TRANSCRIÇÃO - DENGUE, ZIKA E CHIKUNGUNYA

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<p>Transcrição de Imunologia: Dengue, Zika e Chikungunya – 17 e 31/05/16</p><p>Os vírus da dengue, zika, chikungunya e febre</p><p>amarela são chamados de arbovírus, e são</p><p>transmitidos pelos vetores Aedes aegypti e Aedes</p><p>albopictus.</p><p>A fêmea do Aedes aegypti coloca 200-300 ovos a</p><p>cada postura, e durante a sua vida, faz cerca de 3</p><p>posturas, então se pode contabilizar 600-900 ovos</p><p>por fêmea, sendo que esses ovos resistem a</p><p>grandes períodos de dessecação. Mesmo em</p><p>pequenas quantidades de água, os ovos</p><p>rapidamente se tornam larvas, e ficam nessa</p><p>forma por 5 dias. Então, passam para a forma de</p><p>pupa (2-3 dias), e depois de 1 dia na fase adulta, o</p><p>mosquito já é capaz de infectar.</p><p>A fêmea é infectante porque precisa da albumina adquirida pela hematofagia para amadurecer</p><p>os ovos. Normalmente, a fêmea infectada transmite o vírus para os ovos.</p><p>É sabido que o mosquito possui grande capacidade de adaptação, pois antes só podia voar até 1</p><p>metro de altura e tinha hábitos diurnos, e hoje se sabe que ele pode voar até 1,40 metros e</p><p>também consegue manter hábitos noturnos.</p><p>Dengue</p><p>A dengue possui 4 sorotipos (Den-1, Den-2, Den-3, Den-4), que diferem em duas proteínas:</p><p>proteína M e proteína E, as quais são soro-específicas; as demais são comuns entre os sorotipos.</p><p>Quando um indivíduo se infecta, se torna imune ao sorotipo com o qual foi infectado. Ou seja, se</p><p>for infectado pelo Den-1, vai desenvolver resposta imune celular e humoral contra Den-1; essa</p><p>resposta é duradoura (~20 anos).</p><p>O que agrava a dengue é quando existem sorotipos concomitantes, por exemplo, o indivíduo que</p><p>se infectou com Den-1, depois de algum tempo, se infectar com outro sorotipo. Anticorpos</p><p>maternos só protegem contra o respectivo sorotipo.</p><p>No Ceará, o sorotipo predominante em 2016 é o 1 (92%). 8% são do sorotipo 2, e os demais</p><p>sorotipos ainda não foram identificados. Porém em 2012-2013, o predominante era o Den-4. Ou</p><p>seja, daqui a alguns anos, é provável que outro sorotipo seja o predominante. Os meses em que</p><p>mais há acometimento são de março a julho (período chuvoso). O grande problema é que</p><p>infecções também ocorrer em períodos não chuvosos, e nesses casos, os profissionais de saúde</p><p>raramente suspeitam de dengue, o que pode levar a um maior risco de letalidade.</p><p>OBS.: a nível de diagnóstico, não é importante identificar o sorotipo; isso é feito para que se saiba</p><p>os sorotipos circulantes</p><p>Quando o indivíduo é infectado com Den-1, por exemplo, desenvolve resposta imune contra esse</p><p>sorotipo, a qual dura por muitos anos. Num período de até 3 meses, se o indivíduo se infectar</p><p>com outro sorotipo, ele estará com níveis de anticorpos e células elevados o suficiente para</p><p>debelar a nova infecção. Passado esse período, os níveis começam a cair, e é quando o risco de</p><p>gravidade começa (3 meses - 5 anos). Depois de 5 anos, se o indivíduo se infectar novamente,</p><p>com outro sorotipo, o comportamento será de uma infecção primária.</p><p> Até 3 meses, se houver anticorpos neutralizantes – há proteção. Nesse período se espera</p><p>que os níveis de anticorpos sejam o suficiente para neutralizar até mesmo uma infecção</p><p>por outro sorotipo.</p><p>Existe uma série de antígenos comuns aos sorotipos, e alguns imunodominantes para</p><p>cada sorotipo (proteínas E e M). Enquanto houver anticorpos o suficiente, haverá</p><p>neutralização.</p><p> A partir de 3 meses, anticorpos subneutralizantes - risco de dengue grave. Esses</p><p>anticorpos atrapalham a resposta imune específica contra o sorotipo em questão. Até que</p><p>haja um novo desenvolvimento de imunidade adaptativa, o indivíduo pode ir a óbito.</p><p>Os anticorpos recebidos pelo recém-nascido a partir da mãe funcionam da mesma forma. Até 3</p><p>meses, se houver anticorpos neutralizantes, há proteção. Depois de 3 meses, com os anticorpos</p><p>subneutralizantes, há risco de dengue grave. Existe risco de aborto, complicação hemorrágica e</p><p>parto prematuro.</p><p>DENGUE GRAVE</p><p>Os fatores de risco da dengue são:</p><p> Virulência da cepa (por ex. sorotipo 2)</p><p>Ordem de virulência: DEN-2 > DEN-3 > DEN-4 > DEN-1</p><p>Apesar disso, é possível encontrar casos graves mesmo com o sorotipo 1. Então, só a</p><p>virulência da cepa não explica a gravidade da dengue.</p><p> Anticorpos heterólogos pré-existentes (até 5 anos)</p><p>Um anticorpo homólogo é aquele que reage contra o sorotipo que induziu sua produção.</p><p>O anticorpo é heterólogo quando reage contra outro sorotipo, pelos antígenos que eles</p><p>têm em comum.</p><p> Anticorpos maternos circulantes 3-6 meses de idade</p><p> Idosos, pacientes portadores de asma, cardiopatas</p><p>Existem fatores relacionados ao vírus, como a virulência da cepa, e fatores relacionados ao</p><p>hospedeiro, como a presença de anticorpos prévios, co-morbidades e fatores genéticos</p><p>(polimorfismos).</p><p>Existem três teorias que procuram explicar a gravidade da dengue:</p><p> Teoria 1: Relacionada com a virulência da cepa infectante</p><p> Teoria 2 (Teoria de Halstead): Relacionada com infecções sequenciais decorrentes de</p><p>diferentes sorotipos do vírus da dengue, em um período de 3 meses a 5 anos</p><p> Teoria 3: Hipótese de multicausalidade associada às teorias 1 e 2, e co-morbidades</p><p>(hipertensão arterial, asma brônquica, doença respiratória grave)</p><p>TRANSMISSÃO</p><p>A transmissão da dengue ocorre da seguinte forma:</p><p> O mosquito se infecta</p><p>quando pica um</p><p>indivíduo que está no</p><p>período virêmico ou</p><p>fase aguda (5 dias, a</p><p>partir do início da</p><p>febre). Quando o</p><p>indivíduo entra na</p><p>convalescência, não é</p><p>mais possível infectar</p><p>o mosquito, é preciso</p><p>ter o vírus circulante.</p><p> Dentro do mosquito,</p><p>ocorre o período de</p><p>incubação extrínseca, em que o vírus se prolifera e se aloja nas glândulas salivares;</p><p> Depois de cerca de 8 dias, o mosquito já pode infectar outros humanos;</p><p> O período de incubação no homem, chamado de incubação intrínseca, é de 2-7 dias. A</p><p>partir de então, o indivíduo entra no período virêmico.</p><p>INFECÇÃO E IMUNOPATOGENIA</p><p>As principais células em que o vírus é encontrado são os monócitos e macrófagos. Porém,</p><p>também é possível encontra-los em linfócitos B, hepatócitos, células dendríticas, células</p><p>endoteliais e células da medula óssea. Um dos principais receptores do vírus é o DC-SIGN (lectina</p><p>receptor de manose), mas também pode haver envolvimento dos receptores de Fc.</p><p>Em relação à gravidade da dengue, se fala no termo</p><p>Amplificação Dependente de Anticorpos (ADE).</p><p>Quando o indivíduo é infectado por um sorotipo (ex.</p><p>Den-1), produz anticorpos contra os antígenos</p><p>dominantes e contra os antígenos comuns aos</p><p>sorotipos. Depois de 3 meses, os anticorpos se</p><p>tornam subneutralizantes, e se ele se infectar com o</p><p>sorotipo 2, não haverá neutralização.</p><p>Então, quando os anticorpos heterólogos (que não</p><p>são contra os peptídeos dominantes) internalizarem</p><p>a partícula viral no monócito, através do receptor Fc</p><p>de IgG em sua superfície, o vírus infecta a célula, por não ter sido neutralizado pelo anticorpo, e</p><p>prolifera dentro do monócito. Então, o monócito produz citocinas pró-inflamatórias e</p><p>mediadores lipídicos, por isso, esse fenômeno é chamado de sepse-like.</p><p>OBS.: a sepse, geralmente, é induzida pelo lipídio A do LPS ou proteínas de gram-positivas, e está</p><p>associada a bactérias e não a vírus. Por isso, se diz que a dengue leva a um fenômeno sepse-like,</p><p>porque o monócito não é capaz de eliminar as partículas virais e, em resposta, produz citocinas</p><p>pró-inflamatórias e mediadores lipídicos, os quais levam ao aumento da permeabilidade vascular.</p><p>É possível que o mesmo processo aconteça com linfócitos T. Em pacientes com sepse-like, se</p><p>observa a presença de fragmentos C3a e C5a do complemento (anafilotoxinas e quimiotáticos).</p><p>O anticorpo anti-NS1 (não estrutural, do inglês non-structural) é produzido contra o NS1, o qual</p><p>possui homologia estrutural com proteínas de membrana de plaquetas e com fibrinogênio. Isso</p><p>pode levar o indivíduo a produzir anticorpos contra plaquetas (causando plaquetopetina) e</p><p>fibrinogênio (importante para formação de fibrina e coágulo), o que leva</p><p>a um fenômeno</p><p>hemorrágico.</p><p>Esses anticorpos podem induzir produção de citocinas via NFkb, através de ligação a FcR-IgG em</p><p>macrófagos e células dendríticas, e há uma correlação entre C3a/C5a e anti-NS1 e com antígenos</p><p>NS1.</p><p>ATENÇÃO: não se fala mais em dengue hemorrágica, mas sim em gravidade da dengue, a qual</p><p>está vinculada ao extravasamento de plasma. A sepse ocorre porque as citocinas levam a um</p><p>aumento de permeabilidade vascular tão alto que não é possível reverter. Além disso, existem</p><p>também os anticorpos contra plaquetas e fibrinogênio, que favorecem a hemorragia por</p><p>impedirem a coagulação.</p><p>O macrófago infectado produz</p><p>diversas citocinas. IL-12 ativa</p><p>células NK, as quais produzem</p><p>INF-gama e ativam mais os</p><p>macrófagos. O TNF-alfa induz</p><p>iNOS, o que aumenta a</p><p>produção de NO. Há ainda a</p><p>produção do Fator Ativador</p><p>de Plaquetas (PAF), de leucotrienos (LT) e de prostraglandinas (PG). O efeito cumulativo de todos</p><p>esses fatores leva ao aumento da permeabilidade vascular.</p><p>O que se observa é uma desordem vascular, pois está havendo plaquetopenia causada pelos</p><p>anticorpos contra plaquetas, além de haver anticorpos contra fibrinogênio. Por outro lado, se</p><p>tem a presença do PAF, o que leva a uma descompensação hematológica e circulatória.</p><p>Com o aumento da permeabilidade vascular, se perde plasma para o interstício. Então, um ponto</p><p>muito importante no paciente com dengue é o hematócrito, que indica se o plasma está</p><p>diminuído. Mesmo que o paciente esteja com os níveis normais, é importante acompanhar a</p><p>sequência de exames, pois se houver um aumento de 20% do seu valor inicial, indica</p><p>hemoconcentração, mesmo que esteja dentro da faixa de normalidade. Se não for tomada uma</p><p>medida urgente, o indivíduo pode chegar a óbito em menos de 24 horas.</p><p>A plaquetopenia, apesar de ser importante, não necessariamente indica gravidade.</p><p>Essa resposta inflamatória exacerbada causa</p><p>fenômenos paradoxais, levando a uma desordem</p><p>circulatória. É possível observar quimiotaxia de</p><p>neutrófilos, vasodilatação, aumento de</p><p>permeabilidade vascular, formação de microtrombos</p><p>e hemorragia.</p><p>A trombocitopenia se deve à presença de vírus nas</p><p>células da medula óssea, ao consumo aumentado de</p><p>plaquetas por conta do PAF, à presença de</p><p>anticorpos anti-plaquetários (paradoxal), e ao fato de</p><p>que a produção na medula óssea é incapaz de</p><p>compensar o consumo aumentado.</p><p>A indicação de transfusão só é feita quando o paciente está abaixo de 30.000 plaquetas/mm, na</p><p>presença de hemorragia ativa ou manifestação clínica sugestiva de hemorragia intracraniana.</p><p>O risco de coagulação vascular disseminada ocorre por conta da homologia estrutural entre a</p><p>proteína E da dengue e o plasminogênio e por conta dos microtrombos na microcirculação. Isso</p><p>pode levar à obstrução de pequenos vasos, e pode acometer cérebro, pulmões, coração e rins.</p><p>O risco de hemorragia ocorre pelo consumo aumentado de plaquetas e fatores de coagulação.</p><p>FASES DA DENGUE</p><p>Normalmente, a fase aguda</p><p>da dengue demora 5 dias,</p><p>mas isso pode variar de</p><p>pessoa para pessoa. A partir</p><p>do sexto dia, o indivíduo</p><p>entra na fase de</p><p>convalescença. A dengue</p><p>geralmente causa febre alta</p><p>em sua fase aguda; se a</p><p>febre acabar antes dos 5</p><p>dias – defervescência</p><p>precoce – é preciso tomar</p><p>cuidado, porque é nesse</p><p>período que o indivíduo</p><p>corre risco de entrar em</p><p> Produção de IL-12 (monócitos)</p><p> Produção de IL-1, TNF-α, IL-6</p><p>(monócitos)</p><p> Produção de IL-2 (Th1)</p><p> Produção de IFN-gama (NK, Th1)</p><p> Produção de IL-10 (Th2) – temporário</p><p> Produção de prostaglandinas,</p><p>leucotrienios, fator ativador de</p><p>plaquetas</p><p> Produção de NO</p><p> Produção de proteínas de fase aguda</p><p>(fatores do C, fibrinogênio, lectina</p><p>ligante manose, proteína C reativa)</p><p>choque e ocorrer sangramento.</p><p>Lembrando que: as plaquetas podem estar diminuídas mesmo em casos em que não há</p><p>gravidade, então é importante acompanhar a concentração do hematócrito. Da mesma forma</p><p>que a sepse, a intervenção na dengue deve ser rápida, pois a situação do paciente pode chegar a</p><p>um ponto irreversível.</p><p>A viremia só ocorre na fase aguda, então os vírus só podem ser detectados nos primeiros 5 dias.</p><p>Depois disso, começa a soro-conversão, com o aparecimento primeiro de IgM e depois de IgG.</p><p>EVOLUÇÃO DA DENGUE</p><p>A classificação da dengue é feita da forma</p><p>demonstrada ao lado.</p><p>A infecção pode ser sintomática ou assintomática.</p><p>A dengue sintomática pode ser com ou sem sinais</p><p>de alarme.</p><p>A dengue grave é caracterizada por grave</p><p>extravasamento de plasma, hemorragia grave e</p><p>grave disfunção de órgãos.</p><p>Um caso suspeito de dengue é definido como</p><p>“Qualquer pessoa que tenha estado nos últimos 14 dias em áreas com casos de dengue e/ou de</p><p>Aedes aegypti e: febre (entre 2-7 dias) e 2 ou mais das seguintes manifestações: náuseas,</p><p>vômitos, exantema, mialgia, artralgia, cefaleia, dor retroorbitária, petéquias, prova do laço</p><p>positiva, leucopenia” (Secretaria da Saúde do Ceará, 30/12/2015)</p><p>Dengue sem sinais de alarme</p><p> Febre alta (39° a 40°), de início abrupto, duração média de 5 dias</p><p> Exantema e prurido cutâneo podem ocorrer, geralmente, no 5º dia, quando começa a</p><p>produção de anticorpos. Os anticorpos ativam complemento e as anafilotoxinas C3a e C5a</p><p>levam à desgranulação dos mastócitos e consequente liberação de histamina.</p><p> Sem fenômenos hemorrágicos</p><p> Pode haver plaquetopenia</p><p> Prova do laço negativa.</p><p>As manifestações clínicas incluem (em sequência decrescente de frequência):</p><p> Febre</p><p> Cefaleia</p><p> Mialgia</p><p> Anorexia</p><p> Dor retrorbitária</p><p> Náuseas</p><p> Artralgias</p><p> Prostração</p><p> Vômitos</p><p> Prurido</p><p>Dengue com sinais de alarme</p><p>Ocorre no período de defervescência da febre:</p><p> Dor abdominal intensa e contínua;</p><p> Dor à palpação do abdômen;</p><p> Vômitos persistentes;</p><p> Acúmulo de líquidos (ascites, derrame pleural, pericárdico);</p><p> Sangramento de mucosas, letargia ou irritabilidade;</p><p> Hipotensão postural (lipotimia);</p><p> Hepatomegalia maior do que 2 cm;</p><p> Aumento progressivo do hematócrito;</p><p> Queda abrupta de plaquetas.</p><p>A nomenclatura “dengue hemorrágica” foi retirada justamente porque existem sinais de alarme</p><p>que não se encaixam na categoria de hemorrágica.</p><p>No período de defervescência precoce, deve-se acompanhar cuidadosamente o paciente, pois é</p><p>quando ele corre esses riscos.</p><p>Dengue grave</p><p> Choque devido ao extravasamento grave de plasma (aumento do hematócrito)</p><p> Hipotensão arterial</p><p> Sangramento grave</p><p> Dano hepático importante (AST ou ALT>1000)</p><p> Alteração da consciência, miocardite ou outros órgãos</p><p>Tudo isso acontece, normalmente, até o 5º dia. Por isso é importante monitorar o paciente, pois</p><p>a evolução do quadro pode ser muito rápida.</p><p>PROVA DO LAÇO</p><p>A prova do laço não tem uso restrito a dengue, mas serve para outras</p><p>patologias também. Ela avalia a fragilidade capilar e plaquetopenia.</p><p>O manguito é posicionado no ponto médio entre pressão arterial sistólica</p><p>e pressão arterial diastólica por 5 minutos. Então, se mede uma área de</p><p>2,5 cm² e as petéquias (pequenos pontos de hemorragia) formadas nessa</p><p>região são contadas.</p><p>A prova do laço é considerada positiva se houver 10 ou mais petéquias em</p><p>crianças, e mais de 20 petéquias em adultos.</p><p>A positividade pode ocorrer em outras doenças, como febre amarela,</p><p>sepse, rubéola e leptospirose; mas é uma forma de identificar a gravidade</p><p>da dengue.</p><p>É comum confundir dengue com leptospirose, pois ambas têm mais chance de ocorrer em</p><p>períodos de chuva. Um método de diferenciar seria a contagem de neutrófilos, pois a</p><p>leptospirose é causada por bactérias e, portanto, induz neutrofilia.</p><p>Vale ressaltar que a hemorragia aqui é induzida. Porém, também podem ocorrer petéquias por</p><p>hemorragia espontânea, em diversas localidades do corpo, o que consiste em um sinal de alarme.</p><p>DIAGNÓSTICO LABORATORIAL</p><p>Na fase aguda (0-5 dias), deve-se fazer coleta diária para hemograma completo (contagem de</p><p>plaquetas, hematócrito).</p><p>O isolamento do vírus só é possível nessa fase.</p><p>Hematócrito</p><p>Os valores de referência do</p><p>hematócrito para adultos</p><p>encontram-se na tabela ao</p><p>lado.</p><p>Deve-se manter em mente que,</p><p>mesmo que os valores estejam</p><p>na faixa de normalidade, se</p><p>houver um aumento de 20% em</p><p>relação ao valor anterior, é</p><p>indício de hemoconcentração.</p><p>Detecção da proteína NS1</p><p>Uma nova abordagem consiste na detecção da proteína</p><p>NS1, que é uma proteína não estrutural participante da</p><p>replicação viral, e comum a todos os sorotipos.</p><p>É detectável até o 5º dia, e o melhor dia para detecção</p><p>é o 3º. O teste tem especificidade e sensibilidade</p><p>elevadas, e consiste em um ensaio em sanduíche.</p><p>Resultados negativos em infecções secundárias podem</p><p>ocorrer em até 14%, ou seja, um resultado negativo não</p><p>necessariamente exclui dengue.</p><p>A proteína é detectável independentemente do</p><p>sorotipo envolvido.</p><p>Pesquisa de IgA- Teste de imunocromatografia</p><p>A pesquisa de IgA tem sensibilidade</p><p>diagnóstica maior que a de IgM,</p><p>porque esta começa a ser detectada</p><p>a partir do 5º dia, enquanto a IgA é</p><p>detectada a partir do 1º dia.</p><p>O PCR tem positividade nos 5</p><p>primeiros dias, quando há viremia.</p><p>Porém não é feito na rotina, apenas</p><p>nos centros de referência.</p><p>O ELISA de captura de IgM é o gold standard e, normalmente, só é encontrado nos centros de</p><p>referência.</p><p>Diagnóstico na fase de convalescença</p><p>Os testes sorológicos realizados nessa fase são o ensaio de captura (MAC) para IgM (~5-6º dia) e</p><p>IgG (~8-12º dia) contra os 4 sorotipos, ou teste rápido IgM/IgG.</p><p>A análise dos testes rápidos é feita da seguinte maneira:</p><p> Positivo para IgM: fase aguda da dengue</p><p> Positivo para IgG: convalescença ou infecção passada</p><p> Positivo para IgM e IgG: fase aguda da nova infecção, com IgG de uma infecção passada</p><p>OBS.: os testes não diferenciam sorotipo.</p><p>Evolução sorológica da dengue</p><p>Na fase aguda, observa-se viremia. A IgM é esperada na infecção primária; a IgG indica infecção</p><p>secundária e que o indivíduo está em fase de cura ou convalescença. IgM juntamente com IgG</p><p>indica infecção secundária, sendo a IgG da infecção passada, e a IgM da infecção atual.</p><p>Como mostrado no</p><p>gráfico, na fase</p><p>aguda, é possível</p><p>encontrar viremia,</p><p>isolar o vírus, e</p><p>detectar RNA, NSI e</p><p>outros antígenos.</p><p>Então, começa a</p><p>produção de IgM na</p><p>infecção primária, e</p><p>também na secun-</p><p>dária. A IgG aprece</p><p>na infecção primá-</p><p>ria e permanece,</p><p>aparecendo tam-</p><p>bém na secundária.</p><p>Isolamento do vírus</p><p>A coleta de sangue para o isolamento do vírus deve ser feita até o 5º dia. Em casos de óbito, o</p><p>isolamento do vírus pode ser de fígado, baço, linfonodos, timo.</p><p>Esse método serve para estudos epidemiológicos, ou seja, para que saiba quais são os vírus</p><p>circulantes, e nos casos de óbito, para confirmar se o indivíduo faleceu por conta da dengue.</p><p>O vírus pode ser identificado por biologia molecular ou por cultura. A técnica de</p><p>imunofluorescência indireta usada aqui é um pouco diferente do usual, pois não se procura por</p><p>anticorpos, e sim por antígenos. A amostra de soro é incubada (até o 5º dia) com células de Aedes</p><p>albopictus, e essas células são infectadas com o vírus que está no soro do paciente. A reação é</p><p>revelada com anticorpos monoclonais contra os sorotipos específicos.</p><p>O método é chamado de indireto, porque os antígenos pesquisados estão no soro do paciente,</p><p>e não na biópsia.</p><p>MANEJO TERAPÊUTICO</p><p>Os medicamentos indicados são paracetamol e dipirona. O uso de outros AINES, como AAS,</p><p>ibuprofeno (Advil), cetoprofeno (Profenid), diclofenaco (Cataflam), nimesulida (Nisulid) está</p><p>contraindicado.</p><p>Na dengue sem sinais de alarme (leve), se faz hidratação oral (adultos – 60 a 80 ml/kg/dia); já na</p><p>dengue com risco de complicações, a hidratação é endovenosa.</p><p>PROFILAXIA</p><p>As principais medidas profiláticas são o controle do vetor e a vacina.</p><p>Infecção do mosquito com Wolbachia</p><p>Além do controle com inseticidas, existe um projeto para infectar os mosquitos com uma bactéria</p><p>chamada Wolbachia pipientis (Projeto Eliminar a Dengue, Fiocruz). É uma bactéria gram negativa</p><p>intracelular, presente na natureza, que infecta artrópodes. Ela é transmitida para os ovos e tem</p><p>uma incompatibilidade citoplasmática com o vírus da dengue, então o mosquito infectado com</p><p>a bactéria não é infectado com o vírus da dengue.</p><p>Quando o macho e a</p><p>fêmea estão infecta-</p><p>dos, toda a prole nasce</p><p>com a bactéria; da</p><p>mesma forma acontece</p><p>quando só a fêmea está</p><p>infectada. Quando só o</p><p>macho está infectado,</p><p>os ovos não originam</p><p>larvas.</p><p>Além disso, os mosqui-</p><p>tos infectados vivem</p><p>por menos tempo.</p><p>Se um mosquito infectado com a Wolbachia picar um indivíduo infectado, a bactéria bloqueia o</p><p>vírus e o mosquito não se infecta com a dengue. Então, se o mosquito picar outro indivíduo, ele</p><p>não vai adquirir dengue.</p><p>Um dos problemas é que quando analisaram os mosquitos que haviam sido liberados no</p><p>ambiente, notaram que a frequência da Wolbachia nos mosquitos diminuiu.</p><p>A dispersão no ambiente é feita com os ovos infectados.</p><p>Vacina para dengue</p><p>Essa é uma vacina quimérica, que usa duas espécies diferentes. Nesse caso, está sendo usado o</p><p>genoma do vírus da febre amarela e da dengue. O genoma da febre amarela é o que codifica as</p><p>proteínas não estruturais;</p><p>o diferencial para o</p><p>genoma da dengue são os</p><p>genes que codificam as</p><p>proteínas M e E.</p><p> Aprovada pela ANVISA em 28/12/2015;</p><p> Vacina quimérica (dengue-febre amarela) tetravalente (contra os 4 sorotipos);</p><p> Aprovada para uso na faixa etária de 9 a 45 anos de idade (3 doses com intervalo de 6</p><p>meses);</p><p> 64,7% eficácia da vacina contra dengue</p><p> 80,3% eficácia contra hospitalização</p><p> 95,5% eficácia contra dengue grave</p><p> Eficácia: 50.3% (sorotipo 1), 42.3% (sorotipo 2), 74,0% (sorotipo 3),77.7% (sorotipo 4).</p><p>Chikungunya</p><p>A palavra chikungunya deriva da língua Makonde e significa “aquele que se dobra”. A incidência</p><p>é maior em períodos chuvosos. O vírus é transmitido, principalmente, pelo Aedes aegypti, e</p><p>pertence à família Togaviridae e gênero Alphavirus, sendo um vírus de RNA fita simples.</p><p>Mais de 90% dos pacientes acometidos se queixam de poliartralgia; a mortalidade é rara, mas</p><p>pode haver cronificação da doença.</p><p>Pode haver transmissão vertical, e quando ocorre, geralmente, a infecção neonatal é grave. A</p><p>transmissão via transfusão sanguínea é rara.</p><p>As características da chikungunya incluem:</p><p> Febre alta com início abrupto;</p><p> Artralgias em pequenas e grandes articulações;</p><p> Exantemas com ou sem lesões (difere de dengue e zika, em que normalmente não há</p><p>lesões);</p><p> Inchaço e edema;</p><p> Baixa mortalidade;</p><p> Alta morbidade.</p><p>Os indivíduos infectados, geralmente, são sintomáticos, mas 3-28% são assintomáticos. A</p><p>evolução é benigna, com duração de 10 dias, mas existem grupos de risco, como idosos, crianças</p><p>abaixo de 2 anos de idade e co-morbidades, que geralmente são condições que acometem as</p><p>articulações.</p><p>O diagnóstico molecular pode ser feito até 8º dia (quando ainda há viremia), e o sorológico é</p><p>feito a partir do 7º dia. Atualmente existem kits para o teste sorológico (IgM e IgG) utilizados na</p><p>rotina.</p><p>O manejo terapêutico envolve hidratação, antitérmicos e analgésicos. Na fase inicial, quando</p><p>ainda não se tem certeza do diagnóstico, todas as condições são tratadas como dengue, para que</p><p>não haja riscos. Apesar de ser possível fazer a detecção de NS1 ou IgA nos primeiros dias da</p><p>dengue, um resultado negativo nesse teste não descarta dengue, por isso é necessário ter esse</p><p>cuidado, uma vez que a dengue tem alto risco de mortalidade nos primeiros dias. Portanto, os</p><p>únicos analgésicos indicados são paracetamol e dipirona, pois os demais AINES podem exacerbar</p><p>o fenômeno hemorrágico.</p><p>FASES E EVOLUÇÃO</p><p>Umas das diferenças</p><p>entre dengue e chi-</p><p>kungunya é que a</p><p>fase aguda da den-</p><p>gue só dura em</p><p>torno de 5 dias, en-</p><p>quanto a da chikun-</p><p>gunya dura cerca de</p><p>10 dias, e depois</p><p>dela, pode haver</p><p>a</p><p>fase subaguda, que</p><p>dura por volta de 3</p><p>meses e pode se tor-</p><p>nar crônica. A crôni-</p><p>ca acomete pessoas</p><p>com fatores de risco,</p><p>que já têm predispo-</p><p>sição a artralgias.</p><p>Os fatores de risco</p><p>aqui diferem dos da dengue, pois nesse caso são as articulações que estão sendo acometidas.</p><p>As alterações laboratoriais que podem ocorrer incluem:</p><p> Trombocitopenia moderada (100.000/mm3);</p><p> Linfopenia – menor que 1.000 células/mm3;</p><p> PCR / VHS aumentados;</p><p> Elevação discreta das transaminases;</p><p> Leucopenia – geralmente menor que 5.000 células/mm3</p><p> Neutropenia</p><p>Essas alterações não são o suficiente para diferenciar se é dengue.</p><p>As diferenças entre chikungunya e</p><p>dengue (sublinhadas no quadro ao</p><p>lado) incluem a poliartralgia, e os</p><p>sinais graves da dengue.</p><p>Além disso, o RNA pode ser detectado</p><p>em dias diferentes, o exantema com</p><p>lesões só aparece na chikungunya, e</p><p>somente esta pode cronificar.</p><p>A intensidade dos sintomas em cada</p><p>doença é comparada na tabela ao</p><p>lado. Lembrando que a mortalidade da dengue</p><p>está associada à hemorragia e choque, e ambos</p><p>são raros na chikungunya.</p><p>O caso suspeito de chikungunya é definido</p><p>como “paciente com febre de início súbito</p><p>maior que 38,5°C e artralgia, ou com artrite</p><p>intensa de início agudo, não explicado por</p><p>outras condições, sendo residente ou tendo</p><p>visitado áreas endêmicas ou epidêmicas até</p><p>duas semanas antes de início dos sintomas, ou</p><p>que tenha vínculo epidemiológico com caso</p><p>confirmado.”</p><p>O caso confirmado é definido como “caso</p><p>suspeito com um dos seguintes parâmetros</p><p>laboratoriais nos testes específicos para o diagnóstico de CHIKV:</p><p> Isolamento viral positivo;</p><p> Detecção de RNA viral por RT-PCR;</p><p> Detecção de IgM em uma única amostra de soro (coletada na fase aguda ou</p><p>convalescente);</p><p> PRNT positivo para CHIKV em uma única amostra de soro (coleta durante a fase aguda ou</p><p>convalescente).”</p><p>O isolamento viral e RT-PCR não são procedimentos de rotina e só são feitos nos centros de</p><p>referência. O teste de rotina é a detecção de IgM e IgG.</p><p>DIAGNÓSTICO LABORATORIAL</p><p>IgM anti-Chikungunya (Teste de imunocromatografia)</p><p>Esse é um teste relativamente barato, que também existe para detecção de IgG.</p><p>A leitura é feita comparando a linha do padrão com a do resultado, como mostrado a seguir.</p><p>Mesmo que a linha do teste esteja clara, o resultado é considerado positivo.</p><p>Esse teste pode ser feito a partir do 7º dia.</p><p>ELISA anti-Chikungunya</p><p>Nesse teste, o resultado mostra anticorpos IgG e IgM, e é dado como:</p><p> Não reagente: < 0,8</p><p> Inconclusivo: 0,8 – 1,1</p><p> Reagente: > 1,1</p><p>Testes de Neutralização por Redução de Placa (PRNT)</p><p>Esse teste é feito numa placa de crescimento viral (100 unidades formadoras de placas), que é</p><p>incubada com diluições do soro do paciente.</p><p>Se houver 100% das placas virais, é sinal de que não há anticorpos; se houver redução de mais</p><p>de 90% das placas, indica que os anticorpos estão presentes.</p><p>Não é um teste de rotina, sendo utilizado para estudos epidemiológicos, desenvolvimento de</p><p>vacinas e outras pesquisas.</p><p>Detecção dos marcadores</p><p>A viremia pode ser</p><p>detectada até o 8º dia. Os</p><p>picos máximos de IgM</p><p>ocorrem no 7º dia, enquanto</p><p>IgG é detectada a partir do</p><p>9º dia.</p><p>Por outro lado, a viremia só é</p><p>detectada na dengue até o</p><p>5º dia, e se for encontrado</p><p>IgG, é apenas indício de que</p><p>o indivíduo teve dengue. Já</p><p>com a chikungunya, pode</p><p>haver cronificação, e a presença de IgG pode auxiliar no diagnóstico de eventuais artralgias.</p><p>Os testes na fase aguda da chikungunya são:</p><p> IgM (a partir do 7º dia);</p><p> Elevação de 4 vezes dos níveis de IgG em amostras sequenciais;</p><p> RT-PCR ou isolamento viral (até o 8º dia).</p><p>OBS.: a IgM começa a aparecer à medida que a viremia diminui. Como a viremia desaparece por</p><p>volta do 8º dia, o ideal é esperar até o 7º para detectar IgM.</p><p>Nos centros de referência, são feitos os seguintes testes sorológicos:</p><p> ELISA para IgM de captura (Mac-IgM-ELISA)</p><p> Teste de neutralização por redução de placas (PRNT)</p><p>No geral, o que se espera em relação aos marcadores é:</p><p>O gráfico a seguir resume a evolução da chikungunya:</p><p>MANEJO TERAPÊUTICO</p><p>Na fase aguda, como ainda não se sabe se é um caso de dengue ou de chikungunya, o manejo é</p><p>feito da mesma forma: paracetamol e dipirona (evitando outros AINES) e hidratação oral.</p><p>Nas fases subaguda e crônica, o manejo inclui injeções intra-articulares de corticoide, AINE tópico</p><p>ou oral e metotrexato. Considera-se o uso de morfina em casos de analgesia de difícil controle.</p><p>Isso é possível porque a partir do 10º dia, já se pode saber que não se trata de dengue.</p><p>Zika</p><p>Há duas linhagens do zika vírus, uma africana e uma asiática, sendo que a do Brasil descende da</p><p>asiática. Ao contrário da chikungunya, 80% dos casos é assintomático. O vírus afeta todos os</p><p>grupos etários e ambos os sexos, e a imunidade induzida é permanente; é uma doença</p><p>autolimitada e febril. Ainda não existe vacinação, e os testes sorológicos parecem apresentar</p><p>reação cruzada com o vírus da dengue.</p><p>TRANSMISSÃO</p><p>O zika vírus já foi encontrado nos seguintes fluidos:</p><p> Líquido amniótico</p><p> Esperma</p><p> Sangue</p><p> Leite materno</p><p> Urina</p><p> Saliva</p><p>Porém, existe a dúvida de qual desses fluidos podem estar envolvidos na transmissão, uma vez</p><p>que a presença do vírus em um fluido não necessariamente indica que ele esteja envolvido em</p><p>um mecanismo ativo de transmissão.</p><p>Ainda não se sabe se a transmissão pode se dar através do sangue, do leite materno e de</p><p>acidentes de trabalho. As vias de transmissão já confirmadas são a vetorial, sexual e vertical.</p><p>INFECÇÃO E EVOLUÇÃO</p><p>Após um período de incubação de cerca de 4 dias, os sintomas se manifestam. A partir daí o RNA</p><p>viral aparece em torno dos primeiros 5 dias, e a IgM, a partir do 8º dia.</p><p>Os sinais e sintomas incluem:</p><p> Febre baixa (<38,5º C) por 1 a 2 dias</p><p> Exantemas a partir do 1º ou 2º dia (exantemas pruriginosos, o que não ocorre na dengue)</p><p> Dor muscular leve</p><p> Dor nas articulações leve a moderada</p><p> Conjuntivite não purulenta</p><p> Prurido</p><p>O prurido, apesar de ser um</p><p>sintoma muito característico,</p><p>ainda não tem seu mecanismo</p><p>elucidado na zika, ao contrário</p><p>da dengue, em que se sabe</p><p>que o prurido ocorre por conta</p><p>da ativação do complemento</p><p>induzida pelos anticorpos, o</p><p>que leva à ativação dos</p><p>mastócitos e liberação de</p><p>histamina.</p><p>A frequência das manifesta-</p><p>ções clínicas é demonstrada</p><p>no gráfico ao lado.</p><p>A tabela abaixo apresenta uma comparação da intensidade dos sintomas entre dengue,</p><p>chikungunya e zika.</p><p>Existe um teste para identificar material nucleico de dengue, zika e chikungunya em um só kit, o</p><p>Kit NAT, o que evita a necessidade de fazer os 3 testes separadamente.</p><p>COMPLICAÇÕES</p><p>As complicações da zika são a microcefalia e a Síndrome de Guillain-Barré.</p><p>Microcefalia</p><p>O conceito de microcefalia é a alteração da estrutura e função do cérebro ao nascimento de</p><p>origem pré-natal. É medida através do perímetro, e se considera microcefalia quando está abaixo</p><p>de 2 desvios padrões do que a referência para sexo, idade e tempo de gestação. O diagnóstico</p><p>durante a gestação é feito com ultrassonografia. Na zika, a microcefalia pode ser moderada ou</p><p>grave.</p><p>A microcefalia pode ter outras causas, como:</p><p> Rubéola (primeiras 10 semanas de gestação);</p><p> Citomegalovírus (1o trim > 2o trim > 3o trim);</p><p> Zika vírus (7-18 semanas de gestação);</p><p>INFECCIOSAS</p><p> Síndromes genéticas;</p><p> Deficiências nutricionais (ex.: ácido fólico, vitamina B12);</p><p> Exposição a toxinas (ex.: mercúrio).</p><p>A microcefalia pode ser acompanhada de epilepsia, paralisia cerebral, retardo no</p><p>desenvolvimento cognitivo, motor e fala, além de problemas de visão e audição. Dependendo da</p><p>época em que for acometido, o feto vai ter diferentes alterações, como mostrado no esquema a</p><p>seguir. Quanto mais</p><p>tardiamente o feto for acometido, melhor o seu prognóstico.</p><p>O caso suspeito é definido como toda grávida,</p><p>em qualquer idade gestacional, com doença</p><p>exantemática aguda, excluídas outras hipóteses</p><p>de doenças infecciosas e causas não infecciosas</p><p>conhecidas.</p><p>Um caso confirmado é toda grávida, em</p><p>qualquer idade gestacional, com doença</p><p>exantemática aguda, excluídas outras hipóteses</p><p>de doenças infecciosas e causas não infecciosas</p><p>conhecidas, com diagnóstico laboratorial</p><p>conclusivo para vírus Zika.</p><p>Caso de diagnóstico descartado para vigilância</p><p>é um caso registrado de grávida em qualquer</p><p>idade gestacional, suspeita de infecção pelo</p><p>vírus Zika, com identificação da origem do</p><p>exantema que não seja a infecção por vírus Zika.</p><p>O zika vírus tem um tropismo pelas células do sistema nervoso. Um estudo de 1971 fez uma</p><p>administração do zika vírus em camundongos de 7 dias de idade, e as células de Purkinje do</p><p>cerebelo, bem como células do córtex cerebral, apresentaram-se destruídas.</p><p>O mecanismo envolvido nesse tropismo ainda não foi totalmente elucidado.</p><p>Já foi proposto que o vírus pode aumentar o número de centrossomos, os quais são relacionados</p><p>com o fuso mitótico, causando atraso na mitose, aumento de apoptose e diferenciação</p><p>prematura de neurônios, o que leva a microcefalia.</p><p>Além disso, o zika vírus poderia também estar se associando ao retículo endoplasmático liso, o</p><p>qual pode estar ligado a mecanismos de autofagia. A autofagia é induzida, por exemplo, quando</p><p>há moléculas ou estruturas alteradas na célula, através da formação de um autofagolisossoma,</p><p>cuja formação é auxiliada pelo REL, com liberação de enzimas.</p><p>Síndrome de Guillain-Barré</p><p>A síndrome de Guillain-Barré é uma polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda, que</p><p>geralmente está vinculada a pós-infecções. Ocorre, possivelmente, por mimetismo molecular,</p><p>em que o indivíduo produz anticorpos contra a bainha de mielina.</p><p>As manifestações incluem:</p><p> Formigamento nos pés e mãos;</p><p> Fraqueza muscular simétrica;</p><p> Fraqueza muscular respiratória grave, podendo haver necessidade de ventilação</p><p>mecânica;</p><p> Reflexo ausente ou diminuído dos tendões flexores.</p><p>As principais modalidades de tratamento são plasmafarese e imunoglobulina endovenosa.</p><p>Nessa síndrome, ocorre uma reação inflamatória aguda, com infiltração de linfócitos e</p><p>macrófagos, e desmielinização dos nervos, com a presença de anticorpos contra a bainha de</p><p>mielina. Normalmente, é precedida por uma infecção de 1-3 semanas.</p><p>Pode acometer um ou mais membros, e tem uma taxa de mortalidade de 4%, associada com a</p><p>insuficiência respiratória.</p><p>Entre os indivíduos acometidos pela SGB:</p><p> 50% sofrem parestesias de membros inferiores e superiores (braço, tronco, cabeça,</p><p>pescoço);</p><p> 5-15% são acometidos por oftalmoparesia (lesões em nervos ao redor dos olhos) e ptose</p><p>cerebral;</p><p> 30% sofrem insuficiência respiratória;</p><p> Os esfíncteres são preservados;</p><p> Sintomas por mais de 8 semanas excluem SGB;</p><p> 15 % permanecem sem nenhum déficit residual após 2 anos;</p><p> 5-10% permanecem com sintomas motores e/ou sensitivos;</p><p> 5-7% têm mortalidade associada com insuficiência respiratória, sepse ou embolia</p><p>pulmonar;</p><p> Os casos de pior prognóstico são:</p><p>- Acima de 50 anos de idade;</p><p>- Fraqueza grave por menos de 7 dias;</p><p>- Necessidade de ventilação mecânica.</p><p>O diagnóstico é feito através de proteína aumentada no liquor, com menos de 10 células</p><p>mononucleares em até 80% dos pacientes após a segunda semana.</p><p>O manejo terapêutico se dá pela plasmaferese, ou com imunoglobulina endovenosa (0,4</p><p>g/kg/dia) por 5 dias em casos moderados e graves, antes de 4 semanas. Não é indicado o uso de</p><p>corticóides.</p><p>O tratamento necessita de acompanhamento terapêutico, e muitas vezes são necessários</p><p>múltiplos cursos de administração da imunoglobulina endovenosa.</p><p>Uma hipótese para explicar o funcionamento da imunoglobulina endovenosa envolve a rede</p><p>idiotípica presente nesse composto.</p><p>Quando um anticorpo, com um determinado idiotipo, é produzido contra uma proteína, podem</p><p>ser produzidos anticorpos anti-idiotipos contra ele. Ao sistema formado pelo epítopo, anticorpo</p><p>e anti-idiotipo, se dá o nome de rede idiotípica. A Ig endovenosa tem uma extensa rede idiotípica.</p><p>O problema da SGB é que existem anticorpos interagindo com a bainha de mielina, levando à sua</p><p>destruição por vários mecanismos (NK, citotoxidade mediada por macrófagos, complemento). O</p><p>mecanismo da Ig endovenosa pode ter duas explicações: pode haver uma competição entre o</p><p>idiotipo e os anticorpos, ou anti-idiotipos que reconheçam os anticorpos. Seja qual for o</p><p>mecanismo, a ligação dos anticorpos à bainha de mielina é impedida.</p><p>A plasmafarese consiste em retirar o sangue do paciente (na presença de anticoagulante), o qual</p><p>passa por um sistema que separa o plasma das hemácias. Então, o plasma passa por um</p><p>plasmafiltro, que absorve todos os anticorpos. É preciso enriquecer o plasma, para compensar a</p><p>perda, através da reposição com 4-5% de albumina ou com plasma de doador AB (sem anticorpos</p><p>anti-A e anti-B). O processo deve ser realizado a cada 1 ou 2 semanas e não é isento de risco.</p>