aula inflammaging pós 2020

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<p>Inflamação sistêmica de baixo grau-</p><p>hipótese para a relação com a</p><p>fragilidade e outros desfechos</p><p>Prof. Assoc. Sandra Maria Lima Ribeiro</p><p>Franceschi et al,. Mechanisms Aging Develop 2007; 128:92-105; Sansoni et al. Experimental Gerontology 2008; 43:61-65;</p><p>Hazeldine J, Lord JM, Hampson P. Ageing Res Rev. 201524(Pt B):349-57</p><p>Envelhecimento Patológico</p><p>(Senilidade)</p><p>Envelhecimento bem sucedido</p><p>(Senescência)</p><p>-Estímulos durante a vida = possibilidade de perda</p><p>capacidade de regulação /remodelação= resiliência</p><p>Importante papel do sistema imune</p><p>Síndrome da</p><p>fragilidade como</p><p>“indicador”</p><p>Perda da “resiliência” imunológica ou</p><p>readaptação imunológica?</p><p>Conceitos: imunosenescência e inflammaging</p><p>Sinclair JF, Guarente DL. Molecular Biology of Aging. Review. Cell 1999 96, 291-302</p><p>Capacidade de lidar com estressores</p><p>Fragilidade- Disregulação/déficits de sistemas</p><p>fisiológicos múltiplos</p><p>Disregulação e Perda de resiliência</p><p>Conceito de fragilidade</p><p>• Síndrome biológica onde</p><p>as reservas funcionais e a</p><p>resistência a estressores</p><p>estão diminuídas,</p><p>resultado dos declínios</p><p>cumulativos em múltiplos</p><p>sistemas; acarreta</p><p>vulnerabilidade a diversos</p><p>• desfechos negativos.</p><p>Conceito de inflammaging</p><p>• Desbalanço entre mecanismos</p><p>pró e antiinflamatórios, por</p><p>conta de um crescente</p><p>aumento do status</p><p>inflamatório, que é provocado</p><p>por contínuo estímulo</p><p>antigênico durante toda a vida.</p><p>PERDA DE RESILIÊNCIA</p><p>AUMENTO DA VULNERABILIDADE</p><p>BIOLÓGICA</p><p>Fatores associados à fragilidade e ao</p><p>inflammaging</p><p>Assunto ainda não totalmente conhecido</p><p>Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and 'Garb-aging’. Trends</p><p>Endocrinol Metab. 2017;28(3):199-212.</p><p>Histórico do entendimento do inflammaging</p><p>Inflamm-aging: parte da</p><p>imunosenescência + metainflamação</p><p>Origem do Inflammaging</p><p>SISTEMA IMUNE</p><p>INTESTINO</p><p>TECIDO ADIPOSO</p><p>DISFUNCIONALIDADE DE</p><p>ORGANELAS</p><p>INTRACELULARES</p><p>A complexidade da imunosenescência</p><p>Salvioli S, Monti D, Lanzarini C et al. Immune system, cell senescence, aging and longevity--inflamm-aging reappraised. Curr Pharm Des. 2013;19:1675-9.</p><p>Mudanças importantes na imunidade adquirida</p><p>Megaclones de células T CD8+</p><p>“Encolhimento” das células-T “naíve” (CD4+)</p><p>Mudanças na relação CD4+/CD8+</p><p>Redução das células B</p><p>Dificuldades em enfrentar novos antígenos (vacinas, infecções)</p><p>Imunosenescência e células T e B</p><p>Franceschi C et al. Ann N York Acad Sci 2000; 244-254</p><p>Inflammaging e Macrófagos</p><p>Mecanismos de ativação de</p><p>receptores</p><p>Citocinas inflamatórias na</p><p>circulação</p><p>✓Envelhecimento: aumento do status pró-inflamatório</p><p>✓ Estimulação crônica dos macrófagos</p><p>✓ “Macroph-aging”, Inflamm-aging</p><p>Franceschi et al. Ann N York Acad Sci 2000; 244-254</p><p>Citocinas</p><p>inflamatórias</p><p>2000- Hipótese inflammaging</p><p>Papel Central dos Macrófagos</p><p>PCR e Fragilidade no</p><p>Cardiovascular Health Study</p><p>2.7  4.0</p><p>3.7  6.5</p><p>5.5  9.8*</p><p>Walston, et al. Archives of Internal Medicine,.2002</p><p>Fried et al, 2001</p><p>Robustos Pré-Frágeis Frágeis</p><p>PCR</p><p>(ng/mL</p><p>Imunosenescência e neutrófilos</p><p>Wilson D, Jackson T, Sapey E, Lord JM. Frailty and sarcopenia: The potential role of an aged immune system. Ageing Res Rev. 2017;36:1-10.</p><p>Franceschi 2018- Sumário de algumas mudanças imunológicas</p><p>associadas com o envelhecimento no sistema imune inato e adaptativo</p><p>Novos estudos</p><p>-SI inato possui</p><p>“alguma memória”</p><p>-Relacionada a</p><p>respostas mais</p><p>precisas e eficientes</p><p>Fulop T, Larbi A, Dupuis G et al. Immunosenescence and Inflamm-Aging As Two Sides of the Same Coin: Friends or</p><p>Foes? Front Immunol. 2018;8:1960.</p><p>Origem do Inflammaging</p><p>SISTEMA IMUNE</p><p>INTESTINO</p><p>TECIDO ADIPOSO</p><p>DISFUNCIONALIDADE DE</p><p>ORGANELAS</p><p>INTRACELULARES</p><p>Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR. Mol Cell Endocrinol 2010;316(2):129-39 e Kalupahana NS, Moustaid-Moussa N,</p><p>Claycombe KJ. Mol Aspects Med. 2012;33(1):26-34; Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR. Mol Cell Endocrinol</p><p>2010;316(2):129-39 e Kalupahana NS, Moustaid-Moussa N, Claycombe KJ. Mol Aspects Med. 2012;33(1):26-34..</p><p>Centralização da gordura com o envelhecimento</p><p>O papel do tecido adiposo na inflamação sistêmica</p><p>↓ Gasto energético</p><p>↑ Ingestão Alimentar</p><p>** Neuroinflamação ** Inflamação</p><p>↑ VLDL/TG</p><p>↓ Síntese de</p><p>glicogênio</p><p>↑ Gliconeogênese</p><p>↑ Esteatose</p><p>↑ Resistência</p><p>Insulínica</p><p>** Inflamação</p><p>↑ Resistência</p><p>Insulínica</p><p>↓ Oxidação de</p><p>ácidos graxos</p><p>↓ Captação de</p><p>glicose</p><p>↓Síntese de NO</p><p>induzida pela</p><p>insulina</p><p>↓Liberação de</p><p>insulina</p><p>↓ Adiponectina</p><p>↑ Leptina</p><p>↑ Resistina</p><p>↑ TNF-a</p><p>↑ IL-6</p><p>↓ IL-10</p><p>Aumento do conteúdo de AG</p><p>(↑ Influxo ↓ Oxidação)</p><p>Resistência à leptina</p><p>Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR. Mol Cell Endocrinol 2010;316(2):129-39 e Kalupahana NS, Moustaid-Moussa N,</p><p>Claycombe KJ. Mol Aspects Med. 2012;33(1):26-34; Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR. Mol Cell Endocrinol</p><p>2010;316(2):129-39 e Kalupahana NS, Moustaid-Moussa N, Claycombe KJ. Mol Aspects Med. 2012;33(1):26-34..</p><p>Fim da parte 1</p><p>Origem do Inflammaging</p><p>SISTEMA IMUNE</p><p>INTESTINO</p><p>TECIDO ADIPOSO</p><p>DISFUNCIONALIDADE DE</p><p>ORGANELAS</p><p>INTRACELULARES</p><p>A contribuição do intestino na inflamação sistêmica</p><p>Contribuição do intestino reconhecida em publicações recentes do grupo do Franceschi</p><p>Fulop T, Larbi A, Dupuis G et al. Immunosenescence and Inflamm-Aging As Two Sides of the Same Coin: Friends or</p><p>Foes? Front Immunol. 2018;8:1960.</p><p>Intestino: sistema complexo que inclui: células (incluindo</p><p>células do sistema imune), nutrientes e microbiota</p><p>Maynard et al. Nature 2012; 489:231-2; Tiihonen K et al. Ageing Res Reviews 2010; 9:107-116; Belkaid &</p><p>Naike Nature Immunol 2013; 14(7): 646-653; Borlioux et al. Am J Clin Nutr. 2003; 78: 675-83</p><p>Belkaid & Naike Nature Immunol 2013; 14(7): 646-653</p><p>Sonnenburg JL, Bäckhed F. Nature. 2016 Jul 6;535(7610):56-64.</p><p>Função metabólica: Microbiota, fermentação de carboidratos e modulação do</p><p>metabolismo</p><p>Acetato</p><p>Propionato</p><p>Butirato</p><p>Carboidratos fermentáveis na dieta</p><p>↑ Diversidade</p><p>da microbiota</p><p>↑ Liberação de</p><p>AGCC</p><p>AGCC- Energia</p><p>para colonócitos</p><p>Liberação de</p><p>hormônios</p><p>(GLP1)</p><p>AGCC</p><p>gliconeogênese</p><p>GLP1- neurônios</p><p>hipotalâmicos</p><p>GLP1- insulina</p><p>Microbiota (e função de barreira) saudável</p><p>Kamada et al. Nature Immunol 2013; 14(7): 685-690Turner JR. Nature Reviews 2009; 9: 799-809</p><p>Patobiontes</p><p>Microbiota comensal</p><p>Resistência mediada pela imunidade</p><p>do hospedeiro</p><p>A microbiota intestinal se modifica com o</p><p>envelhecimento</p><p>Woodmansey EJ. J Appl Microbiol 2007; 1178-86; Tiihonen et al Ageing Res Reviews 2010; 9:107-116; Guarner. F enteric Flora in health</p><p>and disease Digestion 2006; 73 (suppl 1): 5-12.</p><p>• Fatores</p><p>possivelmente</p><p>associados :</p><p>- Dieta</p><p>- Polifarmácia</p><p>- Genética</p><p>Kamada et al. Nature Immunol 2013; Turner JR. Nature Reviews 2009</p><p>Dieta</p><p>Sedentarismo Envelhecimento</p><p>Outros (doenças, medicamentos…)</p><p>Inflammaging e intestino</p><p>Mudanças na microbiota, permeabilidade intestinal,</p><p>produção de metabólitos e imunidade</p><p>Mecanismos de ativação de</p><p>receptores</p><p>Maynard et al. Nature Immunol 2013; 231-241.</p><p>Função de proteção</p><p>Lu M, Wang Z. Microbiota and Aging. Adv Exp Med Biol. 2018;1086:141-156.</p><p>Inflammaging e intestino</p><p>Mudanças na microbiota, permeabilidade intestinal,</p><p>produção de metabólitos e imunidade</p><p>Alterações nas populações bacterianas</p><p>Podem resultar em alterações da permeabilidade</p><p>intestinal (alteração da função trófica)</p><p>Anderson J M Physiology 2001;16:126-130; Cani PD. Clinical Microbiology and Infection 2012; 18(4)</p><p>Desequilíbrio no sistema intestinal:</p><p>alteração na estabilidade de proteínas das</p><p>tight junctions</p><p>Modificado de :Cani PD, Delzenne NM. Curr Pharm. Design 2009; 1546-1558;</p><p>Carcilli & Saad. Nutrients 2013; 5:829-851</p><p>Alterações na microbiota intestinal, promoção da</p><p>endotoxemia e desordens metabólicas</p><p>↑ Lipogênese</p><p>↑ Inflamação</p><p>↑ Esteatose</p><p>↓ Sensibilidade à insulina</p><p>↑ Inflamação</p><p>↑ Infiltração de macrófagos</p><p>↑ Inflamação</p><p>↓ Sensibilidade à insulina</p><p>Endotoxemia</p><p>Metabólica</p><p>Macrófagos</p><p>e tecidos</p><p>Hipóteses</p><p>recentes do inflammaging e</p><p>intestino</p><p>• Destaque às importantes funções do AGCC</p><p>• Importância do triptofano no eixo intestino cérebro (fonte</p><p>de energia para os enterócitos e anti-inflamatórias)</p><p>• Papel do butirato na diferenciação do CD4+ e est[imulo</p><p>à produção de IL-10</p><p>• Identificação, e, centenários, de bactérias</p><p>subdominantes em geral (Bifidobacterium e</p><p>Akkermansia) que são imunomoduladoras</p><p>Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and 'Garb-aging’. Trends</p><p>Endocrinol Metab. 2017;28(3):199-212.</p><p>Origem do Inflammaging</p><p>SISTEMA IMUNE</p><p>INTESTINO</p><p>TECIDO ADIPOSO</p><p>DISFUNCIONALIDADE DE</p><p>ORGANELAS</p><p>INTRACELULARES</p><p>Inflammaging e o conceito de “garbaging”</p><p>Franceschi et al, 2018</p><p>Processos intracelulares/</p><p>intrateciduais</p><p>Organelas “disfuncionais”</p><p>(principalmente mitocôndrias)</p><p>Moléculas não eliminadas- ativação do “inflamassoma”</p><p>Respostas locais</p><p>Respostas sistêmicas (células vizinhas e entrada na circulação sanguínea)</p><p>Autofagia ineficiente</p><p>Sistemas de degradação de proteínas</p><p>(ubiquitina/proteassoma) ineficientes</p><p>Mecanismos de ativação de receptores</p><p>Como o sistema imune reage às diferentes</p><p>ameaças?</p><p>• Ameaças externas- Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs)</p><p>• Ameaças internas- Danger Associated Molecular Patterns (DAMPs)</p><p>Receptores Específicos</p><p>Pattern Recognition</p><p>Receptors (PRR)</p><p>3 classes principais,</p><p>funções distintas, porém</p><p>todas associadas à</p><p>inflamação</p><p>1-Toll-like receptors (TLR)- ativação do</p><p>NF-kB- liberação de citocinas e</p><p>quimiocinas</p><p>2-NOD-like receptors- estímulo ao</p><p>inflamasoma</p><p>3- Rig-like receptors- liberação de fatores</p><p>associados ao interferon</p><p>4- Outros</p><p>Vidya MK, Kumar VG, Sejian V, Bagath M, Krishnan G, Bhatta R. Toll-like receptors: significance, ligands, signaling pathways,</p><p>and functions in mammals. Int Rev Immunol 2017;13:1–17. Kufer TA, Nigro G, Sansonetti PJ. Multifaceted functions of NOD-like</p><p>receptor proteins in myeloid cells at the intersection of innate and adaptive immunity. Microbiol Spectr 2016;4:429–36. Barik S.</p><p>What really rigs up RIG-I? J Innate Immun (2016) 8(5):429–36.</p><p>FIM DA PARTE 2</p><p>Hipóteses recentes para a propagação do</p><p>inflammaging- Garbaging</p><p>Início intracelular do inflammaging</p><p>- Respostas de organelas</p><p>disfuncionais (principalmente</p><p>mitocôndrias)</p><p>- Autofagia ineficiente das organelas</p><p>disfuncionais, com moléculas não</p><p>eliminadas ativando o</p><p>inflamassoma</p><p>- Ineficiencia dos sistemas de</p><p>degradação de protéinas</p><p>defeituosas (ubiquitina/proteasoma)</p><p>- -Danos ao DNA</p><p>- Propagação para outras células via</p><p>ativação de receptores (PPRs)</p><p>Franceschi et al, 2017</p><p>Franceschi et al, 2017</p><p>Cani PD, Delzenne NM. Curr Pharm. Design 2009; 1546-1558; Carcilli & Saad. Butrients 2013;</p><p>5:829-851</p><p>Receptores específicos nos tecidos (TLR’s)= músculo</p><p>Ativação de receptors nucleares (NFkB) e/ou outras vias de inflamação</p><p>Resistência insulinica nos tecidos</p><p>Desfechos musculares, hepáticos, cerebrais, etc</p><p>PAMPs, DAMPs e desfechos</p><p>Pauli et al. Arq Bras Endocrinol Metabol 2009</p><p>Ativação de proteínas quinases</p><p>Fosforilação do IRS-1</p><p>Redução da interação entre insulina e seu receptor</p><p>Resistência insulínica e síntese de proteínas</p><p>Integração entre processos de síntese, degradação e metabolismo</p><p>oxidativo estão desbalanceados no inflammaging</p><p>Murton AJ, Greenhaff PL. Curr Opinio in Neurology 2009; 22:500-505; Kim JS, Wilson JM, Lee SR. J Nutr Biochem. 2010;21(1):1-13</p><p>Síntese das possibilidades de desenvolvimento do inflammaging</p><p>Muñoz-Fernandez, Rogero & Ribeiro, 2020- in press</p><p>Interação entre inflamação e resistência insulínica no</p><p>desenvolvimento da sarcopenia</p><p>Sarcopenia</p><p>Obesidade</p><p>Sarcopênica</p><p>Inflamação</p><p>Resistência</p><p>Insulínica</p><p>Inatividade</p><p>Gasto Energético</p><p>Balanço</p><p>Energético</p><p>Tecido</p><p>Adiposo</p><p>Desbalanço</p><p>entre citocinas</p><p>pró e anti-inflamatórias</p><p>Anabolismo</p><p>Muscular</p><p>Catabolismo</p><p>Muscular</p><p>Clinical Nutrition 33 (2014) 737-48</p><p>Fried & Watson, 1998; Fried et al., 2001</p><p>Consequências Corporais: Síndrome da Fragilidade</p><p>Estudos recentes- Busca de biomarcadores de</p><p>imunosenescência e inflammaging</p><p>Biomarcadores- tarefa complexa</p><p>São integrados - A avaliação de um (ou poucos) não dá a ideia do “todo”</p><p>Cohen et al (2015)</p><p>Dados de 3 importantes estudos de cohorts: Women’s Health and Aging I</p><p>e II; InChianti; Baltimore longitudinal Study of Aging</p><p>- PCA como método estatístico; -2 subsets de marcadores- de acordo</p><p>com os estudos e para evitar redundâncias</p><p>PCA1 43 marcadores:</p><p>Marcadores relacionados à anemia</p><p>PCR</p><p>IL-6</p><p>Albumina</p><p>Cálcio</p><p>Escore de</p><p>fragilidade</p><p>aumentou</p><p>0.05-0.11 para</p><p>cada unidade</p><p>de PCA1</p><p>PCA1 43 marcadores:</p><p>Marcadores relacionados à anemia</p><p>PCR</p><p>IL-6</p><p>Albumina</p><p>Cálcio</p><p>“Indicadores de balanço</p><p>imunológico”- ainda não muito</p><p>claros</p><p>PCA2- 19 marcadores:</p><p>Marcadores relacionados à anti-inflamação (não totalmente)</p><p>Muitas questões</p><p>ainda a serem</p><p>investigadas</p><p>Melhor relação entre</p><p>marcadores</p><p>Genética,</p><p>principalmente</p><p>associada à IL-6</p><p>Marcadores</p><p>plasmáticos- origem</p><p>em diferentes órgãos</p><p>(inflamação local?)</p><p>Cohen et al, 2015</p><p>Xia S, Zhang X2 Zheng S et al. An Update on Inflamm-Aging: Mechanisms, Prevention, and Treatment. J Immunol Res.</p><p>2016;2016:8426874. doi: 10.1155/2016/8426874.</p><p>2016- Mecanismos a vias de sinalização</p><p>reguladora do inflammaging</p><p>Contribuição dos estudos com</p><p>centenários</p><p>Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary</p><p>perspective on immunosenescence.Ann N Y Acad Sci. 2000;908:244-54.</p><p>2000- Hipótese inflammaging</p><p>Paradoxo dos centenários</p><p>Centenários e as dúvidas</p><p>Salvioli S, Monti D, Lanzarini C et al. Immune system, cell senescence, aging and longevity-inflamm-</p><p>aging reappraised. Curr Pharm Des. 2013;19:1675-9.</p><p>Centenários</p><p>*Maior concentração de citocinas anti-inflamatórias</p><p>*Porém- alta concentração de citocinas pró-</p><p>inflamatórias (IL-6) em centenários</p><p>*Necessidade de mais investigações</p><p>2013- Centenários e as dúvidas</p><p>Salvioli S, Monti D, Lanzarini C et al. Immune system, cell senescence, aging and longevity--inflamm-</p><p>aging reappraised. Curr Pharm Des. 2013;19:1675-9.</p><p>Inflammaging:</p><p>Fenótipo do risco</p><p>imunológico</p><p>Redução dos CD4+ e</p><p>aumento dos CD8+ (inversão</p><p>da relação CD4/CD8)</p><p>Resposta empobrecida das</p><p>células proliferativas</p><p>Infecção persistente do</p><p>citomegalovírus</p><p>Risco de doenças</p><p>Centenários</p><p>Maior concentração de</p><p>citocinas anti-inflamatórias</p><p>Porém, tem sido</p><p>observada alta</p><p>concentração de citocinas</p><p>pró-inflamatórias (IL-6) em</p><p>centenários</p><p>Ainda há necessidade de</p><p>mais investigações</p><p>Qual a importância de se estudar</p><p>centenários?</p><p>• “Pistas” para entender um envelhecimento</p><p>saudável, ou bem sucedido</p><p>• Paradigmas relacionados ao surgimento</p><p>de doenças incapacitantes</p><p>Paradigmas do envelhecimento bem-</p><p>sucedido</p><p>Hipótese da “compressão das</p><p>morbidades”</p><p>Hipótese da “desaceleração do</p><p>envelhecimento”</p><p>Borras et al, Mechanisms of aging and development, 2020; Franceschi et al. Nat.Rev.Endocrinol. 2018</p><p>Caminhos para as investigações</p><p>• Fragilidade parece não ser a melhor forma de</p><p>investigação (~51.1% são frágeis); parece ser</p><p>independente</p><p>• Relação de estudos com marcadores biológicos e</p><p>identificação de “resiliência”</p><p>• Caminhos parecem apontar que os estudos devem</p><p>associar marcadores biológicos com “resiliência”</p><p>Borras et al, Mechanisms of aging and development, 2020</p><p>Relações entre resiliência e envelhecimento acelerado, e</p><p>fatores que influenciam o balanço</p><p>Borras et al, Mechanisms of aging and development, 2020</p><p>Perspectivas- identificação de</p><p>marcadores de resiliência em diferentes</p><p>sistemas do organismo com diferentes</p><p>abordagens</p><p>Borras et al, 2020</p><p>Borras et al, 2020</p><p>Considerações finais</p><p>• Inflammaging- perspectiva para compreensão da</p><p>maioria (senão todos) os desfechos do envelhecimento</p><p>• Envolve sistemas diferentes do organismo associados à</p><p>imunosenescência e à metainflamação</p><p>• Fornece marcadores chave</p><p>para compreender a</p><p>atuação na prática clínica.</p>