Aula 03

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<p>FARMACOCINÉTICA</p><p>Profª Drª Danielle Zimmermann</p><p>Roteiro de aula</p><p>Parte I</p><p>- Contextualização do tema</p><p>- Farmacocinética</p><p>- Revisando conceitos importantes</p><p>Parte II</p><p>- Etapas Farmacocinéticas + Situações</p><p>cotidianas</p><p>- Absorção</p><p>- Distribuição</p><p>- Biotransformação</p><p>- Excreção</p><p>Parte III</p><p>- Perspectivas</p><p>- Complementos ao estudo</p><p>Objetivos da Aula: Farmacocinética</p><p>- Relembrar conceitos que serão aplicados à farmacocinética;</p><p>- Conhecer o que a farmacocinética representa;</p><p>- Entender quais são as etapas farmacocinéticas e o que elas englobam;</p><p>- Aplicar esse conhecimento contribuindo para a otimização da terapêutica.</p><p>Parte I</p><p>Farmacocinética</p><p>É a análise quantitativa dos processos de movimentação do medicamento no organismo.</p><p>Estudo do que o organismo faz a um fármaco.</p><p>Figura 1 (Zhang & Meibohm, 2012)</p><p>Farmaco-</p><p>cinética</p><p>Farmaco-</p><p>terapêuti</p><p>ca</p><p>Farmaco-</p><p>dinâmica</p><p>F</p><p>Figura 2 (Zhang & Meibohm, 2012)</p><p>F</p><p>Cmax</p><p>Tmax</p><p>Figura 3 (Mehrotra et al., 2007)</p><p>F</p><p>Cmax</p><p>Tmax</p><p>T1/2</p><p>Css</p><p>T1/2 vida</p><p>Css</p><p>F</p><p>i</p><p>g</p><p>u</p><p>r</p><p>a</p><p>4</p><p>(</p><p>B</p><p>r</p><p>o</p><p>c</p><p>k</p><p>s</p><p>&</p><p>M</p><p>e</p><p>h</p><p>v</p><p>a</p><p>r</p><p>,</p><p>2</p><p>0</p><p>1</p><p>0</p><p>)</p><p>F</p><p>Cmax</p><p>Tmax</p><p>T1/2</p><p>Css</p><p>Wo</p><p>T1/2</p><p>Css</p><p>18h 20h</p><p>Wo</p><p>F</p><p>i</p><p>g</p><p>u</p><p>r</p><p>a</p><p>4</p><p>(</p><p>B</p><p>r</p><p>o</p><p>c</p><p>k</p><p>s</p><p>&</p><p>M</p><p>e</p><p>h</p><p>v</p><p>a</p><p>r</p><p>,</p><p>2</p><p>0</p><p>1</p><p>0</p><p>)</p><p>Etapas Farmacocinéticas</p><p>Absorção, Distribuição, Biotransformação/Metabolismo e Excreção (ADME)</p><p>Parte II</p><p>Absorção</p><p>Vias de administração</p><p>Transferência de um fármaco do seu local de administração até a corrente sanguínea.</p><p>Figura 6 (Silverthorn, 2017)</p><p>Figura 7 (Ramadon, 2021)</p><p>Absorção</p><p>Figura 8 (Roden & George Jr, 2002)</p><p>Absorção</p><p>Difusão facilitada</p><p>Glicoproteína</p><p>P</p><p>Figura 9 (Lobenberg et al, 2015)</p><p>Absorção</p><p>Log P</p><p>(0-5)</p><p>Fatores físico-</p><p>químicos (pH,</p><p>solubilidade)</p><p>Tamanho da</p><p>molécula</p><p>Fatores</p><p>farmacotécnicos</p><p>Doenças / Taxa</p><p>de esvaziamento</p><p>gástrico</p><p>Diferenças</p><p>fisiológicas</p><p>naturais</p><p>Dieta Interações</p><p>Alguns fatores que podem interferir relacionados:</p><p>DROGA INDIVÍDUO</p><p>Será que é por que é indutora</p><p>das enzimas hepáticas</p><p>Absorção</p><p>Absorção</p><p>Figura 10 e 11 (Greiner et al, 1999)</p><p>Via Oral</p><p>Via IV</p><p>Grupo controle</p><p>Grupo Rifampicina</p><p>Absorção</p><p>CYP3A4</p><p>FMO</p><p>CYP450</p><p>PRÓ-FÁRMACO</p><p>INTERMEDIÁRIO CAPAZ</p><p>DE TRANSPOR A BHE</p><p>PERDE A CAPACIDADE</p><p>DE TRANSPOR A BHE</p><p>Será que não afeta o</p><p>resultado final</p><p>Absorção</p><p>Afeta sim!</p><p>Jejum ou com alimento:</p><p>Qual é o parasito?</p><p>Absorção</p><p>Com dieta:</p><p>Desvia do metabolismo de 1ª passagem</p><p>Albendazol + Gorduras = Sistema Linfático</p><p>Cp mais alta!</p><p>Tratamento de neurocisticercose</p><p>Jejum:</p><p>Maior metabolismo de 1ª passagem</p><p>Cp mais baixa / Maior atividade luminal!</p><p>Tratamento de Oxiúros, estrongiloidíase, entamoeba</p><p>Figura 12</p><p>Lange et al, 1988)</p><p>Distribuição</p><p>Processo reversível de transferência de um fármaco de um local para outro no</p><p>organismo.</p><p>Figura 13 e 14 (Adaptado de Lullman et al., 2000)</p><p>Distribuição</p><p>Figura 15(Awasthi & Saraswathi, 2016)</p><p>Taxa de ligação às proteínas</p><p>plasmáticas</p><p>Distribuição</p><p>Figura 16(Lullman et al., 2000)</p><p>Distribuição</p><p>Figura 16(Lullman et al., 2000)</p><p>I) Rifampicina</p><p>Alvo: micobactéria no interior de macrófagos</p><p>Tipo 1, 2, 3 ou 4?</p><p>II) Heparina de Alto Peso Molecular</p><p>Alvo: Mecanismo anticoagulante</p><p>Tipo 1, 2, 3 ou 4?</p><p>Distribuição</p><p>Figura 16(Lullman et al., 2000)</p><p>Fluxo sanguíneo</p><p>Permeabilidade</p><p>capilar</p><p>Lipossolubilidade</p><p>e Peso molecular</p><p>Taxa de ligação às</p><p>proteínas</p><p>plasmáticas /</p><p>tecidos</p><p>Alguns fatores que podem interferir :</p><p>DROGA</p><p>INDIVÍDUO</p><p>Distribuição</p><p>Obesa Eutrófica</p><p>Volume de Distribuição: parâmetro farmacocinético que fornece uma indicação da</p><p>extensão da distribuição de um medicamento no corpo</p><p>Distribuição</p><p>h</p><p>tt</p><p>p</p><p>s:</p><p>//</p><p>w</p><p>w</p><p>w</p><p>.ic</p><p>p</p><p>.o</p><p>rg</p><p>.n</p><p>z/</p><p>vo</p><p>lu</p><p>m</p><p>e</p><p>-o</p><p>f-</p><p>d</p><p>is</p><p>tr</p><p>ib</p><p>u</p><p>ti</p><p>o</p><p>n</p><p>/h</p><p>u</p><p>m</p><p>an</p><p>-b</p><p>o</p><p>d</p><p>y-</p><p>m</p><p>o</p><p>d</p><p>e</p><p>l</p><p>Biotransformação</p><p>Uma das fases de eliminação.</p><p>Modificação química (ou transformação) de substâncias químicas, incluindo medicamentos,</p><p>por meio de enzimas microssomais e não microssomais.</p><p>Fígado > intestino (enzimas, enterócitos, microbiota) ></p><p>plasma, rins, pulmões > adrenal, pele...</p><p>Biotransformação</p><p>Biotransformação</p><p>Xenobióticos</p><p>Fármacos</p><p>Compostos endógenos</p><p>Detoxificação / eliminação</p><p>Intermediários</p><p>reativos</p><p>Biotransformação</p><p>Biotransformação</p><p>Fármacos</p><p>Detoxificação / eliminação</p><p>Intermediários</p><p>reativos</p><p>Fase I</p><p>Fase II</p><p>Fígado</p><p>CYP450</p><p>UDP-glucoronil-</p><p>tranferase*</p><p>+</p><p>Ácido glicurônico,</p><p>Sulfato, Glicina, etc</p><p>Biotransformação</p><p>CYP450</p><p>UDP-glucoronil-</p><p>tranferase*</p><p>Figura 17(Lullman et al., 2000)</p><p>Indutores, Inibidores</p><p>Polimorfismos</p><p>Intestino CYP450</p><p>Indutores, Inibidores</p><p>Polimorfismos</p><p>Biotransformação</p><p>Figura 17(Forman e Ishizawa, 2020) Figura 18(Lullman et al., 2000)</p><p>Biotransformação</p><p>Polimorfismos</p><p>Dieta</p><p>Etilismo</p><p>Doenças</p><p>Gênero, etnia,</p><p>idade...</p><p>Alguns fatores que podem interferir :</p><p>INDIVÍDUODROGA</p><p>Potencial</p><p>inibidor/indutor</p><p>de CYP450</p><p>Potencial de dano</p><p>hepático</p><p>Alteração de</p><p>microbiota</p><p>intestinal</p><p>Biotransformação</p><p>Pró-fármaco:</p><p>Tamoxifeno Endoxifeno</p><p>Inibidor de CYP2D6</p><p>Excreção</p><p>Fase de eliminação. A droga abandona o organismo por meio de diferentes vias.</p><p>Urina > Fezes > pulmões > leite materno,</p><p>saliva > suor, lágrimas, pelos, cabelos</p><p>F</p><p>i</p><p>g</p><p>u</p><p>r</p><p>a</p><p>2</p><p>1</p><p>(</p><p>L</p><p>u</p><p>l</p><p>l</p><p>m</p><p>a</p><p>n</p><p>e</p><p>t</p><p>a</p><p>l</p><p>.</p><p>,</p><p>2</p><p>0</p><p>0</p><p>0</p><p>)</p><p>Excreção</p><p>Excreção renal</p><p>Creatinina</p><p>Ureia</p><p>TFG</p><p>Secreção</p><p>Ácidos = AH→ A- + H+</p><p>Base = B + H+</p><p>→BH +</p><p>pH da urina</p><p>Função renal e</p><p>doenças</p><p>associadas</p><p>pH da urina</p><p>Sexo</p><p>(Mulheres tem 85%</p><p>da função renal</p><p>comparada)</p><p>Idade</p><p>(Neonatos e idosos)</p><p>Alguns fatores que podem interferir :</p><p>DROGA INDIVÍDUO</p><p>pKa</p><p>(ácido ou base)</p><p>Taxa de ligação às</p><p>proteínas</p><p>plasmáticas</p><p>Tamanho</p><p>Excreção</p><p>Excreção renal</p><p>Excreção</p><p>Excreção renal</p><p>Parte III</p><p>Perspectivas</p><p>Drogas com</p><p>características</p><p>distintas e</p><p>processos para</p><p>monitoramento</p><p>terapêutico</p><p>Reposicionamento</p><p>de fármacos /</p><p>novas descobertas</p><p>Inteligência</p><p>Artificial</p><p>Conscientização</p><p>sobre uso racional</p><p>baseado na</p><p>CIÊNCIA!</p><p>Perspectivas futuras</p><p>Leitura complementar</p><p>Material complementar</p><p>Conclusão</p><p>- Relembramos conceitos que serão aplicados à farmacocinética;</p><p>- Conhecemos o que a farmacocinética representa;</p><p>- Entendemos quais são as etapas farmacocinéticas e o que elas englobam;</p><p>- Aplicamos o conhecimento para a otimização da terapêutica.</p><p>Crédito das imagens:</p><p>Figuras 1 e 2. Zhang, Y., & Meibohm, B. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Therapeutic Peptides and</p><p>Proteins. Pharmaceutical Biotechnology, 2012, 337–367. doi:10.1002/9783527632909.ch14</p><p>Figura 3. Mehrotra, N., Gupta, M., Kovar, A. et al. The role of pharmacokinetics and pharmacodynamics in</p><p>phosphodiesterase-5 inhibitor therapy. Int J Impot Res, 2007, 19, 253–264.</p><p>https://doi.org/10.1038/sj.ijir.3901522</p><p>Figura 4. Brocks, D. R., & Mehvar, R. Rate and Extent of Drug Accumulation after Multiple Dosing Revisited.</p><p>Clinical Pharmacokinetics, 2010, 49(7), 421–438. doi:10.2165/11531190-000000000-00000</p><p>Figura 5. Silverthorn: Fisiologia humana, uma abordagem integrada. 7. ed. – Porto Alegre : Artmed, 2017.</p><p>Figura 6. NUNES, D. et al. Polymeric nanoparticles-loaded hydrogels for biomedical applications: a systematic</p><p>review on in vivo findings. Polymers, 2022, 14(5):1010, 2022.</p><p>Figura 7. RAMADON, D. et al. Enhancement strategies for transdermal drug delivery systems: Current trends and</p><p>applications. Drug delivery and translational research, p. 1-34, 2021.</p><p>Figura 8. Roden, D., George Jr, A. The genetic basis of variability in drug responses. Nat Rev Drug Discov, 2002, 1,</p><p>37–44. https://doi.org/10.1038/nrd705</p><p>Figura 9. Löbenberg, Raimar, et al. Mechanism of gastrointestinal drug absorption and application in therapeutic</p><p>drug delivery. Future Science Ltd, 2013. 8-22.</p><p>Figura 10 e 11. Greiner, B., et al. The role of intestinal P-glycoprotein in the interaction of digoxin and rifampin.</p><p>The Journal of clinical investigation, v. 104, n. 2, p. 147-153, 1999.</p><p>Figura 12. Lange, H.; Eggers, R.; Bircher, J. Increased systemic availability of albendazole when taken with a fatty</p><p>meal. European journal of clinical pharmacology, v. 34, p. 315-317, 1988.</p><p>Figuras 13, 14, 16, 18: Lüllmann,</p><p>Heinz, et al. Color atlas of pharmacology. New York: Thieme, 2000.</p><p>Figura 15: Awasthi, Saurabh; Saraswathi, N. T. Non-enzymatic glycation mediated structure–function</p><p>changes in proteins: case of serum albumin. Rsc Advances, v. 6, n. 93, p. 90739-90753, 2016.</p><p>Figura 17: Forman SA, Ishizawa Y. Captação, Distribuição, Metabolismo e Toxicidade do Anestésico</p><p>Inalatório. In: Gropper MA, ed. Anestesia de Miller. 9ª ed. Elsevier, Inc.; 2020: Capítulo 20. Páginas 509-</p><p>539.</p><p>Figuras 19 e 20: De Martino, M.; Chiarugi, A. Recent advances in pediatric use of oral paracetamol in fever</p><p>and pain management. Pain and therapy, v. 4, p. 149-168, 2015.</p><p>Figura 21: Healey LA, Magid GJ, Decker JL. Uric acid retention due to hydrochlorothiazide. New England</p><p>Journal of Medicine, v. 261, n. 27, p. 1358-1362, 1959.</p><p>Seção Padrão</p><p>Slide 1</p><p>Slide 2: Roteiro de aula</p><p>Slide 3: Objetivos da Aula: Farmacocinética</p><p>Slide 4</p><p>Slide 5</p><p>Slide 6</p><p>Slide 7</p><p>Slide 8</p><p>Slide 9</p><p>Slide 10</p><p>Slide 11</p><p>Slide 12</p><p>Slide 13</p><p>Slide 14</p><p>Slide 15</p><p>Slide 16</p><p>Slide 17</p><p>Slide 18</p><p>Slide 19</p><p>Slide 20</p><p>Slide 21</p><p>Slide 22</p><p>Slide 23</p><p>Slide 24</p><p>Slide 25</p><p>Slide 26</p><p>Slide 27</p><p>Slide 28</p><p>Slide 29</p><p>Slide 30</p><p>Slide 31</p><p>Slide 32</p><p>Slide 33</p><p>Slide 34</p><p>Slide 35</p><p>Slide 36</p><p>Slide 37</p><p>Slide 38</p><p>Slide 39</p><p>Slide 40</p><p>Slide 41</p><p>Slide 42</p><p>Slide 43: Conclusão</p><p>Slide 44: Crédito das imagens:</p><p>Slide 45</p>