hallmarks do câncer”.</p><p>É importante entender que elas não aparecem ao mesmo tempo em</p><p>uma única célula. Na verdade, vão sendo adquiridas gradualmente, à</p><p>medida que novas mutações vão surgindo. Isso nos leva a um fato que</p><p>já era conhecido na época em que os hallmarks foram descritos: a</p><p>heterogeneidade genotípica e, principalmente, fenotípica das células</p><p>que compõem a massa tumoral. Como as mutações no DNA são</p><p>aleatórias, cada célula da massa</p><p>pode apresentar características</p><p>distintas que as divide em subpopulações com potenciais replicativos e</p><p>de sobrevivência diferentes. Ou seja, algumas subpopulações podem</p><p>ter maior potencial metastático, ser mais resistentes à quimioterapia ou,</p><p>ainda, ser menos imunogênicas.</p><p>Além da heterogeneidade celular, o microambiente onde o tumor se</p><p>encontra passou a ser visto com maior interesse devido à sua</p><p>contribuição para a evolução tumoral e à manifestação clínica do</p><p>câncer. Esse nicho é composto por células não malignas, residentes do</p><p>próprio tecido, como fibroblastos e células endoteliais, e células atraídas</p><p>para esse local em resposta a fatores solúveis, a moléculas da matriz</p><p>extracelular ou a condições ambientais como hipóxia ou pH ácido,</p><p>produzidos ou induzidos pelo tumor. Assim, compondo o microambiente,</p><p>também temos células do sistema imune, células supressoras de</p><p>origem mieloide, entre outras. A complexidade do microambiente</p><p>tumoral é tamanha que atualmente o tumor é considerado um novo</p><p>órgão.</p><p>As novas descobertas e esse novo olhar sobre o comportamento das</p><p>células tumorais e sobre o ambiente onde estão inseridas levaram</p><p>Hanahan e Weinberg (2011) a adicionar mais quatro hallmarks à lista</p><p>feita por eles anteriormente. São eles:</p><p>7. Inflamação promovida pelo tumor.</p><p>8. Instabilidade genômica e aquisição de novas mutações.</p><p>9. Desregulação no metabolismo energético.</p><p>10. Capacidade de evadir o sistema imunológico.</p><p>A relação entre o sistema imune e os tumores já era conhecida no final</p><p>do século XIX e foi explorada na época pelo médico cirurgião Willian B.</p><p>Coley. Ele havia percebido que pacientes com tumores e que também</p><p>apresentavam infecções passavam por uma regressão tumoral,</p><p>provavelmente desencadeada pela resposta de defesa contra a</p><p>infecção. Coley passou então a injetar extrato de bactérias, conhecido</p><p>como “toxinas de Coley”, nos seus pacientes que sofriam com tumores</p><p>agressivos e encontrou uma boa resposta em grande parte deles.</p><p>No entanto, a possibilidade de que tumores podem ser erradicados por</p><p>respostas imunes específicas surgiu de uma hipótese desenvolvida pelo</p><p>médico americano Lewis Thomas na década de 1950. Alguns anos mais</p><p>tarde, a hipótese foi ampliada por Macfarlane Burnet, quem dizia que a</p><p>função fisiológica do sistema imune é reconhecer e destruir clones de</p><p>células transformadas antes que dessem origem a tumores ou, no caso</p><p>de tumores já estabelecidos, eliminá-los. Essa é a base do conceito de</p><p>imunovigilância desenvolvido por ele.</p><p>Nos anos seguintes, diversas evidências confirmaram a importância da</p><p>vigilância imunológica na prevenção do crescimento tumoral. Os</p><p>indivíduos imunossuprimidos, por exemplo, apresentam maior</p><p>incidência de certos tipos de tumores do que indivíduos</p><p>imunocompetentes. O transplante de tumores entre animais singeneicos</p><p>(geneticamente idênticos) são rejeitados mais rapidamente se os</p><p>receptores também tiverem recebido linfócitos provenientes do animal</p><p>do qual o tumor foi extraído, mostrando que a rejeição tumoral depende</p><p>dessas células e apresenta características da resposta adaptativa como</p><p>especificidade e memória.</p><p>De fato, a resposta imune antitumoral se baseia nos mesmos</p><p>mecanismos acionados contra os patógenos intracelulares. A imunidade</p><p>inata é ativada por meio da quebra da fisiologia normal do tecido pelo</p><p>crescimento das células transformadas e pela formação do</p><p>microambiente já mencionado. Lembre-se de que existem receptores de</p><p>reconhecimento padrão (PRRs) responsáveis pelo reconhecimento de</p><p>moléculas associadas ao perigo (DAMPs), liberadas por estresse ou</p><p>morte celular. Uma das células que parecem contribuir para a</p><p>imunovigilância inata são as Natural Killers (NK). Elas possuem um</p><p>papel proeminente no controle de malignidades hematológicas como</p><p>diversas formas de leucemias e linfomas e, embora sua atuação contra</p><p>tumores sólidos ainda não tenha sido totalmente esclarecida, in vitro já</p><p>demonstrou ser capaz de eliminar diferentes linhagens tumorais. Além</p><p>disso, são capazes de promover a citotoxicidade dependente de</p><p>anticorpo (ADCC) quando há anticorpos do tipo IgG recobrindo a célula</p><p>tumoral. Finalmente, macrófagos, diferenciados no perfil M1, são</p><p>capazes de eliminar as células tumorais por meio da fagocitose. No</p><p>entanto, a maior contribuição inata é o estabelecimento de um ambiente</p><p>inflamatório propício para a ativação da imunidade adaptativa.</p><p>A resposta adaptativa se inicia com a ativação das células dendríticas,</p><p>que ingerem as células tumorais ou seus antígenos, e faz a</p><p>apresentação de peptídeos derivados da digestão desse conteúdo em</p><p>moléculas de MHC de classe II. Como essas células também possuem</p><p>MHC de classe I, alguns peptídeos tumorais são apresentados via tais</p><p>moléculas por um processo conhecido como apresentação cruzada.</p><p>Assim, as células dendríticas provenientes do tecido de origem do</p><p>tumor, migram para os linfonodos drenantes e ativam tanto linfócitos</p><p>TCD4+ quanto TCD8+. O perfil de resposta que predomina é o Th1,</p><p>especialmente observado nos pacientes que apresentam melhor</p><p>prognóstico. Já os linfócitos TCD8+ se diferenciam em células</p><p>citotóxicas e representam o principal mecanismo adaptativo na morte</p><p>tumoral. Tal como todas as células nucleadas, as tumorais também</p><p>expressam MHC de classe I, possibilitando seu reconhecimento por</p><p>linfócitos citotóxicos tumor-específicos. Os linfócitos B participam da</p><p>resposta antitumoral, especialmente contra tumores iniciados por</p><p>patógenos oncogênicos, como o vírus Epstein-Barr, produzindo</p><p>anticorpos capazes de fixar complemento ou induzir a morte da célula</p><p>tumoral via ADCC.</p><p>Ao longo das outras seções, falamos exaustivamente que o sistema</p><p>imune atua apenas contra os alvos que enxerga. Sabendo que os</p><p>tumores surgem de tecidos do próprio organismo, quais são os</p><p>antígenos capazes de deflagrar a resposta imunológica? Bem, existem</p><p>vários tipos de antígenos tumorais, que podem ser divididos em dois</p><p>grandes grupos: antígenos tumor-específicos, únicos das células</p><p>tumorais, e antígenos associados ao tumor, compartilhados entre as</p><p>células tumorais e células normais. Agrupados em um ou em outro</p><p>grupo, podemos destacar as diferentes classes de antígenos.</p><p>Os neoantígenos recebem esse nome, pois são produtos de genes</p><p>mutados aleatoriamente, presentes apenas nas células tumorais e não</p><p>nas células saudáveis do tecido onde o tumor se originou.</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>Para compreender melhor de onde surgem os</p><p>neoantígenos, é necessário destacar que existem dois</p><p>tipos principais de mutação na célula tumoral. As</p><p>mutações condutoras (drive mutations) são alterações</p><p>no DNA que resultam na aquisição dos hallmarks do</p><p>câncer, mencionados anteriormente. Ou seja, são</p><p>mutações cujos produtos estão relacionados à</p><p>transformação maligna das células ou à manutenção do</p><p>fenótipo maligno.</p><p>Já as mutações passageiras (passengers mutations)</p><p>acontecem em diversos genes não relacionados ao</p><p>processo de transformação tumoral e são reflexo da</p><p>instabilidade genômica das células malignas. Os</p><p>neoantígenos são produtos dessas mutações passageiras</p><p>e, por serem muito imunogênicos, visto que são estranhos</p><p>ao sistema imune, representam os alvos mais comuns nas</p><p>respostas tumor-específicas. De fato, o número dessas</p><p>mutações em diversos cânceres humanos está</p><p>correlacionado à força da resposta antitumoral observada</p><p>no paciente.</p><p>Outro grupo de antígenos tumorais são os produtos de oncogênese</p><p>ou de genes supressores tumorais mutados, derivados das</p><p>mutações condutoras já mencionadas. Correspondem a moléculas que</p><p>estimulam a proliferação celular descontrolada (oncogenes) ou que</p><p>param de suprimir a proliferação ou de estimular a apoptose quando</p><p>mutados (genes supressores de tumor mutados). Uma dica para</p><p>compreender melhor esses dois conceitos é pensar nos oncogenes</p><p>como o acelerador de um carro, pois são moléculas que aceleram a</p><p>proliferação da célula. Já os genes supressores de tumor seriam como</p><p>os freios do carro, uma vez que impedem a proliferação da célula</p><p>de</p><p>acontecer ou de continuar. Quando esses genes são mutados, as</p><p>células perdem seus “freios” e proliferam sem o devido controle. As</p><p>mutações condutoras resultam em proteínas nucleares ou citosólicas</p><p>que apresentam substituições de aminoácidos, deleções ou novas</p><p>sequências de aminoácidos geradas pela translocação cromossômica,</p><p>originando antígenos que são inéditos ou diferentes das formas</p><p>originais não mutadas sendo, portanto, capazes de deflagrar a resposta</p><p>imune.</p><p>Proteínas expressas de maneira aberrante ou</p><p>superexpressas também são consideradas antígenos tumorais. Em</p><p>alguns tumores humanos, o antígeno que deflagra a resposta imune é</p><p>uma proteína não mutada, mas expressa em quantidade acima do</p><p>normal em decorrência de duplicações ou alterações epigenéticas que</p><p>ocorreram na região promotora de seu gene. A expressão aberrante de</p><p>proteínas não mutadas também as torna imunogênicas. Um exemplo</p><p>são as proteínas expressas apenas em tecidos fetais (antígenos</p><p>oncofetais) ou células gaméticas, que passam a ser produzidas pelas</p><p>células tumorais. Por último, nos tumores induzidos por vírus</p><p>oncogênicos, antígenos virais são encontrados nas células</p><p>transformadas e são reconhecidos como estranhos pelo sistema</p><p>imune.</p><p>É valido destacar que qualquer um desses antígenos, para estimular as</p><p>células T citotóxicas, deve ser apresentado pelas moléculas de MHC de</p><p>classe I do indivíduo que tem o tumor.</p><p>Apesar do que vimos até aqui, o fato de que tumores malignos se</p><p>desenvolvem em indivíduos imunocompetentes indica que a imunidade</p><p>antitumoral é incapaz de prevenir o crescimento tumoral ou pode ser</p><p>sobreposta por tumores mais agressivos. Não é à toa que a capacidade</p><p>de evadir o sistema imune foi elencado como um dos hallmarks do</p><p>câncer. Vários mecanismos utilizados pelos tumores para evitar a</p><p>destruição por células imunes já foram descritos e um dos mais</p><p>importantes é resultado da própria resposta imune contra o tumor.</p><p>Levando em consideração a heterogeneidade das células na massa</p><p>tumoral, a expressão dos antígenos tumorais pode variar entre elas,</p><p>conferindo graus distintos de imunogenicidade. Assim, o sistema imune</p><p>age como uma força seletora, eliminando apenas as variantes mais</p><p>imunogênicas. Já as variantes menos imunogênicas sobrevivem e</p><p>acabam dominando a massa tumoral. Esse processo é chamado de</p><p>imunoedição tumoral. Em adição à perda desses antígenos, alguns</p><p>tumores diminuem a expressão de moléculas de MHC de classe I,</p><p>impedindo o reconhecimento pelas células T citotóxicas. Geralmente,</p><p>essa perda é resultado de mutações aleatórias nos genes para as</p><p>moléculas de MHC de classe I ou outras moléculas envolvidas nessa</p><p>via de apresentação antigênica. As variantes com tais mutações</p><p>também acabam sendo selecionadas pelo processo de imunoedição</p><p>tumoral.</p><p>A supressão ativa da resposta imune por células tumorais também é</p><p>associada à evasão do sistema imune. Um exemplo é a expressão de</p><p>moléculas PD-L1 observada em alguns tumores. Essa molécula é</p><p>ligante do receptor inibitório expresso tanto por linfócitos TCD4+ quanto</p><p>por linfócitos TCD8+ ativados, chamado de PD-1 (Programmed Cell</p><p>Death Protein 1). A ligação do PD-1 com qualquer um dos seus</p><p>agonistas (PD-L1 ou PD-L2), normalmente expressos pelas APCs,</p><p>induz uma via de sinalização que culmina na inativação do linfócito T.</p><p>Além disso, os tumores, por serem persistentes, levam à estimulação</p><p>crônica dos linfócitos, que passam a exibir um fenótipo exausto,</p><p>caracterizado pela alta expressão de receptores inibitórios, como o</p><p>próprio PD-1 e o CTLA-4. Fatores produzidos pelo microambiente</p><p>tumoral colaboram para a supressão da resposta imune. Células</p><p>dendríticas provenientes desses sítios tendem a expressar poucas</p><p>moléculas da família B7, favorecendo a ligação com moléculas CTLA-4</p><p>expressas pelos linfócitos efetores. Alguns tumores são capazes, ainda,</p><p>de induzir células T reguladoras ou influenciar a diferenciação de</p><p>macrófagos para o perfil M2, com funções anti-inflamatórias, além de</p><p>produzir citocinas com ações imunossupressoras, tal como o TGF-β.</p><p>Se juntarmos todos os pontos que discutimos até aqui, podemos dividir</p><p>a relação entre o sistema imune e os tumores em três momentos</p><p>distintos, de acordo com o modelo conhecido como os três “Es”:</p><p>eliminação, equilíbrio e escape. Na fase de eliminação, a</p><p>imunovigilância é eficaz e consegue controlar o crescimento da massa</p><p>tumoral embora alguns clones menos imunogênicos sobrevivam. Na</p><p>fase de equilíbrio, as células que escaparam da fase anterior,</p><p>permanecem no organismo, mas têm a proliferação contida por</p><p>mecanismos imunológicos, sendo incapazes de formar uma massa</p><p>tumoral. Por fim, na fase de escape, os clones resultantes da</p><p>imunoedição ocorrida nas fases anteriores passam a apresentar</p><p>fenótipos que os permitem evadir a resposta imune. É nesta fase que se</p><p>encontram a maioria dos tumores detectados clinicamente.</p><p>Você deve estar se perguntando... como tratar um tumor agressivo? Até</p><p>recentemente a maioria dos protocolos de tratamentos disponíveis para</p><p>cânceres metastáticos, que não poderiam ser eliminados por cirurgias,</p><p>baseava-se na radioterapia ou na quimioterapia, abordagens que</p><p>causam danos nos tecidos saudáveis e são associadas a uma alta</p><p>toxicidade. Com os avanços no entendimento da relação entre o tumor</p><p>e o sistema imune, além do fato das respostas imunes serem muito</p><p>específicas, um novo campo da imunologia clínica vem ganhando força:</p><p>a imunoterapia antitumoral.</p><p>Entre as diversas abordagens já em uso clínico desse campo, os</p><p>anticorpos monoclonais específicos para antígenos tumorais são os</p><p>mais amplamente usados. Podem atuar como carreadores de drogas</p><p>citotóxicas ou de isótipos radioativos. Alguns monoclonais podem</p><p>bloquear receptores que iniciam a sinalização de vias importantes para</p><p>o crescimento tumoral, como o anti-Her2/Neu, usado em alguns casos</p><p>de tumor de mama, e o anti-EGFR, usado em vários tumores, ou</p><p>receptores envolvidos na angiogênese, como o receptor para o fator de</p><p>crescimento endotelial vascular (VEGFR), usado em tumores de cólon.</p><p>Outros monoclonais podem simplesmente se ligar às células tumorais e</p><p>induzir a ADCC ou a fixação de complemento. Um grupo especial de</p><p>anticorpos monoclonais foram desenvolvidos com o objetivo de</p><p>bloquear os receptores inibitórios das células T ou seus ligantes</p><p>expressos pelas células tumorais. Os bloqueadores</p><p>dos checkpoints imunológicos, como são chamados, ligam-se a</p><p>moléculas como o PD-1 ou o CTLA-4, impedindo que os linfócitos T</p><p>sejam inativados pelo tumor. Anticorpos anti-PD-1 (Pembrolizumabe,</p><p>Nivolumabe ou Atezolizumabe) e anti-CTLA-4 (Ipilimumabe) foram</p><p>aprovados para o tratamento de melanomas metastáticos em 2011 e</p><p>2014, respectivamente. Os idealizadores dessa abordagem, Tasuku</p><p>Honjo e James P. Allison, ganharam o Nobel de medicina em 2018.</p><p>Apesar das terapias baseadas em bloqueadores dos checkpoints</p><p>imunológicos serem eficazes, apenas uma parcela dos pacientes</p><p>responde ao tratamento. A razão para essa baixa resposta não é</p><p>conhecida, mas pode estar relacionada à presença de outros</p><p>mecanismos de evasão imunológica. Esse tratamento também não é</p><p>livre de efeitos colaterais. Como tais receptores estão envolvidos na</p><p>manutenção da tolerância imunológica, alguns pacientes apresentam</p><p>danos autoimunes em órgãos como pele, coração, pulmão, cólon, entre</p><p>outros.</p><p>A estimulação não específica do sistema imune utilizando moléculas</p><p>inflamatórias já se mostrou efetiva em alguns modelos. A inoculação de</p><p>extrato de BCG (bacilo de Calmette-Guérin) nos sítios tumorais foi</p><p>testada por alguns anos. A BCG ativa a fagocitose por macrófagos e</p><p>ajuda a estimular células T antitumorais. A utilização de citocinas</p><p>inflamatórias segue o mesmo racional.</p><p>REFLITA</p><p>Essa abordagem é parecida com outra já mencionada.</p><p>Você recorda qual foi?</p><p>Outra abordagem que vem ganhando importância é a transferência</p><p>adotiva de células T tumor-específicas. Células T específicas para</p><p>antígenos tumorais são retiradas do paciente,</p><p>estimuladas a proliferar in</p><p>vitro e reinfundidas nele. A ideia é aumentar a frequência de clones</p><p>citotóxicos nesses pacientes. Os resultados clínicos com essa</p><p>abordagem ainda são inconsistentes e a efetividade, muitas vezes,</p><p>esbarra na baixa expressão de MHC de classe I observada nos tumores</p><p>mais agressivos. Uma modificação mais recente neste protocolo,</p><p>entretanto, tem se mostrado promissora. Aqui, os linfócitos T são</p><p>coletados do paciente que tem o tumor e são transfectados in vitro com</p><p>vetores virais a fim de expressarem um receptor antigênico quimérico</p><p>(CAR). Esse receptor é uma molécula “Frankstein”, normalmente</p><p>construída a partir de uma cadeia única de imunoglobulina, cuja porção</p><p>extracelular utiliza os domínios variáveis das cadeias leve e pesada, os</p><p>quais juntos formam o sítio de interação com o antígeno tumoral de</p><p>interesse. A cauda citoplasmática desse receptor possui domínios</p><p>provenientes de moléculas coestimuladoras presentes no linfócito T e</p><p>são responsáveis por iniciar as vias de ativação da célula que o</p><p>expressa. Para ajudá-lo na visualização dessa molécula, confira a</p><p>Figura 3.1.</p><p>Figura 3.1. | Modelo esquemático do receptor quimérico (CAR) de</p><p>terceira geração</p><p>Fonte: adaptada de June (2018).</p><p>A especificidade dos TCRs apresentados pelos linfócitos T</p><p>transfectados é irrelevante, pois é como se déssemos novos “olhos”</p><p>para essas células. A escolha da estrutura dos anticorpos como o meio</p><p>de reconhecimento dos receptores quiméricos não é à toa e permite a</p><p>esses receptores reconhecerem o alvo para o qual são específicos, de</p><p>maneira independente da sua apresentação via MHC.</p><p>As células T expressando o CAR (CAR-T cells) são expandidas in vitro</p><p>e reinfundidas no paciente. Essa abordagem já se mostrou eficiente no</p><p>tratamento de leucemias de células B refratárias a quimioterapia, por</p><p>exemplo. O efeito colateral mais preocupante já observado em alguns</p><p>pacientes é síndrome de liberação de citocinas, estimulada pela</p><p>ativação em massa das células CAR-T quando encontram as células</p><p>tumorais. Esse quadro é parecido com a tempestade de citocinas</p><p>induzida por algumas infecções e, como tal, cursa com febre, edema</p><p>tecidual, desordens neurológicas e até falência múltipla de órgãos. A</p><p>severidade da síndrome pode ser mitigada pelo uso de anticorpos</p><p>anticitocinas.</p><p>Outra forma que vem sendo desenvolvida para estimular as respostas</p><p>antitumorais é a vacinação com antígenos tumorais. A ideia não é ser</p><p>uma medida profilática, mas terapêutica. Dentre as várias propostas, a</p><p>de maior potencial se baseia no desenvolvimento de vacinas</p><p>personalizadas para o tumor de cada paciente. O método utiliza o</p><p>sequenciamento do DNA para determinar todas as mutações presentes</p><p>no genoma da célula tumoral. Em seguida, modelos computacionais</p><p>são usados para predizer quais peptídeos derivados dessas mutações</p><p>se encaixam melhor nas moléculas de HLA do paciente. Uma vez que é</p><p>definido esse conjunto de antígenos, uma vacina personalizada</p><p>utilizando tais antígenos é criada. Apesar de promissora, essa</p><p>abordagem também apresenta limitações. O fato de ser personalizada</p><p>encarece o método, além disso a vacina deve ser capaz de estimular</p><p>uma resposta baseada na ação de células T citotóxicas e ser eficaz a</p><p>ponto de ultrapassar os mecanismos de evasão imunológica que o</p><p>tumor possa apresentar. A mistura de adjuvantes à vacina é um meio de</p><p>conseguir isso. É valido lembrar que o desenvolvimento de tumores</p><p>causados por vírus oncogênicos pode ser prevenido pela vacinação</p><p>contra esses patógenos. Um exemplo são as vacinas contra os tipos</p><p>mais oncogênicos do Papilomavírus humano (HPV tipos 6, 11, 16 e 18)</p><p>que previnem o desenvolvimento de tumores de colo uterino.</p><p>Por fim, outra abordagem interessante é o isolamento de células</p><p>dendríticas a partir do sangue periférico do paciente, seguida da</p><p>exposição in vitro dessas células a antígenos tumorais provenientes do</p><p>mesmo paciente. A ideia é ativar as células dendríticas longe de</p><p>influência do microambiente tumoral para então reinfundi-las. A</p><p>combinação dessa abordagem com a utilização de inibidores</p><p>dos checkpoints imunológicos pode trazer resultados ainda melhores.</p><p>Terminamos aqui mais uma unidade. Olhe o quanto você já caminhou!</p><p>Agora, pratique e até a próxima unidade!</p><p>FAÇA A VALER A PENA</p><p>Questão 1</p><p>Acredita-se que as células tumorais são formadas em indivíduos</p><p>normais e, a seguir, destruídas por mecanismos efetores imunológicos</p><p>normais, sem constatação ou consequência, durante toda a vida.</p><p>Obviamente, esses mecanismos imunológicos nem sempre são bem-</p><p>sucedidos. A esperança é que nosso crescente conhecimento sobre os</p><p>mecanismos de defesa do hospedeiro e sobre o fenômeno da</p><p>imunovigilância proporcione nova compreensão sobre prevenção e</p><p>melhor tratamento do câncer (COICO e SUNSHINE, 2010).</p><p>Assinale a alternativa correta sobre os mecanismos imunológicos</p><p>antitumorais.</p><p>a. Os anticorpos não participam das respostas imunes</p><p>antitumorais, uma vez que o braço celular de resposta adaptativo</p><p>predomina.</p><p>b. A inflamação deflagrada pelo crescimento tumoral tem papel</p><p>secundário na resposta imune contra o tumor.</p><p>c. A menor expressão de moléculas do MHC de classe I pelas</p><p>células tumorais torna mais eficiente seu reconhecimento pelos</p><p>linfócitos T citotóxicos.</p><p>d. As células Th2 são as mais eficientes na eliminação das células</p><p>tumorais, principalmente por influenciarem a diferenciação de</p><p>macrófagos para o perfil M2.</p><p>e. As células T citotóxicas correspondem ao mecanismo mais</p><p>eficiente na resposta antitumoral, pois não apenas reconhecem as</p><p>células transformadas, mas também as elimina.</p><p>Questão 2</p><p>De acordo com Macfarlane Burnet, a função fisiológica do sistema</p><p>imune é reconhecer e destruir clones de células transformadas antes de</p><p>originar tumores ou, no caso de tumores já estabelecidos, eliminá-los.</p><p>Essa é a base do conceito de imunovigilância, desenvolvido por ele. A</p><p>imunovilância tumoral depende, em última instância, do reconhecimento</p><p>de antígenos tumorais que despertam os mecanismos imunes. Sobre os</p><p>diferentes antígenos tumorais, analise as afirmativas a seguir:</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-1%20.item-1</p><p>I. Os neoantígenos são produtos de mutações condutoras (drive</p><p>mutations), alterações no DNA que resultam na aquisição dos hallmarks</p><p>do câncer.</p><p>II. Proteínas não mutadas, mas expressas em quantidades acima do</p><p>normal pelas células</p><p>tumorais são consideradas antígenos tumorais.</p><p>III. Os antígenos tumorais podem ser divididos naqueles que são</p><p>tumor-específicos, únicos das células tumorais, e nos que são</p><p>associados ao tumor, compartilhados entre as células tumorais e as</p><p>células normais.</p><p>IV. Produtos de oncogenes ou de genes supressores de tumor mutados</p><p>estão relacionados ao processo de malignização da célula e podem ser</p><p>alvos de reconhecimento do sistema imunológico.</p><p>Considerando o contexto apresentado, assinale a alternativa correta.</p><p>a. Apenas as afirmativas II, III e IV estão corretas.</p><p>b. Apenas as afirmativas I e II estão corretas.</p><p>c. Apenas as afirmativas I, II e III estão corretas.</p><p>d. Apenas as afirmativas III e IV estão corretas.</p><p>e. As afirmativas I, II, III e IV estão corretas.</p><p>Questão 3</p><p>Apesar da imunovigilância ser efetiva na maioria dos casos, o fato de</p><p>que tumores malignos se desenvolvem em indivíduos</p><p>imunocompetentes indica que a imunidade antitumoral é incapaz de</p><p>prevenir o crescimento tumoral ou pode ser sobreposta por tumores</p><p>mais agressivos. Não é à toa que a evasão do sistema imune foi</p><p>elencada como um dos hallmarks do câncer.</p><p>Com base nos seus conhecimentos sobre a relação entre o sistema</p><p>imune e o câncer, avalie as seguintes asserções e a relação proposta</p><p>entre elas:</p><p>I. O próprio sistema imune antitumoral atua como uma força seletiva</p><p>que gradualmente seleciona as células com maior potencial para evadir</p><p>as respostas antitumorais, processo conhecido como imunoedição.</p><p>II. De acordo com o modelo dos três “Es”, a relação entre o sistema</p><p>imune e o tumor evolui em três fases: eliminação, equilíbrio e escape. A</p><p>última fase é resultado do acúmulo de mecanismos de evasão</p><p>imunológicas apresentados pelas células tumorais.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-2%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-2%20.item-1</p><p>A respeito dessas asserções, assinale a alternativa correta.</p><p>a. As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma</p><p>justificativa da I.</p><p>b. As asserções I e II são proposições verdadeiras, mas a II não é</p><p>uma justificativa da I.</p><p>c. A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma</p><p>proposição falsa.</p><p>d. A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição</p><p>verdadeira.</p><p>e. As asserções I e II são proposições falsas.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Basic Immunology:</p><p>Function and disorders of the imune system. 6. ed. Philadelphia:</p><p>Elsevier, 2020.</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e</p><p>Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.</p><p>COICO, R.; SUNSHINE, G. Imunologia. Rio de Janeiro: Grupo GEN,</p><p>2010. Disponível em: https://bit.ly/36em9Dl. Acesso em: 18 abr. 2021.</p><p>HANAHAN, D.; WEINBERG, R. A. Hallmarks of cancer: the next</p><p>generation. Cell, [S. l.], v. 144, n. 5, p. 646-674, 2011.</p><p>HANAHAN, D.; WEINBERG, R. A. The hallmarks of cancer. Cell, [S. l.],</p><p>v. 100, n. 1, p. 57-70, 2000.</p><p>JUNE, C. H. et al. CAR T cell immunotherapy for human</p><p>cancer. Science, New York, v. 359, n. 6382, p. 1361-1365, 2018.</p><p>ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. Estimativas Globais de Saúde</p><p>de 2019. Disponível em https://bit.ly/3hgLYJ3. Acesso em 02 Jul 2021.</p><p>SUNG, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of</p><p>incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA</p><p>Cancer J Clin., [S. l.], v. 71, n. 3, p. 209-249, 2021.</p><p>TEIXEIRA, H. C. et al. Proteínas de checkpoint imunológico como novo</p><p>alvo da imunoterapia contra o câncer: revisão da literatura. HU rev.,</p><p>Juiz de Fora, v. 45, n. 3, p. 325-333, 2019. Disponível</p><p>em: https://bit.ly/36fWE4s. Acesso em: 23 abr. 2021.</p><p>https://bit.ly/36fWE4s</p><p>https://bit.ly/3hgLYJ3</p><p>https://bit.ly/36em9Dl</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-3%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u3s3.html#accordion-3%20.item-1</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s3.html#</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>FOCO NO MERCADO DE TRABALHO</p><p>RESPOSTA IMUNE CONTRA TUMORES</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s3.html#</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>SEM MEDO DE ERRAR</p><p>Para explicar corretamente esses resultados, você deve se lembrar do</p><p>conceito de imunoedição tumoral. De acordo com ele, a resposta</p><p>imunológica de um indivíduo exerce uma pressão seletiva sobre as</p><p>células tumorais, o que favorece o crescimento daquelas capazes de</p><p>evadir o sistema de defesa. Ou seja, ao eliminar as células tumorais</p><p>imunogênicas, aquelas que não o são acabam proliferando mais e se</p><p>tornam predominantes na massa tumoral. Se nos voltarmos para o</p><p>experimento, podemos inferir que o tumor crescido em um animal</p><p>imunocompetente sofreu a imunoedição, de modo que, no tumor</p><p>transplantado para o outro animal, só havia variantes pouco</p><p>imunogênicas, capazes de evadir o sistema imunológico. Já o tumor</p><p>proveniente de um animal imunossuprimido não passou por esse</p><p>processo devido à falta de uma resposta adaptativa que fizesse tal</p><p>seleção. Assim, as células do tumor transplantado ainda apresentavam</p><p>grande imunogenicidade, tornando mais fácil sua eliminação por parte</p><p>do sistema imune do hospedeiro para o qual foram transferidas.</p><p>AVANÇANDO NA PRÁTICA</p><p>UMA DÚVIDA INTERESSANTE</p><p>Imagine que você, já formado, está trabalhando como professor de</p><p>Imunologia Clínica de uma grande universidade. Após uma aula sobre</p><p>imunologia tumoral, você foi abordado por um aluno que trazia uma</p><p>reportagem dizendo que um idoso, de 61 anos e diagnosticado com um</p><p>tumor linfático de Hodgkin, entrou em remissão após ser internado com</p><p>COVID-19. Ainda de acordo com a reportagem, o paciente relatou que</p><p>seu tumor estava em estágio avançado, mas como tinha testado</p><p>positivo para o vírus SARS-CoV 2, não pôde receber as medicações</p><p>para o tratamento do tumor. O paciente ficou hospitalizado por 11 dias,</p><p>sendo tratado apenas para a infecção viral. Seu aluno então questionou</p><p>se o vírus estaria matando o tumor ou se existia outra explicação para o</p><p>caso observado. Com base no que estudou nesta seção, o que você</p><p>diria a seu aluno?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu</p><p>para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u3s3.html#resolucao%20.item-1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>IMUNOLOGIA DE MUCOSAS E SÍTIOS IMUNOPRIVILEGIADOS</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>CONVITE AO ESTUDO</p><p>Ao longo das unidades anteriores, discutimos como o sistema imune</p><p>lida com os desafios que tiram o organismo de seu estado</p><p>homeostático. Vimos também que desregulações nesse sistema</p><p>podem, por si só, causar doenças graves e incuráveis. No entanto,</p><p>existem situações especiais que requererão do sistema imunológico</p><p>adaptações especiais ou o farão entrar em contato com antígenos</p><p>estranhos os quais deve tolerar. Você, provavelmente, já ouviu falar de</p><p>transplante de órgãos, transfusão sanguínea ou microbiota intestinal.</p><p>Todos esses termos estão relacionados às tais situações especiais que</p><p>dependerão de respostas adequadas.</p><p>Devido à importância clínica dessas “respostas imunes especiais”</p><p>iniciaremos esta unidade abordando as especializações apresentadas</p><p>pelo sistema de defesa nas mucosas gastrointestinais, respiratória e</p><p>geniturinária, além daquelas observadas no tecido cutâneo e nos ditos</p><p>sítios imunoprivilegiados. Em seguida, trataremos dos fatores</p><p>determinantes no aceite e na rejeição de transplantes seja de órgãos,</p><p>seja de medula óssea. Por fim, estudaremos as bases da imuno-</p><p>hematologia ao discutir a relação entre o sistema imune e os antígenos</p><p>eritrocitários e como isso influencia nas transfusões de sangue entre</p><p>indivíduos.</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>Até aqui aprendemos sobre os mecanismos inatos e adaptativos</p><p>comuns a diversas localizações anatômicas do nosso corpo. No</p><p>entanto, certas regiões apresentam particularidades que fizeram o</p><p>sistema imunológico desenvolver respostas especializadas a fim de</p><p>manter o equilíbrio entre responder contra o que é patogênico e tolerar</p><p>o que traz benefícios. Para entender essa situação dicotômica, nesta</p><p>unidade estudaremos a resposta imune nas barreiras epiteliais, dando</p><p>ênfase a como as respostas imunes acontecem nas mucosas</p><p>gastrointestinal, aérea, geniturinária e no tecido cutâneo, além de</p><p>conhecer as manifestações cutâneas das afecções do tecido conjuntivo.</p><p>Por fim, conheceremos os sítios imunoprivilegiados, locais onde as</p><p>respostas imunológicas tendem a ser mais tolerantes do que</p><p>inflamatórias.</p><p>Para contextualizar sua aprendizagem, suponha que você, já formado,</p><p>acabou de passar para o programa de residência em Hematologia e</p><p>Histocompatibilidade de um importante hospital de transplantes. No seu</p><p>primeiro ano, você e seus colegas de turma percorrerão os diferentes</p><p>laboratórios do hospital para, então, escolher um onde permanecerão o</p><p>restante do programa.</p><p>O primeiro laboratório determinado para vocês conhecerem é o de</p><p>transplante de fezes. Ao chegar no local, vocês conheceram Bruno, o</p><p>responsável pelo setor. Ele explicou que o objetivo do laboratório é</p><p>preparar as fezes coletadas de um doador saudável para, então, serem</p><p>transferidas para um receptor. Bruno esclareceu, ainda, que esse</p><p>procedimento era realizado em pacientes que apresentavam um</p><p>desequilíbrio na flora intestinal, normalmente causado por</p><p>bactérias Clostridium difficile e nos quais o uso de antibióticos não foi</p><p>suficiente para controlar a infecção. Apesar da explicação, seus colegas</p><p>não entendiam como a transferência de fezes entre os indivíduos</p><p>ajudaria pacientes com infecções intestinais graves. Você conseguiria</p><p>explicar a eles o motivo?</p><p>Pronto para iniciar a etapa final de sua jornada? Então, vamos lá e bons</p><p>estudos!</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>Diferente do que vimos para vários tecidos do nosso corpo, o sistema</p><p>imunológico precisou desenvolver especializações naqueles que</p><p>compõem as barreiras epiteliais. Tais especializações são essenciais</p><p>não apenas para a proteção contra os inúmeros patógenos que são</p><p>mais comumente encontrados ali, mas também devem assegurar que</p><p>vivamos em harmonia com os microrganismos comensais residentes</p><p>nas superfícies epiteliais e no lúmen das mucosas. O conjunto de</p><p>células e moléculas imunes presentes nesses sítios especializados é</p><p>chamado de sistema imune regional e abrange o sistema imune das</p><p>mucosas gastrointestinal, broncopulmonar, geniturinário e do tecido</p><p>cutâneo.</p><p>Os sistemas imunes das diferentes barreiras epiteliais compartilham</p><p>certas semelhanças, como a presença de uma camada epitelial externa,</p><p>que previne a invasão microbiana de um tecido conectivo subjacente</p><p>constituído por vários tipos de células imunes aptas a responder a</p><p>microrganismos comensais ou patogênicos que atravessam o epitélio, e</p><p>de estruturas linfoides em que a reposta adaptativa é iniciada. No</p><p>entanto, como refletem as necessidades do tecido onde se encontram,</p><p>apresentam também inúmeras diferenças. Por isso, veremos cada</p><p>sistema imune regional separadamente.</p><p>IMUNIDADE NO SISTEMA GASTROINTESTINAL</p><p>O trato gastrointestinal apresenta como característica principal o fato de</p><p>ser a maior superfície do corpo humano exposta ao ambiente externo,</p><p>com uma área que varia de 200 a 300 m². A maior parte do trato</p><p>gastrointestinal é o intestino propriamente, que pode ser dividido em</p><p>intestino delgado e intestino grosso. As principais funções desse órgão</p><p>são a digestão e a absorção do alimento a fim de obter energia para o</p><p>organismo. Assim, para atender a essa demanda e, ao mesmo tempo,</p><p>preservar sua integridade, um elaborado sistema de células altamente</p><p>especializadas, que inclui neurônios, células endócrinas e parácrinas,</p><p>células musculares e imunes, são encontradas distribuídas nas quatro</p><p>principais camadas que compõem a estrutura básica desse tecido: a</p><p>serosa, a muscular, a submucosa e a mucosa.</p><p>Ao longo do tubo intestinal, encontra-se ainda um tecido linfoide</p><p>associado conhecido como GALT (Gut Associated Lynphoid Tissues).</p><p>Esse tecido consiste não só em linfócitos difusos por todo o epitélio e</p><p>na lâmina própria, mas também em aglomerados de células imunes</p><p>organizadas, como as placas de Peyer e os linfonodos mesentéricos. As</p><p>placas de Peyer são agregados linfoides macroscópicos não</p><p>encapsulados encontrados na submucosa do intestino delgado. São</p><p>formados principalmente por folículos de células B entremeados por</p><p>áreas de células T. A área linfoide é separada do lúmen intestinal por</p><p>uma camada única de células intestinais modificadas, as quais formam</p><p>o epitélio associado ao folículo. As células mais notáveis presentes ali</p><p>são as células M, que funcionam como uma espécie de corredor de</p><p>passagem, sendo responsáveis pela captação de antígenos do lúmen</p><p>intestinal e por posterior entrega nas placas de Peyer, via transporte</p><p>vesicular transepitelial. Assim, esses antígenos podem ser</p><p>apresentados pelas APCs aos linfócitos encontrados no interior das</p><p>placas.</p><p>Os linfonodos mesentéricos são os responsáveis pela drenagem da</p><p>linfa no intestino. O acúmulo de linfócitos nesse local requer tanto a L-</p><p>selectina quanto a integrina ɑ4β7, moléculas de adesão que direcionam</p><p>a entrada de linfócitos nos tecidos periférico e mucoso,</p><p>respectivamente. Esse fato faz dos linfonodos mesentéricos a via de</p><p>ligação entre a circulação periférica e a circulação da mucosa.</p><p>Os mamíferos apresentam eucariotos, archeobactérias, eubactérias e</p><p>vírus colonizando suas superfícies epiteliais e formando uma intricada</p><p>rede de comunidades de microrganismos nesses locais. É no intestino,</p><p>porém, que se encontra o maior reservatório de microrganismos,</p><p>chegando a um</p><p>células T helper 1)</p><p>são especializadas na produção de citocinas como interleucina 12</p><p>(IL12) e interferon gama (IFNγ), sendo essenciais para a completa</p><p>ativação de macrófagos durante infecções por patógenos intracelulares.</p><p>Já as células que se diferenciam no tipo 2, Th2, secretam, entre outras,</p><p>interleucina 4 (IL4), necessária para estimular linfócitos B a produzir</p><p>anticorpos do tipo IgE, e interleucina 5 (IL5), que contribui para a função</p><p>de eosinófilos. Ambos os mecanismos são eficientes no combate a</p><p>helmintos. Por fim, temos ainda as células diferenciadas no perfil 17,</p><p>Th17, produtoras das interleucinas 17A, 17F e 22, citocinas</p><p>responsáveis por estimular o recrutamento de neutrófilos e a produção</p><p>de defensinas por inúmeras células e por melhorar a integridade de</p><p>barreiras epiteliais, respectivamente. As células Th17 são</p><p>indispensáveis no combate a fungos e bactérias extracelulares.</p><p>Independentemente do perfil que assumam, essas células deixam o</p><p>linfonodo e passam a exercer seu papel no sítio de inflamação. Um</p><p>caminho alternativo que pode ser seguido pelas células T auxiliares é</p><p>sua diferenciação em T auxiliares foliculares. Esse subtipo permanece</p><p>no linfonodo e auxilia os linfócitos B nas etapas subsequentes a sua</p><p>ativação, como sua diferenciação em plasmócitos, por exemplo.</p><p>A especialização pela qual os linfócitos T auxiliares passam assegura</p><p>que a imunidade adaptativa customize a resposta para melhor combater</p><p>o patógeno. Afinal, você acha que patógenos tão diferentes como um</p><p>vírus e um helminto seriam suscetíveis aos mesmos mecanismos de</p><p>defesa?</p><p>Os linfócitos T citotóxicos, por sua vez, também necessitam das células</p><p>dendríticas para serem ativados e, como já discutimos, são</p><p>responsáveis pela eliminação dos reservatórios da infecção e de células</p><p>tumorais. Já os linfócitos B são capazes de reconhecer diretamente o</p><p>antígeno que chega ao linfonodo pela linfa. Uma vez ativados, também</p><p>sofrem expansão clonal e podem produzir diferentes tipos de</p><p>anticorpos, dependendo das citocinas secretadas pelos linfócitos T</p><p>auxiliares efetores.</p><p>Durante o processo de ativação inicial dos linfócitos são geradas</p><p>células T CD4+, T CD8+ e B de memória, capazes de sobreviver por</p><p>anos após a infecção. Tais células, por terem se originado do conjunto</p><p>de linfócitos específicos para o patógeno, são mais eficientes, de modo</p><p>que infecções subsequentes pelo mesmo patógeno deflagram uma</p><p>resposta adaptativa cada vez mais rápida e robusta.</p><p>Ao final da resposta contra um desafio, segue uma fase de contração e</p><p>volta à homeostasia por parte do sistema imunológico. Como toda</p><p>resposta imune é ativada pelo reconhecimento antigênico, ao ser</p><p>eliminada a fonte desses antígenos não há mais estímulo para a</p><p>sobrevivência dos linfócitos efetores, que morrem por apoptose.</p><p>Como você certamente observou, o sistema imune é um integrado</p><p>conjunto de tecidos, células e moléculas responsáveis pela ação</p><p>coordenada contra desafios que alteram o estado homeostático do</p><p>corpo. Muitas vezes adoecemos porque existem falhas em alguns</p><p>desses mecanismos ou nosso sistema perde a tolerância ao próprio, ou</p><p>ainda, porque somos infectados por patógenos que subjugam nossa</p><p>defesa ou acometidos por tumores que a silenciam. Avanços na área de</p><p>biologia molecular e no nosso próprio entendimento sobre o</p><p>funcionamento das respostas imunológicas nos permitem, hoje,</p><p>manipular diversos desses mecanismos para tratar as doenças. A</p><p>imunoterapia antitumoral baseia-se na ideia de melhorar o</p><p>reconhecimento das células tumorais por meio da utilização de</p><p>anticorpos monoclonais ou da introdução de receptores quiméricos em</p><p>células T citotóxicas, tornando-as mais eficientes na eliminação do</p><p>tumor. Anticorpos monoclonais também têm se mostrado eficientes na</p><p>eliminação de patógenos e no controle de doenças autoimunes e das</p><p>alergias. Por fim, o exoma e a vacinologia reversa têm permitido o</p><p>desenho de vacinas cada vez mais potentes e específicas ao público-</p><p>alvo. Mas fique tranquilo, voltaremos a falar de muitos desses avanços</p><p>nas próximas seções.</p><p>FAÇA VALER A PENA</p><p>Questão 1</p><p>O primeiro registro oficial sobre a imunidade, publicado em 1978, foi</p><p>feito por Edward Jenner. Na época, a Europa vivia um surto de varíola e</p><p>Jenner observou que ordenhadores que contraíam a varíola bovina não</p><p>desenvolviam a forma grave da doença humana. Para confirmar suas</p><p>observações, Jenner inoculou o fluido das pústulas da varíola bovina</p><p>em um menino de 8 anos de idade. Posteriormente, infectou-o</p><p>intencionalmente com a varíola humana. O menino não adoeceu.</p><p>Mesmo sem saber, Jenner avaliou qual propriedade da resposta imune</p><p>adaptativa?</p><p>a. Diversidade.</p><p>b. Especificidade.</p><p>c. Tolerância ao próprio.</p><p>d. Memória.</p><p>e. Expansão clonal.</p><p>Questão 2</p><p>A reação inflamatória causada pela resposta inata é resultado da</p><p>liberação de inúmeros mediadores químicos que auxiliam na migração</p><p>de células para o local da infecção. Uma vez no local, as células são</p><p>capazes de reconhecer o alvo, resultando na sua ativação e na</p><p>liberação de citocinas que amplificam o estado inflamado.</p><p>Com base nos seus conhecimentos sobre o reconhecimento da</p><p>resposta inata, avalie as seguintes asserções e a relação proposta</p><p>entre elas:</p><p>I. As células da resposta imune inata possuem receptores não clonais</p><p>que reconhecem estruturas comuns a grupos de microrganismos.</p><p>PORQUE</p><p>II. Os receptores de reconhecimento padrão são incapazes de</p><p>reconhecer moléculas endógenas.</p><p>Assinale a alternativa correta acerca das asserções apresentadas.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-1%20.item-1</p><p>a. As asserções I e II são proposições verdadeiras, mas a II não</p><p>justifica a I.</p><p>b. As asserções I e II são proposições verdadeiras e a II justifica a</p><p>I.</p><p>c. A asserção I é uma proposição verdadeira e a II, falsa.</p><p>d. A asserção I é uma proposição falsa e a II, verdadeira.</p><p>e. As asserções I e II são proposições falsas.</p><p>Questão 3</p><p>Na medicina, o termo imunidade refere-se à defesa contra doenças</p><p>causadas por patógenos, mais especificamente contra as infecções. A</p><p>nossa imunidade é garantida por um intrincado conjunto de tecidos,</p><p>células e moléculas cuja ação coordenada garante a homeostasia do</p><p>organismo: o sistema imunológico. Sobre o funcionamento do sistema</p><p>imunológico, analise as afirmativas a seguir:</p><p>I. A resposta inata é a primeira linha de defesa contra infecções e conta</p><p>com a participação de células específicas para estruturas únicas de</p><p>cada patógeno.</p><p>II. As células da imunidade adaptativa estão prontamente aptas a</p><p>responder contra um desafio, já as da imunidade inata passam pelo</p><p>processo de expansão clonal.</p><p>III. Graças aos subtipos de linfócitos T auxiliares efetores, a resposta</p><p>imune adaptativa é capaz de adaptar os mecanismos efetores a</p><p>diferentes tipos de microrganismos.</p><p>IV. A memória imunológica é uma característica da resposta imune</p><p>inata.</p><p>Considerando as afirmativas apresentadas, é correto o que se alega</p><p>em:</p><p>a. II, apenas.</p><p>b. III, apenas.</p><p>c. II e III, apenas.</p><p>d. I, II e IV, apenas.</p><p>e. I, II, III e IV.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-3%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-3%20.item-2</p><p>total de 1014 células. Destes, uma densidade de</p><p>1012 células por mililitro de conteúdo luminal são bactérias que se</p><p>localizam principalmente na região terminal do intestino delgado e no</p><p>cólon. A presença de microrganismos no intestino não é apenas um</p><p>fato, mas um fator extremamente importante para a vida, uma vez que</p><p>sinais liberados pela microbiota promovem uma digestão ótima do</p><p>alimento, mantêm a homeostasia epitelial, modulam o metabolismo</p><p>lipídico, promovem a angiogênese e a função dos nervos entéricos,</p><p>auxiliam na resistência a infecções e promovem o desenvolvimento</p><p>normal e a regulação da homeostasia do sistema imunológico</p><p>associado à mucosa. Por ser tão indispensável, mecanismos</p><p>moleculares devem existir para facilitar o reconhecimento da microbiota</p><p>comensal e para permitir um nível basal de ativação imunológica a fim</p><p>de programar padrões de expressão gênica necessários para o</p><p>desenvolvimento e para a função normal das células imunes. Ao mesmo</p><p>tempo, entretanto, a mucosa intestinal e o sistema imunológico</p><p>associado a ela devem estar aptos a responder, de modo rápido e</p><p>eficiente, contra microrganismos patogênicos aos quais estão</p><p>constantemente expostos. Nessa realidade dicotômica, é essencial</p><p>saber distinguir ao que responder. Frente a isso, pode-se dizer que a</p><p>mucosa intestinal se encontra em uma condição de paz armada, cujos</p><p>pilares são as barreiras inata e adaptativa ali presentes</p><p>(MERCADANTE, 2013).</p><p>A proteção imune inata é mediada, em parte, pela barreira física e</p><p>química provida pelo epitélio da mucosa intestinal. Vários tipos celulares</p><p>compõem esse epitélio, dentre os quais destacam-se os enterócitos,</p><p>também conhecidos como células colunares. Elas representam mais de</p><p>80% de todas as células intestinais e estão interligadas por junções</p><p>oclusivas, formando uma verdadeira barreira epitelial que controla o</p><p>transporte de nutrientes e de eletrólitos entre o lúmen intestinal e a</p><p>lâmina própria, além de impedir a passagem de microrganismos entre</p><p>as células dessa camada. A perda dessas junções resulta na</p><p>interrupção do contato célula-célula e célula-matriz, que, em última</p><p>instância, leva à perda da polarização do epitélio e induz a apoptose</p><p>prematura das células. Em vista disso, componentes bacterianos que</p><p>porventura interfiram no funcionamento normal dessas junções</p><p>intercelulares tendem a enfraquecer a barreira e a aumentar sua</p><p>permeabilidade.</p><p>As células caliciformes apresentam uma função protetora contra danos</p><p>físicos e químicos do intestino, uma vez que são responsáveis pela</p><p>produção e pela secreção de glicoproteínas de alto peso molecular,</p><p>chamadas de mucinas. Existem tipos diferentes de mucina, mas elas</p><p>têm em comum o fato de todas serem moléculas compostas por um</p><p>esqueleto proteico ligado a cadeias laterais de oligossacarídeos</p><p>higroscópicos e hidrofílicos, as quais formam uma matriz de gel que</p><p>recobre todo o epitélio intestinal, formando uma barreira protetora</p><p>semipermeável. As mucinas também podem interagir com</p><p>polissacarídeos ou com proteínas da superfície celular de bactérias,</p><p>mantendo-as presas nessa camada até que movimentos peristálticos</p><p>normais do intestino as removam dali. A acessibilidade à superfície</p><p>apical do epitélio intestinal e a ruptura dessa barreira química são</p><p>capacidades inerentes a microrganismos patogênicos e são as</p><p>principais diferenças que os distinguem dos simbiontes</p><p>(MERCADANTE, 2013).</p><p>Por fim, encontramos, no interior das criptas intestinais, as células de</p><p>Paneth, responsáveis por secretar grânulos que contêm proteínas</p><p>microbicidas específicas, incluindo lisozimas e defensivas, responsáveis</p><p>pela defesa contra patógenos. Essas moléculas possuem propriedades</p><p>anfipáticas que as permitem se ligar às bactérias Gram-positivas ou</p><p>Gram-negativas e levam à formação de poros nas paredes dessas</p><p>bactérias.</p><p>O grande desafio da resposta inata na mucosa intestinal é discriminar</p><p>entre o que é patogênico e o que é simbionte, apesar de haver</p><p>inúmeras semelhanças bioquímicas entre eles. Os enterócitos, por</p><p>estarem em contato constante com a comunidade microbiana, possuem</p><p>um papel fundamental nessa distinção, promovendo o controle da</p><p>densidade desses microrganismos e a indução de uma resposta</p><p>inflamatória controlada quando necessário. Para tanto, essas células</p><p>expressam os mesmos receptores de reconhecimento de padrão</p><p>encontrados nas células imunes, com algumas particularidades que</p><p>limitam o desencadeamento de uma inflamação patológica.</p><p>A primeira diferença é em relação ao local onde esses receptores são</p><p>expressos nos enterócitos. Os PRRs são expressos fora da região de</p><p>contato com o lúmen e, preferencialmente, dentro das células ou na</p><p>região basolateral, próximos às junções oclusivas formadas entre os</p><p>enterócitos. Dessa forma, apenas os microrganismos que possuem uma</p><p>capacidade invasiva maior são capazes de se ligar efetivamente aos</p><p>receptores. Outra diferença é que a ligação entre receptores do tipo Toll</p><p>e seus agonistas resultam, principalmente, no aumento das junções</p><p>oclusivas, na motilidade intestinal e na proliferação dos enterócitos. Ou</p><p>seja, estimulam a função de barreira e não o estabelecimento de um</p><p>ambiente inflamatório, como visto nos tecidos periféricos.</p><p>Além disso, quando o contato entre o enterócito e o microrganismo</p><p>acontece e não há outros sinais de invasão, essas células são capazes</p><p>de regular a homeostasia da mucosa, influenciando células dendríticas,</p><p>macrófagos e linfócitos através da expressão local de citocinas</p><p>imunorreguladoras, incluindo IL-10, TGF-β, prostaglandina E2, ácido</p><p>retinóico e IL-25. No entanto, quando esse contato acontece</p><p>concomitantemente a um dano no epitélio, neutrófilos são recrutados</p><p>para o lado basal e translocados pelo epitélio. Uma vez no lúmen,</p><p>exercem suas funções microbicidas. Durante esse processo, os</p><p>enterócitos iniciam a ativação de vias intracelulares pró-inflamatórias,</p><p>como a via de NF-κB (Nuclear Factor- κB), levando à expressão de</p><p>inúmeras citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias que coordenam a</p><p>resposta inata em curso e modulam a resposta adaptativa ativada a</p><p>seguir (MERCADANTE, 2013).</p><p>A resposta imune adaptativa pode ser iniciada em qualquer estrutura do</p><p>GALT, a depender da origem do antígeno que a iniciará. No caso das</p><p>placas de Peyer, os antígenos são transportados do lúmen para a</p><p>lâmina própria através das células M. Essas células não são capazes</p><p>de processar os antígenos que endocitam, elas apenas os movem para</p><p>dentro das placas onde são capturados e processados por células</p><p>dendríticas locais para posterior apresentação aos linfócitos T. Um</p><p>subtipo de célula dendrítica residente na lâmina própria é capaz de</p><p>expressar proteínas da junção oclusiva que lhe permite estender seus</p><p>dendrícitos entre as células do epitélio intestinal, sem romper ou</p><p>perturbar a permeabilidade da barreira, e captar peptídeos diretamente</p><p>da região do lúmen intestinal para também os apresentar aos linfócitos</p><p>presentes ali. Já os linfonodos mesentéricos são responsáveis pela</p><p>resposta contra antígenos vindos da linfa proveniente tanto do intestino</p><p>delgado quanto do intestino grosso.</p><p>As células dendríticas presentes nesses sítios possuem papel</p><p>fundamental na resposta adaptativa local, pois além de ativar e de</p><p>influenciar o perfil de respostas de linfócitos T e B, são capazes de</p><p>estimular a expressão das moléculas de endereçamento α4β7 e CCR9</p><p>nos linfócitos efetores. Dessa forma, após a ativação, mesmo que os</p><p>linfócitos caiam na circulação principal, voltam a se fixar no epitélio</p><p>intestinal. A indução dessas moléculas de endereçamento depende da</p><p>secreção de ácido retinoico pelas células dendríticas, embora o</p><p>mecanismo não seja completamente explicado.</p><p>O braço de resposta adaptativo mais proeminente no intestino é o</p><p>humoral, baseado principalmente na produção de anticorpos do tipo IgA</p><p>por linfócitos B locais. No intestino, a mudança de classe para IgA pode</p><p>ocorrer tanto por mecanismos T-dependentes quanto por mecanismos</p><p>T-independentes.</p><p>Em ambos os casos, o estímulo para o linfócito B</p><p>realizar a troca de isotipo para IgA provém de uma combinação de</p><p>ligantes e citocinas, dentre as quais destaca-se o TGFβ produzido por</p><p>células epiteliais do GALT e por células dendríticas, em resposta ao</p><p>reconhecimento de bactérias comensais por receptores do tipo toll</p><p>presentes nessas células.</p><p>Uma quantidade menor, porém significativa, de IgM e IgG também é</p><p>produzida por linfócitos B locais e secretada no lúmen intestinal. O</p><p>transporte dos anticorpos IgA e IgM do epitélio até o lúmen é mediado</p><p>por um receptor unidirecional específico para a porção Fc desses</p><p>anticorpos, o chamado Receptor Poli-Ig. Já o IgG é transportado</p><p>bidireccionalmente pelo receptor de Ig neonatal (FcRn). Uma vez no</p><p>lúmen, esses anticorpos contribuem para a neutralização de patógenos</p><p>e toxinas.</p><p>O braço celular da resposta adaptativa é marcado por uma frequência</p><p>de linfócitos TCD8+intraepiteliais e linfócitos do tipo γδ. Ambos os tipos</p><p>de linfócitos apresentam uma diversidade de receptores limitada se</p><p>comparado às populações periféricas. Já na lâmina própria,</p><p>predominam os linfócitos T CD4+, os quais, em sua grande maioria,</p><p>apresentam um fenótipo de células efetoras ativadas ou de memória.</p><p>Os perfis de resposta apresentados por esses linfócitos são</p><p>amplamente influenciados pela microflora bacteriana mesmo durante a</p><p>homeostasia. Por exemplo, o Lactobacillus casei Shirota é capaz de</p><p>induzir a diferenciação de células T para um fenótipo Th1 via a</p><p>produção de IL-12 por macrófagos e células dendríticas. Já bactérias</p><p>filamentosas segmentadas (SFB), que aderem à mucosa, induzem a</p><p>diferenciação para o fenótipo Th17. Além disso, células dendríticas</p><p>presentes na lâmina própria do intestino delgado expressam</p><p>constitutivamente a subunidade p40 das citocinas IL-12 ou IL-23</p><p>envolvidas na diferenciação para Th1 e Th17 respectivamente, em</p><p>resposta à fagocitose de microrganismos da flora intestinal normal.</p><p>Esses dados reforçam a hipótese de que células Th1 e Th17 são</p><p>necessárias para a eliminação de um pequeno número de</p><p>microrganismos comensais que penetram a camada de células</p><p>epiteliais da mucosa intestinal. Outra função-chave das células T</p><p>presentes na mucosa intestinal é aumentar as funções microbicidas das</p><p>células fagocíticas frente às infecções oportunistas de bactérias</p><p>comensais. Outras evidências que mostram a importância da microbiota</p><p>intestinal para as respostas imunes locais vêm da associação entre o</p><p>desenvolvimento de doenças inflamatórias intestinais e a desregulação</p><p>da flora normal. Além disso, pacientes que sofrem de infecção crônica</p><p>por Clostridium difficile pós-antibioticoterapia se beneficiam com</p><p>transplantes de fezes, que repopularizam o intestino com a flora de</p><p>indivíduos saudáveis.</p><p>Na relação sistema imune versus microflora, as células T reguladoras</p><p>são componentes essenciais para manter a já mencionada paz armada</p><p>que vemos no intestino. Estima-se que existam duas vezes mais células</p><p>reguladoras ali do que em tecidos periféricos. No intestino são</p><p>encontrados diferentes subtipos de células T reguladoras: as células T</p><p>reguladoras clássicas, Foxp3+, as Tr1 e as Th3. Elas diferem entre si</p><p>quanto à forma e ao local onde são induzidas e também quanto à</p><p>citocina anti-inflamatória que, preferencialmente, secretam, variando</p><p>entre IL-10 e TGFβ. A expressão dessas citocinas reguladoras não é</p><p>restrita às células reguladoras, mas a ocorrência de inflamação</p><p>intestinal em sua ausência indica que essas células determinam o limite</p><p>homeostático entre inflamação e não inflamação.</p><p>As barreiras naturais são extremamente importantes na defesa contra</p><p>as bactérias extracelulares. A integridade epitelial impede a invasão</p><p>tecidual, e o movimento mucociliar dificulta a aderência ao trato</p><p>respiratório, além disso, o pH ácido do estômago elimina muitas</p><p>bactérias que penetram o trato digestivo alto. Na saliva e nas secreções</p><p>prostáticas existem moléculas microbicidas.</p><p>Uma vez que consigam ultrapassar tais barreiras, outros mecanismos</p><p>inatos assumem a resposta. Peptideoglicanos da parede celular de</p><p>bactérias Gram-positivas e o LPS, das Gram-negativas, ativam a via</p><p>alternativa do sistema complemento que, além induzir a lise da célula</p><p>bacteriana pela formação do Complexo de Ataque à Membrana, ainda</p><p>gera peptídeos que atuam como opsoninas e mediadores inflamatórios.</p><p>Aqui, vale destacar o papel da proteína C reativa (PCR), uma proteína</p><p>de fase aguda produzida pelo fígado. A PCR possui múltiplos efeitos,</p><p>atuando como opsonina, ativadora do sistema complemento e indutora</p><p>do Fator de Necrose Tumoral α (TNFα), citocina importante na fase</p><p>inicial da resposta imune.</p><p>A ativação de fagócitos, como neutrófilos e macrófagos, constitui outro</p><p>mecanismo imprescindível na resposta contra esses micro-organismos.</p><p>ASSIMILE</p><p>A influência da microbiota intestinal nas respostas imunes</p><p>não se limita apenas ao intestino, uma vez que produtos</p><p>bacterianos são capazes de melhorar a ativação de</p><p>neutrófilos e de células NK periféricos. Diversos estudos</p><p>também já demonstraram que o desenvolvimento de</p><p>doenças alérgicas, como a asma, e de algumas doenças</p><p>autoimunes está ligado a variações na microflora durante</p><p>a primeira infância, consequência da forma de nascimento</p><p>(cesariana versus parto normal), da amamentação e do</p><p>uso de antibióticos.</p><p>IMUNIDADE NA MUCOSA RESPIRATÓRIA</p><p>A mucosa do sistema respiratório abrange as passagens nasais,</p><p>nasofaringe, traqueia e árvore brônquica. A microflora associada a esse</p><p>tecido é muito menos diversa do que a encontrada no intestino, mas</p><p>aqui também o equilíbrio entre a hiporresponsividade inflamatória e a</p><p>defesa contra infecções deve ser finamente controlado. Além disso, a</p><p>inalação do ar expõe toda essa mucosa a uma grande quantidade de</p><p>antígenos que variam desde moléculas inócuas até microrganismos</p><p>patogênicos.</p><p>A resposta imune inata, presente nessa mucosa, também se baseia na</p><p>presença de uma barreira celular formada pela justaposição das células</p><p>que constituem o epitélio pseudoestratificado, que recobre todo o trato</p><p>respiratório. Essas mesmas células são responsáveis pela produção de</p><p>muco e de moléculas microbicidas como defensinas e catelicidinas. O</p><p>movimento ciliar das células epiteliais auxilia, ainda, na expulsão dos</p><p>antígenos que ficam presos na camada de muco.</p><p>A resposta inata, especificamente no alvéolo, inclui mecanismos ao</p><p>mesmo tempo microbicidas e anti-inflamatórios, uma vez que a</p><p>inflamação nesse local poderia prejudicar a troca gasosa. Um exemplo</p><p>dessa relação dicotômica é a produção de proteínas surfactantes A (SP-</p><p>A) e D (SP-D) secretadas nos espaços alveolares. Essas moléculas são</p><p>da família das colectinas e atuam neutralizando microrganismos de</p><p>diferentes tipos presentes no local. Ao mesmo tempo, são capazes de</p><p>inibir a sinalização via receptores do tipo Toll, que induziria a produção</p><p>de citocinas inflamatórias por macrófagos residentes.</p><p>Os macrófagos alveolares representam a maioria das células livres</p><p>encontradas nos alvéolos. Essas células apresentam uma menor</p><p>capacidade fagocítica se comparadas a macrófagos periféricos, além de</p><p>expressarem IL-10, óxido nítrico e TGFβ, moléculas que inibem a</p><p>resposta por linfócitos T local.</p><p>A resposta imune adaptativa nas vias respiratórias também é dominada</p><p>pela presença de IgA, embora respostas baseadas na produção de IgE</p><p>aconteçam frequentemente e estão envolvidas no desencadeamento de</p><p>doenças alérgicas respiratórias.</p><p>Os locais de ativação linfocitária incluem as tonsilas e as adenoides na</p><p>nasofaringe e nos linfonodos mediastinos e naqueles adjacentes aos</p><p>brônquios. Células dendríticas são capazes de captar antígenos no</p><p>lúmen aéreo através da emissão de dendritos por entre as células</p><p>epiteliais brônquicas e os apresenta aos linfócitos T nos linfonodos</p><p>mencionados. O padrão de resposta dominante é o Th1, embora, em</p><p>indivíduos atópicos, haja a prevalência do perfil Th2.</p><p>IMUNIDADE NA MUCOSA GENITURINÁRIA</p><p>Existem poucas especializações</p><p>nas repostas inata e adaptativa</p><p>observadas na mucosa geniturinária. A reposta inata se baseia,</p><p>principalmente, na barreira epitelial formada pela justaposição das</p><p>células que formam o epitélio estratificado escamoso da mucosa vaginal</p><p>e da uretra terminal masculina, além da fina camada de muco produzido</p><p>pelas células colunares presentes no trato genital superior feminino.</p><p>Nessa mucosa também é encontrada uma grande diversidade de tipos</p><p>de macrófagos e de células dendríticas que buscam manter uma</p><p>relação de equilíbrio entre a flora local e a reposta inflamatória contra</p><p>microrganismos patogênicos. Há também a presença de células T e B</p><p>residentes. Diferente de outras mucosas, o isotipo de anticorpo que</p><p>predomina no local é a IgG.</p><p>IMUNIDADE NO TECIDO CUTÂNEO</p><p>A pele inclui duas principais camadas, a externa, chamada de epiderme,</p><p>constituída principalmente por células epiteliais e, separadas por uma</p><p>fina membrana basal, a camada mais interna ou derme, composta por</p><p>tecido conectivo e por estruturas anexas, tais como os folículos pilosos</p><p>e as glândulas sudoríferas. Entremeadas nessas duas camadas, há</p><p>uma grande variedade de tipos celulares e seus produtos que, juntos,</p><p>formam o sistema imune associado a esse tecido.</p><p>A epiderme forma uma barreira física que impede a invasão microbiana,</p><p>uma vez que possui múltiplas camadas de epitélio escamoso</p><p>estratificado, formadas por células epiteliais chamadas de</p><p>queratinócitos. A camada basal de queratinócitos está em constante</p><p>proliferação, de modo que as células filhas vão sofrendo maturação e</p><p>formando camadas que se sobrepõem. Por fim, as células da camada</p><p>mais externa sofrem apoptose e dão origem a uma barreira permeável</p><p>rica em lipídeo e queratina, chamada de estrato córneo. Adicionalmente</p><p>a essa barreira física, os queratinócitos também produzem moléculas</p><p>microbicidas que incluem defensinas e catelecidinas, além de citocinas</p><p>inflamatórias como TNFα, IL-1, IL-6, IL-18 e IL-33, quando estimulados</p><p>por receptores padrão (TLRs e NLRs) que expressam. Alguns estímulos</p><p>ambientais, como a radiação UV, também são potentes estimuladores</p><p>para a produção dessas citocinas inflamatórias por parte dos</p><p>queratinócitos, fato que pode explicar a resposta inflamatória à</p><p>queimadura de sol.</p><p>Diversas subpopulações de células dendríticas estão envolvidas na</p><p>iniciação da resposta adaptativa na pele, porém as células de</p><p>Langerhans se destacam. Elas são caracterizadas pela expressão do</p><p>receptor langerina e formam uma complexa rede de dendritos entre os</p><p>queratinócitos. Uma vez que reconheçam PAMPs expressos por</p><p>patógenos ou DAMPs expressos por células danificadas, são capazes</p><p>de deixar a epiderme e migrar para os linfonodos locais, onde ativam os</p><p>linfócitos T CD4+. A expressão de moléculas de endereçamento para</p><p>pele nesses linfócitos, como CCR4, CCR8 e CCR10, também é</p><p>influenciada por células dendríticas no momento da ativação e depende</p><p>da radiação ultravioleta e da presença da vitamina D. Ainda na</p><p>epiderme, a radiação UVB converte a molécula 7-dehidrocolesterol,</p><p>formada na camada basal, em pré-vitamina D, que é, então, captada</p><p>pelas células dendríticas locais. Essas células fazem a clivagem da pré-</p><p>vitamina na sua forma ativa, a 1,25(OH)2D3, e, no momento da</p><p>ativação dos linfócitos, a molécula é liberada e estimula expressão de</p><p>CCR4, CCR8 e CCR10 pelas células T efetoras.</p><p>A grande maioria dos linfócitos T locais encontra-se na derme e</p><p>apresenta fenótipo de células ativadas ou de memória. O perfil de</p><p>diferenciação é variado, sendo encontrado tanto em células Th1 quanto</p><p>em Th2, Th17 e em células reguladoras. Linfócitos T γδ também estão</p><p>presentes.</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>O descontrole nas respostas imunológicas que acontece</p><p>na pele pode gerar doenças como a psoríase,</p><p>caracterizada por uma inflamação crônica e por um</p><p>estímulo persistente para a proliferação de queratinócitos,</p><p>ou como a dermatite atópica, que vimos na última</p><p>unidade. No entanto, algumas doenças autoimunes do</p><p>tecido conjuntivo apresentam manifestações cutâneas que</p><p>variam desde lesões mais simples, como as rosáceas,</p><p>observadas em pacientes com lúpus eritematoso</p><p>sistêmico, até a dermatomiosite, um quadro caracterizado</p><p>por inflamação na pele e nos músculos estriados</p><p>induzidos pela presença de autoanticorpos e linfócitos T</p><p>citotóxicos. Em crianças, ainda pode surgir na forma de</p><p>vasculite necrosante mediada por anticorpos. Outra</p><p>manifestação bastante grave é a esclerodermia, uma</p><p>doença autoimune que resulta no espessamento e no</p><p>endurecimento da pele em decorrência de uma resposta</p><p>inflamatória crônica contra o tecido conectivo localizado</p><p>abaixo da pele e ao redor de órgãos internos e de vasos</p><p>sanguíneos. A inflamação induz uma superprodução de</p><p>colágenos tipo I e VI por fibroblastos locais, o que resulta</p><p>na clínica associada a doença. A intensidade dos sintomas</p><p>varia de acordo com as formas, localizada ou sistêmica,</p><p>da esclerodermia.</p><p>Todas essas adaptações do sistema imunológico nas mucosas vêm</p><p>justamente da necessidade de balancear uma reposta tolerante à</p><p>microflora associada e uma resposta de defesa contra os</p><p>microrganismos patogênicos que constantemente entram em contato</p><p>com essas superfícies. Entretanto, existem determinadas regiões, tais</p><p>como cérebro, olhos, placenta e testículos, em que a inflamação</p><p>associada à resposta imune poderia resultar em uma disfunção letal de</p><p>um órgão ou em falhas reprodutivas. Por causa disso, esses tecidos</p><p>são chamados de sítios imunoprivilegiados uma vez que são protegidos</p><p>da inflamação, como vista nos demais locais.</p><p>Os mecanismos que fazem desses locais sítios de imunoprivilégio</p><p>variam entre eles, porém alguns são similares aos mecanismos</p><p>reguladores da inflamação vistos no intestino e na pele. No caso dos</p><p>olhos, características anatômicas da câmara anterior contribuem para</p><p>tal fim, pois ela é formada por uma camada de células justapostas, além</p><p>de os vasos que irrigam o local serem resistentes à permeabilidade, o</p><p>que dificulta a saída de células imunes do sangue para esse tecido. A</p><p>córnea também é avascular, e a ausência de vasos linfáticos na câmara</p><p>anterior limita o acesso de linfócitos para o local. Uma série de fatores</p><p>solúveis com ação imunossupressora ou anti-inflamatória, como o</p><p>TGFβ, é encontrada no humor aquoso que preenche essa câmara. Por</p><p>fim, as células locais e do epitélio da íris expressam constitutivamente</p><p>FasL e PD-L1, que, respectivamente, induzem à morte ou à inativação</p><p>dos linfócitos T.</p><p>A não responsividade ao feto pelo sistema imune da mulher grávida</p><p>também está relacionada ao fato da placenta e do próprio feto serem</p><p>sítios de imunoprivilégio. No caso do feto, foi demonstrado que os</p><p>trofoblastos fetais (camada mais externa do blastocisto responsável</p><p>pela aderência do feto na parede uterina) não expressam moléculas de</p><p>MHC de origem paterna, além de expressarem uma molécula de MHC</p><p>classe I não polimórfica, a HLA-G, que protege os trofoblastos da lise</p><p>induzida por células NK maternas. A tolerância materno-fetal também é</p><p>intermediada por células T reguladoras produzidas pela mãe. Durante a</p><p>gravidez, a frequência de células T reguladoras se eleva tanto</p><p>sistemicamente quanto ao redor do feto.</p><p>REFLITA</p><p>Apesar de serem sítios de imunoprivilégio, tecidos como</p><p>olhos, sistema nervoso central e útero podem ser</p><p>infectados por microrganismos patogênicos. Você acha</p><p>que nessas situações o sistema imune mantém suas</p><p>propriedades anti-inflamatórias?</p><p>Terminamos aqui mais uma seção. Perceba quanto você já evoluiu,</p><p>quanto conhecimento adquiriu! Portanto, continue praticando!</p><p>FAÇA VALER A PENA</p><p>Questão 1</p><p>O trato gatrointestinal é a maior superfície do corpo humano exposta ao</p><p>ambiente externo, com uma área que varia de 200 a 300 m². Ali também</p><p>é encontrado o maior número de microrganismos que compõem o</p><p>microbioma humano, com aproximadamente 104 células microbianas.</p><p>Essas características exigem do sistema imune associado a esse tecido</p><p>especializações que garantam a tolerância aos microrganismos</p><p>simbiontes e a defesa contra aqueles que são patogênicos.</p><p>Assinale a alternativa que corretamente elenca componentes do</p><p>sistema imune associado à mucosa intestinal.</p><p>a. Células de Langerhans, plasmócitos produtores de IgA e</p><p>diferentes subtipos de células T reguladoras.</p><p>b. Plasmócitos produtores de IgA, diferentes subtipos de células T</p><p>reguladoras e secreção de proteínas surfactantes.</p><p>c. Presença de uma camada epitelial externa formada por</p><p>queratina e lipídeos, diferentes subtipos de células T reguladoras e</p><p>macrófagos alveolares.</p><p>d. Presença de uma camada epitelial formada por células</p><p>justapostas, diferentes subtipos de células T reguladoras e</p><p>macrófagos alveolares.</p><p>e. Células M, plasmócitos produtores de IgA e estruturas linfoides</p><p>não encapsuladas chamadas de placas de Peyer.</p><p>Questão 2</p><p>O sistema imunológico desenvolveu inúmeras especializações nos</p><p>tecidos epiteliais, que servem como barreira para o meio externo ao</p><p>corpo. Sobre essas especializações, avalie as afirmativas a seguir:</p><p>I. As células caliciformes do intestino apresentam uma função protetora</p><p>contra danos físicos e químicos, uma vez que são responsáveis pela</p><p>produção e pela secreção de glicoproteínas de alto peso molecular,</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-1%20.item-1</p><p>chamadas de mucinas.</p><p>II. Na relação do sistema imune com a microflora intestinal, as células T</p><p>reguladoras são componentes secundários, sendo observada uma</p><p>frequência extremamente baixa delas no intestino quando comparadas</p><p>aos tecidos periféricos.</p><p>III. A pele inclui duas principais camadas epiteliais formadas a partir da</p><p>divisão de células chamadas de queratinócitos. Essas células, mesmo</p><p>incapazes de produzir moléculas inflamatórias, auxiliam na defesa do</p><p>organismo, pois formam uma barreira que impede a entrada de</p><p>patógenos.</p><p>IV. Os macrófagos alveolares representam a maioria das células livres</p><p>encontradas nos alvéolos e são responsáveis pela expressão de IL-10,</p><p>óxido nítrico e TGFβ, moléculas que inibem a resposta por linfócitos T</p><p>local.</p><p>Considerando o contexto, assinale a alternativa correta.</p><p>a. Apenas as afirmativas I, II e IV estão corretas.</p><p>b. Apenas as afirmativas II e III estão corretas.</p><p>c. Apenas as afirmativas I, III e IV estão corretas.</p><p>d. Apenas as afirmativas I e IV estão corretas.</p><p>e. Todas as afirmativas estão corretas.</p><p>Questão 3</p><p>Olhos, testículos, cérebro, placenta e feto são coletivamente chamados</p><p>de sítios de imunoprivilégio. Com base nos seus conhecimentos sobre</p><p>esse tema, avalie as seguintes asserções e a relação proposta entre</p><p>elas:</p><p>I. Os sítios imunoprivilegiados são protegidos da resposta inflamatória</p><p>pois ela poderia resultar em uma disfunção letal de um órgão ou em</p><p>falhas reprodutivas.</p><p>PORQUE</p><p>II. Todos os mecanismos que garantem a hiporresponsividade</p><p>inflamatória nos sítios imunoprivilegiados são específicos desses locais,</p><p>não sendo observados nem nenhum outro tecido do corpo.</p><p>A respeito dessas asserções, assinale a alternativa correta.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-2%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-2%20.item-1</p><p>a. As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma</p><p>justificativa da I.</p><p>b. As asserções I e II são proposições verdadeiras, mas a II não é</p><p>uma justificativa da I.</p><p>c. A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma</p><p>proposição falsa.</p><p>d. A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição</p><p>verdadeira.</p><p>e. As asserções I e II são proposições falsas.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e</p><p>Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.</p><p>BIO-RAD. The Mucosal Immune Response in Health and Disease. Bio-</p><p>Rad, São Paulo, [s. d.]. Disponível em: https://bit.ly/3zeNIJd. Acesso</p><p>em: 18 maio 2021.</p><p>FARIA, A. M. C. O intestino e o sistema imune. SBI, São Paulo, 29 abr.</p><p>2019. Disponível em: https://bit.ly/3hQY244. Acesso em: 18 maio 2021.</p><p>KABASHIMA, K. et al. The immunological anatomy of the skin. Nat Rev</p><p>Immunol., [S. l.], v. 19, p. 19-30, 2019.</p><p>MAYER, E. A., TILLISCH, K., GUPTA, A. Gut/brain axis and the</p><p>microbiota. J Clin Invest., [S. l.], v. 125, n. 3, p. 926-938, 2015.</p><p>MERCADANTE, A. C. T. Efeito protetor da terapia combinada de</p><p>indução de tolerância oral e tratamento probiótico do doador na</p><p>Doença Enxerto contra Hospedeiro aguda. 2013. 153 f. Tese</p><p>(Doutorado em Atenção ao Câncer – Ênfase em Imunologia) – Instituto</p><p>Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Rio de Janeiro,</p><p>2013.</p><p>PEREZ-LOPEZ, A. et al. Mucosal immunity to pathogenic intestinal</p><p>bacteria. Nat Rev Immunol., [S. l.], v. 16, n. 3, p. 135-148, 2016.</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>https://sbi.org.br/2019/04/29/o-intestino-e-o-sistema-imune/</p><p>https://www.bio-rad-antibodies.com/mucosal-Immunology-minireview.html</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-3%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s1.html#accordion-3%20.item-1</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u4s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u4s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u4s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u4s1.html#</p><p>•</p><p>FOCO NO MERCADO DE TRABALHO</p><p>IMUNOLOGIA DE MUCOSAS E SÍTIOS IMUNOPRIVILEGIADOS</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>SEM MEDO DE ERRAR</p><p>Para você conseguir tirar a dúvida de seus colegas, é necessário</p><p>lembrá-los de que os mamíferos apresentam eucariotos,</p><p>archeobactérias e eubactérias colonizando as superfícies epiteliais e</p><p>formando uma intricada rede de comunidades de microrganismos</p><p>nesses locais. É no intestino, porém, que se encontra seu maior</p><p>reservatório, chegando a um total de 1014 células microbianas</p><p>diferentes. A presença de microrganismos no intestino é um fator</p><p>extremamente importante para mamíferos, uma vez que sinais liberados</p><p>por esses seres promovem uma digestão ótima do alimento, mantêm a</p><p>homeostasia epitelial, modulam o metabolismo lipídico, promovem a</p><p>angiogênese e a função dos nervos entéricos, promovem o</p><p>desenvolvimento normal e a regulação da homeostasia do sistema</p><p>imunológico associado à mucosa, além de auxiliar na resistência a</p><p>infecções. É devido a esse fato que o transplante de fezes é eficaz no</p><p>tratamento de infecções antibiótico-resistentes por Clostridium difficile.</p><p>Nas fezes humanas, são encontrados diferentes microrganismos</p><p>naturais da flora intestinal, tais como bactérias, fungos, arqueias e vírus</p><p>que colonizarão o intestino do receptor, ocupando o espaço e</p><p>competindo com o C. difficile por nutrientes, o que levará,</p><p>consequentemente, ao reequilíbrio da microbiota local.</p><p>AVANÇANDO NA PRÁTICA</p><p>UM LOCAL MUITO ESPECIAL</p><p>Imagine que você, já formado, tornou-se professor de Imunologia de</p><p>uma grande universidade. Você foi procurado por um aluno que não</p><p>estava conseguindo interpretar um dado observado por ele ao realizar</p><p>um experimento para sua monografia. O tema dos estudos desse aluno</p><p>é o comportamento do sistema imunológico durante a gravidez. O que</p><p>ele observou em seus experimentos foi que camundongos fêmeos</p><p>prenhes foram capazes de reconhecer e de rejeitar enxertos de pele</p><p>singeneicos ao feto (geneticamente idênticos) sem que houvesse</p><p>comprometimento (e, portanto, rejeição) do feto. A dúvida do estudante</p><p>era: como o sistema imunológico conseguia apresentar respostas</p><p>diferentes, inflamatória contra o enxerto e tolerogênica ao feto, quando</p><p>ambos os alvos eram geneticamente idênticos? O que você diria ao</p><p>aluno?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u4s1.html#resolucao%20.item-1</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>Caro aluno, certamente você já ouviu falar em transplantes. Isso porque</p><p>existem diversas campanhas para doação de órgãos, tecidos e células</p><p>tronco hematopoéticas que circulam na televisão e em outros meios de</p><p>comunicação. O transplante de medula óssea, por exemplo, já foi até</p><p>tema de filmes e de novelas, o que demonstra a magnitude desse</p><p>assunto.</p><p>A importância desse tipo de tratamento é imensa, sendo, muitas vezes,</p><p>a única opção curativa para quadros incapacitantes como a disfunção,</p><p>genética ou adquirida, de órgãos e tecidos. O reflexo disso é a</p><p>existência, no país, de um sistema dedicado exclusivamente a tal</p><p>tratamento: o Sistema Nacional de Transplantes (SNT), responsável</p><p>pela coordenação de todo o processo de captação de órgãos e sua</p><p>distribuição. Ele integra as secretarias de saúde de todos os estados e</p><p>municípios a fim de garantir a logística adequada desde a identificação</p><p>de um potencial doador até o momento do transplante em si.</p><p>Atualmente, o SNT é o maior sistema público de transplantes do</p><p>mundo, com quase 90% dos procedimentos custeados pelo Sistema</p><p>Único de Saúde (SUS). Outro motivo de orgulho é o Registro Nacional</p><p>de Doadores Voluntários de Medula Óssea (REDOME), nome dado ao</p><p>registro de doadores de medula óssea. Com mais de 5 milhões de</p><p>doadores cadastrados, é o terceiro maior banco de doadores de medula</p><p>óssea do mundo e o primeiro se compararmos àqueles que são</p><p>financiados exclusivamente pelo poder público.</p><p>Apesar da eficiência em tratar tantas condições diferentes, a utilização</p><p>ampla dos transplantes esbarra na necessidade de compatibilidade</p><p>imunológica entre doadores e receptores. Por isso há a imunologia dos</p><p>transplantes, que é a área dedicada ao estudo da histocompatibilidade</p><p>entre os indivíduos a fim de desenvolver formas para minimizar as</p><p>limitações impostas pela resposta imune que se desenvolve contra o</p><p>enxerto. Para que você compreenda os principais conceitos dessa área,</p><p>esta seção abordará as bases da rejeição de enxertos de órgãos e de</p><p>medula, os tipos de rejeições imunológicas observadas na clínica e,</p><p>finalmente, as práticas e tratamentos que visam diminuir os casos de</p><p>rejeição.</p><p>Para contextualizar sua aprendizagem, vamos retomar a situação-</p><p>problema da seção anterior, na qual você, já formado, acabou de</p><p>passar para o programa de residência em Hematologia e</p><p>Histocompatibilidade de um importante hospital de transplantes. No seu</p><p>primeiro ano, você e seus colegas de turma percorrerão os diferentes</p><p>laboratórios do hospital para, então, escolher um onde permanecerão o</p><p>restante do programa.</p><p>O segundo laboratório determinado para vocês conhecerem é o de</p><p>imunogenética. Ao chegar no local, vocês foram apresentados a</p><p>Carolina, a dirigente do setor. Ela explicou que o laboratório é</p><p>responsável por realizar os exames para a determinação dos alelos</p><p>HLA de pacientes e doadores para verificação da compatibilidade</p><p>genética entre eles. Carolina tinha acabado de realizar um exame entre</p><p>um paciente, que precisava de um doador de medula óssea, e seus três</p><p>irmãos. O resultado não foi favorável para o paciente, visto que nenhum</p><p>dos irmãos era compatível com ele. Sabendo que é mais fácil achar um</p><p>doador compatível dentro da família, um de seus colegas de turma</p><p>disse que o resultado era estranho e que a única explicação era que o</p><p>paciente deveria ser um filho adotado, já que nenhum irmão era</p><p>compatível. Você concorda com seu colega? Se não, o que diria a ele?</p><p>E, então, preparado para mais uma aventura imunológica? Vamos lá!</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>Transplante é o nome dado ao tratamento baseado na transferência de</p><p>células, tecidos ou órgãos, chamados de enxertos, entre dois</p><p>indivíduos, o par doador e o par receptor, a fim de substituir um tecido</p><p>ou um órgão disfuncional. As primeiras tentativas clínicas de substituir</p><p>um tecido danificado por meio de transplantes datam da Segunda</p><p>Guerra Mundial, quando pacientes com queimaduras graves receberam</p><p>enxertos de pele de doadores não aparentados. A abordagem se</p><p>mostrou ineficaz, pois nas primeiras duas semanas após a enxertia, os</p><p>transplantes de pele sofriam necrose e se desprendiam do local onde</p><p>foram inseridos. As falhas na enxertia levaram Peter Medawar e outros</p><p>pesquisadores a estudarem o transplante de pele em modelos animais.</p><p>De acordo com os dados obtidos com essas pesquisas, foi estabelecido</p><p>que a perda do enxerto era causada por uma reação inflamatória</p><p>chamada, então, de rejeição. Foi confirmado, ainda, que a rejeição de</p><p>enxertos</p><p>tinha características da resposta adaptativa, como</p><p>especificidade e memória, e era mediada por linfócitos. Por exemplo,</p><p>enquanto a rejeição de um transplante de pele realizado entre um</p><p>doador e um receptor não idênticos geneticamente demorava de 10 a</p><p>14 dias para acontecer, um segundo enxerto realizado entre os mesmos</p><p>indivíduos era rejeitado em um tempo muito menor. E mais, se o</p><p>receptor recebesse um terceiro enxerto de um outro doador não idêntico</p><p>(e diferente do primeiro) a rejeição ocorria no tempo normal. Esses</p><p>dados confirmaram que a rejeição é um fenômeno específico e capaz</p><p>de gerar memória imunológica. Além disso, foi mostrado que a</p><p>habilidade de rejeitar mais rapidamente um enxerto poderia ser passada</p><p>de um receptor sensibilizado para outro não sensibilizado apenas pela</p><p>transferência dos linfócitos.</p><p>VOCABULÁRIO</p><p>Os imunologistas desenvolveram um vocabulário especial</p><p>para descrever os tipos e as fontes de células e de tecidos</p><p>usados nos transplantes. Um transplante realizado do</p><p>indivíduo para ele mesmo é chamado de transplante</p><p>autólogo. Por mais estranha que essa ideia possa ser, ela</p><p>é uma opção utilizada em alguns casos de transplante de</p><p>medula óssea, por exemplo. Quando o procedimento</p><p>ocorre entre indivíduos diferentes, dá-se o nome de</p><p>heterólogo. Se o par doador/receptor for geneticamente</p><p>idêntico, o transplante é conhecido como singeneico.</p><p>Caso sejam geneticamente diferentes, porém da mesma</p><p>espécie, o transplante é chamado de alogeneico, e os</p><p>antígenos associados são conhecidos como aloantígenos.</p><p>Por fim, se o par doador/receptor for de espécies</p><p>diferentes, o transplante é conhecido como xenogênico e</p><p>os antígenos associados, conhecidos como</p><p>xenoantígenos.</p><p>Se a rejeição é baseada em uma resposta adaptativa, quais seriam os</p><p>antígenos que a deflagram? Já falamos deles em seções anteriores:</p><p>são as moléculas codificadas pelos genes do Complexo de</p><p>Histocompatibilidade Principal (MHC), também conhecidos como</p><p>Antígenos Leucocitários Humanos (HLA). A rejeição acontece quando</p><p>não há igualdade entre as moléculas de HLA do par doador/receptor. Aí</p><p>reside uma enorme dificuldade relacionada aos transplantes. Como</p><p>você deve se lembrar, dentre as principais características dos genes</p><p>HLA estão o alto grau de polimorfismo, refletido nos mais de 12000</p><p>alelos de classes I e II já relatados, e a expressão em codominância, de</p><p>modo que uma única célula pode apresentar até seis moléculas de</p><p>classe I e até doze moléculas de classe II distintas. Ou seja, é muito</p><p>difícil encontrar dois indivíduos não aparentados que possuam as</p><p>mesmas versões de moléculas de HLA entre si. A proporção gira em</p><p>torno de 1:100.000.</p><p>ASSIMILE</p><p>Os experimentos que identificaram o MHC como a</p><p>principal fonte de compatibilidade entre indivíduos também</p><p>serviram para elencar algumas “regras” que regem a</p><p>imunologia dos transplantes. São elas:</p><p>1. Tecidos ou órgãos transplantados entre indivíduos</p><p>geneticamente idênticos nunca são rejeitados, enquanto</p><p>transplantes realizados entre indivíduos geneticamente</p><p>diferentes o são.</p><p>2. O descendente (F1) do cruzamento entre animais</p><p>geneticamente distintos não rejeita enxertos provenientes</p><p>dos animais parentais. Em outras palavras, um animal,</p><p>fruto do cruzamento entre camundongos da linhagem A e</p><p>da linhagem B, F1 (A X B), pode receber enxertos tanto de</p><p>animais A quanto de B. No entanto, os animais dessas</p><p>linhagens (A ou B) rejeitam enxertos provenientes de F1</p><p>(A X B).</p><p>Além das moléculas de MHC, polimorfismos em proteínas teciduais</p><p>também contribuem, em menor escala, para a rejeição. Esses</p><p>antígenos normalmente induzem reações de rejeição fracas ou mais</p><p>demoradas do que as reações induzidas pelas moléculas de MHC. Por</p><p>causa disso, são conhecidas como antígenos de histocompatibilidade</p><p>menor.</p><p>Para licitar uma resposta imune, os aloantígenos devem ser capazes</p><p>de ativar as células T auxiliares e citotóxidas do hospedeiro. Para tanto,</p><p>as moléculas de MHC alogênicas podem ser apresentadas aos</p><p>linfócitos T do receptor de duas maneiras distintas, chamadas de via</p><p>direta e via indireta.</p><p>Na via direta de alorreconhecimento, moléculas de MHC, intactas e</p><p>expressas pelas células do tecido enxertado, são reconhecidas</p><p>diretamente por células T do receptor, sem que tenha havido o</p><p>processamento por células dendríticas. Pode parecer estranho que isso</p><p>aconteça, em especial se você se lembrar do fenômeno de restrição ao</p><p>MHC próprio sobre o qual já falamos em outras seções, mas existem</p><p>algumas hipóteses possíveis para explicar esse fato. Uma delas é que,</p><p>apesar de a seleção negativa eliminar os linfócitos T com alta afinidade</p><p>por moléculas de MHC próprias, ela não necessariamente elimina os</p><p>clones que reconhecem, com alta afinidade, moléculas de MHC</p><p>alogeneicas pelo simples fato de essas moléculas não serem</p><p>apresentadas no timo. Como resultado, o repertório maduro de linfócitos</p><p>T de um indivíduo possui células com uma afinidade intrínseca fraca por</p><p>moléculas de MHC próprias, mas com alta afinidade por moléculas de</p><p>MHC estranhas a ele.</p><p>É valido destacar que esse padrão de reconhecimento desperta uma</p><p>resposta inflamatória muito forte. Estima-se que 1 a 2% de todas as</p><p>células T de um indivíduo reconheçam moléculas de MHC alogeneicas</p><p>diretamente no enxerto, o que equivale a uma frequência de clones</p><p>ativados de 100 a 1000 vezes maior do que a frequência de clones</p><p>específicos para um peptídio microbiano apresentado por uma molécula</p><p>de MHC própria durante uma infecção qualquer. Alguns fatos ajudam a</p><p>esclarecer o porquê dessa alta frequência. O primeiro é que toda célula</p><p>dendrítica expressa centenas de moléculas de MHC em sua superfície</p><p>ao mesmo tempo. Se todas essas moléculas forem estranhas ao</p><p>receptor, poderão ser reconhecidas por seus linfócitos T. Em</p><p>contrapartida, durante uma infecção, menos de 1% das moléculas MHC</p><p>próprias, expressas pelas APCs, apresentam antígenos microbianos</p><p>capazes de ativar os linfócitos T. Outro fato digno de nota é que várias</p><p>das células que respondem ao MHC alogeneico são células de</p><p>memória, geradas durante a exposição prévia a antígenos estranhos e</p><p>que fazem o reconhecimento cruzado. Essas células de memória</p><p>respondem muito mais rápido e são mais eficazes do que os linfócitos</p><p>virgens, contribuindo, assim, para a magnitude da resposta alorreativa.</p><p>Já na via indireta de alorreconhecimento, as moléculas de MHC do</p><p>doador são capturadas e processadas por células dendríticas do</p><p>receptor, e os peptídios gerados são apresentados via moléculas de</p><p>MHC próprias. A partir desse ponto, a ativação dos linfócitos ocorre</p><p>como em uma resposta convencional a antígenos estranhos. Como os</p><p>linfócitos T citotóxicos ativados por essa via são específicos para</p><p>aloantígenos exclusivamente apresentados por moléculas de MHC</p><p>próprias do receptor, eles falham em matar as células do enxerto.</p><p>Dessa forma, a rejeição induzida por essa via se baseia principalmente</p><p>na ação dos linfócitos T auxiliares, em especial os subtipos Th1 ou</p><p>Th17, que secretam citocinas inflamatórias, contribuindo, assim, para a</p><p>injúria do enxerto, além de serem capazes de estimular a produção de</p><p>anticorpos específicos para moléculas de MHC alogênicas. O infiltrado</p><p>inflamatório no enxerto também será diretamente ligado ao perfil de</p><p>resposta desses linfócitos. Nas rejeições mediadas pelo perfil Th1, há</p><p>um predomínio de macrófagos, enquanto naquelas mediadas pelo perfil</p><p>Th17, costuma-se observar um infiltrado neutrofílico. Assim como visto</p><p>em outras situações, as células T reguladoras são capazes de suprimir</p><p>a resposta inflamatória aos enxertos e sua presença no órgão</p><p>transplantado pode impedir a rejeição.</p><p>A importância do alorreconhecimento direto e indireto na rejeição do</p><p>transplante ainda é matéria de discussão entre os especialistas. No</p><p>entanto, muitos concordam que a rejeição aguda, a qual acontece</p><p>pouco tempo depois da enxertia, é mediada principalmente pelo</p><p>reconhecimento direto dos aloantígenos por linfócitos T citotóxicos e</p><p>que</p><p>a rejeição crônica é resultado do reconhecimento indireto dos</p><p>aloantígenos e da inflamação induzida por citocinas secretadas por</p><p>linfócitos T auxiliares e por anticorpos, cuja produção também é</p><p>estimulada por essas células.</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>A Reação Leucocitária Mista (MLR) é um modelo in vitro</p><p>de reconhecimento de aloantígenos por linfócitos T. Neste</p><p>modelo, células T de um indivíduo são cultivadas com</p><p>leucócitos de outro indivíduo e a proliferação de células T</p><p>e a produção de citocinas é mensurada. A magnitude</p><p>dessa resposta é proporcional à extensão da diferença</p><p>entre os MHCs desses indivíduos e é uma forma de</p><p>predizer o destino do transplante entre eles.</p><p>Por falar em anticorpos, os linfócitos B, que contribuem para a rejeição</p><p>do enxerto, também são alorreativos e passam a secretar anticorpos de</p><p>alta afinidade contra moléculas de MHC alogeneicas após a ativação T-</p><p>dependente. A sequência de eventos que leva à geração desses</p><p>anticorpos é a mesma que vimos para os demais antígenos proteicos</p><p>estranhos. Da mesma forma, os mecanismos efetores induzidos por</p><p>essas moléculas, ao se ligarem a antígenos do enxerto, também são os</p><p>mesmos deflagrados para antígenos microbianos. Entre eles destacam-</p><p>se a fixação de complemento e de ativação de neutrófilos, macrófagos e</p><p>células NK por meio de receptores Fc. Como as moléculas de MHC são</p><p>expressas também em células endoteliais, grande parte do dano</p><p>mediado por aloanticorpos acontece nos vasos que irrigam o enxerto.</p><p>Alguns anticorpos alorreativos podem estar presentes no receptor</p><p>mesmo antes do transplante. Um exemplo são os anticorpos naturais</p><p>que todos nós temos. Normalmente, esses anticorpos são do tipo IgM e</p><p>acredita-se que tenham sido gerados em resposta a carboidratos</p><p>antigênicos expressos por bactérias comensais do intestino. Dentre os</p><p>diferentes tipos, aqueles direcionados contra os antígenos do grupo</p><p>sanguíneo ABO são os de maior relevância na clínica. Tais antígenos</p><p>são expressos não apenas nas hemácias como também nas células do</p><p>endotélio vascular. Dessa forma, os transplantes de órgãos devem</p><p>obedecer às mesmas regras de compatibilidade sanguínea que regem a</p><p>transfusão de hemocomponentes (fique tranquilo pois falaremos melhor</p><p>sobre esse assunto na próxima seção). Alguns receptores podem,</p><p>ainda, apresentar anticorpos do tipo IgG contra moléculas de MHC do</p><p>doador. Anticorpos desse tipo são gerados devido à exposição prévia</p><p>aos aloantígenos por meio de transfusão sanguínea, transplante prévio</p><p>ou múltiplas gravidezes.</p><p>Em diferentes modelos experimentais e na clínica médica, células T</p><p>alorreativas CD4+ ou CD8+ e os aloanticorpos se mostraram capazes</p><p>de mediar a rejeição de enxertos por diferentes mecanismos que,</p><p>juntos, contribuem para o desfecho do transplante. Por razões</p><p>históricas, a rejeição do transplante é classificada em três tipos</p><p>diferentes com base nos padrões histopatológicos e no tempo pós-</p><p>enxertia. São eles: a rejeição hiperaguda, a rejeição aguda e a rejeição</p><p>crônica. Cada um desses padrões está associado a mecanismo imune</p><p>efetor dominante.</p><p>A rejeição hiperaguda ocorre dentro de minutos após o transplante e é</p><p>caracterizada por trombose nos vasos do enxerto e necrose isquêmica</p><p>no tecido enxertado. Essa rejeição é mediada pelos anticorpos</p><p>alorreativos já presentes no receptor, que reconhecem antígenos das</p><p>células endoteliais. Quase que imediatamente após o transplante,</p><p>esses aloanticorpos se ligam a antígenos do endotélio vascular do</p><p>enxerto e ativam o sistema complemento, resultando em injúria tecidual,</p><p>que, em última instância, induz a agregação plaquetária, a ativação do</p><p>sistema de coagulação e a formação de trombos que impedem o fluxo</p><p>sanguíneo para o enxerto. Atualmente, casos de rejeição hiperaguda</p><p>são raros na clínica, uma vez que a doação de órgãos é realizada</p><p>apenas entre indivíduos com compatibilidade ABO, além de ser feito um</p><p>teste chamado de prova cruzada antes dos transplantes. Nesse teste, o</p><p>soro do receptor é incubado com células do doador e o índice de</p><p>mortalidade é analisada. A partir disso, pode-se garantir a ausência de</p><p>aloanticorpos pré-formados no receptor, o que poderia causar a</p><p>rejeição.</p><p>A rejeição aguda ocorre dentro de alguns dias após o transplante e</p><p>corresponde hoje à principal ocorrência de rejeição. Aqui, o quadro é</p><p>mediado tanto por anticorpos alorreativos (e ativação do sistema</p><p>complemento) quanto por linfócitos T auxiliares e citotóxicos específicos</p><p>para os aloantígenos. Enquanto as células T auxiliares secretam</p><p>citocinas inflamatórias que causam injúria tecidual, as células</p><p>citotóxicas atacam diretamente as células do enxerto, resultando em</p><p>danos no tecido transplantado e nos vasos que o irrigam.</p><p>Já a rejeição crônica é uma forma indolente de dano no enxerto, a qual</p><p>se desenvolve após meses ou anos do transplante, levando a uma</p><p>perda progressiva da função do tecido enxertado. As mudanças</p><p>patológicas dependem do tecido em questão. No caso de transplantes</p><p>renais ou cardíacos a rejeição crônica é caracterizada por oclusão</p><p>vascular e fibrose intersticial. No transplante de pulmão, ocorre o</p><p>estreitamento das vias aéreas, conhecida como bronquiolite obliterante.</p><p>No fígado, costuma ocorrer fibrose e disfunção dos ductos biliares. A</p><p>lesão que predomina na rejeição crônica de enxertos vascularizados é a</p><p>oclusão arterial, resultante da proliferação da camada muscular íntima,</p><p>fenômeno que é chamado de vasculopatia ou aterosclerose acelerada</p><p>do enxerto e que leva a danos isquêmicos. A principal causa são as</p><p>citocinas inflamatórias produzidas por linfócitos T auxiliares alorreativos.</p><p>Existem algumas formas de prevenir ou de tratar a rejeição de enxertos.</p><p>A simples tipagem ABO, a determinação dos alelos de HLA de doadores</p><p>e de receptores, a testagem de receptores para a presença de</p><p>anticorpos anti-HLA (teste conhecido como Painel de Anticorpos</p><p>Reativos – PRA), bem como a realização da prova cruzada previamente</p><p>ao transplante são maneiras bastante eficazes de impedir a rejeição.</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>Para você entender um pouco mais sobre a dinâmica da</p><p>doação de órgãos e sobre a sequência dos exames pré-</p><p>transplantes, vamos pegar o exemplo dos transplantes</p><p>renais no Brasil.</p><p>Aqui existe o Sistema Nacional de Transplantes (SNT),</p><p>que gerencia a lista de transplantes no país e é</p><p>responsável pela lista de espera de pacientes de</p><p>órgãos/tecidos e pela distribuição destes pelos estados.</p><p>Em cada estado, existe uma Central de Transplantes</p><p>responsável pelo gerenciamento dos transplantes no local.</p><p>Assim, um paciente que precise de um rim, por exemplo, é</p><p>inscrito pelo seu médico no SNT e entra para a fila de</p><p>receptores do estado de origem. Os exames iniciais</p><p>englobam a tipagem ABO, a tipagem de alguns alelos HLA</p><p>(a saber: locus A, B e DR, os mais relevantes no</p><p>transplante renal) e o painel de anticorpos anti-HLA. Esse</p><p>último exame é repetido a cada três meses para</p><p>acompanhar se o paciente produziu aloanticorpos nesse</p><p>período. Quando aparece um doador, normalmente</p><p>falecido, é realizada a tipagem ABO e a tipagem HLA com</p><p>amostras de sangue dele. Em seguida, a Central de</p><p>Transplantes do estado elenca 10 possíveis receptores</p><p>para esse doador. Esses receptores são selecionados a</p><p>partir da fila de pacientes renais do estado e leva em</p><p>consideração o grau de compatibilidade HLA com o</p><p>doador, o tempo de fila, as condições físicas e a idade.</p><p>Por fim, é realizada a prova cruzada entre o soro de cada</p><p>um desses 10 receptores e as células do doador.</p><p>Receberá o órgão o primeiro dos 10 pacientes que for</p><p>compatível na prova cruzada.</p><p>A utilização de drogas imunossupressoras trouxe um grande avanço</p><p>para o transplante de órgãos, em especial para os casos em que o</p><p>receptor não conseguiu um doador compatível. Uma das primeiras</p><p>classes de imunossupressores usados na clínica foram os inibidores de</p><p>calcineurina, que inclui a ciclosporina e o tacrolimus (FK506). Ambos</p><p>bloqueiam a calcineurina fosfatase, enzima necessária para ativar o</p><p>fator de transcrição</p><p>NFAT (Nuclear Fator Activated T cells), responsável</p><p>pela transcrição dos genes de citocinas inflamatórias nos linfócitos T</p><p>auxiliares. Outra droga bastante utilizada é a rapamicina capaz de inibir</p><p>a quinase mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), necessária para a</p><p>ativação dos linfócitos T. Além desses, temos ainda o CTLA-4Ig, que</p><p>inibe a ativação de células T, bloqueando a ligação da molécula</p><p>coestimuladora B7 ao CD28; o anti-CD52 (alemtuzumab), anticorpo</p><p>monoclonal que depleta os linfócitos através da lise mediada por</p><p>complemento; e os corticoides em geral que reduzem a inflamação por</p><p>meio de diferentes alvos.</p><p>Para ultrapassar a barreira da compatibilidade, além de todos os</p><p>problemas associados à disponibilidade de órgãos para doação, um</p><p>novo campo da medicina vem ganhando destaque: a medicina</p><p>regenerativa. Trata-se de um braço da medicina que busca desenvolver</p><p>métodos para regenerar, reparar ou substituir células, tecidos ou órgãos</p><p>disfuncionais por meio do uso terapêutico de células-tronco, da</p><p>engenharia de tecidos e da produção de órgãos artificiais. Entre as</p><p>várias abordagens utilizadas na medicina regenerativa, duas chamam</p><p>atenção na área de transplantes.</p><p>A primeira é a descelularização de órgãos, processo que visa remover,</p><p>por meios físicos ou químicos, todas as células de um órgão, deixando</p><p>apenas a matriz extracelular acelular, também conhecida como aECM</p><p>(Extracellular Matrix). Essa espécie de arcabouço do órgão é então</p><p>recelularizada com células-tronco na presença de estímulos específicos</p><p>para a diferenciação dessas células naquelas que compunham</p><p>originalmente o órgão. Assim, um novo órgão é formado a partir do</p><p>antigo. As células-tronco podem ser obtidas do próprio paciente do qual</p><p>o órgão foi retirado, evitando, assim, qualquer possibilidade de</p><p>rejeição.</p><p>Como o processo de descelularização é bastante complexo e encontra</p><p>ainda mais dificuldade principalmente nos casos de órgãos muito</p><p>vascularizados, outra abordagem para se construir esse arcabouço é a</p><p>impressão 3D por meio de bioimpressoras. Na prática, são impressoras</p><p>3D que utilizam biomateriais como colágeno, gelatina, alginato, fibrina,</p><p>ácido hialurônico, cálcio, entre outros, em combinação com polímeros</p><p>sintéticos para a construção de estruturas biológicas. Alguns dos</p><p>exemplos mais recentes de avanços na bioimpressão 3D foram a</p><p>construção de uma válvula cardíaca, feita com colágeno por um grupo</p><p>de pesquisadores americanos, uma estrutura óssea criada por</p><p>pesquisadores australianos, um protótipo de coração inteiro de coelho</p><p>gerado por pesquisadores israelenses e minifígados produzidos por</p><p>pesquisadores brasileiros.</p><p>A medicina regenerativa ainda é um campo muito experimental. Tanto é</p><p>que as abordagens mencionadas, por exemplo, ainda não foram</p><p>testadas em seres humanos, mas representam uma excelente</p><p>alternativa para o futuro dos transplantes de órgãos.</p><p>Um tipo especial de transplante é o de células-tronco hematopoiéticas</p><p>(CTH), também conhecido como transplante de medula óssea (TMO).</p><p>Essas células são as que dão origem aos componentes celulares do</p><p>sangue, como hemácias, leucócitos e plaquetas. O TMO é atualmente</p><p>empregado como tratamento para distúrbios sanguíneos como beta-</p><p>talassemia e anemia falciforme, disfunções do sistema imunológico</p><p>(casos de imunodeficiência ou autoimunidade) ou como uma forma de</p><p>facilitar o tratamento de malignidades hematológicas como leucemias e</p><p>linfomas. O sucesso do transplante de medula óssea está ligado ao</p><p>regime preparativo ou de condicionamento ao qual o paciente é</p><p>submetido previamente ao transplante. Os principais objetivos de um</p><p>protocolo eficaz de condicionamento são:</p><p>1. Eliminar ou suprimir a imunidade do receptor, prevenindo a possível</p><p>rejeição do enxerto.</p><p>2. Gerar o espaço necessário ao estabelecimento da medula óssea a</p><p>ser enxertada.</p><p>3. Tratar a patologia de base, processo que é mieloablativo.</p><p>Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas podem ser</p><p>classificados de acordo com a fonte anatômica das células a serem</p><p>enxertadas. A medula óssea é uma fonte rica em células-tronco</p><p>hematopoiéticas e foi praticamente a única fonte de células doadoras</p><p>até os anos 1990. Em indivíduos adultos, a medula óssea localiza-se</p><p>principalmente nos ossos chatos, como no esterno e na crista ilíaca. A</p><p>coleta de CTH convencional consiste na punção da crista ilíaca e na</p><p>aspiração da medula. Mais tarde, o cordão umbilical passou a ser uma</p><p>fonte possível de CTH para transplantes. Com isso, a utilização do</p><p>sangue de cordão umbilical como fonte de células-tronco passa a</p><p>oferecer duas vantagens sobre as outras: primeiro, não é necessário</p><p>nenhum procedimento invasivo para sua obtenção; segundo, não</p><p>precisa haver compatibilidade HLA total entre doador e receptor,</p><p>facilitando, assim, a escolha do primeiro. No entanto, apresenta um</p><p>rendimento menor que um aspirado convencional e,</p><p>consequentemente, contém uma quantidade de CTH capaz de</p><p>reconstituir apenas a hematopoiese de crianças ou de adultos com</p><p>peso inferior a 50 kg. Esse fato bem como a idade do paciente e o</p><p>maior grau de incompatibilidade foram associados à demora no</p><p>estabelecimento da enxertia e ao aumento de falhas do transplante. Por</p><p>fim, a coleta das CTHs direto do sangue periférico representa a terceira</p><p>e, atualmente, a mais utilizada fonte dessas células para o transplante.</p><p>Para esse tipo de coleta, o doador recebe, previamente à doação,</p><p>doses subcutâneas do fator estimulador de colônia de granulócitos ou</p><p>G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor), o qual induz um</p><p>aumento de mais de vinte vezes dos níveis circulantes de células-tronco</p><p>no sangue periférico. Assim, a doação ocorre como uma coleta de</p><p>sangue comum (MERCADANTE, 2013).</p><p>Independentemente da fonte utilizada, o transplante é realizado por</p><p>infusão das CTHs, perifericamente por simples transfusão sanguínea.</p><p>Uma vez infundidas, migram para o microambiente medular, onde são</p><p>retidas por interações entre as moléculas de adesão do endotélio</p><p>vascular e suas integrinas, encontrando, assim, todas as condições</p><p>para o restabelecimento hematopoiético. Em seguida, as células iniciam</p><p>o processo de proliferação e diferenciação, reconstituindo, por fim, o</p><p>sistema hematopoiético.</p><p>Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas também podem ser</p><p>classificados, de acordo com o tipo de doador, em autólogo ou</p><p>heterólogo. No primeiro, as células-tronco hematopoiéticas do próprio</p><p>indivíduo são coletadas e criopreservadas durante o período em que ele</p><p>estiver recebendo o tratamento para a doença de base. Ao fim do</p><p>tratamento, as células-tronco são reinfundidas no paciente para</p><p>restaurar a função hematopoiética. Já no segundo, doador e receptor</p><p>são indivíduos diferentes, porém compatíveis. As bases da</p><p>compatibilidade para esse tipo de transplante são as mesmas que</p><p>vimos para os outros tipos de transplante, com uma complicação: o</p><p>número de loci HLA compatíveis é muito maior do que os que</p><p>influenciam o aceite de órgãos sólidos. Por exemplo, enquanto no</p><p>transplante renal, três loci influenciam no aceite do enxerto (locus A, B e</p><p>DR), no TMO entre o par doador/receptor, deve haver compatibilidade</p><p>em, pelo menos, cinco loci (locus, A, B, C, DR e DQ).</p><p>A incompatibilidade imunológica entre o doador e o receptor apresenta</p><p>duas consequências principais no TMO:</p><p>• Rejeição do enxerto por células imunocompetentes do receptor, fato</p><p>que pode ser neutralizado pelo regime de condicionamento.</p><p>• Reconhecimento de antígenos normais de tecidos do receptor por</p><p>células imunocompetentes do doador, presentes no enxerto. Nesse</p><p>caso, há o desencadeamento de uma síndrome conhecida como</p><p>Doença do Enxerto Contra Hospedeiro (DECH).</p><p>Esses fatos tornam a procura por um doador compatível para a</p><p>realização do TCTH alogeneico extremamente difícil (MERCADANTE,</p><p>2013).</p><p>A DECH trata-se, em termos simplificados, de uma reação alogeneica</p><p>mediada por linfócitos T do doador frente aos tecidos do hospedeiro,</p><p>resultando em uma intensa destruição tecidual</p><p>e em uma falência</p><p>funcional dos órgãos acometidos. Esses linfócitos, ao serem</p><p>transfundidos, encontram no receptor um ambiente inflamado, induzido</p><p>pelo regime de condicionamento. Como consequência, são ativados e</p><p>coordenam a reposta inflamatória que leva à injúria tecidual</p><p>(MERCADANTE, 2013).</p><p>De acordo com a clínica médica, tanto em humanos quanto em modelos</p><p>experimentais, a DECH pode ser dividida em aguda (DECHa) ou</p><p>crônica (DECHc). A DECH aguda é caracterizada por componentes</p><p>inflamatórios e evolui clinicamente com danos na pele, no intestino e no</p><p>fígado com o escore de severidade podendo variar de 1 a 4, de acordo</p><p>com o comprometimento desses tecidos, com o volume de diarreia e</p><p>com os níveis de bilirrubina encontrados no sangue. Já a forma crônica</p><p>da DECH acomete cerca de 30 a 65% dos receptores alogeneicos e</p><p>possui inúmeros fatores comuns às doenças autoimunes vasculares,</p><p>como o desenvolvimento de esclerodermia, fascite, síndrome seca nos</p><p>olhos e cavidade oral, além da produção de autoanticorpos e depósitos</p><p>de imunocomplexos nos rins. O tratamento de ambas as formas é</p><p>baseado principalmente em corticoides (MERCADANTE, 2013).</p><p>Apesar da célula T ser a responsável pelo desencadeamento da DECH,</p><p>retirá-la do enxerto antes de transplantá-lo é inviável, pois essas células</p><p>são necessárias para o estabelecimento das novas células-tronco no</p><p>receptor, provavelmente por secretarem fatores de crescimento</p><p>indispensáveis à hematopoiese ou, ainda, por impedirem a rejeição</p><p>mediada por células imunocompetentes residuais do hospedeiro.</p><p>Um dado curioso foi observado na clínica médica, em pacientes</p><p>leucêmicos que passaram pelo transplante de medula óssea: a taxa de</p><p>recaída da doença de base era progressivamente menor em pacientes</p><p>reconstituídos com medula óssea alogeneica completa e que não</p><p>desenvolveram a DECH, em pacientes que desenvolveram apenas uma</p><p>das formas da doença e em pacientes que desenvolveram ambas as</p><p>formas de doença. Ou seja, os pacientes que sofriam com a DECH</p><p>tinham menores chances de voltar a apresentar a leucemia do que</p><p>aqueles que não desenvolviam a doença após o transplante de medula</p><p>óssea. Esse fenômeno passou a ser conhecido como efeito enxerto</p><p>contra leucemia.</p><p>REFLITA</p><p>De acordo com o que leu sobre o desenvolvimento da</p><p>DECH, você seria capaz de apontar a célula responsável</p><p>pelo efeito enxerto contra leucemia?</p><p>Apesar dessas intercorrências, o transplante de células-tronco é uma</p><p>terapia que salva vidas no mundo inteiro. Para facilitar o encontro entre</p><p>um doador e um receptor compatível, existem bancos virtuais de</p><p>cadastro para quem quer ser doador e para os pacientes que precisam</p><p>de uma medula óssea compatível. No Brasil temos o Registro Nacional</p><p>de Receptores de Medula Óssea (REREME), para cadastro de</p><p>receptores, e o REDOME, o maior banco público do mundo para</p><p>registro dos doadores.</p><p>E assim chegamos ao fim de mais uma seção! Parabéns! Agora</p><p>pesquise mais um pouco sobre o assunto, tire suas dúvidas com o</p><p>professor e treine com exercícios.</p><p>FAÇA VALER A PENA</p><p>Questão 1</p><p>O mesmo poder de discriminar o próprio do não próprio do sistema</p><p>imunológico é indesejável em certos aspectos terapêuticos, tais como o</p><p>transplante de células, tecidos ou órgãos de um indivíduo para outro.</p><p>Antes do advento das terapias imunossupressoras eficazes, os</p><p>transplantes de órgão, de uma maneira geral, culminavam com o</p><p>fenômeno da rejeição.</p><p>De acordo com o seu conhecimento sobre os tipos de rejeição de</p><p>enxertos e levando em consideração as informações apresentadas no</p><p>quadro a seguir, faça a associação dos termos contidos na coluna A</p><p>com suas respectivas definições na coluna B.</p><p>COLUNA A COLUNA B</p><p>I. Rejeição</p><p>hiperaguda</p><p>A. Mediada por linfócitos T e anticorpos alorreativos</p><p>gerados contra o enxerto, ocorre dias após o transplante e</p><p>é caracterizada por injúria vascular e destruição tecidual.</p><p>II. Rejeição</p><p>aguda</p><p>B. Mediada pelo ambiente inflamatório persistente, é</p><p>caracterizada pela perda progressiva da função tecidual,</p><p>com trombose nos vasos do enxerto e necrose isquêmica</p><p>no tecido enxertado.</p><p>III. Rejeição</p><p>crônica</p><p>C. Mediada por aloanticorpos pré-formados, ocorre dentro</p><p>de minutos após o transplante e é caracterizada por</p><p>trombose nos vasos do enxerto e por necrose isquêmica</p><p>no tecido enxertado.</p><p>Assinale a alternativa que apresenta a associação correta entre as</p><p>colunas.</p><p>a. I-B; II-C; III-A.</p><p>b. I-C; II-A; III-B.</p><p>c. I-A; II-B; III-C.</p><p>d. I-B; II-A; III-C.</p><p>e. I-C; II-B; III-A.</p><p>Questão 2</p><p>Uma vez que o desafio técnico de transplantar órgãos cirurgicamente foi</p><p>superado, logo ficou claro que a resposta imunológica contra os tecidos</p><p>enxertados foi a grande barreira para o transplante. Por outro lado,</p><p>controlar esta resposta imunológica é a chave para o transplante bem-</p><p>sucedido. Essas realizações têm conduzido ao desenvolvimento da</p><p>Imunologia do Transplante como uma disciplina dentro do tema mais</p><p>amplo da Imunologia (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015).</p><p>Considerando duas linhagens de camundongos hipotéticos, A e B,</p><p>geneticamente diferentes, e com base nos fundamentos que norteiam a</p><p>imunologia de transplantes, julgue as afirmativas a seguir em</p><p>verdadeiras (V) ou falsas (F).</p><p>( ) Enxertos de pele entre dois camundongos A não serão rejeitados.</p><p>( ) O descendente F1 (A X B) rejeita enxertos de pele de animais da</p><p>linhagem A ou da linhagem B.</p><p>( ) Animais da linhagem A não rejeitam enxertos de pele provenientes</p><p>de um animal F1 (A X B).</p><p>( ) Animais da linhagem A rejeitam enxertos de pele provenientes de um</p><p>animal B.</p><p>Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-1%20.item-1</p><p>a. F – V – V – F.</p><p>b. V – F – V – F.</p><p>c. V – V – F – F.</p><p>d. F – F – V – V.</p><p>e. V – F – F – V.</p><p>Questão 3</p><p>Antígenos que provocam uma resposta imunológica associada com a</p><p>rejeição de enxerto são chamados de antígenos de transplantação ou</p><p>antígenos de histocompatibilidade. Na verdade, o complexo principal de</p><p>histocompatibilidade foi assim denominado devido ao seu papel central</p><p>na rejeição de enxertos (COICO; SUNSHINE, 2010).</p><p>Com base nos seus conhecimentos sobre o alorreconhecimento</p><p>imunológico, avalie as seguintes asserções e a relação proposta entre</p><p>elas:</p><p>I. Na via indireta de alorreconhecimento, as moléculas de MHC</p><p>intactas, expressas pelas células do tecido enxertado, são reconhecidas</p><p>por células T do receptor sem que tenha havido o processamento por</p><p>células dendríticas.</p><p>PORQUE</p><p>II. Apesar da seleção negativa eliminar os linfócitos T com alta</p><p>afinidade por moléculas de MHC próprias, ela pode não eliminar os</p><p>clones que reconhecem, com alta afinidade, moléculas de MHC</p><p>alogeneicas, resultando nesse reconhecimento apesar da restrição ao</p><p>MHC próprio.</p><p>A respeito dessas asserções, assinale a alternativa correta.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-2%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-2%20.item-1</p><p>a. As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma</p><p>justificativa</p><p>da I.</p><p>b. As asserções I e II são proposições verdadeiras, mas a II não é</p><p>uma justificativa da I.</p><p>c. A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma</p><p>proposição falsa.</p><p>d. A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição</p><p>verdadeira.</p><p>e. As asserções I e II são proposições falsas.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Basic Immunology:</p><p>Function and disorders of the imune system. 6. ed. Philadelphia:</p><p>Elsevier, 2020.</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e</p><p>Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.</p><p>COICO, R.; SUNSHINE, G. Imunologia. Rio de Janeiro: Grupo GEN,</p><p>2010. 978-85-277-2341-1. Disponível em: https://bit.ly/3hShtd1. Acesso</p><p>em: 29 maio 2021.</p><p>COICO, R.; SUNSHINE, G. Imunologia. 6. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Guanabara Koogan, 2019. Disponível em: https://bit.ly/3xPfTOu. Acesso</p><p>em: 29 maio 2021.</p><p>MARTI, L. C., RIZZO, L. V. Do transplante de medula à terapia biológica</p><p>complexa. Einstein, São Paulo, v. 9, n. 2, 2011. Disponível</p><p>em: https://bit.ly/3ixaoxs. Acesso em: 29 maio 2021.</p><p>MERCADANTE, A. C. T. Efeito protetor da terapia combinada de</p><p>indução de tolerância oral e tratamento probiótico do doador na</p><p>Doença Enxerto contra Hospedeiro aguda. 2013. 153 f. Tese</p><p>(Doutorado em Atenção ao Câncer – Ênfase em Imunologia) – Instituto</p><p>Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Rio de Janeiro,</p><p>2013.</p><p>WELNIAK, L. A., BLAZAR, B. R., MURPHY, W. J. Immunobiology of</p><p>Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Annu Rev</p><p>Immunol., [S. l.], v. 25, p. 139-170, 2007.</p><p>https://www.scielo.br/j/eins/a/LHLb4dCRpsBLnd5z3d5qF3k/?lang=pt&format=pdf</p><p>https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/978-85-277-2341-1/</p><p>https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/978-85-277-2341-1/</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-3%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-3%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-3%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-3%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s2.html#accordion-3%20.item-1</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u4s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u4s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u4s2.html#</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>FOCO NO MERCADO DE TRABALHO</p><p>IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u4s2.html#</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>SEM MEDO DE ERRAR</p><p>Para responder corretamente a essa questão, você deve se lembrar de</p><p>que os genes mais importantes na determinação da compatibilidade</p><p>entre os indivíduos são os que codificam os antígenos leucocitários</p><p>humanos. O HLA é poligênico: existem três genes para codificar</p><p>proteínas de classe I, os genes A, B e C, e três genes para as proteínas</p><p>de classe II, os genes DQ, DR e DP. Os genes também são altamente</p><p>polimórficos e expressos em codominância. Todos estão localizados no</p><p>cromossomo 6 e, por estarem ligados, são passados em conjunto (A, B,</p><p>C, DR, DQ e DP), de modo que o indivíduo recebe um haplótico</p><p>(conjunto) do pai e outro da mãe. Como essa distribuição é aleatória na</p><p>hora da formação dos gametas e existem várias combinações</p><p>possíveis, não é estranho que haja irmãos com HLA diferentes entre si</p><p>e, portanto, não compatíveis.</p><p>AVANÇANDO NA PRÁTICA</p><p>UMA INCOMPATIBILIDADE NATURAL</p><p>Imagine que você, já formado, está trabalhando no laboratório de</p><p>Histocompatibilidade da sua cidade, onde são realizados os exames de</p><p>compatibilidade para transplante renal entre pessoas vivas. Certo dia,</p><p>uma mulher, com cerca de 35 anos de idade, acompanhou a mãe, que</p><p>era paciente renal crônica, na realização de exames para determinar se</p><p>poderia doar um rim a ela. Alguns dias depois, ao receber o resultado</p><p>de incompatibilidade tanto no exame de PRA quanto na prova cruzada,</p><p>a mulher se mostrou surpresa, pois imaginava que seriam compatíveis</p><p>justamente por serem mãe e filha. Como você explicaria a ela a</p><p>incompatibilidade observada?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s3.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u4s2.html#resolucao%20.item-1</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u4s3.html#</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>IMUNO-HEMATOLOGIA (PRÁTICO)</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>A transfusão de sangue ou de hemocomponentes é o tipo de</p><p>transplante mais comum no mundo e auxilia na reposição de sangue</p><p>após perda hemorrágica ou para corrigir defeitos causados pela</p><p>produção inadequada de células sanguíneas observadas em uma gama</p><p>imensa de doenças. De acordo com o Ministério da Saúde, o Brasil é</p><p>referência no assunto, pois cerca de 1,6% da população pratica a</p><p>doação de sangue, o que equivale a dizer que 16 a cada mil habitantes</p><p>doam sangue periodicamente. A Organização Mundial de Saúde (OMS)</p><p>recomenda que pelo menos 1% da população seja doadora.</p><p>A doação de sangue é limitada não apenas pelo número de doadores</p><p>que se dispõem a doar, mas também pela necessidade da</p><p>compatibilidade sanguínea entre doadores e receptores. E é justamente</p><p>nesse ponto que a imuno-hematologia se destaca. Por meio de testes</p><p>específicos, hoje é possível minimizar ao máximo complicações</p><p>relacionadas às transfusões sanguíneas.</p><p>Por ser um tema tão necessário ao seu futuro profissional, nesta seção</p><p>abordaremos os principais sistemas de classificação das hemácias,</p><p>discutiremos as bases da compatibilidade sanguínea e trataremos dos</p><p>testes de tipagem sanguínea mais realizados na prática clínica e pré-</p><p>transfusional.</p><p>Para contextualizar sua aprendizagem, vamos retomar a situação</p><p>problema da seção anterior, na qual você, já formado, acabou de</p><p>passar para o programa de residência em Hematologia e</p><p>Histocompatibilidade de um importante hospital de transplantes. No seu</p><p>primeiro ano, você e seus colegas de turma percorrerão os diferentes</p><p>laboratórios do hospital para então escolher um onde permanecerão o</p><p>restante do programa.</p><p>O terceiro laboratório determinado para vocês conhecerem é o de</p><p>imuno-hematologia do doador, local onde são realizados os testes de</p><p>tipagem das bolsas de sangue doadas. Ao chegarem no laboratório,</p><p>vocês conheceram a Valéria, responsável pelo setor. Para treiná-los, ela</p><p>distribuiu</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-3%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-2%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-2%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s1.html#accordion-2%20.item-1</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e</p><p>Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.</p><p>JUNIOR, D. M. et al. Sistema Imunitário – Parte II: fundamentos da</p><p>resposta imunológica mediada por linfócitos T e B. Rev. Bras.</p><p>Reumatol., v. 50, n. 5, 2010. Disponível em: https://bit.ly/3x2NfbQ.</p><p>Acesso em: 1 fev. 2021.</p><p>PARSLOW, T. G.; STITES, D. P.; TERR, A. I.; IMBODEN, J.</p><p>B. Imunologia Médica. 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,</p><p>2004.</p><p>PLAYFAIR, J. H. L.; CHAIN, B. M. Imunologia Básica: guia ilustrado de</p><p>conceitos fundamentais. 9. ed. São Paulo: Manole, 2013.</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s1.html#</p><p>https://www.scielo.br/pdf/rbr/v50n5/v50n5a08.pdf</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>FOCO NO MERCADO DE TRABALHO</p><p>RESPOSTA IMUNE INATA E ADAPTATIVA</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s1.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s1.html#</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>SEM MEDO DE ERRAR</p><p>Como você pode observar, o Thales apresenta um histórico de</p><p>pneumonias bacterianas graves e está em sua quarta internação pelo</p><p>mesmo motivo. Embora os exames relacionados a mecanismos</p><p>adaptativos estejam normais, tais como os níveis de anticorpos no soro</p><p>ou a concentração de linfócitos T auxiliares, marcadores e sinais</p><p>inflamatórios estão com valores abaixo do esperado para o quadro em</p><p>questão. Esses fatos indicam que mecanismos da resposta inata podem</p><p>estar desregulados. De acordo com o que vimos até aqui, a resposta</p><p>inata é a primeira linha de defesa contra infecções, contando com a</p><p>participação de barreiras físicas, químicas e celulares. Esta última é</p><p>conferida por células como macrófagos, neutrófilos, eosinófilos e células</p><p>NK, que precisam ser ativadas para realizarem seu papel na resposta.</p><p>Um ponto importante para tanto é o reconhecimento de estruturas</p><p>associadas aos patógenos (PAMPs) por receptores encontrados nessas</p><p>células (PRRs). Uma das famílias mais bem estudadas é a de</p><p>receptores do tipo Toll (TLRs). A ligação do TLR a sua molécula</p><p>agonista induz uma via de transdução de sinal que depende de</p><p>moléculas acessórias. A maior parte dos membros dessa família utiliza</p><p>a molécula MyD88 em uma via que resulta na ativação da célula e na</p><p>produção de citocinas inflamatórias. Indivíduos que apresentam</p><p>mutações no gene codificante da proteína MyD88 são mais suscetíveis</p><p>a infeções bacterianas, pois não conseguem ativar de forma correta as</p><p>células inatas, tal como Thales. Na falta de quantidades suficientes de</p><p>citocinas inflamatórias, os sinais clínicos de inflamação tendem a ser</p><p>mais leves, fato também observado no menino. Por esse mesmo</p><p>motivo, a imunidade adaptativa, apesar de normal, não é</p><p>completamente ativada, facilitando o agravamento do quadro</p><p>infeccioso. Uma outra informação que corrobora essa hipótese é o fato</p><p>de Thales não ser suscetível a infecções virais. A via de sinalização que</p><p>ativa o estado antiviral nas células inatas não depende da molécula</p><p>MyD88 e, portanto, permanece funcional. Tendo em vista o quadro</p><p>apresentado por Thales, ele possui uma deficiência na molécula</p><p>MyD88, doença rara e hereditária.</p><p>Como você deve ter percebido, a resposta imune é finamente regulada</p><p>e funciona de forma integrada para nos defender dos desafios. Para o</p><p>bom exercício da prática clínica, devemos compreender o</p><p>funcionamento correto dos mecanismos imunológicos.</p><p>AVANÇANDO NA PRÁTICA</p><p>UMA DOR DE CABEÇA BEM ESPECÍFICA!</p><p>Para avançarmos na prática, vamos imaginar que você é o professor</p><p>responsável pela disciplina de Imunologia Clínica de uma universidade.</p><p>Um aluno o procurou para esclarecer uma dúvida relacionada a um</p><p>quadro apresentado por ele um tempo atrás. Há dois meses, de acordo</p><p>com seu relato, passou alguns dias com cefaleia intensa e quadros</p><p>febris, até que os sintomas pioraram e passou a apresentar vômitos,</p><p>momentos de confusão mental e uma crise epilética, algo que nunca</p><p>tinha acontecido anteriormente. Ao procurar um neurologista, o médico</p><p>notou rigidez de nuca, sinal característico de inflamação das meninges.</p><p>Os exames sanguíneos estavam normais, embora o leucograma</p><p>mostrasse que a concentração de linfócitos totais estava acima da</p><p>média sempre apresentada pelo paciente. Os exames convencionais</p><p>para imunidade humoral e imunidade celular também mostraram</p><p>resultados normais. Ele realizou, ainda, testes para medir a</p><p>funcionalidade dos receptores do tipo Toll. Não foi observada qualquer</p><p>alteração, no entanto, houve baixa produção de interferon tipo I após a</p><p>estimulação com agonista de TLR3. Em vista de todos os sintomas e</p><p>resultados apresentados, o neurologista desconfiou de</p><p>meningoencefalite por vírus herpes simplex 1, diagnóstico confirmado</p><p>após a realização do exame de reação em cadeia da polimerase (PCR).</p><p>O aluno o procurou porque estava com dificuldade em entender a</p><p>relação entre a baixa produção de interferon tipo I após a estimulação</p><p>com agonista de TLR3 e o fato de ter apresentado um quadro tão grave</p><p>por infecção viral. O que você diria a ele?</p><p>RESOLUÇÃO</p><p>Bons estudos!</p><p>AVALIE ESTE MATERIAL</p><p>Este conteúdo contribuiu para seu aprendizado?</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/fmt_u1s1.html#resolucao%20.item-1</p><p>T</p><p>A-AA+</p><p>• Unidade 1</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 2</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 3</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>• Unidade 4</p><p>•</p><p>•</p><p>•</p><p>Ver anotações0</p><p>0</p><p>%</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#</p><p>NÃO PODE FALTAR</p><p>ANTÍGENOS E ANTICORPOS</p><p>Ana Carolina Terra Mercadante</p><p>Fonte: Shutterstock.</p><p>Deseja ouvir este material?</p><p>PRATICAR PARA APRENDER</p><p>Caro aluno, na seção anterior falávamos sobre como ocorre a resposta</p><p>imunológica. Você deve ter percebido que cada etapa depende da</p><p>capacidade das células da resposta imune reconhecerem o antígeno</p><p>para então exercerem sua função efetora. Vimos ainda que,</p><p>diferentemente das células da resposta inata, os linfócitos T e B</p><p>possuem receptores únicos e eficazes em distinguir o “próprio” do “não</p><p>próprio”. Mas como eles fazem isso? Será que qualquer antígeno induz</p><p>a ativação do linfócito que o reconheceu? Se você ainda não sabe</p><p>essas respostas, não se preocupe. Nesta seção iremos estudar como</p><p>funcionam os TCRs e BCRs. Saberemos como ocorre a interação</p><p>desses</p><p>amostras de bolsas de sangue coletadas naquele dia para</p><p>que vocês pudessem fazer a tipagem sanguínea (ABO e Rh) por meio</p><p>das provas direta e reversa. Após alguns minutos, um colega pediu sua</p><p>ajuda, pois havia encontrado resultados dissonantes nas provas que</p><p>tinha feito: na prova direta, as hemácias haviam aglutinado com o soro</p><p>anti-A e anti-A, B e não aglutinaram na presença do soro anti-B,</p><p>mostrando-se ser do tipo A. Porém, ao fazer a prova reversa, o soro do</p><p>doador aglutinou tanto hemácias do tipo A1 quanto hemácias do tipo B,</p><p>tal como ocorre em indivíduos do grupo O. Como você interpreta esses</p><p>achados? Foi um erro técnico cometido por seu colega?</p><p>Você está pronto para nossa última seção? Então vamos lá!</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>Na seção anterior, falamos dos transplantes de órgãos e de medula</p><p>óssea, mas existe ainda um tipo especial que merece ser abordado</p><p>separadamente devido à sua complexidade: a transfusão sanguínea. O</p><p>objetivo desse procedimento é transferir sangue total ou</p><p>hemocomponentes (hemácias, plaquetas ou leucócitos) entre indivíduos</p><p>a fim de prover o receptor com o componente que lhe falta. Tal como os</p><p>demais tipos de transplante, a compatibilidade entre doador e receptor</p><p>deve ser respeitada. Essa compatibilidade se baseia em moléculas</p><p>polimórficas encontradas nos eritrócitos (hemácias) e, em menor</p><p>escala, nas plaquetas e nos neutrófilos, contra as quais pode haver a</p><p>produção de auto ou aloanticorpos.</p><p>Do ponto de vista clínico, os antígenos eritrocitários são os mais</p><p>relevantes. Trata-se de domínios imunogênicos de moléculas que</p><p>exercem diferentes funções, como recepção de sinais, transporte</p><p>transmembrana, adesão celular, adesão da membrana plasmática ao</p><p>citoesqueleto e formação da matriz extracelular. De acordo com a</p><p>Sociedade Internacional de Transfusão Sanguínea (ISBT – International</p><p>Society of Blood Transfusion), os antígenos eritrocitários podem ser</p><p>divididos em 30 sistemas, seis coleções e duas séries de grupos</p><p>sanguíneos.</p><p>Cada sistema de grupo sanguíneo compreende um conjunto de</p><p>antígenos codificados ou regulados por um ou mais genes homólogos,</p><p>que ficam próximos entre si, de modo a não sofrerem recombinação. Ou</p><p>seja, os genes que compõem dado sistema estão ligados e são</p><p>herdados em conjunto por haplótipo, embora genes pertencentes a</p><p>grupos diferentes sejam segregados de forma independente na meiose.</p><p>Os grupos sanguíneos também diferem entre si quanto ao produto de</p><p>seus genes. Enquanto em alguns grupos os genes codificam</p><p>diretamente o antígeno eritrocitário, em outros, os genes codificam</p><p>enzimas transferases responsáveis por sintetizar o antígeno. Na prática</p><p>transfusional, dois sistemas se destacam devido à alta</p><p>imunogenicidade: o sistema ABO e o sistema Rh, sobre os quais</p><p>discutiremos a seguir.</p><p>SISTEMA ABO</p><p>Descrito em 1900 pelo médico austríaco Karl Landstein, o sistema ABO</p><p>é, na verdade, um sistema de histocompatibilidade, uma vez que seus</p><p>antígenos são expressos em vários tecidos e, portanto, a</p><p>compatibilidade nesse sistema também deve ser obedecida em</p><p>transplantes de órgãos. Os antígenos ABO são oligossacarídeos</p><p>formados pela adição sequencial de açúcares a um substrato básico</p><p>pela ação de glicosiltransferases específicas. O substrato pode ser o</p><p>paraglobosídeo tipo 1, encontrado nas secreções, ou tipo 2, encontrado</p><p>na membrana das hemácias. A diferença entre eles está no resíduo de</p><p>galactose terminal, unida à cadeia por meio de uma ligação β (1 → 3)</p><p>no tipo 1 ou de uma ligação β (1 → 4) no tipo 2.</p><p>A incorporação de uma L-fucose ao paraglobosídeo tipo 2 pela ação da</p><p>α-2-L-fucosiltransferase forma o antígeno H. O gene para essa enzima,</p><p>o FUT1 (ou gene H), está presente nas hemácias da maioria da</p><p>população. Cerca de 80% dos indivíduos possuem, ainda, o gene FUT2</p><p>(ou Se secretor), responsável por codificar a transferase que adiciona</p><p>uma L-fucose ao paraglobosídeo tipo 1. Os antígenos A e B, que dão</p><p>nome ao sistema, são formados a partir da modificação do antígeno H</p><p>por outras transferases. Enquanto o gene A codifica a α(1,3)N-</p><p>acetilgalactosaminiltransferase, responsável pela adição de uma N-</p><p>acetil-D-galactosamina ao antígeno H, o gene B codifica a α-3-</p><p>galactosiltransferase, que adiciona uma galactose. Mutações nos genes</p><p>A ou B podem gerar enzimas alteradas as quais resultam em produtos</p><p>que diferem qualitativa ou quantitativamente dos antígenos A ou B</p><p>originais. Um exemplo é o fenótipo A2 variante, comum em</p><p>caucasianos. Nesse caso, o antígeno é quimicamente idêntico ao A,</p><p>porém ligado a um número mais restrito de estruturas e encontrado em</p><p>menor densidade na hemácia. O fenótipo O é resultado de mutações</p><p>que silenciam completamente esses genes, levando à ausência total</p><p>dos antígenos A e B, deixando o antígeno H inalterado. Como são</p><p>expressos em codominância, indivíduos que herdam ambos os genes</p><p>expressam tanto o antígeno A quanto o antígeno B, formando, portanto,</p><p>o fenótipo AB.</p><p>ASSIMILE</p><p>Existe um fenótipo raro resultante de mutações que</p><p>silenciam completamente o gene H, originando o gene h.</p><p>Quando, em homozigose, não ocorre a produção dos</p><p>antígenos H, A ou B, o fenótipo é conhecido como</p><p>Bombay ou falso O e indicado por Oh. O fenótipo para-</p><p>Bombay (Ah, Bh ou ABh) é uma variante caracterizada</p><p>pela expressão muito diminuída do antígeno H e,</p><p>consequentemente, baixíssima expressão dos antígenos</p><p>A, B ou AB.</p><p>Os antígenos ABO começam a ser expressos a partir da quinta semana</p><p>de vida intrauterina, alcançando a expressão plena, com o maior</p><p>número de sítios antigênicos, entre o segundo e o quarto ano de vida.</p><p>Nos indivíduos que expressam o gene Se, esses antígenos ainda</p><p>podem ser encontrados na saliva e em outros líquidos biológicos.</p><p>Os anticorpos contra os antígenos do sistema ABO surgem entre 3 e 6</p><p>meses de idade, provavelmente em resposta a bactérias da microbiota</p><p>que apresentam antígenos muito similares ao A e ao B. Em geral, são</p><p>IgMs específicos para o tipo sanguíneo diferente daquele apresentado</p><p>pelo indivíduo. Dessa forma, pessoas que expressam o antígeno A</p><p>produzem anticorpos anti-B; aquelas que expressam o antígeno B,</p><p>produzem anticorpos anti-A; pessoas com tipo sanguíneo O produzem</p><p>ambos os anticorpos, anti-A e anti-B; e pessoas AB não os geram.</p><p>Apesar de a frequência desses anticorpos diminuírem com a idade,</p><p>ainda representam a principal barreira para a transfusão de sangue</p><p>entre os indivíduos, pois, por fixarem complemento, podem</p><p>desencadear uma reação hemolítica extrema quando em contato com</p><p>hemácias que expressam o antígeno para o qual são específicos.</p><p>A identificação do fenótipo de um indivíduo está relacionada à pesquisa</p><p>do antígeno na hemácia (prova direta) e dos anticorpos presentes no</p><p>soro (prova reversa). Na prova direta, ou globular (Beth Vincent), as</p><p>hemácias a serem testadas são postas em contato com soros-teste</p><p>(comerciais) conhecidos como anti-A, anti-B e anti-AB, separadamente.</p><p>Na presença do antígeno respectivo, o soro-teste aglutinará as</p><p>hemácias. Dessa forma, é definido se são do tipo A (aglutinam com anti-</p><p>A e anti-AB), B (aglutinam com anti-B e anti-AB), AB (anti-A, anti-B e</p><p>anti-AB) ou O (não há aglutinação).</p><p>Já na prova reversa, ou sérica (Simonin), o soro do indivíduo a ser</p><p>testado é posto em contato com hemácias-controle (comerciais)</p><p>sabidamente do tipo A1 (não variante) ou do tipo B. A aglutinação</p><p>apenas das hemácias A1 indica a presença de anticorpos anti-A no soro</p><p>testado, observado em indivíduos com tipo sanguíneo B; a aglutinação</p><p>apenas das hemácias B, indica a presença de anticorpos anti-B, como</p><p>observado nos indivíduos com tipo sanguíneo A. A aglutinação de</p><p>ambas as hemácias, indica a presença tanto de anti-A quanto de anti-B</p><p>no soro, comum em indivíduos do tipo O. A não aglutinação neste teste,</p><p>indica a ausência desses anticorpos, tal como observado em indivíduos</p><p>AB.</p><p>Os fenótipos variantes podem apresentar resultados dissonantes nas</p><p>provas direta e reversa e, portanto, precisam ser confirmados com</p><p>reagentes adicionais. Hemácias</p><p>receptores com o antígeno alvo e as particularidades de cada</p><p>um.</p><p>O objetivo desta unidade é identificar e analisar os componentes</p><p>moleculares envolvidos na ativação da resposta imune adaptativa, além</p><p>de compreender como podem ser utilizados na prática clínica.</p><p>Para auxiliá-lo nesta jornada, suponha que você, já formado e</p><p>dominando a área de imunologia clínica, foi convidado para integrar</p><p>uma equipe multiprofissional de um grande hospital e está participando</p><p>de sua primeira reunião com a equipe. O segundo caso analisado foi o</p><p>do Pedro, um menino de seis anos, internado por causa de um quadro</p><p>de diarreia grave. De acordo com relato dos pais, a criança apresenta</p><p>uma história de pneumonias, sinusites e otites médias recorrentes, além</p><p>de um episódio de estomatite grave. Os exames sanguíneos revelaram</p><p>neutropenia e linfopenia de T CD4+. Os níveis séricos de</p><p>imunoglobulinas também estavam alterados, com baixos níveis de IgG,</p><p>IgA e IgE e níveis elevados de IgM. Foi realizada colonoscopia para</p><p>investigação da possível causa do quadro diarreico, onde detectou-se</p><p>colite ulcerativa inespecífica.</p><p>Após analisar os dados do paciente, você aconselhou o pediatra</p><p>responsável pelo menino a solicitar um exame que avaliasse, por</p><p>citometria de fluxo, a expressão de CD40L (CD154) em linfócitos T</p><p>ativados. Após quatro dias, o resultado indicou que os linfócitos T do</p><p>paciente expressavam menos CD40L que o controle sadio. Como você</p><p>explicaria para a equipe a solicitação desse exame? A baixa expressão</p><p>da molécula CD40L tem alguma relação com o quadro clínico</p><p>apresentado por Pedro?</p><p>Para solucionar essa situação-problema destrincharemos, no item Não</p><p>pode faltar, o funcionamento dos receptores da resposta adaptativa e</p><p>sua utilização na clínica. Vamos juntos? Bons estudos!</p><p>CONCEITO-CHAVE</p><p>Já sabemos que as células das respostas inata e adaptativa possuem</p><p>receptores com graus distintos de especificidade. Cada receptor de</p><p>célula T (TCR) e de célula B (BCR) é único, sendo capaz de reconhecer</p><p>apenas um fragmento, ou epítopo, do antígeno. Retomando esse</p><p>conceito, antígeno corresponde a qualquer molécula que é reconhecida</p><p>por um BCR ou TCR. Sua natureza bioquímica pode ser diversa,</p><p>variando desde metabólitos intermediários simples, como açúcares,</p><p>lipídeos, hormônios, autacoides, carboidratos complexos, fosfolipídeos,</p><p>ácidos nucleicos e proteínas. Entretanto, nem todo antígeno que é</p><p>reconhecido por um desses receptores é capaz de ativar um linfócito e</p><p>estimular uma reação imunológica. Aqueles que o fazem são</p><p>chamados de imunógenos. Você deve estar se perguntando: o que</p><p>torna um simples antígeno um imunógeno? Os requisitos são diferentes</p><p>para os linfócitos (T e B), e para entender melhor tudo isso,</p><p>precisaremos olhar mais de perto como funcionam os receptores da</p><p>resposta adaptativa.</p><p>Os TCRs e BCRs fazem parte de um enorme conjunto de receptores</p><p>imunes constituídos por uma proteína de membrana, da superfamília</p><p>das imunoglobulinas (Ig), associada a proteínas transmembranares</p><p>cujas caudas citoplasmáticas possuem resíduos de tirosina. Esse</p><p>complexo multiproteico funciona de maneira integrada, com a primeira</p><p>molécula sendo responsável pela ligação ao antígeno e as demais</p><p>agindo na internalização do sinal. Complicou? Então, calma! Iremos</p><p>destrinchar melhor tudo isso.</p><p>Olhando primeiramente para o receptor de células T, temos um</p><p>heterodímero formado por duas cadeias polipeptídicas, ligadas entre si</p><p>por uma ponte de enxofre. Os tipos de cadeias variam de acordo com a</p><p>população de linfócitos T. O TCR dos linfócitos intraepiteliais,</p><p>conhecidos como Linfócitos γδ, é formado por uma cadeia gama e outra</p><p>delta, daí o nome que receberam. Voltaremos a falar sobre esses</p><p>linfócitos em seções futuras. Já o TCR dos linfócitos T auxiliares CD4+</p><p>e T citotóxicos CD8+, estudados na última seção, é formado por uma</p><p>cadeia alfa e uma cadeia beta. Cada cadeia pode ser subdividida em</p><p>duas regiões: a variável, localizada na porção N-terminal, e a constante,</p><p>que termina em uma pequena cauda intracelular, na porção C-terminal.</p><p>Essa divisão é importante, pois as regiões possuem funções distintas.</p><p>Enquanto a região constante fixa a cadeia na membrana plasmática, a</p><p>região variável é responsável pelo reconhecimento antigênico. Essa</p><p>região possui pequenas sequências de aminoácidos, chamadas de</p><p>regiões determinantes de complementariedade (CDR), que funcionam</p><p>como ganchos para interação com epítopos antigênicos. Consideradas</p><p>regiões hipervariáveis, é ali que de fato se concentram as diferenças</p><p>entre os TCRs de um indivíduo. Existem três CDRs na cadeia alfa e três</p><p>na cadeia beta. Juntas, essas regiões determinam a especificidade de</p><p>cada receptor.</p><p>Como as caudas citoplasmáticas das cadeias alfa e beta são muito</p><p>curtas para fazerem a transdução de sinal após a ligação com o</p><p>antígeno, outras moléculas auxiliam nesse quesito. As proteínas CD3 e</p><p>zeta (ζ) estão associadas de forma não covalente ao TCR, formando o</p><p>complexo TCR. Quando o TCR reconhece o antígeno, essas proteínas</p><p>sofrem uma mudança conformacional e transduzem o sinal que inicia a</p><p>ativação (ou função efetora) do linfócito T. É importante destacar que as</p><p>proteínas CD3 e ζ são idênticas em todos os linfócitos T,</p><p>independentemente da diferença na especificidade dos seus TCRs.</p><p>Para auxiliá-lo na visualização de todo o complexo, veja a Figura 1.1.</p><p>Se ainda ficou difícil de entender, aí vai uma dica: imagine o TCR como</p><p>sendo um aparelho de telefone, daqueles antigos, e as cadeias CD3 e</p><p>ζ, o fio que conduz a ligação.</p><p>Figura 1.1 | Complexo do receptor TCR e moléculas do complexo de</p><p>histocompatibilidade principal</p><p>Fonte : adaptada de Scutti (2016).</p><p>ASSIMILE</p><p>Um único indivíduo pode apresentar entre 105 e 106</p><p>linfócitos T diferentes, cada qual com uma especificidade</p><p>única. Para garantir tamanha diversidade, com um número</p><p>limitado de genes, foi necessário desenvolver um</p><p>complexo mecanismo de recombinação de DNA. Como já</p><p>mencionamos, a porção variável dos TCRs é o que difere</p><p>entre os receptores. Para codificá-la, existem 3 regiões no</p><p>genoma: a V (variável), a D (diversidade) e a J (junção).</p><p>Cada região contém diferentes segmentos gênicos.</p><p>Durante a maturação, o DNA dos linfócitos é recombinado,</p><p>de modo que apenas um segmento de cada região</p><p>permanece na célula. Os demais são descartados. A</p><p>porção variável do TCR será, portanto, resultado dos</p><p>segmentos remanescentes. Como a escolha do segmento</p><p>de cada região é aleatória, inúmeras combinações V(D)J</p><p>diferentes surgem a partir desse processo. Além disso,</p><p>mutações pontuais que ocorrem nesses segmentos</p><p>contribuem na geração de um repertório de TCRs</p><p>extremamente diverso. O mesmo processo também</p><p>garante a geração dos BCRs, durante a maturação dos</p><p>linfócitos B.</p><p>Você deve estar se perguntando: como os TCRs interagem com os</p><p>antígenos? Para responder a essa pergunta precisamos lembrar que a</p><p>função da maioria dos linfócitos T requer a interação com outras</p><p>células, seja para receber sinais ativadores, seja para auxiliá-las ou</p><p>eliminá-las, no caso de estarem infectadas. A fim de assegurar que os</p><p>linfócitos T interajam com células e não com o antígeno solúvel, os</p><p>TCRs são capazes de reconhecer o antígeno apenas quando ligado às</p><p>proteínas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC).</p><p>Existem dois tipos de moléculas de MHC, as de classe I e as de classe</p><p>II. Ambos são produtos de genes altamente polimórficos, expressos de</p><p>maneira codominante.</p><p>DICA</p><p>Polimorfismo, de acordo com Griffiths e colaboradores</p><p>(2008, p. 58), designa a ocorrência em uma população de</p><p>várias formas fenotípicas associadas a alelos de um gene</p><p>ou homólogos de um cromossomo. Ou seja, se</p><p>pensarmos no gene como a receita para uma proteína e</p><p>no alelo como uma versão dessa receita, um gene</p><p>polimórfico seria uma receita com várias versões</p><p>diferentes. Para entender a palavra codominância</p><p>precisamos lembrar que um indivíduo é formado por duas</p><p>versões de cada gene, recebidas do pai e da mãe</p><p>biológicos.</p><p>Se as versões forem diferentes, o indivíduo é</p><p>considerado heterozigoto para aquele gene e, na maioria</p><p>das vezes, apenas uma das versões é expressa. No caso</p><p>de genes codominantes, ambas as versões, materna e</p><p>paterna, são expressas no indivíduo.</p><p>Em nós, seres humanos, os genes do MHC estão localizados no braço</p><p>curto do cromossomo 6 e são chamados de antígenos leucocitários</p><p>humanos (HLA). Existem 3 genes de classe I, HLA-A, -B e -C, além de</p><p>3 genes de classe II, HLA-DP, -DQ e -DR, cada qual codificando uma</p><p>proteína de mesmo nome.</p><p>ATENÇÃO</p><p>Cada gene do complexo MHC possui um número variável</p><p>de alelos. Dessa forma, podemos dizer que existem</p><p>inúmeras versões do gene (as inúmeras versões do gene</p><p>B e assim por diante). Como um indivíduo recebe apenas</p><p>uma versão de cada gene parental, ele expressa apenas</p><p>duas dentre as inúmeras versões existentes para cada</p><p>tipo.</p><p>Apesar de compartilharem certas características, as moléculas de</p><p>classe I e II diferem quanto à sua estrutura bioquímica, às células onde</p><p>são expressas e à fonte dos antígenos que apresentam, bem como</p><p>quanto aos linfócitos para os quais esses antígenos serão</p><p>apresentados. Veja novamente a Figura 1.1.</p><p>As moléculas de HLA classe I são formadas por uma cadeia alfa,</p><p>variável entre os diferentes tipos, e uma cadeia invariável, chamada de</p><p>β2-microglobulina. A região extracelular da cadeia alfa forma uma</p><p>estrutura em formato de fenda onde o peptídeo antigênico se liga,</p><p>chamada de fenda de ligação do peptídeo. A fenda é o local de maior</p><p>variabilidade na sequência de aminoácidos codificada pelos diferentes</p><p>alelos e nela só podem se ligar antígenos proteicos. Cada molécula de</p><p>MHC é capaz de ligar e apresentar um conjunto de peptídeos</p><p>diferentes, que vão sendo mostrados um por vez. Como essa ligação</p><p>depende de interações não covalentes, todos os peptídeos antigênicos</p><p>que são apresentados por uma mesma molécula precisam compartilhar</p><p>entre si semelhanças bioquímicas, como cargas iguais nas mesmas</p><p>posições, por exemplo. As moléculas de classe I são encontradas em</p><p>praticamente todas as células nucleadas e apresentam antígenos aos</p><p>linfócitos T CD8+. A princípio, qualquer célula nucleada pode ser</p><p>infectada por um patógeno intracelular ou se tornar tumoral. Assim,</p><p>proteínas microbianas ou tumorais, encontradas no citoplasma das</p><p>células-alvo, são ligadas a moléculas de classe I e mostradas aos</p><p>linfócitos T citotóxicos, que podem exercer sua função efetora apenas</p><p>contra essas células. Como a maioria dos indivíduos são heterozigotos</p><p>para os genes do MHC, uma única célula nucleada pode apresentar até</p><p>6 moléculas de classe I diferentes.</p><p>Já as moléculas de HLA classe II são formadas por duas cadeias</p><p>variáveis, a cadeia alfa e a cadeia beta. A fenda de ligação do peptídeo</p><p>é formada pelas regiões extracelulares de ambas as cadeias e, da</p><p>mesma forma como vimos para as moléculas de classe I, essas regiões</p><p>são de extensa variabilidade, capazes de acomodar um conjunto de</p><p>peptídeos diferentes.</p><p>ATENÇÃO</p><p>Apesar de receberem o mesmo nome, as cadeias alfa e</p><p>beta que formam TCRs são diferentes.</p><p>Aqui também o padrão de expressão das moléculas de classe II está</p><p>relacionado à função dos linfócitos para os quais os antígenos são</p><p>mostrados. Os linfócitos T CD4+ auxiliam células imunes a melhorarem</p><p>suas funções efetoras. Para receberem esse auxílio, elas precisam</p><p>provar que estão reagindo contra algo estranho ao organismo. E o</p><p>fazem, mostrando aos linfócitos T, via moléculas de classe II, peptídeos</p><p>gerados pela proteólise de antígenos fagocitados ou endocitados. Um</p><p>indivíduo heterozigoto pode apresentar mais de oito moléculas de HLA</p><p>de classe II diferentes em uma APC, uma vez que as cadeias alfa e</p><p>beta, localizadas nos cromossomos homólogos, podem se combinar,</p><p>aumentando a diversidade de moléculas existentes.</p><p>ATENÇÃO</p><p>Não deixe de notar que, quanto mais diverso for o</p><p>conjunto de alelos de MHC expresso por um indivíduo,</p><p>maior será o repertório de antígenos para os quais ele</p><p>responderá.</p><p>REFLITA</p><p>Você provavelmente já ouviu dizer que cachorros vira-</p><p>latas são muito mais resistentes a infecções do que</p><p>cachorros de raça definida. Você saberia correlacionar</p><p>esse fato ao que acabamos de estudar?</p><p>É importante destacar que o sinal iniciado a partir do reconhecimento do</p><p>complexo MHC-peptídeo pelo TCR é apenas o primeiro dos três sinais</p><p>necessários para a ativação do linfócito T. A ligação de moléculas</p><p>coestimuladoras entre o linfócito e a APC, além da produção de</p><p>citocinas no momento desse contato (e em decorrência do ambiente</p><p>inflamatório iniciado na resposta inata), completam os requisitos. Esses</p><p>sinais também serão necessários para a realização das funções</p><p>efetoras, especialmente no caso dos linfócitos auxiliares.</p><p>Então, voltando à pergunta inicial, o que torna um antígeno um</p><p>imunógeno para os linfócitos T? A resposta é: ser apresentado pelo</p><p>MHC do indivíduo e ter um ambiente inflamatório que estimule os sinais</p><p>necessários para complementar o reconhecimento inicial.</p><p>ASSIMILE</p><p>De acordo com o fenômeno de restrição ao MHC</p><p>próprio, o linfócito T só é capaz de reconhecer</p><p>determinado antígeno caso seja apresentado por uma</p><p>molécula de MHC (classe I ou II) proveniente do mesmo</p><p>indivíduo. O mesmo antígeno, quando apresentado por</p><p>uma molécula de MHC não própria, não será reconhecido.</p><p>E para os linfócitos B, o que seria um antígeno imunogênico? Para</p><p>responder a essa pergunta precisamos nos voltar para os anticorpos,</p><p>glicoproteínas sintetizadas por linfócitos B, também conhecidas como</p><p>imunoglobulinas (Ig). Os anticorpos podem ser encontrados em duas</p><p>formas principais: 1. Fixados na membrana plasmática desses linfócitos,</p><p>onde funcionam como o receptor para antígenos (BCR); ou 2. Na forma</p><p>solúvel, encontrados em diversos tecidos do organismo.</p><p>Vale ressaltar que o BCR também forma um complexo sinalizador</p><p>(complexo BCR) com outras três moléculas: as imunoglobulinas, a alfa</p><p>e a beta, e o CD19, responsáveis pela transdução do sinal após a</p><p>ligação do receptor com o antígeno cognato (Figura 1.2). A ativação</p><p>desse linfócito requer ainda um segundo sinal dado pelo</p><p>reconhecimento de um PAMP ou fragmento de moléculas do sistema</p><p>complemento que estejam opsonizando o patógeno em questão.</p><p>Todos os anticorpos compartilham uma estrutura básica (Figura 1.2)</p><p>composta por duas cadeias de maior tamanho, idênticas entre si,</p><p>chamadas de cadeias pesadas, e duas cadeias menores, chamadas</p><p>de cadeias leves, também idênticas, ligadas por pontes de enxofre.</p><p>As cadeias leves e pesadas podem ser divididas nas regiões variável e</p><p>constante. A primeira é responsável pelo reconhecimento antigênico,</p><p>enquanto a segunda está relacionada à função efetora da molécula. Se</p><p>você se lembrou dos TCRs e do MHC, parabéns! A estrutura dos</p><p>receptores adaptativos é realmente muito parecida.</p><p>Figura 1.2 | Complexo BCR e estrutura geral dos anticorpos</p><p>Fonte : adaptada de Scutti (2016).</p><p>Vamos olhar primeiramente para a região variável. Conforme já</p><p>falamos, cada linfócito B produz um BCR (portanto, um anticorpo) com</p><p>especificidade única. A diversidade de receptores é resultado da grande</p><p>variabilidade de sequências encontradas na região variável das cadeias</p><p>leve e pesada. Aqui também encontramos as regiões determinantes de</p><p>variabilidade (CDRs). Existem três CDRs na cadeia leve e três na</p><p>cadeia pesada. Juntas, essas regiões hipervariáveis formam o sítio de</p><p>interação com o antígeno e determinam a especificidade de cada</p><p>anticorpo, conforme mostra a Figura 1.2.</p><p>A conformação tridimensional do sítio de interação com o antígeno</p><p>permite que o anticorpo reconheça antígenos de diferentes tamanhos e</p><p>origens bioquímicas. Esse reconhecimento é baseado em interações</p><p>não covalentes entre ambas as moléculas, tais como interações</p><p>eletrostáticas, hidrofóbicas, pontes de hidrogênio e força de van der</p><p>Waals. A importância relativa de cada uma depende justamente das</p><p>CDRs do sítio presente em cada anticorpo e do epítopo antigênico.</p><p>Quanto maior</p><p>a quantidade de interações ocorridas, maior será</p><p>a afinidade do anticorpo pelo antígeno e mais difícil será desligá-los.</p><p>Alguns antígenos, em especial macromoléculas como carboidratos,</p><p>podem apresentar epítopos que se repetem ao longo de sua estrutura.</p><p>Nesses casos, dizemos que são multi ou polivalentes. Devido à simetria</p><p>bilateral e à flexibilidade conferida pelas pontes de enxofre que ligam</p><p>suas cadeias, um único anticorpo pode interagir com o antígeno</p><p>multivalente em mais de um ponto. Nesses casos, a força de ligação</p><p>entre o antígeno e o anticorpo deve levar em consideração a soma de</p><p>todos os pontos de interação possíveis entre essas moléculas, ou seja,</p><p>a avidez do anticorpo pelo antígeno. Muitas vezes, anticorpos com</p><p>baixa afinidade pelo epítopo apresentam uma alta avidez pelo antígeno</p><p>multivalente. Fique atento, pois as interações polivalentes entre</p><p>antígenos e anticorpos possuem uma enorme significância biológica,</p><p>visto que os anticorpos desencadeiam melhor sua função efetora</p><p>quando são aproximados por se ligarem ao mesmo tempo em</p><p>antígenos multivalentes.</p><p>Vamos olhar agora para a região constante das cadeias que formam o</p><p>anticorpo, pois ela determina o tipo de cadeia leve e pesada que forma</p><p>a molécula. Existem dois tipos de cadeias leves, a kappa (ƙ) e a lambda</p><p>(λ), codificadas por genes de mesmo nome. A escolha entre os dois</p><p>tipos de cadeia leve acontece durante o processo de maturação do</p><p>linfócito B que produzirá o anticorpo em questão. Para a região</p><p>constante da cadeia pesada existe uma gama maior de tipos de cadeias</p><p>possíveis, frutos de pelo menos 8 genes diferentes: micra (µ), alfa (α),</p><p>gama (γ1, γ2, γ3 e γ4), épsilon (ε) e delta (δ). Cada gene codifica um</p><p>tipo de cadeia pesada que não apenas dá nome ao anticorpo (IgM, IgA,</p><p>IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE e IgD, respectivamente) como também</p><p>define sua função efetora e dita certas características bioquímicas como</p><p>solubilidade, por exemplo.</p><p>A maior parte dos BCRs de um linfócito B não ativado é do tipo IgM.</p><p>Após a sua ativação pelo antígeno, essa célula passa a secretar a</p><p>forma solúvel do anticorpo. Eventualmente, dependendo do antígeno e</p><p>do padrão de resposta imune em andamento, o linfócito faz o que</p><p>chamamos de mudança de isotipo, processo em que deixa de</p><p>expressar o gene micra e passa a expressar algum outro (α, γ1, γ2, γ3,</p><p>γ4 ou ε), resultando na troca do tipo de anticorpo secretado. Note que a</p><p>especificidade do anticorpo é mantida, ou seja, o epítopo reconhecido</p><p>pelo anticorpo original permanece o mesmo. Se você está se</p><p>perguntando o motivo dessa troca, lembre-se de que a porção</p><p>constante da molécula está relacionada à sua função efetora. Logo,</p><p>mudando o tipo de cadeia, ajustamos o anticorpo para a função efetora</p><p>mais necessária à resposta em andamento.</p><p>E quais são as funções efetoras dos anticorpos? Anticorpos podem</p><p>inibir, ou neutralizar, a infeção de células por patógenos intracelulares</p><p>ao se ligarem a antígenos necessários para a invasão da célula-alvo.</p><p>Essa ação neutralizante também é importante contra toxinas. Anticorpos</p><p>IgG e IgA são os mais eficientes nessa função. Fagócitos possuem</p><p>receptores para a porção constante dos anticorpos. Dessa forma,</p><p>microrganismos recobertos com anticorpos (opsonizados),</p><p>especialmente IgG, são internalizados e digeridos mais facilmente por</p><p>essas células. Alguns subtipos de IgG são excelentes indutores</p><p>da citotoxicidade dependente de anticorpo, em que células NK e</p><p>outros leucócitos induzem a apoptose de células recobertas por esses</p><p>anticorpos. Anticorpos IgE ligados à superfície de helmintos auxiliam na</p><p>degranulação de eosinófilos e mastócitos, fato importante para a</p><p>eliminação do parasita. Finalmente, anticorpos IgM são muito eficientes</p><p>na ativação da via clássica do complemento. Perceba que, com</p><p>exceção da função neutralizante, as demais funções dos anticorpos são</p><p>baseadas na melhoria de mecanismos inatos. É como se os anticorpos</p><p>conferissem às células inatas a especificidade fina característica da</p><p>resposta adaptativa.</p><p>E como o linfócito B sabe qual tipo de anticorpo ele deve produzir? A</p><p>resposta está no auxílio dado pelo linfócito T CD4+. Após o</p><p>reconhecimento do antígeno, o linfócito B o internaliza e faz sua</p><p>digestão. Peptídeos gerados pela quebra de proteínas antigênicas</p><p>podem ser expostos em moléculas de MHC de classe II na membrana</p><p>do linfócito B. O reconhecimento do complexo peptídeo-MHC por um</p><p>linfócito T CD4+ efetor inicia o processo de comunicação entre ambas</p><p>as células. Aqui, vale a pena destacar dois pontos. O primeiro é a</p><p>ligação entre as moléculas coestimuladoras CD40, expressa pelo</p><p>linfócito B, e CD40L, expressa pelo linfócito T. Os resultados dessa</p><p>interação são a indução da proliferação dos linfócitos B, a ativação do</p><p>mecanismo responsável pela mudança de isotipo, melhorias na</p><p>afinidade do anticorpo produzido, a diferenciação em plasmócitos e a</p><p>geração de linfócitos B de memória. O segundo ponto refere-se às</p><p>citocinas que o linfócito T produz no momento dessa interação, pois são</p><p>elas que influenciarão o tipo de anticorpo que passará a ser secretado</p><p>após a troca de isotipo. Dessa forma, podemos concluir que os</p><p>diferentes subtipos de células T CD4+ (Th1, Th2 e Th17) induzirão a</p><p>produção de isotipos diferentes. Vale ressaltar que, para responder a</p><p>antígenos não proteicos, o linfócito B não precisa do auxílio do linfócito</p><p>T. Por esse motivo, a resposta contra os chamados antígenos T-</p><p>independentes é marcada pela produção apenas de IgM e não há</p><p>diferenciação em célula B de memória.</p><p>EXEMPLIFICANDO</p><p>Os anticorpos são, atualmente, ferramentas</p><p>imprescindíveis na prática clínica, usados desde o</p><p>imunodiagnóstico até em terapias para tratamento de</p><p>inúmeras doenças. Contudo, sua utilização só foi possível</p><p>após a técnica descrita por Georges Kohler e Cesar</p><p>Milstein em 1975: a produção de anticorpos monoclonais.</p><p>Ao observar que plasmócitos tumorais provinham de uma</p><p>única célula, sendo, portanto, monoclonais, e que</p><p>produziam anticorpos com especificidade única, os</p><p>pesquisadores desenvolveram uma forma de imortalizar</p><p>linfócitos B que produziam anticorpos contra um antígeno</p><p>de interesse. A técnica hoje se baseia na imunização de</p><p>um camundongo com um determinado antígeno. Após</p><p>alguns dias, células B esplênicas são separadas e, in</p><p>vitro, fundidas com células de uma linhagem de mieloma</p><p>(um tumor de plasmócitos) utilizando-se um composto</p><p>químico como o polietilenoglicol. Vale ressaltar que,</p><p>diferentemente dos linfócitos B, as células de mieloma não</p><p>produzem anticorpos próprios e nem possuem a enzima</p><p>hipoxantina-fosforribosil transferase (HPRT), responsável</p><p>pela produção de purinas, bases nitrogenadas que</p><p>compõem o DNA.</p><p>A partir da fusão, três combinações podem ocorrer: 1.</p><p>Linfócito B e linfócito B; 2. Mieloma e mieloma; ou 3.</p><p>Linfócito B e mieloma. As células resultantes da primeira</p><p>combinação irão morrer após alguns dias. No entanto, as</p><p>combinações 2 e 3 são imortais. Entre ambas, apenas a</p><p>célula híbrida, formada pela fusão entre um linfócito B e</p><p>um mieloma, interessa. Para obtê-las, as células são</p><p>cultivadas no meio de cultura seletivo HAT (hipoxantina,</p><p>aminopterina e timidina). Nesse meio de cultura, as</p><p>células que são deficientes para a enzima HPRT não</p><p>conseguem se dividir. Logo, apenas as células resultantes</p><p>da combinação entre um linfócito B e um mieloma</p><p>sobrevivem e passam a ser chamadas de hibridomas.</p><p>Cada hibridoma produz apenas um anticorpo, derivado do</p><p>linfócito B do animal imunizado. O conjunto de todos os</p><p>hibridomas formados no processo produz um pool de</p><p>anticorpos conhecido como anticorpos policlonais. Se um</p><p>hibridoma do conjunto for isolado e expandido, o anticorpo</p><p>produzido por ele será específico apenas para um epítopo</p><p>do antígeno e, como terá vindo de um único clone inicial,</p><p>será chamado de anticorpo monoclonal.</p><p>Ao terminar esta seção, você completou toda a base necessária para</p><p>avançarmos no entendimento da imunologia clínica. Vamos seguir em</p><p>frente?</p><p>FAÇA VALER</p><p>A PENA</p><p>Questão 1</p><p>Os anticorpos são considerados as moléculas efetoras da resposta</p><p>adaptativa humoral. Correspondem a glicoproteínas produzidas por</p><p>linfócitos B, sendo encontradas em duas formas: ou fixadas na</p><p>membrana plasmática dessas células, onde funcionam como</p><p>receptores, ou secretadas por linfócitos B ativados.</p><p>Sobre a estrutura básica dos anticorpos, assinale a alternativa correta:</p><p>a. Os anticorpos apresentam uma estrutura globular, possuindo</p><p>vários domínios. Em comum, cada molécula é composta por duas</p><p>cadeias leves e duas cadeias pesadas iguais entre si.</p><p>b. As cadeias que compõem o anticorpo podem ser divididas</p><p>funcionalmente em região Fab, responsável pela função da</p><p>molécula, e região Fc, responsável pelo reconhecimento do</p><p>antígeno.</p><p>c. O anticorpo é formado por duas cadeias pesadas, invariáveis</p><p>entre os diferentes isotipos, e duas cadeias leves, onde estão</p><p>localizadas regiões com sequências peptídicas hipervariáveis.</p><p>d. As cadeias que compõem o anticorpo podem ser divididas</p><p>funcionalmente em região Fab, responsável pelo nome dado aos</p><p>diferentes isotipos, e região Fc, responsável pelo reconhecimento</p><p>pela sua função.</p><p>e. Os anticorpos apresentam uma estrutura globular, possuindo</p><p>vários domínios. Em comum, cada molécula é composta por duas</p><p>cadeias leves e duas cadeias pesadas diferentes entre si.</p><p>Questão 2</p><p>As moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) são</p><p>produtos de genes altamente polimórficos e expressos de maneira</p><p>codominante. Sua principal função é apresentar antígenos ao linfócito T,</p><p>levando à sua ativação ou permitindo que exerça sua ação efetora.</p><p>Acerca do complexo de histocompatibilidade principal (MHC), é correto</p><p>afirmar que:</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-1%20.item-1</p><p>a. A glicoproteína CD8 é expressa em células T cujos TCRs</p><p>reconhecem peptídeos associados ao MHC de classe II. Durante a</p><p>ativação dessas células, deve haver a ligação CD8-MHC de classe</p><p>II.</p><p>b. As moléculas de classe I apresentam peptídeos antigênicos aos</p><p>linfócitos T CD4+ e são expressas predominantemente em algumas</p><p>populações celulares do sistema imunitário, incluindo linfócitos B,</p><p>macrófagos e células dendríticas.</p><p>c. A apresentação de antígenos endógenos (via MHC de classe I) e</p><p>exógenos (via MHC de classe II) determina o conjunto de células T</p><p>que responderá ao antígeno encontrado.</p><p>d. As moléculas de classe II são expressas de maneira</p><p>codominante pela maioria das células somáticas nucleadas.</p><p>e. A fenda de ligação do peptídeo é específica para determinado</p><p>antígeno, o que faz da molécula de MHC a principal responsável</p><p>pela especificidade característica da resposta imune adquirida.</p><p>Questão 3</p><p>O linfócito T CD4+ auxiliar pode ser considerado o orquestrador da</p><p>resposta imune adaptativa, visto que o perfil de produção de citocinas</p><p>por ele assumido durante a resposta influencia a forma de atuação das</p><p>demais células envolvidas. Para que isso ocorra, no entanto, é</p><p>necessário que o linfócito T CD4+ reconheça o seu antígeno cognado</p><p>apresentado via molécula de MHC de classe II.</p><p>Com base nos seus conhecimentos sobre o complexo de</p><p>histocompatibilidade principal e os requisitos necessários para a</p><p>ativação da resposta imune, avalie as seguintes asserções e a relação</p><p>proposta entre elas:</p><p>I. Apesar do vasto repertório de linfócitos T CD4+ existentes, um</p><p>indivíduo pode ser incapaz de responder de forma eficiente a</p><p>determinado antígeno.</p><p>PORQUE</p><p>II. A fenda de ligação do peptídeo presente na molécula de MHC é</p><p>capaz de se ligar a um conjunto limitado de peptídeos diferentes.</p><p>Assinale a alternativa correta acerca das asserções apresentadas.</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-5</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-4</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-3</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-2</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-1</p><p>https://conteudo.colaboraread.com.br/202201/EAD/IMUNOLOGIA%20CLINICA/LIVRO_DIDATICO/npf_u1s2.html#accordion-2%20.item-1</p><p>a. As asserções I e II são proposições verdadeiras, mas a II não</p><p>justifica a I.</p><p>b. As asserções I e II são proposições verdadeiras e a II justifica a</p><p>I.</p><p>c. A asserção I é uma proposição verdadeira e a II, falsa.</p><p>d. A asserção I é uma proposição falsa e a II, verdadeira.</p><p>e. As asserções I e II são proposições falsas.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e</p><p>Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015.</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e</p><p>Molecular. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2005.</p><p>GOLDBERG, A. C.; RIZZO, L. V. Estrutura do MHC e função –</p><p>apresentação de antígenos. Parte 1. Einstein (São Paulo), v. 13, n. 1,</p><p>2015. Disponível em: https://bit.ly/35aLZaB. Acesso em: 30 jan. 2021.</p><p>GOLDBERG, A. C.; RIZZO, L. V. Estrutura do MHC e função –</p><p>apresentação de antígenos. Parte 2. Einstein (São Paulo), v. 13, n.</p>amostras de bolsas de sangue coletadas naquele dia para 
que vocês pudessem fazer a tipagem sanguínea (ABO e Rh) por meio 
das provas direta e reversa. Após alguns minutos, um colega pediu sua 
ajuda, pois havia encontrado resultados dissonantes nas provas que 
tinha feito: na prova direta, as hemácias haviam aglutinado com o soro 
anti-A e anti-A, B e não aglutinaram na presença do soro anti-B, 
mostrando-se ser do tipo A. Porém, ao fazer a prova reversa, o soro do 
doador aglutinou tanto hemácias do tipo A1 quanto hemácias do tipo B, 
tal como ocorre em indivíduos do grupo O. Como você interpreta esses 
achados? Foi um erro técnico cometido por seu colega?
Você está pronto para nossa última seção? Então vamos lá!
CONCEITO-CHAVE
Na seção anterior, falamos dos transplantes de órgãos e de medula 
óssea, mas existe ainda um tipo especial que merece ser abordado 
separadamente devido à sua complexidade: a transfusão sanguínea. O 
objetivo desse procedimento é transferir sangue total ou 
hemocomponentes (hemácias, plaquetas ou leucócitos) entre indivíduos
a fim de prover o receptor com o componente que lhe falta. Tal como os 
demais tipos de transplante, a compatibilidade entre doador e receptor 
deve ser respeitada. Essa compatibilidade se baseia em moléculas 
polimórficas encontradas nos eritrócitos (hemácias) e, em menor 
escala, nas plaquetas e nos neutrófilos, contra as quais pode haver a 
produção de auto ou aloanticorpos.
Do ponto de vista clínico, os antígenos eritrocitários são os mais 
relevantes. Trata-se de domínios imunogênicos de moléculas que 
exercem diferentes funções, como recepção de sinais, transporte 
transmembrana, adesão celular, adesão da membrana plasmática ao 
citoesqueleto e formação da matriz extracelular. De acordo com a 
Sociedade Internacional de Transfusão Sanguínea (ISBT – International
Society of Blood Transfusion), os antígenos eritrocitários podem ser 
divididos em 30 sistemas, seis coleções e duas séries de grupos 
sanguíneos. 
Cada sistema de grupo sanguíneo compreende um conjunto de 
antígenos codificados ou regulados por um ou mais genes homólogos, 
que ficam próximos entre si, de modo a não sofrerem recombinação. Ou
seja, os genes que compõem dado sistema estão ligados e são 
herdados em conjunto por haplótipo, embora genes pertencentes a 
grupos diferentes sejam segregados de forma independente na meiose.
Os grupos sanguíneos também diferem entre si quanto ao produto de 
seus genes. Enquanto em alguns grupos os genes codificam 
diretamente o antígeno eritrocitário, em outros, os genes codificam 
enzimas transferases responsáveis por sintetizar o antígeno. Na prática 
transfusional, dois sistemas se destacam devido à alta 
imunogenicidade: o sistema ABO e o sistema Rh, sobre os quais 
discutiremos a seguir.
SISTEMA ABO
Descrito em 1900 pelo médico austríaco Karl Landstein, o sistema ABO 
é, na verdade, um sistema de histocompatibilidade, uma vez que seus 
antígenos são expressos em vários tecidos e, portanto, a 
compatibilidade nesse sistema também deve ser obedecida em 
transplantes de órgãos. Os antígenos ABO são oligossacarídeos 
formados pela adição sequencial de açúcares a um substrato básico 
pela ação de glicosiltransferases específicas. O substrato pode ser o 
paraglobosídeo tipo 1, encontrado nas secreções, ou tipo 2, encontrado
na membrana das hemácias. A diferença entre eles está no resíduo de 
galactose terminal, unida à cadeia por meio de uma ligação β (1 → 3) 
no tipo 1 ou de uma ligação β (1 → 4) no tipo 2. 
A incorporação de uma L-fucose ao paraglobosídeo tipo 2 pela ação da 
α-2-L-fucosiltransferase forma o antígeno H. O gene para essa enzima, 
o FUT1 (ou gene H), está presente nas hemácias da maioria da 
população. Cerca de 80% dos indivíduos possuem, ainda, o gene FUT2
(ou Se secretor), responsável por codificar a transferase que adiciona 
uma L-fucose ao paraglobosídeo tipo 1. Os antígenos A e B, que dão 
nome ao sistema, são formados a partir da modificação do antígeno H 
por outras transferases. Enquanto o gene A codifica a α(1,3)N-
acetilgalactosaminiltransferase, responsável pela adição de uma N-
acetil-D-galactosamina ao antígeno H, o gene B codifica a α-3-
galactosiltransferase, que adiciona uma galactose. Mutações nos genes
A ou B podem gerar enzimas alteradas as quais resultam em produtos 
que diferem qualitativa ou quantitativamente dos antígenos A ou B 
originais. Um exemplo é o fenótipo A2 variante, comum em 
caucasianos. Nesse caso, o antígeno é quimicamente idêntico ao A, 
porém ligado a um número mais restrito de estruturas e encontrado em 
menor densidade na hemácia. O fenótipo O é resultado de mutações 
que silenciam completamente esses genes, levando à ausência total 
dos antígenos A e B, deixando o antígeno H inalterado. Como são 
expressos em codominância, indivíduos que herdam ambos os genes 
expressam tanto o antígeno A quanto o antígeno B, formando, portanto, 
o fenótipo AB.
ASSIMILE
Existe um fenótipo raro resultante de mutações que 
silenciam completamente o gene H, originando o gene h. 
Quando, em homozigose, não ocorre a produção dos 
antígenos H, A ou B, o fenótipo é conhecido como 
Bombay ou falso O e indicado por Oh. O fenótipo para-
Bombay (Ah, Bh ou ABh) é uma variante caracterizada 
pela expressão muito diminuída do antígeno H e, 
consequentemente, baixíssima expressão dos antígenos 
A, B ou AB.
Os antígenos ABO começam a ser expressos a partir da quinta semana 
de vida intrauterina, alcançando a expressão plena, com o maior 
número de sítios antigênicos, entre o segundo e o quarto ano de vida. 
Nos indivíduos que expressam o gene Se, esses antígenos ainda 
podem ser encontrados na saliva e em outros líquidos biológicos. 
Os anticorpos contra os antígenos do sistema ABO surgem entre 3 e 6 
meses de idade, provavelmente em resposta a bactérias da microbiota 
que apresentam antígenos muito similares ao A e ao B. Em geral, são 
IgMs específicos para o tipo sanguíneo diferente daquele apresentado 
pelo indivíduo. Dessa forma, pessoas que expressam o antígeno A 
produzem anticorpos anti-B; aquelas que expressam o antígeno B, 
produzem anticorpos anti-A; pessoas com tipo sanguíneo O produzem 
ambos os anticorpos, anti-A e anti-B; e pessoas AB não os geram. 
Apesar de a frequência desses anticorpos diminuírem com a idade, 
ainda representam a principal barreira para a transfusão de sangue 
entre os indivíduos, pois, por fixarem complemento, podem 
desencadear uma reação hemolítica extrema quando em contato com 
hemácias que expressam o antígeno para o qual são específicos. 
A identificação do fenótipo de um indivíduo está relacionada à pesquisa 
do antígeno na hemácia (prova direta) e dos anticorpos presentes no 
soro (prova reversa). Na prova direta, ou globular (Beth Vincent), as 
hemácias a serem testadas são postas em contato com soros-teste 
(comerciais) conhecidos como anti-A, anti-B e anti-AB, separadamente. 
Na presença do antígeno respectivo, o soro-teste aglutinará as 
hemácias. Dessa forma, é definido se são do tipo A (aglutinam com anti-
A e anti-AB), B (aglutinam com anti-B e anti-AB), AB (anti-A, anti-B e 
anti-AB) ou O (não há aglutinação). 
Já na prova reversa, ou sérica (Simonin), o soro do indivíduo a ser 
testado é posto em contato com hemácias-controle (comerciais) 
sabidamente do tipo A1 (não variante) ou do tipo B. A aglutinação 
apenas das hemácias A1 indica a presença de anticorpos anti-A no soro
testado, observado em indivíduos com tipo sanguíneo B; a aglutinação 
apenas das hemácias B, indica a presença de anticorpos anti-B, como 
observado nos indivíduos com tipo sanguíneo A. A aglutinação de 
ambas as hemácias, indica a presença tanto de anti-A quanto de anti-B 
no soro, comum em indivíduos do tipo O. A não aglutinação neste teste,
indica a ausência desses anticorpos, tal como observado em indivíduos 
AB.
Os fenótipos variantes podem apresentar resultados dissonantes nas 
provas direta e reversa e, portanto, precisam ser confirmados com 
reagentes adicionais. Hemácias