toxicologia

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<p>Farmacologia e</p><p>Toxicologia</p><p>Profa. Liliani Carolini Thiesen</p><p>Prof. Fábio Rodrigo Mesquita Borges</p><p>Indaial – 2020</p><p>2a Edição</p><p>Impresso por:</p><p>Copyright © UNIASSELVI 2020</p><p>Elaboração:</p><p>Profa. Liliani Carolini Thiesen</p><p>Prof. Fábio Rodrigo Mesquita Borges</p><p>Revisão, Diagramação e Produção:</p><p>Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI</p><p>Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri</p><p>UNIASSELVI – Indaial.</p><p>T439f</p><p>Thiesen, Liliani Carolini</p><p>Farmacologia e toxicologia. / Liliani Carolini Thiesen; Fábio</p><p>Rodrigo Mesquita Borges. – Indaial: UNIASSELVI, 2020.</p><p>206 p.; il.</p><p>ISBN 978-65-5663-020-5</p><p>1. Farmacologia. – Brasil. 2. Toxicologia. – Brasil. I. Borges, Fábio</p><p>Rodrigo Mesquita. II. Centro Universitário Leonardo Da Vinci.</p><p>CDD 615.1</p><p>III</p><p>apresenTação</p><p>Caro acadêmico! Seja muito bem-vindo a nossa disciplina! Este</p><p>livro didático auxiliará seus estudos para que você compreenda melhor a</p><p>farmacologia e a toxicologia. As orientações contribuirão positivamente com</p><p>relação ao direcionamento do processo de ensino e aprendizagem.</p><p>A elaboração deste livro didático tem como finalidade direcionar</p><p>você a ordenar os conteúdos, aspectos práticos e teóricos que auxiliarão</p><p>no desenvolvimento global do seu estudo, agregando conhecimento e</p><p>possibilitando, no final do curso, sua inserção no mercado de trabalho,</p><p>através do seu mérito e dedicação.</p><p>Assim, convidamos você a conhecer brevemente cada unidade que</p><p>será abordada neste livro.</p><p>Na Unidade 1, você compreenderá os aspectos relacionados à</p><p>farmacologia, farmacocinética e farmacodinâmica, ou seja, você aprenderá</p><p>como os medicamentos agem no organismo, vias de administração, formas</p><p>farmacêuticas, seus benefícios e classes medicamentosas mais importantes.</p><p>Na Unidade 2, você compreenderá a história da toxicologia, suas</p><p>áreas de estudo, o status atual da toxicologia e os conceitos básicos que regem</p><p>essa ciência que estuda os compostos tóxicos.</p><p>Na Unidade 3, você compreenderá algumas vertentes da toxicologia,</p><p>com abordagem à toxicologia social, medicamentosa e ocupacional, com as</p><p>principais características e particularidades de cada uma.</p><p>Nesse contexto, delineamos os assuntos importantes a serem</p><p>conhecidos e, dessa forma, convidamos você para se inteirar e assimilar este</p><p>conhecimento.</p><p>Desejamos a você uma ótima leitura! Bons estudos!</p><p>Profa. Liliani Carolini Thiesen</p><p>Prof. Fábio Mesquita Borges</p><p>IV</p><p>Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para</p><p>você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há</p><p>novidades em nosso material.</p><p>Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é</p><p>o material base da disciplina. A partir de 2017, nossos livros estão de visual novo, com um</p><p>formato mais prático, que cabe na bolsa e facilita a leitura.</p><p>O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova</p><p>diagramação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também</p><p>contribui para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo.</p><p>Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente,</p><p>apresenta também este livro no formato digital. Assim, você, acadêmico, tem a possibilidade</p><p>de estudá-lo com versatilidade nas telas do celular, tablet ou computador.</p><p>Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para</p><p>apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assunto</p><p>em questão.</p><p>Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas</p><p>institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa</p><p>continuar seus estudos com um material de qualidade.</p><p>Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de</p><p>Desempenho de Estudantes – ENADE.</p><p>Bons estudos!</p><p>NOTA</p><p>Olá acadêmico! Para melhorar a qualidade dos</p><p>materiais ofertados a você e dinamizar ainda mais</p><p>os seus estudos, a Uniasselvi disponibiliza materiais</p><p>que possuem o código QR Code, que é um código</p><p>que permite que você acesse um conteúdo interativo</p><p>relacionado ao tema que você está estudando. Para</p><p>utilizar essa ferramenta, acesse as lojas de aplicativos</p><p>e baixe um leitor de QR Code. Depois, é só aproveitar</p><p>mais essa facilidade para aprimorar seus estudos!</p><p>UNI</p><p>V</p><p>VI</p><p>Olá, acadêmico! Iniciamos agora mais uma disciplina e com ela</p><p>um novo conhecimento.</p><p>Com o objetivo de enriquecer seu conhecimento, construímos, além do livro</p><p>que está em suas mãos, uma rica trilha de aprendizagem, por meio dela terá</p><p>contato com o vídeo da disciplina, o objeto de aprendizagem, materiais complementares,</p><p>entre outros, todos pensados e construídos na intenção de auxiliar seu crescimento.</p><p>Acesse o QR Code, que o levará ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.</p><p>Conte conosco, estaremos juntos nesta caminhada!</p><p>LEMBRETE</p><p>VII</p><p>UNIDADE 1 FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA ................................................................ 1</p><p>TÓPICO 1 PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA ......................................................... 3</p><p>1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 3</p><p>2 HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA .................................................................................................. 3</p><p>3 DIVISÃO DA FARMACOLOGIA ..................................................................................................... 6</p><p>4 INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA ........................................................................................... 6</p><p>5 CONCEITOS DE FARMACOLOGIA ............................................................................................... 9</p><p>6 FORMAS FARMACÊUTICAS ......................................................................................................... 14</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1 ...................................................................................................................... 17</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 18</p><p>TÓPICO 2 PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA ................... 19</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 19</p><p>2 FARMACOCINÉTICA ....................................................................................................................... 19</p><p>2.1 Vias de administração dos fármacos .............................................................................................. 21</p><p>2.1.1 Enteral .............................................................................................................................................. 22</p><p>2.1.1.1 Via oral (pela boca, per os, P.O) ................................................................................................ 22</p><p>2.1.1.2 Via bucal e sublingual (S.L) ....................................................................................................... 22</p><p>2.1.1.3 Via retal (per rectum, P.R) ......................................................................................................... 23</p><p>2.1.1.4 Parenteral ..................................................................................................................................... 24</p><p>2.1.1.5 Intravascular ................................................................................................................................ 24</p><p>2.1.1.6 Injeção intra-arterial .................................................................................................................... 25</p><p>2.1.1.7 Injeção intramuscular (I.M) e subcutânea (S.C) ...................................................................... 25</p><p>2.1.1.8 Injeção</p><p>uma primeira vez. O</p><p>fígado pode até eliminar uma porcentagem significativa das moléculas da droga</p><p>em seu caminho para a veia cava inferior. Em suas passagens subsequentes pelo</p><p>fígado, frações menores da droga absorvida serão biotransformadas (HOWLAND;</p><p>MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).</p><p>2.2.1.1 Determinação de biodisponibilidade</p><p>A determinação da biodisponibilidade é realizada através da comparação</p><p>dos níveis plasmáticos do fármaco após sua administração através de uma via</p><p>de administração (por ex.: administração oral) com os níveis plasmáticos do</p><p>fármaco obtidos por injeção I.V, na qual o fármaco entra na circulação em sua</p><p>totalidade. Quando o fármaco é administrado por via oral, apenas uma fração</p><p>da dose aparece no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco</p><p>contra o tempo, é possível mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva reflete</p><p>a extensão da absorção do fármaco (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>Fatores que influenciam a biodisponibilidade</p><p>A) Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando um fármaco é absorvido</p><p>a partir do TGI, ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação</p><p>sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado pelo fígado, a</p><p>TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA</p><p>29</p><p>quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica</p><p>diminui.</p><p>B) Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos (afinidade pela água)</p><p>são pouco absorvidos devido a sua inabilidade em atravessar as membranas</p><p>celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos que são extremamente</p><p>hidrofóbicos (avessos à água) são pouco absorvidos, pois são totalmente</p><p>insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não tem acesso à</p><p>superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser</p><p>basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas.</p><p>C) Instabilidade química. Alguns fármacos são instáveis no pH do conteúdo gástrico.</p><p>Outros, são destruídos no TGI pelas enzimas.</p><p>D) Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco pode ser alterada</p><p>por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o</p><p>tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino e a presença de</p><p>excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a</p><p>facilidade da dissolução e, por conseguinte, alterar a velocidade de absorção</p><p>(HOWLAND; MYCEK, 2007, p. 7).</p><p>2.2.1.2 Bioequivalência</p><p>Dois fármacos relacionados são considerados bioequivalentes caso</p><p>apresentem biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o</p><p>pico de concentração plasmática (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>Dois fármacos com biodisponibilidades significativamente diferentes são</p><p>denominados de bioenequivalentes.</p><p>NOTA</p><p>2.2.1.3 Equivalência terapêutica</p><p>São considerados terapeuticamente equivalentes dois fármacos que</p><p>possuem eficácia e segurança comparáveis. A eficácia clínica frequentemente</p><p>depende tanto da concentração plasmática máxima como do tempo necessário</p><p>para atingir o pico de concentração após a administração. Portanto, dois fármacos</p><p>que possuem bioequivalência podem não possuir equivalência terapêutica</p><p>(HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>30</p><p>2.3 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>O segundo processo cinético do farmacocinética é a distribuição</p><p>(movimento do fármaco). Na distribuição, os fármacos atingem a circulação</p><p>sanguínea sistêmica e são conduzidos até as células dos tecidos e/ou no</p><p>interstício (HOWLAND; MYCEK, 2007). Nesse processo, os fármacos podem</p><p>ser encontrados na forma livre ou ligados a proteínas plasmáticas (geralmente</p><p>albumina). A corrente sanguínea conduz o fármaco não só para os seus sítios de</p><p>ação, bem como para os sítios de eliminação (SCHELLACK, 2005).</p><p>Você sabia? O fármaco na forma livre é ativo, atua no seu sítio de ação (alvo),</p><p>proporcionando sua atividade biológica. Já os que estão ligados a proteínas plasmáticas</p><p>são inativos e precisam se desconectar de suas ligações para serem eliminados.</p><p>INTERESSANTE</p><p>O caminho do fármaco do plasma para o interstício depende de vários</p><p>fatores, tais como fluxo sanguíneo, permeabilidade capilar, grau de ligação do</p><p>fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e as propriedades físico-químicas</p><p>do fármaco (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>A dimensão da quantidade total do fármaco no organismo pela quantidade</p><p>livre no plasma é chamada de volume de distribuição (Vd):</p><p>Vd = quantidade no organismo/quantidade no plasma</p><p>Fármacos que entram no compartimento intracelular apresentam volumes</p><p>maiores de distribuição, já os fármacos ligados a proteínas plasmáticas mostram</p><p>volumes menores de distribuição (SCHELLACK, 2005).</p><p>2.4 METABOLIZAÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>Os fármacos são eliminados normalmente por dois processos: a</p><p>biotransformação e/ou excreção. A biotransformação (metabolismo) é o conjunto</p><p>de alterações que ocorre no fármaco dentro do organismo, visando aumentar a</p><p>polaridade (solubilidade em água) e facilitando a excreção. O fígado é o principal</p><p>local de metabolização dos fármacos, mas pode ocorrer em outros tecidos.</p><p>No fígado, as enzimas microssomais são as responsáveis pelo processo de</p><p>biotransformação (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA</p><p>31</p><p>Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem</p><p>a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica. As reações de</p><p>metabolização dos fármacos ocorrem em duas fases. Na Fase I ocorrem reações</p><p>de oxidação, redução e hidrólise. Essas reações fornecem grupos funcionais que</p><p>produzem metabólitos mais polares e hidrossolúveis. O metabólito produzido</p><p>pode ser inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original</p><p>(pró-fármaco ou pró-droga). Na Fase II, ocorrem reações de conjugação, em</p><p>que grandes grupamentos químicos são ligados à molécula formada na fase I,</p><p>conforme exemplo na Figura 9, aumentando assim a solubilidade em água e</p><p>facilitando a excreção do metabólito pelos rins (SCHELLACK, 2005).</p><p>Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é</p><p>denominado pró-droga. Assim, as pró-drogas são fármacos convertidos em substâncias</p><p>fármaco logicamente ativas após a biotransformação. Temos como exemplo o</p><p>medicamento Enalapril.</p><p>NOTA</p><p>Como abordado anteriormente, vários sistemas enzimáticos atuam nas</p><p>reações da Fase I, tais como: o citocromo p450, as monoamino-oxidase (MAO) e as</p><p>flavinas mono-oxigenases (FMO). Nas reações de Fase II atuam o Uridinadifosfato</p><p>glicuronil transferase (UGT), N-acetiltransferase (NAT), Glutation-S-transferase</p><p>(GST) e Sulfotransferase (ST) (MATUO, 2011).</p><p>Vale ressaltar que o Citocromo P450 é conhecido como o principal</p><p>responsável por modificar as estruturas químicas dos fármacos, atuando na</p><p>ativação ou eliminação dos fármacos nas reações de Fase I (MATUO, 2011).</p><p>O Citocromo P450 (CYP) possui diversas isoformas, aproximadamente 4000</p><p>diferentes sequências já foram identificadas. Devido à ampla multiplicidade de formas do</p><p>Citocromo P450 foi criada uma nomenclatura para a subdivisão e classificação destas</p><p>isoformas, divididas em famílias e subfamílias. Por exemplo: a CYP 3A4 corresponde à</p><p>isoforma 4, da subfamília A e família 3 (MATUO, 2001).</p><p>UNI</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>32</p><p>FIGURA 9 – EXEMPLO DE METABOLIZAÇÃO DE FASE I E II COM O FÁRMACO ÁCIDO</p><p>ACETILSALICÍLICO</p><p>FONTE: Boas (2004, p. 15)</p><p>Vale lembrar que um mesmo fármaco pode sofrer várias metabolizações</p><p>em diversas vias no organismo, e que não necessariamente em ambas as fases ou</p><p>na ordem que elas se apresentam.</p><p>2.5 EXCREÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>Após as metabolizações dos fármacos, ocorre a secreção. A principal</p><p>excreção acontece nos rins através da urina, mas outros órgãos podem realizar</p><p>a eliminação do fármaco, tais como o pulmão, o intestino e a bile (fezes) e as</p><p>secreções corporais (suor, lágrima e saliva) (WHALEN; KAREN, 2016).</p><p>TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA</p><p>33</p><p>FIGURA 10 – ESQUEMA DEMONSTRANDO OS PROCESSOS</p><p>ADME DA</p><p>FARMACOCINÉTICA</p><p>FONTE: <https://luizcarlosfarmaceutico.webnode.com/news/fases-farmaceuticas/>. Acesso em:</p><p>21 ago. 2019.</p><p>O conhecimento da farmacocinética é fundamental para o desenvolvimento</p><p>de fármacos, tanto para se entender os testes pré-clínicos de toxicidade e toda a</p><p>farmacologia animal quanto para decidir sobre o esquema posológico apropriado</p><p>para ser empregado em ensaios clínicos para testar a sua eficácia (RANG; DALE,</p><p>RITTER, 2012).</p><p>Um entendimento dos princípios gerais da farmacocinética é importante</p><p>para os clínicos, que precisam entender como se chegou às recomendações</p><p>de dosagens para os fármacos licenciados, para que sejam utilizados de</p><p>modo adequado. Os clínicos também precisam entender os princípios da</p><p>farmacocinética para identificar e avaliar possíveis interações medicamentosas.</p><p>Eles também precisam ser capazes de interpretar as concentrações do fármaco</p><p>para monitoração terapêutica do fármaco (MTF) e para ajustar o esquema posológico</p><p>de maneira racional. Em especial, para o tratamento de pacientes em estado muito</p><p>grave, os clínicos frequentemente precisam individualizar o esquema posológico</p><p>dependendo da rapidez com que se precisa alcançar uma concentração plasmática</p><p>terapêutica e do comprometimento da depuração do fármaco por causa de doença</p><p>renal ou hepática (RANG; DALE, 2012).</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>34</p><p>3 FARMACODINÂMICA</p><p>A farmacodinâmica estuda a relação do fármaco com o organismo,</p><p>bem como o local de ação, mecanismo de ação, relação entre concentração do</p><p>fármaco e magnitude do efeito, os efeitos e a variação das respostas aos fármacos</p><p>(WHALEN; KAREN, 2016).</p><p>A maior parte dos fármacos necessita ligar-se a um receptor para promover</p><p>seu efeito. Os receptores são proteínas que possuem um ou mais sítios de ligação</p><p>que, quando ativados por substâncias endógenas, são capazes de ativar uma</p><p>resposta fisiológica, ou que podem também reagir com substâncias exógenas, que</p><p>tenham características químicas e estruturais similares às substâncias endógenas</p><p>(BOAS, 2004).</p><p>Substâncias endógenas são substâncias oriundas do interior do organismo.</p><p>Substâncias exógenas são substâncias que têm origem fora do organismo.</p><p>UNI</p><p>A ligação química que ocorre entre o fármaco e o receptor pode ser</p><p>reversível (não covalente) ou irreversível (covalente). A maioria das ligações são</p><p>reversíveis e dinâmicas. A força de ligação é reflexo da afinidade do fármaco</p><p>pelo receptor, ou seja, fármacos com alta afinidade possuem maior tendência de</p><p>se ligar aos receptores do que fármacos com baixa afinidade. Quanto maior for a</p><p>afinidade do fármaco, mais forte será sua ligação, por conseguinte, mais potente</p><p>será a ação do fármaco. Os fármacos que se ligam irreversivelmente só perdem a</p><p>atividade após uma nova síntese do receptor (SCHELLCK, 2005).</p><p>TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA</p><p>35</p><p>FONTE: <https://www.msdmanuals.com/pt/casa/medicamentos/fármaco din%C3%A2mica/</p><p>seletividade-do-local>. Acesso em: 21 ago. 2019.</p><p>FIGURA 11 – INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR</p><p>De acordo com Rang e Dale (2011), há quatro tipos de receptores que</p><p>atuam como alvos farmacológicos:</p><p>Receptores: são os elementos sensores no sistema de comunicação</p><p>química que gerenciam a função de todas as distintas células do organismo,</p><p>sendo mensageiros químicos de hormônios, neurotransmissores ou autacoides (e</p><p>drogas que agem como agonistas ou antagonistas destas substâncias).</p><p>Canais Iônicos: são portões presentes nas membranas celulares, que</p><p>seletivamente permitem a passagem de determinados íons ao ligar-se com o</p><p>fármaco.</p><p>Enzimas: normalmente, a molécula do fármaco é um substrato análogo</p><p>que age como um inibidor competitivo da enzima. Alguns fármacos ligam-</p><p>se diretamente a enzimas celulares alterando a função destes catalisadores e</p><p>modificando diretamente uma via metabólica.</p><p>Moléculas arreadoras (transportadoras): a movimentação de íons,</p><p>pequenas moléculas ou fármacos se dá através da ligação de proteínas carreadoras</p><p>de membrana, alterando o transporte através desta.</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>36</p><p>FIGURA 12 – TIPOS DE ALVOS PARA FÁRMACOS</p><p>RECEPTORES</p><p>Agonista</p><p>Antagonista</p><p>CANAIS IÔNICOS</p><p>Bloqueadores</p><p>Molduladores</p><p>Direito</p><p>Mecanismos</p><p>de transdução</p><p>Abertura/fechamento</p><p>dos canais iônicos</p><p>Ativação/inibição</p><p>de enzimas</p><p>Modulação</p><p>dos canais iônicos</p><p>Transcrição</p><p>do DNA</p><p>Nenhum efeito</p><p>Bloqueio dos mediadores endógenos</p><p>Permeabilidade</p><p>bloqueada</p><p>Aumento ou redução</p><p>da probabilidade</p><p>de abertura</p><p>ENZIMAS</p><p>Inibidor</p><p>Substrato</p><p>falso</p><p>Pró-fármaco</p><p>Inibição da reação</p><p>normal</p><p>Produção</p><p>de metabólito anormal</p><p>Produção</p><p>da substância ativa</p><p>TRANSPORTADORES</p><p>Transporte</p><p>normal</p><p>Inibidor ou Bloqueio do</p><p>transporte</p><p>Substrato</p><p>falso</p><p>Acúmulo de composto</p><p>anormal</p><p>Agonista/substrato normal</p><p>Antagonista/Inibidor</p><p>Produto anormal</p><p>Pró-fármaco</p><p>FONTE: Katzung (2014, p. 26)</p><p>A interação de um receptor com a molécula de um fármaco pode ou</p><p>não resultar na ativação desse receptor, sendo essas moléculas denominadas de</p><p>agonistas ou antagonistas. Os agonistas são fármacos que provocam atividade</p><p>celular máxima (atividade intrínseca = 1), ou seja, possuem afinidade pelo</p><p>receptor e produzem efeito máximo. Os antagonistas competitivos são fármacos</p><p>que bloqueiam o receptor impedindo que o agonista tenha ação farmacológica</p><p>(atividade intrínseca = 0), ou seja, o antagonista tem afinidade pelo receptor, mas</p><p>não produz resposta direta.</p><p>Ainda temos o agonista parcial, como o nome já diz, irá produzir</p><p>parcialmente a ação, ou seja, possui afinidade pelo receptor, mas não produz</p><p>efeito máximo (atividade intrínseca entre 0 e 1) (SCHELLCK, 2005).</p><p>TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA</p><p>37</p><p>FONTE: <http://anestesiologia.paginas.ufsc.br/files/2015/02/Fármaco dinamica-texto.pdf>.</p><p>Acesso em: 26 mar. 2020.</p><p>FIGURA 14 – RESUMO DA AÇÃO DOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS</p><p>38</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• Farmacocinética é o estudo do destino dos fármacos no organismo após sua</p><p>administração e abrange os processos de absorção, distribuição, metabolização</p><p>e excreção (ADME). A ideia de “cinética” (movimento) está relacionada à</p><p>movimentação dos fármacos pelo organismo.</p><p>• A absorção é o primeiro dos processos cinéticos. Para que a absorção dos</p><p>fármacos aconteça, o medicamento precisa primeiramente ser introduzido ou</p><p>administrado ao organismo.</p><p>• A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do</p><p>fármaco e pelos objetivos terapêuticos. Há duas vias principais de administração</p><p>de medicamento, a enteral (via oral, via sublingual, via retal) e parenteral (via</p><p>intramuscular, via subcutânea, via intravenosa).</p><p>• A distribuição é a passagem do fármaco absorvido da corrente sanguínea</p><p>para os tecidos, órgãos e fluidos corporais. A distribuição é afetada por fatores</p><p>fisiológicos e pelas propriedades físico-químicas do fármaco.</p><p>• A biotransformação ou metabolização consiste numa modificação química</p><p>estrutural do fármaco, gerando outra substância, essa será mais polar e mais</p><p>solúvel na água do que o fármaco original.</p><p>• O fígado é o principal órgão de metabolização de 1ª passagem.</p><p>• A excreção é a eliminação do fármaco do organismo, seja na forma inalterada</p><p>ou na forma de metabólitos ativos e/ou inativos. As vias de excreção são os</p><p>rins (principal órgão), pulmão, suor, glândulas lacrimais e salivares, e tubo</p><p>digestivo (fezes e excreção biliar).</p><p>• A farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e</p><p>seus mecanismos de ação.</p><p>• Os receptores são proteínas possuidoras de um ou mais sítios que, quando</p><p>ativados por substâncias endógenas, são capazes de desencadear uma resposta</p><p>fisiológica.</p><p>• Sítios de ação: locais onde as substâncias endógenas ou exógenas (fármacos)</p><p>interagem para promover uma resposta fisiológica ou fármaco lógica.</p><p>• Para produzir efeito farmacológico, o fármaco precisa ter duas características:</p><p>afinidade pelo receptor (capacidade de se ligar) e atividade intrínseca (depois</p><p>39</p><p>de se ligar no receptor tem que ter capacidade de ativar o efeito fármaco lógico).</p><p>• Agonista tem afinidade pelo receptor e produz efeito máximo.</p><p>• Agonistas parciais têm afinidades pelo receptor e não produzem efeito máximo.</p><p>• Antagonistas têm afinidades pelo receptor, mas não produzem respostas diretas.</p><p>Bloqueiam o receptor impedindo que o agonista tenha ação farmacológica.</p><p>40</p><p>1 Que via de administração tem maior probabilidade de submeter uma droga</p><p>a um efeito de primeira passagem?</p><p>a. ( ) Via intravenosa.</p><p>b. ( ) Via inalação.</p><p>c. ( ) Via oral.</p><p>d. ( ) Via sublingual.</p><p>e. ( ) Via intramuscular.</p><p>2 Com relação às vias de administração de medicamentos, classifique V para</p><p>as sentenças verdadeiras e F para as falsas:</p><p>( ) A via oral é usualmente a mais segura, além de ser considerada a mais</p><p>econômica e adequada para a administração de medicamentos.</p><p>( ) A via intramuscular é utilizada quando a substância é muito irritante à</p><p>mucosa gástrica e de fácil absorção.</p><p>( ) A via subcutânea é indicada quando se quer uma absorção muito rápida,</p><p>sendo que as drogas podem ser irritantes aos tecidos.</p><p>( ) Na intravenosa, os medicamentos possuem efeitos mais rápidos.</p><p>( ) Na via respiratória por inalação, as drogas devem ser voláteis e tem-se a</p><p>vantagem de a absorção ser imediata.</p><p>3 Podemos dizer que um antagonista farmacológico é um fármaco que:</p><p>a) ( ) Tem afinidade pelo receptor e possui atividade intrínseca (eficácia).</p><p>b) ( ) Tem afinidade pelo receptor, mas não possui atividade intrínseca.</p><p>c) ( ) Impede a ação de um outro fármaco através de sua destruição.</p><p>d) ( ) Aumenta a excreção de outro fármaco.</p><p>e) ( ) Nenhuma das alternativas.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>41</p><p>TÓPICO 3</p><p>SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E</p><p>CLASSES DE MEDICAMENTOS</p><p>UNIDADE 1</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>O sistema nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central (SNC) (cérebro</p><p>e medula óssea) e o Sistema Nervoso Periférico (neurônios localizados fora do</p><p>cérebro e da medula espinhal). O sistema nervoso periférico está subdividido em</p><p>aferente (que carregam impulsos para o SNC) e eferente (que carregam impulsos</p><p>a partir do SNC). Esta última pode ser tanto somática (envolvido no controle</p><p>voluntário de funções como a contração dos músculos esqueléticos, responsável</p><p>pela locomoção) quanto autônomo involuntário (regulando as necessidades</p><p>diárias e as exigências das funções corporais vitais, como por exemplo, a</p><p>frequência cardíaca). Veremos adiante, de forma mais detalhada, o sistema</p><p>nervoso autônomo.</p><p>Neste tópico, nós abordaremos também resumidamente as classes</p><p>medicamentosas.</p><p>Vamos aos estudos!</p><p>2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO</p><p>O Sistema Nervoso Autônomo (SNA) coordena a regulação e a integração</p><p>das funções corporais de forma inconsciente, ou seja, sem a participação do</p><p>encéfalo. Ele é dividido em três subdivisões: simpático (SNAS), parassimpático</p><p>(SNAP) e o sistema entérico (SNAE). Os dois primeiros estabelecem um vínculo</p><p>entre o sistema nervoso central e os órgãos periféricos (RANG; DALE, RITTER,</p><p>2012).</p><p>De acordo com Rang, Dale e Ritter (2012), os principais processos de</p><p>regulação que o SNA faz são: a contração e o relaxamento da musculatura lisa</p><p>de vasos e vísceras; as secreções exócrinas e algumas endócrinas; os batimentos</p><p>cardíacos; e o metabolismo energético.</p><p>42</p><p>FIGURA 15 – REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DO SNA</p><p>FONTE: <https://www.anatomiadocorpo.com/sistema-nervoso/autonomo-simpatico-</p><p>parassimpatio/>. Acesso em: 28 ago. 2019.</p><p>43</p><p>O SNA possui dois tipos de neurônios, o pré-ganglionar e o pós-ganglionar.</p><p>No SNAS, os neurônios pré-ganglionares se originam das regiões torácica e</p><p>lombar da medula espinhal e realizam sinapses em duas cadeias de gânglios</p><p>que correm paralelos em cada lado da medula espinhal. Os pós-ganglionares se</p><p>estendem desses gânglios até o tecido que eles inervam e regulam. No SNAP,</p><p>os neurônios pré-ganglionares se originam nas áreas cranial e sacral da medula</p><p>espinhal e fazem sinapse nos gânglios dos órgãos efetores. Os dois principais</p><p>neurotransmissores que atuam no sistema autônomo são a acetilcolina (ACH) e a</p><p>norepinefrina ou noradrenalina (NOR) (SCHELLACK, 2005).</p><p>FIGURA 16 – VIA AUTÔNOMA</p><p>FONTE: <https://docplayer.com.br/5040021-Sistema-nervoso-autonomo.html>. Acesso em: 29</p><p>ago. 2019.</p><p>Os neurotransmissores promovem respostas excitatórias ou inibitórias</p><p>entre neurônios que se comunicam por sinapses químicas. Normalmente, os</p><p>neurotransmissores são produzidos e armazenados em vesículas no corpo</p><p>da célula neuronal que, posteriormente, são liberadas na fenda sináptica por</p><p>exocitose (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>Vamos ver agora alguns exemplos de neurotransmissores e o seu local de</p><p>ação, demonstrados no quadro a seguir.</p><p>QUADRO 1 – NEUROTRANSMISSORES E SEUS LOCAIS DE AÇÃO</p><p>Neurotransmissor Local de ação</p><p>Acetilcolina SNC, nervos parassimpáticos</p><p>Serotonina (5-Hidroxitriptamina)</p><p>SNC, células cromafins do trato digestivo, células</p><p>entéricas</p><p>GABA SNC</p><p>Glutamato SNC</p><p>Aspartato SNC</p><p>Glicina Espinha dorsal</p><p>Histamina Hipotálamo</p><p>Epinefrina</p><p>(adrenalina)</p><p>Medula adrenal, algumas células do SNC</p><p>44</p><p>Norepinefrina (noradrenalina) SNC, nervos simpáticos</p><p>Dopamina SNC</p><p>Adenosina SNC, nervos periféricos</p><p>ATP Nervos simpáticos, sensoriais e entéricos</p><p>Óxido Nítrico SNC, trato gastrointestinal</p><p>FONTE: Adaptado de Garriba (2011)</p><p>Depois de transmitida, a ação é finalizada pela quebra (metabolismo)</p><p>do neurotransmissor ainda na sinapse ou no axônio terminal. São exemplos de</p><p>enzimas que realizam este metabolismo de neurotransmissores (e seus análogos)</p><p>(RANG; DALE, 2011):</p><p>• Acetilcolinesterase – inativa a acetilcolina.</p><p>• Monoaminoxidade (MAO) – inativa noradrenalina e serotonina.</p><p>• Catecol-O-metiltransferase (COMT) – inativa noradrenalina e serotonina.</p><p>Os produtos do metabolismo são levados de volta ao axônio terminal para</p><p>reciclagem. Pode também ocorrer reabsorção do neurotransmissor íntegro pelo</p><p>axônio terminal (RANG; DALE, 2011).</p><p>FIGURA 17 – FENDA SINÁPTICA</p><p>FONTE: <https://alunosonline.uol.com.br/biologia/neurotransmissores.html>. Acesso em: 30 ago.</p><p>2019.</p><p>3 CLASSES MEDICAMENTOSAS</p><p>Caro acadêmico! Existe uma ampla diversidade de classes medicamentosas,</p><p>as quais agem no sistema nervoso central, endócrino, digestivo, pulmonar,</p><p>cardiovascular, em processos inflamatórios, em hospedeiros, entre outros sítios de</p><p>ação. Além disso, são estudados seus mecanismos de ação, seus feitos terapêuticos,</p><p>metabólitos, efeitos adversos, interações e toxicidade. Abordaremos resumidamente</p><p>45</p><p>algumas classes medicamentosas.</p><p>3.1 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO</p><p>CENTRAL (SNC)</p><p>Os fármacos que afetam o SNC atuam em alguma etapa do processo</p><p>de neurotransmissão, pode ser tanto na pré-sinapse como na pós-sinapse. O</p><p>tratamento do Parkinson, por exemplo, é direcionado para o controle de déficit</p><p>de dopamina, do excesso de acetilcolina e para os tremores musculares. Assim,</p><p>o principal medicamento para essa patologia é a levodopa ou L-dopa, que é um</p><p>precursor metabólico da dopamina, sua ação é restabelecer os níveis de dopamina</p><p>nos centros extrapiramidais (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>A ansiedade está associada ao aumento nas concentrações de serotonina e</p><p>noradrenalia nas sinapses cerebrais. Em vista disso, os fármacos ansiolíticos têm por</p><p>ação diminuir as concentrações desses neurotransmissores. As principais classes</p><p>medicamentosas para esse tratamento são os benzodiazepínicos (alprazolam),</p><p>os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (fluoxetina) e inibidores da</p><p>recaptação de serotonina e noradrenalina (Venlafaxina). Já na depressão ocorre</p><p>o contrário da ansiedade, há uma diminuição na concentração de serotonina</p><p>e noradrenalina, o objetivo terapêutico é aumentar as concentrações desses</p><p>neurotransmissores na fenda sináptica. As principais classes medicamentosas</p><p>para o tratamento da depressão são os antidepressivos tricíclicos (imipramina), os</p><p>inibidores seletivos da recaptação de serotonina e os inibidores da monoaminoxidase</p><p>(exemplo: moclobemida) (KATZUNG, 2014).</p><p>3.2 FÁRMACOS</p><p>QUE ATUAM NO SISTEMA CARDIO-</p><p>VASCULAR</p><p>Os agentes anti-hipertensivos atuam produzindo efeitos ao interferirem</p><p>nos mecanismos normais de regulação da pressão arterial. De acordo com Katzung</p><p>(2014), dispomos de quatro tipos de anti-hipertensivos, são eles:</p><p>• Diuréticos: reduzirão a pressão arterial principalmente por meio da diminuição</p><p>de sódio corporal e diminuição do volume sanguíneo. Como exemplos dessa</p><p>classe temos os tiazídicos (hidroclorotiazida), diuréticos de alça (furosemida),</p><p>espirolactona e eplerenona.</p><p>• Agentes simpaticoplégicos: são fármacos que baixarão a pressão arterial</p><p>por meio da redução da resistência vascular periférica, diminuição da função</p><p>cardíaca e aumento do acúmulo venoso nos vasos. Como exemplos dessa classe</p><p>temos a cloridina, metildopa, reserpina e guanetina.</p><p>• Vasodilatadores diretos: esses fármacos reduzirão a pressão arterial ao</p><p>relaxarem o músculo liso vascular, relaxando assim os vasos de resistência e em</p><p>graus variáveis, aumentando também a capacitância vascular. Como exemplos</p><p>dessa classe temos verapramil, minoxidil, hidralazina e diltiazem.</p><p>46</p><p>• Agentes que bloqueiam a produção ou ação da angiotensina: reduzirão a</p><p>resistência vascular periférica e o volume sanguíneo. Como exemplos dessa</p><p>classe temos o captopril e a losartana.</p><p>Além disso, a atuação desses fármacos por diferentes mecanismos permite a</p><p>associação de dois ou mais fármacos para o tratamento da hipertensão, aumentando</p><p>a eficácia e diminuindo assim a toxicidade em alguns casos.</p><p>3.3 ANTIBIÓTICOS</p><p>Os antibióticos são substâncias naturais ou sintéticas que atuam sobre</p><p>microrganismos, inibindo o seu crescimento ou causando a sua eliminação. Eles</p><p>podem ser classificados como bactericidas, quando ocasionam a morte da bactéria,</p><p>ou bacteriostáticos, quando propiciam a inibição do crescimento microbiano</p><p>(WALSH, 2003), ou seja, exercem efeito prevenindo ou tratando doenças infecciosas.</p><p>A atividade específica desses fármacos vem de sua seletividade para alvos</p><p>que são exclusivos dos microrganismos procariotas e fungos, protegendo assim</p><p>nossas células da ação desses fármacos (KATZUNG, 2014).</p><p>Os antibióticos de origem natural e seus derivados semissintéticos e</p><p>sintéticos diferem uns dos outros quanto as suas propriedades químicas, seus</p><p>espectros e mecanismos de ação. As principais classes de antibióticos em uso</p><p>clínico são: β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapeninas, oxapeninas</p><p>e monobactamas), tetraciclinas, aminoglicosídeos, macrolídeos, peptídios</p><p>cíclicos (glicopeptídeos, lipodepsipeptídeos), estreptograminas, sulfonamidas,</p><p>fluoroquinolonas, oxazolidinonas e entre outros (lincosamidas, cloranfenicol,</p><p>rifamicinas etc.) (KATZUNG, 2014).</p><p>FIGURA 18 – PRINCIPAIS ANTIBIÓTICOS, ALVOS E MECANISMOS DE AÇÃO DOS</p><p>AGENTES ANTIMICROBIANOS</p><p>FONTE: Guimarães, Momesso e Pupo (2010, p. 669)</p><p>Antibióticos Alvo Mecanismo de ação</p><p>β-lactâmicos (oxapeninas, sulfoxapeninas)</p><p>Macrolídeos, lincosamidas, estreptograminas</p><p>(dalfopristina e quinupristina), cloranfenicol,</p><p>oxazolidinonas (linezolida)</p><p>Aminoglicosídeos, tetraciclinas</p><p>Glicopeptídeos (vancomicina, teicoplanina)</p><p>Peptídeos não ribossomais (bacitracina,</p><p>gramicidina C, polimixina B)</p><p>Lipodepsipeptídeos (daptomicina)</p><p>Rifampicina</p><p>Fluroquinolonas</p><p>Sulfonamidas</p><p>β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas,</p><p>carbapeninas, monobactamas)</p><p>Enzima β-lactamase</p><p>Enzima transpeptidase</p><p>Subunidade 50S ribossômica</p><p>Subunidade 30S ribossômica</p><p>Dipeptídeo terminal D-Ala-D-Ala do</p><p>peptideoglicano</p><p>Membrana plasmática</p><p>Membrana plasmática</p><p>RNA polimerase dependente de DNA</p><p>Enzima DNa girase</p><p>Enzima di-hidropteroato sintetase</p><p>Inibição da formação de ligação cruzada entre cadeias de</p><p>peptideoglicano, impedindo a formação correta da parede</p><p>celular bacteriana.</p><p>Inibição da enzima de resistência bacteriana, que degrada</p><p>antibióticos β-lactâmicos.</p><p>Inibição da síntese proteico basteriana.</p><p>Inibição da síntese proteica basteriana.</p><p>Bloqueio da replicação e reparo do DNA.</p><p>Bloqueio da formação de cofatores do ácido fólico, importantes</p><p>para síntese de ácidos nucleicos.</p><p>Complexação com as cadeias peptídicas não ligadas e bloqueio</p><p>da transpeptidação, impedindo a formação correta da parede</p><p>celular bacteriana.</p><p>Afetam permeabilidade da membrana bacteriana por</p><p>facilitares o movimento descontrolado de íons através da</p><p>membrana.</p><p>Afeta permeabilidade da membrana bacteriana e bloqueia</p><p>síntese de ácido pipoteicoico, componente da membrana</p><p>externa de bactérias Gram positivo.</p><p>Inibição da síntese de RNA.</p><p>47</p><p>3.4 ANTIFÚNGICOS</p><p>Os antifúngicos são fármacos utilizados no tratamento das micoses</p><p>subcutâneas, cutâneas e sistêmicas. Os fármacos de uso mais frequente são</p><p>a anfotericina B e os “azois” (cetoconazol, fluconazol e itraconazol). Estas</p><p>duas classes de medicamentos têm como alvo a membrana celular dos fungos</p><p>(HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>O mecanismo de ação da anfotericina B baseia-se na ligação da droga ao</p><p>ergosterol da membrana celular dos fungos sensíveis, formando poros ou canais,</p><p>resultando em um aumento na permeabilidade da membrana que permite o</p><p>extravasamento de diversas pequenas moléculas, levando à morte celular fúngica</p><p>(HOWLAND; MYCEK, 2007). A anfotericina B é um potente fungicida de largo</p><p>espectro de ação, porém possui efeitos adversos significantes como nefrotoxicidade</p><p>e febre com calafrios. A farmacocinética deste fármaco não permite administração</p><p>via oral sendo administrado por via intravenosa (GOODMAN; GILMAN, 1996).</p><p>A nistatina é um antifúngico semelhante à anfotericina B, mas seu uso é restrito</p><p>para via tópica devido ao fato de possuir toxicidade sistêmica (HOWLAND;</p><p>MYCEK, 2007).</p><p>O cetoconazol foi o primeiro da classe dos “azois” a ser utilizado por</p><p>via oral. O mecanismo de ação dessa classe baseia-se na inibição da esterol-14-</p><p>α-desmetilase, bloqueando, assim, a desmetilação do lanosterol em ergosterol,</p><p>desorganizando a estrutura e a função da membrana, bem como inibindo o</p><p>crescimento da célula antifúngica (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>3.5 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS</p><p>Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) representam uma ampla</p><p>classe heterogênea de fármacos, muito disseminado no mundo. São empregados</p><p>no tratamento da dor aguda e crônica decorrente de processo inflamatório, nas</p><p>osteoartrites, artrite reumatoide e distúrbios musculoesqueléticos. Esses fármacos</p><p>são ácidos orgânicos fracos que possuem um ou mais anéis aromáticos ligados</p><p>a um grupamento ácido funcional (MONTEIRO et al., 2008) e exercem efeito</p><p>antipirético (controle da febre), analgésico e anti-inflamatório. O mecanismo</p><p>envolvido no efeito desses medicamentos está relacionado com a inibição da</p><p>síntese de prostaglandinas mediante ao bloqueio da ciclooxigenase1 (COX-1) e</p><p>ciclooxigenase2 (COX-2), criando subgrupos de AINE seletivos e não seletivos</p><p>para COX-2 (BATLOUNI, 2010).</p><p>48</p><p>FIGURA 19 – CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA DOS PRINCIPAIS AGENTES ANTI-</p><p>INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (s)</p><p>FONTE: MONTEIRO et al. (2008, p. 54)</p><p>Com relação à farmacocinética, esses fármacos são bem absorvidos e sua</p><p>biodisponibilidade não é considerada modificada pela presença de alimentos.</p><p>O metabolismo ocorre, em grande parte, pelas famílias CYP3A ou CYP2C das</p><p>enzimas P450 do fígado. A principal via de eliminação é a excreção renal, mas</p><p>quase todos os AINEs sofrem graus variáveis de excreção biliar e reabsorção</p><p>(circulação entero-hepática). Ligam-se amplamente na albumina plasmática</p><p>(KATZUNG, 2014).</p><p>Os efeitos colaterais dos AINEs por vezes são muito semelhantes, isso se</p><p>deve à inibição de prostaglandinas. Os principais efeitos colaterais são gastrite,</p><p>disfunção plaquetária, comprometimento renal e asma (KATZUNG, 2014).</p><p>49</p><p>Para saber mais sobre outras classes de medicamentos e aprofundamento</p><p>deste conteúdo, acesse a Biblioteca Virtual da Uniasselvi, através do site https://portal.</p><p>uniasselvi.com.br/graduacao/alunos/bibliotecas/biblioteca-virtual e pesquise livros de</p><p>Farmacologia.</p><p>UNI</p><p>50</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR</p><p>INTERAÇÕES DE</p><p>MEDICAMENTOS COM ÁLCOOL: VERDADES E</p><p>MITOS</p><p>Lenita Wannmacher</p><p>O que é considerado como verdade?</p><p>O emprego de bebidas alcoólicas está genericamente contraindicado</p><p>durante a gestação, pois não se identificou limiar seguro para o álcool na gênese</p><p>da síndrome alcoólica fetal que pode ocorrer em até 30% dos filhos de mães</p><p>dependentes de álcool. A síndrome completa associa-se a uso crônico de álcool</p><p>(consumo de 48 ou mais gramas de álcool/dia) pela gestante no primeiro trimestre</p><p>da gravidez, não se excluindo efeitos parciais com a ingestão de menores doses ou</p><p>em segundo e terceiro trimestres de gestação. As peculiaridades farmacocinéticas</p><p>da gestante podem afetar as características do álcool, contribuindo para a</p><p>neurotoxicidade que se estabelece durante o desenvolvimento fetal. O efeito</p><p>teratogênico do álcool em humanos é dose-dependente. Os neonatos de mães</p><p>alcoolistas estão sob maior risco de síndrome fetal do que os de bebedoras</p><p>moderadas.</p><p>Outro fato inconteste é que o uso concomitante de álcool com outros</p><p>depressores do sistema nervoso central exacerba efeitos, tais como sedação,</p><p>prejuízo de coordenação motora e de memória, risco de quedas etc., pelo que</p><p>deve ser desaconselhado o emprego simultâneo.</p><p>O que é considerado um mito?</p><p>Um conceito arraigado entre os leigos é de que não se deva utilizar qualquer</p><p>quantidade de bebida alcoólica durante o tratamento com antimicrobianos</p><p>porque aquela prejudica a eficácia desses. Em realidade, não há em geral</p><p>interferência com a eficácia de antimicrobianos. Outras razões, no entanto, podem</p><p>justificar está recomendação. A primeira é de que não parece lógico estar sob</p><p>tratamento para uma doença infecciosa e utilizar álcool com objetivo recreacional,</p><p>especialmente se houver risco de intoxicação alcoólica. A outra consiste na</p><p>contraindicação específica de uso de bebida alcoólica concomitante ao de alguns</p><p>antimicrobianos, como metronidazol, cloranfenicol e sulfas, pois causam reação</p><p>similar à do dissulfiram (ver adiante), em presença de álcool. Ainda, se a ingestão</p><p>corresponder a grande volume de líquido (de cerveja, por exemplo), a sobrecarga</p><p>hídrica aumentará filtração glomerular e diurese, acelerando a excreção renal de</p><p>fármacos ativos.</p><p>Também há relação entre uso abusivo de álcool, nicotina, cocaína e</p><p>maconha e suscetibilidade aumentada a infecções. Essas substâncias interagiriam</p><p>com receptores específicos em células do sistema imune, produzindo</p><p>TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA</p><p>51</p><p>imunomodulação. Álcool exerce efeito imunomodulador, embora não mediado</p><p>por receptor.</p><p>Assim, não é proibitivo o uso social de álcool, pois não está relacionado</p><p>à perda de eficácia dos antimicrobianos em geral. No entanto, o uso abusivo é</p><p>totalmente desaconselhado.</p><p>Para compreender essas interações – tanto sinergias quanto antagonismos</p><p>– é preciso considerar sua classificação pelo modo de atuação:</p><p>Farmacocinética – em que o álcool acelera o esvaziamento gástrico, altera</p><p>a biotransformação de fármacos (exemplo: interação de álcool com metronidazol</p><p>– efeito tipo dissulfiram) ou sua excreção.</p><p>Farmacodinâmica – em que o álcool interfere em sítio de ação dos fármacos,</p><p>por meio de modificação em receptores, neurotransmissores ou efetores.</p><p>Interações de efeito – quando o álcool reforça ou inibe os efeitos de outros</p><p>fármacos, atuando em sítios diferentes e por mecanismos diversos (exemplo:</p><p>sinergia dos efeitos de depressores do sistema nervoso central, como sedativos,</p><p>opioides, anestésicos gerais etc.).</p><p>Do ponto de vista clínico, interessa saber se a interação será benéfica ou</p><p>prejudicial, o que vale tanto para sinergias como para antagonismos. Para não</p><p>falar apenas dos efeitos maléficos do álcool, a ingestão moderada e sistemática</p><p>de bebidas alcoólicas em pacientes cardiopatas tem sido associada com baixa</p><p>mortalidade em doença coronariana, reforçando a ação de outros fármacos</p><p>destinados ao controle dessa condição. Um estudo transversal cruzado investigou</p><p>a interação entre moderada quantidade de vinho com ácidos graxos ômega-3</p><p>(ácido alfa-linolênico) provenientes da dieta em pacientes coronariopatas. Nos</p><p>pacientes que tomavam vinho, as concentrações de ômega-3 foram maiores do</p><p>que nos que não o faziam. Atribuiu-se ao vinho um efeito protetor comparável ao</p><p>da ingestão de peixe. Também se relataram interações com flavonoides e outros</p><p>componentes polifenólicos do vinho tinto.</p><p>Como antisséptico, o álcool destrói muitos microrganismos encontrados na</p><p>pele. Associado ao iodo (álcool iodado), em concentrações ótimas, ou em solução</p><p>aquosa (70% p/v), constitui-se num dos mais eficazes antissépticos disponíveis.</p><p>Pela vasodilatação que determina, aumentando a dissipação de calor corporal,</p><p>pode ser considerado um agente antifebril, reforçando o efeito de antitérmicos.</p><p>Em pacientes com dor crônica refratária a outras medidas, o bloqueio anestésico</p><p>definitivo é obtido com injeção direta de altas concentrações de álcool nos nervos</p><p>periféricos (neurólise).</p><p>Ao contrário, exacerba os efeitos do aumento da secreção gástrica em</p><p>doença péptica. A exposição crônica induz alterações hepáticas que variam</p><p>desde infiltração gordurosa subclínica até hepatites clinicamente identificáveis e</p><p>esteatose, evoluindo com frequência para cirrose. As alterações hepáticas, mesmo</p><p>subclínicas, podem ser detectadas laboratorialmente por elevação de gama-</p><p>52</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>glutamiltransferase (GGT), cuja dosagem se tornou teste de triagem diagnóstica.</p><p>Também se elevam bilirrubinas e transaminases, e diminui a atividade de</p><p>protrombina.</p><p>Interações clinicamente relevantes</p><p>Farmacocinética</p><p>O álcool é absorvido no estômago e, predominantemente, no intestino</p><p>delgado. Sua biodisponibilidade é de 100%. A presença de alimento retarda o</p><p>esvaziamento gástrico, diminuindo a velocidade de absorção e produzindo</p><p>menor intensidade de efeitos. Distribui-se amplamente no organismo, atingindo</p><p>concentrações cerebrais semelhantes às plasmáticas. A biotransformação hepática</p><p>do álcool envolve duas enzimas: álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase.</p><p>A primeira metaboliza o álcool a acetaldeído, substância tóxica e carcinogênica.</p><p>Numa segunda etapa, acetaldeído transforma-se em acetato que, por sua vez, é</p><p>facilmente metabolizado em água e CO2. Enzimas do sistema citocromo P450</p><p>(CYP2E1) e catalase também metabolizam álcool em acetaldeído. Todavia, CYP2E1</p><p>somente se ativa depois de a pessoa ter consumido grande quantidade de álcool,</p><p>e catalase metaboliza somente pequena fração de álcool no organismo. Álcool</p><p>também pode interagir com ácidos graxos, formando ésteres que contribuem</p><p>para o dano hepático e pancreático.</p><p>A eliminação obedece à cinética de ordem zero. O fígado só consegue</p><p>metabolizar uma quantidade fixa na unidade de tempo, aproximadamente 10 ml</p><p>por hora, em média. Se o indivíduo ingeriu 40 ml, a meia-vida será de duas horas.</p><p>Para 80 ml, a meia-vida será de quatro horas.</p><p>Etanol altera a expressão ou a atividade de algumas enzimas utilizadas</p><p>na biotransformação de vários fármacos. Em uso crônico, induz a atividade</p><p>microssomal, determinando maior metabolismo de alguns fármacos. Em caso</p><p>de sobrecarga aguda de álcool, há competição por sistemas detoxificadores</p><p>hepáticos, com diminuição do metabolismo de certos medicamentos.</p><p>Etanol induz a enzima CYP2E1, envolvida na formação do metabólito</p><p>hepatotóxico de paracetamol. Por isso, no decorrer de anos, associou-se dano</p><p>hepático a uso de paracetamol em pacientes alcoolistas.</p><p>Ensaios randomizados e controlados por placebo mostraram que a ingestão</p><p>repetida de dose terapêutica de paracetamol durante 48 horas por pacientes com</p><p>alcoolismo grave não produziu aumento em aminotransferases hepáticas, tempo</p><p>de protrombina e outros parâmetros bioquímicos, nem manifestações clínicas</p><p>adversas em comparação ao placebo. Em vários estudos, dose única de 1-2 gramas</p><p>de paracetamol, administrada a pacientes alcoólicos para estudar metabolismo,</p><p>não causou danos</p><p>hepáticos. Assim, o uso terapêutico de paracetamol em</p><p>alcoolistas é razoável. Para controle de dor crônica nesses indivíduos, paracetamol</p><p>deve ser preferido ao uso prolongado de anti-inflamatórios não esteroides.</p><p>TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA</p><p>53</p><p>Interação pouco comum é a que ocorre entre álcool e dissulfiram,</p><p>caracterizada por rubefação, cefaleia, náuseas e vômitos, e taquicardia (reação</p><p>Antabuse). Baseado nisso, dissulfiram tem sido usado no manejo de pacientes</p><p>com dependência alcoólica. Dissulfiram interfere no metabolismo do álcool por</p><p>meio da inibição irreversível da enzima acetaldeído desidrogenase, levando ao</p><p>aumento de acetaldeído, responsável pelos sintomas desagradáveis.</p><p>Reações similares às do dissulfiram em presença de álcool ocorrem com</p><p>os medicamentos vistos no Quadro a seguir.</p><p>O álcool afeta a ação de histamina porque ambos têm enzimas</p><p>metabolizadoras em comum, tais como a aldeído desidrogenase e a aldeído</p><p>oxidase. O acetaldeído pode competir com aldeídos derivados do metabolismo de</p><p>histamina. Antagonistas H2 influenciam o metabolismo do álcool por inibição de</p><p>enzimas que o biotransformam no fígado e no estômago. A diminuída atividade</p><p>da desidrogenase alcoólica aumenta as concentrações de etanol, resultando em</p><p>diminuição de habilidades psicomotoras.</p><p>Álcool também interfere no metabolismo de metilfenidato. Em pequeno</p><p>ensaio clínico cruzado18, metilfenidato foi administrado 30 minutos antes de</p><p>etanol, 30 minutos depois de etanol e sem etanol a 10 homens e 10 mulheres</p><p>sadios. Etanol antes e depois de metilfenidato aumentou significativamente as</p><p>concentrações plasmáticas desse em relação ao valor sem álcool, bem como as</p><p>médias das áreas sob a curva correspondentes. Efeitos estimulantes foram mais</p><p>relatados por mulheres de que por homens.</p><p>Medicamentos que aceleram o esvaziamento gástrico (metoclopramida,</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>54</p><p>eritromicina, ácido acetilsalicílico) aumentam a absorção de álcool no intestino</p><p>delgado, influenciando o metabolismo de primeira passagem do álcool e</p><p>aumentando suas concentrações plasmáticas 16. Ao contrário, simpaticomiméticos,</p><p>anticolinérgicos e opioides reduzem a absorção de etanol e retardam o pico</p><p>plasmático. Dentre fármacos que têm metabolismo reduzido por sobrecarga</p><p>aguda de álcool estão varfarina, tolbutamida e doxiciclina. A não detoxificação</p><p>resulta em aumento das concentrações, com maior risco de efeitos tóxicos.</p><p>Farmacodinâmica</p><p>O álcool pode induzir tolerância fármaco dinâmica, associada ao</p><p>desenvolvimento de dependência física. Na vigência de tolerância pode haver</p><p>concentrações plasmáticas muito altas com mínima ou até nenhuma expressão</p><p>clínica de intoxicação. Não há, entretanto, tolerância aos efeitos letais do álcool.</p><p>Existe tolerância cruzada entre álcool e outros depressores generalizados do</p><p>SNC, como barbitúricos e benzodiazepínicos, o que permite que nos processos</p><p>de desintoxicação do álcool sejam utilizados fármacos similares do ponto de vista</p><p>fármaco dinâmico – habitualmente diazepam – que competem pelo mesmo sítio</p><p>de ação e facilitam o processo controlado de abstinência sem sintomas exagerados.</p><p>Benzodiazepínicos constituem os agentes de escolha para o tratamento da</p><p>síndrome de abstinência alcoólica. Quando comparados com placebo ou outros</p><p>fármacos, benzodiazepínicos – particularmente os de longa ação (clordiazepóxido,</p><p>oxazepam) – demonstraram eficácia em desfechos clínicos: gravidade dos</p><p>sintomas de abstinência, ocorrência de delirium e convulsões, entre outros. A</p><p>preferência por agentes de longa ação, além da eficácia propriamente dita, leva</p><p>em conta o potencial de abuso, o qual parece maior para agentes de curta ação.</p><p>Interações de efeito</p><p>Depressores do sistema nervoso central – anestésicos gerais, analgésicos</p><p>opioides, antipsicóticos, anticonvulsivantes, anti-histamínicos, hipno-sedativos e</p><p>antidepressivos e outros psicotrópicos – podem apresentar interações sinérgicas</p><p>com álcool, aprofundando a depressão central.</p><p>Diferentemente de anti-histamínicos H1 que mostram sedação aumentada</p><p>e desempenho psicomotor alterado pelo uso de álcool, desloratadina, em dose</p><p>única, não potenciou os efeitos depressores do álcool. Em estudo cruzado,</p><p>duplocego e controlado por placebo, 25 adultos foram alocados para receber</p><p>desloratadina administrada sozinha e com álcool e placebo sozinho e com álcool.</p><p>Os resultados de cinco testes não mostraram diferenças significativas entre</p><p>desloratadina sozinha e com álcool versus placebo sozinho e com álcool. No</p><p>entanto, houve diferenças entre desloratadina e placebo sozinhos versus ambos</p><p>com álcool (P < 0,01). Os efeitos adversos foram de leve a moderada gravidade.</p><p>Anticonvulsivantes também têm sido preconizados para tratamento da</p><p>abstinência alcoólica. Propalada vantagem desses agentes seria a ausência de</p><p>interação com álcool e de indução de dependência física. Em estudo duplocego,</p><p>TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA</p><p>55</p><p>35 indivíduos alcoolistas receberam 1200 mg de gabapentina (n=18) ou placebo</p><p>(n=17) por oito dias. Não houve efeito de gabapentina sobre a compulsão para</p><p>beber ou o padrão de uso do álcool, mas ela foi tão bem tolerada quanto o placebo</p><p>sob uso concomitante de álcool.</p><p>Já ensaio clínico brasileiro, randomizado, duplocego e controlado por</p><p>placebo, avaliou o efeito do tratamento de gabapentina na redução de consumo</p><p>e compulsão por álcool em 60 homens que ingeriam 165-170 g/dia de álcool e</p><p>foram previamente desintoxicados. Após 28 dias de tratamento, o grupo que</p><p>recebeu gabapentina reduziu significativamente o número de drinques por dia</p><p>e a percentagem de dias de ingestão pesada de álcool (P = 0,02 para ambos os</p><p>desfechos) e aumentou a percentagem de dias de dias de abstinência (P = 0,008) em</p><p>comparação ao grupo placebo. O perfil de segurança do tratamento foi favorável.</p><p>Outro estudo corroborou a boa tolerabilidade do fármaco concomitante</p><p>com álcool, mas não demonstrou eficácia no tratamento da dependência e da</p><p>abstinência.</p><p>Naltrexona, antagonista de opioides, contrapõe-se ao efeito do álcool,</p><p>provavelmente por reduzir sintomas prazerosos desencadeados pelo uso de</p><p>bebidas alcoólicas. Em um estudo, naltrexona diminuiu os efeitos do álcool sobre</p><p>excitação, elevação do humor, compulsão e bem-estar. Os efeitos de naltrexona</p><p>são mais acentuados em indivíduos com polimorfismos genéticos.</p><p>É comum o uso recreacional combinado de vários psicotrópicos. Em estudo</p><p>cruzado, duplocego e controlado por placebo, os usos combinado e isolado de</p><p>álcool e 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA – ecstasy) foram avaliados com</p><p>respeito à capacidade de dirigir e no desempenho de outras tarefas relacionadas</p><p>ao dirigir. O álcool interfere com tal desempenho, bem como o ecstasy, em menor</p><p>grau. Este significativamente moderou a alteração do álcool no teste de direção</p><p>em estrada, mas não o impedimento de outras tarefas induzido por álcool.</p><p>Estudo similar mostrou aumento de 13% nas concentrações plasmáticas de</p><p>MDMA depois do uso de álcool, enquanto as concentrações de álcool decresceram</p><p>de 9% a 15%, depois da administração de MDMA. A combinação induziu euforia</p><p>e “bem-estar” mais duradouros do que os vistos com cada um deles isoladamente.</p><p>MDMA reverteu a sedação induzida por álcool, mas não reduziu os sintomas de</p><p>embriaguez ou o impedimento no desempenho psicomotor.</p><p>Etanol aumenta os efeitos de ivermectina e loperamida sobre o sistema</p><p>nervoso central. Acentua a tendência a sangramento digestivo decorrente do</p><p>uso de ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteroides, porque destrói a</p><p>barreira de muco gástrico e aumenta a retrodifusão de íons hidrogênio.</p><p>Em revisão sistemática sobre interações com analgésicos, os autores</p><p>encontraram relatos de caso de interações entre álcool e anti-inflamatórios não</p><p>esteroides, anti-hipertensivos, metotrexato em altas doses, lítio e depressores do</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>56</p><p>sistema nervoso central. Ao contrário,</p><p>não se encontrou evidência de que ingestão</p><p>alcoólica recente possa exacerbar a hepatotoxicidade de paracetamol.</p><p>Conclusões</p><p>• Ingestão de álcool, como sobrecarga aguda ou em uso crônico, tem potencial de</p><p>interação com medicamentos, atuando por mecanismos diferentes.</p><p>• As consequências clínicas das interações são bilaterais: álcool interferindo com</p><p>o efeito de outros fármacos ou esses interferindo com os efeitos do álcool.</p><p>• As interações podem ser fármaco cinéticas, fármaco dinâmicas e de efeito.</p><p>• Interações fármaco cinéticas resultam em:</p><p>- interferência na velocidade de esvaziamento gástrico: aumento (metoclopramida,</p><p>eritromicina, ácido acetilsalicílico) e diminuição (simpaticomiméticos,</p><p>anticolinérgicos e opioides), acarretando maior ou menor absorção de álcool,</p><p>respectivamente;</p><p>- interferência na biotransformação hepática, havendo indução (por exemplo,</p><p>paracetamol), inibição (com antagonistas H2, por exemplo) ou competição</p><p>em sobrecarga alcoólica por enzimas que detoxificam outros fármacos (como</p><p>varfarina, tolbutamida e doxiciclina);</p><p>- interferência na biotransformação do álcool, com acúmulo de acetaldeído,</p><p>responsável pela reação tipo dissulfiram (como metronidazol);</p><p>• Interações fármaco dinâmicas resultam em: tolerância cruzada entre álcool</p><p>e outros depressores do SNC, pois competem pelo mesmo sítio de ação e</p><p>facilitam o controle da abstinência alcoólica.</p><p>• Interações de efeito resultam em:</p><p>- acentuação dos efeitos de outros depressores do sistema nervoso central</p><p>(antidepressivos, hipno-sedativos, anticonvulsivantes etc.) e dos efeitos</p><p>adversos de outros fármacos (ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não</p><p>esteroides);</p><p>- inibição de efeitos de dependência e abstinência alcoólica (gabapentina,</p><p>naltrexona);</p><p>• O reconhecimento de potenciais interações entre álcool e medicamentos, as</p><p>quais sejam capazes de gerar danos, deve desestimular o uso de polifarmácia</p><p>em indivíduos sabidamente etilistas.</p><p>• A atenção para preparações medicamentosas que contenham álcool permite</p><p>evitar o uso em indivíduos mais suscetíveis à sua presença, como crianças,</p><p>gestantes e idosos.</p><p>FONTE: Disponível em: <http://www.ufrgs.br/boletimcimrs/2007-Intera%C3%A7%C3%B5esmedi</p><p>camentosx%C3%A1lcool.pdf>. Acesso em: 21 ago. 2019.</p><p>57</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• O Sistema Nervoso Autônomo regula as condições internas do organismo,</p><p>transmite todas as informações do SNC para o restante do corpo, exceto</p><p>para a inervação motora da musculatura esquelética. Controla funções que</p><p>não requerem controle do consciente. Ex.: frequência cardíaca e respiratória,</p><p>pressão arterial. E é dividido em SN parassimpático (resposta ao estresse) e</p><p>simpático (homeostase do descanso).</p><p>• Os neurotransmissores promovem respostas excitatórias ou inibitórias entre</p><p>neurônios que se comunicam por sinapses químicas.</p><p>• Os fármacos, que afetam o SNC, atuam em alguma etapa do processo de</p><p>neurotransmissão, pode ser tanto na pré-sináptica como na pós-sináptica.</p><p>• O principal medicamento para Parkinson é a levodopa, que é um precursor</p><p>metabólico da dopamina e sua ação é restabelecer os níveis de dopamina.</p><p>• A ansiedade está associada a um aumento nas concentrações de serotonina</p><p>e noradrenalia nas sinapses cerebrais. Na depressão ocorre uma diminuição</p><p>de concentração desses neurotransmissores. As principais classes</p><p>medicamentosas para esses tratamentos são os benzodiazepínicos, os</p><p>inibidores seletivos de recaptação de serotonina, os inibidores de recaptação</p><p>de serotonina-norepinefrina, os antidepressivos tricíclicos e os inibidores da</p><p>monoaminoxidase.</p><p>• As classes de anti-hipertensivos são os diuréticos, agentes simpaticoplégicos,</p><p>vasodilatadores diretos e os agentes que bloqueiam a produção ou ação da</p><p>angiotensina.</p><p>Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem</p><p>pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará você</p><p>ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.</p><p>CHAMADA</p><p>58</p><p>1 Quando ouvimos expressões como: “Meu coração disparou”, “Fiquei tão</p><p>nervoso que comecei a suar”, “Senti a boca seca”, sabemos que essas reações</p><p>são características de um estado emocional alterado e que são controladas</p><p>sob a ação do(s):</p><p>a) ( ) Sistema nervoso autônomo.</p><p>b) ( ) Sistema nervoso somático.</p><p>c) ( ) Hormônios da tireoide.</p><p>d) ( ) Nervos do cerebelo.</p><p>e) ( ) Centro nervoso medular.</p><p>2 Quais são os principais neurotransmissores do S. N. Autônomo?</p><p>a) ( ) Dopamina e Serotonina.</p><p>b) ( ) Noradrenalina e Glutamato.</p><p>c) ( ) GABA e Histamina.</p><p>d) ( ) Aceltilcolina e Norepinefrina.</p><p>e) ( ) Epinefrina e Adenosina.</p><p>3 Quais são as classes de anti-hipertensivos disponíveis para o uso clínico?</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>59</p><p>UNIDADE 2</p><p>TOXICOLOGIA: DA</p><p>ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM</p><p>PLANO DE ESTUDOS</p><p>A partir do estudo desta unidade, você será capaz de:</p><p>• relacionar os principais personagens associados ao desenvolvimento da</p><p>toxicologia;</p><p>• compreender as principais descobertas científicas da toxicologia;</p><p>• analisar o aspecto social, econômico e político da toxicologia;</p><p>• correlacionar os achados toxicológicos da Antiguidade com a toxicologia</p><p>atual.</p><p>Esta unidade está dividida em três tópicos, sendo que em cada um deles,</p><p>você encontrará atividades que o auxiliarão na compreensão dos conteúdos</p><p>apresentados.</p><p>TÓPICO 1 – HISTÓRIA DA TOXICOLOGIA</p><p>TÓPICO 2 – ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA</p><p>TÓPICO 3 – CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos</p><p>em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá</p><p>melhor as informações.</p><p>CHAMADA</p><p>60</p><p>61</p><p>TÓPICO 1</p><p>HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA</p><p>UNIDADE 2</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>“Em vez de raízes, um bebezinho extremamente feio saiu da terra. As</p><p>folhas cresciam diretamente de sua cabeça. Ele tinha a pele verde-clara malhada</p><p>e era visível que berrava a plenos pulmões.</p><p>A professora tirou um vaso de plantas grandes sob a bancada e mergulhou</p><p>nele a mandrágora, cobrindo-a com o composto escuro e úmido até ficarem</p><p>apenas as folhas visíveis. Depois, limpou as mãos, fez sinal com o polegar para os</p><p>alunos e retirou os abafadores dos ouvidos.</p><p>— As nossas mandrágoras são apenas mudinhas, por isso seus gritos ainda</p><p>não dão para matar — disse ela calmamente como se não tivesse feito nada mais</p><p>excitante do que regar uma begônia. — Mas, elas deixarão vocês inconscientes</p><p>por várias horas, e como tenho certeza de que nenhum de vocês quer perder o</p><p>primeiro dia na escola, certifiquem-se de que seus abafadores estão no lugar antes</p><p>de começar a trabalhar. Chamarei sua atenção quando estiver na hora da saída”.</p><p>(Harry Potter e a Câmara Secreta – J. K. Rowling)</p><p>O texto anterior foi retirado do universo fantástico de Harry Potter, criado</p><p>pela escritora inglesa J. K. Rowling. Se você não leu ou assistiu a saga de Harry</p><p>Potter, com certeza, você já ouviu falar dele! Existe forma melhor de começar a</p><p>estudar toxicologia do que falar sobre Harry Potter e a mandrágora?</p><p>Neste tópico iremos “viajar” na história da toxicologia e entender como</p><p>esta ciência evoluiu e se mesclou com a farmacologia e outras ciências para</p><p>constituir o que consideramos hoje como toxicologia moderna. Além disso,</p><p>veremos a utilização tanto benéfica como maléfica dos chamados “venenos” de</p><p>diferentes origens: vegetal, animal e mineral, além dos sintetizados pelo homem.</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>62</p><p>Então, vamos começar a nossa viagem pelo tempo para entender o</p><p>fascinante universo da toxicologia!</p><p>Bom estudo!</p><p>2 O PASSADO DA TOXICOLOGIA</p><p>Além de Harry Potter, em algum outro filme, série, site ou livro, você</p><p>ouviu falar desta planta exótica? Não? Então, vamos começar falando dela e</p><p>assim despertar o nosso “apetite” pela toxicologia!</p><p>A mandrágora (Mandragora officinarum) é uma planta que foi bastante</p><p>utilizada na Idade Média e durante o Renascimento, fortemente associada a cultos</p><p>praticados por feiticeiras e magos. A</p><p>mandrágora é uma fonte de substâncias</p><p>(alcaloides tropânicos), que tanto em baixas quanto em altas doses pode fazer</p><p>com que o indivíduo vivencie diversas situações que vão desde a diminuição da</p><p>secreção salivar e sudorese até alucinações que fazem com que o indivíduo possa</p><p>ver e conversar com pessoas ausentes ou animais que não existem (MARTINEZ;</p><p>ALMEIDA; PINTO, 2009; BURRESSON; COUTEUR, COUTEUR, 2006).</p><p>Quer saber um pouco mais sobre a estrutura, extração, propriedades físico-</p><p>químicas e farmacológicas dos alcaloides tropânicos? Então dê uma “olhada” no link a</p><p>seguir, uma aula bem interessante sobre estes alcaloides! Disponível em:</p><p>https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/1735922/mod_resource/content/1/Alcaloides%20</p><p>%202016.pdf.</p><p>DICAS</p><p>Ainda falando sobre a mandrágora, ela também aparece em livros</p><p>bíblicos, como Gênesis e Cantares, que relatam que o seu uso possui propriedades</p><p>afrodisíacas (MARTINEZ; ALMEIDA; PINTO, 2009; BURRESSON, J.; COUTEUR,</p><p>2006):</p><p>“Raquel: Ora dá-me as mandrágoras de teu filho. Lia: E já pouco que</p><p>hajas tomado o meu marido, tomarás também as mandrágoras de meu filho?</p><p>Raquel: Por isso ele se deitará contigo esta noite, pelas Mandrágoras de teu filho”</p><p>(GÊNESIS, 30:14 apud MARTINEZ; ALMEIDA; PINTO, 2009, s.p.).</p><p>“As mandrágoras exalam o seu perfume, e às nossas portas há toda sorte</p><p>de excelentes frutos, novos e velhos; eu vos reservei ó meu marido” (CANTARES,</p><p>7:13 apud MARTINEZ; ALMEIDA; PINTO, 2009, s.p.).</p><p>TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA</p><p>63</p><p>A seguir, você pode observar uma ilustração medieval que ensina como</p><p>realizar a coleta da mandrágora com o auxílio de um cão, que de acordo com as</p><p>lendas medievais, só poderia ser retirada da terra com o auxílio deste animal.</p><p>FIGURA 1 – COLHEITA DE MANDRÁGORA</p><p>FONTE: <https://veja.abril.com.br/blog/jardineiro-casual/fatos-e-mitos-sobre-a-mandragora-</p><p>planta-magica-de-hogwarts/>. Acesso em: 26 mar. 2020.</p><p>Na próxima figura, você pode observar a beleza da Mandrágora, apesar</p><p>de perigosamente venenosa.</p><p>FIGURA 2 – MANDRÁGORA</p><p>FONTE: <https://veja.abril.com.br/blog/jardineiro-casual/fatos-e-mitos-sobre-a-mandragora-</p><p>planta-magica-de-hogwarts/>. Acesso em: 26 mar. 2020.</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>64</p><p>Agora que vimos quão fascinante pode ser a toxicologia, começando pela</p><p>mandrágora, vamos aprender um pouco mais sobre a história desta ciência. A</p><p>história da toxicologia é tão antiga quanto a própria história da humanidade, uma</p><p>vez que o ser humano necessitava se alimentar, ele se expunha a consumir produtos</p><p>que encontrava e estavam ao seu alcance. Assim conheceu o envenenamento de</p><p>sua pior forma: através de seus efeitos mortais (BARLY et al., 2014).</p><p>O primeiro registro associado à descrição da utilização de venenos pela</p><p>humanidade é o papiro de Ebers, datado de cerca de 1500 a.C., este papiro</p><p>apresenta diversas informações sobre venenos, como a cicuta e o acônito, além de</p><p>metais, como o cobre e o chumbo. O papiro de Ebers encontra-se atualmente na</p><p>Universidade de Leipzig, na Alemanha, e você pode ver uma reprodução dele a</p><p>seguir, retirada do próprio site da universidade.</p><p>FIGURA 3 – PAPIRO DE EBERS</p><p>FONTE: <https://www.ub.uni-leipzig.de:9000/54d8b146f3e91b134c000038/</p><p>apps/55327c81569c2c2d3d000ed3/en.html>. Acesso em: 27 nov. 2019.</p><p>Posteriormente, o livro de Jó, do Velho Testamento, datado de cerca de</p><p>1.400 a.C., relata o uso de flechas envenenadas e cerca de 1.000 anos depois (400</p><p>a.C.), Hipócrates, o pai da medicina, discorre sobre a utilização de venenos,</p><p>acrescentando conhecimentos sobre a biodisponibilidade destes, e princípios</p><p>relacionados ao que hoje conhecemos como toxicologia clínica (CASARETT;</p><p>DOULL, 2012).</p><p>TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA</p><p>65</p><p>Teofrasto, que viveu entre 370 a 286 a.C., um discípulo do filósofo</p><p>Aristóteles, relatou em seu livro ”De Historia Plantarum”, diversas plantas que</p><p>possuíam características venenosas (CASARETT; DOULL, 2012). Discórides, um</p><p>médico que pertencia à corte de Nero (imperador de Roma), tentou classificar os</p><p>venenos de acordo com o reino ao qual pertenciam (animal, vegetal e mineral), o</p><p>que ficou publicado em seu livro: De materia medica (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>No século II a.C., Mitrídates VI, conhecido como rei do ponto, possuía</p><p>medo extremo de ser envenenado, o que fazia com que ele tomasse pequenas</p><p>doses de substâncias tóxicas com o propósito de habituar-se a estas e assim,</p><p>tornar-se imune. Este rei experimentou, com o auxílio de médicos e botânicos de</p><p>sua corte, a utilização de venenos em prisioneiros de guerra, utilizando antídotos</p><p>nos homens recém-envenenados, o que permitiu a ele conhecer novos compostos</p><p>que eram antídotos a estes venenos (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Obviamente, a toxicologia teve seu uso relacionado a diversos fins,</p><p>inclusive associado a fins políticos. Um dos exemplos da utilização de venenos</p><p>em execuções promovidas pelo Estado foi o filósofo Sócrates, que viveu entre</p><p>470 a 399 a.C. e foi condenado à morte por envenenamento com cicuta por</p><p>desafiar o Estado ateniense e perturbar os concidadãos, uma vez que se utiliza da</p><p>filosofia como um direito e dever do conceito de cidadania (GOTO, 2010; OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Esta passagem da história foi retratada pelo</p><p>pintor Jacques Louis David (1748-1825), nesta belíssima obra neoclássica que se</p><p>encontra no Metropolitan Museum of Art em Nova York:</p><p>FIGURA 4 – PINTURA DEMONSTRANDO A EXECUÇÃO DE SÓCRATES COM CICUTA</p><p>FONTE: <https://www.metmuseum.org/art/collection/search/436105>. Acesso em: 1 dez. 2019.</p><p>Em diversas cidades e civilizações, o uso de maneira indiscriminada de</p><p>venenos causou a morte de inúmeros indivíduos, por exemplo, em Roma, durante</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>66</p><p>o século IV a.C. Esse uso foi realizado em larga proporção até que Sulla (cônsul</p><p>romano) elaborou uma lei denominada Lex Cornelia (aproximadamente em 82</p><p>a.C.), que visava punir os envenenadores (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008).</p><p>A classificação dos venenos também é datada de tempos bastante</p><p>remotos. O primeiro a classificar os venenos como de origem vegetal, mineral</p><p>e animal, foi Dioscórides, conforme já pontuamos anteriormente. Ele classificou</p><p>como exemplos de venenos de origem animal os venenos de víboras, sapos e</p><p>salamandras, os venenos tóxicos originários de plantas como pertencentes ao reino</p><p>vegetal, citando como exemplo o ópio e a cicuta e, por fim, os venenos minerais,</p><p>nos quais se incluíam o chumbo, o cobre e o antimônio (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008).</p><p>Dioscórides viveu no século I d.C. e escreveu uma obra intitulada De</p><p>Materia Medica, que versava sobre ervas e remédios e foi amplamente utilizada</p><p>até o século XVII (ELÍA, 2009). O livro de Dioscórides possui mais de 600 imagens</p><p>de plantas e animais, mostrando as espécies descritas em vários idiomas.</p><p>Durante os séculos XVII e XVIII, a toxicologia mostrou lenta evolução</p><p>e baseava-se no empirismo (observação e correlação dos eventos) (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A partir de Avicena (980-1037) a toxicologia</p><p>volta a ganhar força com o reconhecimento da toxicidade do ópio por este</p><p>pesquisador, que amplamente fazia uso desta substância e de acordo com alguns</p><p>autores, sua morte deveu-se à “overdose” de ópio (DUARTE, 2005).</p><p>Outro expoente da toxicologia na Idade Média foi Maimônides (1135-1204</p><p>d.C.), que escreveu um tratado sobre intoxicações ocasionadas por insetos, cobras</p><p>e cachorros loucos (Poisons and their antidotes – 1198). Sua obra foi de grande</p><p>importância para a toxicologia, pois ele descreve, pela primeira vez, o fenômeno</p><p>da biodisponibilidade ao observar que determinados produtos, como o leite e a</p><p>manteiga, são capazes de alterar o processo de absorção intestinal (CASARETT;</p><p>DOULL, 2012).</p><p>Catarina de Médici, rainha consorte da França, no início do período do</p><p>Renascimento e com o pretexto de tratar os pobres e doentes, utilizava diversas</p><p>misturas tóxicas e acompanhava a rapidez de resposta destes agentes, a eficácia,</p><p>o grau de</p><p>resposta das partes do corpo e, por fim, os relatos das vítimas. Com</p><p>isso, Catarina começa a detalhar os conceitos que veremos mais adiante de início</p><p>de ação de um agente toxicante, potência, local de ação e especificidade de ação e</p><p>sinais e sintomas clínicos (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Assim como todas as ciências, a Idade Média confere obscurantismo para</p><p>o desenvolvimento do conhecimento, mergulhando a Europa em uma idade de</p><p>trevas. Desta forma, a sociedade europeia, durante a Idade Média, considera</p><p>um risco normal o envenenamento, sendo plenamente aceito pela sociedade.</p><p>Com exceção do tratado escrito por Maimônides descrito anteriormente, pouco</p><p>TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA</p><p>67</p><p>se evoluiu em termos do conhecimento sobre toxicologia neste período (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Já no início do período seguinte, o Renascimento, que se estende</p><p>do século XV ao século XVI, envenenadores surgem na Itália, assassinando</p><p>grande quantidade de pessoas. Nessa época, merece destaque uma senhora</p><p>chamada Giullia Toffana, a qual preparava um cosmético que possuía arsênico,</p><p>denominado Acqua Toffana. Acredita-se que madame Giullia tenha matado mais</p><p>de 600 pessoas com seu perfume feito com arsênico, que era livremente vendido</p><p>na Itália (GUPTA, 2016).</p><p>O “cosmético” Acqua Toffana, aparentemente, era vendido em frascos de</p><p>vidros disfarçados, onde se dizia conter “Maná de São Nicolás”, um óleo que se</p><p>acreditava ser milagroso para doenças ósseas.</p><p>Quer conhecer mais sobre o Maná de São Nicolás? Então confira no link um</p><p>texto interessante sobre esse óleo. Acesse: https://es.aleteia.org/2017/05/09/el-misterioso-</p><p>aceite-de-los-huesos-de-san-nicolas/.</p><p>DICAS</p><p>FIGURA 5 – ACQUA TOFFANA</p><p>FONTE: <http://curiosities137.rssing.com/chan-4378685/latest.php>. Acesso em: 26 mar. 2020.</p><p>Ainda durante o Renascimento, surge um personagem de extrema</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>68</p><p>importância para o desenvolvimento da toxicologia, autor da seguinte frase:</p><p>“Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno.</p><p>A dose correta distingue o veneno do remédio”. O autor desta frase é Philippus</p><p>Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim, conhecido como Paracelso</p><p>(1493-1541). Paracelso desenvolveu estudos que misturavam conceitos de</p><p>medicina e alquimia, entremeando conceitos que envolviam a magia e a filosofia,</p><p>relacionados com a mais pura ciência. Paracelso realizou estudos impactantes e</p><p>revolucionários para a época, postulando conceitos que até hoje são utilizados</p><p>junto à farmacologia, a toxicologia e a terapêutica. Paracelso foi também o autor do</p><p>estudo mais completo sobre toxicologia ocupacional realizado até então, no qual</p><p>abordava as doenças ocupacionais observadas em mineiros (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012). Com todas estas contribuições,</p><p>Paracelso constitui-se em uma das figuras mais importantes para o estudo da</p><p>Toxicologia e da Farmacologia.</p><p>Em 1700, mais estudos relacionados à Toxicologia Ocupacional são</p><p>levados a cabo por Bernardino Ramazzini, através da publicação do livro</p><p>“Morbis Artificum Diatriba”, traduzido para o português como “As doenças dos</p><p>trabalhadores”. Justamente pela publicação deste livro, Ramazzini é considerado</p><p>o “Pai da Medicina do Trabalho” (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O</p><p>Ministério do Trabalho brasileiro, juntamente à Fundacentro (Fundação Jorge</p><p>Duprat Figueiredo de Segurança e Medicina do Trabalho), em comemoração aos</p><p>seus 50 anos, publicou a 4ª edição deste livro clássico da Toxicologia Ocupacional.</p><p>Ficou curioso para ver quais as doenças que afetavam os trabalhadores e quais</p><p>eram os ofícios naquela época? No link a seguir, você tem acesso ao livro “As doenças dos</p><p>trabalhadores”. Disponível em: http://www.fundacentro.gov.br/biblioteca/biblioteca-digital/</p><p>publicacao/detalhe/2016/6/as-doencas-dos-trabalhadores.</p><p>DICAS</p><p>O século XVIII chegou e com ele o Iluminismo, responsável por impulsionar</p><p>as ciências de modo geral e com elas a toxicologia ganha força, apoiada no</p><p>crescimento da química orgânica. Entre os séculos XVIII e XIX, diversos nomes</p><p>despontam na toxicologia, como Magendie (1783-1885), Orfila (1787-1853) e</p><p>Claude Bernard (1813-1878), expoentes que foram responsáveis por formular os</p><p>conceitos básicos de ciências, como a farmacologia, a terapêutica experimental e</p><p>a toxicologia ocupacional (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Orfila, um médico espanhol que servia à corte francesa, escreveu “Traitè</p><p>de Toxicologie” (Tratado de Toxicologia), na qual, utilizando material de autópsia</p><p>e análises químicas de envenenamentos, destaca a importância da Toxicologia</p><p>Forense, Clínica e da Química Analítica. Estes conceitos básicos postulados por</p><p>TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA</p><p>69</p><p>Orfila persistem até hoje, no que conhecemos como Toxicologia Forense (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Magendie estudou os mecanismos envolvidos na ação da emetina e</p><p>estricnina. Ele estudou os processos que envolviam a absorção destes compostos</p><p>e sua distribuição pelo organismo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008;</p><p>CASARETT; DOULL, 2012). Magendie foi mestre de um brilhante aluno que</p><p>também revolucionaria a toxicologia: Claude Bernard. A maior contribuição</p><p>deste brilhante pupilo à toxicologia foi a introdução do conceito de toxicidade</p><p>de substâncias em determinados órgãos-alvo, destacando-se o estudo do curare e</p><p>sua ação sobre a placa motora muscular, possibilitando a aplicação em pacientes</p><p>em procedimentos cirúrgicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Por fim, antes de falarmos sobre a toxicologia pós-Segunda Guerra</p><p>Mundial (toxicologia moderna), merecem destaque os cientistas germânicos</p><p>Oswald Schmiederberg (1838-1921) e Louis Lewin (1850-1929). Schmiederberg</p><p>foi responsável pela formação de diversos cientistas que trabalharam em</p><p>importantes laboratórios de toxicologia e farmacologia em diversos países e</p><p>Lewin foi responsável pela publicação de diversos trabalhos que iniciaram o</p><p>estudo da toxicologia, por exemplo, o estudo de narcóticos, metanol e clorofórmio</p><p>(CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>3 TOXICOLOGIA MODERNA</p><p>A toxicologia como ciência possui a capacidade de incluir e ao mesmo</p><p>tempo apoiar-se em diversas ciências com o objetivo de confirmar hipóteses e</p><p>diagnósticos. Entretanto, o avanço dessa ciência fez necessária sua regulamentação</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>O desenvolvimento de diversos compostos impulsionados pelo</p><p>desenvolvimento da química e a consequente síntese de novas substâncias</p><p>químicas ocasionaram inúmeros casos de intoxicação. Além disso, no início</p><p>do século XX, a descoberta da radioatividade e o desenvolvimento sintético de</p><p>vitaminas fizeram com que se estabelecessem ensaios em animais de laboratório,</p><p>justamente com o objetivo de se determinar a toxicidade destes novos compostos</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Assim, no intuito de regulamentar a pesquisa em toxicologia experimental,</p><p>surge na Europa a primeira revista científica dedicada à toxicologia experimental</p><p>em 1930, subsequentemente, em 1938, nos EUA, é promulgada a Lei Copeland,</p><p>um dos embriões para a criação do FDA (Food and Drug Administration), o</p><p>órgão regulamentador responsável pela segurança de alimentos, medicamentos</p><p>e cosméticos naquele país (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT;</p><p>DOULL, 2012).</p><p>Em 1947, nos EUA, ocorre a assinatura do primeiro ato que visa</p><p>regulamentar a utilização e venda de pesticidas, praguicidas, fungicidas e</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>70</p><p>rodenticidas, regulamentando uma substância que não possui características nem</p><p>de alimento e/ou medicamento e necessitava ser avaliada com relação à eficácia e</p><p>segurança (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Apesar do estabelecimento do FDA nos anos seguintes e do</p><p>desenvolvimento na pesquisa toxicológica, fazendo com que novas substâncias</p><p>fossem testadas em animais de laboratório e proibindo que qualquer substância</p><p>com potencial cancerígeno</p><p>fosse adicionada em alimentos nos EUA, as décadas</p><p>seguintes ainda reservariam trágicos acidentes toxicológicos que chocariam o</p><p>mundo (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Durante a década de 1950, uma indústria química japonesa derramou</p><p>milhares de toneladas de mercúrio na baía de Minamata, o que levou à morte e</p><p>lesão do sistema nervoso central de milhares de pessoas e animais, em virtude dos</p><p>peixes contaminados nesta baía e consumidos pelos japoneses. Em virtude desse</p><p>desastre, somente em 2013 ocorreu a Convenção de Minamata sobre Mercúrio,</p><p>um acordo assinado inicialmente por 92 países, entre os quais se encontra o Brasil</p><p>e que prevê a eliminação da produção e uso de mercúrio em diversas atividades</p><p>comerciais até o ano de 2025 (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>No link a seguir, você pode ler um artigo que faz alguns comentários sobre</p><p>o impacto ambiental da Convenção de Minamata: http://www.scielo.br/pdf/sdeb/</p><p>v41nspe2/0103-1104-sdeb-41-spe2-0050.pdf.</p><p>DICAS</p><p>Logo no início dos anos 1960, o mundo presenciou o surgimento dos</p><p>“filhos da talidomida”. Você já ouviu falar sobre esse assunto? O UNI vai nos</p><p>contar um pouco mais desse trágico incidente na história da humanidade.</p><p>Na década de 1960, milhares de crianças nasceram com malformações</p><p>congênitas decorrentes do uso de um medicamento (talidomida). Esta droga, utilizada</p><p>inicialmente como antigripal devido as suas propriedades histamínicas e, posteriormente</p><p>como antiemética para prevenir enjoos durante a gravidez, provocou o nascimento de</p><p>milhares de crianças com malformações congênitas em todo o mundo, inclusive no</p><p>Brasil. Você pode saber mais sobre a história da talidomida e seu uso atual no Brasil (uso</p><p>INTERESSANTE</p><p>TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA</p><p>71</p><p>controlado) através da cartilha do Ministério da Saúde disponibilizada neste link:</p><p>http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/talidomida_orientacao_para_uso_controlado.</p><p>pdf.</p><p>Você pode ver mais sobre a talidomida assistindo aos documentários disponibilizados nos</p><p>seguintes links:</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=83PL-3Pqi9A.</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=bEfFgeQfgbU.</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=mnz3NIQRiVI.</p><p>A talidomida teve sua descoberta em 1953 por Wilhelm Kunnz, na antiga</p><p>Alemanha Oriental. Ele foi um cientista da companhia farmacêutica Chemie</p><p>Grünenthal. Essa substância teve seu uso mundialmente conhecido com o intuito</p><p>de ser utilizada para o tratamento da insônia, sendo utilizada como sedativo e</p><p>hipnótico. No ano de 1956, a talidomida foi lançada no mercado alemão como</p><p>antigripal, uma vez que existia a possibilidade de uma epidemia de influenza</p><p>chegar às terras alemãs no ano seguinte (MORO; INVERNIZZI, 2017).</p><p>Em 1957, a mesma substância foi lançada no mercado alemão alegando</p><p>possuir propriedades sedativas, sendo comercializada com o nome de Contergan®.</p><p>Esse medicamento foi lançado na Alemanha como isento de qualquer atividade</p><p>tóxica e vendido sem prescrição médica. Nessa época, ainda não haviam sido</p><p>relacionados os efeitos decorrentes do uso dessa medicação e sua correlação com</p><p>teratogenicidade, conforme demonstrado posteriormente, uma vez que não se</p><p>dispunham de metodologias relacionadas à identificação de reações adversas</p><p>ocasionadas pelo uso de medicamentos (BRASIL, 2013; MORO; INVERNIZZI,</p><p>2017).</p><p>A talidomida, em associação, também foi utilizada em diversos</p><p>medicamentos para diferentes patologias, como tosse, asma, resfriados e</p><p>cefaleias. Já em 1959 começou a ocorrer a correlação de efeitos teratogênicos em</p><p>crianças nascidas de mães que utilizaram a medicação, através do aparecimento</p><p>de focomelia. A focomelia se caracteriza pela aproximação ou encurtamento dos</p><p>membros junto ao tronco, o que dá uma aparência de foca ao recém-nascido</p><p>(SIAT, 2011; BRASIL, 2013).</p><p>Em função do surgimento dessas graves reações congênitas, a substância</p><p>foi retirada do mercado a partir de 1961. No Brasil, a talidomida entrou no mercado</p><p>em 1958, sendo os primeiros casos de malformações congênitas relatados em 1960.</p><p>A retirada da droga no mercado brasileiro iniciou-se em 1962 (BRASIL, 2013).</p><p>A talidomida é derivada do ácido glutâmico (aminoácido). A dose de 200</p><p>mg da droga leva à concentração plasmática máxima em aproximadamente 4,39</p><p>horas, possuindo uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 8,7 horas. A</p><p>sua excreção é preferencialmente não renal, possuindo uma baixa excreção urinária</p><p>em torno de 0,6% em 24 horas. No plasma, a talidomida pode ser detectada em</p><p>período superior a 24 horas, utilizando-se uma única dose (PENNA; PINHEIRO;</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>72</p><p>HAJJAR, 1998).</p><p>Como o mecanismo de ação tóxica da droga ainda não está totalmente</p><p>elucidado, acredita-se que ela possa agir sobre seis diferentes categorias,</p><p>agrupadas a seguir (PENNA; PINHEIRO; HAJJAR, 1998).</p><p>• Replicação ou transcrição do DNA.</p><p>• Síntese ou função de integrinas (proteínas).</p><p>• Angiogênese.</p><p>• Condrogênese.</p><p>• Injúria ou morte celular.</p><p>Entretanto, a talidomida também possui sua utilização para diferentes</p><p>fins e quando o seu uso é monitorado e acompanhado por profissionais de saúde,</p><p>principalmente em mulheres grávidas, é utilizada com resultados altamente</p><p>satisfatórios em diversas patologias, com destaque para a hanseníase, mas</p><p>podemos citar lúpus eritematoso, estomatite aftosa, doença de Behçet, prurigo</p><p>nodular, artrite reumatoide, cirrose, tuberculose, neoplasias, entre outras</p><p>(PENNA; PINHEIRO; HAJJAR, 1998; BORGES; GUERRA; AARESTRUP, 2007).</p><p>O mecanismo de ação proposto para a ação medicamentosa da talidomida</p><p>se baseia principalmente na inibição de TNF-α, importante mediador inflamatório,</p><p>relacionado com as patologias citadas (PENNA; PINHEIRO; HAJJAR, 1998;</p><p>BORGES; GUERRA; AARESTRUP, 2007).</p><p>FIGURA 6 – ESTRUTURA QUÍMICA DA TALIDOMIDA</p><p>FONTE: <http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/11/talidomida-orientacoes-</p><p>web-2.pdf>. Acesso em: 3 mar. 2020.</p><p>No entanto, esse não foi o único incidente que causou grande impacto na</p><p>humanidade. Mesmo com as tentativas de regulamentação do uso e da pesquisa</p><p>toxicológica, outros desastres mais recentes também ocorreram englobando</p><p>diversas áreas da toxicologia. Vamos ver alguns deles!</p><p>Em 1984, na Índia, na cidade de Bhopal, o vazamento de um gás tóxico</p><p>proveniente de uma indústria química fabricante de pesticidas matou mais de</p><p>8.000 pessoas durante a madrugada. Estas pessoas residiam próximas à fábrica e</p><p>TÓPICO 1 | HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA</p><p>73</p><p>não foram avisadas do vazamento, pois não existia nenhum sistema de alarme.</p><p>Até os dias atuais ainda se discute quem foram os responsáveis pelo vazamento</p><p>tóxico e as indenizações pagas às famílias afetadas foram extremamente baixas</p><p>(BBC, 2014).</p><p>Você pode saber mais sobre o desastre de Bhopal acessando o seguinte link:</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=tgZwQ503uLo. Aproveite também para ver um vídeo</p><p>curto sobre o desastre de Minamata. Vale a pena! https://www.youtube.com/watch?v=_</p><p>zMG0MsyIQ0.</p><p>DICAS</p><p>Em 1986, a tragédia de Chernobyl, ocasionada pela explosão de um</p><p>reator nuclear na antiga União Soviética, levou à morte milhares de pessoas em</p><p>decorrência deste desastre de proporções épicas. Os números desta tragédia</p><p>nunca foram precisamente apurados. Recentemente, após 33 anos do desastre de</p><p>Chernobyl, foi realizada uma minissérie por uma produtora de TV que mostra,</p><p>de maneira fictícia, os horrores deste desastre ocasionados logo após a explosão</p><p>do reator nuclear (GRAY, 2019).</p><p>Você pode ver mais sobre o desastre de Chernobyl acessando um documentário</p><p>no seguinte link: https://www.youtube.com/watch?v=bv4AoqZsfHs.</p><p>DICAS</p><p>No Brasil, podemos citar tragédias que se relacionam à toxicologia</p><p>ambiental e que você deve se lembrar! A tragédia de Goiânia, relacionada ao</p><p>vazamento de Césio 137 (1987), e mais recentemente as tragédias de Mariana</p><p>(2015) e Brumadinho (2019), que levaram milhares de vidas e não nos deixam</p><p>esquecer o impacto ambiental que será gerado por anos nestes ecossistemas.</p><p>A empresa responsável pela tragédia de Mariana</p><p>intradérmica ou intracutânea (I.D) ............................................................................. 26</p><p>2.1.1.9 Vias menos utilizadas ................................................................................................................. 26</p><p>2.2 ABSORÇÃO DE FÁRMACOS ......................................................................................................... 22</p><p>2.2.1 Biodisponibilidade ......................................................................................................................... 28</p><p>2.2.1.1 Determinação de biodisponibilidade ....................................................................................... 28</p><p>2.2.1.2 Bioequivalência ............................................................................................................................ 29</p><p>2.2.1.3 Equivalência terapêutica ............................................................................................................ 29</p><p>2.3 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS .................................................................................................. 30</p><p>2.4 METABOLIZAÇÃO DE FÁRMACOS ........................................................................................... 30</p><p>2.5 EXCREÇÃO DE FÁRMACOS ......................................................................................................... 32</p><p>3 FARMACODINÂMICA .................................................................................................................... 34</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2 ...................................................................................................................... 38</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 40</p><p>TÓPICO 3 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CLASSES DE MEDICAMENTOS ......... 41</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 41</p><p>2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO ............................................................................................. 41</p><p>3 CLASSES MEDICAMENTOSAS .................................................................................................... 44</p><p>3.1 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) .............................. 45</p><p>3.2 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA CARDIO-VASCULAR .......................................... 45</p><p>sumário</p><p>VIII</p><p>3.3 ANTIBIÓTICOS ................................................................................................................................. 46</p><p>3.4 ANTIFÚNGICOS .............................................................................................................................. 47</p><p>3.5 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS ........................................................................................ 47</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................. 50</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3 ...................................................................................................................... 57</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 58</p><p>UNIDADE 2 TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE ................................... 59</p><p>TÓPICO 1 HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA ................................................................................ 61</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 61</p><p>2 O PASSADO DA TOXICOLOGIA .................................................................................................. 62</p><p>3 TOXICOLOGIA MODERNA ........................................................................................................... 69</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1 ...................................................................................................................... 75</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 76</p><p>TÓPICO 2 ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA ....................................... 79</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 79</p><p>2 ASPECTOS E ÁREAS DE ABRANGÊNCIA DA TOXICOLOGIA ........................................... 79</p><p>3 ÁREAS DE ATUAÇÃO DA TOXICOLOGIA ............................................................................... 82</p><p>3.1 TOXICOLOGIA AMBIENTAL ........................................................................................................ 82</p><p>3.2 TOXICOLOGIA FORENSE .............................................................................................................. 83</p><p>3.3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL ................................................................................................. 83</p><p>3.4 TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS ................................................................................................. 84</p><p>3.5 TOXICOLOGIA DE COSMÉTICOS ............................................................................................... 85</p><p>3.6 TOXICOLOGIA SOCIAL E DE MEDICAMENTOS ................................................................... 85</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2 ...................................................................................................................... 88</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 89</p><p>TÓPICO 3 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA ........................................................... 91</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 91</p><p>2 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA .............................................................................. 91</p><p>2.1 TOXICOCINÉTICA .......................................................................................................................... 91</p><p>2.2 TOXICODINÂMICA ...................................................................................................................... 102</p><p>2.3 MECANISMOS GERAIS DE INTERAÇÃO DO TOXICANTE ................................................ 103</p><p>2.3.1 Interação com receptores ............................................................................................................ 103</p><p>2.3.2 Interferência nas funções e membranas excitáveis .................................................................. 105</p><p>2.3.3 Inibição da fosforilação oxidativa .............................................................................................. 105</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR ........................................................................................................... 108</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3 .................................................................................................................... 112</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 113</p><p>UNIDADE 3 TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL ......... 115</p><p>TÓPICO 1 TOXICOLOGIA SOCIAL ............................................................................................. 117</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 117</p><p>2 TOXICOLOGIA SOCIAL ................................................................................................................ 118</p><p>3 DEPENDÊNCIA, ABSTINÊNCIA, TOLERÂNCIA E FATORES DE RISCO PARA O</p><p>USO DE DROGAS ............................................................................................................................</p><p>nega uma relação direta</p><p>entre a intoxicação por metais pesados observada em indivíduos que moram na</p><p>região após a tragédia, mas estudos recentes relatam que, aparentemente, esta</p><p>relação parece ser evidente (MOTA, 2018).</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>74</p><p>A tragédia de Goiânia completou, em 2017, trinta anos e ainda faz com que</p><p>diversas pessoas recebam tratamento. A seguir, você pode ver um vídeo sobre a tragédia</p><p>de Goiânia e entender mais sobre os fatores e consequências relacionados a essa tragédia.</p><p>Acesse: https://www.youtube.com/watch?v=hP-8D-YglDo.</p><p>DICAS</p><p>A tragédia de Brumadinho ainda dói em todos nós brasileiros. Entretanto,</p><p>apesar das inúmeras vítimas ocasionadas pela tragédia, todo um ecossistema também</p><p>foi comprometido. Você pode entender melhor o impacto da tragédia do ponto de</p><p>vista da toxicologia ambiental acessando o seguinte link: https://www.youtube.com/</p><p>watch?v=heFmSseAR_Q.</p><p>IMPORTANTE</p><p>Caro acadêmico! Após as tragédias citadas, temos a certeza de que a</p><p>regulamentação e a fiscalização com a aplicação de leis severas e punição exemplar</p><p>aos responsáveis é o caminho para que novas tragédias não ocorram. Devemos</p><p>sempre lembrar que o bem maior é a vida, em qualquer uma de suas formas e não</p><p>o interesse comercial de grandes grupos econômicos.</p><p>75</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• A história da Toxicologia desenvolve-se desde a antiguidade.</p><p>• Diversos expoentes foram extremamente importantes para a construção da</p><p>história da toxicologia antiga.</p><p>• A história da Toxicologia continua seu desenvolvimento durante a era</p><p>moderna, com o surgimento de novas técnicas de detecção e ensaio de drogas</p><p>e agentes toxicantes.</p><p>• Desastres recentes impactaram o estudo da toxicologia, ressaltando a sua</p><p>importância para que novos desastres que impactam o ambiente quanto são</p><p>capazes de promover a morte de pessoas sejam impedidos.</p><p>76</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>1 Importante tratado datado do século XVIII a.C., contém informações sobre</p><p>venenos e medicamentos utilizados para o tratamento das mais diversas</p><p>doenças. Esse documento foi fundamental para a medicina da época</p><p>e atualmente encontra-se preservado na Universidade de Leipzig, na</p><p>Alemanha. Sobre esse documento, assinale a alternativa CORRETA:</p><p>(a) ( ) Papiro de Ebers.</p><p>(b) ( ) Livro de Jó.</p><p>(c) ( ) De Materia Medica.</p><p>(d) ( ) Aqua Toffana.</p><p>(e) ( ) Livro de Dioscórides.</p><p>2 Recentemente, o Brasil passou por duas tragédias devastadoras que</p><p>ceifaram dezenas de vidas, a tragédia de Mariana e Brumadinho. Em um</p><p>passado relativamente recente, o Brasil também foi palco de outra tragédia,</p><p>uma tragédia radioativa que matou pessoas e contaminou o ambiente. Essa</p><p>tragédia deu-se em função do vazamento de um elemento químico. Este</p><p>elemento é o:</p><p>(a) ( ) Urânio 92.</p><p>(b) ( ) Césio 137.</p><p>(c) ( ) Rádio 88.</p><p>(d) ( ) Césio 135.</p><p>(e) ( ) Tório 90.</p><p>3 Como você viu no vídeo sobre os “Filhos da Talidomida”, essa droga é</p><p>capaz de, mesmo em uma única dose, gerar alterações teratogênicas que</p><p>levam ao encurtamento dos membros tanto superiores quanto inferiores. A</p><p>esta malformação dos membros chamamos de:</p><p>(a) ( ) Ratomelia.</p><p>(b) ( ) Discrasia.</p><p>(c) ( ) Focomelia.</p><p>(d) ( ) Aneuploidia.</p><p>(e) ( ) Displasia.</p><p>4 Importante órgão norte-americano, responsável pela regulamentação</p><p>de drogas, cosméticos e alimentos, possui importância no registro e</p><p>acompanhamento de novas substâncias utilizadas com uso medicamentoso,</p><p>pesticida e/ou alimentar. Estamos falando da:</p><p>(a) ( ) NDA.</p><p>(b) ( ) EMA.</p><p>77</p><p>(c) ( ) NIH.</p><p>(d) ( ) NHI.</p><p>(e) ( ) FDA.</p><p>5 É uma droga capaz de agir sobre a placa motora muscular e assim possibilitar</p><p>a indução e a paralisia motora em pacientes durante procedimentos</p><p>cirúrgicos. Estamos falando da:</p><p>(a) ( ) Papoula.</p><p>(b) ( ) Cocaína.</p><p>(c) ( ) Estricnina.</p><p>(d) ( ) Curare.</p><p>(e) ( ) Ópio.</p><p>78</p><p>79</p><p>TÓPICO 2</p><p>ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA</p><p>TOXICOLOGIA</p><p>UNIDADE 2</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Agora que você aprendeu um pouco sobre a história da toxicologia,</p><p>vamos abordar quais são as diferentes áreas em que esta fantástica ciência atua.</p><p>Você já parou para pensar que a toxicologia pode estar naquela comida que você</p><p>tanto gosta? Ou naquele spray contra insetos que ajuda você a dormir nas noites</p><p>quentes de verão? Ou ainda, será que também está naquele medicamento para</p><p>enxaqueca? Ou até mesmo aparece, disfarçada, no telejornal da noite?</p><p>Então, vamos mergulhar mais fundo nas diferentes áreas nas quais a</p><p>toxicologia nos auxilia não só no dia a dia, mas a sociedade de modo geral! Bom</p><p>estudo!</p><p>2 ASPECTOS E ÁREAS DE ABRANGÊNCIA DA TOXICOLOGIA</p><p>Caro acadêmico! Conforme comentamos na introdução deste tópico, a</p><p>toxicologia pode estar inserida junto a diferentes ciências e ao mesmo tempo em</p><p>diferentes áreas do desenvolvimento da ciência, relacionando-se diretamente ao</p><p>desenvolvimento social.</p><p>A característica multifacetária desta ciência faz com que ela também possa</p><p>contribuir para o desenvolvimento de outras ciências além de diferentes áreas do</p><p>desenvolvimento humano (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Quando pensamos em toxicologia, não temos como deixar de pensar</p><p>em bioquímica, química analítica, farmacologia, patologia, fisiologia, anatomia,</p><p>epidemiologia, imunologia, ecologia, história, entre outras diferentes áreas do</p><p>conhecimento humano e científico (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008;</p><p>CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Não podemos esquecer que diversas outras ciências vêm recentemente</p><p>evoluindo e, consequentemente, se agregam à toxicologia, propiciando o</p><p>seu desenvolvimento, por exemplo, a genética e a biologia molecular (OGA;</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>80</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Além disso, a maior preocupação com o meio ambiente neste século</p><p>incentiva novas pesquisas na área ambiental, o que faz com que a toxicologia</p><p>possa também “beber desta fonte”.</p><p>Entretanto, devemos ressaltar que um dos conceitos aplicados à</p><p>toxicologia, que é utilizado até os dias de hoje, provém de uma frase de Paracelso,</p><p>importante pesquisador da área de toxicologia citado no tópico anterior: “Todas</p><p>as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose</p><p>correta diferencia o veneno do remédio” (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008).</p><p>Desta forma, podemos observar uma estreita relação entre a toxicologia</p><p>e a farmacologia, uma vez que vários conceitos básicos são aplicados a ambas</p><p>ciências e estas são capazes de compartilhar muitas das suas áreas de atuação.</p><p>A participação destas ciências no desenvolvimento social também</p><p>é evidente. Vamos analisar da seguinte forma: por exemplo, será que você</p><p>consegue imaginar uma sociedade sem leis e sem regulamentações? Difícil, não</p><p>é? Neste contexto, a toxicologia, assim como a farmacologia, assume funções</p><p>extremamente importantes, pois ambas são capazes de propor ferramentas que</p><p>regulam o que chega a nossa mesa e os medicamentos que tratam nossas doenças,</p><p>regulamentando leis e normas para a segurança da população (CASARETT;</p><p>DOULL, 2012).</p><p>Como já discutimos anteriormente, a toxicologia é uma ciência ampla</p><p>e capaz de abranger diferentes áreas do conhecimento científico, englobando</p><p>diferentes formações profissionais e ainda assim subdividir-se a fim de conectar-</p><p>se com diferentes campos de atuação (BRASIL, 2010).</p><p>Antes de abordarmos as divisões e subdivisões da toxicologia, devemos</p><p>ressaltar que esta ciência possui algumas finalidades no seu estudo. Vamos ver</p><p>quais são as finalidades a fim de compreender melhor as divisões desta ciência?</p><p>Então, vamos lá!</p><p>Como a toxicologia possui uma função social, uma das suas finalidades</p><p>compreende o ASPECTO PREVENTIVO. A regulação e a aplicação de leis</p><p>baseadas em critérios toxicológicos são capazes de fornecer padrões de segurança</p><p>alimentar, por exemplo, quando imaginamos determinados alimentos que serão</p><p>tratados por substâncias químicas como os agrotóxicos (RUPPENTHAL, 2013).</p><p>Outro aspecto pelo qual podemos abordar a toxicologia é sob o ASPECTO</p><p>CURATIVO. Neste aspecto, nós podemos pensar a toxicologia como uma</p><p>ferramenta que visa detectar o agente causador da intoxicação através da realização</p><p>de testes clínicos e/ou laboratoriais. Estas alterações podem ser do ponto de vista</p><p>fisiológico e/ou bioquímico que ocorrem no organismo do indivíduo.</p><p>TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA</p><p>81</p><p>O terceiro aspecto pelo qual podemos analisar a toxicologia é de acordo</p><p>com um ASPECTO REPRESSIVO, que visa estabelecer limites legais e evitar</p><p>que pessoas e empresas possam cometer crimes ou fraudar leis. Duas situações</p><p>em que podemos exemplificar este aspecto para você, acadêmico, são atletas que</p><p>utilizam o doping para obter vitórias em competições esportivas e com relação às</p><p>empresas e indústrias que submetem os profissionais trabalhadores a condições,</p><p>do ponto de vista toxicológico, insalubres (RUPPENTHAL, 2013). Logo adiante,</p><p>subdividiremos a toxicologia em diferentes áreas e assim, poderemos classificar</p><p>cada uma das áreas sob determinado aspecto abordado anteriormente.</p><p>Continuando nosso raciocínio acerca das divisões da toxicologia, vamos</p><p>propor três divisões básicas, que você pode observar a seguir, de acordo com o</p><p>campo de trabalho em que elas se aplicam:</p><p>• Toxicologia Analítica ou Química.</p><p>• Toxicologia Clínica ou Médica.</p><p>• Toxicologia Experimental.</p><p>Como já comentamos, você verá que estas divisões da toxicologia se</p><p>agrupam em áreas, mas vamos compreender primeiramente o que cada uma</p><p>propõe, dividindo-as em áreas de abrangência e posteriormente, no decorrer do</p><p>tópico, em áreas de atuação. Vamos observar quais são as áreas de abrangência</p><p>da toxicologia:</p><p>Toxicologia analítica: esta divisão da toxicologia visa propiciar a detecção</p><p>de determinado agente químico ou de determinado parâmetro que se encontra</p><p>diretamente relacionado à exposição ao agente tóxico. Para esta análise, podemos</p><p>determinar a presença do agente tóxico em vários materiais, por exemplo, no</p><p>próprio ar, na água, no solo, nos alimentos, nos fluídos orgânicos, onde for</p><p>possível se extrair e determinar a presença do agente tóxico. A toxicologia</p><p>analítica, por subsidiar-se pela ciência, faz uso de metodologia analítica, com</p><p>ensaios precisos e reprodutíveis que visam à identificação correta do agente</p><p>tóxico. Como você pode observar, neste momento, a toxicologia encontra apoio</p><p>na química (RUPPENTHAL, 2013).</p><p>Toxicologia clínica ou médica: esta divisão da toxicologia fica mais clara</p><p>aos nossos olhos. É exatamente isso que você pensou, caro acadêmico, esta divisão</p><p>da toxicologia consiste no atendimento ao paciente que sofreu intoxicação. Visa</p><p>não somente identificar o agente tóxico como diagnosticar ou prevenir novas</p><p>intoxicações. Além disso, esta área da toxicologia também visa dar o tratamento</p><p>terapêutico adequado ao paciente. Além da toxicologia clínica utilizar-se de</p><p>metodologia analítica, esta área também se utiliza de análises laboratoriais,</p><p>clínicas e toxicológicas (HERNANDEZ; RODRIGUES; TORRES, 2017).</p><p>Toxicologia experimental: esta divisão da toxicologia tem o objetivo de</p><p>estabelecer e desenvolver métodos e estudos que visam ao entendimento de como</p><p>os agentes tóxicos são capazes de agir sobre o organismo humano, animal ou de</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>82</p><p>modo geral sobre sistemas biológicos e assim compreender os efeitos ocasionados</p><p>pela ação deste agente. Para que a toxicologia experimental seja executada, ela</p><p>deve obedecer a rígidas regras e padrões protocolados por órgãos nacionais e</p><p>internacionais, de modo a evitar ao máximo a morte e o sofrimento destas espécies</p><p>no decorrer do estudo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Logo você vai</p><p>entender mais sobre como se desenvolve a toxicologia experimental!</p><p>De qualquer forma, vale ressaltar que, de maneira geral, a toxicologia</p><p>tem por fim diagnosticar e tratar diferentes tipos de intoxicações, e talvez sua</p><p>mais importante função seja prevenir novas intoxicações. Ainda, neste tópico, no</p><p>próximo item, detalharemos as diferentes áreas de atuação da toxicologia. Vamos</p><p>lá?</p><p>3 ÁREAS DE ATUAÇÃO DA TOXICOLOGIA</p><p>A toxicologia pode ser avaliada e consequentemente dividida em</p><p>diferentes áreas de atuação.</p><p>3.1 TOXICOLOGIA AMBIENTAL</p><p>De acordo com Brilhante e Caldas (1999), a toxicologia ambiental estuda</p><p>as interações tóxicas de substâncias químicas no ecossistema e sua capacidade</p><p>de afetar a fisiologia de organismos vivos. Talvez, você, neste momento, esteja</p><p>tentando lembrar-se o que é exatamente um ecossistema.</p><p>Olá, caro acadêmico! No link a seguir, você verá uma aula sobre ecossistema!</p><p>Aproveite para relembrar os conhecimentos e entender o que são componentes bióticos e</p><p>abióticos. Acesse: https://www.youtube.com/watch?v=VO0z1u7YPxA&t=47s.</p><p>NOTA</p><p>Esta área da toxicologia tem a finalidade de estudar os efeitos da interação</p><p>de agentes contaminantes do ambiente (ar, solo, água) com os fatores bióticos e</p><p>abióticos que compõem o ecossistema (BRILHANTE; CALDAS, 1999).</p><p>Recentemente, no Brasil, as tragédias de Mariana e Brumadinho, ambas em</p><p>Minas Gerais, são exemplos da atuação da toxicologia ambiental. Estas tragédias</p><p>modificaram completamente os ecossistemas locais e necessitam da participação</p><p>ativa deste ramo da toxicologia a fim de monitorar e prevenir maiores efeitos danosos.</p><p>TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA</p><p>83</p><p>3.2 TOXICOLOGIA FORENSE</p><p>De acordo com Dorta et al. (2018), a toxicologia forense é definida como a</p><p>aplicação da toxicologia visando ao cumprimento da lei. Esta definição é bastante</p><p>ampla, implicando que a aplicação mais clara da toxicologia forense é baseada</p><p>na identificação de substâncias que podem estar relacionadas com a morte ou o</p><p>prejuízo para a saúde de indivíduos e/ou dano à propriedade e também ao meio</p><p>ambiente.</p><p>Esta área da toxicologia você também conhece! Você já deve ter visto</p><p>séries policiais em que a toxicologia forense participa diretamente para auxiliar</p><p>na identificação dos autores de crimes, do agente tóxico causador da morte do</p><p>indivíduo ou até mesmo para remontar o possível local do crime, por exemplo,</p><p>utilizando-se o luminol, uma substância que brilha em contato com a hemoglobina</p><p>(sangue) e assim auxilia diretamente nas investigações.</p><p>No UNI DICA segue uma lista de séries e filmes em que a toxicologia</p><p>forense é, muitas vezes, a “atriz principal”.</p><p>Você gosta de elucidar mistérios? Gosta de séries e filmes policiais e de ação?</p><p>Então aproveite o seu tempo vago entre os estudos e relaxe vendo algumas séries e filmes</p><p>que têm a toxicologia forense como protagonista!</p><p>Séries:</p><p>• Dexter.</p><p>• CSI.</p><p>• Cold Case.</p><p>• Bones.</p><p>Filmes:</p><p>• Quem é Erin Brockovich?</p><p>• Seven – Os sete pecados capitais.</p><p>Também tem o documentário brasileiro Investigação Criminal (2012). Você pode</p><p>encontrá-lo em algumas plataformas de streaming.</p><p>DICAS</p><p>3.3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL</p><p>A toxicologia ocupacional visa estudar especificamente os efeitos nocivos</p><p>que são ocasionados por substâncias químicas ou contaminantes que se encontram</p><p>no ambiente de trabalho e que são capazes de afetar a população produtiva (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008.</p><p>O crescimento acelerado da indústria, após a Revolução Industrial, tem</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>84</p><p>feito com que novas substâncias químicas sejam sintetizadas continuamente,</p><p>fazendo com que grande parte da população mundial se encontre sob risco. Dados</p><p>da OIT (Organização Internacional do Trabalho), coletados em 2004, estimavam</p><p>que cerca de 35 milhões de casos anuais de doenças tenham sido relacionados</p><p>com o trabalho por exposição a substâncias químicas, promovendo a morte de</p><p>439 mil pessoas (CARVALHO et al., 2017).</p><p>Vale ressaltar que não somente a presença de substâncias químicas</p><p>associam-se à exposição ocupacional, mas também a presença de forças físicas,</p><p>por exemplo, a radiação está diretamente associada à toxicologia no ambiente de</p><p>trabalho, podemos citar como exemplos os profissionais de saúde que trabalham</p><p>diretamente com radiação</p><p>(GRONCHI et al., 2009).</p><p>3.4 TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS</p><p>“Você é o que você come”. Você já deve ter escutado ou lido a frase. Este</p><p>velho ditado parece fazer ainda mais sentido quando associamos a toxicologia</p><p>de alimentos a ele. De acordo com Bjeldanes e Shibamoto (2009), o estudo da</p><p>toxicologia dos alimentos tem enfoque na análise de substâncias tóxicas e dos</p><p>compostos bioativos que se encontram presentes nos alimentos. Por isso, a</p><p>regulação de procedimentos de boas normas de manipulação de alimentos, bem</p><p>como a regulação do desenvolvimento e utilização de agrotóxicos é tão importante</p><p>quando pensamos nesta área específica da toxicologia.</p><p>Para exemplificar a importância da área da toxicologia, vamos falar sobre</p><p>uma doença rara, mas grave, ocasionada por uma bactéria chamada Clostridium</p><p>botulinum. Você já ouviu falar da doença botulismo? O UNI a seguir vai direcioná-</p><p>lo a uma reportagem que explica o que é a doença e como a toxina contaminou e</p><p>levou à internação de oito pessoas.</p><p>UNI Nota: Você sabe o que é botulismo? O botulismo é uma doença rara, mas</p><p>potencialmente fatal produzida pela bactéria Clostridium botulinum. A doença inicia-se</p><p>com visão dupla, fraqueza, sensação de cansaço e dificuldade de fala. Aproveite e dê uma</p><p>“olhada” na reportagem do Portal G1 do ano de 2019 em Rondônia.</p><p>Disponível em: https://g1.globo.com/ro/cacoal-e-zona-da-mata/noticia/2019/02/13/oito-</p><p>pessoas-da-mesma-familia-sao-contaminadas-com-bacteria-rara-em-ro.ghtml.</p><p>NOTA</p><p>TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA</p><p>85</p><p>3.5 TOXICOLOGIA DE COSMÉTICOS</p><p>Cosméticos são preparações compostas por substâncias de origem natural</p><p>ou sintética utilizadas para uso externo nas diferentes partes do corpo humano, por</p><p>exemplo, pele, unhas, cabelos, lábios, órgãos genitais externos, dentes e também</p><p>membranas mucosas da cavidade oral, com o intuito inclusivo ou primordial de</p><p>limpá-los, perfumá-los, alterar a sua aparência, promover a correção de odores</p><p>corporais e/ou protegê-los e mantê-los em bom estado (CHORILLI et al., 2007).</p><p>Assim, uma vez que todos utilizamos um ou mais desses produtos, é</p><p>necessário que os testes de toxicologia analítica e/ou toxicologia experimental</p><p>estejam preconizados e estabelecidos, e daí vem a importância da toxicologia</p><p>nesta área.</p><p>Diversos agentes presentes em cosméticos podem ocasionar reações</p><p>adversas e toxicológicas, sendo que alguns já se encontram bastante documentados</p><p>na literatura (CHORILLI et al., 2007).</p><p>Testes cosméticos em animas são proibidos na União Europeia desde 2013.</p><p>No Brasil, alguns estados já aboliram a prática no desenvolvimento de produtos</p><p>cosméticos, entretanto, outros estados ainda permitem a realização de testes em</p><p>animais. O UNI vai mostrar algumas reportagens que falam sobre a proibição de</p><p>testes em animais no mundo e sobre a legislação brasileira.</p><p>Vamos ver algumas reportagens sobre o uso de animais em testes cosméticos?</p><p>Disponível em: https://exame.abril.com.br/negocios/nasce-uma-gigante-pelo-fim-dos-</p><p>testes-de-cosmeticos-em-animais/.</p><p>No Brasil, temos uma lei contra o uso de animais em testes cosméticos? Ela ainda está</p><p>tramitando no Congresso e você pode acompanhá-la através do link:</p><p>https://www25.senado.leg.br/web/atividade/materias/-/materia/118217.</p><p>IMPORTANTE</p><p>3.6 TOXICOLOGIA SOCIAL E DE MEDICAMENTOS</p><p>Por fim, mas extremamente importante no nosso contexto social,</p><p>discutiremos sobre a toxicologia social e de medicamentos como outra importante</p><p>área da toxicologia atual.</p><p>A toxicologia social objetiva direcionar o seu estudo principalmente</p><p>para as drogas de abuso, o uso excessivo ou ocasional. Possui a finalidade de</p><p>identificar este consumo através de análises toxicológicas, possibilitando, assim,</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>86</p><p>a utilização de medidas e estratégias que objetivem impedir a dependência destas</p><p>drogas (ALVES, 2005).</p><p>A toxicologia de medicamentos estuda os efeitos nocivos decorrentes da</p><p>interação de medicamentos com o organismo, efeitos que podem ser provenientes</p><p>de susceptibilidade de cada indivíduo ou decorrente do uso inadequado deles</p><p>(LUIZ; MEZZAROBA, 2008).</p><p>No Brasil, de acordo com dados publicados em 2019 pela Fiocruz,</p><p>aproximadamente cinco milhões de brasileiros relataram o uso de alguma droga</p><p>ilícita nos 12 meses anteriores à realização da pesquisa, sendo que entre jovens de</p><p>18 a 24 anos o percentual é maior (BASTOS et al., 2017).</p><p>Com relação ao aumento do uso de medicamentos psicoativos sem</p><p>utilização de receita médica ou inadequadamente, 3% dos entrevistados</p><p>relataram que fizeram uso nos últimos 12 meses (BASTOS et al., 2017). Em 2018, a</p><p>UNODC (United Nations Office on Drugs and Crime) publicou um relatório mundial</p><p>completo e detalhado sobre o uso de drogas de abuso e medicamentos, que levam</p><p>à preocupação de entidades de saúde em âmbito mundial.</p><p>Você pode ler partes deste artigo acessando o link: https://www.unodc.org/</p><p>lpo-brazil/pt/frontpage/2018/06/relatorio-mundial-drogas-2018.html. Quer ler o relatório</p><p>na íntegra? É só acessar: http://www.unodc.org/wdr2018/index.htm. O relatório completo</p><p>está em inglês.</p><p>DICAS</p><p>Assim, caro acadêmico, finalizamos o tópico, que objetivou conceituar</p><p>a toxicologia sob alguns aspectos, dividi-la em áreas de abrangência e,</p><p>posteriormente, em áreas de atuação.</p><p>Dessa forma, podemos inferir algumas relações no que se refere</p><p>ao entendimento da toxicologia, por exemplo, a toxicologia social ou de</p><p>medicamentos (área de atuação) relaciona-se diretamente à área de abrangência</p><p>da Toxicologia Médica e da Toxicologia Analítica, também se relacionando ao</p><p>aspecto preventivo, curativo e repressivo desta ciência. Como podemos observar,</p><p>a toxicologia analítica (área de abrangência) estará relacionada a todas as demais</p><p>áreas, pois baseia-se na detecção do agente tóxico.</p><p>Estas divisões e subdivisões da toxicologia não são padronizadas e</p><p>nem mesmo estáticas, diferentes autores e pensadores da toxicologia realizam</p><p>essa divisão de diferentes maneiras, o que não diminui o brilho contido no</p><p>entendimento dessa ciência!</p><p>TÓPICO 2 | ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA</p><p>87</p><p>A figura a seguir representa esquematicamente as relações e inter-relações</p><p>existentes entre os aspectos, os campos de atuação e as áreas da toxicologia.</p><p>FIGURA 7 – RELAÇÕES E INTER-RELAÇÕES DA TOXICOLOGIA</p><p>FONTE: O autor</p><p>88</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• A toxicologia pode ser estudada sobre diferentes aspectos:</p><p>- Aspecto preventivo</p><p>- Aspecto curativo</p><p>- Aspecto repressivo.</p><p>• A toxicologia pode ser avaliada sobre diferentes áreas de abrangência:</p><p>- Toxicologia Analítica ou Química</p><p>- Toxicologia Clínica ou Médica</p><p>- Toxicologia Experimental.</p><p>• A toxicologia também pode ser avaliada sobre diferentes áreas de atuação:</p><p>- Toxicologia Ambiental</p><p>- Toxicologia Forense</p><p>- Toxicologia Ocupacional</p><p>- Toxicologia de Alimentos</p><p>- Toxicologia de Cosméticos</p><p>- Toxicologia Social e de Medicamentos.</p><p>• A toxicologia pode ser analisada de acordo com as inter-relações existente</p><p>entre suas diferentes áreas e aspectos que a abrangem.</p><p>89</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>1 O relatório da UNODC relata o aumento do abuso de medicamentos em</p><p>âmbito mundial, especificamente de uma classe de medicamentos. Como se</p><p>chama essa classe de medicamentos?</p><p>(a) ( ) Barbitúricos.</p><p>(b) ( ) Benzodiazepínicos.</p><p>(c) ( ) Opioides.</p><p>(d) ( ) Analgésicos.</p><p>(e) ( ) Anti-inflamatórios.</p><p>2 A tragédia de Brumadinho, em Minas Gerais, fez com que o Brasil e o mundo</p><p>tivessem um novo olhar sobre a toxicologia ambiental, mostrando o impacto</p><p>que isso pode ocasionar aos diversos componentes de um ecossistema, por</p><p>exemplo, os peixes e os crustáceos. Estes fatores citados, com relação ao</p><p>ecossistema são:</p><p>(a) ( ) Abióticos.</p><p>(b) ( ) Bióticos.</p><p>(c) ( ) Autótrofos.</p><p>(d) ( ) Coprófagos.</p><p>(e) ( ) Heterótrofos.</p><p>3 A manipulação de alimentos em condições inadequadas e por pessoas não</p><p>treinadas em boas práticas de manipulação de alimentos pode levar a</p><p>doenças e até mesmo à morte.</p><p>A reportagem que você leu no tópico anterior</p><p>demonstra um exemplo disso, pois ocasionou a internação em estado grave</p><p>de diversos membros de uma família. A bactéria citada na reportagem</p><p>também pode ser encontrada em conservas, pois ela cresce em ambientes</p><p>pobres em oxigênio. A bactéria é:</p><p>(a) ( ) S. aureus.</p><p>(b) ( ) Clostridium botulinum.</p><p>(c) ( ) S. pyogenes.</p><p>(d) ( ) E. coli.</p><p>(e) ( ) Pneumococco.</p><p>4 Recentemente, na grande São Paulo, quatro pessoas morreram após ingerirem</p><p>um líquido de uma garrafa, o link da reportagem a seguir foi retirado do</p><p>Portal G1: https://g1.globo.com/sp/sao-paulo/noticia/2019/11/21/policia-</p><p>investiga-outra-garrafa-deixada-em-praca-de-barueri-13-horas-antes-de-</p><p>grupo-morrer-apos-ingerir-bebida-veja-video.ghtml.</p><p>90</p><p>A toxicologia exerce ação fundamental na elucidação destes crimes. A área</p><p>de atuação da toxicologia que é responsável por auxiliar a elucidação deste</p><p>crime é:</p><p>(a) ( ) Toxicologia ambiental.</p><p>(b) ( ) Toxicologia ocupacional.</p><p>(c) ( ) Toxicologia médica.</p><p>(d) ( ) Toxicologia de alimentos.</p><p>(e) ( ) Toxicologia forense.</p><p>91</p><p>TÓPICO 3</p><p>CONCEITOS BÁSICOS EM</p><p>TOXICOLOGIA</p><p>UNIDADE 2</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Neste tópico, caro acadêmico, começaremos a entender os conceitos básicos</p><p>aplicados à toxicologia, além de conceituarmos alguns termos que utilizaremos</p><p>ao longo do nosso livro didático.</p><p>A partir de agora você entenderá como um agente tóxico ou toxicante é</p><p>capaz de penetrar no organismo humano, distribuir-se pelos diversos órgãos, ser</p><p>metabolizado e até mesmo eliminado.</p><p>Neste tópico, também vamos entender quão tóxicos podem ser estes</p><p>agentes e ao mesmo tempo como nosso organismo tenta se proteger deles.</p><p>De uma maneira simplificada percorreremos o caminho dos toxicantes pelo</p><p>organismo humano, entendendo como eles agem sobre o organismo e de que</p><p>forma o organismo humano age sobre eles.</p><p>Então, vamos ver de perto o caminho do toxicante sobre o organismo e do</p><p>organismo sobre o toxicante?</p><p>Boa leitura!</p><p>2 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>Acadêmico, neste tópico, nós precisamos estabelecer alguns conceitos</p><p>que serão muito importantes para o entendimento dos assuntos que virão</p><p>posteriormente. Primeiro, abordaremos o caminho que o agente tóxico percorre</p><p>no organismo e isso chamamos de toxicocinética.</p><p>2.1 TOXICOCINÉTICA</p><p>A toxicocinética corresponde ao estudo dos modelos e da descrição</p><p>matemática envolvida nos processos de absorção, distribuição, biotransformação</p><p>e excreção de agentes toxicantes no organismo (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>92</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>Assim, podemos deduzir que o efeito que um agente tóxico ocasiona em</p><p>um organismo é diretamente proporcional a sua concentração no tecido-alvo, ou</p><p>seja, no tecido ou tecidos que sofrerá(ão) a(s) consequência(s) de sua ação (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Este tecido-alvo também é chamado de sítio</p><p>molecular de ação, ou seja, onde a substância tóxica se ligará e desencadeará o</p><p>seu efeito.</p><p>Pensando de maneira lógica, o ideal seria determinarmos exatamente</p><p>a concentração do agente tóxico no tecido-alvo, entretanto, pela dificuldade</p><p>de conseguirmos obter a determinação na prática, optamos por determinar</p><p>a concentração do agente tóxico no sangue, em virtude da maior facilidade</p><p>de obtenção. Além disso, o sangue encontra-se em contato com os tecidos do</p><p>organismo e assim, pode fornecer informações fidedignas acerca da ligação do</p><p>tóxico no tecido-alvo (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Dessa forma, podemos dizer que a toxicocinética avalia o “caminho”</p><p>percorrido pelo agente tóxico no organismo, atravessando membranas plasmáticas,</p><p>chegando aos tecidos-alvo, distribuindo-se no organismo, lesionando células e,</p><p>por fim, sendo eliminado.</p><p>De que forma este agente tóxico pode atravessar as membranas plasmáticas</p><p>do nosso organismo e assim danificar as células? A figura a seguir auxiliará você</p><p>a relembrar como é constituída a membrana de uma célula.</p><p>FIGURA 8 – MEMBRANA PLASMÁTICA</p><p>FONTE: <https://commons.wikimedia.org/wiki/User:LadyofHats>. Acesso em: 1 mar. 2020.</p><p>Como acontece o transporte de substâncias através da membrana celular?</p><p>Este transporte pode ocorrer de diversas maneiras: uma forma passiva (transporte</p><p>passivo), que depende única e exclusivamente do gradiente de concentração e das</p><p>características físico-químicas destes agentes tóxicos. Outro transporte possível é</p><p>o transporte ativo, que como o próprio nome sugere, ocorre de maneira ativa,</p><p>necessitando de gasto energético e envolve proteínas transportadoras contra um</p><p>TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>93</p><p>gradiente de concentração (ALBERTS et al., 2011).</p><p>Outras duas formas excepcionais pelas quais as substâncias tóxicas são</p><p>capazes de atravessar a membrana chama-se difusão facilitada, onde a substância</p><p>atravessa a membrana também através de uma proteína transportadora, mas sem</p><p>gasto energético (o que acontece com a glicose, por exemplo), e pinocitose, que</p><p>corresponde à passagem de partículas líquidas através da membrana (ALBERTS</p><p>et al., 2011). Este tipo de transporte acontece de maneira semelhante à fagocitose.</p><p>Você entenderá melhor quando assistir ao vídeo que o UNI irá sugerir!</p><p>A passagem de substâncias (tóxicas ou não) através da membrana plasmática</p><p>pode envolver o gasto ou não de energia (ATP), o que denominamos de transporte ativo</p><p>(com gasto energético) e transporte passivo (sem gasto energético). Tudo isso você</p><p>pode entender melhor assistindo ao vídeo no seguinte link: https://www.youtube.com/</p><p>watch?v=QW-L5QZw56E.</p><p>DICAS</p><p>Outro conceito básico que devemos definir dentro da toxicocinética</p><p>é o conceito de absorção de uma substância, assim como ocorre a absorção na</p><p>farmacocinética, discutida na Unidade 1. A absorção é um processo caracterizado</p><p>pela passagem de uma substância, que entra em contato com o indivíduo, em</p><p>direção à circulação sanguínea (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Sendo o processo de absorção definido de acordo com o conceito anterior,</p><p>podemos imaginar que a passagem do agente tóxico até o sangue pode se dar de</p><p>diversas maneiras, certo? Corretíssimo! Na figura a seguir, você poderá observar</p><p>as diversas formas de absorção de substâncias até a corrente sanguínea.</p><p>94</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>FIGURA 9 – PRINCIPAIS VIAS DE ABSORÇÃO DE AGENTES TÓXICOS</p><p>FONTE: <https://pt.slideshare.net/pamcolbano/toxicologia-2012-b2>. Acesso em: 7 mar. 2019.</p><p>A via de absorção parenteral, representada pela seringa, consiste nas</p><p>vias de absorção intramuscular, intravenosa e subcutânea, principalmente a via</p><p>intravenosa utilizada por alguns usuários de drogas de abuso. Além destas vias</p><p>de absorção parenteral, podemos citar a via intraperitoneal (dentro do peritônio).</p><p>Esta via é utilizada somente em ensaios toxicológicos realizados em animais de</p><p>experimentação (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Uma vez que a substância tóxica é absorvida pelo organismo, devemos</p><p>acompanhá-la, pois ela se distribuirá pelo organismo.</p><p>Logo, teremos mais um conceito em toxicologia: a distribuição.</p><p>A distribuição de um agente tóxico, ou seja, a distribuição deste agente</p><p>pelos diferentes tecidos do organismo é dependente de diversos fatores, como:</p><p>fluxo sanguíneo e linfático no tecido (volume de distribuição), ligação às proteínas</p><p>plasmáticas, diferenças de pH entre os tecidos (órgãos) e coeficiente de partição</p><p>óleo/água (RANG; DALE, 2008).</p><p>Uma vez que entendemos como ocorre a distribuição do toxicante no</p><p>organismo e vimos que esta distribuição é dependente destes fatores, discutiremos</p><p>TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>95</p><p>mais detalhadamente alguns deles. O volume de distribuição é um parâmetro</p><p>que avalia a extensão da distribuição do toxicante, um agente tóxico que possui</p><p>grande volume de distribuição significa que ele se distribui de maneira uniforme</p><p>para todos os tecidos, ficando somente uma pequena fração no plasma (sangue).</p><p>Já o contrário indica que o toxicante permanece no plasma, se distribuindo pouco</p><p>nos tecidos, ou seja,</p><p>quanto maior o volume de distribuição, maior seu poder</p><p>de intoxicação (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Veremos uma provável</p><p>explicação para isso no decorrer do texto.</p><p>Em determinadas situações, o órgão que recebe maior volume de agente</p><p>tóxico é o mais lesionado, mesmo esse órgão sendo apenas um “depósito” para o</p><p>agente toxicante, que posteriormente será novamente distribuído pelo organismo;</p><p>um exemplo disso são tóxicos lipofílicos (afinidade por lipídios), que utilizam o</p><p>tecido adiposo como depósito e assim, possuem sua distribuição alterada (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Outro fator que pode estar relacionado ao baixo volume de distribuição</p><p>de um toxicante é a ligação a proteínas plasmáticas. Algumas moléculas têm a</p><p>capacidade de se ligar fortemente às proteínas plasmáticas e, assim, permanecem</p><p>no sangue e são lentamente distribuídas aos tecidos. Logo, a ligação às proteínas</p><p>plasmáticas é bastante importante para avaliar o volume de distribuição de um</p><p>tóxico (DEVLIN, 2002; CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Dentre as proteínas plasmáticas capazes de se ligar a fármacos, conforme</p><p>discutido na Unidade 1, e agentes tóxicos, a albumina merece destaque devido</p><p>a sua elevada concentração no sangue. A albumina é a proteína plasmática em</p><p>maior concentração no sangue e liga-se fortemente a determinados medicamentos</p><p>e agentes toxicantes (GUYTON; HALL, 2017).</p><p>Outro fator importante associado à distribuição de agentes tóxicos consiste</p><p>nas barreiras biológicas. Estas barreiras são importantes à medida que possuem</p><p>uma capacidade seletiva no que se refere à passagem de fármacos ou agentes</p><p>tóxicos. Você já ouviu falar da barreira hematoencefálica (que separa o sistema</p><p>nervoso central do sangue) e da barreira placentária (que separa a circulação</p><p>materna do feto)? Não? Ambas possuem função e estrutura semelhantes.</p><p>O nosso encéfalo é considerado um “órgão nobre”, portanto, não são todas as</p><p>substâncias que são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e chegar até</p><p>ele. Isso inclui fármacos e agentes tóxicos. O link a seguir é de um artigo que explica como</p><p>acontece essa permeabilidade seletiva da BHE. Link: http://crliquor.com.br/2017/10/26/o-</p><p>que-e-a-barreira-hematoencefalica/.</p><p>DICAS</p><p>96</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>FIGURA 10 – BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA (BHE)</p><p>FONTE: Ovalle e Nahirney (2014, p. 114)</p><p>Após ser distribuído pelo organismo, o agente tóxico exercerá sua ação no</p><p>tecido-alvo, como veremos posteriormente. De qualquer forma, agindo mais ou</p><p>menos intensamente por um período maior ou menor de tempo, de maneira geral,</p><p>o agente tóxico tenderá a ser eliminado do organismo (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Para isso, ele poderá sofrer inúmeros processos de transformações químicas</p><p>que visam, justamente, facilitar a sua eliminação. Estes processos são chamados</p><p>de biotransformação ou metabolização. Vamos definir o que é a biotransformação</p><p>(metabolização)?</p><p>TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>97</p><p>A biotransformação (metabolização) é toda alteração evidenciada na</p><p>estrutura química do agente tóxico no organismo. Estas transformações são</p><p>catalisadas por reações enzimáticas, em sua maioria. Contudo, algumas substâncias</p><p>podem sofrer reações não enzimáticas com o objetivo de serem eliminadas, mas</p><p>isso ocorre de maneira mais rara (RANG; DALE, RITTER, 2008).</p><p>As enzimas que realizam esses processos encontram-se distribuídas por</p><p>todo o organismo, mas o local de maior concentração enzimática é o tecido hepático</p><p>(fígado). Estas reações enzimáticas de metabolização podem ser classificadas em</p><p>reações de fase I e reações de fase II (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Dentro do conceito de toxicocinética, vimos que um dos fatores envolvidos</p><p>na ação de um toxicante é seu coeficiente de partição óleo/água, mas o que isso quer</p><p>dizer exatamente? Isso significa que toxicantes com maior afinidade pela água,</p><p>ou seja, hidrofílicos, serão eliminados mais facilmente, enquanto toxicantes com</p><p>maior afinidade por lipídios, ou seja, lipofílicos, serão mais dificilmente eliminados</p><p>(RANG; DALE, RITTER, 2008).</p><p>Desta maneira, as reações de biotransformação visam facilitar a eliminação</p><p>destes agentes toxicantes, fazendo com que substâncias lipofílicas, por ação destas</p><p>reações, se tornem mais hidrofílicas e, consequentemente, sejam eliminadas</p><p>(GOODMANN; GILMAN, 2019).</p><p>Entretanto, neste processo, alguns metabólitos provenientes destas reações</p><p>podem tornar-se ainda mais tóxicos que o composto original (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008). Isso pode ser um problema em termos de toxicidade. A</p><p>figura a seguir demonstra as diferentes reações de fase I e fase II neste processo de</p><p>biotransformação.</p><p>FIGURA 11 – BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA</p><p>FONTE: <http://nutricao.educacaofisicaa.com.br/2018/10/3-fases-da-destoxificacao hepatica.</p><p>html>. Acesso em: 7 dez. 2019.</p><p>98</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>Este complexo sistema enzimático que envolve as reações de fase I e fase II</p><p>é chamado de Citocromo P450. Em inglês é denominado CYP450. Consiste em um</p><p>sistema enzimático que corresponde à ação sequencial de uma série de enzimas,</p><p>neste caso, visam à eliminação do fármaco. Este sistema enzimático CYP450</p><p>encontra-se expresso no fígado e qualquer substância que seja ingerida por via</p><p>oral sofrerá a ação deste complexo sistema (GOODMANN; GILMAN, 2019).</p><p>Atenção, caro acadêmico! Alguns fármacos (medicamentos) ou óleos são</p><p>administrados pela boca, mas de maneira sublingual. Estes fármacos/óleos não</p><p>sofrem ação do CYP450, apesar de sua administração ser considerada via oral,</p><p>a molécula não chega até a veia porta para que seja metabolizada pelo fígado</p><p>(GOODMANN; GILMAN, 2019).</p><p>A ação desse sistema (CYP450) é denominada fenômeno de primeira</p><p>passagem ou metabolismo de primeira passagem, conforme você já aprendeu</p><p>na Unidade 1 sobre farmacologia. Na figura a seguir, você pode ver algumas</p><p>reações de fase I e a reação de conjugação presente na fase II (WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>FIGURA 12 - REAÇÕES DE FASE I E FASE II – BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>OU TÓXICOS</p><p>FONTE: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 14).</p><p>Entretanto, alguns fatores são capazes de alterar a biotransformação</p><p>destes agentes tóxicos. Estes fatores são denominados fatores internos e externos</p><p>(RANG; DALE, 2008). O esquema a seguir torna mais fácil compreender estes</p><p>fatores.</p><p>TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>99</p><p>FIGURA 13 – FATORES QUE INTERFEREM NA BIOTRANSFORMAÇÃO</p><p>FONTE: <https://slideplayer.com.br/slide/10313053/>. Acesso em: 7 dez. 2019.</p><p>Fatores internos parecem ser mais claros de entender, por exemplo:</p><p>japoneses possuem menor capacidade de biotransformar o álcool, em decorrência</p><p>de menor expressão de enzimas capazes de metabolizá-lo, como a aldeído</p><p>desidrogenase (GOEDDE et al., 1992). Também se sabe que mulheres possuem</p><p>menor expressão de enzimas que participam desta metabolização (CISA, 2015).</p><p>Com relação aos fatores externos, o que são indução e inibição enzimática</p><p>exatamente?</p><p>A indução enzimática é o processo em que se observa um aumento no</p><p>tempo de biotransformação de um fármaco ou agente tóxico. Como isso acontece</p><p>e quais são os indutores enzimáticos? Dentre os indutores enzimáticos podemos</p><p>citar vários exemplos, como os hormônios esteroidais, inseticidas clorados,</p><p>barbitúricos e o álcool (RANG; DALE, 2008).</p><p>Estas substâncias são capazes de induzir o aumento da expressão de</p><p>algumas enzimas do complexo enzimático CYP450, logo, as substâncias fazem</p><p>com que os fármacos ou tóxicos sejam degradados mais rapidamente. Além</p><p>disso, a interação entre indutores enzimáticos pode alterar a metabolização de</p><p>determinados fármacos, é o que verificamos, por exemplo, quando acontece a</p><p>ingestão de álcool e fármacos (GOODMANN; GILMAN, 2019).</p><p>Outra forma de indução enzimática acontece entre fármacos que utilizam</p><p>o mesmo sistema CYP450, é o caso do uso concomitante do antibiótico rifampicina</p><p>e do anticoagulante varfarina. Nesta situação,</p><p>a rifampicina age como indutor</p><p>enzimático, aumentando a metabolização da varfarina e, consequentemente,</p><p>reduzindo seu efeito. Assim, um ajuste da dose de varfarina se faz necessário</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>100</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>A inibição enzimática é exatamente o inverso da indução, ou seja, a</p><p>utilização de determinadas substâncias capazes de promover a inibição de</p><p>enzimas do CYP450 é capaz de reduzir a biotransformação de determinados</p><p>fármacos ou toxicantes e assim prolongar o tempo de ação destas substâncias no</p><p>organismo. Várias substâncias podem ser consideradas inibidores enzimáticos,</p><p>mas podemos citar como exemplo mais clássico o dissulfiram, substância que</p><p>inibe a enzima aldeído desidrogenase (que não faz parte do CYP450). Este</p><p>medicamento, conhecido pelo nome comercial de antabuse®, era utilizado para o</p><p>tratamento de etilistas (alcoólatras), pois o consumo de álcool na presença deste</p><p>medicamento aumentava os níveis de aldeído, substância responsável pelos</p><p>efeitos deletérios do álcool, ou seja, a popular “ressaca” (JERÓNIMO et al., 2009).</p><p>Dessa forma, o consumo de álcool em indivíduos que faziam uso desse</p><p>medicamento prolongava os efeitos toxicantes do álcool, como náusea, vômito e</p><p>hipotensão e o indivíduo, em função do mal-estar, muitas vezes abandonava o</p><p>consumo do álcool. Este efeito na história da farmacologia ficou conhecido como</p><p>efeito dissulfiram ou antabuse (RANG; DALE, 2008).</p><p>Por fim, discutiremos sobre a última etapa pertencente à toxicocinética:</p><p>a excreção. A excreção consiste no processo de eliminação de uma substância</p><p>(agente tóxico) do organismo (GOODMANN; GILMAN, 2019), sendo realizada</p><p>por diferentes vias, e como havíamos comentado na biotransformação, na</p><p>maioria das vezes esta excreção acontece tornando os metabólitos produtos mais</p><p>hidrossolúveis (polares).</p><p>As principais vias de excreção são as vias urinárias, fecal e pulmonar,</p><p>sendo a última a responsável pela excreção de gases. Além das principais vias,</p><p>a excreção de fármacos e toxicantes pode ocorrer pelo suor, saliva, lágrimas e</p><p>também pelo leite materno, assim como ocorre com os fármacos. A seguir, você</p><p>pode observar um esquema que demonstra os principais sistemas excretores</p><p>de fármacos e agentes tóxicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; RANG;</p><p>DALE, 2008).</p><p>TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>101</p><p>FIGURA 14 – PRINCIPAIS SISTEMAS EXCRETORES DE FÁRMACOS E TOXICANTES</p><p>FONTE: O autor</p><p>Alguns conceitos relacionados à toxicocinética são bastante importantes</p><p>para podermos seguir nosso raciocínio, são os conceitos de meia-vida e depuração</p><p>(clearance); estes são parâmetros biológicos relacionados com a eliminação do</p><p>agente tóxico (GOODMANN; GILMAN, 2019).</p><p>A meia-vida consiste no tempo necessário para que a concentração</p><p>plasmática (sangue) de determinado toxicante se reduza à metade (50%), após</p><p>a sua completa absorção e distribuição. A depuração (clearance), por sua vez, é</p><p>a capacidade do organismo em promover a eliminação de uma substância do</p><p>plasma (sangue) (RANG; DALE, 2008).</p><p>A depuração tem a participação de dois órgãos principais: o fígado e os</p><p>rins. O fígado depura uma substância metabolizando-a e excretando-a através</p><p>da vesícula biliar em direção ao sistema digestório, enquanto o rim depura uma</p><p>substância eliminando-a através da urina (GUYTON; HALL, 2017).</p><p>Assim, terminamos os conceitos associados à toxicocinética, vamos então</p><p>discutir sobre a toxicodinâmica?</p><p>102</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>2.2 TOXICODINÂMICA</p><p>Nesse item discutiremos como um agente tóxico é capaz de agir em um</p><p>organismo, a isto chamamos de toxicodinâmica. A toxicodinâmica tem a finalidade</p><p>de estudar os mecanismos de ação do toxicante sobre sistemas biológicos através</p><p>de uma análise molecular e também bioquímica. Os dados proporcionados pela</p><p>toxicodinâmica são fundamentais, pois são capazes de:</p><p>• Estimar a capacidade de um agente tóxico ocasionar efeitos deletérios sobre</p><p>determinada população, o que denominamos avaliação de risco.</p><p>• Propor procedimentos de prevenção ao dano do agente tóxico e também</p><p>estabelecer estratégias de tratamento.</p><p>• Desenvolver produtos que se adequem ou sejam mais específicos à espécie</p><p>de interesse, como no desenvolvimento de pesticidas (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008).</p><p>Vale ressaltar que a avaliação da toxicidade de determinado agente pode</p><p>ser classificada como aguda ou crônica. A intoxicação aguda consiste em uma</p><p>única exposição ou a exposição por diversas vezes a um agente tóxico em um</p><p>período de até 24 horas. Já a intoxicação crônica é decorrente de várias exposições</p><p>repetidas ao agente tóxico em um período que se prolonga por meses ou até</p><p>mesmo anos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Geralmente, a toxicologia experimental utiliza-se de ensaios de intoxicação</p><p>aguda a fim de avaliar o potencial tóxico de determinada substância. Para isso,</p><p>utiliza alguns parâmetros conhecidos como DL50 (ou dose letal 50%) e DL10</p><p>(ou dose letal 10%), que correspondem às doses capazes de matar 50% e 10%,</p><p>respectivamente, de animais utilizados nestes ensaios toxicológicos (CASARETT;</p><p>DOULL, 2012).</p><p>Entretanto, não só de letalidade são feitos os ensaios toxicológicos! Ainda,</p><p>através destes ensaios, pode-se determinar as doses efetivas, denominadas como</p><p>DE50 e DE90, ou seja, as doses capazes de promover os efeitos esperados em 50%</p><p>e 90% dos animas, respectivamente (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Estes testes, nos quais se obtêm estes valores, são extremamente</p><p>importantes, principalmente quando se avalia a eficácia e a toxicidade de</p><p>fármacos. Através destes valores somos capazes de determinar outros índices</p><p>importantes, como o índice terapêutico (IT) e a margem de segurança (MS) de</p><p>um fármaco. Vamos olhar na fórmula como eles são calculados:</p><p>TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>103</p><p>FIGURA 15 – CÁLCULO DO IT E DA MS DE UM FÁRMACO/ AGENTE TOXICANTE</p><p>FONTE: Oga e Batistuzzo (2008, p. 29)</p><p>Podemos observar na fórmula que quanto maior for o IT e a MS de uma</p><p>substância, menos tóxica será esta substância.</p><p>2.3 MECANISMOS GERAIS DE INTERAÇÃO DO TOXICANTE</p><p>Agora que vimos como os índices relacionados à segurança de uso de</p><p>um toxicante são calculados, vamos entender como estes toxicantes agem sobre o</p><p>organismo de maneira direta. Existem várias formas pelas quais eles podem agir,</p><p>para ficar mais didático dividiremos estes mecanismos de ação em itens.</p><p>2.3.1 Interação com receptores</p><p>Receptores são proteínas capazes de se ligarem aos agentes toxicantes</p><p>e assim, desencadear o seu efeito. Localizam-se na membrana, citoplasma ou</p><p>núcleo da célula-alvo. A ligação do agente toxicante ou fármaco a estes receptores</p><p>é capaz de induzir respostas fisiológicas nos órgãos-alvo, que de acordo com a</p><p>interação ligante-receptor podem ser mais rápidas ou mais lentas (RANG; DALE;</p><p>RITTER, 2008).</p><p>Por exemplo, ligantes que se ligam a receptores do tipo canal iônico</p><p>desencadeiam respostas mais rápidas que ligantes que se ligam a receptores</p><p>nucleares que ocasionam sua resposta através da transcrição genética, um</p><p>mecanismo lento (RANG; DALE; RITTER 2008).</p><p>Estes diferentes tipos de receptores e suas velocidades de ativação estão</p><p>expressos na figura a seguir.</p><p>104</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>FIGURA 16 – TIPOS DE RECEPTORES DE FÁRMACOS/ AGENTES TÓXICOS</p><p>FONTE: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 26)</p><p>Agentes toxicantes/fármacos são capazes de agir como agonista ou</p><p>antagonista destes receptores, podendo ocasionar ou não resposta fisiológica.</p><p>Quando agem como agonistas destes receptores, ou seja, os estimulam,</p><p>desencadeiam resposta, entretanto, quando agem como antagonistas destes</p><p>receptores, os bloqueiam, não desencadeando resposta (RANG; DALE, RITTER,</p><p>2008).</p><p>Isso fica bem fácil de entender quando olhamos a figura a seguir.</p><p>FIGURA 17 – LIGAÇÃO AGONISTA/ ANTAGONISTA AO RECEPTOR</p><p>FONTE: Os autores</p><p>Esses mecanismos são bem claros quando falamos de toxicidade</p><p>de</p><p>medicamentos. Retomaremos esses conceitos na próxima unidade, quando</p><p>discutiremos a área da toxicologia.</p><p>TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>105</p><p>2.3.2 Interferência nas funções e membranas excitáveis</p><p>Caro acadêmico, você já conhece a importância da membrana plasmática</p><p>de uma célula e sabe que a manutenção da integridade e da função fisiológica</p><p>desta membrana é fundamental para a estabilidade celular e, consequentemente,</p><p>ao tecido.</p><p>Determinados agentes tóxicos podem interferir nesta estabilidade da</p><p>membrana, justamente por alterar a função. Um exemplo são agentes tóxicos que</p><p>agem bloqueando os canais de sódio (Na+) das membranas dos axônios dos neurônios,</p><p>alterando, assim, a função fisiológica desta célula (GUYTON; HALL, 2017).</p><p>Você já ouviu falar de um peixe chamado Baiacu? Este peixe produz uma</p><p>substância tóxica chamada tetrodotoxina. A substância possui a capacidade de alterar</p><p>a permeabilidade da membrana axonal do neurônio ao Na+, bloqueando os canais</p><p>do íon. Como consequência do bloqueio, o indivíduo tem uma fraqueza muscular</p><p>acentuada que pode evoluir para paralisia e morte (NELSON; COX, 2011).</p><p>Outra substância capaz de interferir em membranas excitáveis é a toxina</p><p>botulínica, que comentamos no Tópico 2. Na figura a seguir, você pode ver o</p><p>peixe Baiacu, que possui a capacidade de inflar-se quando ameaçado.</p><p>FIGURA 18 – BAIACU</p><p>FONTE: <https://www.portaldosanimais.com.br/informacoes/caracteristicas-do-peixe-baiacu/>.</p><p>Acesso em: 7 dez. 2019.</p><p>2.3.3 Inibição da fosforilação oxidativa</p><p>Antes de iniciarmos nossa discussão, leia o poema a seguir:</p><p>A MAIOR TRAGÉDIA DE NOSSAS VIDAS</p><p>Morri em Santa Maria hoje. Quem não morreu? Morri na Rua dos Andradas,</p><p>1925. Numa ladeira encrespada de fumaça.</p><p>106</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>A fumaça nunca foi tão negra no Rio Grande do Sul. Nunca uma nuvem foi tão</p><p>nefasta.</p><p>Nem as tempestades mais mórbidas e elétricas desejam sua companhia. Seguirá</p><p>sozinha, avulsa, página arrancada de um mapa.</p><p>A fumaça corrompeu o céu para sempre. O azul é cinza, anoitecemos em 27 de</p><p>janeiro de 2013.</p><p>As chamas se acalmaram às 5h30, mas a morte nunca mais será controlada.</p><p>Morri porque tenho uma filha adolescente que demora a voltar para casa.</p><p>Morri porque já entrei em uma boate pensando como sairia dali em caso de</p><p>incêndio.</p><p>Morri porque prefiro ficar perto do palco para ouvir melhor a banda.</p><p>Morri porque já confundi a porta de banheiro com a de emergência.</p><p>Morri porque jamais o fogo pede desculpas quando passa.</p><p>Morri porque já fui de algum jeito todos que morreram.</p><p>Morri sufocado de excesso de morte; como acordar de novo?</p><p>O prédio não aterrissou da manhã, como um avião desgovernado na pista.</p><p>A saída era uma só e o medo vinha de todos os lados.</p><p>Os adolescentes não vão acordar na hora do almoço. Não vão se lembrar de</p><p>nada. Ou entender como se distanciaram de repente do futuro.</p><p>Mais de duzentos e quarenta jovens sem o último beijo da mãe, do pai, dos</p><p>irmãos.</p><p>Os telefones ainda tocam no peito das vítimas estendidas no Ginásio Municipal.</p><p>As famílias ainda procuram suas crianças. As crianças universitárias estão</p><p>eternamente no silencioso.</p><p>Ninguém tem coragem de atender e avisar o que aconteceu.</p><p>As palavras perderam o sentido.</p><p>(Fabrício Carpinejar)</p><p>TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>107</p><p>O poema é do poeta gaúcho Fabrício Carpinejar e foi retirado do seu blog.</p><p>FONTE: <http://carpinejar.blogspot.com/2013/01/a-maior-tragedia-de-nossas-vidas.html>.</p><p>Acesso em: 1º mar. 2020.</p><p>Todos lembram da tragédia da boate Kiss que aconteceu em Santa Maria</p><p>no dia 27 de janeiro de 2013. A toxicologia forense também teve participação</p><p>direta na elucidação desta tragédia, elucidando o agente causador para que isto</p><p>nunca mais aconteça.</p><p>Como você deve lembrar, caro acadêmico, o motivo principal das mortes</p><p>dos jovens foi a espuma tóxica desprendida pelo revestimento acústico da boate</p><p>quando ela se incendiou. Esta espuma ao se queimar liberou o gás cianeto. Este</p><p>gás é capaz de bloquear a oferta de oxigênio aos tecidos, através da inibição</p><p>da fosforilação oxidativa, um processo bioquímico componente da cadeia</p><p>respiratória celular, capaz de fornecer energia (ATP) para a célula. Ao bloquear</p><p>a cadeia respiratória, a célula deixa de usar oxigênio e morre (INTERTOX, 2017).</p><p>Agentes toxicantes podem agir, ainda, de outras maneiras e exercer seus</p><p>efeitos tóxicos, tais como a complexação com biomoléculas (enzimas, proteínas,</p><p>lipídios e ácidos nucleicos), inativando-as – como exemplo de inativação de</p><p>enzimas podemos citar os inseticidas organofosforados – além de alterar a</p><p>homeostase do cálcio, um importante íon que regula diversas funções celulares.</p><p>108</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR</p><p>EXPOSIÇÃO HUMANA A MERCÚRIO: SUBSÍDIOS PARA O</p><p>FORTALECIMENTO DAS AÇÕES DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE</p><p>Priscila Campos Bueno</p><p>Juliana Carvalho Rodrigues</p><p>Alysson Feliciano Lemos</p><p>Fabiana Godoy Malaspina</p><p>Carolina Teru Matsui</p><p>Daniela Buosi Rohlfs</p><p>Resumo</p><p>Este artigo apresenta a situação de notificação e cadastramento de informações</p><p>sobre populações expostas ao mercúrio, nos sistemas de informação SISSOLO e</p><p>SINAN. O mercúrio é encontrado sob três formas: mercúrio elementar, mercúrio</p><p>inorgânico e mercúrio orgânico. Em decorrência de suas propriedades foi</p><p>incorporado ao processo produtivo de diversas atividades, dentre as quais se</p><p>destacam os garimpos de ouro. Desde a Antiguidade é possível encontrar relatos</p><p>sobre seus impactos negativos à saúde humana e apesar da grande quantidade</p><p>de estudos acadêmicos sobre essa questão, a notificação de intoxicações por</p><p>mercúrio, bem como o cadastramento de áreas contaminadas, é muito baixa. É</p><p>fundamental que haja uma conscientização acerca da importância da inserção das</p><p>informações nos sistemas de informação para que sejam criados subsídios para</p><p>a tomada de decisão e o fortalecimento da vigilância em saúde de populações</p><p>expostas ao mercúrio.</p><p>Palavras-chave: Mercúrio. Intoxicação por mercúrio. Exposição ambiental.</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>O mercúrio, único metal que se apresenta em estado líquido sob condições</p><p>normais de temperatura e pressão no ambiente, apresenta-se em três formas,</p><p>denominadas “espécies”: mercúrio elementar, mercúrio inorgânico e mercúrio</p><p>orgânico. Em decorrência de suas características, como lipossolubilidade,</p><p>possibilidade de atravessar as barreiras hematoencefálica e placentária, e efeito</p><p>teratogênico, os compostos organomercuriais são os mais relevantes do ponto de</p><p>vista toxicológico. Alguns microrganismos e processos naturais podem alterar o</p><p>mercúrio no ambiente de uma forma para outra. A alteração de compostos orgânicos</p><p>de mercúrio para o metilmercúrio merece destaque devido a sua característica de</p><p>bioacumulação em peixes de água doce e salgada, além de mamíferos marinhos,</p><p>atingindo níveis superiores aos encontrados no ambiente. Sua introdução nos</p><p>ecossistemas pode se dar de forma natural ou decorrente da atividade humana.</p><p>Para a primeira, o principal aporte está relacionado à precipitação dos vapores de</p><p>mercúrio, erupções vulcânicas e evaporação dos corpos hídricos, e as formas mais</p><p>TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>109</p><p>encontradas são o mercúrio metálico, sulfeto de mercúrio, cloreto de mercúrio e</p><p>metilmercúrio. As fontes antropogênicas de mercúrio podem ser decorrentes de</p><p>atividades de mineração, notadamente do ouro, processos industriais, queima de</p><p>combustíveis fósseis, produção de cimento, incineração de produtos químicos,</p><p>de serviços de saúde e resíduos urbanos. Atualmente, os níveis de mercúrio na</p><p>atmosfera são entre 3 a 6 vezes superiores aos níveis anteriores à industrialização.</p><p>Conhecido pelo homem desde a Antiguidade, o mercúrio era amplamente</p><p>utilizado, inclusive como remédio, uma vez que suas características deletérias</p><p>eram desconhecidas. Relatos dos sintomas aparecem em 370 a.C. por Hipócrates,</p><p>que observou o quadro de cólicas abdominais</p><p>em trabalhadores que extraíam</p><p>metais. A primeira legislação de proteção à saúde dos trabalhadores para doenças</p><p>provocadas pelo mercúrio aparece no século XVII. No século XX ocorreu o Mal</p><p>de Minamata, no qual o mercúrio era utilizado como catalisador em uma fábrica</p><p>de acetaldeído e de cloreto de vinila, que despejava seus resíduos no estuário</p><p>que chegava à Baía de Minamata. Foi observado um conjunto de sintomas e</p><p>sinais de intoxicação grave derivado da exposição da população pela ingestão de</p><p>peixes e outros frutos do mar que continham elevados teores de metilmercúrio.</p><p>O caso forneceu importante acervo de informações sobre manifestações clínicas</p><p>e características epidemiológicas da intoxicação mercurial, servindo como um</p><p>marco para a mobilização de segmentos organizados da sociedade civil, em</p><p>diferentes partes do mundo, inclusive no Brasil.</p><p>Determinados grupos populacionais merecem especial atenção no que se</p><p>refere à exposição ao mercúrio pelo fato de possuírem maiores probabilidades de</p><p>exposição a níveis perigosos do mercúrio ou, em função de serem portadores de</p><p>condições biológicas ou patológicas, podem exacerbar os efeitos da intoxicação.</p><p>Entre eles estão os trabalhadores expostos ocupacionalmente ao mercúrio; as</p><p>populações vizinhas a fontes de poluição por mercúrio; as populações de regiões</p><p>com contaminação por mercúrio (em especial as ribeirinhas e indígenas) que têm</p><p>o pescado como fonte principal de proteínas; as gestantes, lactantes e crianças.</p><p>A exposição ocupacional está ligada ao ambiente de trabalho, como mineração</p><p>e indústrias geralmente associadas aos garimpos, fábricas de cloro-soda e de</p><p>lâmpadas fluorescentes. Trata-se de uma contaminação pelas vias respiratórias,</p><p>que atinge o pulmão e o trato respiratório, podendo ser identificada e quantificada</p><p>pela dosimetria do mercúrio na urina. A exposição ambiental, por sua vez,</p><p>é provocada pela dieta alimentar, comumente pela ingestão de peixes, e afeta</p><p>diretamente a corrente sanguínea, provocando problemas no Sistema Nervoso</p><p>Central. O processo produtivo do ouro causa a exposição direta dos trabalhadores</p><p>ao mercúrio metálico nos ambientes de trabalho e a exposição indireta da</p><p>população em geral que esteja próxima às áreas contaminadas. O processo de</p><p>metilação nos sedimentos dos rios contamina os peixes e demais organismos da</p><p>biota, gerando um perigo potencial de exposição ao metilmercúrio para toda a</p><p>população. Estima-se que, no mundo, 80 a 100 milhões de pessoas dependem da</p><p>atividade de mineração para sobreviver. Os garimpeiros artesanais podem ser</p><p>considerados como o grupo populacional mais diretamente exposto ao mercúrio,</p><p>e, como usualmente esse processo é realizado no interior de suas residências,</p><p>próximos a familiares e outras pessoas, também podem ser considerados</p><p>110</p><p>UNIDADE 2 | TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE</p><p>populações expostas, tendo como principal via de exposição a inalação do</p><p>vapor de mercúrio metálico. No que se refere à exposição ocupacional, merecem</p><p>destaque, ainda, os trabalhadores das indústrias de cloro-soda e eletroeletrônica.</p><p>Nesta última, a liberação do mercúrio utilizado em conjunto com o produto final</p><p>reforça a possibilidade de exposição de populações vizinhas às áreas industriais.</p><p>Dentre as populações que sofrem o maior impacto relacionado à contaminação</p><p>ambiental por mercúrio estão aquelas que se alimentam de peixes contaminados</p><p>por mercúrio, especialmente as comunidades ribeirinhas, incluindo aí as indígenas.</p><p>Merecem destaque as populações ribeirinhas da Bacia Amazônica, dependentes</p><p>do consumo de peixe, que pode ser de aproximadamente 200 gramas por dia.</p><p>O limite máximo de mercúrio total estabelecido pela WHO em peixes</p><p>(0,5 µg/g) deve ser usado considerando uma ingestão máxima de 400 gramas</p><p>semanais de peixe e/ou produtos de pescado. Vale destacar que para os grupos</p><p>considerados de maior vulnerabilidade (gestantes, lactantes e recém-nascidos),</p><p>os fatores citados não oferecem segurança. Gestantes, lactantes e recém-nascidos</p><p>apresentam determinadas particularidades. Por atravessarem a barreira</p><p>placentária, os compostos orgânicos de mercúrio da mãe são transportados ao</p><p>feto. Oxidam-se no sangue do embrião e, sem possibilidade de eliminação, podem</p><p>causar sérios danos, principalmente em nível neurológico. Durante a lactação, o</p><p>mercúrio transportado pelo leite materno sofre intensa absorção pelo organismo</p><p>dos bebês. Seu rim imaturo promove uma baixa excreção do contaminante, que</p><p>atinge altas taxas de concentração. O desenvolvimento incompleto da barreira</p><p>hematoencefálica faz com que grande proporção do contaminante atinja o</p><p>cérebro, perturbando o desenvolvimento do Sistema Nervoso Central. O objetivo</p><p>deste artigo é apresentar dados consolidados sobre o cadastramento de áreas</p><p>com populações expostas ao mercúrio no Sistema de Informação de Vigilância</p><p>em Saúde de Populações Expostas a Solo Contaminado (SISSOLO) e a notificação</p><p>destes casos no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN).</p><p>METODOLOGIA</p><p>O SISSOLO é um sistema de informação que tem como objetivo servir</p><p>como instrumento para subsidiar as ações da vigilância em saúde, por meio</p><p>do cadastro de áreas com populações expostas ou potencialmente expostas a</p><p>contaminantes químicos. As informações inseridas no SISSOLO são levantadas</p><p>por meio de uma ficha composta por 40 campos divididos em cinco blocos que</p><p>compreendem a localização, a caracterização da área, a descrição da população</p><p>potencialmente exposta, informações sobre a água e informações gerais. Essas</p><p>informações são coletadas e inseridas no sistema por profissionais das Secretarias</p><p>Estaduais e Municipais de Saúde, considerando o critério de priorização de</p><p>cadastramento adotado por cada estado. O SINAN é um sistema de informação</p><p>alimentado, principalmente, pela notificação e investigação de casos de doenças</p><p>e agravos que constam da lista nacional de doenças de notificação compulsória</p><p>(Portaria GM/MS nº 2325, de 8 de dezembro de 2003). Sua utilização contribui para</p><p>a identificação da realidade epidemiológica de determinadas áreas geográficas.</p><p>TÓPICO 3 | CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA</p><p>111</p><p>O SINAN possui uma ficha específica para o cadastramento de intoxicações</p><p>exógenas, que permite que sejam notificados os casos relacionados a metais,</p><p>dentre os quais o mercúrio. Foram analisados dados contidos nestes sistemas de</p><p>informação no âmbito da saúde: SISSOLO e SINAN, no intervalo de 2004 a 2011</p><p>e 2006 a 2011, respectivamente.</p><p>FONTE: BUENO, P. C. et al. Exposição humana a mercúrio: subsídios para o fortalecimento das</p><p>ações de vigilância em saúde. Cad. Saúde Colet., Rio de Janeiro, v. 19, n. 4, p. 443-447, 2011.</p><p>Disponível em: http://www.cadernos.iesc.ufrj.br/cadernos/images/csc/2011_4/artigos/csc_</p><p>v19n4_443-447.pdf. Acesso em: 12 mar. 2020.</p><p>112</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• A toxicocinética fundamenta-se em determinados conceitos básicos como:</p><p>- Passagem de substâncias através de membranas</p><p>- Absorção</p><p>- Distribuição</p><p>- Metabolização</p><p>- Excreção.</p><p>• A toxicodinâmica fundamenta-se em determinados conceitos básicos como:</p><p>- Intoxicação aguda e crônica</p><p>- Cálculo do IT e MS de um agente toxicante</p><p>- Interação com receptores.</p><p>• Agentes toxicantes exercem seus efeitos por determinados mecanismos gerais</p><p>de intoxicação através de:</p><p>- Interferência nas funções e membranas excitáveis</p><p>- Inibição da fosforilação oxidativa</p><p>- Complexação com biomoléculas.</p><p>Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem</p><p>pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará você</p><p>ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.</p><p>CHAMADA</p><p>113</p><p>1 Qual é o principal sistema enzimático hepático diretamente relacionado</p><p>com a metabolização (biotransformação) de agentes toxicantes?</p><p>(a) ( ) CYS 290.</p><p>(b) ( ) Fosfolipase.</p><p>(c) ( ) CYP450.</p><p>(d) ( ) NADH.</p><p>(e) ( ) CYP3A4.</p><p>2 A absorção de agentes tóxicos (toxicantes) pode acontecer por diferentes</p><p>vias e consiste</p><p>na passagem deste agente para a circulação sanguínea,</p><p>fazendo com que ele se distribua pelo organismo e atinja o tecido-alvo. A</p><p>forma de absorção utilizada pelos usuários de drogas injetáveis é:</p><p>(a) ( ) Absorção oral.</p><p>(b) ( ) Absorção dérmica.</p><p>(c) ( ) Absorção parenteral.</p><p>(d) ( ) Absorção peritoneal.</p><p>(e) ( ) Nenhuma das respostas anteriores.</p><p>3 O sangue possui diversas proteínas plasmáticas que exercem inúmeras</p><p>funções, desde eventos associados à coagulação, atividade enzimática,</p><p>manutenção da osmolaridade celular, entre outras. Entretanto, uma proteína</p><p>plasmática, em função de sua elevada concentração plasmática, tem grande</p><p>importância ao ligar-se a fármacos e agentes toxicantes. Esta proteína é a(o):</p><p>(a) ( ) Alfa-1- Glicoproteína ácida.</p><p>(b) ( ) Glicogênio.</p><p>(c) ( ) Insulina.</p><p>(d) ( ) Conexina.</p><p>(e) ( ) Albumina.</p><p>4 O índice terapêutico capaz de avaliar a toxicidade de um fármaco é bastante</p><p>importante e deve ser considerado durante o desenvolvimento deste</p><p>fármaco. Este índice relaciona a DL50 e a DE50 de um fármaco. Considerando</p><p>a mesma DL50 para um fármaco hipotético em estudo, podemos considerar</p><p>que:</p><p>(a) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 elevada ele será mais seguro.</p><p>(b) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 elevada ele será menos seguro.</p><p>(c) ( ) Se este fármaco apresentar DE50 igual a DL50 ele será seguro.</p><p>(d) ( ) Um índice terapêutico baixo confere segurança ao fármaco.</p><p>(e) ( ) Nenhuma das respostas anteriores.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>114</p><p>5 Meia-vida é um conceito bastante importante relacionado à toxicodinâmica</p><p>de agentes tóxicos e fármacos. Este índice permite estabelecer a duração</p><p>do efeito de um toxicante e também direciona a posologia de um fármaco.</p><p>Meia-vida corresponde ao(à):</p><p>(a) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante</p><p>se reduza a 25% após a sua completa absorção e distribuição.</p><p>(b) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante</p><p>se reduza a 10% após a sua completa absorção e distribuição.</p><p>(c) ( ) Capacidade do organismo em promover a eliminação de uma substância</p><p>do plasma.</p><p>(d) ( ) Tempo necessário para que a concentração plasmática de um toxicante</p><p>se reduza a 50% após a sua completa absorção e distribuição.</p><p>(e) ( ) Alteração na estrutura do toxicante evidenciada por ação enzimática.</p><p>115</p><p>UNIDADE 3</p><p>TOXICOLOGIA SOCIAL, DE</p><p>MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM</p><p>A partir do estudo desta unidade, você será capaz de:</p><p>• compreender o objeto de estudo da toxicologia social;</p><p>• entender o que são drogas em lícitas e ilícitas;</p><p>• classificar os diferentes tipos de drogas ilícitas;</p><p>• elencar critérios para a dependência de drogas;</p><p>• discorrer sobre os diferentes mecanismos de ação das drogas ilícitas;</p><p>• compreender o objeto de estudo da toxicologia de medicamentos;</p><p>• entender o mecanismo de ação de barbitúricos e benzodiazepínicos</p><p>(BDZs);</p><p>• relacionar a toxicocinética e toxicodinâmica dos barbitúricos e BDZs;</p><p>• compreender o objeto de estudo da toxicologia ocupacional;</p><p>• entender como são estabelecidos os limites de exposição ocupacional;</p><p>• compreender o que são doenças ocupacionais, como são avaliadas e esta-</p><p>belecidas.</p><p>PLANO DE ESTUDOS</p><p>Esta unidade está dividida em três tópicos, sendo que em cada um deles,</p><p>você encontrará atividades que o auxiliarão na compreensão dos conteúdos</p><p>apresentados.</p><p>TÓPICO 1 – TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>TÓPICO 2 – TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS</p><p>TÓPICO 3 – TOXICOLOGIA OCUPACIONAL</p><p>116</p><p>Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos</p><p>em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá</p><p>melhor as informações.</p><p>CHAMADA</p><p>117</p><p>TÓPICO 1</p><p>TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>UNIDADE 3</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Prezado acadêmico! Qual é a fronteira que existe entre drogas lícitas e</p><p>ilícitas? Qual é a linha que separa o “uso recreativo” de determinada droga lícita</p><p>ou ilícita para uma vida de completa escravidão ao vício? O que leva algumas</p><p>pessoas a procurar as drogas? O que a neurociência e a psicologia são capazes de</p><p>nos explicar sobre a adicção (vício)?</p><p>Apesar da evolução científica sobre os mecanismos relacionados à adicção</p><p>e da evolução da psicologia no que se refere aos fatores determinantes para que</p><p>o indivíduo busque a droga, muitas perguntas ainda ficarão sem resposta ao</p><p>término do nosso livro didático. Atualmente, muito se discute sobre a legalização</p><p>do uso de determinadas drogas, e nosso objetivo aqui não é discorrer sobre o</p><p>mérito dessa questão bastante controversa. Entretanto, o malefício que as drogas</p><p>podem ocasionar no organismo dos indivíduos e suas consequências psicológicas,</p><p>psiquiátricas, físicas, emocionais, financeiras, entre outras, são amplamente</p><p>divulgadas e constatadas pela ciência.</p><p>Dentro deste contexto, a toxicologia social visa abordar o uso de drogas</p><p>pelo indivíduo inserido a esta mesma sociedade que acarretará no custo social</p><p>desencadeado por este indivíduo, capaz de prejudicar a si mesmo e a própria</p><p>sociedade na qual ele se encontra, de maneira ampla.</p><p>A toxicologia social visa justamente aprofundar o estudo relacionado</p><p>ao consumo de diferentes drogas de uso recreativo ou medicamentoso, visando</p><p>elucidar o mecanismo de ação dessas drogas, sua toxicocinética e até mesmo o</p><p>impacto social que elas são capazes de ocasionar.</p><p>Caro acadêmico, a droga circunda a nossa vida, quer seja numa esquina</p><p>qualquer, num ambiente social ou até mesmo em nosso estudo/trabalho! Você</p><p>já deve ter visto na internet, jornais ou noticiários, notícias sobre a apreensão ou</p><p>descoberta e desenvolvimento de novas drogas, com potencial tóxico cada vez</p><p>maior. Nosso objetivo aqui não é descrever, relatar e avaliar cada droga, seu uso</p><p>e potencial tóxico, pois mesmo que conseguíssemos abordar desta forma, novas</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>118</p><p>drogas surgirão durante esta tarefa!</p><p>Neste tópico, visamos dar a você, acadêmico, um conhecimento</p><p>generalizado sobre as drogas mais utilizadas do ponto de vista social e assim</p><p>possibilitar que você tenha conhecimento sobre suas origens e malefícios, não</p><p>adentrando no embate vigente sobre descriminalização de certas drogas ou</p><p>internação compulsória.</p><p>No link a seguir, você possui seis histórias que relatam o desespero, a</p><p>esperança e o recomeço de dependentes de drogas que ainda travam uma longa</p><p>batalha contra o crack. Estas histórias servem de inspiração para todos nós!</p><p>Acesse: https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/desespero-</p><p>esperanca-e-recomeco-6-historias-de-luta-contra-o-crack.ghtml.</p><p>Bom estudo!</p><p>2 TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>O entendimento da toxicologia social deve ser associado à área de estudo</p><p>da toxicologia que avalia os efeitos relacionados ao uso não medicamentoso e nem</p><p>terapêutico de fármacos ou drogas capazes de ocasionar prejuízos não somente</p><p>ao indivíduo, como também à sociedade. Fármacos podem ser considerados</p><p>“drogas”? (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>De acordo com Oga, Camargo e Batistuzzo (2008), fármacos são</p><p>substâncias possuidoras de uma estrutura química definida, capazes de, quando</p><p>em contato ou introduzida em um sistema biológico, ocasionar modificação de</p><p>uma ou mais funções. Já, de acordo com o mesmo autor, droga caracteriza-se em</p><p>matéria-prima animal, vegetal ou mineral possuidoras de um ou mais fármacos.</p><p>Dentro desse contexto, fármacos podem ser considerados drogas, mas</p><p>abordaremos essa visão de maneira mais detalhada no próximo tópico!</p><p>A definição atualmente aceita no que se refere à droga foi proposta pela</p><p>Organização Mundial de Saúde (OMS) em 1993, analisada dentro de um contexto</p><p>biológico no qual “droga é toda substância natural ou sintética que introduzida</p><p>no organismo vivo, pode modificar uma ou mais de suas funções” (LIMA, 2013,</p><p>p. 25).</p><p>Do ponto de vista legal, a lei brasileira determina como droga “as</p><p>substâncias ou produtos capazes de causar dependência, assim especificados em</p><p>lei ou relacionados em listas atualizadas periodicamente pelo Poder Executivo da</p><p>União” (Lei nº 11.343, de 23 de agosto de 2006).</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>119</p><p>Você quer ver esta lei, bem como seus artigos, que instituiu o Sistema Nacional</p><p>de Políticas Públicas sobre Drogas – Sisnad? É só olhar o link a seguir!</p><p>http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_ato2004-2006/2006/lei/l11343.htm.</p><p>DICAS</p><p>Caro acadêmico, o fenômeno das drogas em nossa sociedade atinge</p><p>proporções épicas, possuindo dimensões e consequências que podem ser</p><p>analisadas tanto do ponto de vista individual ou de maneira coletiva no âmbito</p><p>da sociedade como um todo, envolvendo milhões de dólares gastos em processos</p><p>de tratamento e reabilitação de usuários e dependentes, bem como no combate ao</p><p>tráfico. Além disso, apenas uma pequena parcela das pessoas afetadas pelo uso</p><p>de drogas recebe tratamento adequado (BRASIL, 2006).</p><p>Em virtude do entendimento por parte de nossa sociedade como droga</p><p>sendo uma substância capaz de ocasionar dependência e que é comercializada</p><p>de maneira ilegal e se relacionam a atividades ilícitas e perigosas, além de se</p><p>relacionarem a determinados tabus e/ou mitos, no decorrer do nosso texto,</p><p>quando nos referirmos a drogas, estaremos nos relacionando a essas substâncias.</p><p>Assim, antes de discorrer sobre determinadas drogas, vamos classificá-las</p><p>de duas formas: primeiramente em droga lícitas e ilícitas.</p><p>De uma maneira bastante resumida, podemos classificar as drogas lícitas</p><p>como aquelas que estão sob a proteção da lei, ou seja, podem ser livremente</p><p>produzidas, comercializadas e distribuídas pela sociedade e devem obedecer a</p><p>critérios médicos e/ou legislação para a sua prescrição e consumo. Podemos citar</p><p>como exemplos destas drogas, determinados fármacos que devem ser obtidos sob</p><p>prescrição médica (antidepressivos, ansiolíticos), bem como o tabaco (cigarro) e o</p><p>álcool que só podem ser consumidos por maiores de 18 anos.</p><p>As drogas ilícitas, por sua vez, são aquelas cujos processos de produção,</p><p>comercialização e distribuição são proibidos pela legislação, além de não serem</p><p>de aceitação social e constituem tráfico.</p><p>Vale ressaltar que, independentemente de sua classificação em drogas</p><p>lícitas ou ilícitas, ambas oferecem riscos à saúde do indivíduo e são capazes de</p><p>promover fenômenos de tolerância e dependência em maior ou menor grau, não</p><p>relacionado a essa classificação. Você entenderá mais claramente esses fenômenos</p><p>de tolerância e dependência ainda neste tópico.</p><p>As drogas podem ser classificadas de diversas maneiras, por exemplo,</p><p>com relação aos seus compostos constituintes, grupamentos químicos, mecanismo</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>120</p><p>de ação, entre outros. No nosso livro didático, as drogas que se relacionam ao</p><p>contexto de toxicologia social e agem diretamente no sistema nervoso central</p><p>(SNC) serão classificadas como drogas psicoativas. Esta classificação visa facilitar</p><p>e orientar o nosso estudo no decorrer deste tópico. Vamos então ver como estas</p><p>drogas psicoativas são classificadas?</p><p>• Drogas depressoras: são drogas que agem de maneira a promover depressão</p><p>do SNC e são capazes de diminuir a atividade encefálica, fazendo com que</p><p>o indivíduo apresente redução da concentração, tensão emocional e também</p><p>podem interferir na capacidade intelectual. Como exemplo deste grupo de</p><p>drogas, podemos citar o álcool, os inalantes (cola) e os narcóticos (morfina).</p><p>• Drogas estimulantes: são drogas que agem de maneira a aumentar a</p><p>atividade encefálica, fazendo como que o indivíduo possua comportamentos</p><p>característicos, como agitação, euforia, movimentos estereotipados, além da</p><p>falta de sono. Como exemplo deste grupo de drogas, podemos citar a cocaína,</p><p>as anfetaminas e a cafeína.</p><p>• Drogas alucinógenas: drogas que são capazes de alterar a percepção do</p><p>indivíduo, promovendo alterações visuais, aditivas e e/ou sensoriais. Como</p><p>exemplo deste grupo de drogas, podemos citar o LSD, a maconha e o ecstasy.</p><p>Esta classificação de drogas é amplamente utilizada e refere-se, como citado,</p><p>à ação psicofarmacológica dessas substâncias. Nos links a seguir, você pode observar que</p><p>vários serviços de saúde, como o IMESC (Instituto de Medicina Social e de Criminologia),</p><p>do estado de São Paulo, o departamento de Psicobiologia da UNIFESP (Universidade Federal</p><p>de São Paulo) e a Secretaria de Educação do governo do Paraná classificam as drogas desta</p><p>forma.</p><p>http://imesc.sp.gov.br/index.php/classificacao-das-drogas/</p><p>https://www2.unifesp.br/dpsicobio/drogas/classifi.htm</p><p>http://www.quimica.seed.pr.gov.br/modules/conteudo/conteudo.php?conteudo=255.</p><p>DICAS</p><p>Como você deve ter reparado na classificação descrita anteriormente, a</p><p>cafeína é classificada como droga estimulante. Então, aquele cafezinho diário</p><p>pode ser considerado uma droga? Conforme já citado por Paracelso na unidade</p><p>anterior, a diferença entre fármaco e veneno está na dose.</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>121</p><p>Quer saber um pouco mais sobre a cafeína como “droga”? Pode dar uma</p><p>“olhada” no artigo disponível no link a seguir: https://revistacafeicultura.com.br/?mat=25059.</p><p>DICAS</p><p>Outra classificação que a sociedade chama de “drogas de abuso” consiste</p><p>justamente na capacidade de determinadas drogas induzir dependência e</p><p>provocar síndromes de abstinência. Essas propriedades não são verificadas, por</p><p>exemplo, em determinados fármacos e, logo, não são consideradas drogas de</p><p>abuso.</p><p>Vamos entender um pouco mais sobre o que é dependência e síndrome de</p><p>abstinência? Então sigamos para o próximo item!</p><p>3 DEPENDÊNCIA, ABSTINÊNCIA, TOLERÂNCIA E FATORES DE</p><p>RISCO PARA O USO DE DROGAS</p><p>Primeiramente, caro acadêmico, necessitamos entender o conceito de</p><p>dependência. Mesmo que você possa entender de maneira clara a dependência de</p><p>determinado indivíduo a uma substância química (droga), a tarefa de conceituar</p><p>esse fenômeno não é tão fácil quanto parece.</p><p>Inicialmente, o conceito de dependência surgiu com as sociedades</p><p>industrializadas, no início do século XIX; este conceito relacionava-se,</p><p>principalmente, ao álcool e, posteriormente, estendeu-se aos opioides e demais</p><p>substâncias capazes de exercer atividade no SNC (WHO, 2004).</p><p>Entretanto, a ideia de dependência, apesar de ser “entendida”</p><p>praticamente em todo o mundo, apresenta certo grau de variabilidade no que se</p><p>refere à aplicação de conceitos e até mesmo critérios culturais quando tentamos</p><p>conceituar a dependência (OMS, 2004).</p><p>Para tentar minimizar essas dúvidas quando nos referimos à dependência,</p><p>o CID-10 (Classificação Internacional de Doenças – 10ª Revisão Classificação dos</p><p>Transtornos Mentais e do Comportamento) vem auxiliar-nos neste entendimento.</p><p>Você já ouviu falar no CID-10? Não? Então o UNI a seguir vai nos explicar o que</p><p>é esta classificação.</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>122</p><p>O CID-10 Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados</p><p>à Saúde (também conhecida como Classificação Internacional de Doenças – CID 10) é</p><p>publicada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e visa padronizar a codificação de</p><p>doenças e outros problemas relacionados à saúde. A CID 10 fornece códigos relativos à</p><p>classificação de doenças e de uma grande variedade de sinais, sintomas, aspectos anormais,</p><p>queixas, circunstâncias sociais e causas externas para ferimentos ou doenças. A cada estado</p><p>de saúde é atribuída uma categoria única à qual corresponde um código CID 10.</p><p>FONTE: <https://www.medicinanet.com.br/cid10.htm>. Acesso em: 3 abr. 2020.</p><p>INTERESSANTE</p><p>De acordo com o CID-10, a dependência a substâncias pode ser classificada</p><p>de acordo com seis critérios que transcrevemos no quadro a seguir:</p><p>QUADRO 1 – CRITÉRIOS PARA DEPENDÊNCIA DE SUBSTÂNCIA NO CID-10</p><p>FONTE: OMS (2004, s.p.)</p><p>Como você deve ter observado no primeiro parágrafo do quadro, o</p><p>indivíduo deve ter apresentado pelo menos três desses critérios em um período</p><p>de doze meses. Dentre estes seis critérios, vamos discorrer sobre dois deles</p><p>com mais ênfase, uma vez que implicam conceitos que são importantes para o</p><p>entendimento</p><p>121</p><p>4 SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL (NÚCLEO ACCUMBENS – ÁREA</p><p>TEGMANTAL VENTRAL) .............................................................................................................. 124</p><p>5 OPIOIDES .......................................................................................................................................... 126</p><p>IX</p><p>5.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIOIDES ................................................................................. 128</p><p>5.2 RECEPTORES OPIOIDES .............................................................................................................. 128</p><p>5.3 MORFINA ........................................................................................................................................ 129</p><p>5.4 CODEÍNA ........................................................................................................................................ 130</p><p>5.5 HEROÍNA ........................................................................................................................................ 131</p><p>5.6 COCAÍNA/CRACK ........................................................................................................................ 132</p><p>5.6.1 Toxicocinética cocaína/crack ...................................................................................................... 135</p><p>5.6.2 Toxicodinâmica cocaína/crack ................................................................................................... 136</p><p>5.7 ANFETAMINAS .............................................................................................................................. 137</p><p>5.7.1 Toxicocinética das anfetaminas .................................................................................................. 140</p><p>5.7.2 Toxicodinâmica das anfetaminas ............................................................................................... 141</p><p>5.7.3 LSD (Dietilamida do ácido lisérgico) ........................................................................................ 142</p><p>5.7.4 Toxicocinética do LSD ................................................................................................................. 143</p><p>5.8 CANNABIS SATIVA (MACONHA) ............................................................................................. 145</p><p>5.8.1 Toxicocinética da maconha ......................................................................................................... 148</p><p>5.8.2 Toxicodinâmica da Cannabis sativa .......................................................................................... 149</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1 .................................................................................................................... 151</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 152</p><p>TÓPICO 2 TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS ................................................................... 155</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 155</p><p>2 BARBITÚRICOS ............................................................................................................................... 155</p><p>2.1 TOXICOCINÉTICA DOS BARBITÚRICOS ................................................................................ 158</p><p>2.2 TOXICODINÂMICA DOS BARBITÚRICOS .............................................................................. 159</p><p>2.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BARBITÚRICOS ...................................................................... 161</p><p>3 BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) ..................................................................................................... 161</p><p>3.1 TOXICOCINÉTICA DO BDZ ........................................................................................................ 162</p><p>3.2 TOXICODINÂMICA DOS BDZ ................................................................................................... 163</p><p>3.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BDZ ........................................................................................... 164</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2 .................................................................................................................... 165</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 166</p><p>TÓPICO 3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL .............................................................................. 167</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 167</p><p>2 EXPOSIÇÃO A SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS ............................................................................. 168</p><p>3 LIMITES DE EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL ............................................................................. 168</p><p>4 DOENÇAS OCUPACIONAIS ........................................................................................................ 169</p><p>4.1 VIAS DE EXPOSIÇÃO ................................................................................................................... 170</p><p>4.2 DOENÇAS OCUPACIONAIS E DANOS AOS SISTEMAS DO CORPO HUMANO ........... 170</p><p>5 TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL – ESTUDOS COM ANIMAIS E ESTUDOS</p><p>EPIDEMIOLÓGICOS ................................................................................................................... 171</p><p>6 MONITORAMENTO BIOLÓGICO E AMBIENTAL PARA A AVALIAÇÃO DA</p><p>EXPOSIÇÃO ................................................................................................................................... 171</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR ........................................................................................................... 174</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3 .................................................................................................................... 181</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 182</p><p>REFERÊNCIAS ..................................................................................................................................... 185</p><p>X</p><p>1</p><p>UNIDADE 1</p><p>FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM</p><p>PLANO DE ESTUDOS</p><p>A partir do estudo desta unidade, você será capaz de:</p><p>• conhecer a história da farmacologia e as suas divisões;</p><p>• aprender os conceitos da farmacologia e as formas farmacêuticas;</p><p>• compreender a diferença entre remédio, medicamento, fármaco e droga;</p><p>• aprender as formas farmacêuticas e a farmacodinâmica;</p><p>• conhecer as vias de administração de fármacos;</p><p>• estudar a farmacocinética e a farmacodinâmica;</p><p>• entender o sistema nervoso autônomo;</p><p>• explorar as diferentes classes de medicamentos.</p><p>Esta unidade está dividida em três tópicos, sendo que em cada um deles,</p><p>você encontrará atividades que o auxiliarão na compreensão dos conteúdos</p><p>apresentados.</p><p>TÓPICO 1 – PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA</p><p>TÓPICO 2 – PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E</p><p>FARMACODINÂMICA</p><p>TÓPICO 3 – SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CLASSES</p><p>MEDICAMENTOSAS</p><p>Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos</p><p>em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá</p><p>melhor as informações.</p><p>CHAMADA</p><p>2</p><p>3</p><p>TÓPICO 1</p><p>UNIDADE 1</p><p>PRINCÍPIOS BÁSICOS DA</p><p>FARMACOLOGIA</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Caro acadêmico! Seja bem-vindo a esta caminhada para estudar e</p><p>compreender o mundo da farmacologia. A finalidade deste estudo é de que</p><p>você receba as informações e construa seu próprio conhecimento referente ao</p><p>tema central, para que consiga discutir sobre farmacologia nas diferentes áreas,</p><p>visando aprimoramento para sua trajetória profissional.</p><p>Você sabe o significado de farmacologia?</p><p>A palavra farmacologia tem origem grega φαραμkολογίαs.</p><p>Φαραμkο = Farmacon = Fármaco</p><p>Λογίαs = logos= Ciências</p><p>Em outras palavras,</p><p>do assunto. Então, vamos observar com mais atenção o terceiro e o</p><p>quarto critérios do quadro.</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>123</p><p>O terceiro critério do quadro fala em abstinência fisiológica quando o uso</p><p>da substância é interrompido ou reduzido.</p><p>O que é abstinência fisiológica? A abstinência fisiológica é caracterizada</p><p>pela presença de sinais e sintomas físicos que se manifestam quando o indivíduo</p><p>para de usar a droga ou diminui de maneira abrupta o seu uso. Estes sinais e</p><p>sintomas podem ser desde tênues tremores nas mãos, náuseas e vômitos até</p><p>sintomas mais graves como o “delirium tremens” caracterizado por agitação</p><p>psicomotora, insônia e agitação (CEBRID, s.d.).</p><p>O quarto critério comenta sobre a evidência de tolerância. Vamos, então,</p><p>entender o que é tolerância. Tolerância constitui-se na utilização de quantidades</p><p>cada vez maiores de droga para se atingir o mesmo efeito, ou a utilização da</p><p>mesma quantidade de droga produzindo efeitos menores (OMS, 2004).</p><p>Os demais critérios do CID-10 para a caracterização da dependência são</p><p>principalmente analisados sob o ponto de vista psicológico e não biológico, mas</p><p>por que estes critérios são tão importantes para discutirmos toxicologia social?</p><p>Estes critérios são importantes porque diferenciam o usuário do</p><p>dependente. Vale ressaltar que nem todos os usuários de drogas tornam-se</p><p>dependentes. Não existe uma fronteira nítida entre um indivíduo que optou</p><p>inicialmente por usar a droga (usuário) e aquele que se tornou dependente. Sabe-</p><p>se, atualmente, que existe um componente genético significativo em torno de 40-</p><p>60% de indivíduos usuários que se tornam dependentes, o que é extremamente</p><p>significativo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Entretanto, o que se sabe de maneira bastante estabelecida é a participação</p><p>de fatores de risco na dependência, que podem ser observados na figura a seguir:</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>124</p><p>FIGURA 1 – FATORES DE RISCO ENVOLVIDOS NA DEPENDÊNCIA</p><p>FONTE: Adaptado de Oga, Camargo e Batistuzzo (2008, p. 336)</p><p>Conforme podemos observar na figura anterior uma série de fatores</p><p>pertinentes ao conjunto droga, ambiente e usuário/dependente, são capazes de</p><p>possibilitar e determinar o padrão de uso da droga, caracterizando a dependência</p><p>(TARGINO; HAYASIDA, 2018).</p><p>Assim, uma vez que entendemos determinados conceitos importantes</p><p>para a compreensão da toxicologia social, tanto do ponto de vista biológico</p><p>quanto psíquico, vamos entender como algumas drogas são capazes de agir no</p><p>usuário/dependente? Vamos lá!</p><p>4 SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL (NÚCLEO</p><p>ACCUMBENS – ÁREA TEGMANTAL VENTRAL)</p><p>Apesar de saber que cada droga, ou grupo de drogas, possui um</p><p>mecanismo de ação característico, de maneira geral, todas são capazes de agir</p><p>sobre determinadas áreas cerebrais que chamamos de áreas de “recompensa</p><p>cerebral” (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008.</p><p>Essas áreas estão envolvidas com o que chamamos de reforço positivo, ou</p><p>seja, quando estimulamos estas áreas com determinadas “drogas”, somos capazes</p><p>de estimulá-las, ocasionando-nos prazer. Um importante neurotransmissor</p><p>liberado nestas situações é a dopamina. Este neurotransmissor liberado nestas</p><p>áreas encefálicas faz com que tenhamos vontade de repetir determinados</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>125</p><p>comportamentos e leva o indivíduo a procurar novamente esta sensação, através</p><p>do uso repetido das drogas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Determinadas</p><p>substâncias (drogas) possuem maior ou menor potencial de reforço, ou seja,</p><p>capacidade de levar o indivíduo a usá-la novamente. Esse mecanismo de</p><p>recompensa está esquematizado nas figuras a seguir.</p><p>FIGURA 2 – NEURÔNIO DOPAMINÉRGICO DA VIA MESOLÍMBICA</p><p>GABA: Ácido gama-amino-butírico (neurotransmissor); ACh: Acetilcolina</p><p>(neurotransmissor); 5HT: Serotonina (neurotransmissor); Glu: Glutamato</p><p>(neurotransmissor) DA: Dopamina (neurotransmissor); PCP: Fenciclidina</p><p>(droga).</p><p>FONTE: <https://sgmd.nute.ufsc.br/content/portal-aberta-sgmd/e01_m03/pagina-02.html>.</p><p>Acesso em: 5 mar. 2020.</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>126</p><p>FIGURA 3 – REPRESENTAÇÃO DE UM CORTE SAGITAL MÉDIO DO ENCÉFALO</p><p>HUMANO COM A MARCAÇÃO DAS PRINCIPAIS ÁREAS DO SISTEMA DE</p><p>RECOMPENSA CEREBRAL</p><p>FONTE: <https://sgmd.nute.ufsc.br/content/portal-aberta-sgmd/e01_m03/pagina-02.html>.</p><p>Acesso em: 5 mar. 2020.</p><p>Agora que estabelecemos alguns conceitos relacionados à toxicologia</p><p>social, vamos entender o mecanismo de ação de determinadas drogas? Então</p><p>vamos começar pelos opioides!</p><p>5 OPIOIDES</p><p>Este grupo de drogas tem sua nomenclatura derivada de uma planta que</p><p>origina uma belíssima flor. O nome científico desta planta é Papaver somniferum</p><p>L ou papoula. Dessa planta é possível extrair quantidades consideráveis de uma</p><p>substância denominada ópio, uma substância com propriedades hipnóticas</p><p>(sonífero), conhecida a milhares de anos (DUARTE, 2005).</p><p>FIGURA 4 – PAPAVER SOMNIFERUM L. (PAPOULA)</p><p>FONTE: <https://www.agroscope.admin.ch/agroscope/en/home/topics/plant-production/field-</p><p>crops/crops/alternative-kulturpflanzen/mohn.html>. Acesso em: 26 jan. 2020.</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>127</p><p>O registro mais antigo do cultivo desta planta data de 5.000 anos pelos</p><p>sumérios. Era conhecida como “planta da alegria” (DUARTE, 2005). Entretanto,</p><p>o registro desta planta com seu uso hipnótico sedativo parece ser ainda mais</p><p>antigo, pois o papiro de Ebers (1552 a.C.) já relata a descrição de uma mistura de</p><p>substâncias nas quais o ópio era um dos componentes, utilizada para promover</p><p>a sedação de crianças. Acredita-se que de acordo com a religião do Egito antigo,</p><p>era assim que a deusa Isis era capaz de sedar Hórus, seu filho (DUARTE, 2005).</p><p>Hipócrates, o pai da medicina, também preconizava o uso do ópio,</p><p>mas não com propriedades mágicas, como alguns povos afirmavam, mas sim</p><p>com finalidades purgativas, narcóticas e com a finalidade de cura da leucorreia</p><p>(corrimento vaginal) (BOOTH, 1998).</p><p>Na civilização romana, o ópio possuiu grande importância e estava</p><p>associada com o sono e a morte. Acredita-se que a partir dos romanos, as</p><p>propriedades analgésicas do ópio passaram a ser estabelecidas (DUARTE, 2005).</p><p>Muito tempo depois, já no início do século XIX, o farmacêutico alemão</p><p>Sertüner isolou a morfina, um alcaloide que recebeu este nome do próprio</p><p>Sertüner em homenagem a Morfeu, o “deus do sono” na mitologia grega</p><p>(KRISHNAMURTI; RAO, 2016). Essa substância é capaz de promover efeitos</p><p>euforizantes e analgésicos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Outra</p><p>substância semissintética obtida do ópio foi a heroína em 1874, sintetizada em 1874</p><p>pelo alemão Dresser (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Posteriormente</p><p>foram sintetizadas demais drogas pertencentes à classe dos opioides.</p><p>No século XX, o número de mortes ocasionadas por drogas opioides</p><p>isoladas, obtidas sinteticamente ou em associação, cresceu vertiginosamente, o</p><p>que pode ser evidenciado pelo relatório mundial de drogas, publicado em 2019</p><p>pela ONU.</p><p>Você pode ter acesso a informações resumidas do relatório mundial de</p><p>drogas da ONU, publicado em 2019, acessando o link: https://www.unodc.org/lpo-brazil/pt/</p><p>frontpage/2019/06/relatrio-mundial-sobre-drogas-2019_-35-milhes-de-pessoas-em-todo-</p><p>o-mundo-sofrem-de-transtornos-por-uso-de-drogas--enquanto-apenas-1-em-cada-7-</p><p>pessoas-recebe-tratamento.html. Você também pode obter o relatório integral (em inglês),</p><p>acessando: https://wdr.unodc.org/wdr2019/.</p><p>DICAS</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>128</p><p>5.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIOIDES</p><p>Nos anos 1970, descobriu-se que o encéfalo possui opioides endógenos</p><p>(peptídeos), denominados encefalinas e endorfinas, descobriu-se ainda que</p><p>estes opioides eram capazes de interagir com receptores específicos expressos</p><p>em neurônios. Dessa forma, esclareceu-se que os opoides endógenos exerciam</p><p>seu mecanismo de ação ao interagir com estes receptores. Assim, creditou-se a</p><p>interação dos opioides exógenos, obtidos a partir da papoula, como</p><p>a morfina e</p><p>a heroína da mesma forma, ou seja, agem sobre receptores neuronais específicos</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Quais seriam estes receptores e em quais regiões encefálicas eles se</p><p>localizam? O que acontece quando ocorre a sua ativação por opioides? Calma,</p><p>caro acadêmico! Vamos responder a todas estas perguntas no decorrer do tópico!</p><p>5.2 RECEPTORES OPIOIDES</p><p>Os receptores opioides possuem ampla distribuição no SNC, por exemplo,</p><p>na medula espinal, na substância cinzenta periaquedutal (PAG) e na amígdala.</p><p>Essas estruturas são responsáveis pela ação analgésica dos opioides (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A figura a seguir representa os principais</p><p>receptores ligantes de opioides exógenos.</p><p>FIGURA 5 – RECEPTORES OPIOIDES, DROGAS RESPONSÁVEIS POR SUA</p><p>ESTIMULAÇÃO E SEUS RESPECTIVOS EFEITOS</p><p>FONTE: Adaptado de Oga, Camargo e Batistuzzo (2008)</p><p>Os receptores opioides são do tipo acoplados à proteína G, você já deve ter</p><p>visto este receptor na primeira unidade de nosso livro didático. Vamos relembrar</p><p>como é ativado este tipo de receptor, chamando o UNI!</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>129</p><p>Receptores acoplados à proteína G, também chamados metabotrópicos, são</p><p>receptores que uma vez ativados pelo ligante, nesse caso os opioides, são capazes de</p><p>promover uma série de alterações bioquímicas e moleculares na célula-alvo, levando a</p><p>alterações fisiológicas!</p><p>IMPORTANTE</p><p>Na figura a seguir, você pode observar como é ativado um receptor</p><p>genérico do tipo metabotrópico ou acoplado à proteína G.</p><p>FIGURA 6 – RECEPTOR ACOPLADO À PROTEÍNA G (METABOTRÓPICO) EM</p><p>DESTAQUE</p><p>FONTE: Adaptada de <https://aia1317.fandom.com/pt-br/wiki/Como_agem_</p><p>os_f%C3%A1rmacos_-_Receptores_tipo_II,_III_e_IV>. Acesso em: 27 jan. 2020.</p><p>Uma vez que entendemos como agem os opioides, quer sejam de origem</p><p>endógena ou exógena, vamos discutir brevemente sobre os principais opioides</p><p>exógenos, utilizados como drogas.</p><p>5.3 MORFINA</p><p>A morfina é o alcaloide em maior concentração no ópio (4 a 21%). É utilizada</p><p>de forma parenteral, principalmente pelas vias endovenosa, intramuscular</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>130</p><p>e cutânea, com o objetivo de produzir sedação, pois é uma droga considerada</p><p>pré-anestésica (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A morfina tem grande</p><p>absorção por mucosas e pele, sendo absorvido rapidamente (cerca de 30 minutos)</p><p>por estas vias e com grande porcentagem de absorção (aproximadamente 50%).</p><p>Após ser absorvida, esta droga rapidamente deixa a corrente sanguínea e chega</p><p>aos tecidos periféricos e órgãos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Esta droga é biotransformada, em sua maioria, no fígado e eliminada por</p><p>via renal, possuindo uma meia-vida relativamente baixa, variando de 1,9 a 3,1</p><p>horas. É excretada quase totalmente em 24 horas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008), enquanto que sua metabolização origina os metabólitos morfina 3-</p><p>glicuronídeo e morfina-6-glicuronídeo (SANTOS, 2008).</p><p>O morfina-6-glicuronídeo é um potente agonista dos receptores µ</p><p>(mu) e produz efeito de 13 a 200 vezes mais potente que a morfina (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Já o morfina-3-glicuronídeo possui pequena</p><p>afinidade pelos receptores opioides, mas acredita-se que possa contribuir com</p><p>os efeitos excitatórios ocasionados pela morfina (SANTOS, 2008). A intoxicação</p><p>por morfina geralmente é de característica aguda e é resultado de “overdose”</p><p>por dependentes, doses clínicas excessivas ou tentativas de suicídio (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Esta intoxicação provoca depressão dos centros respiratórios localizados</p><p>no tronco cerebral, promovendo depressão respiratória, além disso, a intoxicação</p><p>por morfina age sobre o SNC ocasionando depressão do centro vasomotor, o que</p><p>leva à hipotensão, podendo induzir o indivíduo ao coma e, posteriormente, à</p><p>morte, normalmente ocasionada por depressão respiratória (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008).</p><p>5.4 CODEÍNA</p><p>A codeína, por sua vez, tem ampla utilização como substância</p><p>antitussígena e analgésica (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Apesar de</p><p>possuir ação antitussígena satisfatória, sua ação analgésica é considerada fraca</p><p>em relação à morfina, possuindo aproximadamente 1/10 da potência desta (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; HENNEMANN-KRAUSE, 2012). A codeína</p><p>sofre metabolização “in vivo” transformando-se em morfina, isso justifica sua</p><p>ação analgésica, apesar da pouca potência. Essa droga é facilmente absorvida</p><p>por via gastrointestinal e possui eliminação essencialmente por via renal</p><p>(HENNEMANN-KRAUSE, 2012).</p><p>Ataxia (incordenação do movimento), nistagmo (movimento involuntários</p><p>dos olhos) e incompreensão no entendimento do discurso são sintomas</p><p>perceptíveis na intoxicação aguda (overdose) por codeína (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008).</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>131</p><p>Como citado anteriormente, a codeína sofre transformação em morfina,</p><p>logo, os sintomas observados na morfina também são observados quando da</p><p>intoxicação por codeína, constituindo uma tríade: miose, depressão respiratória e</p><p>coma (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Você já ouviu falar de uma droga chamada “sizzurp”, “purple drank” ou “lean”?</p><p>Esta droga é uma mistura de refrigerantes, xaropes para a tosse à base de codeína e balas</p><p>de goma. Esta combinação foi popularizada pelos rappers norte-americanos e seu uso</p><p>tem aumentado no Brasil desde 2015. Esta droga, por possuir codeína, pode ocasionar</p><p>morte por depressão respiratória. O sizzurp também possui outro fármaco associado, a</p><p>prometazina (antialérgico). A combinação codeína + prometazina não é vendida no Brasil.</p><p>Entretanto, xaropes à base de codeína possuem venda restrita em nosso país mediante</p><p>apresentação e retenção de receita médica. Veja no link a seguir uma reportagem sobre</p><p>o aumento do consumo desta droga que pode ser comprada até mesmo pela internet!</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=k1M0n4xtTwM.</p><p>DICAS</p><p>5.5 HEROÍNA</p><p>A heroína, também classificada como opioide, foi sintetizada pelo</p><p>laboratório Bayer® e distribuída comercialmente em 1898 com o intuito de,</p><p>devido a sua similaridade com a morfina, manter os efeitos antitussígenos sem</p><p>que possuísse os efeitos colaterais desta (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008), entretanto, isto não foi observado e esta droga rapidamente distribuiu-se</p><p>por todos os EUA, atingindo, hoje, mais de 2,4 milhões de americanos e custando</p><p>aos cofres públicos deste país mais de 5,1 bilhões de dólares (ALAMBYAN et al.,</p><p>2018).</p><p>Esta droga pode ser administrada por via intravenosa, a principal forma</p><p>de uso nos EUA, porém em alguns países como o Sri Lanka, Austrália, Espanha</p><p>e China, o uso inalatório (fumada) ou intranasal é preferencial pelos usuários</p><p>(ALAMBYAN et al., 2018).</p><p>A preferência de uso nestes países refere-se basicamente a algumas razões,</p><p>por exemplo, a rápida liberação da droga para o SNC sem sofrer biotransformação</p><p>hepática, redução do contágio pelo HIV através do uso de agulhas contaminadas</p><p>e também pelo aumento do grau de pureza da droga comercializada pelos</p><p>traficantes (ALAMBYAN et al., 2018).</p><p>A heroína possui elevada lipossolubilidade, logo é absorvida por todas as</p><p>vias (oral, retal, nasal e pulmonar), além de sofrer ótima absorção por mucosas,</p><p>sendo capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e promover seus efeitos</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>132</p><p>no SNC (ALAMBYAN et al., 2018). Estima-se que aproximadamente 11 segundos</p><p>seriam necessários para que a droga fumada ou inalada possa atingir o SNC e</p><p>desencadear seus efeitos, sendo que este efeito pode durar vários minutos (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>O pico sanguíneo desta droga é de 2 a 5 minutos, possuindo uma meia-vida</p><p>curta, que dura em torno de três minutos. A heroína é metabolizada à morfina,</p><p>fazendo com que a morfina obtida tenha uma meia-vida de cerca de 18 minutos</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A eliminação dá-se principalmente</p><p>por via renal na forma de morfina e morfina conjugada (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008).</p><p>Na intoxicação</p><p>aguda (overdose), a morfina ocasiona depressão</p><p>respiratória e edema pulmonar. O exato mecanismo pelo qual a heroína ocasiona</p><p>a morte ainda não é elucidado, uma vez que a morte na overdose por heroína</p><p>pode acontecer em poucos minutos, o que não é típico da ação dos opioides</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Outra forma de consumo da heroína é o “speedball”, uma associação de</p><p>cocaína e heroína, sendo seu uso comum em usuários de heroína, uma vez que essas</p><p>drogas possuem efeitos estimulantes e sedativos, o que leva à complementação</p><p>e diminuição dos efeitos secundários de ambas as drogas (NUTT et al., 2007).</p><p>Obviamente, a associação dessas drogas aumenta a chance de overdose e de</p><p>sequelas decorrentes do uso.</p><p>Você já ouviu falar do ator Philip Seymour Hoffman? Ele morreu justamente</p><p>por overdose de speedball. Este ator ficou famoso por receber o Oscar de melhor ator</p><p>por sua atuação no filme Capote. Logo, a seguir, você tem dois links: o primeiro é de uma</p><p>reportagem sobre a morte do ator e o laudo que determina a causa mortis. O segundo é</p><p>do trailer do filme Capote. Vale a pena dar uma olhada!</p><p>https://www1.folha.uol.com.br/ilustrada/2014/02/1419483-philip-seymour-hoffman-</p><p>morreu-devido-a-mistura-de-heroina-e-cocaina.shtml.</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=h49uSulFhws.</p><p>DICAS</p><p>5.6 COCAÍNA/CRACK</p><p>Entre as drogas psicoestimulantes ilícitas, merece destaque em nossa</p><p>sociedade o crescente aumento da produção e consequente uso da cocaína e</p><p>seus derivados (crack). Estudos recentes demonstram que o consumo de cocaína</p><p>supera a marca de 17 milhões de pessoas ao redor do mundo, tornando-a uma</p><p>das drogas ilícitas mais consumidas no mundo (ALMEIDA; FERNANDES, 2019).</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>133</p><p>A cocaína apresenta diferentes formas de consumo, podendo ser utilizada</p><p>como chá, inalada na forma de pó, diluída e aplicada por via intravenosa e</p><p>também fumada, sendo desta forma conhecida como crack (na forma de pedra)</p><p>ou merla (forma de pasta base) (MUAKAD, 2011-2012).</p><p>A cocaína é um alcaloide proveniente das folhas da planta conhecida</p><p>como Erytroxylum coca. Essas folhas, após maceração, sofrem conversão à pasta</p><p>de coca que, posteriormente, é convertida em cloridrato de cocaína (sal), que é</p><p>a forma normalmente utilizada pelo usuário/dependente (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008).</p><p>A droga possui ação anestésica local e é capaz de agir sobre o sistema</p><p>nervoso simpático (ação simpaticomimética) (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008), sendo que seu uso é datado de tempos remotos junto à civilização andina,</p><p>conforme citado por Muakad (2011, p. 467): “Desde os tempos mais remotos,</p><p>na região andina, envolto em lendas, floresce o arbusto Khoka, a planta divina,</p><p>utilizada nas cerimônias religiosas e nos sacrifícios ao deus sol”.</p><p>Durante muito tempo, a cocaína foi utilizada como anestésico para dor de</p><p>dente, tendo sua venda livre em farmácias e drogarias. Você pode confirmar isso</p><p>vendo a propaganda de um drops de cocaína para a dor de dente, vendido no final</p><p>do século XIX!</p><p>FIGURA 7 – COCAÍNA UTILIZADA COMO DROPS PARA A DOR DE DENTE</p><p>FONTE: <https://brasil.elpais.com/brasil/2018/09/21/cultura/1537550168_306224.html>. Acesso</p><p>em: 27 jan. 2020.</p><p>Entre as personalidades famosas que defendiam o seu uso livre, antes de</p><p>ser proibida, destaca-se o pai da psicanálise Sigmund Freud, o qual escreveu um</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>134</p><p>artigo em 1884, que preconizava o seu uso para os mais diversos males, desde</p><p>depressão a cólicas, embora tivesse sido considerada “perigosa” pelo próprio</p><p>Freud, após relacionar a morte de um amigo a seu uso (MUAKAD, 2011-2012).</p><p>A utilização da cocaína estendeu-se para além da utilização como</p><p>medicamentos, sendo utilizada no refrigerante mais famoso do mundo. A Coca-</p><p>Cola® não recebeu este nome à toa e, no início, sua fórmula utilizava cocaína</p><p>na forma de folhas e o seu sucesso veio justamente do efeito estimulante que</p><p>proporcionava (MUAKAD, 2011-2012).</p><p>Na figura a seguir, você pode ver a “French Wine Coca”, bebida que</p><p>deu origem à Coca-Cola, inventada pelo farmacêutico norte-americano John S.</p><p>Permberton, em 1886.</p><p>FIGURA 8 – FRENCH WINE COCA</p><p>FONTE: <https://www.thedrinksbusiness.com/2019/08/the-coca-wine-fad-a-brief-history/>.</p><p>Acesso em: 27 jan. 2020.</p><p>O uso indiscriminado de cocaína em diversas preparações levou ao</p><p>aumento dos relatos de intoxicações, levando à confirmação de 13 mortes. Estes</p><p>eventos levaram à promulgação do Harrison Act, em 1914, classificando a cocaína</p><p>e a morfina como drogas que ofereciam perigo em seu uso, fazendo com que o</p><p>seu uso fosse apenas tópico (TERRY, 1915; MUAKAD, 2011-2012).</p><p>Outra droga derivada da cocaína que teve seu uso disseminado em nosso</p><p>país é o crack. Essa droga é formada por pasta base de cocaína, bicarbonato de</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>135</p><p>sódio e água que quando aquecida origina cristais chamados de “pedras de crack”.</p><p>O termo crack refere-se ao som produzido durante a sua produção (TEIXEIRA;</p><p>ENGSTROM, RIBEIRO, 2017).</p><p>Esta forma de droga é fumada e provoca rapidamente seus efeitos</p><p>estimulantes em torno de 15 segundos, mantendo-se por pouco tempo,</p><p>aproximadamente 5 minutos. A junção destes dois fatores em conjunto faz com</p><p>que o usuário/dependente busque incessantemente a droga (PEDROSA et al.,</p><p>2016). Esta droga, em função da impureza e relativamente baixo custo, associa-se</p><p>a indivíduos em situação de vulnerabilidade social, por exemplo, a população em</p><p>situação de rua (TEIXEIRA, 2017).</p><p>FIGURA 9 – CRIANÇA FUMANDO CRACK</p><p>FONTE: <http://adpf.org.br/adpf/admin/painelcontrole/materia/materia_portal.wsp?tmp.edt.</p><p>materia_codigo=5331&wi.redirect=6TL5LMDTAOJA03FG6HC3#.Xi86MWhKi00>. Acesso em: 27</p><p>jan. 2020.</p><p>5.6.1 Toxicocinética cocaína/crack</p><p>A velocidade de absorção, bem como concentração plasmática máxima,</p><p>relacionam-se diretamente à via de administração da droga. As formas fumadas</p><p>e aplicadas por via intravenosa possuem velocidade de absorção, pico de</p><p>concentração e plasmática e intensidade de efeito muito semelhantes (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Entretanto, a velocidade de manifestação dos efeitos parece ser maior com</p><p>o uso do crack, uma vez que com esta forma da droga os efeitos aparecem em</p><p>cerca de 8 segundos enquanto as demais vias levam entre 3 a 15 minutos para o</p><p>surgimento dos efeitos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>136</p><p>A duração dos efeitos do crack é caracterizada como curta, tanto pelas</p><p>vias respiratórias quanto pela via intravenosa, entretanto, os efeitos obtidos por</p><p>via respiratória são mais pronunciados e rápidos quando comparados com a via</p><p>intravenosa; isto faz com que o padrão de busca por esta via seja potencialmente</p><p>um componente de reforço na busca da droga, pois além da rapidez e magnificação</p><p>dos efeitos, descarta-se o uso de agulhas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008).</p><p>A cocaína liga-se às proteínas plasmáticas possuindo distribuição por todo</p><p>o organismo. Por possuir características lipofílicas, a droga é capaz de atravessar</p><p>a barreira hematoencefálica (BHE), podendo se acumular no SNC (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Sua eliminação dá-se principalmente pela via</p><p>renal, após extensa metabolização, logo, apenas pequena concentração da droga</p><p>em sua forma inalterada é eliminada, sendo as formas derivadas encontradas em</p><p>maior quantidade (CASTRO et al., 2016).</p><p>5.6.2 Toxicodinâmica cocaína/crack</p><p>O principal mecanismo relacionado à ação da cocaína deve-se ao</p><p>bloqueio dos transportadores responsáveis pela recaptação do neurotransmissor</p><p>noradrenalina (NA). De maneira semelhante, esta droga parece agir sobre os</p><p>neurotransmissores serotonina (5-HT) e dopamina (DA) (CASTRO et al., 2016).</p><p>Na figura a seguir, você pode observar o mecanismo de ação proposto para</p><p>a cocaína no que se refere ao aumento da disponibilidade do neurotransmissor</p><p>dopamina. Entretanto, mecanismos semelhantes estão relacionados aos</p><p>neurotransmissores NA, 5-HT, na fenda sináptica.</p><p>FIGURA 10 – MECANISMO DE AÇÃO DA COCAÍNA</p><p>FONTE: Adaptado de Swift e Lewis (2014)</p><p>As propriedades analgésicas da cocaína parecem acontecer pelo bloqueio</p><p>dos canais de sódio dependentes de voltagem (CASTRO et al., 2016), o que</p><p>ocasiona o bloqueio da transmissão dolorosa.</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>137</p><p>Receptores dopaminérgicos e sua estimulação parecem relacionar-se</p><p>diretamente com o efeito produzido pela cocaína e crack, pois possuem ampla</p><p>distribuição no SNC, como córtex, sistema límbico, gânglios da base e hipotálamo</p><p>e relacionam-se com os efeitos de reatividade, humor, emoção, comportamento</p><p>estereotipado, controle motor, controle autônomo e endócrino (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008).</p><p>Além disso, as alterações na distribuição de DA no SNC relacionam-</p><p>se diretamente a alterações psiquiátricas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008). Essas alterações psiquiátricas incluem a expressão de emoções patológicas</p><p>como estados severos de depressão, ansiedade, transtornos afetivos e paranoia</p><p>(CASTRO et al., 2016). Outras alterações psiquiátricas observadas são: inquietude,</p><p>excitação, loquacidade e confusão mental. Após esta manifestação eufórica inicial,</p><p>podem ocorrer agitação, delírio e até mesmo convulsões (CASTRO et al., 2016).</p><p>Outro importante efeito clínico decorrente do uso da cocaína são os efeitos</p><p>cardiovasculares, com o aumento da frequência cardíaca, além de vasodilatação, o</p><p>que pode ocasionar infarto agudo do miocárdio (IAM) (BOGHDADI; HENNING,</p><p>1997).</p><p>A cocaína também é capaz de exercer efeitos neurológicos, tais como</p><p>acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e hemorrágicos. Além destes, a cocaína</p><p>pode promover midríase, retenção urinária, broncodilatação, no pâncreas pode</p><p>ocasionar diminuição da secreção de insulina e aumento da secreção de glucagon</p><p>(CASTRO et al., 2016).</p><p>Outra droga também classificada como estimulante do SNC é a anfetamina,</p><p>que abordaremos no próximo item.</p><p>5.7 ANFETAMINAS</p><p>A nomenclatura “anfetaminas” ou “anfetamínicos” refere-se a um grupo</p><p>de drogas composto pela anfetamina e seus derivados, que possuem ação tanto</p><p>sobre o SNC quanto sistemas periféricos, possuindo ações tóxicas e farmacológicas</p><p>de maneira semelhante (PANTALEÃO, 2012). Estas drogas assemelham-se</p><p>estruturalmente à β-fenetilamina e atuam como aminas simpatomiméticas (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008), ou seja, são capazes de estimular o Sistema</p><p>Nervoso Simpático (SNS). A figura a seguir demonstra a anfetamina e seus</p><p>derivados.</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>138</p><p>FIGURA 11 – ESTRUTURAS QUÍMICAS DA ANFETAMINA E SEUS DERIVADOS</p><p>3,4-metileno-dioxi-anfetamina (MDA), 3,4-metileno-dioximetanfetamina</p><p>(MDMA), 3,4-metileno-dioxi-etil-anfetamina (MDEA), 2,5-dimetoxi-4-bromo-</p><p>anfetamina (DOB), 2,5-dimetoxi-4-iodo-anfetamina (DOI), 2,5-dimetoxi-</p><p>α,4-dimetil-feniletilamina (DOM), 2,5-dimetoxi-4-etil-anfetamina (DOET),</p><p>2,5-dimetoxi-4-propil-anfetamina (DOPR).</p><p>FONTE: Adaptado de Bulcão et al. (2011)</p><p>O MDMA é popularmente utilizado em raves e clubes noturnos com</p><p>o nome de ecstasy. Esta droga foi sintetizada no ano de 1887, entretanto, a</p><p>observação de seus efeitos farmacológicos deu-se mais intensamente a partir dos</p><p>anos 1920, quando foi intensamente utilizada com a finalidade de tratamento da</p><p>obesidade, narcolepsia, hipotensão e em crianças diagnosticadas com síndrome</p><p>de hiperatividade (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>No período da Segunda Guerra Mundial (1939-1945), tanto o exército</p><p>aliado quanto as tropas alemãs faziam uso de anfetaminas e seus derivados</p><p>para auxiliar nos combates (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). No livro</p><p>“High Hitler: como o uso de drogas pelo Führer e pelos nazistas ditou o ritmo do Terceiro</p><p>Reich”, o autor relata de maneira bastante didática o caminho envolvido no</p><p>desenvolvimento de drogas sintéticas na Alemanha e como estas se relacionavam</p><p>com a sociedade neste período (SOARES, 2019).</p><p>Em outra parte do mesmo livro, o autor discorre sobre a síntese e</p><p>produção do Pervitin (metanfetamina), que de acordo com o autor era uma droga</p><p>amplamente utilizada pelo exército, marinha e aeronáutica do Führer (SOARES,</p><p>2019). A utilização desta droga visava, obviamente, combater a fadiga do exército</p><p>alemão, além de manter as tropas em permanente alerta (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008).</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>139</p><p>Já os japoneses fizeram uso de anfetaminas não somente em suas tropas,</p><p>mas também utilizou esta droga na população civil com o objetivo de aumentar a</p><p>capacidade produtiva (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). As anfetaminas</p><p>produzem ação estimulante no SNC ainda mais duradoura que a cocaína, agindo</p><p>de maneira a manter estados de vigília e alerta, por isso, torna-se uma droga</p><p>amplamente utilizada por determinadas classes profissionais, por exemplo,</p><p>caminhoneiros e estudantes, que necessitam manter-se em vigília prolongada</p><p>(KNAUTH et al., 2012).</p><p>Desde 2015, a chamada “Lei do Caminhoneiro” (Lei nº 13.103/2015) obriga</p><p>os caminhoneiros a realizarem exames toxicológicos para a renovação da carteira de</p><p>habilitação. Esta lei está sendo questionada pelo presidente Bolsonaro, que já apresentou</p><p>projeto para a sua revogação no Congresso Nacional. O que você pensa sobre isso? Para</p><p>sua reflexão, deixamos três links que abordam este tema. Vale a pena refletir sobre isso após</p><p>a leitura!</p><p>https://g1.globo.com/carros/noticia/2019/06/05/governo-quer-acabar-com-exame-que-</p><p>detecta-drogas-em-motoristas-profissionais.ghtml;</p><p>https://exame.abril.com.br/brasil/pesquisa-revela-que-78-dos-caminhoneiros-usam-</p><p>drogas/;</p><p>https://oglobo.globo.com/brasil/apos-exame-toxicologico-obrigatorio-habilitacoes-para-</p><p>caminhoneiros-motoristas-de-onibus-cairam-18-23967446.</p><p>DICAS</p><p>A utilização farmacológica das anfetaminas e seus derivados, no Brasil,</p><p>encontra-se sob regulamentação da Portaria nº 344/1998, do Ministério da Saúde e</p><p>suas atualizações, que preconiza a utilização de anfetaminas e derivados somente</p><p>sob prescrição médica, receituário especial e retenção da receita pela farmácia/</p><p>drogaria sob supervisão e envio de informações pelo farmacêutico responsável</p><p>(BRASIL, 1998).</p><p>A principal prescrição farmacológica das anfetaminas e seus derivados</p><p>é sua utilização como anorexígenos, ou seja, fármacos capazes de proporcionar</p><p>perda de peso (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Dentre os derivados</p><p>anfetamínicos destinados para este fim, encontram-se a anfepramona (Dualid S®</p><p>e Inibex S®), o femproporex (Desobesi-M®) e o mazindol (Absten S®).</p><p>As principais manifestações clínicas relacionadas às anfetaminas são</p><p>agitação, irritabilidade, insônia, tremor, sudorese, rubor, hiperatividade,</p><p>sudorese, delírio, mania, taquicardia, arritmia, convulsão, coma, falência renal</p><p>e morte em intensidades e graus variados (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008).</p><p>Atualmente, o uso destas substâncias com uso recreativo e não</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>140</p><p>medicamentoso tem aumentado consideravelmente, sendo estas drogas</p><p>classificadas como “club drugs”, ou seja, drogas que são utilizadas frequentemente</p><p>por adolescentes e adultos jovens em discotecas, raves e bares (GUERREIRO et</p><p>al., 2011).</p><p>Você já deve ter ouvido falar na famosa série Breaking Bad, não é? Não? Ela</p><p>conta a história de um professor de química do Ensino Médio que se envolve na produção</p><p>de metanfetamina. A série é imperdível! Deixamos o cartaz da série e o link do trailer para</p><p>você!</p><p>DICAS</p><p>Link do trailer: https://www.youtube.com/watch?v=2-W6_6gJda0.</p><p>FONTE: <https://www.elo7.com.br/poster-cartaz-breaking-bad/dp/BD4DFF>. Acesso em:</p><p>23 mar. 2020.</p><p>5.7.1 Toxicocinética das anfetaminas</p><p>As anfetaminas sofrem rápida absorção pelo trato gastrointestinal (TGI),</p><p>ocorrendo o pico de concentração plasmática em 1 a 2 horas, possuindo absorção</p><p>completa em 4 a 6 horas. De maneira geral, possuem baixa ligação às proteínas</p><p>plasmáticas. A presença no SNC em altas concentrações parece relacionar-se a</p><p>transportes especiais capazes de atravessar a BHE, além</p><p>de estar associado à</p><p>difusão passiva (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>As anfetaminas e seus derivados sofrem biotransformação hepática e podem</p><p>ser convertidos em anfetaminas e/ou metanfetamina. Sua principal forma de excreção</p><p>é urinária, sendo que a meia-vida de eliminação destas drogas varia de 7 a 33 horas,</p><p>dependendo do pH urinário (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>141</p><p>5.7.2 Toxicodinâmica das anfetaminas</p><p>As anfetaminas e seus derivados possuem ação simpatomimética, logo</p><p>são capazes de atuar sobre receptores alfa e beta adrenérgicos (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008). O provável mecanismo de ação das anfetaminas parece</p><p>estar relacionado à liberação direta dos neurotransmissores monoaminérgicos</p><p>(DA, 5-HT e NA) na fenda sináptica, além de promover a inibição da recaptação</p><p>destes, o que possibilita o aumento da presença dos neurotransmissores na fenda</p><p>sináptica e prolongado efeito (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Outra forma de ação das anfetaminas consiste na inibição da</p><p>monoaminoxidase (MAO), enzima presente tanto na fenda sináptica quanto no</p><p>interior do neurônio pré-sináptico, responsável pela degradação das monoaminas;</p><p>com a inibição desta enzima, os níveis de monoaminas aumentam, também,</p><p>consideravelmente na fenda sináptica (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL,</p><p>2016). O mecanismo de ação das anfetaminas e derivados é expresso de maneira</p><p>resumida na figura a seguir.</p><p>FIGURA 12 – MECANISMO DE AÇÃO DAS ANFETAMINAS</p><p>FONTE: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelil (2016)</p><p>A provável razão da estimulação locomotora e o comportamento</p><p>estereotipado na psicose ocasionada por esta droga parece estar relacionada</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>142</p><p>diretamente ao aumento dos níveis de NA e DA na fenda sináptica (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Entre os efeitos cardiovasculares provocados</p><p>pelas anfetaminas, podemos citar palpitações, arritmias, hipertensão e angina,</p><p>além de cefaleia e sudorese, possivelmente associados ao aumento de NA</p><p>(WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Você sabe o que é uma sinapse e onde se localiza a fenda sináptica? As sinapses</p><p>podem ser de dois tipos, elétricas e químicas e visam passar estímulos e consequentemente</p><p>“informações” de um neurônio a outro. Nos links a seguir do YouTube® você tem duas</p><p>aulas sobre sinapses (elétrica e química). Vamos ver os vídeos?</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=orCuVAq9STM</p><p>https://www.youtube.com/watch?v=9wHCawaDE_k&t=250s.</p><p>DICAS</p><p>5.7.3 LSD (Dietilamida do ácido lisérgico)</p><p>“Imagens caleidoscópicas fantásticas surgiram para mim, se alternando,</p><p>matizando, se abrindo e fechando em si em círculos e espirais, explodindo</p><p>em fontes coloridas... Era como se o mundo tivesse acabado de ser criado”</p><p>(HOFMANN, 2009).</p><p>Essa é a descrição do bioquímico suíço Albert Hofmann após usar o LSD,</p><p>que ele havia descoberto em 1943, de acordo com o que consta em sua autobiografia</p><p>de 1979 denominada LSD: minha criança-problema. O LSD foi criado a partir do</p><p>Ergot (Esporão do centeio), um fungo, sendo o LSD um alcalaoide obtido deste</p><p>fungo (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Na figura a seguir, podemos ver</p><p>o fungo esporão do centeio (Ergot).</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>143</p><p>FIGURA 13 – ESPORÃO DO CENTEIO (ERGOT)</p><p>FONTE: <https://www.britannica.com/science/ergot-fungus>. Acesso em: 28 jan. 2020.</p><p>Posteriormente, esta droga alucinógena teve seu uso popularizado pelo</p><p>psicólogo Timothy Leary, professor da Universidade de Harvard de 1959 até</p><p>1963 (LEARY, 1999). Este professor preconizou a utilização de psicoativos como</p><p>tratamento psicológico entre os quais, o LSD (CARNEIRO, 2005; HOFFMAN,</p><p>2009).</p><p>5.7.4 Toxicocinética do LSD</p><p>A introdução do LSD no organismo dá-se através de via sublingual, ou</p><p>seja, o usuário utiliza um pequeno papel impregnado com LSD; normalmente,</p><p>neste papel encontram-se desenhos e ilustrações denominados micropontos</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A figura a seguir demonstra uma</p><p>apreensão de LSD pela Polícia Civil do Rio Grande do Sul.</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>144</p><p>FIGURA 14 – MICROPONTOS DE LSD</p><p>FONTE: https://www.pc.rs.gov.br/upload/recortes/carga20181237/06233718_246338_GDO.jpg.</p><p>Acesso em: 28 jan. 2020.</p><p>A absorção de LSD, desta forma, produz efeitos que se iniciam entre 35 a</p><p>45 minutos e são capazes de durar por um período aproximado de 6 horas. Após</p><p>o término do período de efeito ocasionado pela droga, tem início um período de</p><p>recuperação que dura entre 7 a 9 horas, nos quais os efeitos da droga tendem a</p><p>desaparecer (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Os estágios de ação do LSD incluem um período de latência (0,5 a 3 horas),</p><p>seguido por modificações físicas que incluem sensações de frio, suor, dilatação</p><p>da pupila e dor de cabeça. Posteriormente, advém um período intermediário</p><p>de medo e angústia, seguido de um período de síndrome psíquica e afetiva,</p><p>modificação do tempo vivido, modificação da sensação de espaço, modificações</p><p>da sensação do próprio corpo, modificações afetivas, modificações do curso de</p><p>pensamento, alucinações (principalmente de caráter visual), conotação erótica e</p><p>sensual (simbólica) e lucidez relativa (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Esta droga distribui-se por vários órgãos do organismo do usuário,</p><p>sendo que possui baixa concentração no SNC (0,01%) (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008), entretanto, o suficiente para ocasionar os efeitos relatados.</p><p>O LSD é metabolizado pelo fígado através do sistema citocromo P450 e seus</p><p>metabólitos são excretados pela urina em porcentagem maior que a droga</p><p>inalterada (GOMES, 2008).</p><p>O mecanismo de ação do LSD envolve alteração da neurotransmissão</p><p>serotoninérgica no SNC. Aparentemente, apenas um receptor serotoninérgico</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>145</p><p>(5HT2A) seria capaz de ser ativado pela transmissão serotoninérgica alterada</p><p>(WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>5.8 CANNABIS SATIVA (MACONHA)</p><p>A Cannabis sativa, no Brasil, conhecida como maconha, é a droga em maior</p><p>quantidade cultivada, traficada e também consumida ao redor do mundo (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Os primeiros relatos dessa droga datam da</p><p>2723 a.C., quando pela primeira vez é citada pela farmacopeia chinesa. A partir</p><p>da Ásia, onde é primeiramente relatada, difundiu-se para Índia, Europa e Oriente</p><p>Médio, chegando à África e Américas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>A figura a seguir demonstra a planta Cannabis sativa L., na qual, a partir</p><p>das inflorescências fêmeas da planta, é extraído o principal composto psicoativo:</p><p>o THC (delta 9 tetra-hidrocanabinol).</p><p>FIGURA 15 – CANNABIS SATIVA L.</p><p>FONTE: <https://g1.globo.com/bemestar/noticia/2019/12/03/regulamentacao-de-produtos-a-</p><p>base-de-cannabis-no-brasil.ghtml>. Acesso em: 29 jan. 2020.</p><p>A utilização inicial da Cannabis sativa era associada as suas propriedades</p><p>têxteis e medicinais (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). No Brasil, a</p><p>história da droga se relaciona diretamente à chegada dos portugueses em nosso</p><p>país, pois as velas das caravelas que aqui chegaram, bem como os cordames</p><p>das embarcações, eram constituídas de fibra de cânhamo, nome que também é</p><p>dado à planta (CARLINI, 2006). Segundo o autor, a palavra “maconha” seria um</p><p>anagrama da palavra cânhamo em português.</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>146</p><p>FIGURA 16 – ANAGRAMA DA PALAVRA MACONHA</p><p>FONTE: Carlini (2006, p. 315)</p><p>Aparentemente, a maconha com seu uso como conhecemos hoje,</p><p>principalmente fumada, entrou no Brasil pela mão dos escravos, conforme relato</p><p>de Dias (1945) e Lucena (1934).</p><p>Entrou pela mão do vício. Lenitivo das rudezas da servidão, bálsamo da</p><p>cruciante saudade da terra longínqua onde ficara a liberdade, o negro trouxe</p><p>consigo, ocultas nos farrapos que lhe envolviam o corpo de ébano, as sementes que</p><p>frutificariam e propiciariam a continuação do vício (DIAS, 1945). Provavelmente,</p><p>deve-se aos negros escravos a penetração da diamba no Brasil; prova-o até certo</p><p>ponto a sua denominação fumo d’Angola</p><p>(LUCENA, 1934).</p><p>O passar dos anos fez com que o uso não médico da planta pelos escravos</p><p>negros chegasse aos índios brasileiros, que começaram a cultivá-la para o seu</p><p>uso, uso que inicialmente se encontrava restrito às classes econômicas menos</p><p>favorecidas, o que não ocasionava nenhum interesse desse cultivo pela classe</p><p>dominante portuguesa branca. Aparentemente, dentro desta classe dominante</p><p>branca, uma das exceções era a imperatriz Carlota Joaquina que, durante o tempo</p><p>em que viveu no Brasil, costumava tomar chá de maconha (CARLINI, 2006).</p><p>Apesar disto, o uso da maconha medicinal popularizou-se entre a</p><p>população brasileira entre o fim do século XIX e início do século XX, isto pode</p><p>ser evidenciado pela propaganda das cigarrilhas Grimault, na figura a seguir,</p><p>na qual em um formulário médico dizia: “Contra a bronchite chronica das crianças</p><p>[...] fumam-se (cigarrilhas Grimault) na asthma, na tísica laryngea, e em todas [...]</p><p>(CARLINI, 2006). A expressão foi escrita mantendo as características ortográficas</p><p>da época.</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>147</p><p>FIGURA 17 – PROPAGANDA DOS CIGARROS GRIMAULT</p><p>FONTE: Carlini (2006, p. 316)</p><p>Entre os efeitos tóxicos ocasionados pela maconha, podemos citar a sua</p><p>ação principalmente sobre o sistema pulmonar, cardiovascular, imunológico</p><p>e possível influência sobre determinadas psicopatologias, todos estes efeitos</p><p>observados a longo prazo de consumo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008). A curto prazo podemos citar um período inicial de euforia, seguido de</p><p>relaxamento, sonolência ou depressão, perda da discriminação de tempo e espaço</p><p>e coordenação motora diminuída (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Estimativas do UNODC (United Nations Office on Drugs and Crime), ou</p><p>Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime, em português, apontam</p><p>que a Cannabis sativa foi a droga mais consumida no mundo no ano e 2017, com</p><p>aproximadamente 188 milhões de pessoas fazendo uso desta droga (UNODC,</p><p>2019).</p><p>Os constituintes químicos da maconha são denominados canabinoides</p><p>e este termo, inicialmente, referia-se somente aos fitocanabinoides encontrados</p><p>na planta (Cannabis sativa L.). No entanto, após a descoberta de um sistema</p><p>canabinoide endógeno e a produção de canabinoides sintéticos, esta nomenclatura</p><p>passou a ser utilizada para todos os ligantes dos receptores canabinoides (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>A maconha é uma planta composta por vários canabinoides, sendo</p><p>que estes canabinoides possuem efeitos diferenciados e até mesmo alteraram o</p><p>efeito de outros. Entre estes canabinoides merece destaque o THC pelo seu uso</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>148</p><p>medicinal e também pelo seu efeito psicoativo (principal composto relacionado a</p><p>este efeito) (MELO; SANTOS, 2016).</p><p>Outro importante composto que vem sendo utilizado com finalidades</p><p>medicamentosas é o canabidiol, um canabinoide encontrado na maconha e</p><p>que é isento dos efeitos psicotrópicos promovidos pelo THC, possuindo efeitos</p><p>ansiolíticos, promove bem-estar generalizado e aumento na capacidade de</p><p>concentração, além de reduzir os efeitos do THC (MELO; SANTOS, 2016), sendo</p><p>tanto o THC como o canabidiol utilizados para o tratamento de uma grande</p><p>variedade de doenças, desde doença de Alzheimer até complicações do diabetes</p><p>(GURGEL et al., 2019).</p><p>5.8.1 Toxicocinética da maconha</p><p>A absorção por via pulmonar de maconha é rápida devido à grande</p><p>área de superfície alveolar, a extensão da rede capilar, além do fluxo sanguíneo</p><p>que irriga o órgão. Portanto, a detecção do canabinoide THC é possível de ser</p><p>realizada no plasma, cerca de segundos após o cigarro de maconha ser fumado</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O nível plasmático máximo da droga</p><p>(THC) é obtido entre 3 a 10 minutos após o usuário terminar de fumar (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Por via oral, o padrão de absorção do THC ocorre de maneira lenta e</p><p>irregular e o alcance da concentração plasmática da droga ocorre entre uma a duas</p><p>horas. A disponibilidade por esta via é bastante reduzida, variando de 4 a 12%.</p><p>O canabinoide THC liga-se em alta porcentagem às proteínas plasmáticas (97-</p><p>99%) e distribui-se para os tecidos altamente vascularizados como encéfalo, rins,</p><p>fígado e pulmões, o que faz com o que ocorra um decréscimo de sua concentração</p><p>plasmática; em virtude de sua alta lipofilicidade também se encontra em altas</p><p>concentrações no tecido adiposo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A</p><p>seguir, você pode analisar uma tabela referente à toxicocinética da Cannabis sativa.</p><p>TABELA 1 – TOXICOCINÉTICA DA CANNABIS SATIVA</p><p>Via de</p><p>Administração</p><p>Velocidade de</p><p>Absorção</p><p>Biodisponibilidade</p><p>sistêmica</p><p>Efeito subjetivo</p><p>máximo</p><p>Duração</p><p>ORAL LENTA E IRREGULAR 4-12% 30-60 min 2,5 – 3,5 horas</p><p>PULMONAR MUITO RÁPIDA 8-24% Minutos 8-15 min</p><p>FONTE: Adaptado de Oga, Camargo e Batistuzzo (2008)</p><p>A Cannabis sativa sofre biotransformação quase integralmente através</p><p>do citocromo P450, além de ocorrer biotransfomação pulmonar e cardíaca. As</p><p>vias de excreção da droga são principalmente através da urina e fezes (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>TÓPICO 1 | TOXICOLOGIA SOCIAL</p><p>149</p><p>5.8.2 Toxicodinâmica da Cannabis sativa</p><p>A Cannabis sativa age sobre dois tipos de receptores, CB1 e CB2: os</p><p>receptores CB1 são expressos em nível de SNC, enquanto os receptores do tipo CB2</p><p>localizam-se em estruturas que se relacionam ao sistema imune e a hematopoiese</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>A descoberta de endocanabinoides (canabinoides endógenos) nos</p><p>anos 1990, revolucionou o estudo desta droga. Estes canabinoides produzidos</p><p>pelo próprio organismo humano foram denominados anandamida (derivado</p><p>do sânscrito ananda – que indica felicidade) e 2-araquidonil-glicerol (2-AG)</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). O conjunto destes receptores, os</p><p>endocanabinoides e as enzimas participantes do processo de síntese e degradação</p><p>destes endocanabinoides formam o que denominamos sistema canabinoide</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>O mecanismo de ação dos canabinoides envolve a ativação de receptores</p><p>acoplados à proteína G, bem como a ativação de canais de sódio (Na+) e Cálcio</p><p>(Ca+2) ativados por voltagem (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Apesar de</p><p>ser a droga ilícita mais utilizada pela população mundial, a completa elucidação</p><p>do seu mecanismo de ação, em função da sua complexidade, ainda não foi</p><p>esclarecida (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Caro acadêmico! Você já deve ter ouvido/lido as notícias recentes sobre o</p><p>uso de canabinoides para determinadas doenças, na qual a sua eficácia é comprovada e</p><p>não responde a outros medicamentos, por exemplo, convulsões, doenças degenerativas</p><p>e câncer? Além disso, nos últimos anos tem se falado muito sobre a descriminalização</p><p>da maconha, inclusive com a proposta de projeto de lei para que isso ocorra. O que você</p><p>pensa sobre isso? Qual é a sua opinião sobre o uso medicinal dos canabinoides (maconha)?</p><p>Para ajudar na formação da sua opinião, deixamos dois links que valem a sua reflexão!</p><p>https://www.conjur.com.br/2018-jul-11/projeto-lei-regulamentar-cultivo-consumo-</p><p>maconha</p><p>https://exame.abril.com.br/brasil/senado-aprova-e-uso-de-maconha-medicinal-vira-</p><p>projeto-de-lei/.</p><p>DICAS</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>150</p><p>: Por fim, leitor, não podemos deixar de citar as drogas lícitas, que apesar de ter</p><p>sua produção e distribuição regulamentada por lei, possuem potencial de dependência tão</p><p>severo ou ainda maior que determinadas drogas ilícitas! Por isso separamos como leitura</p><p>para você, dois artigos que abordam os males ocasionados pelo álcool e tabaco!</p><p>https://periodicos.unichristus.edu.br/jhbs/article/view/2934/1046</p><p>https://www.inca.gov.br/observatorio-da-politica-nacional-de-controle-do-tabaco/</p><p>doencas-relacionadas-ao-tabagismo.</p><p>DICAS</p><p>151</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• O entendimento do objeto de estudo da toxicologia social é de extrema</p><p>importância para o desenvolvimento de políticas públicas que visem ao</p><p>combate</p><p>ao uso indiscriminado de drogas lícitas e ilícitas, bem como estratégias</p><p>que visem à redução do consumo e do dano ocasionado por estas drogas.</p><p>• A classificação de drogas lícitas, que de maneira simplificada são legalizadas</p><p>pelos governos de drogas ilícitas, que não são legalizadas e são o objeto do</p><p>tráfico de drogas, não passa por questões relacionadas aos malefícios causadas</p><p>por ambas, ou seja, o potencial danoso ocasionado por drogas, pode ser</p><p>associado tanto a drogas lícitas quanto ilícitas.</p><p>• As drogas ilícitas podem ser classificadas de diversas formas e no nosso livro</p><p>didático optamos pela classificação de acordo com o seu mecanismo de ação</p><p>junto ao SNC, consequentemente, isso relaciona os efeitos comportamentais</p><p>que estas drogas podem causar no indivíduo.</p><p>• Indivíduos podem ser classificados em usuários e dependentes de acordo com</p><p>diversos critérios e fatores de risco. Para isto o CID-10 elencou determinados</p><p>critérios que visam classificar o indivíduo como dependente de drogas.</p><p>• Diferentes drogas possuem diferentes mecanismos de ação de acordo com sua</p><p>classificação. Neste tópico, você pôde avaliar diversos aspectos que se referem</p><p>à toxicocinética e toxicodinâmica de diferentes tipos de drogas, bem como em</p><p>relação a sua toxicidade clínica.</p><p>152</p><p>1 A toxicidade ocasionada por anfetaminas se caracteriza por um excesso</p><p>de agitação, insônia, hiperatividade e pela dilatação da pupila (midríase),</p><p>entre outros sintomas. A intoxicação por esta droga não possui antídoto e</p><p>o tratamento consiste em suporte à vida do indivíduo até a metabolização</p><p>completa da droga. O mecanismo de ação sugerido para esta droga consiste</p><p>no aumento, principalmente, da liberação dos seguintes neurotransmissores:</p><p>(a) ( ) Gaba e dopamina.</p><p>(b) ( ) Gaba e glutamato.</p><p>(c) ( ) Glutamato e dopamina.</p><p>(d) ( ) Noradrenalina e dopamina.</p><p>(e) ( ) Dopamina e óxido nítrico.</p><p>2 A droga ilícita mais amplamente utilizada ao redor do mundo é maconha</p><p>(Cannabis). Entretanto, esta droga já foi utilizada para a confecção de roupas</p><p>e teve seu uso liberado e até mesmo estimulado em determinados países</p><p>e em determinados períodos. A maconha exerce seus efeitos psicoativos</p><p>tanto em nível central quanto em nível periférico, através da estimulação</p><p>de receptores que respondem a esta droga (CB1 e CB2). De acordo com sua</p><p>ação sobre o SNC, a maconha pode ser classificada como uma droga:</p><p>(a) ( ) Estimulante.</p><p>(b) ( ) Depressora.</p><p>(c) ( ) Alucinógena.</p><p>(d) ( ) Lícita.</p><p>(e) ( ) Não recebe classificação.</p><p>3 Você já deve ter visto em alguns filmes policiais alguma cena em que o</p><p>traficante ou o comprador de cocaína, para testar a “pureza” da droga,</p><p>rapidamente passa o dedo na cocaína e a coloca na gengiva. Com este ato,</p><p>o comprador da droga pode observar que a cocaína confere rapidamente</p><p>propriedades analgésicas em sua gengiva, uma superfície mucosa altamente</p><p>absorvível. Essa analgesia se mostra na forma de “adormecimento” da</p><p>gengiva e o mecanismo responsável por esse efeito se deve ao bloqueio</p><p>desta droga dos canais de:</p><p>(a) ( ) Cálcio.</p><p>(b) ( ) Sódio.</p><p>(c) ( ) Potássio.</p><p>(d) ( ) Cloreto.</p><p>(e) ( ) Fósforo.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>153</p><p>4 Esta droga entrou no Brasil no início dos anos 1990. É fumada, rapidamente</p><p>atinge o SNC (cerca de 15 segundos) e mantém seu efeito por pouco tempo</p><p>(cerca de 5 minutos, o que faz com que o usuário rapidamente a busque</p><p>novamente, facilitando o estabelecimento da síndrome de dependência de</p><p>droga impura e barata, fez como que seu uso se popularizasse em nosso</p><p>país. Esta droga é o (a):</p><p>(a) ( ) Merla.</p><p>(b) ( ) Anfetamina.</p><p>(c) ( ) Cocaína.</p><p>(d) ( ) Crack.</p><p>(e) ( ) LSD.</p><p>5 A descoberta das substâncias endógenas nos anos 1990 anandamida</p><p>(derivado do sânscrito ananda – que indica felicidade) e 2-araquidonil-</p><p>glicerol (2-AG) foi fundamental para o entendimento do mecanismo de</p><p>ação desta droga, apesar de ele ainda não ser completamente elucidado.</p><p>Estamos falando do(a):</p><p>(a) ( ) Cocaína.</p><p>(b) ( ) LSD.</p><p>(c) ( ) Anfetamina.</p><p>(d) ( ) Ecstasy.</p><p>(e) ( ) Maconha.</p><p>154</p><p>155</p><p>TÓPICO 2</p><p>TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS</p><p>UNIDADE 3</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Prezado acadêmico! Você faz uso de algum medicamento? Sabe-se da</p><p>importância do uso de medicamentos e do desenvolvimento de novos fármacos</p><p>para o tratamento de doenças, mas quando este uso deixa de ser relacionado</p><p>ao tratamento de doenças e passa a ser de maneira “compulsiva”? Novamente</p><p>entramos na fronteira entre o uso medicamentoso destes fármacos (medicamentos)</p><p>e o uso tóxico (usuário/ dependente).</p><p>Você sabia que o Brasil é o país mais “ansioso” do mundo? Quais serão os</p><p>fatores que dão ao nosso país este amargo título?</p><p>Nesta unidade, abordaremos como agem determinados grupos de</p><p>medicamentos, os mais associados a processos de intoxicação e dependência,</p><p>além de discutirmos os fatores que levam ao seu uso.</p><p>Assim como as drogas lícitas, determinados medicamentos estão “mais</p><p>perto” da gente, alguns não sujeitos ao controle de receita pela farmácia e</p><p>farmacêutico, ou seja, são de venda livre e outros que mesmo sujeitos ao controle</p><p>de receita e prescrição médica podem ser “mais fáceis de serem obtidos”.</p><p>Você verá que o maior número de intoxicações e tentativas de suicídio</p><p>registrados em nosso país ocorrem pelo uso abusivo de medicamentos justamente</p><p>por ter acesso a essas drogas. Você também será levado a refletir por que ocorre</p><p>a busca dos medicamentos em nossa sociedade e será convidado a refletir sobre</p><p>qual é a relação custo/benefício de justamente “se enquadrar” em nossa sociedade</p><p>atual.</p><p>Então, vamos aprender mais sobre toxicologia de medicamentos!?</p><p>2 BARBITÚRICOS</p><p>Os medicamentos denominados barbitúricos possuem uma extensa</p><p>história de uso na medicina em virtude de seus efeitos hipnóticos (indutores de</p><p>sono), anticonvulsivantes e anestésicos. Entretanto, possuem estreita margem</p><p>156</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>terapêutica e alto potencial de intoxicação suicida, acidental ou medicamentosa</p><p>(RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013).</p><p>O primeiro barbitúrico sintetizado com potencial terapêutico foi o</p><p>barbital. Posteriormente, surgiu o fenobarbital, o qual é utilizado até os dias</p><p>atuais em virtude de seu potencial anticonvulsivante. Entretanto, esta classe de</p><p>medicamentos foi associada a um grande número de intoxicações letais no início</p><p>dos anos 1970, em virtude de overdose, sendo esta classe a responsável pelo maior</p><p>número de mortes induzida por fármacos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008).</p><p>Habitualmente, a causa de intoxicação acidental por esta classe de</p><p>medicamentos é produzida pela autoadministração do paciente por esquecer-se</p><p>do consumo de doses anteriores, o que pode levar a uma overdose. Vale ressaltar</p><p>que entre as intoxicações agudas que ocorrem por este fármaco, destacam-</p><p>se aquelas ocorridas por crianças que consomem este fármaco de maneira não</p><p>prescrita e sim de forma acidental (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013).</p><p>Entre os pacientes que sofrem intoxicações intencionais os fármacos</p><p>barbitúricos de ação prolongada são preferidos, normalmente acontecendo</p><p>entre pacientes que possuem fácil acesso a este tipo de medicamento. Já as</p><p>intoxicações ocorridas por fármacos desta classe que possuem ação curta e</p><p>ultracurta ocorrem, normalmente, por profissionais de saúde, uma vez que estes</p><p>possuem conhecimento e acessibilidade a estes fármacos (RUIZ; CABALLERO;</p><p>BERBERANA, 2013).</p><p>As ações destes fármacos, que são caracterizadas como longa,</p><p>intermediária, curta e ultracurta, referem-se ao tempo de meia-vida de eliminação</p><p>destes fármacos (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). A figura a seguir traz</p><p>alguns exemplos de medicamentos dessa classe, juntamente a sua classificação.</p><p>TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS</p><p>157</p><p>FIGURA 18 – CLASSIFICAÇÃO DOS BARBITÚRICOS DE ACORDO COM SUA DURAÇÃO</p><p>DE AÇÃO</p><p>FONTE: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 127)</p><p>Sua toxicidade deve-se, principalmente, ao seu mecanismo de ação que</p><p>leva à depressão do SNC ou em consequência de efeitos</p><p>secundários deste</p><p>mecanismo. Além disso, podem aparecer quadros clínicos como irritabilidade e</p><p>158</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>paranoia. Os sintomas decorrentes da intoxicação por barbitúricos são variáveis,</p><p>desde alteração do nível de consciência até o coma profundo, incluindo hipotermia</p><p>e manifestações cutâneas (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013). A causa</p><p>mais comum de morte decorre por depressão respiratória (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008).</p><p>Michael Jackson foi considerado o “Rei do Pop” pela mídia especializada em</p><p>música, obtendo sucesso e fortuna com sua música e talento, principalmente entre a</p><p>década de 1980 e 1990. O rei do pop morreu em 2009 por overdose de propofol, um</p><p>barbitúrico utilizado para anestesia. A música neste ano perdeu um de seus maiores astros.</p><p>Você pode ver um programa sobre a autópsia do cantor no link a seguir e a identificação</p><p>do propofol como causa de sua morte. Acesse: https://www.youtube.com/watch?v=XF-</p><p>Lu7x7z48.</p><p>DICAS</p><p>2.1 TOXICOCINÉTICA DOS BARBITÚRICOS</p><p>A principal via de administração desta classe de fármacos se dá</p><p>principalmente por via oral, consequentemente sendo absorvido pela via intestinal</p><p>de maneira rápida e completa, variando seu início de ação em um período de 10</p><p>a 60 minutos. Esse tempo de absorção e início de ação sofre variação de acordo</p><p>com a via de administração e características da droga, entre outros fatores (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Outras vias de administração, quer seja de maneira voluntária ou não, são a</p><p>via intravenosa e intramuscular e, eventualmente, a via retal. Casos de intoxicação</p><p>são relatados por trabalhadores da indústria farmacêutica que tiveram a absorção</p><p>do fármaco por inalação e por via cutânea (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA,</p><p>2013).</p><p>Compostos barbitúricos se ligam em grande porcentagem a proteínas</p><p>plasmáticas e tissulares, o que contribui para a sua grande distribuição pelo</p><p>organismo. Estes fármacos são altamente lipossolúveis, atravessam barreiras do</p><p>organismo, como por exemplo, a barreira placentária, distribuem-se a todos os</p><p>tecidos, principalmente fígado, encéfalo e rim (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008). Por serem lipossolúveis, podem acumular-se no tecido adiposo, o que lhes</p><p>confere alta toxicidade (RUIZ; CABALLERO; BERBERANA, 2013).</p><p>Em função desta lipofilicidade, são capazes de chegar ao SNC (pois</p><p>atravessam a BHE), onde são capazes de ocasionar seus efeitos clínicos. Sua</p><p>biotransformação é essencialmente hepática, entretanto, essa biotransformação</p><p>TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS</p><p>159</p><p>pode ocorrer em menor porcentagem nos rins, encéfalo, coração, intestino, músculo</p><p>e baço. Em pequena proporção, o metabolismo hepático destes compostos pode</p><p>originar metabólitos ativos. A excreção destes compostos é majoritariamente</p><p>renal, tanto em sua forma original quanto biotransformados (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008).</p><p>2.2 TOXICODINÂMICA DOS BARBITÚRICOS</p><p>O mecanismo de ação dos barbitúricos relaciona-se diretamente com a</p><p>ativação do receptor GABA A, um subtipo de receptor sensível ao GABA (ácido</p><p>gama-aminobutírico), que possui sua ação potencializada quando ocorre a</p><p>ligação dos barbitúricos a este receptor (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Na imagem a seguir é possível observar o local onde ocorre a ligação do fármaco</p><p>ao receptor GABA A.</p><p>FIGURA 19 – SÍTIO DE LIGAÇÃO DO RECEPTOR GABA</p><p>A</p><p>PARA BARBITÚRICOS</p><p>FONTE: Adaptado de Bear, Connors e Paradiso (2008)</p><p>160</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>Após a ligação do fármaco ao receptor ocorre o aumento do influxo de</p><p>Cl- íons, que atravessam o canal GABA A quando este é ativado, promovendo</p><p>a hiperpolarização da célula neuronal e bloqueando, assim, a transmissão do</p><p>impulso nervoso. Esse efeito é verificado tanto no neurônio pré-sináptico quanto</p><p>pós-sináptico (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; (RUIZ; CABALLERO;</p><p>BERBERANA, 2013). Você pode entender um pouco mais deste mecanismo de</p><p>ativação do receptor GABA e influxo de cloreto para o meio intracelular na figura</p><p>a seguir.</p><p>FIGURA 20 – INTERAÇÃO GABA E RECEPTOR GABA PROMOVENDO O INFLUXO</p><p>DE CL- PARA O MEIO INTRACELULAR, PROMOVENDO A HIPERPOLARIZAÇÃO DO</p><p>NEURÔNIO</p><p>FONTE: Adaptado de Whalen et al. (2016, p. 109)</p><p>Como resultado desta hiperpolarização temos os efeitos observados</p><p>pelos barbitúricos que vão desde hipnose (sono) até o coma profundo (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). Assim como citamos logo no início do texto</p><p>sobre barbitúricos, estes medicamentos possuem estreita faixa terapêutica, logo</p><p>estão relacionados a altas taxas de suicídio tanto de maneira intencional quanto</p><p>acidental. Como alternativa aos barbitúricos, surgem os benzodiazepínicos</p><p>(BDZ). Vamos conversar mais sobre eles, logo a seguir, no próximo item!</p><p>TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS</p><p>161</p><p>2.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BARBITÚRICOS</p><p>Conforme citado na introdução sobre barbitúricos, esta classe de</p><p>medicamentos passou a ser menos usada na medicina em função de uma série</p><p>de fatores, como a sua limitada margem de segurança em intoxicações agudas</p><p>por excesso de dose, elevado potencial de dependência e alto grau de depressão</p><p>respiratória (SCHATZBERG; COLE; DEBATTISTA, 2004).</p><p>Dosagens desta classe de drogas para fins hipnóticos (indução do sono)</p><p>podem promover o que é conhecido como “ressaca”, que interfere na capacidade</p><p>de o paciente atuar de maneira satisfatória por várias horas após o despertar</p><p>(WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Pacientes que não fizeram uso anterior desta classe de drogas, podem</p><p>demonstrar sonolência intensa que se manifesta até 24 horas após a ingestão. O</p><p>uso desta classe de drogas associada ao álcool, potencializa o seu efeito, bem</p><p>como associada a outros depressores de ação sobre o SNC (SCHATZBERG;</p><p>COLE; DEBATTISTA, 2004).</p><p>Barbitúricos são capazes de promover a indução de enzimas hepáticas</p><p>relacionadas ao sistema citocromo P450 (CYP450), alterando assim a</p><p>biotransformação de vários fármacos administrados concomitantemente. Os</p><p>barbitúricos também possuem contraindicação em pacientes portadores de</p><p>uma patologia denominada porfiria intermitente aguda (doença hematológica</p><p>relacionada ao transporte de oxigênio no sangue) (SCHATZBERG; COLE;</p><p>DEBATTISTA, 2004).</p><p>A rápida retirada de barbitúricos pode levar a ocasionar tremores,</p><p>ansiedade, fraqueza, intranquilidade, êmese, náuseas, convulsões, delírios e</p><p>paradas cardíacas (RANG; DALE, 2001; SCHATZBERG; COLE; DEBATTISTA,</p><p>2004, 2016). A morte pela utilização dos barbitúricos ocorre normalmente por</p><p>intensa depressão respiratória (RANG; DALE, 2001).</p><p>O tratamento na intoxicação grave por barbitúricos é bastante complexo</p><p>e envolve a monitorização, tanto cardiovascular quanto respiratória, além da</p><p>realização de lavagem gástrica e alcalinização urinária com o objetivo de aumentar</p><p>a velocidade de eliminação do fármaco. (SECRETARIA DA SAÚDE, PR, s.d.).</p><p>3 BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)</p><p>Este grupo de fármacos é amplamente utilizado ao redor do mundo.</p><p>A história da descoberta deste grupo de medicamentos remonta ao ano de</p><p>1961, com a introdução no mercado do cloridiazepóxido (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008). Esta classe é amplamente utilizada com atividade ansiolítica,</p><p>anticonvulsivante, relaxante muscular e com ação indutora de sono (hipnótica)</p><p>(RANG; DALE; RITTER, 2008).</p><p>162</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>Estes fármacos substituíram os barbitúricos em função de serem</p><p>considerados mais seguros e eficazes (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Entretanto, apesar de serem utilizados como agentes ansiolíticos e hipnóticos,</p><p>nem sempre são as melhores escolhas para o tratamento destas patologias, visto</p><p>que outros medicamentos também se encontram disponíveis no mercado e são</p><p>preferidos, como exemplo podemos citar os antidepressivos inibidores seletivos</p><p>da receptação de serotonina (ISRS) e anti-histamínicos (WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>A segurança desses medicamentos em comparação a outros fármacos</p><p>utilizados</p><p>com a mesma finalidade pode ser representada pela figura a seguir,</p><p>sendo que o Diazepam pertence à classe dos BDZs.</p><p>FIGURA 21 – RELAÇÃO DOSE LETAL/DOSE EFICAZ DOS BDZ COMPARADOS A</p><p>OUTROS GRUPOS FARMACOLÓGICOS</p><p>FONTE: Adaptado de Whalen (2016, p. 122)</p><p>3.1 TOXICOCINÉTICA DO BDZ</p><p>Assim como os barbitúricos, os BDZs apresentam características lipofílicas</p><p>o que permite sua absorção de forma rápida e completa após administração</p><p>por via oral (WHALEN, FINKEL e PANAVELIL, 2016). Outras vias utilizadas</p><p>para a administração destes fármacos são as vias intramuscular, intravenosa</p><p>e retal (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008). De maneira semelhante aos</p><p>barbitúricos, a meia-vida destes fármacos também é dividida em curta, média e</p><p>TÓPICO 2 | TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS</p><p>163</p><p>longa duração (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Estes medicamentos ligam-se intensamente às proteínas plasmáticas</p><p>e, portanto, possuem boa distribuição pelos tecidos, e como mencionado, em</p><p>função da lipossolubilidade são capazes de atingir o SNC (OGA; CAMARGO;</p><p>BATISTUZZO, 2008). Os BDZs sofrem biotransformação hepática, formando</p><p>compostos intermediários que também são ativos (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL,</p><p>2016) e sua excreção ocorre na urina, principalmente na forma de metabólitos</p><p>(WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>3.2 TOXICODINÂMICA DOS BDZ</p><p>Os BDZs possuem mecanismo de ação semelhante aos barbitúricos. Então,</p><p>qual é a diferença entre eles? Por que são mais seguros? Para podermos explicar</p><p>isso mais claramente, sugerimos que observemos a figura a seguir:</p><p>FIGURA 22 – LIGAÇÃO BDZ-GABA E ABERTURA DO CANAL ÍON CLORETO</p><p>FONTE: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 122)</p><p>Nesta figura, podemos observar que, de maneira semelhante, o</p><p>mecanismo de ação tanto dos barbitúricos quanto dos benzodiazepínicos consiste</p><p>em promover a ativação do receptor GABA e assim permitir a entrada de íon</p><p>cloreto para o meio intracelular, despolarizando o neurônio. Entretanto, o que</p><p>diferencia ambos e confere maior segurança aos benzodiazepínicos (margem</p><p>terapêutica) é que enquanto os barbitúricos agem promovendo o aumento do</p><p>164</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>TEMPO de abertura do canal GABA, os BDZs agem promovendo o aumento</p><p>da FREQUÊNCIA de abertura deste canal e, por este motivo, são mais seguros</p><p>(WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016; BRAZ; CASTIGLIA, 2000).</p><p>3.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BDZ</p><p>Os benzodiazepínicos, devido a sua margem de segurança (MS),</p><p>constituem-se em um grupo de drogas que oferecem menor risco quando</p><p>comparados a outras drogas, por exemplo, os barbitúricos (RANG; DALE,</p><p>2001). Como esta classe de fármacos é frequentemente utilizada em tentativas</p><p>de suicídio, sua elevada margem de segurança constitui-se em uma considerável</p><p>vantagem, o que resulta em baixa letalidade em doses excessivas (RANG; DALE;</p><p>RITTER, 2001; (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Entretanto, na presença de outras drogas depressoras do SNC, por</p><p>exemplo, o álcool, a intoxicação por BDZs pode ocasionar depressão respiratória</p><p>severa com potencialidade para o óbito (RANG; DALE; RITTER, 2001; (WHALEN;</p><p>FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>O flumazenil, um fármaco antagonista dos BDZs, que age promovendo</p><p>antagonismo do receptor GABA, é utilizado com a finalidade de reverter</p><p>rapidamente os efeitos ocasionados pela intoxicação com BDZs. Este fármaco é</p><p>aplicado somente por via intravenosa, possuindo ação rápida, entretanto, com</p><p>duração curta, sendo sua meia-vida de aproximadamente uma hora (WHALEN;</p><p>FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>BDZ que possuem ação longa podem necessitar de administrações</p><p>frequentes de flumazenil e esta administração frequente resultar em síndromes</p><p>de abstinência em pacientes que são dependentes de BDZs (WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016.</p><p>Também se deve ressaltar que uma das indicações do uso dos BDZs é</p><p>em função de sua atividade anticonvulsivante. Assim, em pacientes tratados</p><p>com BDSz para esta finalidade, a administração de flumazenil pode promover</p><p>convulsões nestes pacientes (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Além do tratamento com o antagonista flumazenil, deve-se avaliar a</p><p>função respiratória do paciente e administrar oxigênio caso necessário, além de</p><p>se monitorar a pressão arterial e sinais vitais.</p><p>A presença de um antagonista eficiente para o tratamento de intoxicações</p><p>agudas por BDZs torna esta classe de medicamentos ainda mais segura, fazendo</p><p>com que os efeitos de uma eventual intoxicação possam ser revertidos, o que</p><p>não ocorre comumente com outros depressores do SNC (RANG; DALE; RITTER,</p><p>2001), conforme vimos anteriormente com os barbitúricos que não possuem um</p><p>antagonista específico.</p><p>165</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• Medicamentos barbitúricos e BDZs possuem seu uso medicamentoso</p><p>regularizado, entretanto, apresentam problemas decorrentes do seu uso como</p><p>droga de abuso.</p><p>• Medicamentos barbitúricos e BDZs possuem mecanismo de ação semelhante,</p><p>apresentando uma sutil diferença entre estes mecanismos.</p><p>• BDZs são considerados fármacos que oferecem maior margem de segurança</p><p>em relação aos barbitúricos.</p><p>• Medicamentos barbitúricos e BDZs apresentam sinais clínicos relacionados a</p><p>sua intoxicação.</p><p>• Barbitúricos e BDZs necessitam, quando da ocorrência de intoxicação aguda,</p><p>determinados tratamentos de suporte à vida, em função de sua toxicidade.</p><p>166</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>1 O último relatório do Centro de Informação e Assistência Toxicológica</p><p>de Santa Catarina (CIATox/SC) (http://ciatox.sc.gov.br/) demonstra que a</p><p>segunda maior causa de intoxicações no estado de SC ocorre por intoxicações</p><p>medicamentosas. Com relação a esta informação do CIATox/SC e com base</p><p>no que você estudou sobre toxicologia de medicamentos, discorra acerca do</p><p>motivo destes números.</p><p>FONTE: <https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/179034>. Acesso em: 6 mar.</p><p>2020.</p><p>2 Diversos agentes toxicantes, inclusive medicamentos, não possuem</p><p>antídotos capazes de reverter os efeitos de uma intoxicação aguda.</p><p>Entretanto, o flumazenil é um fármaco capaz de reverter os efeitos da</p><p>intoxicação aguda por BDzs. Explique o mecanismo de ação do flumazenil.</p><p>3 O mecanismo de ação dos barbitúricos e BDZs é bastante semelhante,</p><p>entretanto apresenta pequenas diferenças que conferem maior segurança</p><p>aos BDZs. Com base no que você estudou sobre essas duas classes de</p><p>medicamentos, explique o mecanismo de ambos os fármacos.</p><p>4 É bastante comum a informação prestada por profissionais da saúde com</p><p>relação a que medicamentos não devem ser administrados com álcool</p><p>(etanol). Entretanto, esta informação é ainda mais pertinente quando</p><p>relacionamos os medicamentos de ação sobre o SNC, no nosso estudo os</p><p>barbitúricos e os BDZs. Por que esta informação é relevante? Justifique a</p><p>sua resposta.</p><p>167</p><p>TÓPICO 3</p><p>TOXICOLOGIA OCUPACIONAL</p><p>UNIDADE 3</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Caro acadêmico! Você já parou para observar o ambiente em que trabalha</p><p>e estuda? Será que o ambiente em que passamos grande parte de nosso tempo</p><p>se encontra adequado à manutenção da nossa saúde? A quais riscos somos</p><p>submetidos diariamente quando vamos trabalhar ou estudar? Por fim, estamos</p><p>protegidos ou nos protegemos no nosso ambiente laboral?</p><p>Estas dúvidas não são recentes e por volta do ano 1700, o chamado</p><p>“Pai da Medicina do Trabalho”, Bernardino Ramazzini, começou a elucidá-las.</p><p>Obviamente, muito se evoluiu desde essa época, inclusive com a identificação</p><p>de novas substâncias tóxicas e com o surgimento de novas profissões que são</p><p>colocadas em risco. No entanto, acreditamos que ainda há muito a evoluir neste</p><p>campo, uma vez que novos compostos químicos são sintetizados, além dos</p><p>perigos oferecidos por forças físicas como radiações (de diferentes tipos).</p><p>A toxicologia ocupacional caminha lado a lado do trabalhador, visando</p><p>ao seu bem-estar, e apoia-se na ciência e na justiça para que se identifiquem</p><p>substâncias com potencial tóxico e que leis sejam criadas e respeitadas para visar</p><p>ao seu bem maior: a saúde do trabalhador!</p><p>Neste</p><p>tópico abordaremos alguns agentes tóxicos nos quais determinadas</p><p>classes de trabalhadores estão expostos, obviamente, não seremos capazes de</p><p>abordar todas as classes trabalhadoras e nem os inúmeros agentes tóxicos, mas</p><p>objetivamos, de maneira geral, propiciar a você, acadêmico, os conhecimentos</p><p>básicos a esta importante área da toxicologia.</p><p>Para este fim, utilizaremos, no final do tópico, o auxílio da legislação</p><p>brasileira no que se refere à toxicologia ocupacional e quais são as leis que a</p><p>regulamentam no Brasil.</p><p>Boa leitura!</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>168</p><p>2 EXPOSIÇÃO A SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS</p><p>A exposição a substâncias químicas, quer seja no ambiente de</p><p>trabalho ou no ambiente no qual o indivíduo convive, é capaz de ocasionar efeitos</p><p>tóxicos no estado de saúde das pessoas que convivem nestes ambientes (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Uma das funções do toxicologista ocupacional é justamente a prevenção</p><p>destes efeitos adversos à saúde dos trabalhadores em decorrência de sua</p><p>exposição ao seu ambiente de trabalho. Esta não é uma tarefa fácil, visto que o</p><p>ambiente pode apresentar diferentes toxicantes e o reconhecimento de exposições</p><p>combinadas aos agentes constitui-se em uma atividade complexa (CASARETT;</p><p>DOULL, 2012).</p><p>Em algumas situações o aparecimento das manifestações da doença</p><p>ocupacional ocorre muito tempo após a exposição, além disso doenças</p><p>ocupacionais, muitas vezes, não são diferentes de doenças não ocupacionais e,</p><p>por fim, doenças oriundas do trabalho podem ser multifatoriais, pois envolvem</p><p>outros fatores ambientais que contribuem para o estabelecimento da doença</p><p>FUNDACENTRO, 2012).</p><p>Em virtude desta complexidade, é importante determinar os efeitos</p><p>tóxicos existentes no ambiente de trabalho e estes podem ser classificados em três</p><p>classes (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>• Efeitos determinísticos: busca a relação entre os fenômenos (agentes toxicantes/</p><p>doença).</p><p>• Efeitos probabilísticos (aleatórios).</p><p>• Efeitos imunoalérgicos.</p><p>O principal foco da toxicologia ocupacional está na identificação de</p><p>efeitos determinísticos, ou seja, uma relação direta dose-resposta e manifestação</p><p>dos efeitos. Vale ressaltar que a toxicologia ocupacional tem demonstrado amplo</p><p>interesse atualmente nos efeitos imunoalérgicos, envolvendo reações alérgicas</p><p>individuais (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Desta forma, a toxicologia ocupacional visa estabelecer e monitorar os</p><p>limites de exposição a estes agentes toxicantes aos quais os trabalhadores serão</p><p>submetidos.</p><p>3 LIMITES DE EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL</p><p>Os trabalhadores, bem como os empregadores, devem obedecer a limites</p><p>à exposição de determinados agentes químicos, físicos e biológicos pelos quais</p><p>os próprios trabalhadores são submetidos, visando à segurança e a saúde do</p><p>trabalhador (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL</p><p>169</p><p>Os limites de exposição a agentes químicos e biológicos obedecem aos</p><p>níveis aceitáveis de concentração ambiental (occupational exposure limits – OELs ou</p><p>Limites de exposição ocupacional – LEOs, no Brasil também chamados de Limites</p><p>de Tolerância – LTs), ou obedecem às concentrações de um agente toxicante, de</p><p>seus metabólitos ou de um marcador específico de seus efeitos (biological exposure</p><p>índices – BEIs). Os LEOs são determinados por agências regulatórias ou como</p><p>guias por grupos específicos de pesquisa ou determinados por instituições</p><p>privadas FUNDACENTRO, 2012).</p><p>Dentre estas instituições privadas, merece destaque a ACGIH (American</p><p>Conference of Governmental Industrial Hygienists ou Conferência Americana de</p><p>Higienistas Industriais Governamentais) publicadora de LEOs físicos e químicos</p><p>denominados TLVRs (Treshold limit values) e BEIs (biological exposure indices)</p><p>FUNDACENTRO, 2012).</p><p>Isoladamente, os LEOs não correspondem aos níveis de exposição</p><p>máxima ao qual o trabalhador deve se submeter de maneira aceitável. Para que</p><p>se caracterizem níveis de exposição aceitáveis, é preciso identificar as doenças</p><p>potenciais advindas desta exposição e/ou seus efeitos nocivos, caracterizar o</p><p>perigo existente e, por fim, correlacionar a intensidade da exposição ou dose ao</p><p>qual o trabalhador é submetido com os efeitos deletérios a sua saúde (CASARETT;</p><p>DOULL, 2012).</p><p>Vale ressaltar que os LEOs são guias de orientação e na maior parte das</p><p>situações não se consegue estabelecer uma relação dose-efeito, apesar de ser uma</p><p>relação preconizada, como citamos anteriormente; assim, podemos inferir que</p><p>os LEOs respondem a critérios subjetivos, obedecendo relações político-sociais</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>A partir do exposto, podemos imaginar que determinado LEO não</p><p>corresponde exatamente ao limite ao qual o trabalhador deve ser exposto e sim</p><p>a um “intervalo de limites”. Por exemplo: um indivíduo que pode ser exposto</p><p>à determinada substância com um LEO de 100 ppm., significa que o indivíduo</p><p>pode ser exposto a uma faixa entre 90 e 110 ppm ou até mesmo uma faixa mais</p><p>ampla (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Desta forma, valores relacionados à faixa compreendida pelo LEO podem</p><p>ser modificados devido a uma série de fatores inerentes ao trabalhador, tais como</p><p>gênero, sexo, idade, jornada de trabalho, turnos e duração da jornada (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>4 DOENÇAS OCUPACIONAIS</p><p>O adoecimento ocupacional é caracterizado como “qualquer alteração</p><p>biológica ou funcional (física ou mental) que ocorre em uma pessoa em decorrência</p><p>do trabalho” FUNDACENTRO, 2012).</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>170</p><p>O estabelecimento das doenças relacionadas ao trabalho pode não se dar</p><p>de maneira imediata e, sim, após vários anos de exposição a diferentes fatores de</p><p>risco.</p><p>A seguir citaremos algumas vias de exposição que podem originar</p><p>doenças laborais.</p><p>4.1 VIAS DE EXPOSIÇÃO</p><p>As principais vias de exposição dos agentes toxicantes de característica</p><p>química, física ou biológica, envolvem a exposição por inalação, ingestão ou pela</p><p>absorção pela pele (dérmica). Vale pontuar que as infecções ocupacionais por</p><p>agentes biológicos normalmente se relacionam aos profissionais de saúde e esta</p><p>forma de contágio dá-se pela inalação ou ingestão de microrganismos, além de</p><p>acidentes com perfurocortantes (agulhas contaminadas) (CASARETT; DOULL,</p><p>2012).</p><p>4.2 DOENÇAS OCUPACIONAIS E DANOS AOS SISTEMAS</p><p>DO CORPO HUMANO</p><p>Inúmeras doenças ocupacionais associam-se ao ambiente laboral.</p><p>Podemos citar as doenças pulmonares como as responsáveis pelo início do estudo</p><p>em toxicologia ocupacional (asbestose pelo carvão) (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Entretanto, uma série de outras doenças ocupacionais podem ser listadas</p><p>nos diferentes sistemas do corpo humano, por exemplo, o surgimento de tumores</p><p>hepáticos, no trato gastrointestinal, sistema imune, sistema hematopoiético,</p><p>doenças cardiovasculares, doenças que afetam o sistema reprodutor, danos ao</p><p>SNC, além da exposição a agentes biológicos, entre outras (CASARETT; DOULL,</p><p>2012). Além disso, agentes físicos como a radiação são capazes de promover</p><p>queimaduras e tumores. O UNI vai apontar uma leitura que relaciona agentes</p><p>toxicantes ocupacionais e doenças.</p><p>Você sabia que alguns cânceres se relacionam diretamente ao ambiente</p><p>ocupacional? O link a seguir é uma cartilha do INCA (Instituto Nacional do Câncer), que</p><p>estabelece diretrizes para a vigilância do câncer relacionado ao trabalho.</p><p>Acesse: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/diretrizes_vigilancia_cancer_</p><p>trabalho.pdf.</p><p>DICAS</p><p>TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL</p><p>171</p><p>5 TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL – ESTUDOS COM ANIMAIS</p><p>E ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS</p><p>A realização de testes toxicológicos experimentais em animais é de</p><p>extrema importância para a estimativa do nível de exposição em que se pode</p><p>determinar o risco como aceitável. Estes testes visam, entre outros objetivos,</p><p>avaliar se determinada substância é possuidora de atividade imunotóxica e</p><p>possui características cumulativas (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Além</p><p>é a ciência que estuda as interações entre as substâncias</p><p>químicas (fármaco) e os sistemas biológicos.</p><p>A partir de agora, abordaremos e compreenderemos a história da</p><p>farmacologia e os conceitos farmacológicos. Vamos aos estudos!</p><p>2 HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA</p><p>Desde o alvorecer da humanidade, os povos pré-históricos já tratavam</p><p>as doenças mediante o uso de ervas e substâncias de origem animal. As antigas</p><p>civilizações habitualmente utilizavam plantas em rituais, realizando uma mistura</p><p>de magia, religião e medicina para o tratamento de doenças.</p><p>O conhecimento acerca do poder curativo de certas plantas e substâncias</p><p>gerou vários registros escritos, um que podemos citar foi o Papiro Ebers, um dos</p><p>tratados médicos mais antigos e importantes que se conhece, escrito no Antigo</p><p>Egito, em torno de 1550 a.C. O papiro consiste num rolo de cerca de 20 metros</p><p>de comprimento e 30 cm de altura, com 110 páginas, contendo mais de 700</p><p>fórmulas mágicas e remédios populares. Atualmente, o Papiro Ebers encontra-se</p><p>em exposição na biblioteca da Universidade de Leipzig na Alemanha (SUAREZ,</p><p>s.d.).</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>4</p><p>FIGURA 1 – PAPIRO EBERS</p><p>FONTE: <http://patologia.medicina.ufrj.br/images/_dep-patologia/historia_da_patologia/</p><p>historia_da_autopsia/Papiros/Papiro-Ebers.pdf>. Acesso em: 6 jul. 2019.</p><p>Claudio Galeno, um médico e filósofo romano de origem grega, se destacou</p><p>no período do Império Romano. Realizou vários estudos de Anatomia e Fisiologia,</p><p>descreveu detalhadamente os ossos do crânio, espinha dorsal e importância da</p><p>medula espinhal para os movimentos, o sistema muscular, gânglios nervosos, as</p><p>válvulas do coração e as diferenças estruturais entre veias e artérias. Descobriu</p><p>que a voz era controlada pelo cérebro, que as artérias transportam sangue,</p><p>demonstrou que a urina é segregada pelos rins e detalhou o mecanismo de</p><p>respiração. Foi o primeiro a refletir na base teórica da farmacologia, combatendo</p><p>as doenças por meio de substâncias ou compostos que antagonizavam os sinais e</p><p>sintomas das doenças. Galeno também escreveu sobre farmácia e medicamentos,</p><p>e em suas obras se encontraram cerca de quatro centenas e meia de referências a</p><p>fármacos (REBOLLO, 2006).</p><p>FIGURA 2 – RETRATO DE CLÁUDIO GALENO</p><p>FONTE: <https://biologo.com.br/bio/claudio-galeno/>. Acesso em: 6 jul. 2019.</p><p>TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA</p><p>5</p><p>Philippus Theophrastus Bombast von Hoheheim (1493-1541), conhecido</p><p>como Paracelsus, se destacou no século XVI, o qual questionou as doutrinas</p><p>provenientes da Antiguidade e procurou conhecer os componentes ativos dos</p><p>medicamentos. Foi o primeiro médico a descrever e tratar a sífilis com pequenas</p><p>doses de mercúrio. Além disso, foi um grande pioneiro no uso de minerais e</p><p>substâncias inorgânicas na farmacoterapia europeia, abrindo caminhos para a</p><p>pesquisa dos princípios ativos (SOUZA, s.d.).</p><p>A frase “Todas as substâncias são venenos, não existe nada que não seja</p><p>veneno. Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio” foi descrita por Paracelsus.</p><p>UNI</p><p>FIGURA 3 – RETRATO DE PARACELSUS</p><p>FONTE: <http://www.imagick.com.br/?p=9472>. Acesso em: 15 ago. 2019.</p><p>No século XIX, através da descoberta da química orgânica, as primeiras</p><p>drogas puderam ser identificadas e isoladas, favorecendo a evolução para a</p><p>farmacologia moderna. A primeira droga isolada foi a morfina em 1805, por</p><p>Sertüner, que a extraiu da Papoula. Em 1847, Rudolf Buchheim (1820-1879) fundou</p><p>o primeiro Instituto de Farmacologia na Universidade de Dorpat, em Estônia,</p><p>dedicando-se a justificar os efeitos farmacológicos por meio das características</p><p>químicas das substâncias (ZANINI; SEIZI, 1994).</p><p>Já no início do século XX, com a era industrial e a vasta descoberta de</p><p>princípios ativos, surgiram as indústrias farmacêuticas, revolucionando o</p><p>mercado farmacêutico, produzindo medicamentos em escala industrial, bem</p><p>como a diversificação das formas farmacêuticas (ZANINI; SEIZI, 1994).</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>6</p><p>3 DIVISÃO DA FARMACOLOGIA</p><p>A farmacologia pode ser subdividida em vários ramos, sendo que essa</p><p>classificação é feita com base na evolução das técnicas, métodos farmacológicos e</p><p>ao tipo de estudo. Vamos agora entender esta classificação!</p><p>Farmacodinâmica: estuda o mecanismo de ação dos fármacos. É a área da</p><p>farmacologia que estuda os efeitos fisiológicos dos fármacos no organismo,</p><p>efeitos terapêuticos e efeitos tóxicos de uma droga.</p><p>Farmacocinética: estuda o destino do fármaco, ou seja, o caminho que o fármaco</p><p>faz no organismo. Que são: as vias de administração, absorção, distribuição,</p><p>metabolismo e excreção.</p><p>Farmacotécnica: estuda a arte de preparo e conservação das formas farmacêuticas</p><p>sob as quais os medicamentos são administrados: cápsulas, comprimidos,</p><p>suspensões etc.</p><p>Farmacognosia: estuda as substâncias ativas animais, vegetais e minerais no</p><p>estado natural e suas fontes.</p><p>Farmacoterapia: estuda a orientação do uso racional de medicamentos.</p><p>Fitoterapia: estuda o uso de fármacos de origem vegetal (plantas medicinais).</p><p>Farmacoepidemiologia: estuda as reações adversas dos medicamentos, do risco/</p><p>benefício e custo dos medicamentos numa população.</p><p>Farmacovigilância: estuda a detecção de reações adversas de medicamentos,</p><p>validade, concentração, apresentação, eficácia farmacológica, industrialização,</p><p>comercialização, custo, controle de qualidade de medicamentos já aprovados e</p><p>licenciados pelo Ministério da Saúde.</p><p>Farmacogenética: estuda os efeitos dos fármacos com relação à genética molecular,</p><p>inclusive a natureza genética das reações adversas às drogas.</p><p>Farmacogeriatria: estuda as variações da sensibilidade dos medicamentos,</p><p>absorção, metabolismo, toxicidade e excreção das drogas em pessoas idosas.</p><p>Farmacoeconomia: estuda os efeitos dos medicamentos em termos sociais e</p><p>econômicos, e, surge como nova disciplina importante na orientação de decisões</p><p>governamentais sobre a política de prescrição de medicamentos e de assistência</p><p>sanitária (SCHELLCK, 2005).</p><p>4 INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA</p><p>Caro acadêmico! Você já se perguntou como acontece o desenvolvimento</p><p>de um novo medicamento? Quais são as etapas que ocorrem até o novo</p><p>medicamento chegar às prateleiras das farmácias? Quanto tempo leva desde a</p><p>descoberta do princípio ativo até o medicamento ser lançado no mercado? Qual</p><p>órgão fiscaliza todo esse processo?</p><p>Todo medicamento que vai ser lançado no mercado passa por diversas</p><p>etapas de pesquisa, desenvolvimento e testes até ser aprovado pela ANVISA</p><p>(Agência Nacional de Vigilância Sanitária), órgão que fiscaliza a regulamentação</p><p>de fabricação e produção de medicamentos. O processo de regulamentação de</p><p>TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA</p><p>7</p><p>um medicamento é longo, rigoroso e caríssimo para as indústrias farmacêuticas,</p><p>pois todo esse processo dura, em média, 15 anos.</p><p>Primeiramente, inicia-se com as pesquisas em universidades e centros</p><p>de pesquisa identificando compostos naturais, isolados ou sintéticos e suas</p><p>atividades biológicas. A partir da descoberta de uma nova molécula com potencial</p><p>farmacológico, que seja candidata a se tornar uma nova droga, começam a realizar</p><p>os testes farmacotécnicos e otimização química visando a sua estabilidade,</p><p>efetividade e segurança (SANTOS, 2019, s.d.).</p><p>O potencial medicamento deve seguir, então, para os testes pré-clínicos</p><p>laboratoriais (in vitro) e em animais (in vivo), com o objetivo de avaliar a</p><p>toxicidade, a segurança e a eficácia do novo fármaco. Nessa etapa também</p><p>é avaliada a absorção e eliminação do fármaco no organismo, além das doses</p><p>eficazes (SANTOS, s.d.).</p><p>Após o fármaco apresentar eficácia e segurança nas doses testadas, o</p><p>dossiê de pesquisa é apresentado aos órgãos regulatórios e a comitês de ética em</p><p>pesquisa (CEP), que aprovam o novo medicamento, passando para a fase dos</p><p>testes clínicos, os quais visam testar o fármaco em seres humanos.</p><p>Os testes clínicos são divididos em três fases, de acordo com a BNDES</p><p>(2018):</p><p>Fase I – o medicamento é testado em um</p><p>destes, estudos de teratogenicidade e sobre o sistema reprodutivo também</p><p>são avaliados através de estudos em animais (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Cada toxicante deve ser avaliado sobre diferentes paradigmas: sítio-</p><p>alvo de ação, via de administração, mecanismo de ação, metabolismo, efeitos</p><p>adversos e maneira de exposição dos trabalhadores devem ser consideradas no</p><p>delineamento destes estudos FUNDACENTRO, 2012).</p><p>A epidemiologia visa agregar as informações dos estudos em animais e</p><p>também realizados em trabalhadores. O estudo do composto cloreto de vinila</p><p>demonstrou sua toxicidade inicialmente em ratos e posteriormente se observaram</p><p>estudos carcinogênicos em seres humanos (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Todavia, não existe necessariamente uma plena relação entre estudos de</p><p>toxicologia humana e animal. Neste sentido, vale citar o arsênio, um composto</p><p>que é capaz de desenvolver cânceres em humanos, mas não demonstrou esta</p><p>propriedade em animais (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Desse modo, a necessidade de uma abordagem concomitante entre estudos</p><p>em humanos e animais é fundamental para a toxicologia ocupacional, pois com</p><p>base nestes estudos será possível a realização de iniciativas de prevenção, análise</p><p>de riscos e vigilância que visem à manutenção da saúde do trabalhador (OGA;</p><p>CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>6 MONITORAMENTO BIOLÓGICO E AMBIENTAL PARA A</p><p>AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO</p><p>A dificuldade em se estabelecer LEOs decorre justamente de obter-</p><p>se amostras uniformes de trabalhadores expostos. Normalmente amostras</p><p>individuais destes trabalhadores são utilizadas para a avaliação, por exemplo,</p><p>amostras obtidas do sistema respiratório dos trabalhadores sujeitos a intoxicação</p><p>ou efeitos por essa via FUNDACENTRO, 2012).</p><p>Assim, amostras repetidas parecem ser ideais para o desenvolvimento de</p><p>determinadas medidas que visem à monitoração ou redução da exposição do</p><p>indivíduo. Entretanto, estudos que analisam grupos de trabalhadores expostos,</p><p>e não individualmente, recentemente têm se demonstrado mais satisfatórios</p><p>quando se almeja um nível maior de exatidão (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>172</p><p>Esta forma de obtenção de amostras, ou seja, da contaminação ambiental,</p><p>a qual o trabalhador é exposto, chamamos de monitoramento ambiental.</p><p>Outra importante forma de monitoramento consiste na avaliação de agentes</p><p>toxicantes diretos ou seus metabólitos em amostras obtidas de humanos ou</p><p>animais, tais como urina, fezes, sangue, ar expirado, unhas, cabelo, lavado bronco</p><p>alveolar, leite materno e tecido adiposo. Esse monitoramento denominamos de</p><p>monitoramento biológico e estes agentes toxicantes e seus metabólitos chamamos</p><p>de biomarcadores FUNDACENTRO, 2012).</p><p>Dessa forma, o biomonitoramento avalia a exposição ao agente químico</p><p>a ser analisado por todas as vias de introdução no organismo. A vantagem</p><p>do monitoramento biológico consiste em que esta medida se relaciona mais</p><p>diretamente ao efeito tóxico à saúde do trabalhador pelo agente toxicante do que</p><p>os valores obtidos pelo monitoramento ambiental (CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>Este tipo de monitoramento (biológico) pode estimar de maneira mais</p><p>efetiva o risco à saúde quando comparado ao oferecido pelo monitoramento</p><p>ambiental, pois considera a penetração do agente toxicante por diferentes vias de</p><p>exposição (CASARETT; DOULL, 2012.</p><p>Uma consideração que merece ser feita com relação ao monitoramento</p><p>biológico em relação ao ambiental é que a exposição não ocupacional pode interferir</p><p>nas avaliações deste parâmetro, ou seja, a exposição em ambiente residencial ou</p><p>momentos de lazer, por exemplo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).</p><p>Outra constatação é que a avaliação ambiental se restringe à avaliação da</p><p>penetração do toxicante, normalmente pela via respiratória, o que não é restrito</p><p>quando se analisa o monitoramento biológico (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO,</p><p>2008).</p><p>Os hábitos de higiene dos trabalhadores, bem como a participação de</p><p>interferentes metabólicos derivados de hábitos, como o fumo, o consumo de</p><p>álcool, uso de fitoterápicos, medicamentos e drogas de maneira recreativa ou</p><p>não podem alterar os valores dos bioindicadores, uma vez que estes hábitos e</p><p>substâncias podem interferir no processo de síntese e biotransformações destes</p><p>(CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>O que podemos concluir é que ambos, tanto o monitoramento ambiental</p><p>quanto o biológico, são imprescindíveis e complementares na análise da saúde</p><p>ocupacional do trabalhador e devem ser realizados periódica e constantemente</p><p>(OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; CASARETT; DOULL, 2012).</p><p>No texto acima citamos o arsênio e o cloreto de vinila como agentes</p><p>toxicantes relacionados diretamente à toxicologia ocupacional. Entretanto, a</p><p>legislação brasileira prevê uma série de outros agentes toxicantes associados a</p><p>doenças ocupacionais. Atualmente, o governo federal após uma consulta pública</p><p>que se encerrou recentemente, em fevereiro deste ano, avalia a alteração da lista</p><p>TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL</p><p>173</p><p>de doenças relacionadas ao trabalho (LDRT), que teve sua última atualização</p><p>publicada em 2017 FUNDACENTRO, 2012).</p><p>A Portaria nº 1339 publicada inicialmente em 1999 estabelece os agentes</p><p>etiológicos ou fatores de risco de natureza ocupacional e as doenças relacionadas</p><p>a estes agentes, caracterizando as doenças relacionadas ao trabalho (BRASIL,</p><p>1999).</p><p>Para finalizar o nosso estudo de Toxicologia Ocupacional vamos falar um</p><p>pouco de leis. Como é regulamentada a avaliação de agentes toxicantes no Brasil,</p><p>através do monitoramento ambiental e ocupacional?</p><p>Ah, você que trabalhará em serviços de saúde, para a sua proteção e de seus</p><p>pacientes, não esqueça de usar os EPIs (Equipamentos de Proteção Individual).</p><p>Você aprendeu sobre eles nas disciplinas que abordaram a biossegurança. O UNI</p><p>a seguir auxiliará você no estudo da legislação.</p><p>Diversas leis regulamentam a toxicologia ocupacional no Brasil, muitas delas</p><p>são denominadas como NRs (Normas regulamentadoras) e complementam determinadas</p><p>leis. Dentre estas leis e normas, duas merecem destaque: a NR-7, a NR-9 e a NR-15. A</p><p>NR-7 estabelece a obrigatoriedade da elaboração e implementação, por parte de todos os</p><p>empregadores e instituições que admitam trabalhadores como empregados, do Programa</p><p>de Prevenção de Riscos Ambientais – PPRA. Já a NR-9 estabelece o programa de prevenção</p><p>de riscos ambientais e a NR-15 estabelece quais são as atividades e operações insalubres.</p><p>Elas se encontram descritas a seguir. Com relação às leis que estabelecem riscos aos</p><p>profissionais de saúde, deixamos o texto complementar no final do tópico!</p><p>http://www.guiatrabalhista.com.br/legislacao/nr/nr7.htm</p><p>http://www.guiatrabalhista.com.br/legislacao/nr/nr9.htm</p><p>http://www.guiatrabalhista.com.br/legislacao/nr/nr15.htm.</p><p>DICAS</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>174</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR</p><p>A legislação brasileira e as recomendações internacionais sobre a exposição</p><p>ocupacional aos agentes</p><p>Tanyse Galon</p><p>Maria Helena Palucci Marziale</p><p>Wecksley Leonardo de Souza</p><p>RESUMO</p><p>Revisão bibliográfica cujo objetivo foi identificar a legislação brasileira relacionada à</p><p>exposição ocupacional a material biológico entre os trabalhadores de saúde e compará-</p><p>la com as principais recomendações da Organização Internacional do Trabalho (OIT) e</p><p>do Centers for Disease Control and Prevention (CDC). A busca de informações se deu por</p><p>acesso aos sites do Ministério da Saúde, Ministério do Trabalho e Emprego, OIT e CDC. Os</p><p>dados coletados foram categorizados em cinco temas para melhor compreensão e análise.</p><p>Identifica-se que a legislação brasileira contempla grande parte das recomendações</p><p>internacionais, porém a obrigatoriedade do fornecimento de dispositivos de segurança</p><p>foi tardiamente incluída na legislação. Conclui-se que os trabalhadores precisam obter</p><p>informações sobre seus direitos e deveres frente à exposição ao risco biológico.</p><p>Descritores: Acidentes de trabalho. Exposição a agentes biológicos. Legislação</p><p>como assunto. Enfermagem do trabalho.</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>A relação trabalho/saúde ainda se deflagra como um paradigma atual,</p><p>sendo objeto de constantes reflexões e transformações. O modelo da Saúde do</p><p>Trabalhador no Brasil permanece em construção, trazendo uma nova e ampliada</p><p>perspectiva do processo de trabalho. No entanto, mesmo com esforços existentes,</p><p>ainda são alarmantes os registros de acidentes de trabalho e doenças profissionais</p><p>no Brasil, com graves consequências para as vítimas e seus familiares, abalando</p><p>a estrutura familiar nos aspectos emocionais, sociais e econômicos. Portanto,</p><p>o modelo de Saúde do Trabalhador ainda apresenta um impacto de pouca</p><p>visibilidade frente às injurias que atingem a saúde dos trabalhadores advindas</p><p>da complexidade do modo de produção e seus efeitos.</p><p>As cargas de trabalho existentes (biológicas, físicas, químicas, psíquicas,</p><p>mecânicas, entre outras) geram processos de desgaste, e o risco biológico é o</p><p>mais relacionado à prática dos profissionais de saúde, uma vez que os serviços</p><p>de saúde são locais que propiciam o constante contato com sangue ou outros</p><p>fluidos orgânicos, conferindo a esses trabalhadores a possibilidade de adquirirem</p><p>doenças como as hepatites B e C e a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida</p><p>(AIDS).</p><p>Contudo, além de saber dos riscos a que está exposto no ambiente de</p><p>TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL</p><p>175</p><p>trabalho, o trabalhador também precisa conhecer as legislações trabalhistas no</p><p>sentido de identificar seus direitos e deveres e se integrar efetivamente no campo</p><p>da Saúde do Trabalhador.</p><p>Na segunda metade da década de 1960, países industrializados, como a</p><p>Alemanha, a França, os Estados Unidos e a Itália passaram por transformações nos</p><p>modos de pensar, e em decorrência da mobilização dos trabalhadores, políticas</p><p>sociais transformaram-se em leis, desencadeando mudanças na legislação do</p><p>trabalho e nos aspectos da segurança e saúde do trabalhador.</p><p>No Brasil houve, em 1904, uma tentativa de se criar uma legislação</p><p>especial para acidentes causados pelo trabalho, porém sem resultados, visto</p><p>que os interesses políticos e econômicos do país estavam à frente das questões</p><p>relacionadas à saúde dos trabalhadores. Foi em 1919 que surgiu o primeiro</p><p>decreto legislativo definindo o acidente de trabalho com característica unicausal.</p><p>No entanto, somente a partir de 1987 que as principais normas legais foram sendo</p><p>ampliadas e desenvolvidas.</p><p>A promulgação da Constituição Federal em 1988 permitiu um grande</p><p>avanço na legislação trabalhista brasileira. A Saúde do Trabalhador passa a se</p><p>inserir efetivamente no campo da saúde, incorporando-se dentro do Sistema</p><p>Único de Saúde (SUS), cujas ações se constroem com base em seus princípios de</p><p>universalidade, integralidade e participação social.</p><p>A partir da lei magna, as exigências legais foram se transformando em</p><p>portarias, leis e decretos, em que espaços foram oportunizados ao trabalhador</p><p>como agente integrante da situação de trabalho e participante das políticas</p><p>sociais. Mesmo assim, a violação dos direitos trabalhistas é uma realidade no país,</p><p>e muitos trabalhadores encontram-se alienados desses direitos, o que intensifica a</p><p>precariedade das condições de trabalho.</p><p>Mediante a existência de um grande número de leis, a dificuldade de leitura</p><p>e compreensão das normas, a falta de atenção para tal prática, e considerando que</p><p>a exposição aos agentes biológicos patogênicos representa uma importante forma</p><p>de agravo à saúde dos trabalhadores da área da saúde, este estudo tem como</p><p>objetivos:</p><p>• Identificar as leis nacionais que regulamentam a segurança ocupacional dos</p><p>profissionais de saúde, relacionada à prevenção do risco biológico.</p><p>• Comparar as leis nacionais com as recomendações da Organização Internacional</p><p>do Trabalho (OIT) e do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) que</p><p>abordam medidas preventivas frente ao risco biológico.</p><p>MÉTODO</p><p>O estudo foi desenvolvido com base no método dedutivo, utilizando o</p><p>delineamento metodológico de pesquisa de revisão bibliográfica, que teve como</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>176</p><p>propósito reunir e sintetizar o conhecimento existente sobre o tema proposto.</p><p>O levantamento dos dados foi realizado no período de agosto a dezembro de</p><p>2008, por meio de consulta à legislação brasileira e às principais recomendações</p><p>internacionais sobre o tema "saúde e segurança no trabalho dos profissionais de</p><p>saúde frente ao risco biológico", por meio de acesso aos sites do Ministério do</p><p>Trabalho e Emprego (MTE), Ministério da Saúde (MS), OIT e do CDC.</p><p>Critérios de inclusão da legislação nacional: 1) leis que abordam os</p><p>aspectos saúde e segurança no trabalho e exposição a agentes biológicos</p><p>patogênicos, aplicáveis aos profissionais de saúde; 2) publicadas em qualquer</p><p>período, atualizadas e até o momento válidas; 3) leis de alcance federal; 4) leis</p><p>disponíveis na íntegra nos sites selecionados.</p><p>Critérios de exclusão da legislação nacional: 1) leis que fogem ao tema</p><p>proposto; 2) desatualizadas ou revogadas; 3) leis estaduais ou municipais; 4) leis</p><p>não disponíveis na íntegra nos sites selecionados.</p><p>A busca de dados relativa às recomendações internacionais foi realizada</p><p>a partir da seleção das principais e mais recentes recomendações internacionais</p><p>sobre a temática proposta, presentes nos sites da OIT e do CDC. A busca no site da</p><p>OIT foi realizada através do acesso aos links Internacional Labour Standarts</p><p>Homepage e Recommendation, sucessivamente. No site do CDC, acessou-se o link</p><p>Health and Safety Topics e posteriormente os links Bloodbourne Infections Disease</p><p>(HIV/AIDS e hepatitis B e C), Needlestick Injuries e Infection Control in Health care</p><p>Settings. Foram incluídas as recomendações relacionadas ao objeto de estudo,</p><p>descritas nos idiomas inglês e/ou espanhol, e disponíveis na íntegra.</p><p>Análise dos dados: as informações apresentadas nas leis nacionais</p><p>e nas recomendações internacionais foram categorizadas, para descrição e</p><p>comparação, segundo os seguintes temas: "função dos empregadores", "função</p><p>dos trabalhadores", "medidas de proteção materiais e ambientais", "vigilância/</p><p>fiscalização" e "treinamento/capacitação".</p><p>RESULTADOS E DISCUSSÃO</p><p>Foram encontradas 12 leis nacionais que regulamentam a saúde e a</p><p>segurança ocupacional relacionadas aos agentes biológicos e aos trabalhadores</p><p>de saúde.</p><p>A maioria das leis brasileiras que regulamentam a saúde e segurança</p><p>ocupacional é apresentada na forma de Normas Regulamentadoras (NRs),</p><p>aprovadas pela Portaria nº 3.214, de 8 de junho de 1978.</p><p>A NR 4 define o SESMT, cuja finalidade é promover a saúde e proteger a</p><p>integridade do trabalhador no ambiente laboral, com a atuação de profissionais</p><p>especializados.</p><p>TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL</p><p>177</p><p>O PPRA atua através da antecipação, reconhecimento, avaliação e</p><p>controle dos riscos ambientais que existem ou que possam existir no ambiente de</p><p>trabalho, visando à preservação da saúde dos profissionais. O PCMSO tem suas</p><p>ações focalizadas no trabalhador, contemplando desde a avaliação dos riscos até</p><p>as medidas necessárias frente aos mesmos.</p><p>A CIPA tem como objetivo a prevenção de acidentes e doenças decorrentes</p><p>do trabalho, e suas ações envolvem a elaboração do Mapa de Riscos e a organização</p><p>anual da Semana Interna de Prevenção de Acidentes de Trabalho – SIPAT –, além</p><p>de outras medidas realizadas em conjunto com o SESMT.</p><p>A NR 26 estabelece a sinalização de segurança que deve ser usada no</p><p>ambiente de trabalho para indicar diferentes locais/riscos, no sentido de prevenir</p><p>a ocorrência de acidentes. Os EPIs são dispositivos usados pelo trabalhador</p><p>como uma dentre várias medidas de proteção da saúde no ambiente laboral e as</p><p>recomendações de uso são ditadas pela NR 6.</p><p>A NR 32 define diretrizes específicas sobre saúde e segurança no trabalho,</p><p>profissionais da saúde e risco biológico em uma única norma, facilitando o acesso</p><p>desses trabalhadores às preconizações que lhe são pertinentes.</p><p>A Portaria</p><p>nº 2616 define as diretrizes para a prevenção e o controle das</p><p>infecções hospitalares, que podem causar danos tanto aos pacientes como aos</p><p>próprios trabalhadores. O manejo dos resíduos dos serviços de saúde é estabelecido</p><p>pela Agência de Vigilância Sanitária – ANVISA – através da Resolução nº 306,</p><p>cuja aplicação pode prevenir injúrias aos pacientes e profissionais de saúde.</p><p>A Lista de Doenças Relacionadas ao Trabalho foi novamente editada em</p><p>1990 e através dessa listagem é possível definir o perfil nosológico, ou perfil das</p><p>moléstias da população trabalhadora, no sentido de estabelecer políticas públicas</p><p>no campo da saúde do trabalhador.</p><p>A Portaria nº 777, de 2004, regulamenta a notificação compulsória de</p><p>agravos à saúde do trabalhador, e dentro desses agravos ela inclui os acidentes</p><p>com exposição a material biológico, definindo um instrumento de notificação</p><p>específico para esse tipo de acidente, o que possibilita conhecer as características</p><p>dessas ocorrências e promover ações preventivas.</p><p>A Rede Nacional de Atenção Integral à Saúde do Trabalhador – RENAST –</p><p>foi criada para promover ações em saúde do trabalhador que abordam a vigilância</p><p>e a assistência integral à saúde, independentemente do vínculo empregatício</p><p>e do tipo de inserção no mercado de trabalho, o que representa um avanço se</p><p>comparado com as outras normas identificadas.</p><p>Diante do conteúdo abordado na legislação brasileira, passamos, a seguir,</p><p>a compará-la às recomendações internacionais. Os dados foram agrupados em</p><p>cinco temas para melhor compreensão das informações.</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>178</p><p>Função dos empregadores</p><p>As normas nacionais e internacionais definem funções que envolvem</p><p>adaptação do ambiente de trabalho, mudança das práticas e comportamento</p><p>dos trabalhadores, fornecimento gratuito de materiais e equipamentos seguros,</p><p>assistência médica, capacitação e vigilância.</p><p>A Resolução RDC nº 306 e a NR 32 definem que os empregadores devem</p><p>disponibilizar meios para descarte, transporte, armazenamento e disposição</p><p>final dos resíduos biológicos, além da capacitação dos trabalhadores no manejo</p><p>destes. A Recomendação da OIT nº 97 também trata desse aspecto, preconizando</p><p>que o empregador deve adotar medidas para que os resíduos não se acumulem,</p><p>constituindo um risco para a saúde no ambiente de trabalho.</p><p>A NR 32 preconiza que os empregadores devem vedar a utilização de</p><p>pias de trabalho para outros fins não previstos, a proibição do ato de fumar, do</p><p>uso de adornos e lentes de contato e do consumo de alimentos e bebidas nos</p><p>postos de trabalho. Essas medidas, estabelecidas em 2005 no Brasil, já haviam</p><p>sido preconizadas em 1992, pela Lei Bloodborne Pathogens Standard, nos Estados</p><p>Unidos.</p><p>A NR 7 estabelece que o empregador deve custear o atendimento médico, a</p><p>solicitação de exames laboratoriais, a imunização do trabalhador e principalmente</p><p>toda a assistência após a ocorrência de acidente relacionado à exposição a material</p><p>biológico. Além disso, a OIT também define que o empregador deve prever</p><p>medidas para atuar frente a situações de urgência e emergência, proporcionando</p><p>primeiros auxílios sem custo ao empregado.</p><p>A obrigação do empregador de disponibilizar EPI aprovado por órgão</p><p>competente, sem custo para o trabalhador, e de substituí-lo sempre que danificado</p><p>ou extraviado, é definida pela NR 6 e NR 32. A OIT acrescenta que o EPI não deve</p><p>substituir a busca pela eliminação ou redução da exposição aos agentes biológicos</p><p>patogênicos e pelas medidas ambientais e coletivas.</p><p>Para o CDC, os materiais perfurocortantes com dispositivo de segurança,</p><p>como agulhas retráteis, são importantes na redução dos acidentes de trabalho e os</p><p>empregadores devem avaliá-los e implementá-los. No Brasil isso foi preconizado</p><p>em 2005 pela NR 32 e pela Portaria nº 939 em 2008, portanto o país necessita</p><p>aplicar essa medida cuja eficiência e eficácia já foram comprovadas.</p><p>A OIT responsabiliza os empregadores quanto à capacitação dos</p><p>trabalhadores, indicando que ela deve ser contínua e sem custo, e o CDC</p><p>recomenda que a educação em saúde seja transmitida de forma clara, objetiva</p><p>e de fácil acesso aos profissionais de saúde. A NR 32 exige a capacitação dos</p><p>trabalhadores antes do início das atividades e de forma continuada.</p><p>Os empregadores, segundo a OIT, devem assegurar a vigilância, a</p><p>TÓPICO 3 | TOXICOLOGIA OCUPACIONAL</p><p>179</p><p>avaliação e a inspeção periódica do ambiente de trabalho. A NR 32 define</p><p>que o empregador deve informar imediatamente aos trabalhadores e aos seus</p><p>representantes qualquer acidente ou incidente grave que possa provocar</p><p>disseminação de um agente biológico suscetível de causar doenças graves nos</p><p>seres humanos, definindo as suas causas e as medidas que serão adotadas para</p><p>corrigir a situação.</p><p>As funções dos empregadores preconizadas nas leis brasileiras</p><p>assemelham-se a várias normas internacionais. No entanto, a dificuldade que se</p><p>observa no país é a falta de integração entre os empregadores e os trabalhadores</p><p>nas ações preventivas. A OIT preconiza que os empregadores têm a obrigação</p><p>de consultar os trabalhadores e cooperar com eles, um elemento essencial das</p><p>medidas organizativas para cumprir as normas e promover a saúde no ambiente</p><p>de trabalho.</p><p>Também no sentido de promover integração, a OIT define que, para os</p><p>países em desenvolvimento, é prioridade promover um enfoque de sistemas de</p><p>gestão de segurança e saúde do trabalho, no qual haja a troca de informações entre</p><p>os países e sejam abordadas as limitações dos empregadores frente às exigências</p><p>legais, visto que o não cumprimento das normas também pode relacionar-se a</p><p>dificuldades políticas, econômicas e organizacionais desses empregadores.</p><p>Função dos trabalhadores</p><p>Normas nacionais definem que os deveres dos trabalhadores frente aos</p><p>riscos biológicos envolvem basicamente o uso de EPIs, o correto descarte dos</p><p>materiais perfurocortantes, o não re-encape de agulhas, a redução e o correto</p><p>manejo dos resíduos biológicos, a lavagem das mãos antes e depois de qualquer</p><p>procedimento, a notificação e tratamento médico após acidente de trabalho e a</p><p>imunização.</p><p>O uso de EPIs pelos trabalhadores é também definido em várias</p><p>recomendações da OIT, nas quais é mencionada a importância do uso desses</p><p>equipamentos para a proteção do trabalhador. O CDC também trata desse</p><p>aspecto, definindo que para prevenir os acidentes, é necessário o uso apropriado</p><p>de barreiras, como luvas e óculos de proteção.</p><p>A responsabilidade do profissional de saúde em descartar corretamente</p><p>os objetos perfurocortantes, bem como sua obrigação de não re-encapar agulhas</p><p>ou desconectá-las manualmente, é preconizada no Brasil pela NR 32 e também</p><p>pelo CDC em suas recomendações mais atuais.</p><p>A importância do manejo correto dos resíduos e da adoção de medidas</p><p>para prevenção da infecção hospitalar, como lavagem das mãos, é recomendada</p><p>pelo CDC. As NRs 7 e 32 e a norma americana estabelecem que o trabalhador</p><p>receba as vacinas disponíveis, notifique a ocorrência de acidentes de trabalho, que</p><p>se submeta a exames médicos necessários e que siga corretamente o tratamento</p><p>UNIDADE 3 | TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL</p><p>180</p><p>prescrito, sendo informado sobre suas consequências positivas e negativas.</p><p>Apesar das leis brasileiras cumprirem teoricamente com várias</p><p>recomendações internacionais, identifica-se no Brasil que o cotidiano da maioria</p><p>dos serviços de saúde pouco representa um cenário de cumprimento dessas</p><p>normas. Quando há equipamentos e condições ambientais seguras para os</p><p>trabalhadores, o fator "tempo" e as pressões da chefia, da equipe e da demanda</p><p>impedem que o trabalhador preze sua saúde e bem-estar, em detrimento das</p><p>responsabilidades do cuidado a um grande número de pacientes.</p><p>Para o CDC, além de todas as medidas citadas, é preciso que haja uma</p><p>equipe adequada à proporção de pacientes. Essa afirmação aponta para a</p><p>importância de mudanças organizacionais do trabalho e a necessidade de recursos</p><p>humanos, e não só da criação de normas e leis.</p><p>FONTE: GALON, T. et al. A legislação brasileira e as recomendações internacionais</p><p>sobre a exposição ocupacional aos agentes. Rev. bras. enferm., Brasília, v. 64, n.</p><p>1, jan./fev. 2011. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_</p><p>arttext&pid=S0034-71672011000100023. Acesso em: 6 mar. 2020.</p><p>181</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• O estudo e o desenvolvimento da toxicologia ocupacional são importantes na</p><p>manutenção e preservação da saúde do trabalhador.</p><p>• O estabelecimento dos LEOs é importante para a preservação da saúde do</p><p>trabalhador e a participação na caracterização destes limites por diferentes</p><p>entidades internacionais.</p><p>• A toxicologia experimental é importante para se determinar limites de</p><p>exposição aceitos nacional e internacionalmente.</p><p>• O monitoramente biológico e ambiental e sua inter-relação é importante para a</p><p>manutenção da saúde ocupacional do trabalhador.</p><p>Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem</p><p>pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará você</p><p>ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.</p><p>CHAMADA</p><p>182</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>1 Agentes toxicantes, conforme vimos no decorrer do Tópico 3, podem</p><p>se encontrar em diversos locais que nos circundam, inclusive no nosso</p><p>ambiente de trabalho/ estudo. Assim, podemos classificar os efeitos tóxicos</p><p>observados em nosso ambiente de trabalho como:</p><p>(a) ( ) Efeitos causais, efeitos intercausais probabilísticos.</p><p>(b) ( ) Efeitos determinísticos, probabilísticos e imunoalérgicos.</p><p>(c) ( ) Efeitos determinísticos, causais e imunoalérgicos.</p><p>(d) ( ) Efeitos determinísticos, probabilísticos e ocasionais.</p><p>(e) ( ) Não é possível classificar estes efeitos tóxicos.</p><p>2 Conforme vimos no decorrer do Tópico 3 desta unidade, a toxicologia</p><p>ocupacional estuda os efeitos tóxicos de determinadas substâncias</p><p>químicas sobre o homem, substâncias estas que podem ser provenientes,</p><p>por exemplo, de processos industriais. Desta forma, o principal objetivo da</p><p>toxicologia ocupacional é:</p><p>(a) ( ) Avaliar os impactos ocasionados na saúde pública ocasionados pela</p><p>exposição de uma população a determinado ambiente contaminado.</p><p>(b) ( ) Determinar os efeitos ocasionados pela exposição a determinados</p><p>órgãos-alvo</p><p>(c) ( ) Determinar os danos ocasionados por determinada substância em</p><p>função da duração da exposição à esta substância</p><p>(d) ( ) Determinar, de acordo com as vias de exposição, níveis máximos de</p><p>exposição de uma substância ao ser humano.</p><p>(e) ( ) Prevenir as possíveis alterações verificadas na saúde dos trabalhadores</p><p>quando expostos a determinadas substâncias químicas.</p><p>3 Com relação à toxicologia ocupacional, analise as afirmativas a seguir</p><p>assinalando posteriormente a resposta correta:</p><p>1- Dentre os objetivos da toxicologia ocupacional encontra-se a prevenção</p><p>de danos à saúde do trabalhador causado por contaminantes químicos no</p><p>ambiente de trabalho.</p><p>2- A NR. 15 (Norma Reguladora Nº 15) do MT (Ministério do Trabalho),</p><p>estabelece a implantação do PPRA (Programa de Prevenção de Riscos</p><p>Ambientais).</p><p>3- A inexistência de um bioindicador adequado não se constitui em um</p><p>fator limitante relacionado à monitorização ambiental, uma vez que só o</p><p>monitoramento ambiental é suficiente para a avaliação da toxicidade de um</p><p>agente toxicante.</p><p>4- A quantidade absorvida de determinado substância quando nos</p><p>relacionamos a monitoramento ambiental, pode ser alterada devido a</p><p>diversos fatores, tais como sexo, raça e idade.</p><p>183</p><p>(a) ( ) V – V – V – F.</p><p>(b) ( ) V – F – V – V.</p><p>(c) ( ) V – V – F – V.</p><p>(d) ( ) V – F – F – V.</p><p>(e) ( ) F – F – F – V.</p><p>4 A NR-15 Regulamenta atividades e operações insalubres, visando garantir</p><p>a saúde do trabalhador. Com base na toxicidade dos compostos os quais</p><p>o trabalhador manipula, esta NR (Norma Regulamentadora) estabelece</p><p>adicionais de insalubridade ao salário do trabalhador que são de:</p><p>(a) ( ) 5%, 10% e 40%.</p><p>(b) ( ) 10%, 15% e 40%.</p><p>(c) ( ) 10%, 200% e 40%.</p><p>(d) ( ) 7%,15% e 40%.</p><p>(e) ( ) 950%, 100% e 150%.</p><p>2 Os limites de exposição ocupacional a agentes toxicantes aos quais os</p><p>trabalhadores são expostos no Brasil são determinados por agências</p><p>regulatórias e correspondem ao limite máximo ao qual os trabalhadores</p><p>devem ser submetidos diariamente. Estes limites são denominados:</p><p>(a) ( ) Limite máximo permitido (LMP).</p><p>(b) ( ) Limite máximo determinado (LMD).</p><p>(c) ( ) Limite de tolerância (LT).</p><p>(d) ( ) Capacidade máxima de absorção (CMA).</p><p>(e) ( ) Nenhuma das alternativas acima.</p><p>184</p><p>185</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ALAMBYAN, V.; PACE, J.; MILLER, B.; COHEN, M.L.; GOKHALE, S.; SINGH,</p><p>G.; SHUN, M.C.; HAMMOND, A.; RAMOS-ESTEBANEZ, C. The Emerging</p><p>Role of Inhaled Heroin in the Opioid Epidemic: A Review. JAMA Neurol. 2018,</p><p>nov. 1;75(11):1423-1434.</p><p>ALBERTS, B.; BRAY, D.; HOPKIN, K.; JOHNSON, A.; LEWIS, J.; RAFF, M.;</p><p>ROBERTS, K.; WALTER, P. Fundamentos da biologia celular. 3. ed. Porto</p><p>Alegre, 2011.</p><p>ALMEIDA, G. B.; FERNANDES, D. R. Correlação entre o uso de cocaína e crack</p><p>com transtornos psicóticos ou neuropsicológicos: revisão de literatura. Revista</p><p>Científica da Faculdade de Educação e Meio Ambiente – FAEMA. Publicado</p><p>em 26 de jul. 2019. 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O</p><p>principal objetivo desta fase é verificar os efeitos indesejáveis, determinar a forma</p><p>de administração e verificar como o organismo reage ao medicamento.</p><p>Fase II – o medicamento é testado em um grupo de voluntários acometidos pela</p><p>doença investigada. Os objetivos dessa fase são avaliar sua eficácia, se ele possui</p><p>ação para a doença investigada, e definir seu regime terapêutico, sua dose e</p><p>intervalo de uso. Essa fase também permite obter informações mais detalhadas</p><p>sobre a segurança (toxicidade) em curto prazo. Somente se os resultados forem</p><p>bons passa-se para a fase seguinte.</p><p>Fase III – com a dose e o intervalo de uso estabelecido, o medicamento é testado</p><p>em um grupo maior de pacientes, avaliando novamente a eficácia e a segurança.</p><p>Nesta fase, ocorre a comparação com o tratamento padrão já existente ou placebo.</p><p>Normalmente, nos estudos desta fase os pacientes são divididos em dois grupos: o</p><p>grupo controle (recebe o tratamento padrão, já existente no mercado, ou placebo,</p><p>em casos de nova substância) e o grupo investigacional (recebe o novo fármaco).</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>8</p><p>Você sabia que os voluntários que participam dos testes clínicos são</p><p>denominados de sujeitos da pesquisa e assinam um Termo de Consentimento Livre e</p><p>Esclarecido (TCLE)? O TCLE consiste no consentimento livre do envolvido manifestar seu</p><p>consentimento à participação na pesquisa após uma explicação clara, acessível e minuciosa</p><p>sobre os procedimentos a serem realizados na pesquisa, os possíveis riscos e benefícios</p><p>esperados, a assistência, a indenização de danos, a garantia do sigilo a sua privacidade e a</p><p>liberdade de recusar sua participação em qualquer fase da experiência (DINIZ, 2009).</p><p>UNI</p><p>Ao término dessa fase são encaminhados para ANVISA os resultados</p><p>de todas as fases pré-clínicas e estudos clínicos com a descrição dos processos</p><p>de produção do medicamento. Se a ANVISA estiver de acordo com os dados</p><p>submetidos referentes à qualidade, eficácia e segurança do medicamento, a</p><p>autorização para lançamento e comercialização é concedida, e o novo medicamento</p><p>estará disponível aos pacientes.</p><p>Após o medicamento estar no mercado, ocorre a pesquisa de pós-</p><p>comercialização. Essa pesquisa ocorre num período de 10 anos de comercialização</p><p>do medicamento, avaliando os efeitos crônicos e acumulação de dose em</p><p>pacientes usuários do medicamento. É a farmacovigilância, que acompanha esse</p><p>processo, para verificar o surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação</p><p>da frequência de surgimento das já conhecidas e as estratégias de tratamento.</p><p>Esses estudos são essenciais principalmente para os medicamentos novos, pois</p><p>proporcionam a avaliação do seu uso em grandes populações (CECIERJ, 2019).</p><p>FIGURA 4 – INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA</p><p>FONTE: <https://temciencianoteucha.com/2015/10/25/como-nasce-um-medicamento-</p><p>parte-i/>. Acesso em: 25 nov. 2019.</p><p>TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA</p><p>9</p><p>5 CONCEITOS DE FARMACOLOGIA</p><p>Caro acadêmico! Acreditamos que já tenha reparado em algumas novas</p><p>palavras que são incomuns no nosso vocabulário, mas na área da farmacologia isso</p><p>ocorre com frequência. Assim, antes de embarcarmos no mundo da farmacologia,</p><p>vamos conhecer um pouco mais sobre os conceitos dessa área.</p><p>Os medicamentos são substâncias químicas que influenciam em processos</p><p>fisiológicos ou psicológicos, esses processos ocorrem devido à presença do</p><p>princípio ativo, substância responsável pela ação terapêutica, com composição</p><p>química e ação farmacológica conhecidas, é o principal agente do medicamento.</p><p>Quando o medicamento não possui o princípio ativo, são denominados de</p><p>medicamento placebo ou apenas placebo, utilizados quando há necessidade de</p><p>suprir fatores psicológicos (SCHELLCK, 2005).</p><p>Veremos agora as definições de droga, fármaco, remédio e medicamento</p><p>de acordo com Schellck (2005).</p><p>• Droga é qualquer substância exógena que ao ser introduzida no organismo</p><p>altera sua função resultando em mudanças fisiológicas ou comportamentais</p><p>(com ou sem efeito benéfico). Exemplo: cafeína, cocaína, nicotina.</p><p>• Fármaco é uma substância exógena, com estrutura química definida, que ao ser</p><p>introduzida no organismo promove uma ação benéfica, um efeito terapêutico.</p><p>Exemplo: ácido acetilsalicílico (princípio ativo da Aspirina®), diclofenaco de</p><p>sódio (princípio ativo do Cataflan®).</p><p>• Remédio é qualquer dispositivo que produz ações benéficas, bem-estar ao</p><p>paciente. Exemplos: chás, dietas, fisioterapia, atividade física, massagem,</p><p>acupuntura, medicina alternativa.</p><p>• Medicamento é toda substância, ou associação de substâncias contida em</p><p>um produto farmacêutico, empregada para modificar ou explorar sistemas</p><p>fisiológicos ou estados patológicos em benefício da pessoa a que se administra,</p><p>ou seja, é um produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com</p><p>finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.</p><p>A palavra remédio é muito utilizada pelos leigos como sinônimo de</p><p>medicamento, mas como vimos anteriormente, as duas palavras possuem</p><p>significados diferentes. Assim, concluímos que todo medicamento é um remédio,</p><p>mas nem todo remédio é um medicamento.</p><p>Aliás, você sabe a diferença de medicamento de referência, similar e</p><p>genérico? De acordo com Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, artigo 3:</p><p>Medicamento de Referência – produto inovador registrado no</p><p>órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado</p><p>no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas</p><p>cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do</p><p>registro.</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>10</p><p>Medicamento Similar – aquele que contém o mesmo ou os</p><p>mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma</p><p>farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica,</p><p>preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência registrado</p><p>no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir</p><p>somente em características relativas ao tamanho e forma do produto,</p><p>prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos,</p><p>devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca;</p><p>Medicamento Genérico – medicamento similar a um produto de</p><p>referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável,</p><p>geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção</p><p>patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a</p><p>sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela Denominação</p><p>Comum Brasileira (DCB) ou, na sua ausência, pela Denominação</p><p>Comum Internacional (DCI).</p><p>FIGURA 5 – MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA X SIMILAR X GENÉRICO DO PRINCÍPIO</p><p>ATIVO DA DIPIRONA</p><p>FONTE: <https://marcioantoniassi.wordpress.com/2014/01/25/genericos-x-similares-entenda-a-</p><p>diferenca-entre-os-medicamentos/>. Acesso em: 22 ago. 2019.</p><p>TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA</p><p>11</p><p>No Brasil, os medicamentos genéricos para serem comercializados devem ser</p><p>identificados na embalagem com uma tarja amarela, contendo a letra G maiúscula na cor</p><p>azul e a inscrição Medicamento Genérico, conforme a Lei dos Medicamentos Genéricos</p><p>(Lei nº 9.787, de 1999).</p><p>UNI</p><p>FONTE: <http://momentosaudeufpel.blogspot.com/2012/04/como-identificar-um-</p><p>medicamento.html>. Acesso em: 24 ago. 2019.</p><p>Na farmacologia estudamos o medicamento num todo, sua composição</p><p>química, a ação esperada, seus efeitos desejáveis e indesejáveis e o modo de uso.</p><p>Com relação ao modo de uso, temos a posologia que está relacionada com o</p><p>estabelecimento das doses, a sua frequência de administração e a duração do</p><p>tratamento, ou seja, é a forma de utilizar o medicamento. Ela é definida através</p><p>da concentração terapêutica, que compreende a concentração plasmática mínima</p><p>do fármaco para fazer o efeito terapêutico e a concentração máxima tolerada, no</p><p>qual o fármaco apresentará efeitos tóxicos (SCHELLCK, 2005). Entre essas faixas</p><p>de concentração, encontra-se a janela terapêutica, conforme demonstrado na</p><p>Figura 6.</p><p>MEDICAMENTO</p><p>GENÉRICO</p><p>Lei 9.787/99</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>12</p><p>FIGURA 6 – CONCENTRAÇÃO TERAPÊUTICA DO FÁRMACO</p><p>FONTE: <https://farmaceuticodigital.com/2012/09/o-que-e-posologia.html>. Acesso em: 24</p><p>ago. 2019.</p><p>A partir disso são determinadas as doses, a dose terapêutica é a dose</p><p>administrada com a intenção de obter seus efeitos terapêuticos. A dose de</p><p>manutenção está relacionada às doses que serão administradas a fim de manter</p><p>a concentração plasmática do fármaco constante para uma melhor eficiência no</p><p>tratamento. A dose de ataque corresponde a uma única dose com concentração</p><p>superior ao que é normalmente administrado com a finalidade de obter uma</p><p>resposta mais rápida, seguida posteriormente de doses com concentrações</p><p>inferiores à de ataque. A dose tóxica está relacionada a uma dose que será</p><p>administrada numa concentração superior à terapêutica, podendo levar a um</p><p>quadro de intoxicação ou à morte. Existe ainda o efeito dose dependente, que é o</p><p>atingimento de efeitos farmacológicos decorrentes do aumento da dose utilizada</p><p>(SCHELLCK, 2005).</p><p>A eficácia farmacológica ocorre no pico de ação do fármaco, que é o efeito</p><p>máximo do fármaco, a ação farmacológica. A quantidade de fármaco (dose) que</p><p>produz o efeito farmacológico é denominada de potência (SCHELLCK, 2005).</p><p>A diminuição da resposta farmacológica que se deve à administração</p><p>repetida ou prolongada de alguns fármacos é denominada de tolerância</p><p>(SCHELLCK, 2005).</p><p>O medicamento pode causar efeitos indesejáveis, como já relatado</p><p>anteriormente, isso ocorre devido ao princípio ativo não possuir alta especificidade</p><p>ao sítio de ligação (local onde o fármaco se liga ao receptor), ou seja, acaba</p><p>TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA</p><p>13</p><p>interagindo em mais de um alvo farmacológico, ocasionando sintomas e reações</p><p>adversas (SCHELLCK, 2005).</p><p>Os efeitos colaterais, também chamados de efeitos secundários do</p><p>medicamento, são reações esperadas e explicáveis após o uso do medicamento,</p><p>relacionado ao mecanismo de ação ou propriedades químicas. Ocorrem devido</p><p>a não seletividade do fármaco, aparecem como efeito terapêutico. Um exemplo</p><p>disso é a diminuição da coagulação sanguínea que a Aspirina® causa (TAVEIRA;</p><p>GUIMARÃES, 2014).</p><p>A reação adversa medicamentosa (RAM) é qualquer resposta do</p><p>medicamento que seja nociva, não intencional, e que ocorra nas doses</p><p>normalmente utilizadas para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças, ou</p><p>para a modificação de uma função fisiológica (ANVISA, 2004). Um exemplo disso</p><p>é a tosse seca intermitente que surge com o uso de Captopril. Por fim, os efeitos</p><p>idiossincrásicos são reações adversas raras, inesperadas e inexplicáveis após o</p><p>uso do fármaco (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014).</p><p>Há também as interações medicamentosas, que ocorrem quando</p><p>administramos mais de um medicamento concomitantemente, ocasionando um</p><p>aumento ou diminuição do efeito terapêutico. A interação medicamentosa pode</p><p>promover um aumento de toxicidade de um fármaco. Por exemplo, pacientes</p><p>que fazem uso de varfarina podem ter sangramentos se passarem a usar um</p><p>anti-inflamatório não esteroide (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante.</p><p>O álcool reforça o efeito sedativo de hipnóticos e anti-histamínicos (TAVEIRA;</p><p>GUIMARÃES, 2014).</p><p>A interação medicamentosa pode reduzir a eficácia de um fármaco, por</p><p>exemplo, o uso de antibiótico com anticoncepcional oral, que provoca alterações</p><p>na absorção intestinal dos anticoncepcionais orais, diminuindo a eficácia</p><p>contraceptiva (SILVA; ROCHA, 2013). Há interações que podem ser benéficas, por</p><p>exemplo, o uso de anti-hipertensivos e diuréticos, visto que o uso de diuréticos</p><p>potencializa o efeito do anti-hipertensivo.</p><p>Lembrando que as interações medicamentosas também podem ocorrer</p><p>com alimentos e bebidas. Por exemplo, a tetraciclina sofre quelação por alimentos lácteos,</p><p>sendo excretada nas fezes, sem produzir o efeito antimicrobiano desejado.</p><p>UNI</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>14</p><p>6 FORMAS FARMACÊUTICAS</p><p>Caro acadêmico! Você viu que a farmacotécnica estuda os fármacos</p><p>nas formas farmacêuticas, analisando sua estabilidade, absorção e sua ação</p><p>terapêutica. Para que o fármaco possua sucesso terapêutico são adicionados</p><p>outros componentes a ele, denominados de adjuvantes ou excipientes, que são</p><p>matérias-primas que irão favorecer ou melhorar a sua estabilidade, o sabor, o</p><p>odor, facilitar a administração, dar volume a forma farmacêutica, entre outras</p><p>funções. São eles que dão forma e estado final ao medicamento (TAVEIRA;</p><p>GUIMARÃES, 2014).</p><p>Existem várias formas farmacêuticas para preparar um fármaco. Um</p><p>mesmo princípio ativo, por exemplo, o diclofenaco de sódio, pode ser apresentado</p><p>em várias formas farmacêuticas distintas para diferentes vias de administração</p><p>ou para a mesma via. Os motivos de produzir diferentes formas farmacêuticas</p><p>são para uma fácil administração, diferentes doses o tempo de ação, local de ação,</p><p>proteção da substância ativa contra as barreiras do organismo, que dificultam a</p><p>sua entrada ou inativam o fármaco, por exemplo, o suco gástrico do estômago.</p><p>Existem as formas farmacêuticas sólidas, líquidas e semissólidas (TAVEIRA;</p><p>GUIMARÃES, 2014). Vamos agora conhecê-las!</p><p>As formas farmacêuticas sólidas são as mais usualmente conhecidas. Os</p><p>comprimidos são uma mistura de pós e/ou grânulos, contendo o fármaco e seus</p><p>adjuvantes, que passam por um processo de compressão. Apresentam inúmeras</p><p>vantagens, como estabilidade físico-química; economia na preparação; boa</p><p>apresentação; precisão na dosagem, fácil administração e fácil manuseio (FERRAZ,</p><p>s.d.). As desvantagens são a perda do fármaco pela ação do suco gástrico; a não</p><p>desintegração do comprimido; e a irritação do trato gastrointestinal.</p><p>As cápsulas são preparações farmacêuticas constituídas por um invólucro</p><p>de formato cilíndrico ou ovoide, contendo substâncias ativas. O envoltório que</p><p>forma a cápsula pode ser tanto duro quanto mole, as cápsulas duras são feitas</p><p>de gelatina e as moles de glicerina. Elas têm como objetivo eliminar o sabor e/</p><p>ou odor desagradável, bem como facilitar a deglutição e a liberação do fármaco</p><p>(TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014).</p><p>As drágeas são comprimidos com revestimento açucarado. É o uso desse</p><p>revestimento em que se dá a nomenclatura a esse tipo de forma farmacêutica.</p><p>Para um entendimento melhor, podemos exemplificar as drágeas com confetes</p><p>de chocolate. Um exemplo de medicamento com essa forma farmacêutica é</p><p>a Neosaldina®. A drágea geralmente é utilizada para administração oral de</p><p>medicamentos irritantes da mucosa gástrica (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014).</p><p>TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA</p><p>15</p><p>FIGURA 7 – EXEMPLOS DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS</p><p>FONTE: <https://farmaceuticodigital.com/2014/10/formas-farmaceuticas.html>. Acesso em: 25</p><p>ago. 2019.</p><p>Os supositórios são formas farmacêuticas sólidas destinadas à inserção</p><p>nos orifícios corporais, onde se fundem, amolecem ou dissolvem, exercendo</p><p>efeito local ou sistêmico. A vantagem dessa forma está relacionada a crianças que</p><p>não conseguem ou possuem dificuldade para engolir formas orais. Os óvulos são</p><p>muito parecidos com os supositórios, apresentam formato ovoide, difundem-se</p><p>ou se dispersam e são utilizados na aplicação vaginal (TAVEIRA; GUIMARÃES,</p><p>2014).</p><p>Já as formas farmacêuticas semissólidas normalmente são utilizadas para</p><p>aplicação na pele ou em mucosas, possuindo ação local ou penetração percutânea</p><p>dos medicamentos, podem ainda exercer ação emoliente ou protetora. Dentre</p><p>essas formas existem os cremes, géis, pastas, pomadas e emplastros (TAVEIRA;</p><p>GUIMARÃES, 2014).</p><p>Os cremes são emulsões do tipo óleo/água ou água/óleo, contendo o</p><p>princípio ativo imerso neles. As pomadas são preparações oleosas de consistência</p><p>semissólida destinadas a serem aplicadas sobre a pele ou sobre determinadas</p><p>mucosas, possuem características adesivas ou oclusivas a fim de exercer uma</p><p>ação local. Os géis são dispersões de pequenas ou grandes moléculas em um</p><p>veículo aquoso que adquire consistência</p><p>semelhante de geleia, após ajustar o pH.</p><p>A pasta é uma preparação que possui 20% de sólido, em que o pó é disperso em</p><p>um ou mais excipientes, possuindo efeito secante. Devido a essa característica é</p><p>utilizado rigorosamente na pele, já que a penetração do fármaco é dificultada.</p><p>Os emplastros, por fim, consistem em um suporte com função adesiva à pele,</p><p>contendo uma base com um ou mais princípios ativos (TAVEIRA; GUIMARÃES,</p><p>2014).</p><p>As formas farmacêuticas líquidas são mais utilizadas em crianças e</p><p>idosos, devido à fácil administração quando comparadas às formas farmacêuticas</p><p>sólidas tradicionais. Por serem líquidas, aceitam uma variação de dosagem pela</p><p>mudança do volume a ser administrado.</p><p>As soluções são preparações farmacêuticas líquidas, sendo sistemas</p><p>monofásicos e termodinamicamente estáveis. Os elixires são soluções</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>16</p><p>hidroalcoólicas edulcoradas com açúcar, apresentado graduações alcoólicas na</p><p>faixa de 20 a 30%. Os xaropes são preparações farmacêuticas aquosas, límpidas,</p><p>altamente viscosas que contêm alta concentração próxima à saturação de açúcar.</p><p>A suspensão é um sistema heterogêneo de dispersão mecânica em que a fase</p><p>externa é liquida e a fase interna ou dispersa é constituída por sólidos insolúveis</p><p>(TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014).</p><p>17</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• A farmacologia é a ciência que estuda as interações entre as substâncias</p><p>químicas (fármaco) e os sistemas biológicos. Está subdividida em classes, na</p><p>qual cada uma estuda uma função.</p><p>• A investigação farmacológica passa pela fase pré-clínica (estudo da substância</p><p>em animais e in vitro). A fase clínica (humanos) é dividida em três fases:</p><p>Fase I – testada em voluntários sadios, dose, avaliação, efeitos adversos; Fase</p><p>II – testada em voluntários doentes, dosagem mais eficaz e segura; Fase III –</p><p>Triagem Clínica.</p><p>• Eficácia Farmacológica: é o efeito máximo do fármaco.</p><p>• Potência: quantidade do fármaco (dose) que produz efeito.</p><p>• Tolerância: é a diminuição da resposta fármaco lógica que se deve à</p><p>administração repetida ou prolongada de alguns fármacos.</p><p>• As formas farmacêuticas são os estados físicos finais dos medicamentos,</p><p>podendo ser sólido, líquido e semissólido. Visam facilitar a administração e</p><p>atingir a disponibilidade biológica desejada.</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1</p><p>18</p><p>1 Diferencie os conceitos de droga, fármaco e medicamento.</p><p>2 Com relação à linguagem farmacológica, relacione a coluna da direita com</p><p>os números da coluna da esquerda:</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>(2) São reações esperadas e explicáveis que aparecem</p><p>após o uso do fármaco devido a sua não seletividade,</p><p>aparecem lateralmente com o efeito terapêutico.</p><p>( ) Tolerância.</p><p>(4) São reações inesperadas e inexplicáveis que aparecem</p><p>após o uso do fármaco.</p><p>( ) Efeitos colaterais.</p><p>Processo pelo qual só se consegue o mesmo efeito</p><p>fármaco lógico, com a administração de doses cada vez</p><p>mais altas do fármaco.</p><p>( ) Potência.</p><p>(3) Propriedade de um fármaco que em pequena</p><p>quantidade produz efeito farmacológico máximo.</p><p>( ) Efeitos adversos.</p><p>(5) Efeito máximo do fármaco, produzindo sobre uma</p><p>ação.</p><p>( ) Eficácia farmacológica.</p><p>3 Conforme a Lei dos medicamentos genéricos, descreva as características de</p><p>um medicamento genérico.</p><p>19</p><p>TÓPICO 2</p><p>PRINCÍPIOS DA</p><p>FARMACOCINÉTICA E</p><p>FARMACODINÂMICA</p><p>UNIDADE 1</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Caro acadêmico! Neste tópico abordaremos os princípios da</p><p>farmacocinética e farmacodinâmica.</p><p>A farmacocinética é o estudo do destino dos fármacos no organismo após</p><p>sua administração e abrange os processos de absorção, distribuição, metabolização</p><p>e excreção. A ideia de “cinética” está relacionada à movimentação dos fármacos</p><p>pelo organismo (NUNES, 2018).</p><p>Já a farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos</p><p>fármacos e seus mecanismos de ação. Fornece as bases para a utilização terapêutica</p><p>e racional de um fármaco e o desenvolvimento de agentes terapêuticos novos e</p><p>mais eficazes (SCHELLCK, 2005).</p><p>Assim, a abordagem da farmacocinética pode-se resumir a “o que o</p><p>organismo faz com o fármaco”, o que a distingue da farmacodinâmica, que</p><p>aborda “o que o fármaco faz com o organismo”.</p><p>Vamos aos estudos!</p><p>2 FARMACOCINÉTICA</p><p>A farmacocinética estuda a maneira como os processos de absorção,</p><p>distribuição, metabolismo (ou biotransformação) e excreção determinam o</p><p>destino das moléculas das drogas dentro dos organismos vivos. Descreve, ainda,</p><p>os efeitos dos processos (ADME) corporais nas moléculas das drogas, como uma</p><p>função do tempo (isto é, medidos com o passar do tempo) (SCHELLCK, 2005).</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>20</p><p>Caro acadêmico! Os quatro processos destacados se referem como processos</p><p>ADME, que quer dizer:</p><p>A = Absorção</p><p>D= Distribuição</p><p>M = Metabolismo</p><p>E = Excreção</p><p>Mais adiante, abordaremos cada um desses processos.</p><p>UNI</p><p>Segundo Rang e Dale (2012), na prática, a farmacocinética tem como foco</p><p>as concentrações do fármaco no plasma sanguíneo, que é facilmente obtido por</p><p>venopunção, pois assume-se que as concentrações plasmáticas apresentem uma</p><p>relação evidente com as concentrações de um fármaco no líquido extracelular que</p><p>envolve as células, as quais expressam receptores e outros alvos com os quais as</p><p>moléculas do fármaco interagem. No caso de alguns fármacos, as concentrações</p><p>plasmáticas também são utilizadas na prática clínica de rotina para individualizar</p><p>a dose, com a finalidade de alcançar o efeito terapêutico desejado, ao passo em</p><p>que os efeitos adversos são minimizados em cada paciente, uma abordagem</p><p>denominada monitoração terapêutica do fármaco (frequentemente abreviada como</p><p>MTF).</p><p>Como já estudado anteriormente, o objetivo do tratamento medicamentoso</p><p>é prevenir, curar ou controlar doenças. Para atingir esse objetivo, doses adequadas</p><p>do fármaco devem ser oferecidas ao tecido-alvo, de forma a serem obtidos níveis</p><p>terapêuticos, porém não tóxicos. O clínico necessita reconhecer que a velocidade</p><p>do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco são</p><p>controladas pelos quatro processos fundamentais do movimento e da modificação</p><p>do fármaco no organismo. Primeiro a absorção do fármaco a partir do local de</p><p>administração (entrada) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta ou</p><p>indiretamente) no plasma. Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente</p><p>sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquido intersticial e intracelular</p><p>(distribuição). Terceiro, o fármaco pode ser metabolizado no fígado ou em outros</p><p>tecidos. Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo</p><p>(saída) na urina, na bile ou nas fezes, completando assim os processos ADME</p><p>(HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>Quando falamos de absorção nos referimos à passagem das moléculas da</p><p>droga através de diversas membranas mucosas, ele ou tecido subcutâneo para</p><p>a circulação sanguínea. A distribuição refere-se ao transporte dessas moléculas</p><p>através da circulação sistêmica para os diversos compartimentos fluidos, tecidos</p><p>e sistemas de órgãos que constituem seus sítios de ação. Por fim, a ação do</p><p>fármaco necessita ser interrompida por meio do metabolismo (biotransformação)</p><p>do fármaco e da eventual excreção de seus metabólitos para fora do organismo</p><p>TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA</p><p>21</p><p>(SCHELLCK, 2005).</p><p>Para que ocorram esses processos cinéticos, as moléculas dos fármacos</p><p>necessitam possuir a capacidade de atravessar barreiras biológicas, tais como a</p><p>membrana plasmática das células, o endotélio das paredes dos vasos capilares, as</p><p>membranas mucosas etc. (SCHELLCK, 2005).</p><p>2.1 Vias de administração dos fármacos</p><p>Conforme já fora mencionado, a absorção é o primeiro dos processos</p><p>cinéticos. Para que a absorção das moléculas dos fármacos ocorra, primeiramente</p><p>o fármaco necessita ser introduzido ou administrado ao organismo (SCHELLCK,</p><p>2005).</p><p>A determinação de qual via de administração será utilizada se dá</p><p>primariamente pelas propriedades do fármaco (ex.: hidro ou lipossolubilidade,</p><p>ionização</p><p>etc.) e pelos objetivos terapêuticos (ex.: a necessidade de um início</p><p>rápido da ação ou a necessidade de administração por longo tempo ou restrição</p><p>de acesso a um local especifico). Há duas vias principais de administração de</p><p>fármacos, enteral e parenteral (HOWLAND; MYCEK, 2007). Vamos então</p><p>conhecer as principais vias de administração.</p><p>FIGURA 8 – PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO</p><p>FONTE: Whalen et al. (2016, p. 4)</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>22</p><p>2.1.1 Enteral</p><p>A administração enteral é a via mais segura, comum, conveniente e</p><p>econômica de administrar os medicamentos. Veremos que o medicamento poderá</p><p>ser deglutido, por via oral, ou poderá ser colocado sob a língua (sublingual), entre</p><p>a bochecha e a gengiva (bucal) ou no ânus (retal), facilitando a absorção direta na</p><p>circulação sanguínea (WHALEN et al., 2016).</p><p>2.1.1.1 Via oral (pela boca, per os, P.O)</p><p>O processo cinético da absorção pode ser apresentado de uma maneira</p><p>melhor se utilizarmos o exemplo da administração por via oral. A administração</p><p>do fármaco oralmente é a via mais comum, mas também é a mais variável e</p><p>envolve o caminho mais complicado até os tecidos. É geralmente considerada</p><p>a via mais conveniente e aceitável de administrar um medicamento, já que o ato</p><p>de engolir é a maneira natural de ingerir alimentos ou bebidas. Além disso, a</p><p>maioria dos leigos não requer a ajuda de um profissional da saúde para tomar</p><p>medicamentos pela boca (mas com injeções, por exemplo, eles podem precisar de</p><p>assistência). Alguns fármacos são absorvidos no estômago; no entanto, o duodeno</p><p>é o principal local de entrada na circulação sistêmica devido a sua maior superfície</p><p>absortiva. A partir do estômago e do intestino delgado, as moléculas das drogas</p><p>precisam, então, atravessar uma série de membranas biológicas e barreiras para</p><p>alcançar a circulação porta hepática. A maioria dos fármacos absorvidos no trato</p><p>gastrintestinal (TGI) entram na circulação portal e encontra o fígado antes de ser</p><p>distribuída na circulação geral (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).</p><p>A biotransformação de primeira passagem ou metabolismo de primeira</p><p>passagem, no intestino ou no fígado, limita a eficácia de vários fármacos quando</p><p>administrados por via oral. A ingestão de fármacos com alimento no estômago</p><p>retarda o esvaziamento gástrico de forma que os fármacos que são destruídos</p><p>pelo ácido e se tornam indisponíveis para a absorção. Em circunstâncias gástricas</p><p>normais, o esvaziamento levará até quatro horas, e o tempo de trânsito pelo</p><p>intestino delgado levará outras seis horas para se completar (HOWLAND;</p><p>MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).</p><p>Como já abordado no Tópico 1, o revestimento entérico do fármaco</p><p>o protege do meio ácido e pode evitar a irritação gástrica. Dependendo da</p><p>formulação, a liberação do fármaco pode ser prolongada, produzindo um efeito</p><p>de liberação sustentada. Formas de administração líquidas são as fórmulas orais</p><p>que melhor são absorvidas (SCHELLACK, 2005).</p><p>2.1.1.2 Via bucal e sublingual (S.L)</p><p>As membranas da mucosa oral possuem um grande suprimento sanguíneo,</p><p>proporcionando, portanto, uma superfície de absorção altamente vascularizada.</p><p>TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA</p><p>23</p><p>Fármacos lipossolúveis podem ser rapidamente absorvidos diretamente para a</p><p>circulação sistêmica, pois o retorno venoso para o coração se dá por meio da veia</p><p>cava superior, evitando, assim, a circulação porta hepática (SCHELLACK, 2005).</p><p>Você sabe a diferença entre substâncias lipossolúveis e hidrossolúveis?</p><p>Substâncias lipossolúveis se dissolvem em lipídios e substâncias hidrossolúveis são solúveis</p><p>em água.</p><p>ATENCAO</p><p>A administração bucal consiste em borrifar ou colocar o fármaco entre a</p><p>mucosa jugal (bochecha) e a mucosa mastigatória (gengiva). Para a administração</p><p>sublingual, o fármaco é colocado embaixo da língua. Os fármacos que são</p><p>administrados por essa via precisam ser solúveis na saliva e devem ser ativos em</p><p>concentrações muito baixas (SCHELLACK, 2005).</p><p>A colocação sob a língua permite ao fármaco difundir-se através dos</p><p>capilares e, assim, entrar diretamente na circulação sistêmica. A administração</p><p>de um fármaco por essa via também possui a vantagem de que o fármaco não</p><p>passa pelo intestino e pelo fígado e, assim, evita a biotransformação de primeira</p><p>passagem (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).</p><p>2.1.1.3 Via retal (per rectum, P.R)</p><p>O uso dessa via de administração relativamente impopular, desconfortável</p><p>e pouco ortodoxa, é indicado nos casos de estado de inconsciência, náuseas e</p><p>vômitos, estados febris e convulsivos, e outras situações em que há o perigo de</p><p>aspiração ou quando a administração via oral necessita ser evitada por causa de</p><p>irritação gástrica, disfagia e outros problemas clínicos. A droga ativa é formulada</p><p>dentro de um supositório retal ou pode estar disponível na forma de enema retal</p><p>(SCHELLACK, 2005).</p><p>A taxa de absorção retal é lenta, pois a superfície de absorção do reto é</p><p>pequena, devido à ausência de vilosidades intestinais. Anatomicamente falando,</p><p>o sangue venoso da porção distal do reto é drenado pelas veias retais inferior</p><p>e média, enquanto o sangue do reto proximal é drenado para o sistema porta</p><p>hepático por meio da veia retal superior. As veias retais inferior e média, entretanto,</p><p>desembocam diretamente na veia cava inferior, por meio da veia hipogástrica,</p><p>efetivamente evitando o sistema porta hepático. A existência de uma rica</p><p>anastomose (comunicação) entre as três veias retais, produzindo uma importante</p><p>área de anastomose porta-cava (uma vez que a circulação porta hepática pode ser</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>24</p><p>desviada de maneira significante), tem significância clínica. Portanto, cinquenta</p><p>por cento (50%) da drenagem da região retal não passa pela circulação portal;</p><p>assim, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada. Tanto a via</p><p>de administração sublingual quanto a retal têm a vantagem adicional de evitar</p><p>a destruição do fármaco pelas enzimas intestinais ou pelo pH no estômago</p><p>(HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).</p><p>A via retal também é útil se o fármaco provoca vômito quando</p><p>administrado oralmente ou se o paciente já se encontra vomitando. O diazepam</p><p>e o metronidazol são particularmente bem absorvidos pela mucosa retal. Muitas</p><p>drogas antipiréticas, anti-inflamatórias, antieméticas, anticonvulsivantes e</p><p>broncodilatadores podem ser encontrados na forma de supositórios retais.</p><p>Supositórios devem ser cuidadosamente inseridos na porção distal do reto, logo</p><p>acima do esfíncter anal interno e do anel anorretal (HOWLAND; MYCEK, 2007;</p><p>SCHELLACK, 2005).</p><p>2.1.1.4 Parenteral</p><p>A administração parenteral assegura o melhor controle sobre a dose real</p><p>de fármaco administrada ao organismo. É utilizada para administrar fármacos</p><p>que são pouco absorvidos no TGI e para aqueles que são instáveis no TGI, como</p><p>a insulina. As três principais vias parenterais são a intravascular (intravenosa ou</p><p>intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea. Cada via apresenta suas vantagens</p><p>e desvantagens (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>2.1.1.5 Intravascular</p><p>A injeção intravenosa (I.V) é a via parenteral mais comum. Para fármacos</p><p>que não são absorvidos por via oral, em geral, não há outra escolha. O fato de</p><p>o fármaco ser injetado nas veias periféricas das extremidades superiores, ou</p><p>por meio de cateteres venosos centrais, que fornecem uma entrada direta na</p><p>circulação pulmonar e sistêmica pela veia cava superior, sem passagem pelo TGI,</p><p>evita completamente a necessidade de absorção da droga e, por conseguinte, a</p><p>biotransformação de primeira passagem pelo fígado. Essa via permite um efeito</p><p>rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis circulantes do fármaco,</p><p>portanto, muito útil para drogas que têm uma curta meia-vida de eliminação</p><p>e para aquelas que requerem uma titulação muito cuidadosa de suas doses,</p><p>necessitando, portanto, de infusões intravenosas contínuas (HOWLAND;</p><p>MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).</p><p>TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA</p><p>E FARMACODINÂMICA</p><p>25</p><p>Meia-vida é o tempo gasto para que a concentração plasmática de um</p><p>fármaco no organismo se reduza à metade.</p><p>UNI</p><p>Essa via de administração é indicada quando a absorção pelos tecidos</p><p>está comprometida de alguma maneira (por ex.: em vítimas de traumas por</p><p>queimadura, pacientes hipovolêmicos e pacientes em insuficiência cardíaca</p><p>severa) ou quando a condição de um paciente demanda uma resposta imediata,</p><p>essa via de administração também é de grande utilidade. É preciso menos de</p><p>um minuto (vinte segundos quando o funcionamento cardíaco está perfeito) para</p><p>que a dosagem administrada se misture suficientemente com o volume de sangue</p><p>circulante (SCHELLACK, 2005).</p><p>No entanto, diferente dos fármacos usados no TGI, os que são injetados</p><p>não podem ser retirados com estratégias como vômito ou ligação a carvão</p><p>ativado. A injeção I.V tem a seu desfavor algumas possíveis adversidades, como</p><p>a possibilidade de introduzir bactérias por meio de contaminação no local da</p><p>injeção. Pode também produzir hemólise ou causar outras ações adversas por</p><p>liberação muito rápida de altas concentrações do fármaco ao plasma e aos tecidos.</p><p>Por isso, a velocidade de administração deve ser cuidadosamente controlada.</p><p>Preocupações similares se aplicam aos fármacos injetados por via intra-arterial</p><p>(HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>2.1.1.6 Injeção intra-arterial</p><p>Nos casos em que se deseja o efeito localizado de um fármaco em apenas</p><p>um órgão específico, pode-se optar por injetar o fármaco na corrente sanguínea</p><p>arterial. Os carcinomas são, às vezes, tratados dessa maneira, pela injeção do</p><p>fármaco oncostático no suprimento de sangue arterial apropriado (SCHELLACK,</p><p>2005).</p><p>2.1.1.7 Injeção intramuscular (I.M) e subcutânea (S.C)</p><p>Essas duas vias fazem uso do suprimento de sangue do tecido adiposo</p><p>subcutâneo e do tecido muscular esquelético para a absorção das moléculas dos</p><p>fármacos, e são amplamente indicadas. A absorção pela via intramuscular é mais</p><p>rápida do que a absorção de uma injeção subcutânea, isso ocorre em virtude do</p><p>tecido muscular esquelético receber um suprimento maior de sangue do que</p><p>a gordura subcutânea. Fármacos de depósito podem ser injetados no músculo</p><p>para estender a duração de sua atividade por horas, dias ou semanas. A severa</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>26</p><p>vasoconstrição ou a hipoperfusão retardarão a absorção das moléculas a partir</p><p>desses tecidos (SCHELLACK, 2005).</p><p>Segundo Howland e Mycek (2007), fármacos administrados por via I.M</p><p>podem ser soluções aquosas ou preparações especializadas de depósito, com</p><p>frequência uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso. A absorção</p><p>dos fármacos em solução aquosa é rápida, enquanto a preparação tipo depósito é</p><p>lenta. À medida que o veículo difunde para fora do músculo, o fármaco precipita</p><p>no local da injeção. O fármaco, então, se dissolve lentamente, fornecendo uma</p><p>dose sustentada durante um período de tempo estendido.</p><p>A via subcutânea minimiza os riscos associados à injeção intravascular. A</p><p>injeção S.C, assim como a injeção I.M, requerem absorção e é um pouco mais lenta</p><p>do que a I.V, e, como citado anteriormente, um pouco mais lenta que a própria</p><p>I.M (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>2.1.1.8 Injeção intradérmica ou intracutânea (I.D)</p><p>Indicada para processos que envolvem reações imunológicas (exemplo:</p><p>testes de sensibilidade, alergia e tuberculose), aplicação de vacinas e anestésico</p><p>local. Locais mais comuns para injeção I.D são: parte ventral do antebraço e ventral</p><p>superior do tórax; parte superior das costas; parte superior dorsal dos braços. O</p><p>volume injetado deve ser muito pequeno (menos de 0,2 ml) e é administrado</p><p>dentro da pele (SCHELLACK, 2005).</p><p>2.1.1.9 Vias menos utilizadas</p><p>• Injeção intra-articular: em casos de artrite, fármacos podem ser injetados nos</p><p>espaços articulares para um efeito localizado (SCHELLACK, 2005).</p><p>• Intratecal/intraventricular: utilizada quando há necessidade de administração</p><p>de fármacos diretamente no líquido cérebro-espinhal. Por exemplo, a</p><p>anfotericina B é usada no tratamento da meningite criptocócica (SCHELLACK,</p><p>2005).</p><p>• Inalação: essa via produz efeito tão rápido quanto à intravenosa, sua oferta é</p><p>através da superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio</p><p>pulmonar (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>• Tópica: essa via possui efeito localizado do fármaco, diretamente na pele ou</p><p>mucosa (HOWLAND; MYCEK, 2007).</p><p>2.2 ABSORÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>Segundo Howland e Mycek (2007), absorção é a transferência de um</p><p>fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade</p><p>e a eficiência da absorção dependem da via de administração. Para a via I.V, toda</p><p>TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA</p><p>27</p><p>a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica. A liberação do fármaco por</p><p>outras vias pode resultar em absorção parcial e, consequentemente, em menor</p><p>biodisponibilidade. Por exemplo, a via oral exige que o fármaco se dissolva nos</p><p>líquido GI e, então, penetre as células epiteliais da mucosa intestinal; doenças ou a</p><p>presença de alimentos podem afetar esse processo. Dependendo das propriedades</p><p>químicas, os fármacos podem ser transportados desde o TGI por difusão passiva</p><p>ou por transporte ativo. A maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por</p><p>difusão passiva. Fármacos lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria</p><p>das membranas biológicas, enquanto os hidrossolúveis penetram através de</p><p>canais aquosos. A entrada de fármacos através de transporte ativo é dependente</p><p>de energia e movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina (ATP). O transporte</p><p>ativo é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração.</p><p>De acordo com Howland e Mycek (2007), os fatores físicos que influenciam</p><p>a absorção são:</p><p>• Fluxo de sangue no local de absorção: o fluxo de sangue para o intestino é</p><p>muito maior do que o fluxo para o estômago; assim, a absorção no intestino é</p><p>maior do que a que ocorre no estômago.</p><p>O estado de choque hipovolêmico reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos</p><p>tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.</p><p>NOTA</p><p>• Área ou superfície disponível para absorção: como o intestino tem uma</p><p>superfície rica em microvilosidades, ele apresenta uma superfície cerca de</p><p>1.000 vezes maior do que a do estômago; assim, a absorção de fármacos através</p><p>do intestino é mais eficiente.</p><p>• Tempo de contato com a superfície de absorção: se um fármaco se desloca</p><p>muito rápido ao longo do TGI, como ocorre em uma diarreia intensa, ele não</p><p>é bem absorvido. Ao contrário, qualquer retardo no transporte do fármaco do</p><p>estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção.</p><p>UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA</p><p>28</p><p>O tônus parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, enquanto o tônus</p><p>simpático [causado pelo exercício ou por emoções estressantes] o retarda. Assim, a presença</p><p>de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto,</p><p>quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral é absorvido mais lentamente. É</p><p>importante ressaltar que existem exceções, visto que alguns fármacos são recomendados</p><p>com alimentos para evitar irritação gástrica ou até mesmo melhorar a absorção.</p><p>NOTA</p><p>2.2.1 Biodisponibilidade</p><p>Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a</p><p>circulação sistêmica na forma química inalterada. Por exemplo, se 100 mg de um</p><p>fármaco forem administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco forem absorvidos</p><p>inalterados, a biodisponibilidade é 70%. Apenas uma fração da dose da droga</p><p>alcança de fato a circulação sistêmica depois da administração oral. Uma razão</p><p>para isso é que nem todas as moléculas da droga são de fato absorvidas no trato GI</p><p>(por causa do tamanho das moléculas, seu grau de ionização e lipossolubilidade, a</p><p>qualidade do fluxo sanguíneo mesentérico etc.). Outro fator muito importante é a</p><p>biotransformação das moléculas da droga na sua primeira passagem pelo fígado.</p><p>Todas as moléculas da droga absorvidas passam pelo fígado</p>