livro FARMACOLOGIA

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<p>Indaial – 2020</p><p>Farmacologia i</p><p>Profª. Iandra Holzmann</p><p>Prof. Marcus Vinicius Pereira dos Santos Nascimento</p><p>1a Edição</p><p>Copyright © UNIASSELVI 2020</p><p>Elaboração:</p><p>Profª. Iandra Holzmann</p><p>Prof. Marcus Vinicius Pereira dos Santos Nascimento</p><p>Revisão, Diagramação e Produção:</p><p>Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI</p><p>Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri</p><p>UNIASSELVI – Indaial.</p><p>Impresso por:</p><p>H762f</p><p>Holzmann, Iandra</p><p>Farmacologia I. / Iandra Holzmann; Marcus Vinicius Pereira</p><p>dos Santos Nascimento. – Indaial: UNIASSELVI, 2020.</p><p>220 p.; il.</p><p>ISBN 978-65-5663-431-9</p><p>ISBN Digital 978-65-5663-432-6</p><p>1. Farmacologia. - Brasil. I. Nascimento, Marcus Vinicius</p><p>Pereira dos Santos. II. Centro Universitário Leonardo da Vinci.</p><p>CDD 615.1</p><p>apresentação</p><p>Olá, acadêmico! Preparado para iniciar seus estudos na Farmacolo-</p><p>gia? Este livro didático está dividido em três unidades, e em cada uma de-</p><p>las serão abordados temas específicos referentes à farmacologia. A ideia do</p><p>livro é apresentar a você, caro acadêmico, os principais conceitos aplicados</p><p>nesta ciência. Estes conceitos serão utilizados no seu cotidiano acadêmico</p><p>e profissional.</p><p>Para que você entenda como cada grupo de medicamento atua é</p><p>necessário que, inicialmente, você compreenda a linguagem empregada</p><p>nesta ciência. Conceitos outrora desconhecidos por você, caro acadêmico,</p><p>serão apresentados para que suas discussões envolvendo medicamentos</p><p>possam ser o mais ricas o possível.</p><p>A primeira unidade consiste em uma introdução da ciência da farma-</p><p>cologia. Nesta unidade conceituaremos a farmacologia, além de discutirmos</p><p>de forma breve a história desta ciência e seu panorama atual. Na sequência,</p><p>você será apresentado a algumas das principais subdivisões da farmacolo-</p><p>gia e suas aplicações práticas. Já no tópico final da unidade, discutiremos o</p><p>desenvolvimento de novos fármacos. Neste tópico você entendera como um</p><p>fármaco é desenvolvido, desde a prancheta do pesquisador no laboratório</p><p>de pesquisa, passando pela indústria para produção em larga escala até che-</p><p>gar no balcão da farmácia.</p><p>Na segunda unidade iremos focar nos conceitos necessários para que</p><p>você, caro acadêmico, entenda a linguagem que esta ciência fala. No primeiro</p><p>tópico você conhecerá os princípios gerais da farmacocinética. Neste tópico</p><p>você aprenderá algumas vias de administração e suas particularidades, além</p><p>das fases que envolvem a farmacocinética. No segundo tópico discutiremos</p><p>os alvos mais comuns para ação de fármacos, focando em receptores,</p><p>canais iônicos, enzimas e transportadores. Já no terceiro tópico, você será</p><p>introduzido ao conceito de farmacodinâmica, para que futuramente consiga</p><p>compreender o mecanismo de ação dos fármacos disponíveis no mercado.</p><p>A terceira, e última unidade tem como objetivo dar um foco maior</p><p>para ação de fármacos específicos no organismo. Por este motivo, no Tópico</p><p>1 desta unidade serão discutidos conceitos de mecanismo de ação. Além</p><p>disso, no Tópico 2, o tema central são os fármacos que atuam sobre o sistema</p><p>nervoso autônomo e periférico. Já no Tópico 3, o foco dos estudos está</p><p>voltado para fármacos que atuam nos processos alérgicos e inflamatórios.</p><p>Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para</p><p>você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há novi-</p><p>dades em nosso material.</p><p>Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é</p><p>o material base da disciplina. A partir de 2017, nossos livros estão de visual novo, com um</p><p>formato mais prático, que cabe na bolsa e facilita a leitura.</p><p>O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova diagra-</p><p>mação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também contribui</p><p>para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo.</p><p>Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente,</p><p>apresenta também este livro no formato digital. Assim, você, acadêmico, tem a possibilida-</p><p>de de estudá-lo com versatilidade nas telas do celular, tablet ou computador.</p><p>Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para</p><p>apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assun-</p><p>to em questão.</p><p>Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas</p><p>institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa</p><p>continuar seus estudos com um material de qualidade.</p><p>Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de</p><p>Desempenho de Estudantes – ENADE.</p><p>Bons estudos!</p><p>NOTA</p><p>Esta será uma jornada de muitos aprendizados relacionados à</p><p>farmacologia. Sem sombra de dúvidas esta disciplina irá servir como norte</p><p>para seu desenvolvimento como profissional farmacêutico!</p><p>Bons estudos!</p><p>Olá, acadêmico! Iniciamos agora mais uma disciplina e com ela</p><p>um novo conhecimento.</p><p>Com o objetivo de enriquecer seu conhecimento, construímos, além do livro</p><p>que está em suas mãos, uma rica trilha de aprendizagem, por meio dela você</p><p>terá contato com o vídeo da disciplina, o objeto de aprendizagem, materiais complemen-</p><p>tares, entre outros, todos pensados e construídos na intenção de auxiliar seu crescimento.</p><p>Acesse o QR Code, que levará ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.</p><p>Conte conosco, estaremos juntos nesta caminhada!</p><p>LEMBRETE</p><p>sumário</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA .................................................................. 1</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA: A CIÊNCIA DOS MEDICAMENTOS .................................. 3</p><p>1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................... 3</p><p>2 O QUE É FARMACOLOGIA? ........................................................................................................... 4</p><p>3 BREVE HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA ................................................................................... 5</p><p>4 A CIÊNCIA ATUALMENTE .............................................................................................................. 9</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1..................................................................................................................... 11</p><p>AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 12</p><p>TÓPICO 2 — SUBDIVISÕES DA FARMACOLOGIA ................................................................. 13</p><p>1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 13</p><p>2 FARMACOLOGIA BÁSICA ............................................................................................................ 14</p><p>3 FARMACOCINÉTICA ...................................................................................................................... 14</p><p>4 FARMACODINÂMICA ................................................................................................................... 16</p><p>5 FARMACOLOGIA DE SISTEMAS ................................................................................................ 17</p><p>6 FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL ........................................................................................... 18</p><p>7 FARMACOLOGIA CLÍNICA .......................................................................................................... 19</p><p>8 ETNOFARMACOLOGIA ................................................................................................................. 20</p><p>9 TOXICOLOGIA .................................................................................................................................</p><p>são conduzidos mudaram</p><p>drasticamente. Imagine, por exemplo, que ensaios conduzidos por Paul Ehrlich,</p><p>no século XIX, eram vagarosos, e conseguiam elucidar respostas a respeito de suas</p><p>“balas mágicas”, uma a uma, frente a sistemas biológicos. Estes estudos levavam</p><p>literalmente uma vida para apresentar respostas sobre uma ou duas moléculas.</p><p>Não existem dúvidas de que a contribuição de todos os farmacologistas</p><p>clássicos nos possibilitaram chegar até este momento na história da ciência,</p><p>mas até mesmo as mentes mais brilhantes da época ficariam estarrecidos com</p><p>a capacidade de pesquisa que a farmacologia ganhou. Adventos tecnológicos</p><p>permitem que uma série de novas moléculas sejam testadas em questão de horas.</p><p>Sistemas biológicos serão testados somente após softwares contendo algoritmos</p><p>refinados apresentarem altas probabilidades de o fármaco em questão ser viável,</p><p>ou seja, não apresentar toxicidade em concentrações acima daquelas necessárias</p><p>para que o efeito terapêutico ocorra. A farmacologia, com o advento da indústria</p><p>farmacêutica, tornou-se uma ciência passível de ser quantificada e, assim, a</p><p>descoberta de novos fármacos passa por diversas fases, como em uma linha de</p><p>produção, para que sejam lançados para o mercado.</p><p>Neste tópico, nós discutiremos ensaios biológicos aplicados à ciência que</p><p>estuda os fármacos, inicialmente discutindo modelos em softwares (in silico),</p><p>na sequência modelos aplicados em células ou enzimas (in vitro) e modelos em</p><p>animais (in vivo). Abordaremos, na sequência, os desafios científicos que existem</p><p>nestes modelos para que seus resultados possam ser extrapolados para ensaios</p><p>em humanos. Finalmente, neste tópico, discutiremos a respeito das fases que</p><p>existem para que um fármaco seja testado em humanos e chegue até o mercado.</p><p>30</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>2 FERRAMENTAS FARMACOLÓGICAS – O CAMINHO PARA</p><p>UM NOVO FÁRMACO</p><p>Para que um novo fármaco se torne de fato um medicamento, diversas</p><p>etapas serão conduzidas pela indústria farmacêutica. Todas estas etapas visam</p><p>a uma molécula que apresente efeito biológico promissor, com baixo potencial</p><p>de toxicidade, mas também viabilidade econômica para produção em larga</p><p>escala. Nada adianta para a indústria descobrir uma molécula inovadora para</p><p>uma doença se o processo de produção industrial desta molécula não for viável,</p><p>ou seja, gere um mínimo de receita. Além disso, estima-se que de cerca de 100</p><p>moléculas em potencial para se tornarem futuros medicamentos, somente um</p><p>chegue à fase final de ensaios clínicos, e estes estudos, entre ensaios laboratoriais</p><p>e processos burocráticos junto a agências reguladoras não costumam demorar</p><p>menos que 10 anos (PANKEVICH et al., 2014; RITTER et al., 2020).</p><p>Então, caro acadêmico, raciocine conosco, se de cada 100 moléculas</p><p>apenas uma é aprovada, o que acontece com as outras 99? E todo o investimento</p><p>que foi feito em estrutura laboratorial e mão de obra qualificada para pesquisa?</p><p>Infelizmente, quando uma molécula não apresenta resultados promissores em</p><p>algum estudo ela vai para biblioteca do laboratório que a descobriu e fica lá,</p><p>até que seja utilizada novamente para alguma outra pesquisa comparativa, ou</p><p>análise da relação de sua estrutura química com atividade. Na maioria das vezes</p><p>estas moléculas servirão somente como base comparativa para outros estudos, e</p><p>não irão tornar-se medicamentos.</p><p>FIGURA 8 – ESTÁGIOS NO DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO FÁRMACO E SUA RELAÇÃO</p><p>COM TEMPO E QUANTIDADE DE MOLÉCULAS QUE SE TORNAM MEDICAMENTOS</p><p>FONTE: Adaptado de RITTER et al. (2020, p. 751).</p><p>É por este motivo que a indústria, na busca por novas moléculas, cos-</p><p>tuma dividir suas pesquisas em diferentes etapas. Os estudos atualmente ini-</p><p>ciam-se com uso de softwares simulando a interação de moléculas com alvos</p><p>conhecidos. Na sequência, as moléculas com resultados promissores são testa-</p><p>das em ensaios biológicos e aí, depois de todos os estudos, podem ser testadas</p><p>em humanos. Vamos começar discutindo os ensaios in silico, ou seja, aqueles</p><p>conduzidos em softwares.</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>31</p><p>3 ENSAIOS IN SILICO – ALVOS VS COMPOSTOS</p><p>Com os conhecimentos adquiridos pelas ciências, como a bioquímica,</p><p>genética e a fisiologia, entende-se hoje a relação que existe entre a expressão</p><p>de determinadas proteínas e funções biológicas, ou processos patológicos nos</p><p>organismos. Além disso, já se encontram disponíveis no mercado uma série de</p><p>medicamentos com diferentes efeitos biológicos e conhecimento profundo a</p><p>respeito de suas interações moleculares (farmacocinética e farmacodinâmica).</p><p>Com estas informações disponíveis em bancos de dados, tornou-se</p><p>imprescindível no desenvolvimento de um novo fármaco a definição de qual será</p><p>o seu alvo. Por exemplo, sabe-se que uma das vias biológicas que controlam os</p><p>processos inflamatórios deriva da atividade das enzimas ciclooxigenases (COX)</p><p>e suas isoformas (COX-1, COX-2 e COX-3). Com estudos no decorrer das últimas</p><p>décadas a relação de inibição destas enzimas com anti-inflamatórios já disponíveis</p><p>no mercado ficou clara. Nestes estudos, percebeu-se que alguns medicamentos</p><p>inibiam todas as isoformas, o que acarretava o aparecimento de alguns efeitos</p><p>adversos, principalmente problemas gástricos. Sabendo que, a isoforma COX-2</p><p>seria a com maior relação em processos inflamatórios, farmacologistas iniciaram</p><p>pesquisas para desenvolver moléculas que fossem inibidoras seletivas desta</p><p>isoforma, ou seja, inibiriam somente a COX-2, sem afetar a atividade biológica</p><p>da COX-1. Desta forma foram desenhadas e lançadas as moléculas classificadas</p><p>como Coxibes (Celecoxibe, Etoricoxibe, Parecoxibe, entre outros), que apresentam</p><p>diferentes graus de seletividade para COX-2. Esta série de moléculas passou a</p><p>apresentar outros eventos adversos a medicamentos após sua comercialização,</p><p>veremos este assunto de forma mais específica no tópico sobre moléculas anti-</p><p>inflamatórias (KUMMER; COELHO, 2002).</p><p>Com a definição de um alvo específico para um novo fármaco, ferramen-</p><p>tas de bioinformática são cada vez mais aplicadas para acessar a probabilidade</p><p>desta molécula apresentar um bom efeito em sistemas biológico. Desta forma,</p><p>uma série de moléculas que apresentam baixa probabilidade de gerar um efeito</p><p>já são descartadas antes mesmo de serem testadas em sistemas biológicos (in</p><p>vitro e in vivo).</p><p>Como um programa de computador consegue identificar estas relações</p><p>apenas com o desenho da molécula em questão? Os dados obtidos de experimentos</p><p>com moléculas inovadoras e estruturas de receptores, ou outras proteínas alvo,</p><p>são arquivados em diferentes bancos de dados on-line. Este é um esforço conjunto</p><p>da comunidade científica para que novas moléculas possam ser geradas com</p><p>maior facilidade e velocidade, evitando inclusive o uso desnecessário de testes</p><p>in vivo (em animais). No quadro a seguir, encontram-se alguns bancos de dados</p><p>disponíveis on-line para desenho de novas moléculas (Quadro 1).</p><p>32</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>QUADRO 1 – BASES DE DADOS QUÍMICAS PARA DESENHO DE NOVAS MOLÉCULAS IN SILICO</p><p>Nome URL</p><p>ACD http://www.mdli.com/</p><p>CHemDB http://cdb.ics.uci.edu/</p><p>DrugBank http://www.drugbank.ca/</p><p>PubChem http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/</p><p>LIGAND http://www.genome.jp/ligand/</p><p>WOMBAT http://www.sunsetmolecular.com/</p><p>ZINC http://zinc.docking.org/</p><p>FONTE: Adaptado de Bernardo e Tong (2012)</p><p>Achou interessante a ferramenta in silico para desenvolvimento de novos</p><p>fármacos? Que tal desenhar a molécula da figura ao lado (ácido acetilsalicílico) utilizando</p><p>o site PubChem? Lá, além de definir o nome da molécula, todas as informações físico-</p><p>químicas, farmacológicas e toxicológicas listadas para a estrutura em questão estão</p><p>compiladas. E, caso a molécula seja inédita, o site ainda elenca moléculas similares que</p><p>podem apresentar atividades semelhantes. Link: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/.</p><p>INTERESSANTE</p><p>Os algoritmos executados por estes softwares são informados de quais são</p><p>as características que um novo fármaco deve</p><p>apresentar. Algumas regras já são</p><p>bem estabelecidas e utilizadas por estes softwares, como a “Regras dos cinco de</p><p>Lipinski” (chama-se desta forma por todos os parâmetros numéricos serem múl-</p><p>tiplos de 5) (POLLASTRI, 2010). Estas regras, determinadas por Christopher Li-</p><p>pinski em 1997, determinam que, para que um fármaco seja bem absorvido e tenha</p><p>atividade por via oral, precisa apresentar as seguintes características químicas:</p><p>• Coeficiente de partição octanol-água (log P) maior ou igual a 5.</p><p>• Massa Molecular menor ou igual a 500 daltons.</p><p>• Aceptores de ligação de Hidrogênio menor ou igual a 10.</p><p>• Doadores de ligação de hidrogênio menor ou igual a 5.</p><p>É claro que os softwares utilizados pela indústria possuem uma capacidade</p><p>enorme de processamento de dados, e provavelmente não estão disponíveis para</p><p>uso público. Além disso, estas indústrias possuem bibliotecas de compostos</p><p>próprios e seus respectivos resultados em análises in silico.</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>33</p><p>Os parâmetros que citamos até o momento são apenas preliminares e di-</p><p>versas outras informações podem ser geradas por estes algoritmos. Por exemplo,</p><p>é comum que estudos avançados in silico usem ferramentas de “docagem molecu-</p><p>lar”. A docagem molecular (do inglês molecular docking: ancoragem molecular) é</p><p>uma metodologia onde, aplicando conhecimentos sobre a molécula a ser testada</p><p>com a proteína alvo em questão, avalia-se a orientação preferencial tridimensio-</p><p>nal para melhor ligação das duas. Desta forma, modificações estruturais podem</p><p>ser sugeridas ainda na fase de in silico para que o fármaco em análise tenha uma</p><p>ligação mais efetiva com o alvo (Figura 9) (MORRIS; LIM-WILBY, 2008).</p><p>FIGURA 9 – ESQUEMA REPRESENTATIVO DE DOCAGEM MOLECULAR</p><p>FONTE: <http://bit.ly/39fYvXZ>. Acesso em: 22 jun. 2020.</p><p>Quanto maior for o poder de previsão da atividade farmacológica por uma</p><p>plataforma in síilico, maior será a economia da indústria com possíveis fracassos</p><p>experimentais em fases adiante do desenvolvimento do novo medicamento. Não</p><p>é por menos que a bioinformática é hoje uma das áreas que mais crescem no ramo</p><p>das pesquisas biológicas, exigindo conhecimento multidisciplinar do profissional</p><p>que atuar nesta área.</p><p>O domínio de ferramentas tecnológicas é uma necessidade presente em</p><p>praticamente todas as áreas de desenvolvimento profissional, desde as ciências da saúde</p><p>até mesmo as tecnológicas. Não poderia ser diferente para a farmácia. Cada vez mais o</p><p>mercado farmacêutico, principalmente na área de pesquisa e desenvolvimento de novos</p><p>produtos, requer profissionais que dominem o manuseio da bioinformática para as mais</p><p>diversas finalidades, como o docking molecular, a análise de sequenciamento genético e a</p><p>simulação da expressão de genes e proteínas.</p><p>IMPORTANTE</p><p>34</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>Ao fim dos testes realizados in silico, a próxima fase do estudo será uma</p><p>análise preliminar em um sistema biológico. É comum que, antes de aplicar o</p><p>composto em questão em células, um ensaio enzimático seja conduzido somente</p><p>com o composto escolhido e com a enzima (ou outro alvo qualquer) em questão.</p><p>Em alguns casos, pode-se aplicar o teste diretamente em células também, ficando</p><p>a critérios do farmacologista definir o próximo passo, baseado nas respostas que</p><p>experimento em si quer responder. Embora os experimentos possam diferir,</p><p>ensaios biológicos de forma geral tem alguns princípios importantes a serem</p><p>seguidos para que gerem uma resposta passível de avaliação.</p><p>4 ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS</p><p>Chamamos de ensaios pré-clínicos, ou ensaios não clínicos, aqueles que</p><p>são conduzidos em matrizes biológicas (in vitro ou in vivo) e antecedem os estudos</p><p>clínicos. Os ensaios clínicos, caro acadêmico são aqueles que são conduzidos</p><p>diretamente em humanos e, portanto, ensaios pré-clínicos visam juntar o máximo</p><p>de informações possível a respeito do fármaco em questão antes de administrá-</p><p>lo em humanos (RITTER et al., 2020). Nos ensaios pré-clínicos geralmente são</p><p>conduzidos os seguintes estudos:</p><p>• Testes para análise de possíveis efeitos agudos danosos, como constrição</p><p>brônquica, disritmias cardíacas ou grandes alterações da pressão sanguínea.</p><p>• Testes preliminares relacionados à toxicidade do fármaco, principalmente a</p><p>genotoxicidade e a determinação da dose não tóxica máxima.</p><p>• Testes de farmacocinética, incluindo aqui estudos a respeito de como este</p><p>fármaco é absorvido, distribuído, biotransformado e eliminado pelo organismo</p><p>e se gera algum metabólito ativo ou tóxico que possa de alguma forma modificar</p><p>seu efeito inicial.</p><p>• Desenvolvimento químico para análise da viabilidade em larga escala da</p><p>extração ou síntese, além da purificação e estabilidade do fármaco.</p><p>Mesmo após a conclusão dos ensaios que possibilitam a entrada do</p><p>fármaco em ensaios clínicos, os ensaios pré-clínicos continuam a serem realizados,</p><p>especialmente aqueles que dizem respeito à toxicidade de longo prazo e</p><p>reprodutiva dos animais.</p><p>Veremos nas próximas páginas alguns ensaios que são conduzidos na fase</p><p>pré-clínica da pesquisa de um novo fármaco, empregando ensaios enzimáticos,</p><p>cultura de células e, posteriormente, animais. No entanto, para isso, devemos</p><p>incialmente entender alguns dos princípios gerais que regem ensaios biológicos.</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>35</p><p>4.1 PRINCÍPIOS GERAIS DOS ENSAIOS BIOLÓGICOS</p><p>O próximo passo na análise de um novo fármaco aplica-se em ensaios</p><p>biológicos. Define-se ensaio biológico como a determinação da potência de</p><p>uma substância com atividade farmacológica a partir da magnitude do efeito</p><p>que produz. Em um primeiro momento a definição pode parecer simples, mas</p><p>lembre-se, caro acadêmico, de que muitas vezes na farmacologia o pesquisador</p><p>está buscando respostas de efeito biológico para fenômenos onde medidas exatas</p><p>não são aplicáveis. Um exemplo disso é a dor: como podemos determinar a dor</p><p>em uma escala, uma vez que diferentes indivíduos respondem a este fenômeno</p><p>de formas diferentes? São diversos exemplos na área da saúde onde as medidas</p><p>muitas vezes devem levar em considerações critérios multifatoriais e subjetivos,</p><p>mas o importante é que as medidas adotadas para que “a magnitude do efeito”</p><p>do fármaco em si seja analisada sejam padronizadas e uniformes.</p><p>Para que estas medidas de efeito biológico sejam de fato descritas,</p><p>assim como em outras ciências, a farmacologia usa na maior parte das vezes a</p><p>comparação do efeito com outras substâncias já conhecidas. Por exemplo, em</p><p>uma situação hipotética, um novo fármaco X está sendo testado para analgesia</p><p>(diminuição da dor) em seu laboratório. Como definir o tamanho do seu efeito?</p><p>Ora, uma maneira simples de medir a eficácia, neste caso, é comparar o novo</p><p>fármaco X a um fármaco conhecidamente analgésico, como a morfina. Assim,</p><p>ao empregar tanto a morfina como o novo fármaco X, nas mesmas doses e em</p><p>condições biológicas similares (mesmas linhagens de cultura de células, mesma</p><p>espécie de cobaias etc.) pode-se chegar à conclusão de quantas vezes maior ou</p><p>menor deve ser a dose do fármaco X para causar um efeito igual ao da morfina.</p><p>Chamamos a morfina neste ensaio de Padrão. O uso de ao menos um fármaco</p><p>“padrão” em ensaios biológicos é de extrema importância, pois ensaios que não</p><p>fazem uso desta ferramenta geralmente não são confiáveis, e acabam não sendo</p><p>passíveis de comparação com outros dados da literatura (RITTER et al., 2020).</p><p>Continuando as ferramentas utilizadas nos princípios gerais dos ensaios</p><p>biológicos, o nosso fármaco X precisa ser testado em uma população que apre-</p><p>sente dor, uma vez que estamos testando o seu provável efeito biológico. Ora,</p><p>se testarmos este fármaco X, ou mesmo a morfina (o nosso padrão), em um</p><p>determinado grupo experimental que não apresente dor, a maior probabilidade</p><p>é que seus efeitos analgésicos não sejam tão evidentes. Assim, em ensaios bio-</p><p>lógicos, principalmente naqueles conduzidos in vitro (em linhagens de células)</p><p>ou in vivo (em diferentes espécies de animais) utiliza-se</p><p>um grupo chamado</p><p>de “Controle Negativo”. A este grupo experimental é induzida uma resposta</p><p>biológica para que os efeitos biológicos do fármaco a ser testado sejam postos a</p><p>prova (GAD, 2007).</p><p>Por exemplo, no caso de um teste de analgesia aplicado em camundongos</p><p>(in vivo), uma metodologia muito comum é o teste de von Frey, onde a sensibilidade</p><p>a um estímulo mecânico na pata dos animais é aplicada. Podemos separar os</p><p>grupos deste experimento da seguinte forma (Figura 10):</p><p>36</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>• Ao grupo de animais que recebeu o fármaco X, denominamos de “Grupo</p><p>Experimental”, pois este grupo é de fato o objetivo do experimento.</p><p>• Ao grupo que receber o fármaco padrão, a morfina, chamamos de “Controle</p><p>Positivo”, pois conhecemos os efeitos analgésicos da morfina e esperamos,</p><p>diante deste tratamento, um desfecho positivo, neste caso, a analgesia.</p><p>• Ao grupo “Controle Negativo”, nenhum tratamento é administrado, assim,</p><p>espera-se que este grupo responda normalmente diante do estímulo nas patas,</p><p>gerando um desfecho negativo: a dor.</p><p>FIGURA 10 – DIVISÃO COMUM DE GRUPOS UTILIZADOS COMO CONTROLES EM</p><p>EXPERIMENTOS BIOLÓGICOS</p><p>FONTE: O autor (2020)</p><p>Todas estas condições experimentais que comentamos, como a definição</p><p>de grupos experimentais (controle negativo, positivo e grupo experimental),</p><p>a quantidade de indivíduos que irá compor cada grupo, o fármaco padrão a</p><p>ser aplicado como fator de comparação (padrão), tempos de tratamentos e</p><p>muitas outras variáveis devem ser definidas muito antes do início do ensaio. A</p><p>organização destas variáveis chama-se desenho experimental, ou planejamento</p><p>experimental e é, possivelmente, mais importante que o ensaio em si (CURTIS</p><p>et al., 2015).</p><p>O maior problema que enfrentamos em ensaios farmacológicos é a grande</p><p>variação implícita a sistemas biológicos. Como supracitado, algumas medidas</p><p>são subjetivas e diferentes indivíduos reagem das mais variadas formas. Planejar</p><p>o experimento antes de iniciá-lo visa principalmente:</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>37</p><p>• Minimizar ao máximo a variação implícita ao sistema biológico.</p><p>• Evitar erros sistemáticos resultantes desta variação.</p><p>• Estimar os limites de erro dos resultados que foram obtidos.</p><p>Desenhar um experimento pode parecer tarefa simples aos olhos do</p><p>leigo, mas tentar controlar de todas as formas possíveis as variáveis de um</p><p>ensaio biológico pode-se mostrar extremamente desafiador. Mesmo com todo</p><p>planejamento, é comum problemas relacionados à imprevisibilidade da ação de</p><p>novos fármacos ocorrerem no meio do ensaio, impossibilitando sua continuidade.</p><p>Para esta tarefa, o farmacologista deve dominar, além da farmacologia</p><p>e fisiologia, ferramentas estatísticas e matemáticas. Definir qual é o tamanho de</p><p>uma população a ser testada para que o efeito observado possa ser extrapolado à</p><p>população de forma geral, decidir quais modelos estatísticos serão aplicados para</p><p>testar se a hipótese em questão é verdadeira ou não e interpretar a base de dados</p><p>gerada pelo ensaio são apenas algumas das tarefas do farmacologista. Ronald</p><p>Fisher, grande nome da estatística, dizia com razão que consultar um estatístico</p><p>após o fim do ensaio sem que um desenho experimental tenha sido previamente</p><p>aplicado, é comparável à realização de um exame post-mortem. Neste caso, o</p><p>estatístico pode apenas dizer do que o experimento “morreu”, e não mais salvá-lo.</p><p>Um dos grandes nomes das ciências biológicas do século passado e que</p><p>definiu grande parte dos fundamentos do desenho experimental e métodos estatísticos foi</p><p>Sir Ronald Fisher. Seu livro de 1935, The Design of Experiments, aborda de forma didática</p><p>como conduzir um desenho experimental e testar hipóteses para comprovar se um</p><p>fenômeno biológico ocorre ao acaso ou por influência de alguma intervenção.</p><p>INTERESSANTE</p><p>4.2 ENSAIOS IN VITRO – ENZIMAS E CÉLULAS</p><p>Agora que conhecemos os princípios gerais dos ensaios biológicos (uso de</p><p>controles e padrões), podemos separar estes ensaios naqueles que são realizados</p><p>in vitro e in vivo. Nesta seção abordaremos ensaios in vitro que, por sua vez, compõe</p><p>um vasto leque de diferentes técnicas laboratoriais. Inicialmente, vamos definir</p><p>o termo “in vitro”: o termo aplica-se a ensaios biológicos que acontecem fora de</p><p>sistemas vivos, em ambiente controlado, onde o número de variáveis muitas</p><p>vezes é conhecido. In vitro, do latim “em vidro”, usa esta nomenclatura, pois os</p><p>testes fora de sistemas vivos muitas vezes são realizados em recipientes de vidro.</p><p>Por exemplo, ao testar a atividade de uma determinada substância sobre uma</p><p>38</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>cultura de células, como uma população de macrófagos, estamos excluindo uma</p><p>série enorme de variáveis que seriam encontradas em um sistema vivo (múltiplos</p><p>compartimentos, células com especializações diferentes, enzimas específicas a</p><p>outros grupos celulares, entre outras).</p><p>4.2.1 Ensaios enzimáticos</p><p>Uma ferramenta experimental corriqueiramente utilizada tanto por sua</p><p>versatilidade, precisão e facilidade de execução são ensaios empregando somente</p><p>enzimas específicas e o fármaco em questão. Na sessão a respeito dos ensaios</p><p>in silico explanamos a respeito dos caminhos iniciais que um experimento em</p><p>farmacologia geralmente toma, como a definição de um alvo relacionado a um</p><p>processo patológico para desenvolvimento de um novo fármaco. Definimos que</p><p>nestes ensaios in silico, algoritmos são aplicados para definir as probabilidades de</p><p>uma molécula interagir ou não com uma proteína alvo. Estes ensaios otimizam e</p><p>aceleram o processo de desenvolvimento de novas moléculas, porém, como são</p><p>realizados apenas em plataformas virtuais, trabalham com probabilidades. Por</p><p>exemplo, um software que aplica um algoritmo para identificar a probabilidade de</p><p>uma molécula desconhecida interagir com uma certa enzima, neste caso o alvo do</p><p>fármaco, não pode afirmar com 100% de certeza que aquele fenômeno irá ocorrer</p><p>em condições fisiológicas, somente com a realização de uma série de ensaios reais</p><p>com a enzima e a molécula pesquisada que este fato pode ser comprovado. Não</p><p>é por acaso que novos fármacos demoram anos para serem lançados, estudos in</p><p>silico (como já mencionado) aceleram e otimizam a pesquisa, mas ainda estão longe</p><p>de substituir sistemas biológicos em pesquisas (STRELOW et al., 2004).</p><p>É comum encontrar no mercado a disponibilidade de uma infinidade de</p><p>testes para a inibição ou atividade das mais variadas proteínas alvo (enzimas,</p><p>receptores, proteínas carreadoras etc.). No entanto, ainda existe a possibilidade</p><p>de o teste enzimático ser realizado “in house”, ou seja, os kits com os reagentes</p><p>podem ser montados no próprio laboratório de pesquisa.</p><p>Assim, estes testes enzimáticos realizados in vitro possuem no sistema</p><p>de análise somente a proteína alvo purificada e, ao meio em que a enzima se</p><p>encontra, é adicionado o fármaco em análise. Por exemplo, um determinado</p><p>fármaco X está sendo testado para sua provável atividade anti-inflamatória, e já</p><p>apresentou alta probabilidade de se ligar à enzima COX-2 e inibir a sua atividade</p><p>em modelo in silico. Já sabemos, por exemplos citados nas sessões anteriores, que</p><p>a COX-2 é uma isoforma da enzima Ciclooxigenase e está intimamente ligada a</p><p>processos inflamatórios. Desta forma, uma molécula que tenha a capacidade de</p><p>diminuir sua atividade poderá ter como efeito biológico a diminuição de processos</p><p>inflamatórios. Após a triagem inicial in silico, o próximo passo a ser conduzido na</p><p>pesquisa poderia ser a realização do teste deste fármaco X diretamente com a</p><p>enzima COX-2, a fim de comprovar a probabilidade indicada in silico. Neste caso,</p><p>como a COX-2 é uma enzima que em sistemas biológicos tem como substrato</p><p>o ácido araquidônico e como produto intermediário a prostaglandina E2, ao</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>39</p><p>adicionar um fármaco X que possui a capacidade de inibir a ação desta enzima,</p><p>ao final da reação da enzima na presença de seu substrato, a concentração</p><p>do</p><p>produto, prostaglandina E2, deve ser menor quando comparada a um controle</p><p>sem adição do fármaco X. Assim, a inibição da COX-2 pelo fármaco X, já indicada</p><p>incialmente in silico, apresenta-se como real em um sistema biológico (STRELOW</p><p>et al., 2004).</p><p>Estes sistemas experimentais costumam ser ótimos para gerar resultados</p><p>preliminares, uma vez que são relativamente baratos e rápidos de serem condu-</p><p>zidos. A indústria já realiza nos dias de hoje um processo chamado de triagem de</p><p>produção ultra-alta, onde pode testar neste modelo de ensaio até 100.000 molécu-</p><p>las em um dia, claro, sendo este processo robotizado (RITTER et al., 2020).</p><p>Embora sejam amplamente utilizadas, as limitações destes modelos</p><p>enzimáticos são evidentes. No caso do nosso fármaco X, que interage com a</p><p>COX-2, inibindo sua atividade biológica, lembre-se, caro acadêmico, de que</p><p>um sistema vivo é imensamente mais complexo que apenas uma enzima, um</p><p>substrato e a geração de um produto. Nosso organismo possui uma infinidade</p><p>de enzimas com as mais variadas interações entre si, com a geração de produtos</p><p>intermediários que irão servir como substrato para outras reações enzimáticas.</p><p>Além disso, nosso organismo apresenta diferentes características fisiológicas para</p><p>diferentes compartimentos, com presença de mais ou menos microrganismos,</p><p>pH diferentes, barreiras biológicas com diferentes níveis de seletividade, entre</p><p>outros. Assim, o fármaco X, embora tenha apresentado resultados promissores in</p><p>silico e em um ensaio biológico enzimático in vitro, ainda tem um longo caminho</p><p>pela frente para que possa ser ao menos testado em seres humanos. À medida</p><p>que um fármaco a ser testado apresenta bons resultados, o nível de complexidade</p><p>dos sistemas em que é testado tende a aumentar.</p><p>4.2.2 Ensaios em cultura de células</p><p>Talvez, o próximo nível de complexidade a se testar um novo fármaco</p><p>não seja outro que não uma célula. Uma célula nada mais é do que a unidade</p><p>microscópica estrutural e funcional dos seres vivos, constituída por enzimas,</p><p>proteínas, material genético, citoplasma, membrana plasmática, organelas e</p><p>diversos outros componentes. Nos ensaios de cultura celular é possível controlar</p><p>as variáveis através do isolamento de somente uma linhagem celular e, a partir</p><p>daí, analisar as interações que o fármaco a ser pesquisado apresenta.</p><p>Nestes ensaios é possível utilizar células oriundas de um ser vivo, como</p><p>um camundongo ou mesmo um ser humano. Células estabelecidas a partir de</p><p>tecidos (sangue, fígado, pele, entre outros) são chamadas de culturas celulares</p><p>primárias. Neste caso, diversas técnicas podem ser empregadas para captação</p><p>destas células. Por exemplo, para isolamento de macrófagos de camundongos,</p><p>diferentes reagentes e protocolos para extração estão disponíveis na literatura</p><p>científica. Alguns empregam aparelhos com metodologias modernas de cell</p><p>40</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>sorting (classificação celular), outros protocolos empregam diferentes reagentes</p><p>e processos de centrifugação em série. Independentemente de como for isolada,</p><p>esta célula a partir do tecido, ao final deste processo ela precisara ser cultivada</p><p>em condições semelhantes aquelas que são encontradas no organismo para</p><p>que não sofra morte celular. Células aderentes, como macrófagos, deverão</p><p>ser cultivadas em frascos específicos na presença de nutrientes como glicose,</p><p>aminoácidos e antibióticos que inibam o crescimento de microrganismos. Além</p><p>disso, a temperatura e concentração de CO2 também deve ser controlada (Figura</p><p>11) (GERAGHTY et al., 2014).</p><p>FIGURA 11 – FRASCOS E PLACAS DE CULTURA CELULAR DISPOSTOS EM UMA ESTUFA DE CO</p><p>2</p><p>FONTE: <https://www.eppendorf.com/BR-pt/novidades/detail/title/free-webinar-everyday-</p><p>culture-practice/>. Acesso em: 2 jun. 2020.</p><p>Uma metodologia relativamente nova que vem sendo utilizada para</p><p>separação de populações heterogêneas celulares em subpopulações homogêneas é o Cell</p><p>Sorting (Classificação Celular). Baseada nas características como tamanho, complexidade</p><p>e antígenos expressos nas membranas celulares, a metodologia consegue separar com</p><p>alta eficiência diferentes populações para serem empregadas em diferentes pesquisas</p><p>– inclusive as farmacológicas. Ficou interessado? No link a seguir, conceitos básicos de</p><p>citometria de fluxo e sorting são explicados com maiores detalhes: http://www.ioc.fiocruz.</p><p>br/picf/PROD_LITERAT/Apostilas/ApostilaCMFprincipios_sorting.pdf.</p><p>INTERESSANTE</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>41</p><p>Outro tipo de cultura celular que pode ser empregada para aplicação de</p><p>metodologias in vitro são as culturas de linhagem celular contínua. Estas células,</p><p>diferentes daquelas da cultura primária, apresentam mecanismos de proliferação</p><p>e muitas vezes são extraídas de tumores (ambiente este onde as células não param</p><p>de se multiplicar, gerando danos ao hospedeiro). A vantagem do uso destas</p><p>células é sua durabilidade, já que possuem a capacidade de se proliferar, além de</p><p>estrem disponíveis comercialmente e, por serem mais purificadas que as culturas</p><p>primárias, apresentarem um controle de variáveis experimentais ainda maiores.</p><p>Assim como as células de cultura primária, estas linhagens contínuas precisam</p><p>de nutrientes e condições semelhantes às fisiológicas para que possam sobreviver</p><p>e se proliferar (GERAGHTY et al., 2014).</p><p>Um exemplo de linhagem celular contínua empregada para diversos estudos</p><p>são as células HeLa. Esta linhagem é utilizada desde os anos 1950, e desde lá continua a se</p><p>multiplicar de forma incessante. Curiosamente, as células recebem este nome, pois foram</p><p>extraídas de um tumor maligno de útero da paciente Henrietta Lacks. Para saber mais sobre</p><p>a história e aplicação desta linhagem celular, acesse o seguinte link: https://kasvi.com.br/</p><p>hela-celulas-imortais-legado-ciencia/.</p><p>INTERESSANTE</p><p>Com todas as requisições fisiológicas cumpridas pelo pesquisador, estas</p><p>células agora representam, ao menos em parte, um sistema biológico mais comple-</p><p>xo que aquele gerado pela presença unicamente de uma enzima e seu substrato.</p><p>A primeira possibilidade de experimentação neste ensaio biológico com</p><p>células é a interação do fármaco a ser testado com as células no que diz respeito</p><p>a sua citotoxicidade, ou seja, a toxicidade que este fármaco vai apresentar a</p><p>estas células. Apenas porque um fármaco é citotóxico não necessariamente ele é</p><p>inútil. Algumas classes de fármacos devem apresentar citotoxicidade seletiva a</p><p>tumores, como é o caso de fármacos desenvolvidos com atividade antitumoral.</p><p>No caso de nosso exemplo, o fármaco X, que está sendo testado para sua atividade</p><p>anti-inflamatória, não deve apresentar alta citotoxicidade, ou pelo menos deve</p><p>apresentar seu efeito biológico de inibição de parâmetros inflamatórios abaixo</p><p>das concentrações que causem morte celular significativa. Veja, caro acadêmico,</p><p>que, neste sentido, a pesquisa do fármaco já começa a tomar forma muito próxima</p><p>de sua aplicação real, uma vez que os medicamentos que consumimos, em sua</p><p>maioria, apresentam efeitos tóxicos. No entanto, a farmacologia, através de longos</p><p>estudos, determinou doses seguras para estes medicamentos, sendo que seus</p><p>efeitos tóxicos aparecem na maioria das vezes somente quando são consumidos</p><p>acima das doses estipuladas.</p><p>42</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>Após definida qual a concentração máxima que o fármaco X pode ser</p><p>aplicado sobre a cultura de células sem que estas sofram morte celular, deve-se</p><p>definir de que forma estas células serão induzidas ao processo inflamatório (ou</p><p>outro processo fisiopatológico em questão).</p><p>Para nosso exemplo, existem diversas formas de induzir o processo</p><p>inflamatório numa linhagem de células do sistema imunológico, como</p><p>macrófagos. Uma das formas mais utilizadas é através do estímulo destas</p><p>células através da aplicação de lipopolissacarídeo (LPS) na cultura. O LPS é</p><p>uma endotoxina estrutural da parede celular de bactérias gram-negativas, que,</p><p>quando reconhecida por receptores específicos do sistema imunológico,</p><p>gera uma</p><p>resposta de defesa do organismo, com a liberação de diversos mediadores que</p><p>desencadeiam a inflamação. Assim, um dos mediadores ativados pelo estímulo</p><p>gerado pelo LPS nos macrófagos da cultura em exemplo é justamente a enzima</p><p>COX-2, além de diversos outros (FUJIWARA; KOBAYASHI, 2005).</p><p>No caso do exemplo do fármaco X, para que o efeito dele outrora constatado</p><p>in silico e, posteriormente num ensaio biológico enzimático com a COX-2, seja</p><p>comprovado, quando adicionado a uma cultura celular de macrófagos induzidos</p><p>ao processo inflamatório pelo LPS, a concentração de prostaglandina E2 (produto</p><p>da enzima COX-2) deve estar menor do que um grupo que não recebeu tratamento</p><p>pelo fármaco X. Relembrando os grupos que definimos em princípios gerais</p><p>aplicados a ensaios biológicos:</p><p>• O grupo de células designado como controle negativo é aquele que sofrerá</p><p>somente o processo de indução a inflamação sem nenhum tratamento, gerando</p><p>um desfecho negativo (a inflamação).</p><p>• O grupo experimental é aquele que receberá o fármaco X, pois é ao redor deste</p><p>grupo que o experimento está orbitando, além de receber também o LPS com</p><p>intuito de gerar inflamação e testar a capacidade do fármaco X de inibir este</p><p>fenômeno.</p><p>• Ainda, neste experimento, podemos incluir um grupo controle positivo, no</p><p>qual um fármaco conhecidamente anti-inflamatório e inibidor da COX-2 será</p><p>administrado gerando um desfecho positivo, neste caso, podemos utilizar o</p><p>Celecoxibe (ver capítulos seguintes para mecanismo) para inibir a inflamação.</p><p>Assim como qualquer experimento, aqueles conduzidos in vitro que são</p><p>aplicados em culturas celulares também apresentam suas limitações. Embora</p><p>estejam muito mais próximos da realidade de um sistema vivo do que um</p><p>simples ensaio de enzimas isoladas, as culturas celulares não apresentam todas</p><p>as variáveis que um organismo complexo deve apresentar. Um humano, por</p><p>exemplo, ou mesmo um camundongo, possui uma infinidade de células com</p><p>as mais variadas especializações, que vão desde defesa (sistema imunológico),</p><p>absorção (sistema digestório), sensorial (sistema nervoso), e a interação entre</p><p>estas células, as proteínas que expressam e a forma que interagem podem</p><p>influenciar drasticamente os efeitos de um fármaco. Em uma cultura de células,</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>43</p><p>por exemplo, o fármaco não irá sofrer os processos de farmacocinética que um</p><p>organismo apresenta, desta forma sua ação poderá sofrer alterações (este assunto</p><p>é abordado mais a fundo na Unidade 2).</p><p>Independentemente de suas limitações, as metodologias empregadas in</p><p>vitro são parte importante do desenvolvimento de novos fármacos, uma vez que</p><p>agilizam e direcionam o processo de decisão, além de funcionar como processo</p><p>de triagem para que moléculas com maiores probabilidades de reproduzirem os</p><p>efeitos in silico e in vitro em modelos in vivo (RITTER et al., 2020).</p><p>4.3 ENSAIOS IN VIVO – ÉTICA E MODELOS ANIMAIS</p><p>DE DOENÇA</p><p>Os ensaios em animais compõem ainda nos dias de hoje parte importante</p><p>da pesquisa pré-clínica de novos fármacos. O farmacologista deve conhecer</p><p>diferentes modelos que sejam passíveis de aplicação em espécies específicas, com</p><p>intuito de mimetizar processos patológicos desenvolvidos em humanos. O uso de</p><p>animais na pesquisa é rigorosamente controlado, e cada vez mais se evolui neste</p><p>campo, buscando o bem estar animal e resultados robustos e confiáveis.</p><p>4.3.1 A Ética no uso de animais para experimentação</p><p>Finalmente, caro acadêmico, após a comprovação do efeito de um</p><p>determinado fármaco em modelos in silico e in vitro, podemos iniciar a parte de</p><p>experimentação em um nível biológico mais complexo – neste caso in vivo, ou</p><p>seja, em animais.</p><p>Embora seja componente da farmacologia e outras ciências, a</p><p>experimentação animal é um assunto sensível, e tem gerado polêmicas cada vez</p><p>maiores no decorrer dos últimos anos. A grande questão por trás da experimentação</p><p>animal é: o uso desta ferramenta é de fato insubstituível? Esta pergunta tem gerado</p><p>interesse de uma grande quantidade de pesquisadores da comunidade científica,</p><p>que tenta criar modelos matemáticos ou mesmo métodos alternativos in vitro,</p><p>que sejam passíveis de substituir integralmente um organismo. Apesar do fato de</p><p>que até o momento nenhum modelo tenha se apresentado como um substituinte</p><p>integral destes experimentos, muitos avanços foram feitos nas últimas décadas.</p><p>Não era incomum nos séculos passados os experimentos serem conduzidos</p><p>desde o início em animais. Muito disso se dava pelas limitações tecnológicas que</p><p>existiam na época, claro, mas também pela falta da organização de comitês de ética</p><p>que regulam o uso de animais. Veja, caro acadêmico, um pesquisador não pode</p><p>simplesmente iniciar uma criação de camundongos, testar qualquer fármaco em</p><p>qualquer modelo em animais e publicar seu trabalho em uma revista científica de</p><p>impacto. Não existe revista científica (desde as com menores fatores de impacto</p><p>44</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>até as mais citadas), que aceite um trabalho com experimentação animal que não</p><p>tenha sido protocolado junto a um órgão regulador. Todo e qualquer experimento</p><p>publicado em revistas científicas deve necessariamente apresentar um termo</p><p>de conformidade com normas internacionais de bioterismo (uso de animais de</p><p>laboratório para a pesquisa biomédica) e ética animal (MCGRATH et al., 2010).</p><p>Estas normas de bioterismo e ética animal são aplicadas para impedir</p><p>o uso desnecessário de animais quando outros sistemas de triagem de efeitos</p><p>biológicos são possíveis (como testes em células). No entanto, a aplicação destas</p><p>normas visa também manter a saúde destes animais em condições ideais. Veja,</p><p>caro acadêmico, a realização de um modelo animal para um fármaco X anti-</p><p>inflamatório deve ser conduzido em animais saudáveis e em condições sanitárias</p><p>ideais. Somente, desta forma, o pesquisador pode assegurar que as variáveis do</p><p>experimento estão controladas. Testar um fármaco em animais que estejam, por</p><p>exemplo, parasitados ou mesmo sobre o estresse de estarem mal alimentados</p><p>ou em condições de higiene precárias não gera resultados confiáveis. Inúmeros</p><p>estudos apontam como o nível de estresse nestes animais pode influenciar</p><p>seus parâmetros biológicos e, consequentemente, resultados de experimentos</p><p>(MCGRATH et al., 2010).</p><p>Um conceito muito utilizado atualmente para estudos in vivo nas</p><p>ciências biomédicas é o 3R. Embora seja um conceito já antigo (1959), a ideia</p><p>vem cada vez mais cobrada de órgãos reguladores. O 3R, que deriva do inglês</p><p>de Reduction, Replacement e Refinement, busca justamente reduzir, substituir e</p><p>refinar o uso de animais ao máximo. Através de ações como uso de protocolos</p><p>iniciais para triagem de moléculas com potencial efeito biológico, busca pela</p><p>qualidade genética, sanitária e ambiental dos animais possibilitando uma menor</p><p>dispersão dos resultados, portanto, diminuição do número de animais utilizados</p><p>e treinamento adequado antes de executar qualquer experimento para diminuir</p><p>o estresse infligido sobre os animais o emprego de testes in vivo torna-se ético e</p><p>passível de aplicação (ASKE; WAUGH, 2017).</p><p>Em nível internacional, órgãos como o European Community Guidelines, o</p><p>US guidelines (NIH – National Institutes of Health) e até mesmo a OECD (Organização</p><p>para a Cooperação e Desenvolvimento Econômico), através de protocolos para</p><p>testes de agentes químicos, regulam como conduzir estes testes da melhor forma</p><p>possível. No Brasil, o Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal</p><p>(CONCEA), órgão integrante do Ministério da Ciência e Tecnologia, é responsável</p><p>por emitir normativas que regem como conduzir a prática de experimentação</p><p>animal. Entre as suas várias competências vale destacar a formulação de normas</p><p>relativas à utilização de forma humanitária de animais, seja para fins de ensino ou</p><p>pesquisa científica, e estabelecer procedimentos para instalação e funcionamento</p><p>de centros de criação, biotérios e de laboratórios que realizam</p><p>qualquer tipo</p><p>de experimento em animais. Além disso, o CONCEA é responsável pelo</p><p>credenciamento de instituições que realizem atividades nesta área, além de gerir</p><p>o cadastro de protocolos experimentais aplicáveis aos procedimentos de pesquisa</p><p>científica do Brasil (DITTRICH et al., 2019).</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>45</p><p>Quer conhecer mais sobre as competências e obrigações do CONCEA e</p><p>órgãos de regulamentação afins? Acesse o seguinte site para obter mais informações:</p><p>http://www.mctic.gov.br/mctic/opencms/institucional/concea/index.html.</p><p>INTERESSANTE</p><p>Em nível local, os institutos de pesquisa e universidades que realizam</p><p>algum tipo de atividade com experimentação animal devem constituir uma Co-</p><p>missão de Ética no Uso de Animais (CEUA). Esta comissão é composta por uma</p><p>equipe multidisciplinar como pesquisadores, veterinários, representantes do</p><p>Conselho Regional de Medicina Veterinária e outros, a depender de cada institui-</p><p>ção e dos experimentos ali conduzidos. Cabe a esta comissão fazer cumprir em</p><p>nível local o disposto na legislação aplicável à criação e utilização de animais para</p><p>o ensino e a pesquisa, sendo a sua atuação educativa, consultiva, de assessoria e</p><p>fiscalização nas questões relativas ao uso de animais para experimentação cientí-</p><p>fica. Ou seja, é comum que biotérios em universidades recebam visitas surpresa</p><p>da CEUA local para averiguar se todas as instalações e protocolos experimentais</p><p>são aplicados de forma correta, empregando as boas práticas experimentais. Caso</p><p>o biotério em questão não cumpra com as suas obrigações este é imediatamente</p><p>interditado (DITTRICH et al., 2019).</p><p>Além destes órgãos, existem também outras entidades nacionais e</p><p>internacionais relacionados ao uso de animais como a Sociedade Brasileira de</p><p>Ciência em Animais de Laboratório (SBCAL), o National Centre for the Replacement,</p><p>Refinement and Reduction of Animals in Research (NC3Rs) e a Rede Nacional de</p><p>Métodos Alternativos (RENAMA).</p><p>4.3.2 Modelos animais de doença</p><p>Quando cumpridas todas as requisições éticas junto aos órgãos</p><p>competentes para uso de animais na experimentação com intuito de gerar um</p><p>novo fármaco, o farmacologista pode começar a organizar a prática e execução de</p><p>seus experimentos. Para tanto, precisa definir exatamente qual modelo irá usar</p><p>para testar o novo fármaco.</p><p>O que seria um “modelo animal de doença”? Veja, caro acadêmico, já vimos</p><p>que para realizar um teste farmacológico para análise do possível efeito biológico</p><p>de uma determinada molécula inovadora precisamos colocar esta molécula</p><p>a provas e comparações (princípios dos ensaios biológicos). Analisamos, até o</p><p>momento, metodologias in silico, que averiguam a probabilidade desta molécula</p><p>46</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>ligar-se virtualmente a um determinado alvo. Na sequência aprendemos a respeito</p><p>de modelos enzimáticos, in vitro, que buscam comprovar a atividade apresentada</p><p>in silico, e até modelos com cultura de células. No entanto, para que esta molécula</p><p>tenha seu efeito comprovado em células, definimos que a esta cultura de células</p><p>se faz necessário um estímulo inicial para simular uma resposta danosa, ao qual</p><p>o fármaco em questão seria útil para atenuar.</p><p>O mesmo princípio aplica-se em modelos in vivo, com utilização de</p><p>animais. A maioria dos animais utilizados com a finalidade de experimentação</p><p>não apresentam naturalmente as doenças que humanos apresentam, e, quando</p><p>apresentam, muitas vezes, a doença não se desenvolve de forma homogênea na</p><p>população analisada. Desta forma, faz-se necessária a indução da doença que está</p><p>sendo estudada no animal-teste, através de alguma metodologia padronizada.</p><p>Alguns autores inclusive acham o termo “modelo animal de doença” errôneo,</p><p>e acreditam que o mais correto seria empregar o termo “modelo humano de</p><p>doença”, uma vez que o intuito é mimetizar uma doença humana em algum</p><p>organismo vivo (FAGUNDES; TAHA, 2004).</p><p>Embora a doença em estudo não se desenvolva de forma natural no</p><p>animal, o modelo deve ser semelhante o suficiente à condição clínica estudada,</p><p>e ter capacidade o suficiente de ser manipulada (coletar amostras) sem as</p><p>limitações que a doença apresentaria. Em outras palavras, para que o modelo</p><p>animal seja de fato útil e de uso justificável, deve ser o mais simples possível</p><p>de ser executado, porém que carregue características biológicas que imitem da</p><p>forma mais fidedigna o possível a doença em estudo. Este modelo animal deve</p><p>atender aos seguintes pressupostos:</p><p>• Permitir o estudo das condições biológicas ou comportamentais do animal.</p><p>• Permitir que a condição patológica instaurada seja investigada de forma o</p><p>suficiente a gerar resultados robustos e reprodutíveis.</p><p>• Permitir que o fenômeno se aproxime ao máximo daquele encontrado no ser</p><p>humano.</p><p>Estes pressupostos são necessários, pois os resultados apresentados em</p><p>animais serão de alguma forma interpretados e, se possível, extrapolados para</p><p>humanos. Assim, na próxima fase do estudo, informações preciosas a respeito</p><p>de metabólitos gerados pelo organismo em contato com o fármaco, toxicidade e</p><p>efeitos colaterais já serão conhecidos pela equipe de pesquisadores (FAGUNDES;</p><p>TAHA, 2004).</p><p>Modelos animais vêm sendo desenvolvidos há mais de cento cinquenta</p><p>anos, não só para o estudo de fármacos, procedimentos cirúrgicos e demais terapias</p><p>aplicáveis, mas também para o entendimento de mecanismos fisiopatológicos</p><p>das doenças, seja das mais comuns até as mais raras. As primeiras utilizações</p><p>de animais para modelos experimentais datam de antes de Cristo (Quadro 2)</p><p>(ERICSSON; CRIM; FRANKLIN, 2013).</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>47</p><p>QUADRO 2 – PESQUISADORES E SEUS RESPECTIVOS ESTUDOS E DESCOBERTAR UTILIZANDO</p><p>MODELOS ANIMAIS NO DECORRER DOS ÚLTIMOS SÉCULOS</p><p>Ano Autores Estudo</p><p>Séc. VI a.C. Alcmeão de Crotona</p><p>Determinou que o cérebro é órgão res-</p><p>ponsável pela inteligência e integração</p><p>sensorial baseado em estudos utilizan-</p><p>do cães.</p><p>Séc. IV a.C. Aristóteles Estudou a embriogênese em pintinhos.</p><p>Séc. III a.C. Erasístrato</p><p>Estudou o sistema cardiovascular em</p><p>animais vivos e deduziu as funções de</p><p>bombeamento do coração.</p><p>Séc. II a.C. Galeno de Pérgamo</p><p>Estudou extensivamente o sistema</p><p>cardiovascular e a neuroanatomia em</p><p>animais vivos.</p><p>Séc. XII Ibn Zuhr</p><p>Aperfeiçoou procedimentos cirúrgicos</p><p>em animais que outrora foram utilizados</p><p>em humanos, como a traqueotomia.</p><p>Séc. XVII William Harvey</p><p>Estudou a anatomia de diversas</p><p>espécies de animais e forneceu descrição</p><p>detalhada das funções de diversos</p><p>sistemas, como o cardiovascular.</p><p>1902 William Castle Inicia a criação de camundongos para</p><p>estudos genéticos.</p><p>1909 Clearence Little</p><p>Inicia a criação de camundongos</p><p>consanguíneos para eliminar variações</p><p>genéticas.</p><p>1920 Frederick Banting Isolou a insulina canina e tratou cães</p><p>diabéticos com eficácia</p><p>1940 John Cade</p><p>Estudou o uso de sais de lítio como</p><p>anticonvulsivante em cobaias e usou</p><p>seus resultados para tratamentos de</p><p>depressão.</p><p>1976 Rudolf Jaenisch Desenvolveu o primeiro camundongo</p><p>transgênico.</p><p>48</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>1987 Capecchi, vans e</p><p>Smothies</p><p>Desenvolveram primeiros camundon-</p><p>gos “knock-out” (que não expressam um</p><p>determinado gene).</p><p>1997 Wilmut e Campbell Primeiro clone animal de uma célula</p><p>somática adulta, a ovelha Dolly.</p><p>FONTE: Adaptado de Ericsson, Crim e Franklin (2013)</p><p>Assim, com tanto conhecimento sólido adquirido nos últimos séculos, é</p><p>comum encontrar hoje protocolos sugeridos por diversos órgãos reguladores e</p><p>institutos de pesquisas para simular as mais variadas condições clínicas.</p><p>Um exemplo de pesquisa muito desenvolvida no Brasil é a respeito de abordagens</p><p>terapêuticas para a doença de Chagas. No site a seguir (FIOCRUZ), você pode observar</p><p>diferentes modelos animais empregados para pesquisa de novas condutas farmacológicas</p><p>em relação a esta doença. Link: http://chagas.fiocruz.br/modelos-experimentais/.</p><p>DICAS</p><p>A espécie mais utilizada hoje em laboratório para estudos in vivo é, sem</p><p>dúvidas,</p><p>o Mus musculus, conhecido como camundongo. Em grande parte, este</p><p>fato se dá pela facilidade de manuseio e baixo custo para manutenção em relação</p><p>ao biotério. Além disso, esta espécie apresenta similaridade filogenética aceitável</p><p>para grande parte das doenças expressas em humanos (Figura 12) (ERICSSON;</p><p>CRIM; FRANKLIN, 2013).</p><p>Na sequência, o Rattus norvegicus, os ratos, também são ainda bastante</p><p>utilizados. Embora apresentem um tamanho consideravelmente maior que os</p><p>camundongos, para algumas finalidades cirúrgicas esta diferença em estatura</p><p>pode ser necessária. Além disso, a similaridade filogenética é também adequada</p><p>(Figura 12) (ERICSSON; CRIM; FRANKLIN, 2013).</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>49</p><p>FIGURA 12 – MUS MUSCULUS E RATTUS NORVEGICUS, DUAS ESPÉCIES COMUMENTE</p><p>UTILIZADAS EM MODELOS ANIMAIS DE DOENÇA</p><p>FONTE: <http://bit.ly/2XknunL>. Acesso em: 22 jun. 2020.</p><p>É importante ressaltar que, tanto camundongos como ratos, apresentam</p><p>linhagens diferentes que podem ser adequadas para diferentes modelos. Por</p><p>exemplo, os camundongos (Mus musculus), são comumente utilizados em uma</p><p>das seguintes linhagens: Black-C57 (C57/BL6), Swiss ou Balb/C. Modelos de</p><p>pesquisa de câncer podem ser mais aplicáveis em linhagens C57/BL6, enquanto</p><p>modelos de asma alérgica irão ser mais facilmente padronizados em Balb/C.</p><p>Esta diferença de linhagens na mesma espécie serve também para ratos, e outras</p><p>mamíferos utilizados em experimentação animal (KRUISBEEK, 2001).</p><p>Outras espécies também são empregadas na experimentação animal.</p><p>Entre elas podemos citar porcos, cães, coelhos, gatos e símios. Uma espécie</p><p>que tem ganho atenção especial nos últimos anos na experimentação animal,</p><p>principalmente para análise toxicológica, são os peixes-zebra (Zebrafish), que</p><p>apresenta cerca de 70% de homologia genética com os seres humanos. Grandes</p><p>nomes da ciência acreditam que esta espécie pode substituir uma série de</p><p>experimentos conduzidos em mamíferos (Figura 13) (DAS et al., 2013).</p><p>FIGURA 13 – PEIXES-ZEBRA VÊM SENDO UTILIZADOS CADA VEZ MAIS COMO ANIMAIS EM</p><p>MODELOS DE EXPERIMENTAÇAO FARMACOLÓGICA E TOXICOLÓGICA</p><p>FONTE: <http://bit.ly/3nlj4HK>. Acesso em: 22 jun. 2020.</p><p>50</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>A partir do momento que uma molécula é desenvolvida para uma</p><p>determinada finalidade e passa com resultados satisfatórios pelos experimentos</p><p>preliminares, que justifiquem o uso de animais, é feita a decisão de qual modelo</p><p>será utilizado e a espécie. Por exemplo, o fármaco X apresentou resultados</p><p>satisfatórios in silico e in vitro (tanto em ensaios enzimáticos como em cultura de</p><p>células) para ação anti-inflamatória, e agora é hora de colocar este fármaco a prova</p><p>de um modelo biológico mais complexo – ou seja – in vivo. Para tanto, existe uma</p><p>infinidade de modelos inflamatórios em camundongos e ratos, desde os mais</p><p>específicos, como asma neutrofílica e doença e de Crohn, até os mais genéricos,</p><p>como um modelo de peritonite induzida. Para primeira análise é interessante</p><p>que seja feita uma abordagem mais genérica, assim, escolhemos um modelo de</p><p>peritonite induzida. Chamamos este modelo de mais genérico, pois apresenta</p><p>mediadores inflamatórios comuns a diversos fenômenos fisiopatológicos, não</p><p>somente a uma condição clínica específica. O modelo consiste em causar uma</p><p>inflamação no peritônio do camundongo através de um estímulo com um</p><p>determinado agente flogístico (substância capaz de causar a inflamação). Para</p><p>tanto, podemos utilizar uma série de substâncias que desencadearão o processo</p><p>inflamatório. Uma das mais utilizadas é o LPS. A partir do momento que o animal</p><p>recebe uma injeção intraperitoneal de LPS, as células do sistema imunológico</p><p>ali presentes irão iniciar uma resposta de defesa, tal qual em um processo</p><p>inflamatório causado por bactérias gram-negativas, com a expressão de enzimas,</p><p>citocinas e estresse oxidativo. Em algumas horas, o processo inflamatório chega</p><p>a seu pico, com grande concentração de mediadores inflamatórios, e em seguida</p><p>sofre a eutanásia. Na sequência, sua cavidade peritoneal é lavada com salina</p><p>estéril tamponada e, os mediadores inflamatórios ali presentes, serão coletados</p><p>neste lavado para posterior análise da expressão de mediadores inflamatórios.</p><p>Os parâmetros também podem ser analisados no sangue deste animal (DE</p><p>ALMEIDA; DORFLEUTNER; STEHLIK, 2016).</p><p>Ora, a partir da definição e conhecimento do modelo a ser utilizado, basta</p><p>que os grupos sejam separados de acordo com os princípios dos ensaios biológicos.</p><p>Antes de iniciar os experimentos, pode-se separar os grupos da seguinte forma:</p><p>• Grupo controle negativo: grupo de animais que recebera somente o agente</p><p>flogístico, sendo esperado o desfecho negativo, neste caso a inflamação.</p><p>• Grupo controle positivo: grupo de animais que recebera um tratamento</p><p>conhecidamente efetivo para inflamação, como o celecoxibe, sendo esperado</p><p>um desfecho positivo para comparação.</p><p>• Grupo experimental: grupo de animais que receberá o fármaco X para que</p><p>seja feita uma análise comparativa com os dados obtidos do grupo controle</p><p>negativo (se houve de fato uma melhora em relação à inflamação) e controle</p><p>positivo (se o fármaco apresenta efeito maior que um fármaco já padronizado).</p><p>É claro, caro acadêmico, que a experimentação e o desenho experimental</p><p>infelizmente não são tão simples assim. Vários outros fatores devem ser levados</p><p>em consideração para que o modelo animal seja aplicado. Cálculos estatísticos</p><p>devem ser empregados para definição de quantos animais devem compor cada</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>51</p><p>grupo e quantas doses devem ser testadas do fármaco em questão, uma extensa</p><p>pesquisa bibliográfica deve ser realizada para definir qual fármaco irá compor</p><p>o grupo controle positivo, os profissionais que irão realizar o modelo precisam</p><p>ser treinados e habilitados para administração de fármacos e manuseio animal,</p><p>entre tantos outros detalhes de extrema importância para que os resultados se-</p><p>jam robustos, reprodutíveis e acima de tudo, confiáveis. Além disso, é comum</p><p>que órgãos reguladores permitam que fármacos prossigam nas análises somente</p><p>quando apresentam resultados promissores em ao menos duas espécies de ani-</p><p>mais diferentes (um roedor e um não roedor). Afinal de contas, a próxima fase de</p><p>experimentação, se o fármaco apresentou resultados promissores até o momento,</p><p>é a fase de ensaios clínicos, com ensaios conduzidos diretamente em humanos.</p><p>Se você tem curiosidade de como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária</p><p>(ANVISA) regula estas metodologias de ensaio não clínicos (ou ensaios pré-clínicos), veja o</p><p>link a seguir para ter acesso ao GUIA PARA A CONDUÇÃO DE ESTUDOS NÃO CLÍNICOS DE</p><p>TOXICOLOGIA E SEGURANÇA FARMACOLÓGICA NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO</p><p>DE MEDICAMENTOS. Link: https://bit.ly/3nqZsCa.</p><p>DICAS</p><p>5 ENSAIOS CLÍNICOS</p><p>Os ensaios clínicos são parte importante dos ensaios biológicos, afinal de</p><p>contas nestes ensaios empregam-se como objeto de pesquisa os humanos que,</p><p>muitas vezes, são a população para o qual o fármaco em desenvolvimento está</p><p>sendo estudado. Mesmo após o cumprimento de todas as etapas dos ensaios pré-</p><p>clínicos dentro do que a ética e a legislação preconizam, os ensaios clínicos precisam</p><p>também cumprir com estas questões. Na realidade, nesta fase dos estudos, o</p><p>fato de utilizar voluntários, sejam saudáveis ou apresentando alguma condição</p><p>clínica, levanta considerações éticas de grande importância e impõe uma série de</p><p>restrições. Todos os voluntários incluídos em algum ensaio clínico concordam</p><p>com o princípio do consentimento informado, através do qual o paciente recebe</p><p>informações precisas acerca da natureza e riscos atrelados ao ensaio. Os estudos</p><p>conduzidos em humanos seguem as regras estabelecidas pela “Declaração de</p><p>Helsinki” (RITTER et al., 2020; UMSCHEID; MARGOLIS; GROSSMAN, 2011).</p><p>O ensaio clínico busca comparar objetivamente os resultados terapêuticos</p><p>de um determinado fármaco em humanos, além de determinar doses terapêuticas</p><p>e tóxicas e margens de segurança. Para isto, o uso de controles é tão importante</p><p>como nas fases pré-clínicas. Por exemplo, em estudo clínico é aplicado comparando</p><p>52</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>um grupo de pacientes recebendo um novo tratamento (novo fármaco) para</p><p>uma condição clínica com outro grupo recebendo um tratamento padrão para</p><p>aquela condição. Esta comparação pode ser realizada também com um grupo não</p><p>recebendo nenhum tratamento, ou um tratamento placebo – intervenção inerte</p><p>que visa anular efeitos de expectativa do paciente sobre o tratamento (RITTER et</p><p>al., 2020; UMSCHEID; MARGOLIS; GROSSMAN, 2011).</p><p>É normal que pacientes que compõem o estudo clínico não saibam a qual</p><p>grupo pertencem, não tendo identificado se estão recebendo tratamento do novo</p><p>fármaco, padrão ou placebo. A este estudo chamamos “cego”. É comum também,</p><p>quando possível, que nem mesmo o próprio pesquisador saiba o tratamento</p><p>administrado ao paciente, com intuito de minimizar a tendenciosidade subjetiva</p><p>ainda mais. A esta técnica chamamos de “duplo-cego” – o pesquisador terá acesso</p><p>aos tratamentos somente ao final da fase de coleta de dados (RITTER et al., 2020;</p><p>UMSCHEID; MARGOLIS; GROSSMAN, 2011).</p><p>Estes grupos de pacientes que apresentam a condição clínica em análise são</p><p>distribuídos nos grupos de forma aleatória (randomizada), com intuito também</p><p>de evitar a tendenciosidade de resultados. A este ensaio clínico com grupos</p><p>controle distribuídos de forma aleatória chamamos de ensaio clínico controlado</p><p>randomizado (podendo ser ainda cego ou duplo-cego), e é considerado hoje</p><p>ferramenta indispensável para avaliação de novos fármacos (RITTER et al., 2020;</p><p>UMSCHEID; MARGOLIS; GROSSMAN, 2011).</p><p>De forma geral, estes ensaios são divididos em quatro fases distintas, que</p><p>cumprem objetivos diferentes (RITTER et al., 2020) (Figura 14). São elas:</p><p>• Estudos de fase I: são realizados geralmente em um pequeno grupo de</p><p>voluntários (não mais que 80). Geralmente compõem o grupo jovens saudáveis</p><p>do sexo masculino. O objetivo desta fase é identificar potenciais efeitos perigosos</p><p>do novo fármaco (grandes alterações em sistemas), sintomas desagradáveis</p><p>como cefaleia, náuseas ou sonolência e propriedades farmacocinéticas</p><p>preliminares como absorção do fármaco em diferentes situações e concentração</p><p>plasmática.</p><p>• Estudos de fase II: são realizados em amostragem populacional maior (de</p><p>100 a 300 pacientes). O objetivo é determinar os efeitos farmacodinâmicos nos</p><p>pacientes e, se confirmado, pré-estabelecer um regime de dosagem para ser</p><p>utilizado na próxima fase (fase III). É comum que esta fase dos estudos tenha</p><p>uma grande abrangência clínica, englobando diferentes condições patológicas</p><p>para identificar possíveis usos terapêuticos para novo composto (por exemplo,</p><p>depressão, ansiedade e fobias). É nesta fase que os resultados referentes à</p><p>hipótese inicial do estudo começam a aparecer e, caso o efeito esperado não se</p><p>concretize, as análises podem ser interrompidas.</p><p>• Estudos de fase III: são os ensaios clínicos definitivos (randomizados e duplo-</p><p>cegos), realizados geralmente em diferentes centros de pesquisa espalhados</p><p>pelo mundo em milhares de pacientes. O objetivo é comparar novo fármaco</p><p>com os comumente utilizados para a condição clínica em análise. Estes estudos</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>53</p><p>são extremamente dispendiosos, exigem um esforço organizacional enorme</p><p>e levam vários anos para que sejam concluídos. É comum que fármacos que</p><p>apresentem resultados muito promissores nas fases anteriores cheguem, neste</p><p>momento da pesquisa e apresentem resultados aquém do esperado, uma vez</p><p>que as condições experimentais e variáveis analisadas neste momento são</p><p>consideravelmente mais rigorosas.</p><p>• Estudos de fase IV: nesta fase é realizado o acompanhamento pós</p><p>comercialização (sempre obrigatório). O objetivo é identificar efeitos adversos</p><p>raros e relacionados ao longo prazo que são resultado do uso do novo fármaco</p><p>em cenário clínico com milhares de pacientes. Os eventos relatados ainda na</p><p>fase IV podem limitar o uso de fármacos a grupos específicos de pacientes, ou</p><p>mesmo suspender o uso desta substância.</p><p>FIGURA 14 – AS DIFERENTES FASES REFERENTES A UM ENSAIO CLÍNICO PARA</p><p>DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO MEDICAMENTO</p><p>FONTE: O autor (2020)</p><p>Veja o breve vídeo no link a seguir para entender de forma resumida a história</p><p>e aplicação dos ensaios clínicos: https://www.youtube.com/watch?v=6KkJQZ0Qyv8.</p><p>DICAS</p><p>54</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR</p><p>FARMACOECONOMIA DEFINE O TRATAMENTO?</p><p>Considerada uma ciência nova, a farmacoeconomia está baseada na</p><p>economia da saúde – especialidade surgida nos países desenvolvidos no período</p><p>pós-guerra, como uma estratégia para melhorar a eficiência dos gastos no sistema</p><p>de saúde. Ela pode ser definida como sendo a descrição e a análise dos custos da</p><p>terapia farmacêutica para os sistemas de assistência à saúde e para a sociedade.</p><p>A atividade identifica, mede e compara os custos e consequências de produtos e</p><p>serviços farmacêuticos.</p><p>De acordo com o diretor de Acesso da Associação da Indústria</p><p>Farmacêutica de Pesquisa (Interfarma), Pedro Bernardo, a farmacoeconomia</p><p>consiste no desenvolvimento de ferramentas para a tomada de decisões: “Os</p><p>gestores de saúde, quando estão gerindo recursos, precisam decidir em quais</p><p>tratamentos investir. A farmacoeconomia combina as evidências científicas e os</p><p>benefícios que as tecnologias proporcionam com o custo que elas geram. Com</p><p>isso, podemos comparar as escolhas”.</p><p>A farmacoeconomia representa um valioso instrumento que envolve</p><p>avaliação e direcionamento de investimentos baseados numa distribuição</p><p>mais racional de recursos. Isso permite aos profissionais da saúde a chance de</p><p>conciliar as necessidades terapêuticas com possibilidades de custeio individual,</p><p>seja das empresas provedoras de serviços ou de sistemas de saúde. “Isso tem</p><p>permitido incorporar um novo critério – o econômico – na escolha de alternativas</p><p>terapêuticas”, fala o professor do Programa de Pós-Graduação em Economia da</p><p>Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e pesquisador do Instituto</p><p>de Avaliação de Tecnologia em Saúde da UFRGS, Giácomo Balbinotto Neto.</p><p>Ele explica que a função da farmacoeconomia é identificar, medir e valorizar</p><p>os custos e consequências das alternativas terapêuticas partindo do juízo de valor</p><p>de que os recursos devem ser preferencialmente utilizados na produção de bens</p><p>e serviços que geram maiores ganhos de saúde, em relação aos seus respectivos</p><p>custos, observando, deste modo, o princípio normativo da eficiência econômica.</p><p>“A importância dos estudos nessa área provém não de justificativas acadêmicas</p><p>ou políticas, mas da constatação de que os gastos com saúde vêm crescendo em</p><p>ritmo acelerado”, destaca ele.</p><p>O campo de pesquisa de farmacoeconomia está em evolução e torna-</p><p>se cada vez mais necessário na avaliação de tecnologias em saúde. O objetivo</p><p>de uma avaliação econômica não dever ser cortar custos, mas usar os recursos</p><p>escassos de forma mais eficiente para melhorar a qualidade no cuidado à saúde</p><p>da população. Neste sentido a farmaconomia é um instrumento indispensável a</p><p>todos os profissionais envolvidos na área da saúde.</p><p>55</p><p>Tomada de decisões</p><p>Para Bernardo, existem diversas ferramentas usadas como referência</p><p>para a tomada de decisões, como a custo-minimização, custo-efetividade,</p><p>custo-utilidade, custo-benefício, entre outras. “Precisamos desses estudos</p><p>para responder a perguntas que são complicadas. Existem situações em que a</p><p>tecnologia gera um benefício ligeiramente maior, mas o custo é muito mais alto.</p><p>Como se toma uma decisão com relação a isso?”, indaga ele.</p><p>O princípio básico é unir estudos, pesquisas clínicas e demais evidências</p><p>disponíveis com os custos. O custo é numérico e mais simples de comparar. Já os</p><p>benefícios requerem outros critérios, como a sobrevida sem progressão da doença,</p><p>por exemplo. É preciso eleger parâmetros. Os médicos, por meio</p><p>de questionários,</p><p>conseguem mensurar o benefício de uma terapia ao paciente. Existem diversos</p><p>modelos para isso. E, assim, chega-se a parâmetros que ajudam a tomar decisões.</p><p>Muitas coisas pesam, entre elas o fato de a doença ser crônica ou</p><p>contagiosa. Isso implica em avaliações diferentes. “Uma doença contagiosa, por</p><p>exemplo, não representa risco apenas para a pessoa contaminada, mas para as</p><p>pessoas que possam ter contato com ela. É o caso do ebola. Quanto vale tratar o</p><p>ebola? É preciso pensar no tamanho do problema, nos danos que uma epidemia</p><p>possa provocar”, provoca Bernardo.</p><p>Já Balbinotto enfatiza que a indústria farmacêutica é um dos setores</p><p>da sociedade que mais tem incorporado os estudos farmacoeconômicos como</p><p>suporte nas decisões de investigar e desenvolver novos medicamentos. Eles</p><p>ajudam na definição de estratégias de marketing, auxiliam na definição de preços,</p><p>na inclusão de medicamentos em formulários e recomendações terapêuticas junto</p><p>ao Ministério da Saúde ou agências de vigilância sanitária.</p><p>“Outra finalidade desses estudos é auxiliar as comissões de farmácia e</p><p>terapêutica existentes nos serviços públicos e hospitais na decisão de incorporar</p><p>medicamentos nos guias farmacoterápicos”, comenta ele. Essas comissões são</p><p>responsáveis pela elaboração e manutenção atualizada de guias de medicamentos.</p><p>A aplicação clínica dos estudos farmacoeconômicos pode, também,</p><p>beneficiar pacientes, profissionais envolvidos na assistência e à sociedade como</p><p>um todo, incrementando a qualidade da assistência prestada e racionalizando</p><p>os recursos. “Os planos de saúde têm aplicado os estudos farmacoeconômicos</p><p>na prática de gerenciamento da doença, que significa estudar quais as doenças</p><p>crônicas e opções de tratamento que permitem aumentar a sobrevida e reduzir os</p><p>custos globais”, diz Balbinotto.</p><p>Ética</p><p>A questão que não quer calar: é ético utilizar o critério econômico na</p><p>escolha de alternativas terapêuticas? “Toda escolha tem embutida uma renúncia.</p><p>Por mais que se pense se é certo fazê-la, é preciso fazer escolhas; e não apenas na</p><p>56</p><p>área de saúde. Para isso, são necessários critérios. Saúde é uma área de muitas</p><p>incertezas, por isso procuramos evidências científicas para diminuir ao máximo</p><p>o grau de incertezas”, defende Bernardo.</p><p>Para ele não existe mágica. Só se pode fazer aquilo que os recursos</p><p>permitem. Não basta querer fazer mais. Na gestão de um hospital, por exemplo,</p><p>é preciso conhecer o recurso disponível para administrá-lo e, com isso, otimizar</p><p>esse valor. A farmacoeconomia ajuda na tomada de decisões deste tipo.</p><p>“Se isso é ético? Eu acredito que sim. Porque buscamos a melhor maneira</p><p>de usar o recurso que está à mão. Procuramos tratar mais pessoas, curar mais</p><p>doenças e resolver mais problemas com o recurso disponível”, pondera o diretor.</p><p>Para ele, a farmacoeconomia reúne ferramentas para a tomada de decisões</p><p>que sejam benéficas à sociedade. Por isso, pode-se associar esta ciência a uma</p><p>melhor gestão da saúde, em que mais pessoas recebam melhores terapias.</p><p>As soluções que a farmacoeconomia promove</p><p>A ciência e as ferramentas da farmacoeconomia ajudam o gestor a</p><p>responder perguntas fundamentais, como:</p><p>• Qual a melhor droga para um determinado paciente?</p><p>• Qual a melhor droga para uma indústria farmacêutica desenvolver ou para um</p><p>país investir?</p><p>• Quais drogas devem ser incluídas num protocolo médico?</p><p>• Qual o custo por qualidade de vida por uma droga?</p><p>• A qualidade de vida do paciente irá sofrer uma melhoria pela adoção de uma</p><p>determinada terapia?</p><p>• Quais são os resultados para o paciente das várias modalidades de tratamento?</p><p>FONTE: <https://www.ictq.com.br/industria-farmaceutica/268-farmacoeconomia-define-o-</p><p>tratamento>. Aceso em: 16 jun. 2020.</p><p>57</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem</p><p>pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará ao</p><p>AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.</p><p>CHAMADA</p><p>• O lançamento de uma molécula com potencial efeito biológico no mercado</p><p>leva tempo e é extremamente criteriosa. De forma geral, geralmente podemos</p><p>dividir este desenvolvimento conforme a seguir:</p><p>○ Fase de desenvolvimento da molécula: através de testes in silico empregando</p><p>um alvo específico e moléculas inovadoras busca-se acessar a probabilidade</p><p>de ligação (alvo e molécula) e potencial efeito biológico.</p><p>○ Fase pré-clínica: fase em que são conduzidos experimentos em matrizes</p><p>biológicas e antecedem os estudos clínicos. Tem como objetivo gerar dados</p><p>de segurança e eficácia preliminares antes de testes serem conduzidos em</p><p>humanos. Geralmente são:</p><p>▪ Testes in vitro: ensaios enzimáticos ou em culturas celulares;</p><p>▪ Testes in vivo: conduzidos em animais.</p><p>○ Fase clínica: ensaios biológicos conduzidos em humanos que, através da</p><p>divisão em quatro fases distintas (I, II, III e IV), busca definir a margem de</p><p>segurança para uso do fármaco em teste, além de relatar possíveis eventos</p><p>adversos ao futuro medicamento.</p><p>58</p><p>1 O processo de descoberta de um novo fármaco é longo e, hoje em dia, conta</p><p>com diversas formas de conduzir os estudos. A evolução, nesta ciência,</p><p>possibilitou que a tecnologia coopere para que o processo de geração de</p><p>um medicamento seja otimizado e acelerado. Levando em consideração a</p><p>condução dos estudos para geração de moléculas inovadoras com potencial</p><p>efeito farmacológico, o que são e para que servem os estudos in silico na</p><p>farmacologia?</p><p>a) ( ) Estudos conduzidos em órgãos sintéticos, muitas vezes adquiridos</p><p>através da impressão 3D de biotecidos, para acessar o efeito</p><p>farmacológico de uma determinada substância.</p><p>b) ( ) Ensaios conduzidos em animais de laboratório que tem como objetivo</p><p>observar os efeitos tóxicos das substâncias em análise.</p><p>c) ( ) Ensaios que empregam células de linhagem continua para analisar a</p><p>ação de um fármaco frente a um ou mais alvos específicos.</p><p>d) ( ) Estudos que utilizam como plataformas analíticas softwares para</p><p>predição do comportamento de moléculas frente a alvos terapêuticos.</p><p>e) ( ) Testes realizados em humanos, mas que empregam softwares para</p><p>fazer levantamento de dados estatísticos e extrapolar os dados para</p><p>grandes populações.</p><p>2 É comum que os ensaios farmacológicos sejam divididos em fases pré-</p><p>clínicas e fases clínicas. Isto ocorre para evitar que riscos inerentes ao uso</p><p>de substâncias desconhecidas sejam expostos a grandes populações, com</p><p>consequências que poderiam ser catastróficas e irreversíveis. Sobre os</p><p>ensaios que pertencem à fase pré-clínica, analise as afirmativas a seguir:</p><p>I- Testes para análise de possíveis efeitos agudos danosos, como constrição</p><p>brônquica, disritmias cardíacas ou grandes alterações da pressão</p><p>sanguínea.</p><p>II- Testes preliminares relacionados à toxicidade do fármaco, principalmente,</p><p>a genotoxicidade e a determinação da dose não tóxica máxima.</p><p>III- Testes de farmacocinética, incluindo aqui estudos a respeito de como</p><p>este fármaco é absorvido, distribuído, biotransformado e eliminado</p><p>pelo organismo e se gera algum metabólito ativo ou tóxico que possa de</p><p>alguma forma modificar seu efeito inicial.</p><p>IV- Desenvolvimento químico para análise da viabilidade em larga escala da</p><p>extração ou síntese, além da purificação e estabilidade do fármaco.</p><p>Assinale a alternativa CORRETA:</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>59</p><p>a) ( ) Somente a afirmativa III está correta.</p><p>b) ( ) Somente a afirmativa IV está correta.</p><p>c) ( ) Somente a afirmativa I está correta.</p><p>d) ( ) Somente a afirmativa II está correta.</p><p>e) ( ) As afirmativas I, II, III e IV estão corretas.</p><p>3 Embora os estudos farmacológicos pré-clínicos sejam necessários para que</p><p>ensaios clínicos sejam futuramente realizados, todos apresentam certas</p><p>limitações inerentes à metodologia empregada. Quais as limitações que um</p><p>experimento conduzido em células pode apresentar quando comparado a</p><p>um ensaio in vivo?</p><p>4 Nas fases que antecedem a pesquisa clínica de uma nova molécula com</p><p>provável efeito biológico encontramos</p><p>diversas ferramentas e formas de</p><p>se obter resultados que indicam qual a próxima conduta a ser tomada na</p><p>jornada da pesquisa. Assim, defina as diferenças entre ensaios in silico, in</p><p>vitro e in vivo.</p><p>5 Ensaios clínicos são aqueles que irão definir se um fármaco irá ou não se</p><p>tornar um medicamento. É comum, nesta fase, devido à rigorosidade dos</p><p>testes conduzidos, que muitas moléculas promissoras nas fases pré-clínicas</p><p>sejam descartadas pela indústria farmacêutica. Qual é a população alvo e as</p><p>fases de um ensaio clínico?</p><p>60</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ANEESH, T. P. Pharmacogenomics: The Right Drug to the Right Person. 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Cambridge: Cambridge</p><p>University Press, 1996. p. 246–277.</p><p>63</p><p>UNIDADE 2 —</p><p>CONCEITOS GERAIS DE</p><p>FARMACOLOGIA</p><p>OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM</p><p>PLANO DE ESTUDOS</p><p>A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:</p><p>• descrever conceitos gerais necessários para o estudo futuro de fármacos</p><p>específicos aplicados a sistemas biológicos;</p><p>• definir os principais conceitos de farmacocinética, aplicando cada fase</p><p>relacionada a este estudo, desde a fase de administração do fármaco até</p><p>sua completa eliminação do organismo;</p><p>• identificar os principais alvos utilizados para ação de fármacos,</p><p>relacionando conhecimentos adquiridos na Unidade 1;</p><p>• compreender a farmacodinâmica e suas principais características, como</p><p>interações farmacológicas entre alvos e fármacos e alguns conceitos</p><p>aplicados à farmacoterapia.</p><p>Esta unidade está dividida em três tópicos. No decorrer da unidade,</p><p>você encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo</p><p>apresentado.</p><p>TÓPICO 1 – PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>TÓPICO 2 – ALVOS PARA AÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>TÓPICO 3 – PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA</p><p>64</p><p>Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos</p><p>em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá</p><p>melhor as informações.</p><p>CHAMADA</p><p>65</p><p>UNIDADE 2</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Prezado acadêmico! Até o momento estudamos o que é a farmacologia,</p><p>um pouco de sua história, algumas áreas de atuação e algumas ferramentas</p><p>utilizadas para descobrir novas moléculas com potencial efeito biológico, que</p><p>podem vir a se tornar novos medicamentos.</p><p>Neste primeiro tópico, nós vamos focar nossos conhecimentos na</p><p>farmacocinética. Como abordamos rapidamente na primeira unidade deste</p><p>22</p><p>10 FARMACOEPIDEMIOLOGIA ..................................................................................................... 23</p><p>11 FARMACOECONOMIA ................................................................................................................ 23</p><p>12 FARMACOGENÔMICA ................................................................................................................ 23</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2..................................................................................................................... 24</p><p>AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 26</p><p>TÓPICO 3 — DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS .............................................. 29</p><p>1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 29</p><p>2 FERRAMENTAS FARMACOLÓGICAS – O CAMINHO PARA UM NOVO FÁRMACO ....... 30</p><p>3 ENSAIOS IN SILICO – ALVOS VS COMPOSTOS .................................................................... 31</p><p>4 ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS .............................................................................................................. 34</p><p>4.1 PRINCÍPIOS GERAIS DOS ENSAIOS BIOLÓGICOS ............................................................. 35</p><p>4.2 ENSAIOS IN VITRO – ENZIMAS E CÉLULAS........................................................................ 37</p><p>4.2.1 Ensaios enzimáticos ............................................................................................................. 38</p><p>4.2.2 Ensaios em cultura de células .......................................................................................... 39</p><p>4.3 ENSAIOS IN VIVO - ÉTICA E MODELOS ANIMAIS DE DOENÇA ................................... 43</p><p>4.3.1 A Ética no uso de animais para experimentação ........................................................... 43</p><p>4.3.2 Modelos animais de doença ............................................................................................... 45</p><p>5 ENSAIOS CLÍNICOS ....................................................................................................................... 51</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................ 54</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3..................................................................................................................... 57</p><p>AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 58</p><p>REFERÊNCIAS ...................................................................................................................................... 60</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA ................................................. 63</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA ............................................... 65</p><p>1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 65</p><p>2 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO ........................................................................................................ 67</p><p>2.1 VIA ORAL ...................................................................................................................................... 68</p><p>2.2 MUCOSA ORAL (SUBLINGUAL E BUCAL) ........................................................................... 69</p><p>2.3 VIA RETAL .................................................................................................................................... 69</p><p>2.4 APLICAÇÃO EM SUPERFÍCIES EPITELIAIS.......................................................................... 70</p><p>2.4.1 Administração cutânea ....................................................................................................... 70</p><p>2.4.2 Colírios .................................................................................................................................. 70</p><p>2.4.3 Via nasal ................................................................................................................................ 71</p><p>2.4.4 Inalação ................................................................................................................................. 71</p><p>2.5 INJETÁVEL .................................................................................................................................... 72</p><p>2.5.1 Subcutânea ............................................................................................................................ 72</p><p>2.5.2 Intramuscular ....................................................................................................................... 72</p><p>2.5.3 Intravenosa ........................................................................................................................... 73</p><p>2.5.4 Intratecal ............................................................................................................................... 73</p><p>3 ABSORÇÃO ........................................................................................................................................ 74</p><p>3.1 MECANISMOS DE ABSORÇÃO................................................................................................ 74</p><p>3.1.1 Difusão .................................................................................................................................. 75</p><p>3.1.2 Transporte ativo ................................................................................................................... 75</p><p>3.1.3 Endocitose ............................................................................................................................. 75</p><p>3.2 FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO ................................................................. 76</p><p>3.2.1 Potencial Hidrogeniônico (pH) .......................................................................................... 76</p><p>3.2.2 Fluxo sanguíneo, superfície e tempo de contato ............................................................ 77</p><p>3.2.3 Expressão de glicoproteína P ............................................................................................. 78</p><p>3.3 BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA .................................................................... 78</p><p>4 DISTRIBUIÇÃO ................................................................................................................................ 79</p><p>5 BIOTRASNFORMAÇÃO (METABOLISMO) ............................................................................. 81</p><p>5.1 REAÇÕES DE FASE I ................................................................................................................... 82</p><p>5.2 REAÇÕES DE FASE II .................................................................................................................. 84</p><p>6 EXCREÇÃO E ELIMINAÇÃO ......................................................................................................... 84</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1..................................................................................................................... 88</p><p>AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 89</p><p>TÓPICO 2 — ALVOS PARA AÇÃO DE FÁRMACOS .................................................................. 91</p><p>1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 91</p><p>2 PRINCIPAIS ALVOS FARMACOLÓGICOS ............................................................................... 91</p><p>2.1 RECEPTORES ................................................................................................................................ 92</p><p>2.1.1 Receptores ionotrópicos ......................................................................................................</p><p>livro, definimos a farmacocinética como o estudo do movimento dos fármacos dentro</p><p>dos compartimentos corpóreos, uma vez que o corpo em questão foi exposto a estes. Em</p><p>termos simples, a farmacocinética compreende o estudo de como o organismo</p><p>interage com o fármaco, ou seja, os mecanismos pelos quais o corpo absorve,</p><p>distribui, transforma e, finalmente, elimina o fármaco. Ora, os organismos vivos</p><p>costumam absorver micro e macronutrientes (carboidratos, lipídeos, proteínas,</p><p>entre outros) com o intuito de gerar energia ou, de alguma forma, participar</p><p>de funções estruturais e/ou regulatórias. Isso ocorre, pois estes nutrientes</p><p>possuem características químicas específicas que fazem com que organismos</p><p>vivos reconheçam e interajam com essas moléculas para essas finalidades. Os</p><p>fármacos, muitas vezes, não apresentam características químicas que os tornam</p><p>passíveis de serem transformados em energia ou componentes estruturais, assim,</p><p>o objetivo do organismo uma vez que entra em contato com tais substâncias são</p><p>prontamente eliminados de circulação.</p><p>Classicamente, a farmacocinética é definida através de um acrônimo,</p><p>ADME, descrito pela primeira vez por Nelson (1961) (Figura 1). Este acrônimo,</p><p>utilizado ainda hoje, descreve os seguintes fenômenos (RANG et al., 2020):</p><p>• Absorção (A): a entrada do fármaco no corpo, por quais locais ele será absorvido</p><p>e quais características químicas da substância e fisiológicas do organismo que</p><p>irão influenciar neste fenômeno.</p><p>• Distribuição (D): o movimento que este fármaco irá realizar no corpo, quais</p><p>compartimentos irá conseguir acessar, a depender de suas características</p><p>físico-químicas.</p><p>• Metabolismo (M): também chamado de biotransformação, são as transforma-</p><p>ções químicas que o organismo irá impor à molécula do fármaco, através de</p><p>sistemas enzimáticos, para que ela possa ser eliminada através de algum fluido.</p><p>TÓPICO 1 —</p><p>PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>66</p><p>• Eliminação (E): também referida como excreção (veremos a diferença adiante).</p><p>A fase eliminação propriamente dita do fármaco do corpo, por quais vias será</p><p>excretado e de que forma isso pode influenciar na sua finalidade clínica.</p><p>FIGURA 1 – ADME: OS FENÔMENOS QUE COMPÕEM O ESTUDO DA FARMACOCINÉTICA</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>Atualmente, caro acadêmico, discute-se o uso de outro acrônimo para definição</p><p>da farmacocinética, que seria capaz de expressar melhor as relações da fração ativa do</p><p>fármaco no organismo com o tempo. Este acrônimo é ABCD, sendo A para administração,</p><p>B para biodisponibilidade, C para clearence (do inglês, no sentido de remoção) e D para</p><p>distribuição. Este sistema descritivo da farmacocinética está aos poucos sendo introduzido</p><p>e leva em consideração fatores de grande importância, como aderência do paciente ao</p><p>tratamento, rota de administração, metabolismo de primeira passagem, entre outros fatores</p><p>(DOOGUE; POLASEK, 2013).</p><p>INTERESSANTE</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>67</p><p>Nas próximas páginas, nós vamos entender cada um destes fenômenos</p><p>que compõem o acrônimo ADME, por quais características físico-químicas dos</p><p>fármacos são influenciadas, condições clínicas que podem alterar rotas, quais</p><p>enzimas medeiam os produtos do metabolismo/biotransformação, entre outros.</p><p>Para tal, vamos iniciar apresentando as vias de administração de fármacos mais</p><p>comuns e suas características.</p><p>2 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO</p><p>Como discutimos, caro acadêmico, o primeiro fenômeno que compõe</p><p>o acrônimo ADME (que separa didaticamente as fases da farmacocinética) é a</p><p>absorção. A absorção, por definição, é a passagem do fármaco em questão do</p><p>seu local de administração para o plasma. Diferentes vias de administração</p><p>irão acarretar diferentes níveis de absorção pelo organismo. Existem vias de</p><p>administração onde a absorção é completa, como a via intravenosa (onde o</p><p>fármaco é administrado diretamente na circulação sanguínea do paciente),</p><p>e outras onde o fármaco irá agir localmente sem nem ao menos ser absorvido</p><p>pela circulação sanguínea, como é o caso de pomadas para tratar processos</p><p>inflamatórios ou infecciosos. Ora, como diferentes abordagens terapêuticas</p><p>apresentam finalidades específicas, é comum então que existem várias vias de</p><p>administração, com intuito de modular a quantidade de fármaco que deve ser</p><p>absorvido pelo organismo e, por consequência, exercer seus efeitos terapêuticos.</p><p>Além disso, alguns fármacos apresentam características físico-químicas que</p><p>tornam impossível o uso de algumas vias de administração (RANG et al., 2020).</p><p>A seguir, vamos comentar, brevemente, as principais vias de absorção e algumas</p><p>de suas características.</p><p>É comum, caro acadêmico, que as vias de administração também sejam</p><p>classificadas em dois grupos distintos: enteral e parenteral. A via de administração enteral</p><p>(do grego enteron – intestino) diz respeito a fármacos (ou qualquer outra terapia, como</p><p>uma dieta), que são administrados via trato digestivo, passando pelo intestino de forma</p><p>natural, ou sonda. Ao passo que, a via parenteral é qualquer outra forma de administração</p><p>onde o fármaco será absorvido sistemicamente, porém sem passar pelo trato digestivo,</p><p>como no caso de injeções intramusculares ou adesivos transdérmicos.</p><p>IMPORTANTE</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>68</p><p>2.1 VIA ORAL</p><p>Pela conveniência e facilidade que apresenta, a via oral costuma ser</p><p>a de primeira escolha para administração de fármacos. Esta via não apresenta</p><p>grande desafio ao paciente, uma vez que basta ingerir o medicamento no horário</p><p>correto conforme a prescrição médica. Se compararmos com uma administração</p><p>subcutânea, na qual o paciente precisa utilizar material estéril, fazer a assepsia do</p><p>local onde irá administrar o medicamento e realizar um procedimento invasivo,</p><p>fica claro o motivo da preferência da via oral sempre que possível (RANG et al.,</p><p>2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Fármacos administrados por esta via serão absorvidos majoritariamente</p><p>pelo intestino delgado, embora possam apresentar absorção em menor grau</p><p>ao longo de todo aparelho gastrointestinal (a depender das características</p><p>moleculares do fármaco). Uma vez absorvidos por estes tecidos, os fármacos</p><p>atravessam diversas membranas biológicas para que possam alcançar o sistema</p><p>circulatório portal hepático. A partir daí estas moléculas serão processadas pelas</p><p>enzimas presentes nas membranas do sistema gastrointestinal e principalmente</p><p>pelo fígado antes que sejam distribuídas pelo organismo. A este processamento</p><p>inicial que os fármacos sofrem quando entram em contato com as enzimas do</p><p>aparelho gastrointestinal e hepático antes de serem distribuídos chamamos de</p><p>metabolismo de primeira passagem (Figura 2). Este fenômeno transforma as</p><p>moléculas dos fármacos com intuito de torná-las passíveis de eliminação/excreção.</p><p>No entanto, este processo de biotransformação acaba, muitas vezes, limitando a</p><p>eficácia dos fármacos, pois diminui significativamente a fração ativa do fármaco a</p><p>ser distribuído (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>O termo biodisponibilidade diz respeito justamente a essa fração ativa</p><p>do fármaco que é distribuída pelo corpo. Veja, caro acadêmico, que embora a</p><p>via oral apresente vantagens que facilitam a adesão do paciente ao tratamento,</p><p>pelo fato de apresentar metabolismo de primeira passagem acaba apresentando</p><p>uma diminuição considerável na biodisponibilidade dos fármacos administrados</p><p>(RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>FIGURA 2 – A VIA DE ADMINISTRAÇÃO ORAL E O METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>69</p><p>2.2 MUCOSA ORAL (SUBLINGUAL E BUCAL)</p><p>A administração pela mucosa oral pode ser realizada pela via sublingual</p><p>ou bucal, e em ambas o fármaco deve ser solúvel na saliva. Na administração</p><p>sublingual, o medicamento é colocado sob a língua do paciente para ser</p><p>absorvido, já na via bucal o medicamento é colocado em contato com</p><p>a mucosa</p><p>das bochechas e gengivais do paciente (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>Esta via é comumente utilizada quando o fármaco a ser administrado é</p><p>instável no pH estomacal ou rapidamente metabolizado pelo fígado, diminuindo</p><p>muito sua eficácia. Os fármacos absorvidos pela mucosa oral passam diretamente</p><p>para a circulação sistêmica, desviando então do metabolismo de primeira</p><p>passagem e apresentando seus efeitos farmacológicos rapidamente, sendo esta</p><p>então uma grande vantagem desta via de administração (RANG et al., 2020;</p><p>WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Medicamentos para condições cardíacas, que necessitam de uma rápida</p><p>absorção, são empregados pela via sublingual. Por exemplo, em alguns casos de suspeita</p><p>de infarto agudo do miocárdio ou insuficiência, o paciente pode receber nitroglicerina na</p><p>forma de comprimido ou spray sublingual. O dinitrato de isossorbida também é administrado</p><p>por via sublingual, e é indicado para a profilaxia e tratamento das crises de angina de peito.</p><p>INTERESSANTE</p><p>2.3 VIA RETAL</p><p>Embora esta via de administração não seja muito utilizada, devido a sua</p><p>baixa popularidade, a via retal apresenta algumas vantagens tais quais a via de</p><p>absorção oral. O contato com pH estomacal e enzimas presentes nas porções</p><p>superiores do sistema gastrointestinal é desviado nesta via, além de desviar em</p><p>parte também o metabolismo de primeira passagem e apresentar efeitos mais</p><p>rápidos quando comparados a via oral (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>Além disso, a via retal pode ser utilizada tanto para causar efeitos locais</p><p>como sistêmicos, através do uso de supositórios ou enemas. Em pacientes que</p><p>apresentam êmese constante, ou estejam de alguma forma impedidos de receber</p><p>o medicamento pela boca (oral ou bucal) esta via pode ser uma alternativa para</p><p>administração (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>70</p><p>2.4 APLICAÇÃO EM SUPERFÍCIES EPITELIAIS</p><p>Uma série de fármacos pode ser administrada diretamente em superfícies</p><p>epiteliais. Em algumas situações o intuito é realizar um tratamento medicamentoso</p><p>local, ao passo que, em outras, a administração em superfícies epiteliais tem como</p><p>objetivo alcançar a circulação sistêmica (como no caso de adesivo transdérmicos).</p><p>Vejamos a seguir algumas dessas vias de administração.</p><p>2.4.1 Administração cutânea</p><p>A administração cutânea é, na maior parte das vezes, utilizada quando</p><p>se busca um efeito local do fármaco. Por exemplo, fármacos anti-inflamatórios</p><p>tópicos para contusões ou antibióticos tópicos para infecções cutâneas, nas</p><p>apresentações de cremes, pomadas, emplastros, entre outros (RANG et al., 2020;</p><p>WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Ainda assim, é cada vez mais comum o uso de medicamentos com</p><p>apresentações transdérmicas, no qual um adesivo é funcionalizado como</p><p>fármaco em questão e, quando em contato com a pele, o fármaco é absorvido</p><p>sistemicamente. É o caso de hormônios como estrógeno e testosterona</p><p>para tratamento de reposição hormonal. A vantagem destes adesivos é a</p><p>estabilidade da liberação do fármaco, evitando metabolismo pré-sistêmico.</p><p>No entanto, este tipo de apresentação ainda é relativamente caro e, talvez por</p><p>este motivo, não tão comum ainda (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>2.4.2 Colírios</p><p>Colírios são formas farmacêuticas específicas para administração local</p><p>na mucosa ocular. A vantagem desta via de administração reside justamente</p><p>neste fato, pois existe uma série de condições clínicas relacionadas a esta</p><p>mucosa. A partir do momento que via de administração é uma alternativa</p><p>viável para sanar a condição local sem apresentar efeitos colaterais sistêmicos,</p><p>seu uso é imprescindível. Todavia, em alguns casos, fração do fármaco pode ser</p><p>absorvido e apresentar efeitos sistêmicos (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>71</p><p>Embora seja uma forma farmacêutica bastante difundida e utilizada, os colírios</p><p>exigem cuidado na sua utilização para evitar danos à mucosa ocular. Alguns destes cuidados</p><p>normalmente negligenciados pelos pacientes: são lavar bem as mãos antes e depois de</p><p>aplicar qualquer medicamento aos olhos; seguir as instruções previstas na prescrição</p><p>médica; retirar as lentes de contato antes da administração; pingar a solução gota a gota</p><p>e nunca encostar o aplicador na mucosa ocular (CBO, 2020). A maioria dos pacientes</p><p>encosta o aplicador nos olhos o que pode tornar a solução do colírio que, incialmente era</p><p>estéril, uma solução contaminada e passível de gerar lesões oculares.</p><p>IMPORTANTE</p><p>2.4.3 Via nasal</p><p>A via de administração tem como finalidade efeitos locais, através da</p><p>administração de medicamentos na forma de gotas, sprays ou aerossóis. Em sua</p><p>maioria, para efeitos locais, estes medicamentos são vasoconstritores, anestésicos</p><p>locais ou anti-inflamatórios. No entanto, alguns hormônios peptídicos, como os</p><p>hormônios diurético e o liberador de gonadotrofina, podem ser aplicados com</p><p>intuito de absorção sistêmica através de sprays nasais. Neste caso, a absorção</p><p>ocorre através da mucosa que recobre o tecido linfoide nasal (RANG et al., 2020;</p><p>WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>2.4.4 Inalação</p><p>Fármacos administrados por esta via podem apresentar efeitos locais, nos</p><p>pulmões, ou sistêmicos. Como exemplo de fármacos com efeito local temos os</p><p>broncodilatadores e glicocorticoides, que são comumente utilizados em pacientes</p><p>asmáticos. Embora sua administração local diminua de fato a ação sistêmica,</p><p>devido à grande extensão do epitélio pulmonar e sua expressiva vascularização</p><p>uma fração do fármaco pode ser absorvida e, na sequência, distribuída pelo</p><p>organismo, ocasionando efeitos colaterais. Anestésicos voláteis e gasosos são</p><p>exemplos de fármacos administrados por esta via, mas com intuito de alcançar</p><p>efeitos sistêmicos. A rápida absorção e eliminação característica desta via de</p><p>administração torna o uso de anestésicos por esta rota bem comum (RANG et al.,</p><p>2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>72</p><p>A inalação é corriqueiramente uma via de administração utilizada para</p><p>pacientes que apresentam problema de asma e/ou bronquite crônica. É comum que</p><p>estes pacientes tenham em casa o aparelho para nebulização dos fármacos. Também</p><p>ocorre de alguns pacientes procurarem serviços de saúde, como farmácias, para realizar a</p><p>nebulização no local, caso tenham a aparelhagem necessária. Se você ficou curioso para</p><p>saber como funciona o processo, assista ao vídeo “Inalação: técnica é usada para tratar</p><p>doenças respiratórias como asma e bronquite”, no seguinte link: https://www.youtube.com/</p><p>watch?v=TBGseCTPiCQ.</p><p>IMPORTANTE</p><p>2.5 INJETÁVEL</p><p>As vias de administração passíveis de injeção são evidentemente invasivas.</p><p>No entanto, estas vias apresentam grande potencial para absorção/distribuição</p><p>de fármacos. Além disso, algumas formulações apresentam características físico-</p><p>químicas muito frágeis, que impossibilitam sua administração por outras vias com</p><p>grandes variações de pH e temperatura, como a via oral. Para estes casos, as vias</p><p>injetáveis são as mais indicadas. Vamos conhecer algumas vias passiveis de injeção.</p><p>2.5.1 Subcutânea</p><p>Injeções subcutâneas são aplicadas na camada adiposa, que fica logo</p><p>abaixo da derme do paciente. Assim, apresentam absorção mais lenta quando</p><p>comparadas à injeção intravenosa, porém, geralmente, vão apresentar efeitos</p><p>mais rapidamente comparados à via oral (a depender do local em que é</p><p>administrado o medicamento). Como vantagens, este tipo de injeção diminui</p><p>de forma significativa o risco de hemólise ou trombose que são associados a</p><p>administrações intravenosas. Além disso, a injeção subcutânea apresenta os</p><p>efeitos do medicamento administrado constantes e prolongados ao paciente.</p><p>Apesar disso, esta via deve ser evitada por medicamentos que causam irritação dos</p><p>tecidos, pois nestes casos pode haver necrose tecidual. A insulina</p><p>administrada a</p><p>pacientes diabéticos é normalmente administrada através desta via (RANG et al.,</p><p>2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>2.5.2 Intramuscular</p><p>Injeções intramusculares, como o nome já deixa claro, são administradas</p><p>no tecido muscular do paciente, ou seja, são mais profundas que injeções</p><p>subcutâneas. A depender da formulação em que o medicamento foi produzido, a</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>73</p><p>velocidade de absorção e distribuição podem variar nesta via de administração.</p><p>Formulações em soluções aquosas, por exemplo, irão ser absorvidas e</p><p>distribuídas mais rapidamente no tecido muscular, ao passo que formulações</p><p>especializadas de depósito podem ser absorvidas gradativamente durante um</p><p>período, como anticoncepcionais. Assim como as injeções subcutâneas, a injeções</p><p>intramusculares irão apresentar efeitos mais tardiamente comparados a injeções</p><p>intravenosas, porém seus efeitos ocorrerão mais rapidamente comparando-se a</p><p>via oral (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>2.5.3 Intravenosa</p><p>A injeção intravenosa tem como característica principal a velocidade de</p><p>resposta ao medicamento que o paciente apresenta. Isso ocorre, pois, nesta via de</p><p>administração, o fármaco é introduzido diretamente na circulação do paciente,</p><p>sem a necessidade de ser absorvido, sendo prontamente distribuído pelos</p><p>compartimentos e órgãos do corpo de acordo com a sua irrigação sanguínea.</p><p>A injeção em bolus (em curto espaço de tempo) produz alta concentração</p><p>do fármaco, alcançando primeiramente o coração e vasos pulmonares e, na</p><p>sequência, a circulação sistêmica. Quando administrado por infusão, o fármaco</p><p>pode ser administrado por um período maior, causando um pico e concentração</p><p>plasmática menor que o gerado pela injeção e bolus, e o consequente aumento da</p><p>duração da concentração de fármaco circulante (RANG et al., 2020; WHALEN;</p><p>FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Esta via de administração pode ser a única alternativa para fármacos</p><p>que apresentam irritação quando em contato com mucosas, já que quando</p><p>administrado intravenosamente o fármaco se dilui rapidamente no sangue. Apesar</p><p>disso, esta via de administração requer cuidados, pois a injeção intravenosa pode</p><p>causar a precipitação de constituintes do sangue, causar hemólise e outras reações</p><p>danosas ao paciente (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>2.5.4 Intratecal</p><p>A injeção intratecal se faz necessária quando existe a necessidade que</p><p>o fármaco administrado acesse diretamente o líquido cefalorraquidiano e,</p><p>consequentemente, o sistema nervoso central. Esta via de administração é feita</p><p>pela injeção do fármaco no espaço subaracnoideo e é usada para propósitos</p><p>especiais, como administração de fármacos para alguns tipos de leucemia e</p><p>anestesias (por exemplo, a anestesia raquidiana utilizada em cesarianas)(RANG</p><p>et al., 2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>74</p><p>O uso de medicamentos analgésicos de maior potência é comum em</p><p>condições clínicas que geram dor extrema, porém, é comum o aparecimento de efeitos</p><p>indesejados e toxicidade relacionados ao uso destes fármacos. Uma das alternativas</p><p>utilizadas para pacientes apresentando quadro de dor aguda e incessante é o uso destes</p><p>medicamentos analgésicos, como a morfina, através de uma bomba de infusão intratecal.</p><p>Neste procedimento, o medicamento chega diretamente ao sistema nervoso central,</p><p>evitando o uso de doses elevadas, e mantendo-se em concentrações estáveis (devido ao</p><p>processo de infusão controlada). Um cateter é implantado na região da coluna e libera</p><p>quantidades controladas do medicamento diretamente no líquido cefalorraquidiano. Este</p><p>cateter é conectado a um reservatório do medicamento que fica implantando na região</p><p>abdominal, abaixo da pele e, periodicamente, é reabastecido através de uma punção com</p><p>o medicamento utilizado.</p><p>INTERESSANTE</p><p>3 ABSORÇÃO</p><p>Agora, caro acadêmico, conhecemos algumas das vias mais comuns para</p><p>administração de fármacos. A partir do momento que o fármaco em questão</p><p>é introduzido no organismo de um paciente, ele deverá primeiramente ser</p><p>absorvido, para que aí seja distribuído e exerça sua função farmacológica no</p><p>órgão alvo. Define-se como absorção o processo de transferência do fármaco do</p><p>local onde foi inicialmente administrado para a corrente sanguínea (ALAGGA;</p><p>GUPTA, 2020).</p><p>O organismo possui alguns mecanismos fisiológicos para que substâncias</p><p>sejam absorvidas. Como já definimos anteriormente, a via de administração</p><p>intravenosa tem sua absorção completa, uma vez que neste caso o fármaco é</p><p>administrado diretamente na corrente sanguínea do paciente. Por outro lado, a</p><p>via de administração mais comum nos fármacos é a oral e, nesta via, diferentes</p><p>fatores devem ser observados.</p><p>3.1 MECANISMOS DE ABSORÇÃO</p><p>A depender das características químicas do fármaco, este pode ser</p><p>absorvido por diferentes mecanismos celulares. O conhecimento destes</p><p>mecanismos é importante pois algumas estruturas químicas serão mais</p><p>rapidamente absorvidas, enquanto outras irão passar por este processo de forma</p><p>mais vagarosa. Um dos fatores cruciais para esta maior ou menor velocidade de</p><p>absorção, e consequente ação farmacológica, é justamente o mecanismo envolvido</p><p>nesta fase da farmacocinética. Vejamos cada um destes mecanismo a seguir.</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>75</p><p>3.1.1 Difusão</p><p>O processo de difusão do fármaco pode ser dividido em passiva ou</p><p>facilitada. Na difusão passiva o gradiente de concentração do fármaco age como</p><p>principal força indutora do fenômeno. Ou seja, o fármaco irá passar do meio</p><p>mais concentrado para o menos concentrado. Neste tipo de difusão, não há gasto</p><p>energético e a maioria dos fármacos é absorvida por este mecanismo. Fármacos</p><p>hidrossolúveis (solúveis em água) são difundidos através de membranas celulares</p><p>por canais ou poros aquosos, ao passo que fármacos lipossolúveis (solúveis em</p><p>lipídeos) atravessam barreiras biológicas com maior facilidade devido à afinidade</p><p>das camadas lipídicas com estas moléculas. A difusão facilitada ocorre por meio</p><p>de proteínas transportadoras que permeiam as membranas biológicas e têm</p><p>como função facilitar a passagem de grandes moléculas. Embora seja utilizado</p><p>o transporte através de proteínas, neste mecanismo não há gasto energético</p><p>(RANG et al., 2020).</p><p>3.1.2 Transporte ativo</p><p>As membranas celulares possuem, na sua maioria, mecanismos</p><p>especializados de transporte que regulam a entrada e saída de diversas substâncias</p><p>de valor fisiológico (glicose, aminoácidos, neurotransmissores etc.) através de</p><p>proteínas específicas. Estas substâncias não podem ter seu transporte condicionado</p><p>aos gradientes de concentração, uma vez que são de extrema importância para</p><p>o funcionamento do organismo. Fármacos, que estruturalmente se assemelham</p><p>a estas substâncias, podem ser transportados por proteínas transmembranas,</p><p>mesmo contra o gradiente de concentração. Neste caso, o processo envolve gasto</p><p>energético e, por este motivo, denomina-se transporte ativo (RANG et al., 2020).</p><p>3.1.3 Endocitose</p><p>O processo de endocitose se dá a partir do engolfo da molécula do</p><p>fármaco pela membrana lipídica da célula e seu posterior transporte para o</p><p>meio intracelular. Este mecanismo ocorre em fármacos que apresentam grandes</p><p>estruturas moleculares, que excedem o tamanho máximo para a difusão ou</p><p>passagem por proteínas transportadoras (RANG et al., 2020).</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>76</p><p>Uma das áreas na pesquisa de medicamentos que mais cresceu nos últimos</p><p>anos é a aplicação de nanotecnologia a fármacos já conhecidos. A ideia, neste caso, é</p><p>otimizar mecanismos farmacocinéticos de absorção e distribuição destes fármacos. O uso</p><p>de nanopartículas poliméricas e inorgânicas, nanossuspensões, dendrímeros, lipossomos,</p><p>nanoemulsões e nanotubos de carbono têm gerado perspectivas interessantes para novas</p><p>formas farmacêuticas. Se você se interessa por esta área da tecnologia farmacêutica, leia o</p><p>artigo disponível em: http://bit.ly/3qcLvJF.</p><p>INTERESSANTE</p><p>3.2 FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO</p><p>Embora pareça simples, a absorção de fármacos está condicionada também</p><p>a fatores que envolvem as características físico-químicas da molécula e a via de</p><p>administração. Estas questões podem alterar drasticamente a biodisponibilidade</p><p>do fármaco, além da velocidade com que irá gerar seus efeitos.</p><p>3.2.1 Potencial Hidrogeniônico (pH)</p><p>O primeiro destes fatores, caro acadêmico, é o potencial hidrogeniônico</p><p>(pH) no local onde o fármaco será administrado. Fármacos são, em sua maioria,</p><p>ácidos ou bases fracas. Assim, fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+),</p><p>causando a formação de um ânion (A-). Já bases fracas (BH+) também podem</p><p>liberar um H+, entretanto, a forma protonada dos fármacos básicos é geralmente</p><p>carregada, e a perda do próton produz a base (B) não ionizada. Os fármacos vão</p><p>atravessar as membranas com maior facilidade nas suas formas não ionizadas.</p><p>Desta forma, para ácidos fracos, a forma HA consegue permear com maior</p><p>facilidade membranas, e no caso das bases fracas, a forma B apresenta este mesmo</p><p>padrão de permeabilidade. A relação entre as formas ionizadas e não ionizadas</p><p>de fármacos ácidos e bases fracas está condicionado a pH no local da absorção</p><p>e a força que este ácido ou base fraca apresenta (representada pela constante</p><p>de ionização pKa) (Figura 3) (ALAGGA; GUPTA, 2020; WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>77</p><p>FIGURA 3 – MUDANÇAS DE ACORDO COM pK</p><p>a</p><p>DO FÁRMACO E pH DO MEIO</p><p>FONTE: Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelil, (2016)</p><p>Em termos práticos, o pKa de um determinado fármaco expressa o pH em</p><p>que esta molécula estará 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma molecular.</p><p>Por exemplo, um fármaco X que tem seu pKa de 3.0, quando administrado por via</p><p>oral irá entrar em contato com o estômago, onde o pH costuma ser próximo de 3.0</p><p>(1.5-3.5). Neste caso, no compartimento estomacal, o fármaco X estará 50% na sua</p><p>forma ionizada e 50% na sua forma molecular, ou seja, metade da concentração</p><p>administrada do fármaco não será passível de absorção (WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>3.2.2 Fluxo sanguíneo, superfície e tempo de contato</p><p>Outro fator a ser observado que interfere diretamente na absorção dos</p><p>fármacos é o fluxo sanguíneo local. Se compararmos o nível de irrigação sanguínea</p><p>do compartimento estomacal com o intestinal, nós podemos constatar que o</p><p>segundo recebe um fluxo sanguíneo de maior importância quando comparado ao</p><p>primeiro. Então, podemos afirmar que o intestino será mais favorável à absorção</p><p>de fármacos quando comparado ao estomago. Além disso, a superfície de contato</p><p>disponível para absorção também é de grande importância. As microvilosidades</p><p>presentes no intestino tornam sua área de contato com fármacos ingeridos muito</p><p>maior quando comparados ao estômago, e por este motivo, o intestino novamente</p><p>tem a absorção de fármacos maior. O tempo que um fármaco passa em contato</p><p>com a superfície do compartimento também é importante para a absorção.</p><p>Quanto menor for o tempo de contato entre superfície e fármaco menor será sua</p><p>absorção. Assim, em condições em que há evacuação muito rápida no aparelho</p><p>gastrointestinal, como uma diarreia intensa, o fármaco poderá ter sua absorção</p><p>comprometida. Importante ressaltar que a presença de alimento no estômago,</p><p>por exemplo, irá diluir o fármaco e retardar o esvaziamento gástrico e, como</p><p>consequência, o fármaco terá sua absorção mais lenta (ALAGGA; GUPTA, 2020;</p><p>RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>78</p><p>3.2.3 Expressão de glicoproteína P</p><p>Finalmente, a expressão de glicoproteína P, uma proteína transportadora</p><p>transmembrana responsável pelo transporte de diversas moléculas, também</p><p>é fator condicionante para absorção de fármacos. Esta proteína encontra-se em</p><p>diferentes órgãos e é responsável pelo efluxo (saída) de fármacos de dentro</p><p>das células. Assim, em regiões onde há alta expressão destas proteínas, haverá</p><p>também menor possibilidade de absorção dos fármacos (WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>3.3 BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA</p><p>Como já descrito previamente, caro acadêmico, fica claro que, a depender</p><p>da via de administração do fármaco, nem toda a fração administrada será</p><p>absorvida pelo organismo. A esta relação do quanto é administrado pelo quanto</p><p>que de fato é absorvida chamamos de biodisponibilidade, ou seja, a fração</p><p>biodisponível é aquela que é absorvida pelo organismo e chega à circulação</p><p>sistêmica do paciente. Por exemplo, se administramos a um paciente 100 mg</p><p>de um fármaco X, e somente 50 mg são absorvidos, podemos afirmar então</p><p>que sua biodisponibilidade é de 50%. Para determinar a biodisponibilidade de</p><p>um fármaco, compara-se a concentração deste na circulação sistêmica quando</p><p>administrado por via intravenosa (em que o fármaco tem biodisponibilidade de</p><p>100%) com a concentração, na mesma dosagem, administrado por via oral (ou</p><p>qualquer outra via em que a biodisponibilidade possa ser afeada pela absorção).</p><p>De forma geral, podemos definir então como fatores que influenciam diretamente</p><p>na biodisponibilidade de um fármaco o metabolismo de primeira passagem, a</p><p>solubilidade e a estabilidade físico-química do fármaco nos compartimentos em</p><p>que é administrado (Figura 4) (PRICE; PATEL, 2020; RANG et al., 2020).</p><p>FIGURA 4 – A FRAÇÃO BIODISPONÍVEL DO FÁRMACO NO ORGANISMO É INFLUENCIADA POR</p><p>FENOMENOS FARMACOCINÉTICOS</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>79</p><p>O termo bioequivalência também é utilizado na farmacocinética, e diz</p><p>respeito a um critério para comparação de formulações de fármacos que possuem</p><p>biodisponibilidades comparáveis e tempos semelhantes para que alcancem o pico</p><p>de concentração plasmática após sua administração, independente da via utilizada.</p><p>Já o termo equivalência terapêutica se refere a formulações que apresentam</p><p>a mesma dosagem, com a mesma substância ativa e são utilizadas através da</p><p>mesma via de administração, com perfis clínicos e de segurança equivalentes.</p><p>Perceba, caro acadêmico, que um fármaco X pode ser bioequivalente a um</p><p>fármaco Y, já que alcança as mesmas concentrações plasmáticas no mesmo tempo</p><p>após absorvido, mas se forem administrados por vias diferentes, por exemplo,</p><p>mesmo sendo bioequivalentes, o fármaco X e o fármaco Y não serão equivalentes</p><p>terapêuticos (CHOW, 2014; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>4 DISTRIBUIÇÃO</p><p>O corpo é constituído de diferentes compartimentos, pelos quais um</p><p>fármaco deve migrar para que alcance diferentes órgãos e, dentre estes, o alvo</p><p>de sua ação farmacológica. É importante lembrar neste momento, que nosso</p><p>organismo é composto de cerca de 70% de água, que está distribuída por</p><p>estes compartimentos corpóreos. Após a absorção ter ocorrido e o fármaco ter</p><p>alcançado a circulação sistêmica, o fármaco irá se distribuir pelo compartimento</p><p>plasmático, mas mesmo neste compartimento ele irá apresentar diferentes perfis</p><p>de distribuição, a depender de alguns fatores. O padrão de homogeneidade de</p><p>distribuição plasmática irá depender, por exemplo, das ligações que este fármaco</p><p>irá realizar com proteínas plasmáticas e tissulares, além da sua lipofilicidade</p><p>(RANG et al., 2020).</p><p>Assim como na absorção, a distribuição sofre influência de diversos fatores.</p><p>Estes fatores podem alterar de forma significativa a concentração da fração ativa do</p><p>fármaco que irá chegar de fato às células que apresentam os alvos farmacológicos. Um dos</p><p>fatores mais estudados que podem de alguma forma alterar a farmacocinética é a ingestão</p><p>de fármacos concomitante ao alimento. Se você quer se aprofundar neste tema leia o</p><p>artigo de revisão Interação fármaco-nutriente: uma revisão, de MOURA; REYES, (2002).</p><p>Disponível em: https://doi.org/10.1590/S1415-52732002000200011.</p><p>DICAS</p><p>O fluxo sanguíneo nos tecidos que compõe os diferentes órgãos do</p><p>corpo afeta diretamente a quantidade de fármaco que alcança</p><p>estes. Ora, se os</p><p>fármacos são distribuídos principalmente através do compartimente plasmático</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>80</p><p>(corrente sanguínea), logicamente órgãos com maior fluxo sanguíneo irão receber</p><p>maiores concentrações deste fármaco. Então, órgãos como fígado, rins e pulmões</p><p>irão apresentar maior exposição a fármacos absorvidos do que, por exemplo,</p><p>ossos e a pele. A permeabilidade capilar específica de cada um destes órgãos</p><p>também determina a distribuição dos fármacos. Por exemplo, no fígado, grande</p><p>parte da membrana basal fica exposta, pois seus capilares são descontínuos e</p><p>grandes para que proteínas de alto peso molecular possam atravessar estes</p><p>capilares, a fim de realizar fenômenos homeostáticos. Assim, fármacos também</p><p>serão mais permeáveis nestes órgãos. No cérebro, estas estruturas capilares</p><p>são contínuas, e não há existência de frestas para passagem de substâncias. As</p><p>macromoléculas essenciais ao funcionamento cerebral devem ser transportadas</p><p>ativamente (proteínas carreadoras), ou através de células endoteliais (a barreira</p><p>hematoencefálica). Assim, fármacos que devem acessar o sistema nervoso central</p><p>devem ser desenhados para apresentarem alta lipofilicidade ou semelhança</p><p>com macromoléculas essenciais, a fim de serem transportados por proteínas</p><p>carreadoras. De qualquer forma, este fato altera drasticamente o perfil de</p><p>distribuição do fármaco para o sistema nervoso central (RANG et al., 2020;</p><p>WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>A distribuição do fármaco também depende da ligação que ele faz com</p><p>proteínas do plasma e dos tecidos. No plasma, por exemplo, a proteína com maior</p><p>concentração é a albumina, e é justamente nesta proteína que fármacos tendem</p><p>a se ligar. Embora o fármaco ligado à albumina esteja de fato sendo distribuído</p><p>pela circulação plasmática, somente a fração livre, ou seja, aquela que não está</p><p>ligada à albumina, é que apresenta atividade. À medida que a concentração livre</p><p>de um fármaco diminui em decorrência da sua ligação com o sítio alvo ou da sua</p><p>eliminação, o fármaco ligado à albumina dissocia-se desta. Assim, a concentração</p><p>plasmática do fármaco livre acaba sendo sempre uma fração constante do</p><p>fármaco em sua totalidade no compartimento plasmático. A ligação de fármacos a</p><p>proteínas de tecidos também influencia na distribuição. Alguns fármacos tendem</p><p>a se acumular em tecidos, devido a ligações que fazem com lipídeos ou proteínas,</p><p>e estas ligações levam a este acúmulo. A consequência disto, muitas vezes, é o</p><p>prolongamento da ação farmacológica ou o aparecimento de sinais de toxicidade</p><p>(RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>A clássica regra da química que diz “semelhante dissolve semelhante” tam-</p><p>bém se aplica na distribuição de fármacos. Membranas biológicas são compostas</p><p>em grande parte por lipídeos, assim, apresentam um caráter apolar (lipofílicas). É</p><p>natural então que fármacos com caráter apolar atravessem estas membranas com</p><p>maior facilidade (semelhante dissolve semelhante). Em contraste, fármacos com</p><p>caráter polares (hidrofílicos) penetram nestas membranas somente com auxílio</p><p>de junções com fendas (HOLFORD; YIM, 2016; RANG et al., 2020; WHALEN;</p><p>FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Uma das ferramentas utilizadas para mensurar a distribuição de um</p><p>fármaco é a equação do volume de distribuição aparente (Vd). Esta equação</p><p>define o volume de líquido hipoteticamente necessário para conter todo o fármaco</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>81</p><p>do organismo, na mesma concentração presente no plasma. O Vd (L) é calculado</p><p>dividindo a quantidade de fármaco no organismo (mg) pela concentração no</p><p>plasma (mg/L), conforme a seguinte equação (HOLFORD; YIM, 2016):</p><p>Se o Vd é apenas uma medida aparente, ou seja, um valor hipotético, qual a</p><p>importância de sua determinação? Veja, caro acadêmico, o valor do Vd determina</p><p>a relação de ligação dos fármacos aos componentes teciduais comparados com</p><p>as proteínas plasmáticas. É correto afirmar então que fármacos com Vd mais alto</p><p>são geralmente mais lipossolúveis, já que estarão em maior concentração ligados</p><p>a componentes teciduais, ao passo que fármacos com Vd mais baixos estarão</p><p>ligados a proteínas plasmáticas (HOLFORD; YIM, 2016).</p><p>5 BIOTRASNFORMAÇÃO (METABOLISMO)</p><p>Com o decorrer dos milhares de anos de evolução, os animais</p><p>desenvolveram mecanismos celulares para eliminar do organismo quaisquer</p><p>substâncias que não tenham utilidade metabólica, ou seja, aquelas que não</p><p>apresentam importância para geração de energia ou estruturas celulares. Neste</p><p>grupo de substâncias encontram-se, além de substâncias do meio ambiente,</p><p>também os fármacos.</p><p>Como vimos anteriormente, para que alguns fármacos sejam absorvidos</p><p>eles devem apresentar, entre suas várias características, ao menos um certo</p><p>grau de lipofilicidade. A regra do “semelhante dissolve semelhante” corrobora o</p><p>fato de que estes fármacos terão maior facilidade para atravessar membranas</p><p>biológicas e chegarem ao seu local de atividade. No entanto, esta lipoficilidade</p><p>é justamente o que torna a eliminação destes fármacos um desafio. Veremos no</p><p>próximo item que as principais vias de eliminação de fármacos são através de</p><p>líquidos com perfis polares (que têm afinidade com a água) e, assim, moléculas</p><p>lipofílicas (apolares) consequentemente apresentarão maior dificuldade para</p><p>serem eliminadas (PHANG-LYN; LLERENA, 2020; RANG et al., 2020).</p><p>Como então fármacos lipofílicos são eliminados do organismo? É</p><p>justamente por este motivo que a biotransformação, ou o metabolismo de</p><p>fármacos, é importante. O objetivo principal deste processo farmacocinético é</p><p>biotransformar moléculas através da ação de sistemas enzimáticos para que se</p><p>tornem mais hidrossolúveis e, na sequência, sejam eliminadas do organismo. É</p><p>comum então que, fármacos que já são hidrossolúveis sejam eliminados com maior</p><p>facilidade e na sua forma íntegra na urina, ao passo mais lipossolúveis necessitem</p><p>de uma mudança estrutural maior para que sejam eliminados (PHANG-LYN;</p><p>LLERENA, 2020).</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>82</p><p>O estudo da farmacocinética dos fármacos é de suma importância para que</p><p>sejam lançados como medicamentos no mercado após a Fase III da pesquisa clínica.</p><p>Embora seja difícil prever todas as variáveis biológicas, o metabolismo dos fármacos</p><p>deve ser abordado com cautela e cuidado, uma vez que alguns fármacos vão apresentar</p><p>sinais de toxicidade justamente pelos metabólitos que geram ao entrar em contato com</p><p>os sistemas enzimáticos do organismo. Se você quer se aprofundar neste tema, leia o</p><p>artigo Importância do metabolismo no planejamento de fármacos, de PEREIRA, (2007).</p><p>Disponível em: https://doi.org/10.1590/S0100-40422007000100029.</p><p>DICAS</p><p>Antes de discutirmos as fases que compõem a biotransformação, é</p><p>importante relembrar rapidamente alguns conceitos de cinética da química.</p><p>O processo de biotransformação pode ocorrer de duas formas diferentes, a</p><p>depender das características químicas da molécula. A cinética da reação de</p><p>biotransformação pode ser de primeira ordem ou de ordem zero. No caso de</p><p>processos de biotransformação que seguem uma cinética de primeira ordem (ou</p><p>cinética linear), onde a maioria dos fármacos se enquadram, a velocidade das</p><p>reações que irá ocorrer é diretamente proporcional à concentração do fármaco</p><p>livre, ou seja, à medida que a concentração de fármaco diminui no organismo,</p><p>assim também diminui a velocidade destas reações. Já processos que seguem</p><p>uma cinética de ordem zero (não linear) isso não ocorre, pois como as enzimas</p><p>neste caso são saturadas pela elevada concentração dos fármacos, a velocidade</p><p>da biotransformação permanece constante, independente da concentração do</p><p>fármaco (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Os processos de biotransformação ocorrem geralmente de forma</p><p>sequencial, e podemos dividi-los em reações de Fase I e reações de Fase II.</p><p>Veremos na sequência detalhes sobre estas reações.</p><p>5.1 REAÇÕES DE FASE I</p><p>Nas reações de Fase I ocorre o processo</p><p>de funcionalização molecular.</p><p>Neste processo, a molécula do fármaco sofre reações catabólicas, como oxidação,</p><p>redução e/ou hidrólise, e é adicionado a sua estrutura um grupo reativo, como</p><p>uma hidroxila ou amina (Figura 5). Este grupo reativo irá funcionar como ponto</p><p>de ataque para Fase II, onde será introduzido um grupamento químico neste</p><p>local, com objetivo de conferir ainda mais hidrossolubilidade à molécula. Após</p><p>as reações de Fase I, o fármaco pode ser inativado, porém, em alguns casos, pode</p><p>também se tornar uma molécula ativa. Em algumas situações estas moléculas que</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>83</p><p>sofrem ativação na Fase I podem conferir toxicidade ao fármaco. Em outros casos,</p><p>o fármaco é administrado ao paciente em uma forma inativa, e tornar-se-á ativo</p><p>somente após sua biotransformação, sendo estes chamados de pró-fármacos</p><p>(RANG et al., 2020; ZHANG; TANG, 2018).</p><p>As reações de Fase I são majoritariamente catalisadas por um sistema</p><p>enzimático chamado de citocromo P450. As enzimas que compõem este sistema</p><p>são diferenciadas entre si pela sua estrutura molecular, sensibilidade a inibidores</p><p>e indutores, e na especificidade das reações que catalisam. Estas diferentes</p><p>isoformas recebem o nome de CYP seguida por um conjunto de números e uma</p><p>letra, e encontram-se principalmente no fígado e no trato gastrointestinal. Foram</p><p>identificadas mais de 50 isoformas de CYP humanas, porém apenas doze destas</p><p>já são responsáveis por mais de 90% do metabolismo conhecido de fármacos.</p><p>No quadro a seguir temos alguns exemplos de fármacos que são substratos de</p><p>isoenzimas P450 (Quadro 1) (LI et al., 2019; RANG et al., 2020).</p><p>QUADRO 1 – EXEMPLO DE FÁRMACOS/SUBSTÂNCIAS QUE SERVEM COMO SUBSTRATOS</p><p>PARA ENZIMAS P450</p><p>Isoenzima P450 Fármaco</p><p>CYP1A2 Paracetamol</p><p>CYP2C19 Omeprazol</p><p>CYP2C9 Ibuprofeno</p><p>CYP2D6 Codeína</p><p>CYP2E1 Álcool</p><p>FONTE: Adaptado de RANG et al., (2020)</p><p>Um mesmo fármaco pode servir como substrato para mais de uma</p><p>isoenzima, e estas isoenzimas ainda podem apresentar significativa variabilidade</p><p>genética entre indivíduos e grupos raciais. Este fato explica, ao menos em parte,</p><p>a diferença que existe na resposta ao mesmo fármaco que a população de forma</p><p>geral apresenta (RANG et al., 2020).</p><p>Ainda, como estas enzimas podem interagir com diferentes sustâncias</p><p>químicas, sejam elas fármacos ou qualquer outro xenobiótico (molécula externa</p><p>ao organismo), é comum que estas sejam alvos de interações farmacocinéticas.</p><p>Existem substâncias que são indutoras destas enzimas, aumentando a síntese de</p><p>uma ou mais isoenzimas deste grupo. O resultado desta indução enzimática é a</p><p>menor concentração do fármaco no compartimento plasmático, com consequente</p><p>menor atividade (se seu metabólito é inativo), ou aumento da atividade (se seu</p><p>metabólito é ativo) ou ainda da toxicidade (se o metabólito é tóxico). Algumas</p><p>substâncias podem apresentar perfil inibitório sobre a atividade das enzimas</p><p>CYP, e esta inibição pode levar ao quadro contrário daquele visto por substâncias</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>84</p><p>indutoras: a concentração do fármaco no compartimento plasmático tende a</p><p>aumentar, podendo apresentar efeito exacerbado ou mesmo tóxico. No caso de</p><p>um pró-fármaco tem-se a perda ou retardo do efeito (PHANG-LYN; LLERENA,</p><p>2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Saiba, caro acadêmico, que diversos fármacos podem ter atividade</p><p>indutora ou inibitória sobre este grupo de enzimas e, desta forma, o conhecimento</p><p>da farmacologia para entendimento de possíveis interações medicamentosas é de</p><p>extrema importância. Não é incomum que alguns pacientes utilizem diariamente</p><p>mais de dez medicamentos diferentes.</p><p>5.2 REAÇÕES DE FASE II</p><p>Ao contrário das reações de Fase I, as reações de Fase II são anabólicas</p><p>e chamadas de reações de conjugação. Como o nome já descreve, nestas</p><p>reações são conjugadas às moléculas um grupo substituinte. Alguns fármacos</p><p>podem entrar diretamente na Fase II da biotransformação, porém, aqueles que</p><p>passam pela Fase I, vão ter seus grupos funcionalizados da primeira fase agora</p><p>conjugados. Estas reações ocorrem principalmente no fígado, mas outros tecidos</p><p>como pulmões e rins também podem estar envolvidos. Os grupos químicos a</p><p>serem conjugados podem ser glicuronil, sulfato, metila ou acetila e, não somente</p><p>fármacos passam por este tipo de reação, algumas substâncias endógenas, como a</p><p>bilirrubina são conjugados também por esta via. Alguns fármacos já se encontram</p><p>suficientemente hidrossolúveis após a Fase I, aqueles que não, após a Fase II estão</p><p>prontos para serem eliminados pelos rins ou, em alguns casos, pela bile (Figura</p><p>5) (PHANG-LYN; LLERENA, 2020; RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>FIGURA 5 – AS FASES DO METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DO FÁRMACOS</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>6 EXCREÇÃO E ELIMINAÇÃO</p><p>Finalmente, caro acadêmico, chegamos à fase final daquelas que compõem</p><p>a farmacocinética (ADME). Antes de tudo, é importante que conceituemos</p><p>algumas questões. Embora componham a parte final do ADME, as expressões</p><p>eliminação e excreção dizem respeito a diferentes ações farmacocinéticas, e,</p><p>segundo Rang et al., (2020), significam o seguinte:</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>85</p><p>• Eliminação: a perda irreversível de uma droga pelo corpo, que pode ocorrer</p><p>por dois processos: metabolismo (biotransformação) e excreção.</p><p>• Excreção: eliminação pelo organismo de uma substância química inalterada ou</p><p>seus metabólitos.</p><p>Não é incomum que diferentes autores façam uso destas expressões</p><p>de diferentes formas, alguns, por exemplo, costumam considerar a excreção</p><p>como um processo de eliminação somente de substâncias química inalteradas</p><p>(SHARGEL; WU-PONG; YU, 2012). No entanto, o consenso, neste caso, é que</p><p>estes fenômenos compõem a parte final da farmacocinética e dizem respeito a</p><p>fenômenos que propiciam a saída da droga do organismo.</p><p>Na toxicologia a pesquisa de metabólitos de medicamentos e drogas ilícitas são</p><p>realizadas muitas vezes na urina do paciente. O conhecimento das fases da farmacocinética</p><p>da substância em análise se faz necessário, uma vez que, procurar a molécula em questão</p><p>na sua forma inalterada na urina pode acabar indicando um falso negativo. Se você quer</p><p>saber mais sobre a detecção de substâncias por testes toxicológicos, acesse o seguinte link:</p><p>https://www.analysislaboratorio.com.br/triagem-toxicologica-na-urina/.</p><p>DICAS</p><p>Como já vimos na biotransformação, embora diferentes órgãos possam</p><p>executar esta tarefa, é o fígado que a faz majoritariamente. A mesma lógica se aplica</p><p>à excreção: diferentes sítios no organismo podem cumprir a função excretória</p><p>de fármacos, mas o principal sistema envolvido é o sistema renal e, assim, uma</p><p>disfunção neste sistema pode causar acúmulo do fármaco e/ou seus metabólitos</p><p>no organismo. A eliminação renal de fármacos pode ser quantificada pela formula</p><p>da depuração renal (ou clearence), que é definida como o volume plasmático que</p><p>contém a quantidade da substância removida pelos rins em uma determinada</p><p>unidade de tempo (RANG et al., 2020). A depuração é calculada levando em</p><p>consideração a concentração plasmática do fármaco (Cp), a concentração urinária</p><p>(Cu) e a velocidade do fluxo urinário (Vu), conforme a fórmula a seguir:</p><p>A eliminação de fármacos pelo sistema renal se faz a partir de alguns</p><p>processos, que são a filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular</p><p>(PICHAI; LAKSHMANAN, 2019; RANG et al., 2020).</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>86</p><p>Na filtração glomerular, fármacos pequenos (menores que 20 kDa) e que</p><p>não se encontram ligados à albumina são difundidos para a cápsula de Bowman.</p><p>A estrutura glomerular, em condições fisiológicas, é praticamente impermeável</p><p>à albumina. Assim, é correto afirmar que fármacos que apresentam grandes</p><p>frações ligadas à albumina irão apresentar uma excreção via filtração glomerular</p><p>diminuída. É importante frisar que, o pH e a lipossolubilidade molecular do</p><p>fármaco não influenciam</p><p>na passagem do fármaco par ao filtrado glomerular,</p><p>uma vez que o processo neste momento leva em consideração o tamanho das</p><p>moléculas (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Já no processo de secreção tubular as moléculas dos fármacos serão</p><p>transportadas para os túbulos através de dois mecanismos distintos que levam</p><p>em consideração o estado iônico das moléculas. Os transportadores de ânions</p><p>orgânicos, como o nome já diz, faz o transporte de fármacos ácidos para o lúmen</p><p>tubular na sua forma aniônica negativa. Enquanto transportadores de cátions</p><p>orgânicos, são responsáveis pelo transporte de bases orgânicas na forma protonada</p><p>catiônica. Ao menos 80% dos fármacos que chegam aos rins irão passar pelo</p><p>processo de secreção tubular e, assim, este mecanismo é de grande importância</p><p>para a eliminação de moléculas. Ao contrário da filtração glomerular, na secreção</p><p>tubular, a ligação da molécula do fármaco com a albumina não causa grande</p><p>alteração no processo de eliminação. No entanto, como o transporte depende de</p><p>proteínas transportadoras, podem ocorrer interações medicamentosas causadas</p><p>pela competição de diferentes fármacos com o transportador (RANG et al., 2020;</p><p>WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Na reabsorção tubular, grande parte da água é reabsorvida no túbulo</p><p>contorcido distal. Se o fármaco a ser eliminado apresentar caráter neutro, este</p><p>pode retornar para a circulação sistêmica. Além disso, a eliminação de moléculas</p><p>lipossolúveis, neste processo, é mínima, enquanto fármacos hidrossolúveis</p><p>(que possuem permeabilidade tubular baixa) permanecem na luz do túbulo. É</p><p>importante ressaltar que a estado iônico de muitos fármacos é pH-dependente e,</p><p>desta forma, o pH afeta significativamente sua eliminação renal. Na prática, um</p><p>fármaco com caráter alcalino (base fraca) é excretado mais rapidamente em urina</p><p>ácida, já que nesta ocorre a indução da forma carregada, inibindo sua reabsorção.</p><p>Já ácidos fracos são eliminados mais rapidamente se a urina estiver alcalina.</p><p>Alterar o pH da urina para tratar, por exemplo intoxicações, é um procedimento</p><p>comum em atendimentos de urgência (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>É claro, cara acadêmico, que outras vias também podem ser utilizadas</p><p>pelo organismo para eliminar os fármacos. Uma destas vias que, embora não</p><p>seja a principal também pode ocorrer, é a eliminação biliar. Assim como ocorre</p><p>o transporte de cátions e ânions no túbulo renal, as células hepáticas também</p><p>são capazes de gerar o mesmo efeito de transporte, porém, o fluxo ocorre do</p><p>plasma para a bile, que fica armazenada na vesícula biliar. No caso da eliminação</p><p>biliar, moléculas hidrofílicas, conjugadas a um radical glicuronídeo, podem</p><p>se concentrar na bile e, quando são secretadas para o intestino, estas mesmas</p><p>TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACOCINÉTICA</p><p>87</p><p>moléculas podem sofrer hidrólise, regenerando o fármaco na sua forma ativa.</p><p>Este fármaco pode ser reabsorvido e novamente gerar seu efeito biológico. Este</p><p>processo cíclico acaba por aumentar o tempo de efeito do fármaco e é um processo</p><p>denominado de circulação entero-hepática. A fração que não é reabsorvida será</p><p>eliminada nas fezes do paciente (RANG et al., 2020).</p><p>É importante que você saiba, caro acadêmico, que para expressar</p><p>esse aumento ou diminuição de tempo que um determinado fármaco fica no</p><p>organismo usa-se a expressão tempo de meia vida (t1/2). O t1/2 expressa quanto</p><p>tempo é necessário para que um fármaco chegue a 50% da sua concentração</p><p>plasmática máxima alcançada. Este conceito possibilita estimar a diferença com</p><p>que os processos farmacocinéticos ocorrem com diferentes fármacos, ou mesmo</p><p>vias de administração diferentes.</p><p>88</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1</p><p>• A farmacocinética é o estudo do movimento dos fármacos dentro dos</p><p>compartimentos corpóreos.</p><p>• Existem diversas vias de administração para medicamentos, e todas elas</p><p>apresentam vantagens e desvantagens, sendo empregadas então de acordo com</p><p>as características farmacocinéticas do fármaco a ser utilizado e particularidades</p><p>clínicas do paciente.</p><p>• A farmacocinética pode ser separada didaticamente a partir da sigla</p><p>ADME, que descreve os fenômenos de absorção, distribuição, metabolismo</p><p>(biotransformação) e eliminação/excreção.</p><p>• A absorção é processo de transferência do fármaco do local onde foi inicialmente</p><p>administrado para a corrente sanguínea.</p><p>• A distribuição é a passagem do fármaco da corrente sanguínea para líquido</p><p>intersticial e intracelular, isso após sua absorção (exceto em injeção intravenosa</p><p>onde o fármaco já é 100% absorvido).</p><p>• A biotransformação (metabolismo) é o processo químico que o fármaco irá</p><p>sofrer pelas enzimas do organismo para tornar-se mais facilmente eliminado,</p><p>ou, no caso dos pró-fármacos, ativos. É dividida em Fase I e II e torna o fármaco,</p><p>quando necessário, mais polar.</p><p>• A eliminação é a perda irreversível do fármaco pelo corpo.</p><p>89</p><p>1 No estudo dos fármacos, é comum separar as perspectivas de análises em</p><p>duas principais áreas, sendo elas a farmacocinética e a farmacodinâmica.</p><p>A respeito do foco principal da farmacocinética, assinale a alternativa</p><p>CORRETA:</p><p>a) ( ) O estudo da interação dos fármacos com membranas lipídicas que</p><p>compõe os sistemas celulares.</p><p>b) ( ) A observação da forma com que o efeito farmacológico é gerado a</p><p>partir das interações moleculares com o organismo.</p><p>c) ( ) A análise de possíveis efeitos tóxicos gerados pelas transformações</p><p>químicas que um fármaco irá sofrer num determinado organismo.</p><p>d) ( ) O estudo dos fenômenos de absorção, distribuição, biotransformação</p><p>e eliminação de fármacos, uma vez que administrados a um</p><p>organismo vivo.</p><p>e) ( ) O relato de interações que podem ocorrer pelo uso concomitante de</p><p>medicamentos com diferentes perfis físico-químicos.</p><p>2 Dos fenômenos farmacocinéticos que ocorrem num organismo ao qual</p><p>um fármaco é administrado, a absorção é geralmente o primeiro. Este</p><p>fenômeno pode sofrer alterações de acordo com a via de administração</p><p>utilizada, porém, em uma destas vias pode-se afirmar que o processo de</p><p>administração gera 100% biodisponibilidade. Qual é a via pela qual este</p><p>fato ocorre?</p><p>a) ( ) Oral.</p><p>b) ( ) Sublingual.</p><p>c) ( ) Intravenosa.</p><p>d) ( ) Nasal.</p><p>e) ( ) Intramuscular.</p><p>3 A distribuição do fármaco pelo organismo sofre influência de diversos</p><p>fatores, que vão desde os intrínsecos a molécula do fármaco até a</p><p>características inerentes ao organismo vivo. Um destes fatores é a ligação</p><p>com que os fármacos fazem proteínas plasmáticas. Qual é a principal</p><p>proteína plasmática a qual um fármaco pode se ligar?</p><p>a) ( ) Albumina.</p><p>b) ( ) Lipoproteína.</p><p>c) ( ) Glicoproteina.</p><p>d) ( ) ɑ-globulina.</p><p>e) ( ) Citocina.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>90</p><p>4 Os processos de metabolismo dos fármacos no organismo, também</p><p>conhecidos como biotransformação, ocorrem para que estas moléculas</p><p>se tornem hidrossolúveis e sejam eliminadas do organismo. Para isto,</p><p>geralmente as reações ocorrem em duas fases. Explique as reações que</p><p>pertencem às duas fases e que tipo de fenômeno ocorre em cada uma delas.</p><p>5 Além da via urinaria, que é a mais comum, alguns fármacos são eliminados</p><p>pela via biliar. Neste caso, os produtos de biotransformação serão excretados</p><p>no intestino para posterior eliminação nas fezes do paciente. No entanto,</p><p>nesta via de eliminação, o fenômeno de circulação entero-hepática pode</p><p>ocorrer, ocasionando algumas mudanças na farmacocinética da molécula</p><p>a ser eliminada. Explique este fenômeno e que mudança pode causar na</p><p>farmacocinética.</p><p>91</p><p>UNIDADE 2</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Como estudamos no tópico anterior, princípios básicos da farmacocinética,</p><p>o próximo passo lógico de nossa jornada pela ciência da farmacologia seria a</p><p>farmacodinâmica. Todavia, antes de adentrarmos nos princípios básicos da</p><p>farmacodinâmica em si, é importante que aproveitemos para discutir “o que” e</p><p>“quais” são os principais alvos farmacológicos.</p><p>Ora, já entendemos que um determinado fármaco precisa</p><p>ser, após sua</p><p>administração, absorvido, distribuído, talvez biotransformado e, finalmente,</p><p>eliminado. No entanto, estes fenômenos cinéticos, como você já deve ter percebido,</p><p>caro acadêmico, nada dizem a respeito do efeito biológico em si do fármaco. Para</p><p>que estes efeitos biológicos ocorram de fato, em quais locais exatamente o fármaco</p><p>deve agir? Ou seja, quais são os alvos para que este efeito ocorra?</p><p>Neste tópico vamos nos concentrar neste assunto.</p><p>TÓPICO 2 —</p><p>ALVOS PARA AÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>2 PRINCIPAIS ALVOS FARMACOLÓGICOS</p><p>A farmacologia hoje em dia, com toda sua história e evolução como</p><p>ciência, é baseada no fato de que uma determinada molécula de um fármaco</p><p>precisa exercer influência química sobre um ou mais parâmetros celulares para</p><p>gerar o efeito esperado. Esta influência é gerada, na maioria das vezes, com a</p><p>interação das moléculas com alvos proteicos, que podem ser receptores, enzimas,</p><p>moléculas carregadoras ou canais iônicos. “Corpora non agunt nisi fixata”, resumiu</p><p>Dr. Paul Ehrlich, traduzido como “Um fármaco não agirá, a menos que esteja</p><p>ligado”. Claro que toda regra tem sua exceção, caro acadêmico. Por exemplo,</p><p>alguns fármacos irão agir diretamente sobre o material genético das células,</p><p>porém, para começarmos a entender a relação que existe entre “fármaco vs.</p><p>alvo”, vamos nos concentrar nos principais parâmetros celulares que podem</p><p>sofrer influência farmacológica.</p><p>92</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>2.1 RECEPTORES</p><p>Receptores, caro acadêmico, são estruturas proteicas presente nas células</p><p>que têm como função “receber” um determinado estímulo, processar este e gerar</p><p>uma resposta celular de acordo com o estímulo recebido. Este estímulo pode ser</p><p>endógeno ou exógeno, e todo sistema de comunicação celular do organismo é</p><p>baseado neste tipo de interação.</p><p>Por exemplo, hormônios exercem suas funções estimulantes (ou inibitó-</p><p>rias) ao se ligarem com seus receptores específicos. O sistema imunológico inato</p><p>do organismo de humanos consegue processar informações de padrões mole-</p><p>culares associados a patógenos justamente através de receptores especializados</p><p>(os receptores do tipo Toll), e a partir de ali sinalizar para células de defesa a ne-</p><p>cessidade de migração para o sítio da infecção e geração de mediadores capazes</p><p>de eliminar o agente causal da infecção. Como fatores exógenos também podem</p><p>exercer influência química sobre a resposta gerada via estes receptores, é eviden-</p><p>te que fármacos podem utilizar tais estruturas proteicas como alvo. Modular a</p><p>resposta celular através do estímulo ou inibição de um determinado receptor é</p><p>uma estratégia comum na farmacologia (RANG, 2006; RANG et al., 2020).</p><p>Estes receptores são capazes de exercer as mais variadas respostas</p><p>biológicas, desde as mais rápidas (como no sistema nervoso central), até as mais</p><p>vagarosas (em nível hormonal). Baseado na estrutura molecular do receptor e tipo</p><p>de resposta que pode gerar, podemos classificá-los em quatro principais famílias.</p><p>2.1.1 Receptores ionotrópicos</p><p>Também conhecidos como canais iônicos controlados por ligantes, estes</p><p>tipos de receptores são comuns para que neurotransmissores de ação rápida</p><p>exerçam sua função, como a acetilcolina em receptores nicotínicos. Os ligantes</p><p>podem ser tanto extras como intracelulares. Seu mecanismo de funcionamento, ao</p><p>ser estimulado, assemelha-se muito a um sistema de comportas. Após o estímulo</p><p>do receptor, o canal iônico torna-se mais permeável de forma transiente a certos</p><p>íons que, por sua vez, possuem atividade moduladora sobre diferentes sistemas</p><p>celulares. Os receptores ionotrópicos apresentam diversas famílias estruturais,</p><p>sendo que destas, a mais comum é a organização heteromérica com quatro ou</p><p>cinco subunidades, compostas de hélices transmembrana posicionadas em torno</p><p>de um canal central (Figura 6) (ALEXANDER et al., 2017a; RANG et al., 2020).</p><p>TÓPICO 2 — ALVOS PARA AÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>93</p><p>FIGURA 6 – FUNCIONAMENTO DOS RECEPTORES IONOTRÓPICOS</p><p>FONTE: Adaptado de RANG et al., (2020).</p><p>Você verá nos próximos assuntos da farmacologia, que um exemplo destes</p><p>receptores ionotrópicos que se encontra no cérebro é o receptor GABAA. Este receptor é</p><p>ativado pelo seu ligante endógeno, o ácido gama-aminobutírico (GABA), e é responsável</p><p>por atividades depressoras sobre o sistema nervoso central. É comum então que este</p><p>receptor acabe funcionando para alvo farmacológico de algumas classes de medicamentos,</p><p>como benzodiazepínicos, barbitúricos e anestésicos. Curiosamente, o etanol também tem</p><p>alguma atividade sobre estes receptores, explicando então as atividades depressoras sobre</p><p>o sistema nervoso central das bebidas alcoólicas.</p><p>ESTUDOS FU</p><p>TUROS</p><p>2.1.2 Receptores metabotrópicos</p><p>Ás vezes referidos na literatura como receptores acoplados a proteína G</p><p>(GPCR) ou receptores com sete domínios transmembrana (7-TDM), esta classe de</p><p>receptores é um dos alvos mais comuns na farmacologia. Alguns fármacos podem</p><p>agir sobre receptores ionotrópicos e GPCR, sendo que o primeiro seria responsável</p><p>por uma resposta rápida, e o segundo por uma resposta mais lenta. Sua estrutura,</p><p>como a sigla 7-TDM já indica, é composta de sete α-hélices que atravessam a</p><p>94</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>membrana celular. Uma parte da estrutura destes receptores encontra-se no</p><p>exterior, que responde a um estímulo externo e sinaliza para a parte interna desta</p><p>estrutura. Esta parte interna, por sua vez, interage com uma proteína G (ou alguma</p><p>outra molécula efetora). Existem diferentes tipos de proteína G, no entanto, todos</p><p>são formados de três subunidades proteicas (α, β e γ). A subunidade α é capaz</p><p>de ligar trifosfato de guanosina (GTP), e as subunidades β e γ são responsáveis</p><p>pela ancoragem da proteína G na membrana celular. O estímulo do receptor por</p><p>meio de um agonista aumenta a ligação de GTP na subunidade α, causando a</p><p>dissociação desta subunidade do completo βγ. Desta forma, estes dois complexos</p><p>encontram-se livres para interagir com outros efetores celulares (como enzimas</p><p>ou canais iônicos) responsáveis por ações específicas no interior da célula. Em</p><p>algumas situações, os efetores ativados por este fenômeno produzem segundos</p><p>mensageiros (por exemplo: AMP cíclico, GMP cíclico e cálcio) que, por sua vez,</p><p>são capazes de ativar outros mecanismos efetores celulares, gerando, desta</p><p>forma, um efeito cascata. Os principais sistemas capazes de serem modulados</p><p>através da ativação dos GPCR (e consequente interação com a proteína G) são</p><p>adenilato ciclase, fosfolipase C, canais iônicos, (principalmente cálcio e potássio),</p><p>Rho A/Rho quinase e proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK) (Figura</p><p>7) (ALEXANDER et al., 2017b; RANG et al., 2020).</p><p>FIGURA 7 – FUNCIONAMENTO DOS RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G (GPCR)</p><p>FONTE: Adaptado de RANG et al., (2020)</p><p>TÓPICO 2 — ALVOS PARA AÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>95</p><p>Talvez um dos sistemas de receptores acoplados à proteína G mais estudados</p><p>nas últimas décadas seja o dos receptores canabinoides. Esta família de receptores já é</p><p>conhecida por ser alvo dos produtos psicoativos da planta Canabis sativa (maconha), como</p><p>o Δ9-tetra-hidrocanabinol. No entanto, com as pesquisas conduzidas no decorrer das</p><p>últimas décadas foi possível elucidar que nosso corpo possui ligantes endógenos para este</p><p>sistema, que são chamados de ligantes endocanabinoides (anandamida e 2-araquidonoil</p><p>glicerol). Hoje estes receptores são alvo de pesquisa como possíveis alvo terapêuticos para</p><p>transtornos que vão desde a depressão até processos neurodegenerativos.</p><p>INTERESSANTE</p><p>2.1.3 Receptores ligados a quinases</p><p>Este grupo de receptores apresenta diferenças significativas em relação</p><p>aos receptores ionotrópicos e aos GPCR, tanto na estrutura como em função. São</p><p>responsáveis por mediar uma vasta gama de proteínas mediadoras, que vão desde</p><p>citocinas e fatores de crescimento até hormônios como a insulina. Os principais tipos</p><p>destes receptores são os receptores tirosinoquinase (RTK), receptores de serina/</p><p>treoninoquinase</p><p>e receptores de citocinas. Apesar dos diferentes grupos, todos eles</p><p>apresentam estrutura comum e localizam-se em pares na membrana plasmática,</p><p>onde um grande domínio extracelular (que se liga ao ligante) está conectado a um</p><p>domínio intracelular através de uma hélice transmembrana. Para que exerçam a</p><p>transdução de sinal, estes receptores, ao serem estimulados, sofrem um processo</p><p>de dimerização e, na sequência, uma série de fosforilações intracelulares ocorre</p><p>após o estímulo do receptor. Geralmente, esta cascata intracelular culmina na</p><p>ativação de fatores de transcrição que irão transcrever informações armazenadas</p><p>no código genético da célula, para que seja posteriormente traduzido e secretado</p><p>o mediador em questão. Uma via importante mediada por esse tipo de receptores</p><p>é a da Jak/Stat, que é ativada por muitas citocinas para liberação de mediadores</p><p>inflamatórios (Figura 8) (ALEXANDER et al., 2017c; RANG et al., 2020).</p><p>96</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>FIGURA 8 – FUNCIONAMENTO DOS RECEPTORES LIGADOS A QUINASES</p><p>FONTE: Adaptado de Rang et al., (2020)</p><p>Como proteínas quinases desencadeiam cascatas de sinalização intracelular</p><p>que podem resultados numa infinidade de efeitos biológicos, receptores que de alguma</p><p>forma estão ligados a esta classe de proteínas são de grande interesse para indústria</p><p>farmacêutica na criação de moléculas inovadoras. Pequenas moléculas que sejam capazes</p><p>de impedir a fosforilação intracelular destas proteínas são testadas diariamente nos centros</p><p>de pesquisa, e o intuito costuma ser buscar a influência sobre processos inflamatórios ou</p><p>neoplásicos.</p><p>INTERESSANTE</p><p>2.1.4 Receptores nucleares (NR)</p><p>Diferentemente dos demais grupos de receptores discutidos até o mo-</p><p>mento, os receptores nucleares interagem diretamente com o DNA celular e,</p><p>desta forma, são considerados fatores de transcrição ativados por ligantes es-</p><p>pecíficos. Assim, estes receptores (extremamente lipofílicos devido às barreiras</p><p>que precisam atravessar) são capazes de regular, quando ativados, uma série</p><p>de mediadores pela indução direta da transcrição gênica e posterior tradução.</p><p>Ainda, é importante ressaltar que seu efeito pode levar horas a aparecer quando</p><p>comparado a efeitos mediados por outras classes de receptores, pois este inter-</p><p>fere na função gênica. A esta família de receptores pertencem quarenta e oito</p><p>TÓPICO 2 — ALVOS PARA AÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>97</p><p>estruturas solúveis e podem ser divididas em duas categorias principais, sendo</p><p>os receptores nucleares de Classe I, presentes na forma solúvel no citoplasma</p><p>tendo como ligantes principalmente moléculas de natureza endócrina, e recep-</p><p>tores nucleares de Classe II, que geralmente se encontram presentes no núcleo,</p><p>tendo como principais ligantes lipídeos (Figura 9) (ALEXANDER et al., 2017d;</p><p>RANG et al., 2020).</p><p>FIGURA 9 – FUNCIONAMENTO DOS RECEPTORES NUCLEARES (RN)</p><p>FONTE: Adaptado de Rang et al., (2020)</p><p>2.2 CANAIS IÔNICOS</p><p>Diferente dos canais iônicos ativados por ligantes (canais ionotrópicos),</p><p>os discutidos neste tópico não necessariamente sofrem ação de algum ligante</p><p>direto para exercer suas funções biológicas. Ainda assim, alguns fármacos têm a</p><p>capacidade de modular a abertura e fechamento destes alvos proteicos (RANG</p><p>et al., 2020).</p><p>Em resumo, os canais iônicos são moléculas proteicas transmembranas</p><p>que podem alterar sua conformação em “aberto” e “fechado”. Íons não conseguem</p><p>atravessar as bicamadas lipídicas e, desta forma, para acessarem os compartimentos</p><p>celulares dependem destes canais (ou proteínas transportadoras). Estes canais</p><p>podem ser caracterizados de acordo com sua seletividade por espécies de íons,</p><p>pela natureza do estímulo que pode controlar o sistema de abertura/fechamento</p><p>do canal e pela sua estrutura molecular (RANG et al., 2020; WHALEN; FINKEL;</p><p>PANAVELIL, 2016).</p><p>98</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>De acordo com as características de seletividade, os canais iônicos podem</p><p>ser seletivos para cátions (+) ou ânions (-). Canais que sejam seletivos para cátions</p><p>podem selecionar para adentrar nas células cátions como Na+, Ca2+ ou K+. Ainda,</p><p>estes canais podem ser também não seletivos, sendo permeáveis a todos os três.</p><p>Canais que apresentem seletividade para ânions permitem a entrada principal-</p><p>mente de Cl-, sendo este o ânion com funções moduladoras mais comuns no or-</p><p>ganismo. Dependendo da quantidade de íons que adentram uma célula, esta irá</p><p>sofrer alterações nas funções e no perfil secretório de mediadores. Este fenômeno</p><p>é resultado no efeito biológico (ALEXANDER et al., 2017e; RANG et al., 2020).</p><p>A natureza do estímulo que irá definir se o canal iônico irá se abrir ou</p><p>não pode variar. Alguns canais, por exemplo, são controlados por voltagem</p><p>(canais voltagem dependentes). Neste caso, estes canais irão se abrir quando a</p><p>membrana celular for despolarizada. Os mais comuns que pertencem a este grupo</p><p>são os canais seletivos para sódio, potássio ou cálcio. Além dos canais voltagem</p><p>dependentes, ainda existem canais que podem sofrer o processo de abertura</p><p>dependendo da liberação/concentração de cálcio. E, como já abordamos, no</p><p>item anterior (receptores), ainda existem canais iônicos que são controlados por</p><p>ligantes. Finalmente, alguns fármacos possuem a capacidade de bloquear estes</p><p>canais, impedindo a passagem dos íons. Assim, os canais podem ser modulados</p><p>parar abrir em diferentes graus, ou ainda podem ser bloqueados (Figura 10)</p><p>(ALEXANDER et al., 2017e; RANG et al., 2020).</p><p>Com relação à estrutura molecular, os canais iônicos apresentam grande</p><p>diversidade em relação a sua arquitetura. De forma geral, estes canais são</p><p>grandes moléculas com vários domínios (em torno de quatro geralmente), que se</p><p>organizam de forma elaborada de acordo com as funções biológicas que devem</p><p>cumprir (RANG et al., 2020).</p><p>FIGURA 10 – FUNCIONAMENTO DOS CANAIS IÔNICOS COMO ALVO DE FÁRMACOS</p><p>FONTE: Adaptado de Rang et al., (2020)</p><p>TÓPICO 2 — ALVOS PARA AÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>99</p><p>2.3 ENZIMAS</p><p>Enzimas são importantes proteínas que funcionam como biocatalisadores</p><p>para reações metabólicas em organismos vivos. Devido a esta grande importância,</p><p>e a possibilidade de interação que existe entre o sítio ativo enzimático e fármacos,</p><p>estas proteínas também servem como alvos para diferentes substâncias com ação</p><p>farmacológica (ALEXANDER et al., 2017f; RANG et al., 2020).</p><p>É comum que fármacos sejam moléculas análogas a substratos enzimá-</p><p>ticos e, a partir de sua ligação com esta enzima, possam alterar de diferentes</p><p>formas seu funcionamento. Primeiramente, a natureza desta ligação pode ser</p><p>tanto competitiva como não competitiva, e reversível ou irreversível (aborda-</p><p>remos este assunto de forma mais profunda no próximo tópico). Além disto, o</p><p>fármaco irá exercer suas funções na enzima alvo como um inibidor, como um</p><p>falso substrato, ou ainda como um pró-fármaco (Figura 11) (ALEXANDER et al.,</p><p>2017f; RANG et al., 2020).</p><p>Um exemplo de ação farmacológica inibitória sobre uma determinada</p><p>enzima é a do ácido acetilsalicílico (AAS) sobre a enzima ciclooxigenase 2 (COX-</p><p>2). Neste caso, o AAS liga-se ao sítio ativo da COX-2 de forma não competitiva</p><p>e irreversível. O resultado desta ligação fármaco e AAS é a inibição da ligação</p><p>da COX-2 com ácido araquidônico e consequente interrupção da geração de</p><p>prostaglandinas (mediadores inflamatórios)(ALEXANDER et al., 2017f; RANG</p><p>et al., 2020).</p><p>Além da ação inibitória, agindo como falso substrato um fármaco</p><p>metabolizado por uma enzima pode gerar um produto anormal que, de alguma</p><p>forma, irá causar interferência em alguma via metabólica. Este é um mecanismo</p><p>comumente observado em fármacos antineoplásicos (como a fluoruracila)</p><p>(ALEXANDER et al., 2017f; RANG et al., 2020).</p><p>Finalmente, como já discorremos a respeito, um fármaco pode ser</p><p>administrado a um paciente na sua forma inativa. Somente após o efeito de alguma</p><p>enzima, transformando este substrato (fármaco inativo) em um produto (fármaco</p><p>ativo), que o fármaco exercerá sua função terapêutica. Estes</p><p>são os pró-fármacos,</p><p>e como exemplo podemos citar o enalapril que, somente se torna ativo após ação</p><p>de esterases sobre sua molécula, sendo transformado então em enaprilato que,</p><p>por sua vez, tem ação inibitória sobre a enzima conversora de angiotensina (ECA)</p><p>(ALEXANDER et al., 2017f; RANG et al., 2020).</p><p>100</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>FIGURA 11 – FUNCIONAMENTO DAS ENZIMAS COMO ALVO DE FÁRMACOS</p><p>FONTE: Adaptado de Rang et al., (2020)</p><p>Uma enzima que serve como alvo para diversos fármacos é a acetilcolinesterase.</p><p>Esta enzima é responsável pela quebra da acetilcolina, um importante neurotransmissor,</p><p>remanescente na fenda sináptica após sua secreção. A inibição desta enzima em algumas</p><p>condições clínicas, como na miastenia gravis, pode ser benéfica nas devidas dosagens. No</p><p>entanto, é comum também que ocorra intoxicação por inibidores da acetilcolinesterase</p><p>presentes como ativos em agrotóxicos. Nestes casos, o paciente apresenta um quadro</p><p>conhecido como síndrome colinérgica, que requer tratamento e atenção médica, pois se</p><p>não tratado pode levar o paciente a óbito rapidamente.</p><p>INTERESSANTE</p><p>2.4 TRANSPORTADORES</p><p>A entrada na célula de íons, grandes moléculas, ou pequenas moléculas</p><p>polares orgânicas se dá, ao menos em parte, a partir de proteínas transportadoras</p><p>(ou, como vimos, canais). Este mecanismo é comum, por exemplo, para entrada</p><p>de moléculas orgânicas através da barreira hematoencefálica, ou mesmo para</p><p>atravessar o epitélio intestinal. A indução farmacológica destas proteínas pode</p><p>tanto induzir como inibir o transporte de substâncias endógenas para o interior</p><p>ou exterior das células (Figura 12) (ALEXANDER et al., 2017g; RANG et al., 2020).</p><p>TÓPICO 2 — ALVOS PARA AÇÃO DE FÁRMACOS</p><p>101</p><p>A energia necessária para ativar o transporte realizado por estas proteínas</p><p>é adquirida, na maioria das vezes, através de moléculas de ATP. Transportadores</p><p>dependentes de ATP são capazes de agir contra o gradiente de concentração e</p><p>podem ser divididos em três classes principais: ATPases do tipo P, que transportam</p><p>principalmente cátions inorgânicos, ATPases do tipo V, que podem funcionar</p><p>tanto como transportadores ou motores, e transportadores ABC (cassete de</p><p>ligação de ATP), que estão envolvidos com efluxo de drogas de dentro de células</p><p>como também no transporte endógeno de solutos (ALEXANDER et al., 2017g;</p><p>RANG et al., 2020).</p><p>FIGURA 12 – FUNCIONAMENTO DAS PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS COMO ALVO DE</p><p>FÁRMACOS</p><p>FONTE: Adaptado de Rang et al., (2020)</p><p>102</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• Fármacos irão exercer suas funções somente quando ligados a um determinado</p><p>alvo, que por sua vez irá causar uma resposta direta ou indireta, induzindo ao</p><p>efeito farmacológico esperado.</p><p>• Estes alvos farmacológicos geralmente são proteínas e compreendem</p><p>receptores, canais iônicos, enzimas ou proteínas transportadoras.</p><p>• Receptores podem ser ionotrópicos, acoplados a proteína G (GPCR), ligados a</p><p>quinases e receptores nucleares.</p><p>• Canais iônicos são moléculas proteicas transmembranas, que podem alterar</p><p>sua conformação em “aberto” e “fechado”. Apresentam seletividade para</p><p>cátions (Na+, Ca2+ e/ou K+) ou ânions (Cl-).</p><p>• Fármacos que se ligam a enzimas podem agir como indutores ou inibidores</p><p>desta proteína. Além disto, o fármaco também pode como agir como um falso</p><p>substrato ou como um pró-fármaco.</p><p>• Transportadores podem realizar a transporte de grandes moléculas ou</p><p>moléculas que sejam muito hidrofílicas, para o interior da célula. Estas</p><p>proteínas podem agir contra o gradiente de concentração e são, ao menos em</p><p>parte, dependentes de energia.</p><p>103</p><p>1 Existem diferentes formas de um fármaco exercer suas interações com o</p><p>organismo e causar seus efeitos biológicos esperados. Alguns fármacos são</p><p>administrados ao organismo na sua forma inativa e, somente após sofrer</p><p>biotransformação, irão apresentar atividade farmacológica. Sobre o nome</p><p>que se dá a estes fármacos, assinale a alternativa CORRETA:</p><p>a) ( ) Biofarmacos.</p><p>b) ( ) Pró-farmacos.</p><p>c) ( ) Imunofarmacos.</p><p>d) ( ) Terapia gênica.</p><p>e) ( ) Fármacos biotransformados.</p><p>2 Os receptores servem como canais para sinalizarem através de substâncias</p><p>endógenas e como alvos para fármacos. Uma das classes de receptores mais</p><p>comuns na farmacologia é a de receptores acoplados a proteína G (GPCR).</p><p>Estes receptores podem ser referidos na literatura também de acordo com</p><p>suas características estruturais. Sobre o exposto, assinale a alternativa</p><p>CORRETA:</p><p>a) ( ) Receptores ionotrópicos com três domínios de membrana.</p><p>b) ( ) Receptores de ácido gama-aminobutírico.</p><p>c) ( ) Receptores com sete domínios transmembrana.</p><p>d) ( ) Receptores dependentes de voltagem com dois domínios</p><p>intracelulares.</p><p>e) ( ) Receptores com três domínios transmembrana.</p><p>3 Para que um fármaco exerça seus efeitos, deve obrigatoriamente interagir</p><p>com alguma estrutura que compõe o organismo. A respeito dos alvos</p><p>farmacológicos que se enquadram como canais iônicos, assinale a alternativa</p><p>CORRETA:</p><p>a) ( ) É através destes canais que mediadores como a insulina entra</p><p>na célula.</p><p>b) ( ) Grandes moléculas hidrossolúveis só acessam o citosol celular através</p><p>destas estruturas.</p><p>c) ( ) São responsáveis por mediar a entrada na célula de cátions e ânions.</p><p>d) ( ) Moléculas com potencial farmacológico usam estes canais para acessar</p><p>o núcleo celular.</p><p>e) ( ) São estruturas acopladas ao complexo de Golgi e, por isso, modulam</p><p>a síntese proteica.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>104</p><p>4 Enzimas são proteínas catalíticas que exercem grande função fisiológica</p><p>em organismos vivos. Não é por menos que tais estruturas servem como</p><p>alvos de grande interesse nas ciências farmacológicas. A respeito destas</p><p>estruturas, assinale a alternativa CORRETA:</p><p>a) ( ) A inibição de uma enzima por uma molécula biologicamente ativa irá</p><p>gerar um efeito no organismo, que pode ser terapêutico ou tóxico.</p><p>b) ( ) Uma enzima quando induzida terá sua ação biológica diminuída,</p><p>uma vez que a cinética enzimática ocorre de forma inversamente</p><p>proporcional.</p><p>c) ( ) Um fármaco, ao ligar-se a uma enzima, está agindo como um produto,</p><p>e desta interação um substrato será gerado</p><p>d) ( ) Enzimas possuem função exclusiva de quebrar produtos, e assim</p><p>gerar substratos menores.</p><p>e) ( ) Fármacos que agem sobre enzimas o fazem sem gerar nenhum</p><p>produto, estabilizando todas estas proteínas no seu estado inativo.</p><p>5 Classes de receptores que são utilizados na farmacologia são aquelas que</p><p>geram interação direta com o núcleo da célula. Diversos fármacos interagem</p><p>com estes mediadores para que seus efeitos sejam gerados. A respeito dos</p><p>receptores nucleares, assinale a alternativa CORRETA:</p><p>a) ( ) Apesar de serem nucleares, apresentam domínios na</p><p>membrana celular.</p><p>b) ( ) São receptores onde somente substâncias endógenas tem a</p><p>capacidade de ligar-se.</p><p>c) ( ) Receptores nucleares e classe I geralmente encontram-se no núcleo.</p><p>d) ( ) Ao serem ativados agem como fatores de transcrição.</p><p>e) ( ) São capazes de mediar a entrada de íons na membrana nuclear.</p><p>105</p><p>UNIDADE 2</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Neste tópico, nós iremos abordar a farmacodinâmica em si, caro acadêmi-</p><p>co. Até o momento definimos conceitos gerais de farmacocinética e, na sequên-</p><p>cia, estruturas biológicas presentes nos organismos que irão servir como alvos de</p><p>ação para os fármacos. Sabemos até agora que um fármaco irá interagir com re-</p><p>ceptores, canais iônicos, enzimas e/ou proteínas transportadoras. Já conseguimos</p><p>discernir que alguns destes processos vão causar respostas diretamente em uma</p><p>célula, enquanto outros irão gerar uma reação em cadeia que irá acarretar efeito</p><p>esperado de forma indireta. Além disso, ainda definimos que alguns fármacos</p><p>podem apresentar mais de um alvo para causar seus efeitos.</p><p>O presente tópico, caro acadêmico, irá explanar a respeito das interações</p><p>que ocorrem dos fármacos (como ligantes) com os seus alvos. Por exemplo,</p><p>um fármaco pode agir em um dado receptor induzindo a sua ativação,</p><p>92</p><p>2.1.2 Receptores metabotrópicos ................................................................................................ 93</p><p>2.1.3 Receptores ligados a quinases............................................................................................ 95</p><p>2.1.4 Receptores nucleares (NR) ................................................................................................. 96</p><p>2.2 CANAIS IÔNICOS ....................................................................................................................... 97</p><p>2.3 ENZIMAS ..................................................................................................................................... 99</p><p>2.4 TRANSPORTADORES ............................................................................................................... 100</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2................................................................................................................... 102</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 103</p><p>TÓPICO 3 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA .......................................... 105</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 105</p><p>2 RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA .................................................................................................... 107</p><p>2.1 DOSE-RESPOSTA GRADUADA .............................................................................................. 107</p><p>2.2 DOSE-RESPOSTA QUANTAL .................................................................................................. 108</p><p>3 INTERAÇÕES FÁRMACO E ALVO ............................................................................................ 109</p><p>3.1 AGONISTAS ................................................................................................................................ 109</p><p>3.1.1 Agonistas totais .................................................................................................................. 109</p><p>3.1.2 Agonistas parciais .............................................................................................................. 109</p><p>3.1.3 Agonistas inversos ............................................................................................................. 110</p><p>3.2 ANTAGONISTAS ....................................................................................................................... 111</p><p>3.2.1 Antagonistas de receptores .............................................................................................. 111</p><p>3.2.2 Antagonistas sem receptores ............................................................................................ 114</p><p>4 CONCEITOS EM TERAPIA .......................................................................................................... 114</p><p>4.1 JANELA TERAPÊUTICA .......................................................................................................... 115</p><p>4.2 ÍNDICE TERAPÊUTICO ............................................................................................................ 116</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR .......................................................................................................... 118</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3................................................................................................................... 123</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 124</p><p>REFERÊNCIAS .................................................................................................................................... 126</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO</p><p>AUTÔNOMO E PERIFÉRICO ............................................................................ 129</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO .......................... 131</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 131</p><p>2 NEURÔNIOS DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO ........................................................ 132</p><p>3 SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO ............................................................................................ 133</p><p>4 SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO............................................................................... 134</p><p>5 SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO ............................................................................................. 137</p><p>6 COMUNICAÇÃO NEURONAL ................................................................................................... 138</p><p>6.1 NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA .............................................................................. 139</p><p>6.1.1 Agonistas colinérgicos de ação direta ............................................................................. 140</p><p>6.1.2 Agonistas colinérgicos de ação indireta: anticolinesterásicos (reversíveis) .............. 141</p><p>6.1.3 Agonistas colinérgicos de ação indireta: anticolinesterásicos (irreversíveis) ........... 141</p><p>6.1.4 Antagonistas colinérgicos ................................................................................................. 143</p><p>6.2 NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA............................................................................. 147</p><p>6.2.1 Receptores adrenérgicos (adrenoceptores) .................................................................... 148</p><p>6.2.2 Antagonistas ou bloqueadores α-adrenérgicos ............................................................. 151</p><p>6.2.3 Bloqueadores β-adrenérgicos ........................................................................................... 153</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1................................................................................................................... 156</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 157</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL ............................... 161</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 161</p><p>2 ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS ................................................................................................ 162</p><p>2.1 BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) ................................................................................................ 163</p><p>2.1.2 Mecanismo de ação dos BDZs ......................................................................................... 163</p><p>3 ANTIEPILÉPTICOS ........................................................................................................................ 165</p><p>3.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIEPILÉPTICOS ............................................................ 167</p><p>4 ANTIDEPRESSIVOS ...................................................................................................................... 170</p><p>4.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS ........................................................... 171</p><p>4.2 TRATAMENTO DA MANIA E DO DISTÚRBIO BIPOLAR ................................................ 175</p><p>5 ANTIPSICÓTICOS ......................................................................................................................... 175</p><p>5.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS .............................................................. 177</p><p>6 DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS ..................................................................................... 179</p><p>6.1 DOENÇA DE PARKINSON ...................................................................................................... 179</p><p>6.2 DOENÇA DE ALZHEIMER ...................................................................................................... 181</p><p>7 FÁRMACOS OPIOIDES ................................................................................................................</p><p>e</p><p>consequentemente aumentando sua função, ou inibindo a ativação deste mesmo</p><p>receptor, impedindo que seu ligante endógeno realize seu estímulo.</p><p>Fato é que, a farmacodinâmica é responsável justamente por este estudo</p><p>da interação do fármaco com os seus alvos. Em resumo, podemos definir a</p><p>farmacodinâmica como a parte da farmacologia que estuda o que o fármaco</p><p>irá causar no organismo, ou seja, o seu efeito. Para que este efeito ocorra e seja</p><p>visível, é necessário que uma quantidade razoável de receptores expressos</p><p>sobre as células tenha sido “ligada” pelos fármacos. A partir desta lógica, se um</p><p>fármaco é administrado, e sua biodisponibilidade é baixa ou a dose utilizada não</p><p>é suficiente, não haverá ligação fármaco-receptor o suficiente para que o efeito</p><p>biológico ocorra. Da mesma forma, se este fármaco é administrado numa dose</p><p>alta, onde todos os receptores disponíveis para esta molécula sejam ligados, seu</p><p>efeito máximo terá sido alcançado, e administrar doses maiores não trará nenhum</p><p>benefício terapêutico (na realidade, o risco maior seria de intoxicação) (GOLAN;</p><p>TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; RANG et al., 2020).</p><p>TÓPICO 3 —</p><p>PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA</p><p>106</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>Em resumo, podemos dizer que a farmacodinâmica tem como princípio</p><p>o fato de que à medida que aumenta a concentração de fármaco no organismo,</p><p>a concentração de receptores ligados também aumentará. Assim, quanto maior</p><p>a dose administrada do fármaco, tanto maior também será a magnitude do seu</p><p>efeito. Algumas condições clínicas, ou mesmo predisposições genéticas, podem</p><p>aumentar ou diminuir a quantidade de receptores nas células de algumas</p><p>pessoas. Assim, estas pessoas expressariam respostas além ou aquém da esperada</p><p>(GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; RANG et al., 2020).</p><p>A farmacologia convencional atualmente baseia-se no princípio da alopatia.</p><p>Segundo Christian Friedrich Samuel Hahnemann, criador deste termo, a alopatia segue o</p><p>princípio do “Contraria contrariis curantur”. Este princípio preconiza que remédios aplicados</p><p>ao corpo apresentariam efeitos contrários aos da doença, como um antipirético baixando</p><p>a temperatura corporal de um paciente com febre. Além disso, quanto maior a dose do</p><p>medicamento, maior seria a resposta do organismo. Embora pareça a única forma de</p><p>terapia, outras formas de administrar substâncias ao organismo com intuito de curar de</p><p>alguma condição clínica também existem. Uma delas, criada justamente por Hahnemann,</p><p>é a homeopatia, que leva em consideração o princípio do “Similia similibus curentur”, onde</p><p>a cura é causada por uma substância que cause sintomas semelhantes ao da doença,</p><p>mas em doses extremamente diluídas. Se você quer saber mais sobre a homeopatia e</p><p>sua história, leia o artigo Similia Similibus Curentur: notação histórica da medicina</p><p>homeopática, de CORRÊA; SIQUEIRA-BATISTA; QUINTAS, (1997). Disponível em: https://</p><p>www.scielo.br/pdf/ramb/v43n4/2026.pdf.</p><p>INTERESSANTE</p><p>É importante ressaltar que a ação farmacológica também irá sofrer</p><p>influência da velocidade que a molécula do fármaco se desliga de seu receptor.</p><p>Este fator depende de propriedades intrínsecas da relação fármaco-receptor, e</p><p>chamamos a este parâmetro de constante de dissociação (Kd). Apesar de que em</p><p>reações químicas a Kd pode variar drasticamente de acordo com a temperatura,</p><p>o corpo humano tem sua temperatura relativamente constante, desta forma</p><p>podemos estabelecer que a Kd é uma constante para cada combinação fármaco-</p><p>receptor. Em termos práticos, a Kd também pode ser definida como a concentração</p><p>fármaco (ligante) em que 50% dos receptores disponíveis (alvos) encontram-se</p><p>ocupados (GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; RANG et al., 2020).</p><p>TÓPICO 3 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA</p><p>107</p><p>2 RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA</p><p>Na farmacodinâmica, existem diversas formas de analisar as relações</p><p>que existem entre a dose administrada e a resposta gerada pelo organismo. Na</p><p>sequência, iremos abordar as duas principais: a dose-resposta graduada e a dose-</p><p>resposta quantal. A diferença entre as duas é que a dose-resposta graduada se</p><p>limita a descrever o efeito de várias doses de um fármaco sobre um determinado</p><p>indivíduo, ao passo que, a dose-resposta quantal demonstra efeito de várias</p><p>doses de um fármaco sobre uma determinada população de indivíduos.</p><p>2.1 DOSE-RESPOSTA GRADUADA</p><p>As curvas de dose-resposta graduadas são capazes de gerar respostas</p><p>acerca de dois parâmetros de grande importância para a farmacodinâmica: a</p><p>potência e a eficácia. A potência (EC50) de um fármaco diz respeito à concentração</p><p>deste em que são produzidos 50% da sua resposta máxima. Já a eficácia (Emáx) se</p><p>refere à resposta máxima que este fármaco pode gerar no organismo (GOLAN;</p><p>TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; RANG et al., 2020).</p><p>Veja na Figura 13 como estes parâmetros podem ser utilizados para</p><p>comparar a potência e eficácia de dois fármacos, que tenham a mesma finalidade</p><p>clínica. Podemos afirmar que o fármaco X é mais potente que o fármaco Y, uma</p><p>vez que precisou de uma concentração menor que o fármaco Y parar gerar</p><p>metade do seu efeito máximo. Apesar da diferença na potência, os fármacos X e Y</p><p>expressam a mesma eficácia, uma vez que ambos apresentam o mesmo padrão de</p><p>resposta máxima ao fármaco. Observe aqui, caro acadêmico, como os parâmetros</p><p>de potência e eficácia não estão intrinsicamente relacionados, já que um fármaco</p><p>pode apresentar uma baixa eficácia, porém ser extremamente potente (e vice-</p><p>versa) (GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; RANG et al., 2020).</p><p>FIGURA 13 – PARÂMETROS DE POTÊNCIA (EC50) E EFICÁCIA (EMAX) DOS FÁRMACOS X E Y</p><p>OBSERVADOS EM UM GRÁFICO DE CONCETRAÇÃO EM FUNÇÃO DO EFEITO</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>108</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>2.2 DOSE-RESPOSTA QUANTAL</p><p>Diferente da dose-reposta gradual, a dose-resposta quantal irá expressar a</p><p>fração populacional que responde a uma dose estabelecida de um fármaco. Desta</p><p>forma, este tipo de análise da dose pela resposta irá descrever as concentrações</p><p>de um fármaco que irá de fato produzir o efeito esperado na população. Este tipo</p><p>de relação é capaz de exprimir informações de grande valia para a farmacologia,</p><p>pois define na população doses que irão gerar o efeito esperado, além de doses</p><p>potencialmente tóxicas e letais (GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009;</p><p>RANG et al., 2020).</p><p>Pelo fato de indivíduos responderem de diferentes formas ao mesmo</p><p>fármaco, as análises quantais são realizadas em uma faixa de doses. Além disso,</p><p>as respostas são definidas de forma de presentes ou ausentes, como análise</p><p>de um fármaco sendo estudado para possível efeito hipnótico – neste caso, os</p><p>parâmetros finais seriam ausência ou presença de sono (GOLAN; TASHJIAN;</p><p>ARMSTRONG, 2009; RANG et al., 2020).</p><p>A partir das análises, pode-se chegar a parâmetros como a efetividade</p><p>(efeito terapêutico), a toxicidade (efeito adverso) e a letalidade (efeito letal). Como</p><p>fármacos geram diferentes respostas, que não necessariamente são lineares (e sim</p><p>senoides), é comum utilizar o valor de 50% do parâmetro analisado como fator</p><p>de comparação. Sendo assim, as análises quantais geram resultados para dose</p><p>efetiva mediana (ED50), dose tóxica mediana (TD50) e dose letal mediana (LD50)</p><p>(GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; RANG et al., 2020).</p><p>FIGURA 14 – PARÂMETROS DE DOSE EFETIVA (ED</p><p>50</p><p>), DOSE TÓXICA (TD</p><p>50</p><p>) E DOSE LETAL</p><p>(LD</p><p>50</p><p>) EM UM GRÁFICO DE DOSE EM FUNÇÃO DA PORCENTAGEM DE INDIVÍDUOS QUE</p><p>RESPONDEM</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>TÓPICO 3 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA</p><p>109</p><p>3 INTERAÇÕES FÁRMACO E ALVO</p><p>Os alvos farmacológicos encontram-se, na maioria das vezes, dentro de</p><p>dois possíveis estados: ativos ou inativos. O processo de ativação ou inativação</p><p>costuma ser reversível, ou seja, um fármaco ao ligar-se em um receptor pode ativá-</p><p>lo e, ao dissociar-se deste, o receptor volta para seu estado inativo. A atividade</p><p>biológica expressa pelos fármacos baseia-se em grande parte na capacidade destas</p><p>moléculas alterarem o estado</p><p>dos seus alvos entre ativos ou inativos (GOLAN;</p><p>TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>É importante definir então, caro acadêmico, alguns conceitos sobre a</p><p>atividade intrínseca dos fármacos. Esta atividade intrínseca determina se o fármaco</p><p>será capaz de ativar total ou parcialmente os receptores com que interage. Neste</p><p>contexto, nós vamos aproveitar as próximas páginas para descrever a diferença</p><p>entre fármacos agonistas, antagonistas e suas respectivas subdivisões (GOLAN;</p><p>TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>3.1 AGONISTAS</p><p>Classicamente, fármacos agonistas são aqueles que se ligam a seus</p><p>receptores estabilizando-os no seu estado ativo. No entanto, veremos a seguir que</p><p>alguns fármacos pertencentes à classe dos agonistas não irão necessariamente se</p><p>comportar desta forma, como o caso dos agonistas inversos (GOLAN; TASHJIAN;</p><p>ARMSTRONG, 2009; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>3.1.1 Agonistas totais</p><p>Define-se como agonista total um fármaco que, ao ligar-se a seu receptor,</p><p>gera uma resposta biológica máxima, tal qual seu ligante endógeno. Assim, es-</p><p>tas moléculas expressam 100% da atividade biológica gerada pelo receptor que</p><p>ativam, por este motivo é comum dizer que estes fármacos possuem atividade in-</p><p>trínseca unitária (Emax = 1). Quando comparados entre si, todos os agonistas totais</p><p>de uma mesma classe de ligantes deve gerar o mesmo Emax (Figura 15) (GOLAN;</p><p>TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>3.1.2 Agonistas parciais</p><p>Agonistas parciais, como o próprio nome sugere, apresentam atividade</p><p>biológica “parcial”. Ou seja, estes ligantes possuem atividade intrínseca maior</p><p>que zero, porém menor que um (0 < Emax < 1). Em termos práticos, mesmo</p><p>administrados em doses maiores que ocupem todos os receptores disponíveis</p><p>nas células, quando comparados a agonistas totais os agonistas parciais não</p><p>terão a capacidade de gerar o mesmo Emax (Figura 15) (GOLAN; TASHJIAN;</p><p>ARMSTRONG, 2009; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>110</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>Ainda assim, os agonistas parciais podem ter uma afinidade maior</p><p>com os receptores do que os agonistas totais. Desta forma, se administrados ao</p><p>mesmo tempo, o agonista parcial se ligaria aos receptores impedindo a ligação</p><p>dos agonistas totais. A consequência deste tratamento seria a diminuição do Emax.</p><p>É correto afirmar então que, agonistas parciais possuem a capacidade de agir</p><p>como antagonistas competitivos (GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009;</p><p>WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>3.1.3 Agonistas inversos</p><p>Geralmente, receptores que não estão ligados a alguma molécula que</p><p>o coloque em estado de atividade encontram-se inativados. Entretanto, alguns</p><p>receptores podem entrar em estado de atividade mesmo na ausência de ligantes</p><p>agonistas. Agonistas inversos são responsáveis por estabilizar os receptores aos</p><p>quais se ligam na forma inativa. Esta atividade intrínseca diminui a concentração</p><p>de receptores ativados para menos do que a observada na ausência de tratamento</p><p>farmacológico. Podemos afirmar então que, agonistas inversos possuem atividade</p><p>intrínseca menor do que zero (Emax < 0) e exercem efeito farmacológico contrário ao</p><p>dos agonistas totais e parciais (Figura 15) (GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG,</p><p>2009; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>FIGURA 15 – COMPORTAMENTE DE FÁRMACOS AGONISTAS TOTAIS, PARCIAIS E INVERSOS</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>TÓPICO 3 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA</p><p>111</p><p>Um exemplo de agonista inverso utilizado na clínica é a Naloxona, que se</p><p>liga a receptores opioides do tipo µ para exercer suas funções. Na prática, este fármaco é</p><p>utilizado para tratamento de emergência para overdose ou intoxicação aguda por opioides.</p><p>Assim, a administração da Naloxona pode reverter o quadro de depressão respiratória</p><p>causada por opioides, como a morfina, tramadol ou buprenorfina.</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>INTERESSANTE</p><p>3.2 ANTAGONISTAS</p><p>Definimos como fármacos antagonistas aqueles que são capazes de inibir a</p><p>ação de uma molécula agonista, seja ela endógena ou exógena (fármaco), mas que</p><p>na ausência desta molécula agonista não tem a capacidade de gerar efeito algum.</p><p>Estes fármacos antagonistas ainda podem ser divididos em diferentes classes</p><p>de acordo com as interações que realizam com seus receptores. Primeiramente,</p><p>dividimos de acordo com o fato de possuírem receptores ou não (GOLAN;</p><p>TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009).</p><p>3.2.1 Antagonistas de receptores</p><p>Antagonistas de receptores ortostérico exercem suas funções ligando-</p><p>se diretamente ao sítio ativo onde o agonista se ligaria (ligação ortostérica),</p><p>impedindo a ligação agonista-receptor. Já antagonistas alostéricos são aqueles</p><p>que se ligam a sítios diferentes daqueles aos quais o agonista se ligaria, e desta</p><p>ligação antagonista-sítio alostérico ocorre uma mudança conformacional no</p><p>sítio ativo ortostérico que irá impedir a conformação necessária para que este</p><p>seja ativado (Figura 16) (GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; WHALEN;</p><p>FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>112</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>FIGURA 16 – FUNCIONAMENTO DAS LIGAÇÕES ALOESTÉRICAS</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>Ainda, antagonistas de receptores podem ser classificados como</p><p>irreversíveis. Chamamos de antagonistas irreversíveis aqueles que</p><p>independentemente da concentração de agonista que exista no local, a ligação</p><p>entre o antagonista e seu sítio não irá se reverter, pois estes se ligam de forma</p><p>covalente. Antagonistas irreversíveis causam diminuição na eficácia do fármaco,</p><p>sem alterar sua potência e, pelo fato de não competirem pelo sítio ativo, são</p><p>classificados também como antagonistas não competitivos (Figura 17) (GOLAN;</p><p>TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>Diferente dos antagonistas irreversíveis, os antagonistas competitivos irão,</p><p>como o nome deixa claro, competir pelo local de ligação. Assim, as concentrações</p><p>de agonista e antagonista competitivo irão influenciar em qual atividade irá</p><p>prevalecer. Dessa forma, antagonistas competitivos, quando administrados</p><p>juntamente a um agonista, irão diminuir a potência dos agonistas, sem afetar</p><p>sua eficácia (Figura 17) (GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; WHALEN;</p><p>FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>TÓPICO 3 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA</p><p>113</p><p>FIGURA 17 – ATIVIDADE DOS FÁRMACOS ANTAGONISTAS IRREVERSÍVEIS E COMPETITIVOS</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>Um exemplo de antagonistas classicamente utilizado na farmacoterapia de</p><p>pacientes que apresentam arritmias cardíacas ou hipertensão é a classe do β-bloqueadores.</p><p>Como o nome desta classe já deixa claro, estes fármacos apresentam como mecanismo</p><p>de ação central o antagonismo competitivo por receptores beta adrenérgicos, responsáveis</p><p>por receber sinais de indução da noradrenalina. Ou seja, fármacos pertencentes a essa</p><p>classe vão competir com o ligante endógeno, a noradrenalina, pelos receptores, desta</p><p>forma quanto maior forem suas concentrações em relação à noradrenalina, maior será</p><p>o efeito. O bloqueio dos receptores β-adrenérgicos irá gerar diminuição da frequência e</p><p>velocidade da contração cardíaca. Fármacos que pertencem a essa classe são, por exemplo,</p><p>o propranolol e o atenolol.</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>INTERESSANTE</p><p>114</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>3.2.2 Antagonistas sem receptores</p><p>Antagonistas sem receptores não se ligam aos receptores dos agonistas,</p><p>assim causam seu efeito antagonista de forma indireta. Isso pode ocorrer de</p><p>algumas formas diferentes, como a inibição direta da molécula agonista (exemplo:</p><p>anticorpos), através da modulação de uma molécula que interfira na via de</p><p>ativação do agonista, ou mesmo ativando uma via metabólica que se oponha ao</p><p>efeito do agonista. De acordo com estas ações, esta classe de antagonistas pode ser</p><p>dividida ainda em antagonistas químicos ou fisiológicos (funcionais), sendo que</p><p>os químicos impedem a ativação do agonista antes mesmo deste ter oportunidade</p><p>de gerar seu efeito, já os fisiológicos produzem um efeito fisiológico</p><p>oposto aquele</p><p>induzido pelo agonista (GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009; WHALEN;</p><p>FINKEL; PANAVELIL, 2016).</p><p>A intoxicação por mercúrio apresenta sinais clínicos como falta de ar, febre/</p><p>calafrios, tosse, náusea, vômito, diarreia, paladar metálico, dores de cabeça, fraqueza e</p><p>visão embaçada. Se não tratada rapidamente com um antídoto e tratamento de suporte,</p><p>o paciente pode vir a óbito. Isso ocorre, pois o mercúrio é capaz de se ligar com grupos</p><p>sulfidrila do sistema enzimático piruvato-oxidase, e assim inibe a função normal das</p><p>enzimas que dependem dos grupos sulfidrila livres para sua ação. O fármaco Dimercaprol</p><p>é um antídoto para intoxicações causadas pelo mercúrio, uma vez que é capaz de se ligar</p><p>a metais pesados, tendo efeito quelante. Assim, este fármaco é um exemplo de antagonista</p><p>químico. Esta molécula, quando administrada por via intramuscular, é utilizada como</p><p>antídoto também em intoxicações por bismuto, níquel, antimônio e arsênico.</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>INTERESSANTE</p><p>4 CONCEITOS EM TERAPIA</p><p>A ideia das análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas realizadas</p><p>sobre uma molécula com efeitos farmacológicos, caro acadêmico, é definir se esta</p><p>substância apresenta potencial terapêutico que supere os riscos relacionados ao</p><p>seu uso. Este fato já deve estar claro agora para você, já que este é o assunto central</p><p>desde o início deste livro, onde começamos por definições de Paracelso e agora</p><p>estamos discutindo como antagonistas competitivos interagem com agonistas</p><p>totais a níveis moleculares.</p><p>TÓPICO 3 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA</p><p>115</p><p>Ainda assim, existem alguns conceitos aplicados a terapias farmacológicas</p><p>que são de extrema importância para seus conhecimentos acadêmicos. Os dois</p><p>conceitos mais aplicados neste caso são a janela terapêutica e o índice terapêutico.</p><p>Vejamos a seguir um pouco mais sobre eles.</p><p>4.1 JANELA TERAPÊUTICA</p><p>Definimos como janela terapêutica a faixa de dose que um determinado</p><p>fármaco apresenta em que é eficaz, ou seja, apresenta efeito terapêutico, porém</p><p>sem efeitos adversos de grande importância (toxicidade). É claro que, como cada</p><p>fármaco apresenta diferentes finalidades e características físico-químicas, as</p><p>janelas terapêuticas de cada fármaco tendem a diferir. É importante notar que</p><p>fármacos que se encontram dentro da sua janela terapêutica estão causando seu</p><p>efeito terapêutico sem nenhum efeito adverso de grande importância. Fármacos</p><p>que extrapolam sua janela terapêutica provavelmente irão apresentar sinais de</p><p>toxicidade, e fármacos que não alcançam a faixa de dosagem da janela terapêutica</p><p>não irão apresentar efeito terapêutico e nem tóxico (Figura 18) (GOLAN;</p><p>TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009).</p><p>FIGURA 18 – JANELA TERAPÊUTICA E DIFERENTES SITUAÇÕES</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>Fármacos que apresentam janelas terapêuticas maiores tendem a ser mais</p><p>seguros, já que a faixa de dose para serem terapêuticos é grande e, assim, acabado</p><p>é mais difícil que um paciente acidentalmente extrapole a dose terapêutica e</p><p>116</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>apresente sinais de toxicidade. Por outro lado, fármacos com janela terapêutica</p><p>muito estreita podem exigir um cuidado maior com a farmacoterapia, já que um</p><p>pequeno erro de dose pode levar o paciente a um quadro de intoxicação. Para</p><p>estes fármacos com pequenas janelas terapêuticas, algumas técnicas podem ser</p><p>empregadas em terapia clínica para manter as concentrações plasmáticas sob</p><p>controle (GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009).</p><p>4.2 ÍNDICE TERAPÊUTICO</p><p>Agora que você entende o conceito de janela terapêutica, vamos ao Índice</p><p>Terapêutico (IT), às vezes, referido na literatura também como relação terapêutica.</p><p>O índice terapêutico é um valor que expressa numericamente a janela terapêutica</p><p>de um determinado fármaco, e se dá dividindo o valor da dose tóxica mediana</p><p>(TD50) pela dose efetiva mediana (ED50) em uma população (Figura 19) (GOLAN;</p><p>TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009). A fórmula do IT é a seguinte:</p><p>O IT é útil, pois é capaz de fornecer numericamente a margem de segurança</p><p>relativa de um fármaco. Um alto valor de IT representa uma janela terapêutica</p><p>grande, onde a dose tóxica pode ser, por exemplo, cem vezes maior que a dose</p><p>terapêutica. Já um valor de IT baixo representa uma janela terapêutica mais</p><p>estreita, onde a dose terapêutica e a dose tóxica acabam estando mais próximas</p><p>(GOLAN; TASHJIAN; ARMSTRONG, 2009).</p><p>FIGURA 19 – ÍNDICE TERAPÊUTICO</p><p>FONTE: Os autores (2020)</p><p>TÓPICO 3 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA</p><p>117</p><p>Na prática podemos aplicar o IT da seguinte forma. Se compararmos o</p><p>fármaco X, que possui sua ED50 de 5 mg/kg e sua TD50 de 10 mg/kg, com o fármaco</p><p>Y que tem sua ED50 de 1 mg/kg e sua TD50 de 5 mg/kg, qual seria mais seguro?</p><p>Se não prestarmos atenção logo podemos indagar que o fármaco Y é mais</p><p>tóxico, uma vez que com 5mg/kg apresenta sinais de toxicidade em metade da</p><p>população em que foi testado (dose tóxica mediana (TD50)). Já o fármaco X, apre-</p><p>senta a sua XX de 10 mg/kg, nos levando a concluir que seria necessário o dobro</p><p>da dose para causar toxicidade a metade da população analisada, certo? Errado!</p><p>Embora a análise da toxicidade de forma isolada esteja correta, quando</p><p>avaliamos os dados de TD50 com os dados de dose eficaz mediana (ED50) para</p><p>gerar o índice terapêutico, chegamos à conclusão de que o fármaco Y é mais</p><p>seguro. Vejamos, se aplicarmos a fórmula do IT logo temos:</p><p>• ITfármaco X = 2</p><p>• ITfármaco Y = 5</p><p>Ora, o IT do fármaco Y é maior que o expresso pelo fármaco X, assim</p><p>podemos concluir que o fármaco Y possui uma janela terapêutica maior e, desta</p><p>forma, é mais seguro. Com estes resultados podemos inferir também que a TD50</p><p>do fármaco Y é cinco vezes maior que sua ED50, ao passo que a TD50 do fármaco X</p><p>é apenas duas vezes maior que sua ED50.</p><p>118</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR</p><p>RECEPTORES OPIOIDES ATÉ O CONTEXTO ATUAL POR</p><p>MARTINS et al., (2012)</p><p>Rodrigo Tomazini Martins</p><p>Daniel Benzecry de Almeida</p><p>Felipe Marques do Rego Monteiro</p><p>Pedro André Kowacs</p><p>Ricardo Ramina</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>Desde os tempos remotos, o ópio já vinha sendo utilizado nas diversas</p><p>culturas, tanto como componente de fórmulas terapêuticas como também com</p><p>finalidade recreativa. Com os avanços de técnicas biomoleculares e o consequente</p><p>descobrimento de receptores opioides, houve maior compreensão de seus efeitos</p><p>e a possibilidade da síntese de novos derivados, tendo grande impacto sobre</p><p>a população, pela possibilidade de tratar a dor de forma sem precedentes. A</p><p>identificação dos receptores opioides em laboratório muito contribuiu para essa</p><p>evolução, sendo o enfoque atual de diversas pesquisas para o descobrimento de</p><p>novos receptores e seus subtipos, na esperança de compreender os diversos efeitos</p><p>terapêuticos e colaterais dessa classe medicamentosa, visa permitir a criação de</p><p>fármacos mais específicos e de melhor tolerabilidade.</p><p>OPIOIDES: ASPECTOS HISTÓRICOS</p><p>O ópio é conhecido desde a antiguidade, e tem sido usado pelo homem</p><p>muito provavelmente antes da história escrita. Existem imagens arqueológicas</p><p>que sugerem o seu emprego nas culturas sumérias. Além disso, diversos estudos</p><p>demonstram que a maioria dos povos antigos já conhecia e utilizava esta substância,</p><p>incluindo os assírios, árabes, egípcios, gregos, romanos, chineses e persas. Desde</p><p>3400 a.C. a papoula parece ter sido cultivada na baixa Mesopotâmia. Os Sumérios</p><p>se referem a ela como Hul Gil, a "planta da alegria" e eles logo ensinariam aos</p><p>assírios os efeitos eufóricos deste extrato vegetal. Essa arte seria repassada para</p><p>os babilônios, que por sua vez, passariam seu conhecimento aos egípcios.</p><p>Em 1300 a.C. na capital de Tebas, os egípcios começaram o cultivo</p><p>de ópio thebaicum. O comércio de ópio floresce durante o reinado de Tutmés</p><p>IV, Akhenaton e Tutankhamon. A rota de comércio incluía os fenícios, que</p><p>transportariam o item para o Mar Mediterrâneo e Europa. Hipócrates, em 460</p><p>a.C., rejeitou os atributos mágicos do ópio, mas concordou que era útil</p><p>como um</p><p>narcótico. Em 330 a.C. Alexandre, o Grande, introduziu o ópio para o povo da</p><p>Pérsia e da Índia. Os hinos religiosos hindus (Vedas) já citavam os poderes do</p><p>ópio. Vários textos médicos antigos, tais como os descritos por Avicena e Galeno</p><p>revelavam seu uso como analgésico potente.</p><p>TÓPICO 3 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA</p><p>119</p><p>O ópio thebaicum, é introduzido pela primeira vez na China por</p><p>comerciantes árabes em 400 d.C. No século XII, antigos tratados médicos indianos</p><p>como Sarangdhar Samhita descreve o uso de ópio para diarreia e disfunções</p><p>sexuais. Por volta de 1500, os portugueses iniciam o hábito de fumar ópio. Os</p><p>efeitos eram instantâneos. Um século após, moradores da Pérsia e da Índia</p><p>começam a comer e beber misturas de ópio com finalidade recreativa.</p><p>No início do século XVI, o ópio é reintroduzido na literatura médica</p><p>europeia por Paracelsus como láudano: um composto de ópio, sucos cítricos</p><p>e quintessência de ouro. Denominadas de pílulas pretas ou "Pedras da</p><p>Imortalidade", eram feitas de thebaicum, sendo receitadas como analgésicos.</p><p>Em 1680, o botânico inglês, Thomas Sydenham, após estudar as variedades da</p><p>papoula, introduz o Laudanum Sydenham, um composto de ópio, vinho de</p><p>cerejas e ervas, recomendando-o como poderoso analgésico e antidiarreico e</p><p>cita: "de todos os remédios que o poderoso Deus favoreceu a dar ao homem</p><p>para aliviar seus sofrimentos, nenhum é tão universal e eficaz como o ópio".</p><p>Na metade do século XVIII, Lineu, discípulo de Paracelsus foi o primeiro a</p><p>classificar a papoula, Papaver somniferum – "indutor de sono". A sua extração é</p><p>feita pelo seu látex, retirado por pequenas escarificações em suas flores ainda</p><p>verdes, de onde sai um líquido leitoso. As variedades mais tradicionais contêm</p><p>neste sumo até 10% de alcaloides medicinais, em especial, a morfina, além</p><p>de outras substâncias como a tebaína, a codeína, a papaverina e a noscapina,</p><p>identificadas anos mais tarde.</p><p>Em 1803, Friedrich Sertürner, na Alemanha, descobriu o ingrediente ativo</p><p>do ópio, dissolvendo-o em ácido, em seguida, neutralizando-o com amônia. O</p><p>resultado: um alcaloide – principium somniferum ou morfina. Alguns anos mais</p><p>tarde, em 1827, a companhia Merck & Co, na Alemanha, começa a produção</p><p>comercial de morfina. Em 1843, Alexander Wood, de Edimburgo, na Escócia,</p><p>descobre nova forma de administrar a morfina, pela aplicação através de uma</p><p>seringa. Seus efeitos são instantâneos e três vezes mais potentes. Charles Romley</p><p>A. Wright, pesquisador inglês, em 1874, foi o primeiro a sintetizar a heroína,</p><p>ou diacetilmorfina, pela fervura da morfina. No início do século XIX, em várias</p><p>revistas médicas, os médicos discutem os efeitos colaterais do uso de heroína e</p><p>os sintomas de abstinência. Atualmente, a Austrália, a Turquia e a Índia são os</p><p>maiores produtores de ópio para fins medicinais.</p><p>OS RECEPTORES</p><p>Desde a metade do século XX, existia o conceito da provável existência</p><p>de estruturas celulares que reconhecessem as diversas moléculas, permitindo</p><p>assim a sua ativação. Essas estruturas, denominadas receptores, demonstravam</p><p>alto grau de especificidade para cada substância. No entanto, somente com</p><p>o desenvolvimento de modernas técnicas de biologia molecular seria possível</p><p>conhecer os seus detalhes.</p><p>120</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>Na década de 1940, os primeiros antagonistas opioides surgiram: a</p><p>naloxona e posteriormente a naltrexona. Ainda nesse período foi desenvolvido o</p><p>primeiro opioide sintético: a meperidina. O interesse nesta área aumentou ainda</p><p>mais com o franco investimento do governo americano, em especial na era Nixon,</p><p>o qual declarou Guerra contra a Heroína, estimulando a criação de centros de</p><p>pesquisa sobre os opioides. Em meados da década de 1960, Paul Janssen sintetizou</p><p>pela primeira vez o fentanil em seu laboratório e, nos anos 1970, foram isolados</p><p>e purificados os primeiros polipeptídeos endógenos (encefalinas e β-endorfinas).</p><p>O estudo pioneiro de Candace Pert e Solomon Snyder, publicado em março de</p><p>1973 demonstrou a existência de receptores específicos da naloxona no cérebro de</p><p>mamíferos e no intestino de cobaias.</p><p>Um ano após esta descoberta, em maio de 1974, vários pesquisadores de</p><p>diversos centros se reuniram em Boston, no Neuroscience Research Program. Foram</p><p>discutidos temas como: detalhes sobre a ligação dos receptores opioides e as</p><p>primeiras publicações sobre os opioides endógenos. Os estudos farmacológicos</p><p>da nalorfina em seres humanos demonstravam um resultado interessante. Em</p><p>doses pequenas, esta substância antagonizava os efeitos analgésicos da morfina.</p><p>No entanto, em doses maiores, o efeito analgésico retornava. Com esse achado,</p><p>ficava aparente a existência de mais de um receptor para explicar esta dualidade.</p><p>A importância dos opioides tem papel marcante na analgesia e a imagem</p><p>da papoula do ópio aparece em símbolos tradicionais de entidades médicas, tais</p><p>como o Royal College of Anaesthetists. Por convenção, denominam-se opiáceo a</p><p>todas as substâncias de origem natural, presentes no ópio da papoula, enquanto,</p><p>os opioides seriam todas as moléculas, naturais ou sintéticas, que tenham ação em</p><p>seus receptores específico. Outras papoulas, em especial a Papaver bracteatum e a</p><p>Papaver orientale são ricas em tebaína e servem para a produção de hidromorfona,</p><p>hidrocodona e outros opioides sintéticos. Por meio de pesquisas com preparados</p><p>de íleo de roedores foi possível identificar três receptores da classe dos opioides</p><p>e foram nomeados com letras gregas de acordo com a correspondente inicial de</p><p>cada substância específica utilizada para estimulá-lo. Com isso, foi denominado</p><p>receptor µ (mu) ao receptor ativado pela morfina; κ (kappa) àquele responsivo</p><p>a cetociclazocina e; σ (sigma) pela substância SKF 10047. Esta última mais tarde</p><p>viria a ser provada como não sendo da classe dos receptores opioides. Os efeitos</p><p>psicomiméticos descritos relacionados à fenciclidina, que a princípio pareciam ser</p><p>relacionados aos receptores sigma foram posteriormente reanalisados, chegando-</p><p>se à conclusão de que seriam, na verdade, decorrentes de bloqueio de receptores</p><p>glutamatérgicos do tipo NMDA. Da mesma maneira, estudos subsequentes</p><p>falharam em demonstrar a existência do receptor do tipo sigma.</p><p>Na década de 1980, outro grupo de polipeptídeos endógenos foi</p><p>identificado e foram chamados de dinorfinas. Esses peptídeos derivam de</p><p>precursores maiores que em mamíferos são: a proencefalina A, a prodinorfina e</p><p>a proopiomelanocortina. Mais tarde, Kosterlitz e colaboradores utilizando-se de</p><p>ratos vas deferens determinou um novo tipo de receptor e, seguindo a mesma</p><p>regra de nomenclatura, denominou δ (delta), com isso, perfazendo novamente</p><p>TÓPICO 3 — PRINCÍPIOS GERAIS DE FARMACODINÂMICA</p><p>121</p><p>um total de três receptores opioides. O receptor δ foi o primeiro a ser clonado</p><p>em laboratório. Possui como agentes agonistas principais a encefalina (deltorfina)</p><p>cuja seletividade é baixa, mas possui alta afinidade, e também o SIOM, derivado</p><p>da naltrexona, mais seletivo e potente. Antagonizando tal substância, encontra-</p><p>se o naltrindol, também derivado da naltrexona, sendo este, o primeiro a ser</p><p>sintetizado em laboratório.</p><p>Nos receptores κ, o primeiro agonista identificado foi a cetociclazocina</p><p>e como antagonista possui a nor-binaltorfimina, de potente ação. Por fim,</p><p>nos receptores µ, teve como primeiro agonista identificado a morfina, e</p><p>como antagonista, a naloxona. De acordo com o subtipo dos receptores e sua</p><p>localização no sistema nervoso, algumas ações são bem definidas. Os receptores</p><p>δ são responsáveis primariamente pela analgesia, mas também por modular</p><p>funções cognitivas e de dependência física. São localizados nos núcleos pontinos,</p><p>amígdalas, bulbo olfatório, córtex cerebral profundo e nos neurônios sensitivos</p><p>periféricos. Cabem aos receptores κ as funções de nocicepção, termorregulação,</p><p>controle de diurese e secreção neuroendócrina. Estão localizados no hipotálamo,</p><p>substância cinzenta periaquedutal,</p><p>substância gelatinosa na medula espinhal,</p><p>além de neurônios sensitivos periféricos. Quanto aos receptores µ, estes regulam</p><p>funções como a nocicepção, o ciclo respiratório e o trânsito intestinal, estando</p><p>localizados nas lâminas III e V do córtex cerebral, no tálamo, substância cinzenta</p><p>periaquedutal, substância gelatinosa e trato gastrintestinal.</p><p>Em humanos, os genes que codificam a transcrição destes receptores</p><p>estão localizados da seguinte maneira: no cromossomo 1 para os receptores δ,</p><p>no braço longo do cromossomo 8 para os receptores κ e por fim os receptores</p><p>µ são codificados pelo cromossomo 3. Estes receptores, na membrana celular,</p><p>são acoplados à proteína G. Quando estimulados por um fármaco opioide,</p><p>ocorre a inibição da enzima adenilato ciclase, reduzindo o nível intracelular de</p><p>adenosil monofosfato cíclico. Com isso há o fechamento dos canais de cálcio</p><p>voltagem dependentes nas terminações pré-sinápticas, reduzindo a liberação de</p><p>neurotransmissores e ainda a ativação dos receptores, porém não os canais de</p><p>K+ na membrana pós-sináptica. Isso causa uma hiperpolarização desse neurônio,</p><p>bloqueando parcialmente a transmissão do estímulo doloroso.</p><p>Existe uma proposta defendida por biologistas moleculares de mudança</p><p>na nomenclatura dos receptores δ, κ e µ, os quais foram estabelecidos por</p><p>farmacologistas. Por esta proposta, os receptores passariam a serem chamados</p><p>de DOR, KOR e MOR (delta, kappa e mu respectivamente). No entanto, tal</p><p>nomenclatura ainda continuou sendo fonte de controvérsias. Por fim, a International</p><p>Union of Pharmachologists (IUPHAR) definiu uma nova nomenclatura de acordo</p><p>com a sequência histórica de clonagem dos receptores. Denominou-se que os</p><p>receptores seriam nomeados por OP, seguidos de um número subscrito referente</p><p>a ordem cronológica de clonagem e, quando necessário, uma letra a seguir para</p><p>os subtipos. Sendo assim os receptores DOP passaram a ser denominados OP1,</p><p>KOP seriam descritos como OP2 e assim sucessivamente.</p><p>122</p><p>UNIDADE 2 — CONCEITOS GERAIS DE FARMACOLOGIA</p><p>Em estudos de atividade com radioligantes, foi determinada a presença</p><p>de dois subtipos de receptores µ. O receptor µ1 tem o sítio de ligação sensível</p><p>à naloxonazina e os receptores µ2 são seletivos para morfina. Dois antagonistas</p><p>dos receptores δ foram comparados, o naltrindol e a encefalina. O subtipo δ1</p><p>foi designado ao local onde o naltrindol bloqueou os efeitos da deltanorfina e</p><p>δ2, o local onde uma encefalina (DALCE) bloqueou seletivamente a ação de</p><p>outra encefalina (DPDPE). A presença de dois subtipos de receptores κ foi</p><p>demonstrada utilizando-se de cetociclazocina radiomarcada. Determinou-se</p><p>de subtipo κ1 o local sensível a substância U50,488H, enquanto o κ2 acabou</p><p>por ser considerado um dímero do receptor κ1. Dentre os receptores κ1, há</p><p>outra subdivisão, sendo categorizada de acordo com a afinidade do receptor</p><p>pela dinorfina. Com isso, designou-se κ1a o de menor afinidade e κ1b o de</p><p>maior afinidade. O subtipo κ3 decorreu de estudos com uma solução contendo</p><p>agonista e antagonista (naloxona benzoil-hidrazona), determinando o local</p><p>onde esta teria ação antagonista à morfina.</p><p>Novos subtipos de receptores têm sido estudados, determinando que os</p><p>receptores ε (épsilon) têm sua localização em linfócitos e tem alta afinidade por</p><p>β-endorfina20. Outro subtipo, denominado ζ (zeta), está presente nas células da</p><p>pele, córnea e cérebro, sendo seletivos para met-encefalina. São relacionados ao</p><p>crescimento de algumas células tumorais. Ainda outros subtipos de receptores</p><p>são descritos como o: ι (iota), cuja encefalina apresenta alta afinidade, estando</p><p>presente no íleo de coelhos e; λ (lambda) com afinidade por epoximorfina, sendo</p><p>encontrado em preparados frescos de membranas celulares de ratos.</p><p>CONCLUSÃO</p><p>No futuro, maiores avanços nas técnicas de biologia molecular e</p><p>isolamento de DNA complementar trarão, provavelmente, novos conhecimentos</p><p>e uma melhor compreensão e identificação dos receptores opioides, incluindo</p><p>suas ações.</p><p>FONTE: Adaptado de <https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1806-</p><p>00132012000100014&lng=pt&nrm=iso&tlng=pt>. Acesso em: 3 dez. 2020.</p><p>123</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem</p><p>pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará ao</p><p>AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.</p><p>CHAMADA</p><p>• A farmacodinâmica é responsável pelo estudo da interação do fármaco com os</p><p>seus alvos.</p><p>• As relações dose-resposta graduais se limitam a descrever o efeito de várias</p><p>doses de um fármaco sobre um determinado indivíduo, e determinam</p><p>parâmetros como a potência e a eficácia.</p><p>• As relações dose-resposta quantais demonstram o efeito de várias doses de um</p><p>fármaco sobre uma determinada população de indivíduos, e determinam parâ-</p><p>metros como dose efetiva mediana, dose tóxica mediana e dose letal mediana.</p><p>• Com base nas suas características intrínsecas, um fármaco pode agir como</p><p>agonista ou antagonista.</p><p>• Fármacos agonistas são aqueles que se ligam a seus receptores estabilizando-os</p><p>no seu estado ativo. Podem ser subdivididos em totais, parciais e inversos.</p><p>• Fármacos antagonistas são aqueles que são capazes de inibir a ação de uma</p><p>molécula agonista, seja ela endógena ou exógena (fármaco), mas que na ausência</p><p>desta molécula agonista não tem a capacidade de gerar efeito nenhum. Podem</p><p>ser divididos em antagonistas com receptores e sem receptores. Ainda, aqueles</p><p>com receptores, em irreversíveis e competitivos.</p><p>• Janela terapêutica é a faixa de dose que um determinado fármaco apresenta em</p><p>que é eficaz, ou seja, apresenta efeito terapêutico, porém sem efeitos adversos</p><p>de grande importância (toxicidade).</p><p>• Índice terapêutico é um valor que expressa numericamente a janela terapêutica</p><p>de um determinado fármaco, e se dá dividindo o valor da dose tóxica mediana</p><p>(TD50) pela dose efetiva mediana (ED50) em uma população.</p><p>124</p><p>1 Relações entre dose e respostas de fármaco podem ser analisadas de várias</p><p>formas e sob diferentes perspectivas. Isso ocorre pelo fato de que no estudo</p><p>da farmacodinâmica o máximo de informações acerca do fármaco analisado</p><p>deve ser levantando antes de tornar-se um medicamento no mercado</p><p>farmacêutico. Assim, a respeito das relações dose-resposta, uma curva de</p><p>análise dose-resposta graduada é capaz de estimar quais valores?</p><p>a) ( ) Dose efetiva mediana populacional.</p><p>b) ( ) Potência e eficácia.</p><p>c) ( ) Clearence e biodisponibilidade.</p><p>d) ( ) Tempo de resposta e bioequivalência.</p><p>e) ( ) Coeficiente de partição óleo: água.</p><p>2 As interações que ocorrem entre fármacos e seus receptores são</p><p>determinadas, em parte, pela atividade intrínseca do fármaco. Ou seja, a</p><p>atividade intrínseca do fármaco irá determinar se este possui atividade</p><p>como um agonista ou antagonista. A respeito dos agonistas totais e sua</p><p>eficácia, podemos afirmar que possuem:</p><p>a) ( ) Emax > 1</p><p>b) ( ) Emax = 1</p><p>c) ( ) 0 < Emax < 1</p><p>d) ( ) Emax < 0</p><p>e) ( ) Emax = 0</p><p>3 Dividimos agonistas em totais, parciais e inversos. Todos possuem</p><p>características farmacológicas que fazem com que possam ser utilizados</p><p>terapeuticamente. No que diz respeito a agonistas parciais, assinale a</p><p>alternativa CORRETA:</p><p>a) ( ) Possuem atividade intrínseca unitária.</p><p>b) ( ) Exercem efeito farmacológico contrário aos agonistas totais.</p><p>c) ( ) Possuem baixa afinidade com seus receptores.</p><p>d) ( ) São também conhecidos como superagonistas.</p><p>e) ( ) Podem agir como antagonistas competitivos.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>125</p><p>4 Fármacos antagonistas podem apresentar afinidade com receptores</p><p>específicos ou não. Podem realizar ligações alostéricas ou ortostéricas e</p><p>ainda serem reversíveis ou competitivos. A respeito do comportamento dos</p><p>antagonistas competitivos e sua influência sobre a potência de um fármaco</p><p>agonista, assinale a alternativa CORRETA:</p><p>a) ( ) A potência irá aumentar.</p><p>b) ( ) A potência irá ser mantida.</p><p>c) ( ) A potência do fármaco irá diminuir.</p><p>d)</p><p>( ) A potência será igual a eficácia.</p><p>e) ( ) A eficácia será menor que a potência.</p><p>5 O fármaco X apresenta os seguintes resultados em uma análise de dose-</p><p>resposta quantal:</p><p>• TD50 = 50 mg/kg</p><p>• ED50 = 5 mg/kg</p><p>Sobre estes dados, assinale a alternativa CORRETA:</p><p>a) ( ) Este fármaco não é seguro para ser utilizado pela população de forma</p><p>geral.</p><p>b) ( ) Na dose de 5 mg/kg o fármaco é capaz de causar efeito terapêutico</p><p>em todos os indivíduos testados.</p><p>c) ( ) Na dose de 50 mg/kg metade da população testada apresentou sinais</p><p>terapêuticos.</p><p>d) ( ) Se comparado a um fármaco com índice terapêutico de 5, conclui-se</p><p>que o fármaco X é mais seguro.</p><p>e) ( ) Este fármaco é seguro para ser utilizado até doses de 100 mg/kg.</p><p>126</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ALAGGA, A. A.; GUPTA, V. Drug Absorption. [s.l.] StatPearls Publishing, 2020.</p><p>ALEXANDER, S. P. H. et al. The concise guide to pharmacology 2017/18: Ligand-</p><p>gated ion channels. British Journal of Pharmacology, v. 174, p. S130–S159, 1</p><p>dez. 2017a.</p><p>ALEXANDER, S. P. H. et al. The concise guide to pharmacology 2017/18: G</p><p>protein-coupled receptors. British Journal of Pharmacology, v. 174, p. S17–S129,</p><p>1 dez. 2017b.</p><p>ALEXANDER, S. P. H. et al. The concise guide to pharmacology 2017/18: Catalytic</p><p>receptors. British Journal of Pharmacology, v. 174, p. S225–S271, 1 dez. 2017c.</p><p>ALEXANDER, S. P. H. et al. The concise guide to pharmacology 2017/18: Nuclear</p><p>hormone receptors. British Journal of Pharmacology, v. 174, p. S208–S224, 1</p><p>dez. 2017d.</p><p>ALEXANDER, S. P. H. et al. The concise guide to pharmacology 2017/18:</p><p>Voltage-gated ion channels. British Journal of Pharmacology, v. 174, p. S160–</p><p>S194, 1 dez. 2017e.</p><p>ALEXANDER, S. P. H. et al. The concise guide to pharmacology 2017/18: Enzymes.</p><p>British Journal of Pharmacology, v. 174, p. S272–S359, 1 dez. 2017f.</p><p>ALEXANDER, S. P. H. et al. The concise guide to pharmacology 2017/18:</p><p>Transporters. British Journal of Pharmacology, v. 174, p. S360–S446, 1 dez. 2017g.</p><p>CBO. CBO - Conselho Brasileiro de Oftalmologia - Uso correto dos colírios.</p><p>Disponível em: https://www.cbo.net.br/novo/publico-geral/uso-colirios.php.</p><p>Acesso em: 23 jul. 2020.</p><p>CHOW, S. C. Bioavailability and bioequivalence in drug development. Wiley</p><p>Interdisciplinary Reviews: Computational Statistics, v. 6, n. 4, p. 304–312, 2014.</p><p>CORRÊA, A.; SIQUEIRA-BATISTA, R.; QUINTAS, L. Similia Similibus Curentur:</p><p>notação histórica da medicina homeopática. Revista da Associação Médica</p><p>Brasileira, v. 43, n. 4, p. 347–51, 1997.</p><p>DOOGUE, M. P.; POLASEK, T. M. The ABCD of clinical pharmacokinetics.</p><p>Therapeutic Advances in Drug Safety, v. 4, n. 1, p. 5–7, 2013.</p><p>GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG, A. W. Princípios de</p><p>farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Guanabara Koogan, 2009.</p><p>127</p><p>HOLFORD, N.; YIM, D. S. Volume of distribution. Translational and Clinical</p><p>Pharmacology, v. 24, n. 2, p. 74–77, 22 jul. 2016.</p><p>LI, Y. et al. Current trends in drug metabolism and pharmacokinetics. Acta</p><p>Pharmaceutica Sinica B, v. 9, n. 6, p. 1113–1144, 1 nov. 2019.</p><p>MARTINS, R. T. et al. Receptores opioides até o contexto atual. Revista Dor, v. 13,</p><p>n. 1, p. 75–79, mar. 2012.</p><p>MOURA, M. R. L.; REYES, F. G. R. Interação fármaco-nutriente: Uma revisão.</p><p>Revista de Nutricao, v. 15, n. 2, p. 223–238, maio 2002.</p><p>NELSON, E. 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Rio de Janeiro: Guanabara</p><p>Koogan, 2020.</p><p>SHARGEL, L.; WU-PONG, S.; YU, A. B. C. Applied Biopharmaceutics &</p><p>Pharmacokinetics. 6. ed. Nova York: MC Graw Hill Education, 2012.</p><p>WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed.</p><p>Porto Alegre: Artmed, 2016.</p><p>ZHANG, Z.; TANG, W. Drug metabolism in drug discovery and development.</p><p>Acta Pharmaceutica Sinica B, v. 8, n. 5, p. 721–732, 1 set. 2018.</p><p>128</p><p>129</p><p>UNIDADE 3 —</p><p>FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O</p><p>SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO</p><p>E PERIFÉRICO</p><p>OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM</p><p>PLANO DE ESTUDOS</p><p>A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:</p><p>•	 identificar	os	princípios	básicos	que	regem	a	comunicação	neuronal	entre</p><p>neurônios	e	nervos	periféricos;</p><p>•	 conhecer	os	principais	fármacos	que	atuam	no	sistema	nervoso	central,</p><p>seus	 mecanismos	 de	 ação,	 aplicações	 clínicas,	 efeitos	 adversos	 e	 as</p><p>interações	medicamentosas	mais	relevantes;</p><p>•	 entender	 como	 atuam	 os	 fármacos	 no	 sistema	 nervoso	 periférico,</p><p>suas	 utilidades	 clínicas,	 efeitos	 colaterais	 e	 as	 principais	 interações</p><p>medicamentosas;</p><p>•	 compreender	como	ocorrem	os	mecanismos	inflamatórios	e	alérgicos	no</p><p>organismo;</p><p>•	 entender	 os	 aspectos	 fundamentais	 do	 tratamento	 farmacológico	 da</p><p>inflamação	e	da	alergia.</p><p>Esta	unidade	está	dividida	em	três	tópicos.	No	decorrer	da	unidade,</p><p>você	 encontrará	 autoatividades	 com	 o	 objetivo	 de	 reforçar	 o	 conteúdo</p><p>apresentado.</p><p>TÓPICO	1	–	FARMACOLOGIA	DO	SISTEMA	NERVOSO	PERIFÉRICO</p><p>TÓPICO	2	–	FARMACOLOGIA	DO	SISTEMA	NERVOSO	CENTRAL</p><p>TÓPICO	3	–	FARMACOLOGIA	DOS	PROCESSO	INFLAMATÓRIOS</p><p>E	ALÉRGICOS</p><p>130</p><p>Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos</p><p>em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá</p><p>melhor as informações.</p><p>CHAMADA</p><p>131</p><p>UNIDADE 3</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Acadêmico,	no	Tópico	1,	abordaremos	os	principais	fármacos	utilizados</p><p>no	 Sistema	Nervoso	Periférico	 (SNP),	mas	 antes	disso	precisamos	 relembrar	 e</p><p>aprofundar	os	conhecimentos	essenciais	sobre	o	funcionamento	fisiológico	deste</p><p>sistema.	Você	sabia	que	o	sistema	nervoso	é	dividido	em	sistema	nervoso	central</p><p>(SNC;	 cérebro	 e	 medula	 espinal)	 e	 sistema	 nervoso	 periférico	 (SNP;	 tecidos</p><p>neuronais	fora	do	SNC)?	Por	sua	vez,	o	sistema	nervoso	periférico	é	subdividido</p><p>em	porções	de	neurônios	eferentes	e	aferentes.</p><p>Os	neurônios	eferentes	levam	os	sinais	do	SNC	(cérebro	e	medula	espinal)</p><p>para	a	periferia.	Mas,	que	periferia?	Periferia,	nada	mais	é	que	os	tecidos	periféricos</p><p>(sistema	digestivo,	respiratório,	locomotor,	endócrino,	entre	outros).	Diante	desta</p><p>informação,	você	é	capaz	de	imaginar	o	que	fazem	os	neurônios	aferentes,	então?</p><p>Acertou	se	pensou	no	transporte	contrário,	isso	mesmo,	os	neurônios	aferentes</p><p>levam	as	informações	dos	tecidos	periféricos	para	o	SNC.</p><p>Se	não	bastassem	tantas	divisões,	a	porção	motora	eferente	é	subdividida</p><p>em	autônoma e somática.	O	sistema	nervoso	autônomo	(SNA)	é	independente,</p><p>pois	 suas	 atividades	 não	 podem	 ser	 controladas	 pela	 nossa	 consciência.	 Ele</p><p>controla,	 por	 exemplo,	 a	 digestão,	 o	 débito	 cardíaco	 e	 o	 fluxo	 sanguíneo.	 O</p><p>sistema	nervoso	somático	(SNS)	é	responsável	pelas	funções	que	desenvolvemos</p><p>de	forma	consciente	e	controlada,	como	os	movimentos	musculares	e	a	respiração</p><p>(KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>Quando	você	sente	fome,	é	o	SNA	avisando	para	ir	comer,	mas	a	atitude</p><p>de	se	 levantar	do	sofá	para	buscar	comida	é	obra	do	seu	SNS	(voluntário).	Na</p><p>figura	a	 seguir,	você	 conseguirá	decifrar	melhor	 como	ocorrem	as	divisões	do</p><p>sistema	nervoso.</p><p>TÓPICO 1 —</p><p>FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>132</p><p>FIGURA 1 – ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>2 NEURÔNIOS DO SISTEMA</p><p>NERVOSO AUTÔNOMO</p><p>Caro	acadêmico,	respire	fundo	agora,	vamos	abordar	alguns	termos	que</p><p>no	início	podem	parecer	bastante	complexos,	mantenha	a	calma!	No	decorrer	da</p><p>leitura	tudo	ficará	mais	claro,	tenha	paciência	com	seu	processo	de	aprendizado,</p><p>releia	 o	 texto,	 busque	materiais	 complementares,	 estude	 o	 assunto	 nos	 livros</p><p>indicados	nas	referências	até	que	compreenda	o	assunto.	Vamos	lá!</p><p>O que são os neurônios eferentes? O	SNA	faz	a	transmissão	dos	impulsos</p><p>nervosos	do	SNC	para	os	órgãos	efetores	através	dos	neurônios	eferentes	pré-</p><p>ganglionares (localizados	no	 interior	do	SNC)	e	pós-ganglionares	 (localizados</p><p>no	SNP,	que	se	originam	em	gânglios).	Geralmente,	os	neurônios	eferentes	não</p><p>têm	bainha	de	mielina	e	terminam	nos	órgãos	efetores,	como	o	músculo	cardíaco,</p><p>os	 músculos	 lisos	 das	 vísceras	 e	 glândulas	 exócrinas	 (WHALEN;	 FINKEL;</p><p>PANAVELLI,	2016).</p><p>Podemos	dizer	que	os	neurônios	eferentes	são	uma	espécie	de	“correio”</p><p>entre	 o	 SNC	 e	 o	 tecido	 periférico.	Quer	 um	 exemplo?	No	momento	 que	 você</p><p>decidiu	levantar	do	sofá	para	abrir	a	geladeira,	seu	cérebro	deu	um	comando	ao</p><p>seu	sistema	locomotor	dizendo:	“levante	do	sofá”,	esse	comando	foi	transportado</p><p>pelos	neurônios	eferentes.</p><p>O que são os neurônios aferentes?	Atuam	na	sinalização	reflexa	ao	SNC</p><p>para	solicitar	a	resposta	dos	nervos	eferentes.	Como	acima	citado,	eles	fazem	o</p><p>transporte	contrário	de	informações,	do	tecido	periférico	para	o	SNC	(WHALEN;</p><p>FINKEL;	PANAVELLI,	2016).</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>133</p><p>Vamos	citar	um	exemplo	para	você	nunca	mais	esquecer.	Digamos	que</p><p>você	 abriu	 a	 geladeira	 e	não	havia	nada	para	 comer,	 você	 resolve	 então	 fazer</p><p>um	empadão	de	frango	(hum,	deu	água	na	boca	só	de	imaginar,	né?),	pois	bem,</p><p>o	 empadão	fica	pronto	 e	no	momento	 em	que	você	vai	 abrir	 o	 forno,	 esquece</p><p>de	 colocar	 a	 luva	de	proteção	 e	 retira	 a	 forma	 com	 suas	próprias	mãos	numa</p><p>temperatura	de	180	graus.	Você	dá	um	grito	e	imediatamente	retira	a	mão	que</p><p>fica	 levemente	queimada.	Agradeça	 aos	 seus	neurônios	 aferentes,	 que	 a	partir</p><p>do	estímulo	quente	na	pele	transportaram	a	mensagem	de	queimadura	até	o	seu</p><p>SNC	que,	por	sua	vez,	deu	o	comando	aos	neurônios	eferentes	para	você	retirar	a</p><p>mão	imediatamente,	isso	tudo	numa	fração	de	segundos.</p><p>Onde se originam os neurônios simpáticos e parassimpáticos? Os</p><p>neurônios	simpáticos	se	originam	do	SNC	e	emergem	de	duas	regiões	diferentes</p><p>da	medula	espinal	(torácica	e	lombar).	Os	neurônios	parassimpáticos	emergem</p><p>dos	nervos	craniais	e	da	região	sacral	da	medula	espinal	e	fazem	conexão	com	os</p><p>gânglios	próximos	dos	órgãos	efetores	(KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>Com	 tantos	 termos	 técnicos	 e	 informações	 novas,	 acreditamos	 que</p><p>um	 mnemônico	 (auxiliar	 de	 memória)	 possa	 ajudar	 você	 a	 memorizar	 (e</p><p>consequentemente	 aprender)	 o	 principal	 conceito	 da	 anatomia	 do	 SNA.</p><p>Memorize	 o	 seguinte:	 as	 fibras	 simpáticas	 emergem	 da	 região	 toracolombar,</p><p>as	 fibras	 parassimpáticas	 emergem	 da	 região	 craniossacral.	 Percebeu	 que	 os</p><p>dois	“ss”	ocorrem	em	“parassimpáticas”	e	“craniossacral”?	Ótimo,	fixando	este</p><p>conceito	em	sua	memória,	ficará	mais	fácil	aprender	os	demais	termos	técnicos.</p><p>O que são os neurônios entéricos?	 O	 sistema	 nervoso	 entérico	 (SNE)</p><p>inclui	as	fibras	nervosas	que	inervam	o	trato	gastrintestinal	(TGI),	o	pâncreas	e	a</p><p>vesícula	biliar.	Esse	sistema	funciona	de	forma	independente	do	SNC	e	controla</p><p>a	motilidade,	as	secreções	e	a	microcirculação	do	TGI.	Tanto	o	sistema	nervoso</p><p>autônomo	simpático	(SNAS)	quanto	o	sistema	nervoso	autônomo	parassimpático</p><p>(SNAP)	modulam	o	SNE	(WHALEN;	FINKEL;	PANAVELLI,	2016).</p><p>Calma,	acadêmico!	Muitos	 termos	técnicos	são	 indispensáveis	e	difíceis</p><p>de	compreender	no	primeiro	contato,	mas	ao	longo	do	texto	você	vai	entender</p><p>melhor	a	diferença	e	função	de	cada	tipo	de	neurônio.	Fique	tranquilo,	respire	e</p><p>vamos	em	frente!</p><p>3 SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO</p><p>Pensou	em	sistema	simpático,	pensou	em	adrenalina.	A	principal	função</p><p>do	SNAS	é	modular	a	resposta	a	situações	de	estresse,	como	o	frio,	o	medo,	o</p><p>trauma,	hipoglicemia,	exercícios	etc.	Quando	este	sistema	é	estimulado,	ocorre</p><p>aumento	da	 frequência	 cardíaca	e	da	pressão	arterial,	mobilização	de	 reservas</p><p>energéticas,	aumento	do	fluxo	sanguíneo	para	os	músculos	e	coração,	dilatação</p><p>das	pupilas	e	dos	brônquios,	ele	também	altera	a	motilidade	do	TGI	e	a	função	da</p><p>bexiga	e	dos	órgãos	sexuais	(RANG	et al.,	2016).</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>134</p><p>Você já ouviu falar da reação de luta ou fuga? O sistema simpático prepara</p><p>o organismo para lidar com estímulos inesperados. Imagine que você está acampando</p><p>numa floresta com seus amigos e de repente vê um leão se aproximando. Não é preciso</p><p>compreender farmacologia para saber que o seu coração irá disparar imediatamente.</p><p>Quando o organismo se depara com situações de emergência como esta, ele experimenta</p><p>alterações denominadas reações de luta ou de fuga. Tais reações são impulsionadas por</p><p>ativação do sistema simpático dos órgãos efetores e pela estimulação da liberação de</p><p>epinefrina pela medula suprarrenal.</p><p>INTERESSANTE</p><p>FIGURA 2 – ILUSTRAÇÃO SOBRE O MECANISMO DE LUTA OU FUGA</p><p>FONTE: <https://www.dragonherbs.com/tao-in-a-bottle>. Acesso em: 30 jul. 2020.</p><p>4 SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO</p><p>Podemos	 dizer	 que	 o	 SNAP	 é	 o	 “oposto”	 do	 simpático.	 Ele	 está</p><p>relacionado	 com	 a	manutenção	 do	 equilíbrio	 do	 organismo,	 ou	 seja,	 regula	 o</p><p>sistema	homeostático.	Ao	contrário	do	SNAS,	o	SNAP	é	essencial	para	a	vida,</p><p>pois	 mantém	 funções	 corporais	 fundamentais	 como	 a	 digestão.	 Na	 maioria</p><p>das	 vezes,	 também	 exerce	 predominância	 sobre	 o	 SNAS.	As	 fibras	 neuronais</p><p>parassimpáticas	inervam	e	afetam	os	órgãos	como	intestinos,	coração	e	olhos	de</p><p>forma	individual.	Para	Janig	e	Mclachlan	(1992),	o	SNA	atua	de	forma	contínua,</p><p>exercendo	controle	do	ajuste	do	organismo	às	alterações	de	postura,	ao	exercício</p><p>físico	ou	a	variações	de	temperatura	ambiente.</p><p>Você já ouviu falar de resposta reflexa?</p><p>É	como	a	história	da	queimadura	na	mão,	mas	vamos	citar	outro	exemplo.</p><p>Imagine	que	você	tem	uma	queda	abrupta	da	sua	pressão	arterial,	isso	avisa	os</p><p>barorreceptores	(neurônios	sensíveis	à	pressão)	para	reduzir	o	envio	de	impulsos</p><p>aos	centros	cardiovasculares	no	cérebro.	Eis	então	a	resposta	reflexa,	pois	ocorre</p><p>aumento	 da	 resposta	 simpática	 ao	 coração	 e	 aos	 vasos	 e	 redução	 da	 resposta</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>135</p><p>parassimpática	 para	 o	 coração,	 resultando	 em	 aumento	 compensatório	 da</p><p>pressão	arterial	e	taquicardia.	A	maioria	dos	órgãos	é	inervada	tanto	pelo	SNAS</p><p>quanto	pelo	SNAP.	A	inervação	parassimpática	vagal	reduz	frequência	cardíaca,</p><p>e	a	inervação	simpática	a	aumenta.	Apesar	da	inervação	dupla,	geralmente	um</p><p>sistema	é	predominante	no	controle	de	um	certo	órgão.	Como	exemplo	podemos</p><p>citar	o	coração:	o	nervo	vago	controlado	pelo	SNAP	é	o	fator	que	prevalece	no</p><p>controle	da	 frequência.	Esse	 controle	dinâmico	é	uma	espécie	de	antagonismo</p><p>e	tem	um	ajuste	fino,	controlado	e	contínuo	para	a	manutenção	da	homeostase.</p><p>Por	 isso	 normalmente	 seu	 coração	 não	 está	 disparado,	 pois	 o	 SNAP	 é	 o	 que</p><p>predomina,	se	fosse	o	contrário	você	viveria	ofegante	e	com	taquicardia.</p><p>FIGURA 3 – ILUSTRAÇÃO SOBRE O EQUILÍBRIO DOS SISTEMAS SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO</p><p>FONTE: <https://pt.slideshare.net/MauroCunhaXavierPint/aula-sna-introduo-ao-sistema-nervoso-</p><p>autnomo>. Acesso em: 30 jul. 2020.</p><p>No	 quadro	 a	 seguir,	 há	 um	 resumo	 para	 você	 compreender	melhor	 a</p><p>atuação	 de	 cada	 sistema	 (simpático	 ou	 parassimpático)	 em	 cada	 órgão	 efetor,</p><p>vamos	lá!</p><p>QUADRO 1 – AÇÃO DOS SISTEMAS NERVOSOS PARASSIMPÁTICO E SIMPÁTICO NOS ÓRGÃOS</p><p>EFETORES</p><p>Órgãos efetores O que faz o sistema</p><p>simpático?</p><p>O que faz o sistema</p><p>parassimpático?</p><p>Olhos</p><p>Dilatação	da	pupila</p><p>devido	à	contração	do</p><p>músculo	radial	da	íris.</p><p>Constrição	da	pupila	devido</p><p>à	contração</p><p>do	músculo</p><p>esfíncter.</p><p>Acomodação	do	cristalino</p><p>para	visão	próxima	devido	à</p><p>contração	do	músculo	ciliar.</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>136</p><p>Traqueia	e	bronquíolos Dilatação. Constrição,	aumento	das</p><p>secreções.</p><p>Medula	suprarrenal Secreção	de	epinefrina	e</p><p>norepinefrina. -</p><p>Rins</p><p>Secreção	da	renina</p><p>(hormônio	relacionado</p><p>com	a	pressão	arterial).</p><p>-</p><p>Ureter	e	bexiga</p><p>Relaxamento	da	bexiga</p><p>e	contração	do	esfíncter</p><p>(segura	o	“xixi”).</p><p>Contração	da	bexiga	e</p><p>relaxamento	do	esfíncter	(faz</p><p>“xixi”).</p><p>Genitália	(masculina) Estimula	a	ejaculação. Estimula	a	ereção.</p><p>Glândulas	salivares</p><p>Boca	seca	(xerostomia),</p><p>secreção	espessa	e	viscosa</p><p>da	saliva.</p><p>Secreção	abundante	e</p><p>aquosa.</p><p>Coração Aumenta	a	frequência	e	a</p><p>contratilidade.</p><p>Diminui	a	frequência	e	a</p><p>contratilidade.</p><p>Gastrintestinal</p><p>Diminui	a	motilidade	e	o</p><p>tônus	muscular.</p><p>Contração	dos	esfíncteres.</p><p>Aumenta	a	motilidade	e	o</p><p>tônus	muscular.</p><p>Genitália	(feminina) Relaxamento	do	útero.</p><p>Vasos	sanguíneos</p><p>(Músculo	esquelético) Dilatação.</p><p>Vasos	sanguíneos	(pele	e</p><p>membranas	mucosas) Constrição.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>137</p><p>FIGURA 4 – REPRESENTAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO NO</p><p>ORGANISMO</p><p>FONTE: <https://brasilescola.uol.com.br/biologia/sistema-nervoso.htm>. Acesso em: 30 jul. 2020.</p><p>5 SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO</p><p>Ao	 contrário	do	 SNA,	 o	 SNAS	 eferente	 tem	um	único	 neurônio	motor</p><p>mielinizado,	proveniente	do	SNC,	que	vai	diretamente	ao	músculo	esquelético,</p><p>sem	conexão	com	gânglios,	atuando	de	forma	voluntária.	A	ausência	de	gânglios</p><p>e	a	mielinização	dos	nervos	motores	permitem	uma	resposta	rápida	pelo	sistema</p><p>nervoso	somático.	Quer	um	exemplo?	O	ato	de	levantar	um	peso	na	musculação</p><p>é	você	ordenando	o	seu	sistema	nervoso	somático	a	trabalhar.</p><p>FIGURA 5 – REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR DO SISTEMA</p><p>NERVOSO AUTÔNOMO</p><p>FONTE: Adaptado de <http://bit.ly/35AHhnt>. Acesso em: 6 ago. 2020.</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>138</p><p>6 COMUNICAÇÃO NEURONAL</p><p>Acadêmico,	a	partir	de	agora	vamos	estudar	como	ocorre	a	 sinalização</p><p>química,	 ou	 seja,	 a	 comunicação	 dos	 neurônios	 e	 tecido	 periféricos	 no	 SNA,</p><p>vamos	lá?</p><p>A	comunicação	neuronal	ocorre	principalmente	através	da	 liberação	de</p><p>hormônios,	neurotransmissores	e	mediadores	locais:</p><p>1.	Os	 hormônios	 são	 secretados	 na	 corrente	 sanguínea	 por	 células	 endócrinas</p><p>especializadas,	atuam	em	células	alvos.</p><p>2.	Os	mediadores	locais	atuam	localmente,	isto	é,	nas	células	ao	seu	redor,	e	são</p><p>metabolizados	rapidamente.</p><p>3.	Os	neurotransmissores	são	liberados	por	neurônios	do	SNC	e	difundem-se	ra-</p><p>pidamente	pela	fenda	sináptica	ativando	receptores	específicos	pós-sinápticos.</p><p>Os	neurotransmissores,	grande	parte	dos	hormônios	e	mediadores	locais</p><p>são	hidrofílicos	e	não	conseguem	ultrapassar	a	bicamada	lipídica	das	membranas</p><p>plasmáticas.	Desta	forma,	a	sinalização	celular	ocorre	através	da	ligação	destes</p><p>aos	seus	respectivos	receptores	na	superfície	das	células	dos	órgãos-alvo	(RANG</p><p>et al.,	2016).</p><p>Quais são os principais neurotransmissores?</p><p>Mais	de	50	moléculas	foram	identificadas	na	sinalização	do	sistema	ner-</p><p>voso,	mas	as	principais	responsáveis	pelas	ações	dos	fármacos	são	a	epinefrina,</p><p>norepinefrina,	acetilcolina,	serotonina,	dopamina,	histamina	e	ácido	γ-aminobu-</p><p>tírico	(GABA).	Cada	mediador	se	liga	a	um	grupo	específico	de	receptores.</p><p>No	SNA,	a	acetilcolina	e	a	norepinefrina	são	os	principais	sinalizadores</p><p>químicos	envolvidos.	A	fibra	nervosa	autônoma	é	dividida	em	fibra	colinérgica</p><p>(que	libera	acetilcolina)	e	fibra	adrenérgica	(que	libera	epinefrina	e	norepinefrina).</p><p>No	sistema	simpático,	quem	modula	a	transmissão	dos	impulsos	nervosos	pós-</p><p>ganglionares	 autônomos	 para	 o	 órgão	 efetor	 é	 a	 norepinefrina.	A	 acetilcolina</p><p>modula	 a	 neurotransmissão	 através	 de	 gânglios	 autônomos	 nos	 sistemas</p><p>simpático,	parassimpático	e	na	medula	da	suprarrenal.	A	liberação	de	acetilcolina</p><p>também	está	presente	na	transmissão	dos	impulsos	nervosos	para	órgãos	efetores</p><p>no	sistema	parassimpático	e	para	alguns	órgãos	do	sistema	simpático.	No	sistema</p><p>nervoso	 somático,	 a	 acetilcolina	modula	 a	 transmissão	 entre	 a	 fibra	 nervosa	 e</p><p>o	músculo	 esquelético	 voluntário	 (junção	 neuromuscular)	 (RANG	 et al.,	 2016;</p><p>KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>Uma	dica	para	você	se	familiarizar	com	os	termos,	é	usar	alguns	esquemas</p><p>de	memorização,	os	 tais	“mnemônicos”:	Quando	você	 ler	sobre	acetilcolina	na</p><p>placa	motora,	junção	neuromuscular,	sistema	somático,	lembre-se	da	musculação</p><p>da	academia,	ok?	Pois	estes	termos	envolvem	a	contração	muscular	voluntária,	e</p><p>você	não	vai	à	academia	de	forma	involuntária,	vai?</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>139</p><p>Agora	 vamos	 estudar	 os	 principais	 receptores	 do	 sistema	 nervoso</p><p>periférico,	são	eles:</p><p>Receptores metabotrópicos: conforme	você	estudou	nas	unidades	ante-</p><p>riores,	os	receptores	metabotrópicos	são	acoplados	a	uma	proteína	G,	que	quan-</p><p>do	ativada,	promove	a	liberação	de	segundos	mensageiros.	Temos	os	receptores</p><p>muscarínicos	(ativado	pela	acetilcolina)	e	adrenérgicos	(ativado	pela	norepinefri-</p><p>na)	como	exemplos	de	receptores	metabotrópicos.	Os	receptores	metabotrópicos</p><p>sinalizam	ligações	de	neurotransmissores,	hormônios	e	peptídeos	dando	início	a</p><p>uma	cascata	de	eventos	intracelulares,	que	resultam	em	uma	resposta	intracelular</p><p>específica.	 Segundos	mensageiros	 são	 assim	denominados	porque	 sinalizam	 a</p><p>mensagem	inicial	(neurotransmissor	ou	hormônio)	e	traduzem	em	um	efeito	final</p><p>na	célula	com	a	participação	de	uma	proteína	G.	Adenosina	monofosfato	cíclico</p><p>(AMPc),	trifosfato	de	inositol	(IP3)	e	diacilglicerol	(DAG)	são	os	segundos	men-</p><p>sageiros	mais	amplamente	envolvidos	nos	processos	de	sinalizações	intracelular</p><p>dos	fármacos	(RANG	et al.,	2016;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>Receptores ionotrópicos:	 são	 receptores	 de	 membrana	 que	 afetam	 a</p><p>permeabilidade	 iônica.	 Como	 exemplo,	 temos	 os	 receptores	 nicotínicos	 pós-</p><p>sinápticos	 presentes	 nas	 células	 musculares	 esqueléticas,	 eles	 estão	 ligados	 a</p><p>canais	 iônicos	 de	membrana	 e	 por	 isso,	 a	 ligação	 do	 neurotransmissor	 ocorre</p><p>rapidamente	(em	milissegundos),	alterando	diretamente	a	permeabilidade	iônica</p><p>(RANG	et al.,	2016;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>6.1 NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA</p><p>Acadêmico,	 seguindo	 nossos	 estudos,	 agora	 vamos	 entrar	 nas	 etapas</p><p>envolvidas	na	neurotransmissão	colinérgica.	Vamos	por	etapas,	são	elas:</p><p>1) Síntese da acetilcolina (ACh): a	 enzima	 colina	 acetiltransferase	 catalisa	 a</p><p>síntese	de	ACh	a	partir	da	colina	e	acetil-CoA.</p><p>2) Armazenamento em vesículas sinápticas: a	ACh	fica	protegida	da	degradação</p><p>enzimática	dentro	das	vesículas.</p><p>3) Liberação da ACh: ocorre	pelo	aumento	de	cálcio	intracelular	a	partir	de	um</p><p>potencial	de	ação.</p><p>4) Ligação ao receptor:	uma	vez	liberada	na	fenda	sináptica,	a	ACh	liga-se	a	um</p><p>receptor	pós-sináptico	(nicotínico	ou	muscarínico)	e	ativa-o.</p><p>5) Degradação da ACh: a	ACh	 é	 hidrolisada	 na	 fenda	 sináptica	 pela	 enzima</p><p>acetilcolinesterase	(AChE).</p><p>6) Reciclagem da Colina: a	colina	é	recaptada	pelo	neurônio	para	ser	reutilizada</p><p>na	 síntese	de	ACh;	 (NICHOLLS	 et al.,	 2012;	RANG	 et al.,	 2016;	KATZUNG;</p><p>TREVOR,	2017).</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>140</p><p>Quando um potencial de ação chega a um neurônio pré-sináptico, canais de</p><p>cálcio voltagem-dependentes se abrem promovendo um aumento nos níveis intracelulares</p><p>de cálcio. Concentrações altas de cálcio dentro da célula levam à fusão das vesículas</p><p>sinápticas com a membrana celular e a liberação de ACh na fenda sináptica. A toxina</p><p>botulínica é capaz de bloquear a liberação de ACh temporariamente e consequentemente</p><p>inibir a contração muscular que causam as “rugas”. Ao contrário do “botox”, a toxina da</p><p>aranha viúva-negra causa a liberação de toda a ACh guardada nas vesículas, jogando-a</p><p>na</p><p>fenda sináptica.</p><p>IMPORTANTE</p><p>Os	 receptores	 que	 participam	 da	 neurotransmissão	 colinérgica	 são</p><p>descritos	a	seguir:</p><p>Receptores colinérgicos muscarínicos: pertencem	 à	 família	 de	 recep-</p><p>tores	metabotrópicos	(acoplados	à	proteína	G).	Além	da	ACh,	esses	receptores</p><p>também	reconhecem	a	muscarina,	um	alcaloide	encontrado	em	alguns	cogume-</p><p>los	venenosos.	De	 forma	simplificada,	quando	os	 receptores	muscarínicos	são</p><p>ativados,	eles	sofrem	uma	mudança	conformacional	e	interagem	com	diferentes</p><p>proteínas	G,	que	podem	ativar	vias	de	sinalização	como	a	fosfolipase	C	e	a	ade-</p><p>nilatociclase.	A	pilocarpina	é	um	exemplo	de	agonista	muscarínico	não	seletivo</p><p>usada	para	o	glaucoma	e	a	xerostomia	(boca	seca)	(KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>Receptores colinérgicos nicotínicos: pertencem	à	 família	de	 receptores</p><p>ionotrópicos	 (ligados	 a	 canais	 iônicos	 disparados	 por	 ligantes).	 Além	 de	 se</p><p>ligarem	a	ACh,	também	reconhecem	a	nicotina.	A	ACh	promove	uma	alteração</p><p>conformacional	do	receptor	permitindo	a	entrada	de	íons	sódio,	que	despolarizam</p><p>a	célula	efetora.	Os	receptores	nicotínicos	estão	presentes	no	SNC,	na	glândula</p><p>suprarrenal,	 nos	 gânglios	 autônomos	 e	 na	 junção	 neuromuscular	 (JNM)	 dos</p><p>músculos	esqueléticos	(KALAMIDA	et al.,	2007;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>6.1.1 Agonistas colinérgicos de ação direta</p><p>Finalmente,	 daremos	 início	 aos	 estudos	 dos	 fármacos	 que	 atuam	 no</p><p>sistema	 periférico.	 Os	 agonistas	 colinérgicos	 são	 fármacos	 que	 se	 ligam	 aos</p><p>receptores	muscarínicos	ou	nicotínicos	e	mimetizam	as	ações	da	ACh.	Os	fármacos</p><p>colinérgicos	de	ação	direta	têm	efeitos	mais	prolongados	do	que	a	própria	ACh.</p><p>Entretanto,	 os	 agonistas	 de	 ação	 direta	 apresentam	 baixa	 especificidade	 (se</p><p>ligam	em	outros	receptores),	o	que	limita	seu	uso	clínico	(WHALEN;	FINKEL;</p><p>PANAVELLI,	2016;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>141</p><p>A ACh é um composto amônio quaternário que não penetra as membranas.</p><p>Apesar de ser o neurotransmissor de nervos parassimpáticos, somáticos e dos gânglios</p><p>autônomos, têm baixa importância terapêutica quando administrada de forma exógena, isso</p><p>em razão das suas múltiplas e difusas ações e a sua rápida inativação pelas colinesterases.</p><p>NOTA</p><p>6.1.2 Agonistas colinérgicos de ação indireta:</p><p>anticolinesterásicos (reversíveis)</p><p>Conforme	 vimos	 anteriormente,	 a	 AChE	 é	 uma	 enzima	 que	 hidrolisa</p><p>de	forma	específica	a	ACh	na	fenda	sináptica.	Os	fármacos	inibidores	da	AChE</p><p>(anticolinesterásicos	ou	inibidores	da	colinesterase)	causam	efeitos	colinérgicos</p><p>de	 forma	 indireta,	 impedindo	que	a	ACh	seja	degradada.	 Importante	salientar</p><p>que	os	inibidores	da	AChE	podem	promover	efeitos	em	todos	os	colinoceptores</p><p>do	organismo,	 incluindo	os	muscarínicos	 e	nicotínicos	do	SNA,	bem	como	no</p><p>SNC	e	nas	JNMs	(RANG	et al.,	2016;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>6.1.3 Agonistas colinérgicos de ação indireta:</p><p>anticolinesterásicos (irreversíveis)</p><p>Compostos	 organofosforados	 sintéticos	 ligam-se	 de	 forma	 covalente	 à</p><p>AChE,	 resultando	 em	um	aumento	prolongado	dos	níveis	de	ACh	 em	 todo	o</p><p>organismo.	 Essas	 substâncias	 são	 altamente	 tóxicas,	 gases	 organofosforados,</p><p>como	o	sarin,	foram	utilizados	com	fins	militares	em	armas	químicas	de	guerra.</p><p>Há	também	organofosforados	utilizados	como	inseticidas	(paration	e	malation)</p><p>e	frequentemente	são	usados	para	fins	suicidas	e	homicidas	(RANG	et al.,	2016;</p><p>KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>QUADRO 2 – PRINCIPAIS CLASSES DOS AGONISTAS COLINÉRGICOS</p><p>Classe dos fármacos Mecanismo de ação Exemplos</p><p>Agonista	colinérgico	de	ação</p><p>direta</p><p>Mimetizam	a	ação	da</p><p>ACh</p><p>Acetilcolina</p><p>Betanecol</p><p>Carbacol</p><p>Pilocarpina</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>142</p><p>Agonistas	colinérgicos	de	ação</p><p>indireta:	Anticolinesterásicos</p><p>(reversíveis)</p><p>Inibem	a	AChE	(enzima</p><p>que	degrada	acetilcolina)</p><p>de	forma	reversível</p><p>Edrofônio</p><p>Fisostigmina</p><p>Neostigmina</p><p>Piridostigmina</p><p>Tacrina</p><p>Donepezila,</p><p>Rivastigmina</p><p>Galantamina</p><p>Agonistas	colinérgicos	de	ação</p><p>indireta:	Anticolinesterásicos</p><p>(irreversíveis)</p><p>Inibem	a	AChE	(enzima</p><p>que	degrada	acetilcolina)</p><p>de	forma	irreversível</p><p>Ecotiofato</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>QUADRO 3 – RESUMO DOS EFEITOS DOS PRINCIPAIS AGONISTAS COLINÉRGICOS</p><p>Acetilcolina:</p><p>Usada	para	produzir</p><p>miose	em	cirurgias</p><p>oftálmicas.</p><p>Edrofônio:</p><p>Usado	no	diagnóstico	de</p><p>miastenia gravis.</p><p>Usado	como	antagonista</p><p>de	bloqueadores</p><p>neuromusculares</p><p>competitivos.</p><p>Tem	ação	curta	(10-20	min).</p><p>Ecotiofato:</p><p>Usado	no	tratamento	do</p><p>glaucoma.</p><p>Betanecol:</p><p>Usado	no	tratamento	da</p><p>retenção	urinária</p><p>Liga-se</p><p>preferencialmente	aos</p><p>receptores	muscarínicos;</p><p>Carbacol:</p><p>Usado	para	produzir</p><p>miose	durante	a</p><p>cirurgias	oculares</p><p>Usado	topicamente</p><p>para	diminuir	a</p><p>pressão	intraocular	no</p><p>glaucoma	em	pacientes</p><p>que	desenvolveram</p><p>tolerância	à	pilocarpina.</p><p>Fisostigmina:</p><p>Aumenta	a	motilidade</p><p>intestinal	e	da	bexiga.</p><p>Inibe	os	efeitos	dos</p><p>antidepressivos	tricíclicos</p><p>no	coração	e	no	SNC.</p><p>Inibe	os	efeitos	da	atropina</p><p>no	SNC.</p><p>É	uma	amina	terciária	não</p><p>ionizada	capaz	de	entrar	no</p><p>SNC.</p><p>Pralidoxima:</p><p>Antídoto	dos</p><p>organofosforados,	pois</p><p>é	capaz	de	reativar	a</p><p>acetilcolinesterase	(AchE)</p><p>inibida.</p><p>Incapaz	de	ultrapassar	a</p><p>barreira	hematoencefácila,</p><p>não	é	útil	no	tratamento</p><p>dos	efeitos	dos</p><p>organofosforados	no	SNC.</p><p>Se	for	administrada	antes</p><p>da	estabilização	da	enzima</p><p>AChE	alquilada,	ela	é</p><p>capaz	de	reverter	os	efeitos</p><p>periféricos	muscarínicos</p><p>e	nicotínicos,	mas	não	os</p><p>efeitos	no	SNC.</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>143</p><p>Pilocarpina:</p><p>Reduz	a	pressão</p><p>intraocular	no	glaucoma</p><p>Liga-se</p><p>preferencialmente	nos</p><p>receptores	muscarínicos</p><p>É	uma	amina	terciária</p><p>não	ionizada	capaz	de</p><p>entrar	no	SNC.</p><p>Rivastigmina, galantamina,</p><p>Donepezila:</p><p>Usadas	como	tratamento</p><p>paliativo	na	doença	de</p><p>Alzheimer.</p><p>Neostigmina:</p><p>Previne	a	distenção</p><p>abdominal	pós-cirúrgica	e</p><p>a	retenção	urinária.</p><p>Usada	no	tratamento	da</p><p>miastenia gravis.</p><p>Usada	como	antagonista</p><p>dos	bloqueadores</p><p>neuromusculares</p><p>competitivos.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>Você já ouviu falar da miastenia gravis? É uma doença autoimune, na qual</p><p>são produzidos anticorpos contra os receptores nicotínicos, inativando-os. Essa condição</p><p>causa fraqueza muscular e pode acometer diferentes partes do corpo, como braços, pernas</p><p>e rosto, inclusive a região dos olhos. O paciente costuma ter dificuldade de visão e até em</p><p>movimentar a pálpebra (VROLIX et al., 2010).</p><p>IMPORTANTE</p><p>6.1.4 Antagonistas colinérgicos</p><p>São	fármacos	que	bloqueiam	os	receptores	muscarínicos	ou	nicotínicos	e</p><p>impedem	as	ações	da	ACh	e	de	agonistas	colinérgicos.	Os	mais	usados	na	clínica</p><p>são	os	bloqueadores	seletivos	dos	receptores	muscarínicos,	sendo	denominados</p><p>também	como	fármacos	antimuscarínicos	ou	parassimpaticolíticos.	A	inervação</p><p>parassimpática	é	interrompida,	e	os	efeitos	do	sistema	simpático	atuam	livremen-</p><p>te.	Os	bloqueadores	ganglionares	são	outro	grupo	de	fármacos	que	apresentam</p><p>maior	seletividade	pelos	receptores	nicotínicos	dos	gânglios,	mas	são	os	fármacos</p><p>menos	utilizados	entre	os	anticolinérgicos.	Por	fim,	temos	os	antagonistas	nico-</p><p>tínicos	ou	bloqueadores	neuromusculares	(BNMs)	que	impedem	a	transmissão</p><p>dos	 impulsos	 eferentes	aos	músculos	 esqueléticos.	Atuam	como	adjuvantes	na</p><p>anestesia	e	outros	procedimentos	para	relaxar	a	musculatura	esquelética.</p><p>Antimuscarínicos: os	 antimuscarínicos	 são	 antagonistas	 de	 receptores</p><p>muscarínicos,	inibem	os	efeitos	muscarínicos	no	organismo.	Também	bloqueiam</p><p>neurônios	simpáticos	colinérgicos	que	inervam	as	glândulas	salivares	e	sudoríparas.</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>144</p><p>Importante	 salientar	 que	 os	 antimuscarínicos	 não	 bloqueiam	 os	 receptores</p><p>nicotínicos,	por	isso	têm	pouca	ou	nenhuma	ação	nas	junções	neuromusculares</p><p>(JNMs)	 e	nos	gânglios	 autônomos.	Um	exemplo	 clássico	de	 antimuscarínico	 é</p><p>a	 atropina.	 É	 um	 alcaloide	 amina	 terciária	 extraída	 da	 planta	 beladona	 que</p><p>apresentam	alta	afinidade</p><p>pelos	receptores	muscarínicos,	impedindo	a	ligação	da</p><p>ACh	aos	seus	receptores.	Atua	em	nível	de	SNC	e	periférico.</p><p>Bloqueadores ganglionares: antagonizam	 especificamente	 os	 receptores</p><p>nicotínicos	dos	gânglios	parassimpático	e	simpático,	mas	não	apresentam	seleti-</p><p>vidade	nestes,	por	isso	não	são	úteis	como	bloqueadores	neuromusculares.	O	blo-</p><p>queio	ganglionar	praticamente	não	é	usado	clinicamente,	mas	com	frequência	é</p><p>útil	como	ferramenta	farmacológica	experimental,	como	exemplo	temos	a	nicotina.</p><p>Bloqueadores neuromusculares: os	 BNMs	 interrompem	 a	 transmissão</p><p>da	 ACh	 entre	 o	 terminal	 nervoso	 motor	 e	 o	 receptor	 nicotínico	 no	 músculo</p><p>esquelético.	Podem	ser	classificados	como	antagonistas	(tipo	não	despolarizante)</p><p>ou	agonistas	(tipo	despolarizante)	nos	receptores	nicotínicos	da	placa	motora	da</p><p>JNM.	Os	BNMs	são	usados	em	cirurgias	para	facilitar	a	intubação	endotraqueal</p><p>e	 induzir	 relaxamento	 muscular	 completo	 com	 baixas	 doses	 de	 anestésicos,</p><p>permitindo	 recuperação	 mais	 rápida	 da	 anestesia	 e	 diminuindo	 a	 depressão</p><p>respiratória	pós-cirúrgica	(BRUNTON;	CHABNER;	KNOLLMANN,	2012;	RANG</p><p>et al.,	2016;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>QUADRO 4 – RESUMO DOS PRINCIPAIS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS</p><p>Classe dos fármacos Mecanismo de ação Exemplos</p><p>Antimuscarínicos	ou</p><p>antagonistas	muscarínicos.</p><p>Bloqueiam	os	receptores</p><p>muscarínicos.</p><p>Atropina,	escopolamina,</p><p>ipratrópio,	tiotrópio,</p><p>ciclopentolato,</p><p>triexifenidila,	oxibutinina,</p><p>solifenacina,	tolterodina.</p><p>Bloqueadores	ganglionares.</p><p>Bloqueiam</p><p>completamente	os</p><p>receptores	nicotínicosdos</p><p>gânglios	autônomos</p><p>parassimpático	e</p><p>simpático.</p><p>Nicotina.</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>145</p><p>Bloqueadores</p><p>neuromusculares	não</p><p>despolarizantes.</p><p>Bloqueiam</p><p>competitivamente	a	ACh</p><p>nos	receptores	nicotínicos.</p><p>Eles	competem	com</p><p>a	ACh	pelo	receptor</p><p>sem	estimulá-lo.</p><p>Assim,	impedem	a</p><p>despolarização	da</p><p>membrana	da	célula</p><p>muscular	e	inibem	a</p><p>contração	muscular.</p><p>Cisatracúrio,	pancurônio,</p><p>rocurônio	e	vecurônio.</p><p>Bloqueadores</p><p>neuromusculares</p><p>despolarizantes.</p><p>Os	BNM	despolarizantes</p><p>ligam-se	ao	receptor</p><p>nicotínico	e	atuam	como</p><p>a	ACh,	despolarizando</p><p>a	junção	neuromuscular.</p><p>Mas	ao	contrário	da</p><p>ACh,	que	é	degradada</p><p>pela	AChE,	o	fármaco</p><p>despolarizante	persiste</p><p>em	alta	concentração</p><p>na	fenda	sináptica,</p><p>permanecendo	ligado	ao</p><p>receptor	por	um	tempo</p><p>maior	e	causando	uma</p><p>estimulação	constante	do</p><p>receptor.</p><p>Succinilcolina.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>Você sabe ou já ouviu falar do curare?</p><p>Foi a primeira substância descoberta capaz de bloquear a JNM, ela era usada pelos caçadores</p><p>nativos da América do Sul na região da Amazônia para paralisar a presa. A partir do curare</p><p>foi desenvolvida a tubocurarina, que em seguida foi substituída por outros fármacos com</p><p>menos efeitos colaterais.</p><p>INTERESSANTE</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>146</p><p>QUADRO 5 – RESUMO DOS PRINCIPAIS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS</p><p>Atropina</p><p>No	olho,	exerce	efeito</p><p>midriático	e	cicloplégico,</p><p>permitindo	a	mensuração</p><p>de	erros	de	refração.</p><p>Tem	efeitos</p><p>antiespasmódico	para</p><p>relaxar	o	TGI.</p><p>É	usada	para	tratar</p><p>bradicardias	de	várias</p><p>etiologias.</p><p>Bloqueia	as	secreções	do</p><p>trato	respiratório,	útil</p><p>para	usar	previamente</p><p>às	cirurgias.	Usada	como</p><p>antídoto	na	intoxicação</p><p>por	organofosforados,</p><p>de	doses	altas	de</p><p>anticolinesterásicos</p><p>usados	na	clínica	(como	a</p><p>Fisostigmina),	e	de	alguns</p><p>tipos	de	envenenamentos</p><p>por	cogumelos.</p><p>Escopolamina</p><p>Usada	na	prevenção</p><p>da	cinetose	(enjoo	de</p><p>andamento)	e	de	náuseas	e</p><p>emeses	pós-cirúrgicas.</p><p>Tem	o	efeito	incomum	de</p><p>bloquear	a	memória	de</p><p>curta	duração.</p><p>Produz	sedação,	e	em</p><p>doses	mais	altas	pode</p><p>produzir	excitação.</p><p>Pode	causar	euforia	e	está</p><p>sujeita	à	abuso.</p><p>Ipratrópio e tiotrópio</p><p>Atuam	como</p><p>broncodilatadores	para	o</p><p>tratamento	de	manutenção</p><p>do	broncoespasmo</p><p>na	doença	pulmonar</p><p>obstrutiva	crônica	(DPOC).</p><p>O ipratrópio também</p><p>é	usado	para	tratar	o</p><p>broncoespasmo	agudo	na</p><p>asma.</p><p>Ambos	são	administrados</p><p>por	inalação.</p><p>Ciclopentolato e</p><p>Tropicamida</p><p>Na	oftalmologia,	são</p><p>usados	para	produzir</p><p>midríase	e	cicloplegia</p><p>antes	da	refração.</p><p>Darifenacina,</p><p>Fesoterodina Oxibutinina,</p><p>Solifenacina Tolterodina</p><p>Usados	no	tratamento	da</p><p>bexiga	urinária	hiperativa.</p><p>Benzotropina e</p><p>triexifenidila</p><p>São	usadas	em</p><p>associação	com	outros</p><p>antiparkinsonianos	no</p><p>tratamento	do	mal	de</p><p>Parkinson	e	em	sintomas</p><p>extrapiramidais	causados</p><p>por	antipsicóticos.</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>147</p><p>Cisatracúrio, pancurônio,</p><p>rocurônio e vecurônio</p><p>Aumentam	a	segurança</p><p>da	anestesia,	pois</p><p>possibilitam	que	se</p><p>use	doses	menores</p><p>de	anestésicos	para</p><p>alcançar	relaxamento	da</p><p>musculatura,	permitindo</p><p>recuperação	mais	rápida</p><p>após	a	cirurgia.</p><p>Succinilcolina</p><p>Por	sua	ação	de	início</p><p>rápido,	é	usada	quando</p><p>é	necessária	a	intubação</p><p>endotraqueal	rápida</p><p>durante	a	indução	da</p><p>anestesia	(a	ação	rápida	é</p><p>fundamental	para	evitar</p><p>que	ocorra	a	aspiração	do</p><p>conteúdo	gástrico	durante</p><p>a	intubação).</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>6.2 NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA</p><p>Você	 já	 sabe	que	os	neurônios	adrenérgicos	 são	encontrados	no	SNC	e</p><p>no	sistema	simpático	e	liberam	norepinefrina	como	neurotransmissor	principal.</p><p>Os	agonistas	de	receptores	adrenérgicos/adrenoceptores	ativam	receptores	que</p><p>são	estimulados	pela	epinefrina	 (adrenalina)	ou	norepinefrina	 (noradrenalina).</p><p>Os	 agonistas	 adrenérgicos	 também	 são	 denominados	 simpaticomiméticos.</p><p>Há	 os	 simpaticomiméticos	 que	 ativam	diretamente	 os	 receptores	 adrenérgicos</p><p>(agonistas	de	ação	direta)	e	os	simpatomiméticos	que	atuam	de	forma	indireta,</p><p>aumentando	a	liberação	ou	inibindo	a	recaptação	de	norepinefrina	(agonistas	de</p><p>ação	 indireta).	Os	 fármacos	adrenérgicos	atuam	em	receptores	 localizados	nos</p><p>neurônios	pré-sinápticos	ou	no	órgão	efetor	pós-sináptico	 (COOPER;	BLOOM,</p><p>2002;	 BRUNTON;	 CHABNER;	 KNOLLMANN,	 2012;	 WHALEN;	 FINKEL;</p><p>PANAVELLI,	2016).</p><p>Acadêmico,	a	partir	de	agora	vamos	estudar	as	etapas	que	constituem	a</p><p>neurotransmissão	adrenérgica.</p><p>1. Síntese de norepinefrina:	 a	 tirosina	é	hidroxilada	em	di-hidroxifenilalanina</p><p>(Dopa)	 pela	 tirosina	 hidroxilase.	 Esta	 etapa	 é	 limitante	 na	 velocidade	 na</p><p>formação	de	norepinefrina.	Por	sua	vez,	a	Dopa	é	descarboxilada,	formando</p><p>dopamina	no	neurônio	pré-sináptico.</p><p>2. Captação nas vesículas de armazenamento:	a	dopamina	é	transportada	para</p><p>dentro	 de	 vesículas	 sinápticas	 e	 é	 hidroxilada	 pela	 dopamina	 hidroxilase,</p><p>formando	norepinefrina.</p><p>3. Liberação de norepinefrina:	o	aumento	de	cálcio	intracelular	após	um	potencial</p><p>de	 ação	 provoca	 a	 fusão	 das	 vesículas	 sinápticas	 com	 a	 membrana	 celular</p><p>resultando	em	exocitose	do	conteúdo	das	vesículas	para	a	fenda	sináptica.</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>148</p><p>4. Ligação aos receptores: na	 fenda	 sináptica,	 a	 norepinefrina	 se	 liga	 aos</p><p>receptores	pós-sinápticos	no	órgão	efetor	ou	aos	receptores	pré-sinápticos	no</p><p>terminal	 nervoso	 resultando	 em	 uma	 cascata	 de	 eventos	 intracelulares.	 Os</p><p>receptores	adrenérgicos	ativam	o	monofosfato	cíclico	de	adenosina	(AMPc)	e	o</p><p>fosfatidilinositol	como	segundos	mensageiros	para	transduzir	a	comunicação</p><p>do	neurotransmissor	até	a	resposta	final	da	célula	efetora.	Importante	salientar</p><p>que	 a	 norepinefrina	 também	 modula	 a	 sua	 própria	 liberação	 no	 terminal</p><p>nervoso	ao	se	ligar	a	receptores	pré-sinápticos	(principalmente	do	subtipo	α2).</p><p>5. Remoção da norepinefrina:	 a	 norepinefrina	 pode	 entrar	 na	 circulação</p><p>sistêmica	 ao	 se	 difundir	 para	 fora	 do	 espaço	 sináptico,	 ser	 inativada	 pela</p><p>catecol-O-metiltransferase	(COMT)	no	espaço	sináptico	ou	sofrer	recaptação</p><p>para	o	neurônio.</p><p>6. Metabolização da norepinefrina captada:	quando	a	norepinefrina	é	captada</p><p>de	volta	para	o	neurônio,	ela	pode	ser	captada	para	o	 interior	das	vesículas</p><p>sinápticas	e	ser	reutilizada	posteriormente,	ou	pode	permanecer	no	citoplasma</p><p>e	 ser	 oxidada	 pela	 monoaminoxidase</p><p>183</p><p>7.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS AGONISTAS OPIOIDES .................................................... 184</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2................................................................................................................... 188</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 190</p><p>TÓPICO 3 — FARMACOLOGIA DOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS E ALÉRGICOS ......... 193</p><p>1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 193</p><p>2 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES ........................................................................ 196</p><p>2.1 INIBIDORES SELETIVOS DA COX ......................................................................................... 198</p><p>2.2 INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX .............................................................................. 199</p><p>3 ESCOLHA DO ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO ESTEROIDE ................................................. 200</p><p>4 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS (GLICOCORTICOIDES) .................................. 201</p><p>5 PROCESSOS ALÉRGICOS ............................................................................................................ 204</p><p>5.1 ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H1 (ANTI-HISTAMÍNICOS H1) ............................ 205</p><p>LEITURA COMPLEMENTAR .......................................................................................................... 208</p><p>RESUMO DO TÓPICO 3................................................................................................................... 215</p><p>AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 216</p><p>REFERÊNCIAS .................................................................................................................................... 218</p><p>1</p><p>UNIDADE 1 —</p><p>INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM</p><p>PLANO DE ESTUDOS</p><p>A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:</p><p>• compreender a história da farmacologia e como chegamos às atuais</p><p>ferramentas tecnológicas que possibilitam o desenvolvimento de</p><p>moléculas inovadoras;</p><p>• distinguir os campos e subdivisões das ciências farmacológicas como a</p><p>farmacologia básica, experimental, clínica, entre outras;</p><p>• conhecer como novos medicamentos são pesquisados, desenhados e,</p><p>enfim, lançados no mercado;</p><p>• distinguir estudos conduzidos in silico, in vitro, e in vivo, além de entender</p><p>limitações e vantagens de cada uma destas abordagens;</p><p>• entender as etapas envolvidas no desenvolvimento de um novo</p><p>medicamento, desde a descoberta da molécula inovadora e testes</p><p>preliminares em culturas celulares até a chegada ao mercado farmacêutico</p><p>e a contínua farmacovigilância.</p><p>Esta unidade está dividida em três tópicos. No decorrer da unidade,</p><p>você encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo</p><p>apresentado.</p><p>TÓPICO 1 – FARMACOLOGIA: A CIÊNCIA DOS MEDICAMENTOS</p><p>TÓPICO 2 – SUBDIVISÕES DA FARMACOLOGIA</p><p>TÓPICO 3 – DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>2</p><p>Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos</p><p>em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá</p><p>melhor as informações.</p><p>CHAMADA</p><p>3</p><p>TÓPICO 1 —</p><p>UNIDADE 1</p><p>FARMACOLOGIA: A CIÊNCIA DOS MEDICAMENTOS</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Iremos iniciar nossos estudos na farmacologia, tendo como objetivo,</p><p>neste primeiro momento, familiarizar você, acadêmico, com a história desta</p><p>ciência complexa e em constante evolução. Embora pareça ser restrita somente a</p><p>questões médicas, ou diretamente relacionada a profissionais da área de saúde,</p><p>a farmacologia faz parte do cotidiano de todos. As interações entre moléculas</p><p>do meio ambiente e nosso organismo ocorrem a todo momento, desde o café da</p><p>manhã (rico em cafeína, uma molécula estimulante), até a hora de dormir, com</p><p>um chá de camomila (planta conhecida por seus efeitos calmantes). Weatherall</p><p>diz que a ciência dos fármacos, no caso, a farmacologia, tornou-se imprescindível</p><p>quando a primeira pessoa a ficar bêbada vislumbrou o que estava acontecendo</p><p>com ela mesma (WEATHERALL, 1996).</p><p>O conhecimento destas interações moleculares é de extrema importância</p><p>para o farmacêutico, uma vez que a raiz da profissão deriva justamente dos seus</p><p>conhecimentos científicos a respeito desta relação entre moléculas e o organismo.</p><p>Neste tópico, você terá contato com uma breve história da farmacologia</p><p>e como esta ciência vem sendo desenvolvida nos últimos anos, com intuito de</p><p>gerar moléculas promissoras para as mais variadas condições clínicas, fato que</p><p>a tornou uma das maiores potências em termos industriais da nossa era. Ainda,</p><p>neste tópico, discutiremos as subdivisões da farmacologia, por qual motivo</p><p>elas existem e quais as funções de cada uma das áreas desta ciência. Final-</p><p>mente, ainda nesta primeira unidade, abordaremos quais as etapas necessá-</p><p>rias para que um fármaco seja desenvolvido, desde a descoberta de uma nova</p><p>molécula até a chegada desta na forma de um medicamente nas gôndolas das</p><p>farmácias comerciais.</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>4</p><p>Preparado para ampliar seus conhecimentos a respeito da ciência dos medicamentos?</p><p>Respire e vamos em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim,</p><p>absorverá melhor as informações. Não esqueça de acessar a trilha interativa da disciplina</p><p>para acompanhar melhor seus estudos.</p><p>CHAMADA</p><p>2 O QUE É FARMACOLOGIA?</p><p>Inicialmente, antes de começarmos a discutir sobre a história e ferramen-</p><p>tas utilizadas na farmacologia temos que entender de que trata essa ciência e</p><p>alguns termos nela empregados. É comum utilizarmos em nosso dia a dia termos</p><p>como “remédio”, “medicamento”, “fármaco” e “droga”. Você sabe diferenciar</p><p>cada um destes termos e no que implicam estas diferenças?</p><p>Vamos definir primeiramente o que é um remédio. Um remédio é qualquer</p><p>recurso utilizado para se obter a cura, seja uma abordagem utilizando alguma</p><p>substância, dieta, terapias ocupacionais, alguma técnica manual, entre outros.</p><p>Analisando este conceito entendemos como remédio então uma determinada</p><p>substância química com fórmula definida, ou mesmo uma massagem, para o</p><p>alívio da dor (Figura 1) (DUTRA et al., 2010).</p><p>Na sequência, analisamos o termo droga. É comum o uso desse termo</p><p>legalmente para definir substâncias entorpecentes de uso recreativo e que podem</p><p>causar dependência química. No entanto, na ciência da farmacologia, chamamos</p><p>de droga uma substância ou matéria-prima que tenha finalidade medicamentosa</p><p>ou sanitária (ANVISA, 2020).</p><p>O próximo termo que temos que conhecer é medicamento. A ANVISA</p><p>define como medicamento um produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou ela-</p><p>borado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico</p><p>(DUTRA et al., 2010).</p><p>E, finalmente, definimos fármaco. Define-se fármaco como uma</p><p>determinada substância química de estrutura conhecida, que não seja um</p><p>nutriente, que, quando administrado a um organismo, produz um certo efeito</p><p>biológico (ANVISA, 2020).</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA: A CIÊNCIA DOS MEDICAMENTOS</p><p>5</p><p>FIGURA 1 – DEFINIÇÕES DE REMÉDIO, DROGA, MEDICAMENTO E FÁRMACO</p><p>FONTE: O autor (2020)</p><p>Agora que definimos estes simples termos podemos discorrer a respeito da</p><p>ciência da farmacologia, sua história e aplicações. A farmacologia é a ciência que</p><p>estuda o efeito dos fármacos no funcionamento de sistemas vivos. Grande parte</p><p>da terapêutica empregada hoje no mundo por médicos é baseada em evidências</p><p>observadas justamente pelas ciências farmacológicas e suas subdivisões (conforme</p><p>iremos observar no Tópico 2) (RITTER et al., 2020).</p><p>3 BREVE HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA</p><p>O uso de plantas medicinais com objetivo de curar diferentes condições</p><p>patológicas data de aproximadamente 4000 anos a.C. com pinturas rupestres em</p><p>sítios arqueológicos. Talvez, o mais famoso registro histórico dos princípios da</p><p>ciência da farmacologia seja o Papiro de Ebers,</p><p>(MAO)	 (BRUNTON;	 CHABNER;</p><p>KNOLLMANN,	2012;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>6.2.1 Receptores adrenérgicos (adrenoceptores)</p><p>Diferentes	 classes	 de	 adrenoceptores	 podem	 ser	 diferenciadas</p><p>farmacologicamente	 no	 sistema	 nervoso	 simpático.	 As	 principais	 famílias	 de</p><p>receptores	são	denominadas	de	α e β.	São	classificados	conforme	seus	graus	de</p><p>afinidade	pelos	agonistas	adrenérgicos	epinefrina,	norepinefrina	e	isoproterenol.</p><p>Cada	um	dos	 receptores	α e β tem	uma	quantidade	específica	de	 subtipos	de</p><p>receptores	 identificados.	 O	 que	 determina	 a	 afinidade	 dos	 receptores	 para</p><p>diferentes	fármacos	são	as	alterações	nas	suas	estruturas	primárias	(BRUNTON;</p><p>CHABNER;	KNOLLMANN,	2012;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>QUADRO 6 – RESUMO DOS EFEITOS MODULADOS PELOS DIFERENTES SUBTIPOS DE</p><p>RECEPTORES ADRENÉRGICOS</p><p>α1 α2 β1 β2</p><p>Vasoconstrição.</p><p>Inibição	da</p><p>liberação	de</p><p>insulina.</p><p>Aumento	da</p><p>lipólise.</p><p>Diminuição	da</p><p>resistência	vascular</p><p>periférica.</p><p>Aumento	da</p><p>pressão	arterial.</p><p>Inibição	da</p><p>liberação	de</p><p>acetilcolina.</p><p>Taquicardia. Vasodilatação.</p><p>Aumento	da</p><p>resistência</p><p>periférica.</p><p>Inibição	da</p><p>liberação	de</p><p>norepinefrina.</p><p>Aumento	da</p><p>contratilidade	do</p><p>coração.</p><p>Aumento	da</p><p>glicogenólise</p><p>hepática	e	muscular</p><p>e	da	liberação	de</p><p>glucagon.</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>149</p><p>Midríase. Aumento	da</p><p>liberação	de	renina.</p><p>Dilatação	dos</p><p>brônquios.</p><p>Fechamento	do</p><p>esfíncter	interno</p><p>da	bexiga.</p><p>Relaxamento	do</p><p>útero.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>Agora	 vamos	 aprofundar	 um	 pouco	mais,	 tudo	 bem?	 Recomendamos</p><p>mais	de	uma	leitura	quando	há	muitos	termos	técnicos	e	complexos	como	a	partir</p><p>de	agora.	Vamos	lá!</p><p>Receptores α1:	estão	localizados	na	membrana	pós-sináptica	dos	órgãos</p><p>efetores	 e	modulam	vários	dos	 efeitos	 envolvendo	 contração	de	músculo	 liso.</p><p>A	 ativação	 dos	 receptores	 α1	 ativa	 a	 fosfolipase	 C	 (ativada	 pela	 proteína	 G),</p><p>formando	o	inositol-1,4,5-trifosfato	(IP3)	e	de	diacilglicerol	(DAG)	como	segundos</p><p>mensageiros.	O	IP3	inicia	a	liberação	de	Ca2+	do	retículo	endoplasmático	para</p><p>o	 citosol,	 e	 o	 DAG	 ativa	 outras	 proteínas	 no	 interior	 da	 célula	 (BRUNTON;</p><p>CHABNER;	KNOLLMANN,	2012;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>Receptores α2:	 estão	 presentes	 nas	 membranas	 dos	 neurônios	 pré-</p><p>sinápticos	 e	 controlam	 a	 liberação	 de	 norepinefrina.	A	 ativação	 de	 receptores</p><p>α2	 promove	 retroalimentação	 inibitória,	 inibindo	 a	 liberação	 adicional	 de</p><p>norepinefrina	dos	neurotransmissores	quando	o	sistema	está	superativado.	Nesta</p><p>situação,	os	receptores	atuam	como	autorreceptores	inibitórios.	Ao	contrário	dos</p><p>receptores	α1,	com	a	ativação	de	receptores	α2	ocorre	inibição	da	adenililciclase</p><p>e	 redução	 nos	 níveis	 intracelulares	 de	 AMPc	 (BRUNTON;	 CHABNER;</p><p>KNOLLMANN,	2012;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>Receptores β:	 são	 subdivididos	 em	 três	 subtipos	 principais,	 β1,	 β2,	 e</p><p>β3,	com	base	nas	suas	afinidades	por	agonistas	e	antagonistas	adrenérgicos.	A</p><p>ativação	de	um	neurotransmissor	a	qualquer	dos	três	receptores	β	causa	ativação</p><p>de	 adenililciclase	 e	 aumenta	 a	 concentração	 de	 AMPc	 no	 interior	 da	 célula</p><p>(BRUNTON;	CHABNER;	KNOLLMANN,	2012;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>Catecolaminas:	 são	 aminas	 simpaticomiméticas	 que	 contêm	 o	 grupo</p><p>3,4-di-hidroxibenzeno,	 podem	 ser	 produzidas	 pelo	 próprio	 organismo	 e	 tam-</p><p>bém	por	meio	sintético	(epinefrina,	norepinefrina	e	dopamina).	Apresentam	alta</p><p>potência,	 rápida	 inativação,	pois	 são	metabolizadas	pela	COMT	na	 fenda	pós-</p><p>-sináptica	e	pela	MAO	no	citoplasma	do	neurônio.	São	polares	e,	por	isso,	não</p><p>ultrapassam	facilmente	as	barreiras	do	SNC.	Importante	ressaltar	que	a	exposi-</p><p>ção	prolongada	 às	 catecolaminas	diminui	 a	 sensibilidade	dos	 receptores	 adre-</p><p>nérgicos,	esse	fenômeno	é	conhecido	como	dessensibilização	(down-regulation)	de</p><p>receptores	 (COOPER;	BLOOM,	2002;	BRUNTON;	CHABNER;	KNOLLMANN,</p><p>2012;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>150</p><p>Aminas não catecólicas: são	 aminas	 que	 não	 têm	 os	 grupos</p><p>hidroxicatecólicos,	possuem	tempo	de	ação	superior	às	catecolaminas,	pois	não</p><p>são	inativadas	pela	COMT	e	são	maus	substratos	para	a	MAO.	A	ausência	dos</p><p>grupos	 hidroxila	 confere	 maior	 lipossolubilidade,	 facilitando	 o	 acesso	 destas</p><p>ao	 SNC.	 Os	 principais	 exemplos	 incluem	 a	 fenilefrina,	 efedrina	 e	 anfetamina</p><p>(COOPER;	 BLOOM,	 2002;	 BRUNTON;	 CHABNER;	 KNOLLMANN,	 2012;</p><p>KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>QUADRO 7 – RESUMO DOS PRINCIPAIS AGONISTAS ADRENÉRGICOS</p><p>Classe dos fármacos Mecanismo de ação Exemplos</p><p>Agonistas	de	ação	direta.</p><p>Ativam	diretamente</p><p>os	receptores	α	ou	β,</p><p>produzindo	efeitos</p><p>semelhantes	à	estimulação</p><p>simpática	ou	à	liberação</p><p>de	epinefrina	da	medula</p><p>suprarrenal.</p><p>Epinefrina	e</p><p>norepinefrina</p><p>(também	produzidas</p><p>endogenamente),</p><p>isoproterenol	e</p><p>fenilefrina.</p><p>Agonistas	de	ação</p><p>indireta.</p><p>Podem	bloquear	a	captação</p><p>de	norepinefrina	ou</p><p>estimular	sua	liberação	das</p><p>vesículas	dos	neurônios</p><p>adrenérgicos.</p><p>Anfetaminas	e	cocaína.</p><p>Agonistas	de	ação	mista.</p><p>Ativam	os	adrenoceptores</p><p>de	forma	direta	e	liberam</p><p>norepinefrina	do	neurônio</p><p>adrenérgico.</p><p>Efedrina	e</p><p>pseudoefedrina.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>QUADRO8 – RESUMOS DOSPRINCIPAIS AGONISTAS ADRENÉRGICOS</p><p>Agonista Receptores ativados Ações farmacológicas</p><p>Epinefrina α1,	α2,	β1,	β2</p><p>Usada	para	broncodilatação;</p><p>tratamento	de	choque</p><p>anafilático;	para	aumentar	a</p><p>duração	da	anestesia	local.</p><p>Norepinefrina α1,	α2,	β1 Tratamento	do	choque</p><p>anafilático.</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>151</p><p>Isoproterenol β1,	β2 Aumenta	contratilidade</p><p>cardíaca.</p><p>Dopamina α1,	β1,	receptor</p><p>dopaminérgico</p><p>Tratamento	do	choque.</p><p>Tratamento	da	insuficiência</p><p>cardíaca	congestiva.</p><p>Aumenta	a	pressão	arterial.</p><p>Dobutamina β1 Tratamento	da	insuficiência</p><p>cardíaca	congestiva.</p><p>Oximetazolina α1 Descongestionante	nasal.</p><p>Fenilefrina α1</p><p>Descongestionante	nasal.</p><p>Aumento	da	pressão	arterial.</p><p>Tratamento	da	taquicardia</p><p>supraventricular	paroxística.</p><p>Clonidina α2 Tratamento	da	hipertensão.</p><p>Salbutamol</p><p>Terbutalina</p><p>β2 Broncodilatador	(ação	curta).</p><p>Salmeterol</p><p>Formoterol</p><p>β2 Broncodilatador	(ação	longa).</p><p>Anfetamina α,	β</p><p>Estimulante	do	SNC</p><p>usado	para	hiperatividade,</p><p>narcolepsia	e	redução	de</p><p>apetite.</p><p>Efedrina</p><p>Pseudoefedrina</p><p>α,	β</p><p>Descongestionante	nasal.</p><p>Elevação	da	pressão	arterial.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>6.2.2 Antagonistas ou bloqueadores α-adrenérgicos</p><p>A	partir	de	agora	vamos	estudar	as	substâncias	que	“reduzem”	os	efeitos</p><p>do	sistema	adrenérgico	no	organismo.	Os	antagonistas	dos	receptores	α	também</p><p>denominados	 α-bloqueadores	 ou	 bloqueadores	 α-adrenérgicos,	 exercem	 um</p><p>papel	fundamental	no	controle	da	pressão	arterial.	Não	esqueça	que	o	controle</p><p>simpático	basal	ocorre	principalmente	pelos	efeitos	dos	agonistas	endógenos	dos</p><p>receptores	α-adrenérgicos,	o	bloqueio	desses	receptores	impede	este	mecanismo</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>152</p><p>e	 diminui	 o	 tônus	 simpático	 dos	 vasos	 sanguíneos,	 promovendo	 uma	menor</p><p>resistência	vascular	periférica.	Por	sua	vez,	esse	processo	pode	induzir	taquicardia</p><p>reflexa	devido	à	redução	da	pressão	arterial	(ALEXANDER	et al.,	2013;	BRUNTON;</p><p>CHABNER;	KNOLLMANN,	2012;	WHALEN;	FINKEL;	PANAVELLI,	2016);</p><p>QUADRO 9 – RESUMO DOS PRINCIPAIS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS</p><p>α-bloqueador Receptores</p><p>bloqueados Usos terapêuticos Efeitos adversos</p><p>Fenoxibenza-</p><p>mina</p><p>Bloqueador	não</p><p>seletivo	α1	e	α2</p><p>Usada	no	tratamento</p><p>do	feocromocitoma</p><p>(tumor	da	suprarrenal</p><p>que	produz	altas</p><p>concentrações	de</p><p>catecolaminas).</p><p>Geralmente	é</p><p>administrada	antes	da</p><p>remoção	cirúrgica	do</p><p>tumor	para	prevenir</p><p>crise	hipertensiva.</p><p>Também	é	útil	no</p><p>tratamento	crônico	de</p><p>tumores	não	operáveis.</p><p>Pode	causar</p><p>hipotensão</p><p>postural,	congestão</p><p>nasal,	náuseas	e</p><p>êmese.	Também</p><p>pode	causar</p><p>taquicardia</p><p>reflexa	e	inibir	a</p><p>ejaculação.</p><p>Fentolamina</p><p>Bloqueador</p><p>competitivo	α1</p><p>e	α2</p><p>Útil	no	tratamento	da</p><p>crise	hipertensiva	aguda</p><p>pós-retirada	abrupta	de</p><p>clonidina</p><p>e	na	ingestão</p><p>de	alimentos	contendo</p><p>tiramina em	pacientes</p><p>sob	uso	de	inibidores	da</p><p>monoaminoxidase.</p><p>Pode	causar</p><p>arritmias,	dor</p><p>anginosa	e</p><p>hipotensão</p><p>postural.</p><p>Prazosina</p><p>Terazosina</p><p>Doxazosina</p><p>Tansulosina</p><p>Alfuzosina</p><p>Bloqueador</p><p>competitivo</p><p>seletivo	α1</p><p>São	usados</p><p>principalmente	como</p><p>alternativa	para	a</p><p>cirurgia	em	pacientes</p><p>com	hiperplasia</p><p>prostática	benigna.</p><p>Tontura,	falta	de</p><p>energia,	congestão</p><p>nasal,	cefaleia,</p><p>sonolência	e</p><p>hipotensão</p><p>ortostática.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>153</p><p>6.2.3 Bloqueadores β-adrenérgicos</p><p>Os	 β-bloqueadores	 usados	 terapeuticamente	 são	 todos	 antagonistas</p><p>competitivos.	Os	β-bloqueadores	não	seletivos	atuam	em	receptores	β1	e	β2,	e	os</p><p>β-bloqueadores	cardiosseletivos	bloqueiam	receptores	β1.	Não	há	bloqueadores	β2</p><p>utilizados	na	clínica.	Importante	destacar	que	os	β-bloqueadores	têm	a	vantagem</p><p>de	 não	 causar	 hipotensão	 ortostática	 apesar	 de	 reduzirem	 a	 pressão	 arterial,</p><p>isso	porque	não	afetam	os	receptores	α-adrenérgicos.	São	muito	utilizados	para</p><p>reduzir	pressão	arterial,	na	profilaxia	de	enxaquecas,	no	tratamento	de	arritmias,</p><p>anginas,	infarto	do	miocárdio,	insuficiência	cardíaca,	glaucoma	e	hipertireoidismo</p><p>(KATZUNG;	TREVOR,	2017;	RANG	et al.,	2016).</p><p>Os β-bloqueadores terminam em “olol”.</p><p>DICAS</p><p>QUADRO 10 – RESUMO DOS β-ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS</p><p>β-bloqueadores Receptores</p><p>bloqueados Usos terapêuticos Efeitos adversos</p><p>Propranolol β1,	β2</p><p>Hipertensão</p><p>Enxaqueca</p><p>Hipertireoidismo</p><p>Angina</p><p>Infarto	do	miocárdio.</p><p>Broncoconstrição</p><p>que	contraindica</p><p>o	uso	na	asma	e</p><p>doenças	obstrutivas</p><p>das	vias	aéreas.</p><p>Hipoglicemia</p><p>acentuada	em</p><p>pacientes	que	usam</p><p>insulina.</p><p>Atenuação</p><p>da	resposta</p><p>fisiológica	normal	à</p><p>hipoglicemia.</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>154</p><p>Timolol β1,	β2 Usado	principalmente</p><p>no	glaucoma.</p><p>Irritação	ocular,</p><p>contraindicado</p><p>em	pacientes	com</p><p>asma,	doenças</p><p>obstrutivas	das	vias</p><p>aéreas,	bradicardia</p><p>e	insuficiência</p><p>cardíaca	congestiva.</p><p>Atenolol</p><p>Bisoprolol</p><p>Metoprolol</p><p>β1</p><p>Os	β-bloqueadores</p><p>cardiosseletivos</p><p>são	úteis	em</p><p>hipertensos	com</p><p>função	respiratória</p><p>comprometida.</p><p>Também	são	primeira</p><p>escolha	contra	a</p><p>angina	crônica</p><p>estável	e	muito</p><p>usados	no	manejo	da</p><p>insuficiência	cardíaca</p><p>crônica.</p><p>Nebivolol β1</p><p>Hipertensão</p><p>Em	adição	a	sua</p><p>ação	β-bloqueadora</p><p>cardiosseletiva,	o</p><p>nebivolollibera	óxido</p><p>nítrico	das	células</p><p>endoteliais	e	causa</p><p>vasodilatação.</p><p>Carvedilol</p><p>Labetalol</p><p>α1,	β1,	β2</p><p>Hipertensão</p><p>Insuficiência	cardíaca</p><p>crônica	estável.</p><p>Além	da	ação</p><p>β-bloqueadora,</p><p>também	são	α1-</p><p>bloqueadores</p><p>que	promovem</p><p>vasodilatação</p><p>periférica.</p><p>Hipotensão</p><p>ortostática	e</p><p>tonturas	que</p><p>estão.	relacionadas</p><p>com	o	bloqueio</p><p>dos	receptores</p><p>α-adrenérgicos.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO</p><p>155</p><p>*	 O	 carvedilol	 reduz	 a	 peroxidação	 lipídica	 e	 o	 engrossamento	 da	 parede</p><p>vascular.</p><p>*	 O	 labetalol	 é	 uma	 alternativa	 à	 metildopa	 no	 tratamento	 da	 hipertensão</p><p>em	 gestantes.	 Por	 via	 endovenosa	 é	 usado	 no	 tratamento	 de	 emergências</p><p>hipertensivas,	devido	à	rápida	redução	da	pressão	arterial.</p><p>Você já ouviu falar da reserpina? É uma substância extraída de um alcaloide</p><p>vegetal que bloqueia o transporte de aminas biogênicas (norepinefrina, dopamina e</p><p>serotonina) do citoplasma para as vesículas de armazenamento, deixando-as expostas</p><p>no citoplasma à degradação enzimática. Foi usada no tratamento da hipertensão, mas</p><p>atualmente tornou-se totalmente obsoleta na prática clínica devido aos intensos efeitos</p><p>colaterais como depressão grave.</p><p>INTERESSANTE</p><p>156</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1</p><p>•	 O	sistema	nervoso	é	dividido	em	sistema	nervoso	central	e	sistema	nervoso</p><p>periférico.	 Por	 sua	 vez,	 o	 sistema	 nervoso	 periférico	 está	 subdividido	 em</p><p>autônomo	e	somático.	Os	fármacos	autonômicos	(colinérgicos	e	adrenérgicos)</p><p>atuam	estimulando	porções	do	sistema	autônomo	ou	bloqueando	as	ações	dos</p><p>nervos	autônomos.</p><p>•	 Os	 agonistas	 colinérgicos	 ativam	 receptores	 colinérgicos,	 compostos</p><p>importantes	 incluem	 a	 própria	 acetilcolina	 (produzida	 pelo	 organismo),	 o</p><p>carbacol	e	a	pilocarpina.	Os	principais	efeitos	provocados	são:	bradicardia	e</p><p>vasodilatação	com	queda	da	pressão	arterial;	contração	da	musculatura	lisa	das</p><p>vísceras	 (intestino,	bexiga,	brônquios	etc.);	aumento	das	secreções	exócrinas,</p><p>constrição	da	pupila	 e	 contração	do	músculo	 ciliar,	 que	 reduzem	a	pressão</p><p>intraocular.	O	principal	uso	terapêutico	é	para	o	glaucoma	(pilocarpina).</p><p>•	 Os	 antagonistas	 colinérgicos	 bloqueiam	 receptores	 colinérgicos	 e	 impedem</p><p>os	efeitos	da	acetilcolina	ou	outros	agonistas.	Os	compostos	mais	importantes</p><p>são	a	atropina,	a	escopolamina	e	o	 ipratrópio.	Os	principais	efeitos	 incluem</p><p>inibição	 das	 secreções;	 taquicardia,	 dilatação	 da	 pupila,	 relaxamento	 da</p><p>musculatura	lisa	(intestino,	brônquios,	trato	biliar	e	bexiga),	efeitos	antiemético</p><p>e	antiparkinsonianos.</p><p>•	 Agonistas	adrenérgicos	ativam	receptores	adrenérgicos	que	são	estimulados</p><p>pela	norepinefrina	ou	pela	epinefrina.	Agonistas	α-adrenérgicos	causam	queda</p><p>da	pressão	arterial	pela	inibição	da	liberação	de	norepinefrina.	Agonistas	β1-</p><p>adrenérgicos	 (dobutamina)	 promovem	 aumento	 da	 contratilidade	 cardíaca,</p><p>mas	podem	causar	arritmias.	Agonistas	β2	seletivos	(salbutamol,	salmeterol)</p><p>são	como	broncodilatadores	no	tratamento	da	asma.</p><p>•	 Antagonistas	adrenérgicos	bloqueiam	a	ativação	dos	receptores	adrenérgicos</p><p>impedindo	 os	 efeitos	 da	 epinefrina	 ou	 norepinefrina	 no	 organismo.</p><p>Antagonistas	seletivos	α1	 (prazosina,	doxazosina,	 terazosina)	são	usados	no</p><p>tratamento	da	hipertensão	e	da	hipertrofia	benigna	da	próstata.	Antagonistas</p><p>β-adrenérgicos	 não	 seletivos	 (propranolol)	 e	 seletivos	 para	 β1	 (atenolol,</p><p>nebivolol)	são	usados	no	tratamento	de	anginas,	infarto	agudo	do	miocárdio,</p><p>prevenção	de	arritmias	recorrentes,	insuficiência	cardíaca	(em	pacientes	bem</p><p>compensados),	hipertensão,	glaucoma	(p.	ex.,	timolol	em	colírio),	profilaxia	da</p><p>enxaqueca.	 Os	 efeitos	 adversos	mais	 importantes	 incluem	 broncoconstrição</p><p>(para	β-bloqueadores	não	seletivos)	e	bradicardia.</p><p>157</p><p>1	 O	Sistema	Nervoso	Periférico	 (SNP)	 é	 constituído	por	nervos	 e	 gânglios</p><p>nervosos,	sua	principal	função	é	conectar	o	Sistema	Nervoso	Central	(SNC)</p><p>aos	órgãos	do	corpo	para	realizar	o	transporte	de	informações.	Com	base	no</p><p>que	você	aprendeu	sobre	o	sistema	nervoso	periférico,	assinale	a	alternativa</p><p>CORRETA:</p><p>a)	(			)	 O	sistema	parassimpático	exerce	controle	sobre	a	atividade</p><p>da	glândula	suprarrenal.</p><p>b)	(			)	 Os	gânglios	simpáticos	liberam	norepinefrina	como	neurotransmissor.</p><p>c)	(			)	 A	acetilcolina	é	liberada	pelos	neurônios	simpáticos	nos</p><p>órgãos	efetores.</p><p>d)	(			)	 A	norepinefrina	é	liberada	pelos	neurônios	parassimpáticos</p><p>nos	órgãos	efetores.</p><p>e)	(			)	 Os	neurônios	aferentes	transportam	sinais	dos	órgãos	efetores</p><p>para	o	SNC.</p><p>2	 Os	 neurotransmissores	 do	 SNA	 promovem	 eventos	 intracelulares	 após</p><p>se	 ligarem	 a	 receptores	 de	 membrana	 nas	 células	 dos	 órgãos	 efetores.</p><p>Com	base	nos	conhecimentos	adquiridos	ao	longo	da	unidade,	assinale	a</p><p>alternativa	CORRETA:</p><p>a)	(			)	 Receptores	 nicotínicos	 colinérgicos	 são	 exemplos	 de	 receptores</p><p>ionotrópicos.</p><p>b)	(			)	 Receptores	 muscarínicos	 colinérgicos	 são	 exemplos	 de	 receptores</p><p>metabotrópicos	que	ativam	os	canais	iônicos.</p><p>c)	(			)	 O	 sistema	 parassimpático	 é	 ativado	 pelo	 SNC	 quando	 há	 redução</p><p>brusca	da	pressão	arterial.</p><p>d)	(			)	 Os	gânglios	dos	neurônios	motores	somáticos	inervam	os	músculos</p><p>lisos	de	forma	mais	lenta	que	o	sistema	autônomo.</p><p>e)	(			)	 A	 ativação	 do	 sistema	 simpático	 reduz	 frequência	 cardíaca,	 causa</p><p>constrição	da	pupila,	salivação	e	aumento	da	motilidade	gástrica.</p><p>3	 Uma	mulher	idosa	tentou	se	suicidar	com	a	ingestão	de	vários	comprimidos</p><p>de	um	agonista	colinérgico	desconhecido,	um	dos	efeitos	observados	foi	a</p><p>redução</p><p>da	frequência	cardíaca.	Com	o	que	foi	estudado	até	aqui,	quais	são</p><p>os	principais	efeitos	colaterais	dos	agonistas	colinérgicos?</p><p>4	 Os	 agonistas	 colinérgicos	 são	 caracterizados	 por	 produzirem	 efeitos</p><p>semelhantes	 aos	 da	 acetilcolina,	 são	 também	 denominados	 de</p><p>parassimpaticomiméticos	 ou	 colinomiméticos.	 Com	 base	 no	 que	 você</p><p>estudou	sobre	os	agonistas	colinérgicos,	assinale	a	alternativa	CORRETA:</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>158</p><p>a)	(			)	 A	 ativação	 de	 receptores	 muscarínicos	 por	 um	 agonista	 promove</p><p>bradicardia,	miose,	constipação	e	diminuição	da	frequência	urinária.</p><p>Nas	células	endoteliais	dos	vasos	sanguíneos,	a	ativação	muscarínica</p><p>causa	aumento	da	pressão	arterial.</p><p>b)	(			)	 A	 tox	 ina	 botulínica	 bloqueia	 a	 liberação	 de	 ACh	 dos	 terminais</p><p>nervosos	colinérgicos.</p><p>c)	(			)	 Fármacos	que	aumentam	as	concentrações	de	ACh	na	JNM	como	os</p><p>anticolinesterásicos	agravam	os	sintomas	da	miastenia	grave.</p><p>d)	(			)	 O	sarin	é	um	gás	organofosforado	que	reduz	os	níveis	de	ACh	por</p><p>inibir	 as	 enzimas	 colinesterases	 (que	 degradam	 ACh).	 Por	 isso,</p><p>pacientes	 intoxicados	 apresentam	 aumento	 da	micção,	 redução	 da</p><p>frequência	cardíaca,	aumento	das	secreções,	constrição	da	pupila.</p><p>e)	(			)	 Um	homem	tentou	se	suicidar	com	a	ingestão	de	um	líquido	misterioso</p><p>encontrado	 no	 seu	 banheiro.	 Ele	 chegou	 ao	 hospital	 com	 diarreia,</p><p>convulsões,	dificuldade	respiratória,	midríase	e	salivação	excessiva.</p><p>Após	exames	toxicológicos	os	médicos	concluíram	que	a	intoxicação</p><p>foi	causada	por	um	organofosforado.</p><p>5	 Um	oftalmologista	que	precisa	dilatar	a	pupila	do	seu	paciente	para	realizar</p><p>exame	de	fundo	de	olho	deverá	utilizar	um	antagonista	muscarínico	que</p><p>praticamente	 não	 terá	 efeitos	 sistêmicos,	 apenas	 no	 local	 de	 aplicação</p><p>(pupila).	Caso	o	paciente	ingerisse	por	engano	esse	antagonista	muscarínico,</p><p>quais	seriam	os	efeitos	colaterais?</p><p>6	 Os	 organofosforados	 são	 substâncias	 tóxicas	 que	 causam	 aumento	 dos</p><p>níveis	de	ACh,	causando	a	crise	colinérgica	pela	superativação	de	receptores</p><p>muscarínicos	 e	 nicotínicos.	 Com	 relação	 aos	 agonistas	 e	 antagonistas</p><p>colinérgicos,	assinale	a	alternativa	CORRETA:</p><p>a)	(			)	 A	 intoxicação	por	organofosforados	pode	ser	 revertida	pelo	uso	de</p><p>antagonistas	colinérgicos	como	a	atropina.</p><p>b)	(			)	 A	 escopolamina	 não	 é	 o	 fármaco	 mais	 eficaz	 para	 prevenção	 da</p><p>cinetose	para	uma	pessoa	que	planeja	um	cruzeiro.</p><p>c)	(			)	 O	bloqueio	dos	gânglios	parassimpáticos	pode	diminuir	a</p><p>frequência	cardíaca.</p><p>d)	(			)	 Os	 inibidores	da	 colinesterase	aumentam	os	 efeitos	dos	BNMs	não</p><p>despolarizantes.</p><p>e)	(			)	 A	neostigmina	(inibidor	da	colinesterase)	aumenta	os	níveis	de	ACh</p><p>na	JNM	e	reverte	o	efeito	dos	BNMs	não	despolarizantes,	também	é</p><p>capaz	de	reverter	o	efeito	dos	BNMs	despolarizantes.</p><p>7	 Os	agonistas	adrenérgicos	atuam	sobre	receptores	que	são	estimulados	pe-</p><p>las	catecolaminas	(adrenalina	e	noradrenalina),	também	são	denominados</p><p>simpatomiméticos.	Com	base	no	que	você	estudou	sobre	os	agonistas	adre-</p><p>nérgicos,	assinale	a	alternativa	CORRETA:</p><p>159</p><p>a)	(			)	 A	epinefrina	é	o	principal	neurotransmissor	liberado	pelos	neurônios</p><p>simpáticos	e	a	norepinefrina	é	liberada	pela	medula	suprarrenal.</p><p>b)	(			)	 A	dopamina	é	metabolizada	em	norepinefrina	pela	enzima	dopamina</p><p>β-hidroxilase	dentro	da	célula	neuronal.</p><p>c)	(			)	 Uma	mulher	idosa	hipertensa	está	se	tratando	com	um	bloqueador	do</p><p>receptor	β1	para	reduzir	sua	pressão	arterial.	Entretanto,	ela	tem	crises</p><p>de	asmas	recorrentes	e	ao	se	consultar	com	um	médico	da	família,	ele</p><p>indica	o	uso	de	salmeterol,	o	qual	não	é	indicado	por	aumentar	sua</p><p>pressão	arterial	apesar	do	uso	do	β-bloqueador.</p><p>d)	(			)	 Os	agonistas	de	receptores	α2	ativam	seus	receptores	nos	terminais</p><p>pré-sinápticos	 dos	 neurônios	 simpáticos	 e	 causam	 aumento	 da</p><p>pressão	arterial.	Por	isso,	os	α2-agonistas	não	devem	ser	usados	em</p><p>indivíduos	hipertensos.</p><p>e)	(			)	 A	ativação	de	receptores	α1	nos	vasos	sanguíneos,	causa	vasodilatação</p><p>com	aumento	da	pressão	arterial.</p><p>8	 Sintomas	 como	 constipação,	 contração	 da	 pupila,	 aumento	 da	 pressão</p><p>arterial	e	coração	acelerado	são	comuns	com	o	uso	de	agonistas	adrenérgicos.</p><p>Com	base	no	que	você	aprendeu	sobre	os	agonistas	adrenérgicos,	assinale	a</p><p>alternativa	CORRETA:</p><p>a)	(			)	 Os	 bloqueadores	 α-adrenérgicos	 causam	 bradicardia	 devido	 à</p><p>redução	brusca	da	pressão	arterial.</p><p>b)	(			)	 Um	 idoso	 de	 67	 anos	 trocou	 de	 medicação	 anti-hipertensiva	 na</p><p>semana	passada	e	voltou	ao	 consultório	 com	queixa	de	 sonolência,</p><p>cansaço	e	desmaios	quando	levanta	da	cama	(hipotensão	ortostática).</p><p>É	mais	provável	que	ele	esteja	usando	um	β-bloqueador	do	que	um</p><p>α1-bloqueador.</p><p>c)	(			)	 A	 anfetamina	 é	 um	 agonista	 adrenérgico	 direto	 que	 aumenta	 a</p><p>liberação	de	norepinefrina	nos	neurônios	simpáticos	periféricos.	Ativa</p><p>todos	os	tipos	de	receptores	adrenérgicos	(α	e	β)	e	causa	um	aumento</p><p>da	pressão	arterial.</p><p>d)	(			)	 O	β-bloqueador	mais	 indicado	para	pacientes	hipertensos	que	 tam-</p><p>bém	 são	 asmáticos	 é	 um	β-bloqueador	 cardiosseletivo	 (antagonista</p><p>seletivo	β1)	e	que	não	bloqueie	receptores	β2	nos	bronquíolos	como	o</p><p>metoprolol.</p><p>e)	(			)	 Os	 β-bloqueadores	 reduzem	 a	 resistência	 periférica	 devido	 ao</p><p>relaxamento	 dos	 vasos,	 por	 isso	 são	 mais	 propensos	 a	 causar</p><p>hipotensão	ortostática.</p><p>160</p><p>161</p><p>UNIDADE 3</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Acadêmico,	vamos	dar	início	ao	estudo	mais	empolgante	da	graduação</p><p>(na	nossa	humilde	opinião,	claro).	O	sistema	nervoso	central	 (SNC)	é	 formado</p><p>pelo	 encéfalo	 e	pela	medula	 espinal	 e	 é	 responsável	por	 infinitos	mecanismos</p><p>para	a	sobrevivência	da	espécie	humana.</p><p>Nós,	 seres	 humanos,	 temos	 cerca	 de	 100	 bilhões	 de	 neurônios	 interco-</p><p>nectados	que	 formam	um	imenso	circuito	regulatório	de	 transmissão	de	 infor-</p><p>mações.	Esta	rede	complexa,	pode	ser	denominada	de	“neurotransmissão”,	e	de</p><p>forma	muito	 simplificada,	devemos	 ter	 em	mente	que	a	 comunicação	entre	os</p><p>neurônios	se	dá	pela	liberação	de	um	neurotransmissor	pelo	neurônio	pré-sináp-</p><p>tico	que	se	difunde	na	fenda	sináptica	até	se	ligar	a	um	receptor	de	membrana	em</p><p>um	neurônio	pós-sináptico.</p><p>A	 comunicação	 dos	 neurônios	 no	 SNC	 ocorre	 por	 meio	 de	 múltiplos</p><p>neurotransmissores,	que	atuam	em	uma	rede	poderosa	de	neurônios	envolvidos</p><p>na	modulação	da	transmissão	neuronal	(BRUNTON;	CHABNER;	KNOLLMANN,</p><p>2012;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>TÓPICO 2 —</p><p>FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>FIGURA 6 – NEURÔNIO PRÉ-SINÁPTICO EM UM POTENCIAL DE AÇÃO LIBERANDO</p><p>NEUROTRANSMISSORES</p><p>FONTE: <http://bit.ly/3qhIkQT. Acesso em: 30 jul. 2020.</p><p>162</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>Você	 lembra	 que	 os	 neurotransmissores	 exercem	 seus	 efeitos	 através</p><p>da	 ligação	a	duas	 classes	distintas	de	 receptores?	Recapitulando	 tais	 conceitos</p><p>brevemente,	são	eles:</p><p>1) Canais regulados por ligantes ou receptores ionotrópicos:	 os	 receptores</p><p>da	maioria	 das	 sinapses	 no	 SNC	 são	 acoplados	 a	 canais	 iônicos.	A	 ligação</p><p>do	 neurotransmissor	 ao	 receptor	 pós-sináptico	 causa	 a	 abertura	 rápida	 e</p><p>transitória	de	canais	iônicos,	onde	os	íons	entram	ou	saem	da	célula	conforme</p><p>o	gradiente	de	concentração.	Tal	flutuação	de	 íons	através	da	membrana	do</p><p>neurônio	altera	o	potencial	de	ação	pós-sináptico,	promovendo	despolarização</p><p>ou	 hiperpolarização	 das	 células	 neuronais	 (CATTERALL,	 2000;	KATZUNG;</p><p>TREVOR,	2017).</p><p>2) Receptores metabotrópicos: são	os	 receptores	 acoplados	 a	proteína	G,	 com</p><p>sete	domínios	transmembrana.	A	ligação	do	neurotransmissor	a	um	receptor</p><p>metabotrópico	 envolve	 a	 formação	de	 segundos	mensageiros	que	modulam</p><p>diferentes	 cascatas	 de	 sinalização	 intracelulares.	 Os	 fármacos	 que	 afetam	 o</p><p>sistema	nervoso	central	(SNC)	atuam	em	sua	maioria	modulando	alguma	etapa</p><p>do	processo	de	neurotransmissão,	 seja	na	 etapa	pré-sináptica,	 onde	 alteram</p><p>a	produção,	o	armazenamento	e	a	 liberação	dos	neurotransmissores,	seja	na</p><p>ativação	 ou</p><p>bloqueio	 dos	 receptores	 pós-sinápticos	 (KATZUNG;	 TREVOR,</p><p>2017;	RANG	et al.,	2016).</p><p>2 ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS</p><p>Em	 algum	 momento	 de	 sua	 vida,	 você	 já	 deve	 ter	 sentido	 medo	 ou</p><p>ansiedade.	No	mínimo,	você	deve	conhecer	alguém	ansioso.	Segundo	a	American</p><p>Psychology Association	 (APA,	 2014),	 o	medo	 é	 uma	 emoção	 desencadeada	 pela</p><p>detecção	 de	 uma	 ameaça	 iminente,	 que	 promove	 uma	 reação	 imediata	 de</p><p>alarme,	ocorrem	alterações	fisiológicas	 como	 taquicardia,	 redirecionamento	do</p><p>fluxo	 sanguíneo	para	 o	 intestino,	 tensão	muscular,	 sudorese	 e	mobilização	do</p><p>organismo	para	lutar	ou	fugir.</p><p>Atualmente	 (2020),	 estamos	 vivendo	 uma	 situação	 inédita	 de	 uma</p><p>pandemia	 com	 dimensões	 nunca	 vistas	 pela	 nossa	 geração,	 o	 sentimento	 de</p><p>medo	e	 insegurança	é	uma	emoção	experimentada	por	 todos	(ou	quase)	 todos</p><p>nós.	Entretanto,	não	podemos	deixar	que	este	sentimento	se	intensifique	a	ponto</p><p>de	prejudicar	nossa	rotina,	o	que	poderia	caracterizar	um	quadro	de	ansiedade.</p><p>Os	 transtornos	 de	 ansiedade	 são	 distúrbios	 mentais	 bastante	 comuns</p><p>atualmente.	 A	 ansiedade	 é	 um	 estado	 de	 medo	 exacerbado	 e	 desagradável,</p><p>sentimento	de	 tensão,	 apreensão	e	 inquietação,	 sua	origem	pode	 ser	de	 fontes</p><p>conhecidas	 ou	 não.	 Na	 ansiedade	 grave,	 os	 sintomas	 físicos	 são	 contínuos	 e</p><p>envolvem	ativação	 simpática	 com	 taquicardia,	 sudorese,	 palpitações,	 tremores</p><p>e,	muitas	vezes,	dificuldades	para	dormir.	Somente	casos	de	ansiedade	intensa,</p><p>crônica	e	debilitante	podem	justificar	o	uso	de	fármacos	ansiolíticos	(SILVA,	2005).</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>163</p><p>2.1 BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)</p><p>São	os	ansiolíticos	mais	usados	clinicamente	e	são	relativamente	seguros,</p><p>uma	vez	que	a	dose	letal	é	mais	de	mil	vezes	superior	do	que	a	dose	terapêutica.</p><p>Apesar	disso,	não	são	necessariamente	a	primeira	escolha	no	tratamento	contra</p><p>ansiedade	ou	insônia.	Alguns	antidepressivos	apresentam	atividade	ansiolítica	e</p><p>são	escolhas	mais	seguras	em	vários	casos,	os	hipnóticos	não	benzodiazepínicos	e</p><p>os	anti-histamínicos	também	podem	ser	utilizados	no	tratamento	contra	a	insônia</p><p>(HOFFMAN;	MATHEW,	2008;	BRUNTON;	CHABNER;	KNOLLMANN,	2012).</p><p>2.1.2 Mecanismo de ação dos BDZs</p><p>Caro	 acadêmico!	 É	 fundamental	 você	 ter	 em	 mente	 que	 o	 ácido</p><p>γ-aminobutírico	(GABA)	é	o	principal	neurotransmissor	inibitório	no	SNC.	Para</p><p>alcançarem	 seus	 efeitos,	 os	 BDZs	 atuam	 justamente	 nos	 receptores	 do	GABA</p><p>(gabaérgicos).	 Para	 compreender	 o	 mecanismo	 dos	 BDZs	 é	 preciso	 entender</p><p>que	quando	o	neurotransmissor	GABA	se	 liga	ao	 seu	 receptor,	 ele	promove	a</p><p>abertura	do	canal	iônico,	permitindo	a	entrada	de	íons	cloreto.	O	influxo	do	íon</p><p>cloretopromove	hiperpolarização	da	célula	neuronal	e	consequente	redução	da</p><p>neurotransmissão,	inibindo	a	formação	de	novos	potenciais	de	ação.	Os	BDZs	se</p><p>ligam	a	um	local	específico	de	alta	afinidade	no	receptor	que	é	diferente	do	local	de</p><p>ligação	do	GABA,	uma	vez	ligados,	eles	aumentam	a	frequência	de	abertura	dos</p><p>canais	produzida	pelo	GABA,	ou	seja,	a	ligação	do	BDZ	ao	receptor	aumentará</p><p>a	 afinidade	do	GABA	e	 consequentemente	 aumentará	 o	 influxo	de	 cloro	para</p><p>dentro	 do	 neurônio	 (HOFFMAN;	 MATHEW,	 2008;	 BRUNTON;	 CHABNER;</p><p>KNOLLMANN,	2012).</p><p>Então, quais são os principais efeitos dos BDZs?</p><p>Redução da ansiedade: em	doses	baixas,	os	BDZs	são	ansiolíticos	devido</p><p>à	potencialização	da	neurotransmissão	gabaérgica;</p><p>Efeito hipnótico/sedativo: todos	 os	 BDZs	 têm	 efeitos	 sedativos	 e</p><p>calmantes,	 em	doses	mais	altas	produzem	hipnose	 (induzem	o	 sono	de	 forma</p><p>“artificial”).</p><p>Amnésia anterógrada: a	 perda	 temporária	 da	 memória	 recente	 é	 um</p><p>efeito	adverso	dos	BDZs,	por	isso	eles	podem	ser	utilizados	indevidamente	como</p><p>drogas	de	estupro.</p><p>Efeito anticonvulsivante: grande	parte	 dos	 BDZ	 apresentam	 atividade</p><p>anticonvulsivante.</p><p>Relaxamento da musculatura: em	 altas	 doses,	 os	 BDZs	 reduzem	 os</p><p>espasmos	do	músculo	esquelético,	provavelmente	pelo	aumento	da	inibição	pré-</p><p>sináptica	na	medula	espinal.</p><p>164</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>Dependência: pacientes	que	usam	BDZs	podem	desenvolver	dependência</p><p>física	e	psicológica	com	doses	elevadas	por	longos	períodos,	por	isso,	todos	os	BDZs</p><p>são	fármacos	controlados.	A	interrupção	abrupta	pode	levar	ao	desenvolvimento</p><p>de	 síndrome	 de	 abstinência,	 incluindo	 ansiedade,	 agitação	 confusão	 mental,</p><p>insônia,	 raramente	 convulsões.	 Importante	 destacar	 que	 os	 BDZ	 com	 tempo</p><p>de	ação	mais	 curto	 (geralmente	usados	como	hipnóticos),	 induzem	reações	de</p><p>abstinência	mais	graves	do	que	as	observadas	com	fármacos	de	eliminação	mais</p><p>lenta	(KATZUNG;	TREVOR,	2017;	WHALEN;	FINKEL;	PANAVELLI,	2016).</p><p>Você sabe o que tolerância farmacológica? É a redução da resposta</p><p>farmacológica após tratamento prolongado. É quando medicamento “para de fazer efeito”,</p><p>na verdade o efeito pode ser reduzido quando o uso se estende por algumas semanas.</p><p>A tolerância está associada a uma redução na densidade de receptores GABA. Os efeitos</p><p>ansiolíticos dos BDZs são menos propensos à tolerância do que os efeitos sedativos e</p><p>hipnóticos. Ou seja, pacientes que usam os BDZs em doses para ansiedade continuam</p><p>tendo os efeitos desejados por muito mais tempo do que os pacientes que usam os BDZs</p><p>para dormir (JACOB et al., 2012; KATZUNG; TREVOR, 2017).</p><p>IMPORTANTE</p><p>Além	dos	BDZs,	fármacos	de	outras	classes	são	usados	para	o	tratamento</p><p>de	ansiedade	e	insônia,	que	estão	resumidos	no	quadro	a	seguir:</p><p>QUADRO 11 – RESUMO DOS PRINCIPAIS FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS</p><p>Fármaco Mecanismo de</p><p>ação</p><p>Efeitos</p><p>esperados Usos clínicos Efeitos</p><p>adversos</p><p>BDZs:</p><p>Alprazolam;</p><p>Clordiazepó-</p><p>xido;</p><p>Clonazepam;</p><p>Clorazepato;</p><p>Diazepam;</p><p>Estazolam;</p><p>Flurazepam;</p><p>Lorazepam;</p><p>Midazolam;</p><p>Oxazepam;</p><p>Quazepam;</p><p>Temazepam;</p><p>Triazolam.</p><p>Nas	sinapses</p><p>neuronais	do</p><p>SNC,	ligam-se</p><p>a	subunidades</p><p>específicas	do</p><p>receptor	GABA,</p><p>facilitando	a</p><p>frequência	de</p><p>abertura	dos</p><p>canais	iônicos</p><p>de	cloreto</p><p>mediados	pelo</p><p>GABA,	causando</p><p>hiperpolarização</p><p>da	membrana.</p><p>Causam	efeitos</p><p>depressores</p><p>no	SNC	dos</p><p>dependentes,</p><p>incluindo</p><p>sedação,</p><p>redução	da</p><p>ansiedade,</p><p>hipnose,</p><p>amnésia.</p><p>Ansiedade</p><p>aguda,	ataques</p><p>de	pânico,</p><p>transtorno</p><p>de	ansiedade</p><p>generalizada,</p><p>insônia,</p><p>relaxamento	da</p><p>musculatura,</p><p>atuam	como</p><p>adjuvantes</p><p>na	anestesia	e</p><p>em	distúrbios</p><p>convulsivos.</p><p>Apresentam</p><p>tendência	à</p><p>dependência</p><p>e	a	tolerância,</p><p>depressão	aditiva</p><p>do	SNC	com	o</p><p>etanol;	Amnésia</p><p>anterógrada</p><p>(perda	da</p><p>memória	recente)</p><p>e	perturbação	da</p><p>função	intelectual</p><p>e	da	destreza</p><p>manual.</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>165</p><p>Antagonista</p><p>de BDZs:</p><p>Flumazenil.</p><p>Atuam</p><p>bloqueando	os</p><p>sítios	de	ligação</p><p>dos	BDZs	no</p><p>receptor	GABA.</p><p>Bloqueia	os</p><p>efeitos	dos</p><p>BDZs	e	do</p><p>zolpidem,	mas</p><p>não	de	outros</p><p>sedativos-</p><p>hipnóticos.</p><p>Tratamento	de</p><p>intoxicações	por</p><p>BDZs.</p><p>Agitação,</p><p>confusão,</p><p>possíveis</p><p>sintomas	de</p><p>abstinência	na</p><p>dependência	de</p><p>BDZs.</p><p>Barbitúricos:</p><p>Amobarbital;</p><p>Butabarbital;</p><p>Mefobarbital;</p><p>Pentobarbital;</p><p>Fenobarbital;</p><p>Secobarbital.</p><p>Ligam-se	a</p><p>subunidades</p><p>específicas</p><p>do	receptor</p><p>GABA	no	SNC,</p><p>aumentando</p><p>a	duração	de</p><p>abertura	dos</p><p>canais	iônicos	de</p><p>cloreto	mediados</p><p>pelo	GABA	com</p><p>aumento	da</p><p>hiperpolarização</p><p>da	membrana.</p><p>Efeitos</p><p>depressores</p><p>sobre	o	SNC,</p><p>incluindo</p><p>sedação	e	alívio</p><p>da	ansiedade,</p><p>amnésia,</p><p>hipnose,</p><p>anestesia,	coma</p><p>e	depressão</p><p>respiratória.</p><p>Atualmente	não</p><p>são	usados	no</p><p>tratamento	da</p><p>ansiedade.</p><p>Tiopental:	Usa-</p><p>do	na	anestesia;</p><p>Secobarbital:</p><p>Usado	para</p><p>insônia;</p><p>Fenobarbital:</p><p>Anticonvulsi-</p><p>vante.</p><p>Graves	efeitos</p><p>depressores</p><p>sobreo	SNC</p><p>dependendo	da</p><p>dose.</p><p>Alta	tendência	à</p><p>dependência.</p><p>Grave	síndrome</p><p>de	abstinência.</p><p>Depressão	aditiva</p><p>do	SNC	com</p><p>etanol.</p><p>Indução</p><p>enzimática</p><p>severa	causando</p><p>várias	interações</p><p>medicamentosas.</p><p>Hipnóticos</p><p>de última</p><p>geração:</p><p>Eszopiclona;</p><p>Zaleplona;</p><p>Zolpidem.</p><p>Ligam-se</p><p>seletivamente</p><p>a	um	subgrupo</p><p>de	receptores</p><p>GABA,	atuando</p><p>como	os	BDZ,</p><p>com	aumento</p><p>da</p><p>hiperpolarização</p><p>da	membrana.</p><p>Rápido	início</p><p>da	hipnose	com</p><p>menos	efeitos</p><p>amnésicos,</p><p>menor</p><p>depressão</p><p>psicomotora</p><p>e	menor</p><p>sonolência	no</p><p>dia	seguinte	do</p><p>que	os	BDZs.</p><p>Distúrbios	do</p><p>sono,	particular-</p><p>mente	aqueles</p><p>caracterizados</p><p>por	dificuldade</p><p>em	adormecer.</p><p>Extensão</p><p>dos	efeitos</p><p>depressores</p><p>sobreo	SNC.</p><p>Tendência	à</p><p>dependência.</p><p>Depressão	aditiva</p><p>do	SNC	com	o</p><p>etanol.</p><p>Agonistas</p><p>serotonérgicos</p><p>Buspirona.</p><p>Mecanismo</p><p>incerto:	Agonista</p><p>parcial	dos</p><p>receptores	de</p><p>5-HT,	com</p><p>afinidade	pelos</p><p>receptores	D2.</p><p>Início	lento	dos</p><p>efeitos	ansiolí-</p><p>ticos.</p><p>Menor	com-</p><p>prometimento</p><p>psicomotor.</p><p>Estados	de</p><p>ansiedade</p><p>generalizada.</p><p>Taquicardia.</p><p>Parestesias.</p><p>Desconforto</p><p>gastrintestinal.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>3 ANTIEPILÉPTICOS</p><p>Agora	que	você	 já	 tem	uma	base	sobre	o	 tratamento	para	os	distúrbios</p><p>de	 insônia	 e	 ansiedade,	 vamos	 começar	 a	 estudar	 o	 tratamento	 da	 epilepsia.</p><p>Atualmente,	 a	 epilepsia	 é	 o	 terceiro	 distúrbio	 neurológico	mais	 prevalente	 no</p><p>mundo,	atrás	apenas	da	doença	cerebrovascular	e	da	doença	de	Alzheimer.	Os</p><p>166</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>distúrbios	epilépticos	são	caracterizados	por	convulsões	provenientes	de	vários</p><p>mecanismos	que	têm	em	comum	uma	atividade	elétrica	anormal	com	descargas</p><p>excessivas	 e	 sincronizadas	 dos	 neurônios	 cerebrais.	 A	 descarga	 neuronal</p><p>resulta	do	disparo	de	um	grupo	de	neurônios	em	determinada	área	do	cérebro</p><p>denominada	 foco	 primário.	As	 consequências	 desses	 prejuízos	 nos	 neurônios</p><p>podem	incluir	perda	de	consciência,	fortes	contrações	musculares,	movimentos</p><p>anormais,	 percepção	 distorcida	 do	 tempo,	 alucinações	 visuais,	 auditivas	 e</p><p>olfatórias	(KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>Dependendo	do	local	em	que	os	disparos	neuronais	se	originam,	os	sin-</p><p>tomas	apresentados	são	diferentes.	Como	exemplo	podemos	citar	uma	descar-</p><p>ga	elétrica	nos	neurônios	do	córtex	motor,	em	que	o	paciente	é	acometido	por</p><p>movimentos	involuntários	e	convulsão	generalizada.	Felizmente,	as	convulsões</p><p>podem	 ser	 controladas	 com	 tratamento	medicamentoso	 em	 aproximadamente</p><p>75%	dos	pacientes.	Geralmente,	o	tratamento	engloba	uma	associação	de	medi-</p><p>camentos	para	otimizar	os	resultados.	Você	deve	se	perguntar,	mas	o	que	causa</p><p>a	epilepsia,	afinal?	Na	maioria	dos	casos,	a	causa	da	epilepsia	é	desconhecida,</p><p>sabe-se	que	alguns	casos	são	provenientes	de	alterações	genéticas,	estruturais	ou</p><p>metabólicas	(BROWNE;	HOLMES,	2008;	FISHER	et al.,	2014;	KATZUNG;	TRE-</p><p>VOR,	2017).	As	crises	epilépticas	são	classificadas	em	dois	grupos:</p><p>Crises focais:	 envolvem	 somente	 uma	 parte	 do	 cérebro,	 geralmente	 a</p><p>porção	de	um	dos	lobos.	Os	sintomas	dependem	do	local	da	origem	e	da	extensão</p><p>da	descarga	neuronal.	As	crises	focais	podem	evoluir	para	crises	tônico-clônicas</p><p>generalizadas.</p><p>Crises generalizadas: podem	iniciar	num	local	específico	e	avançar	para</p><p>os	dois	hemisférios	cerebrais.	Normalmente,	o	paciente	tem	perda	imediata	da</p><p>consciência.	Observe	o	quadro	a	seguir.</p><p>QUADRO 12 – TIPOS DE CRISES EPILÉPTICAS</p><p>Tônico-</p><p>clônicas:</p><p>Ocorre</p><p>perda	da</p><p>consciência,</p><p>seguida	das</p><p>fases	tônica</p><p>(contração</p><p>contínua)</p><p>e	clônica</p><p>(contração e</p><p>relaxamento).</p><p>Ausências:</p><p>Envolvem</p><p>uma	perda</p><p>breve	e</p><p>autolimitada</p><p>da	consciência.</p><p>Normalmente</p><p>acometem</p><p>crianças,</p><p>as	quais</p><p>permanecem</p><p>com	o	olhar</p><p>fixo	com</p><p>piscadas</p><p>rápidas.</p><p>Mioclônicas:</p><p>Episódios</p><p>curtos	de</p><p>contração</p><p>muscular</p><p>que	podem</p><p>durar	vários</p><p>minutos.</p><p>Geralmente,</p><p>ocorrem	após</p><p>o	despertar</p><p>com	breves</p><p>contrações</p><p>espasmódicas</p><p>dos	membros.</p><p>Clônicas:</p><p>Se	dife-</p><p>renciam</p><p>das	crises</p><p>mioclônicas</p><p>pelo	maior</p><p>comprome-</p><p>timento	da</p><p>consciência.</p><p>Tônicas:</p><p>Envolvem</p><p>aumento</p><p>do	tônus</p><p>muscular.</p><p>Atônicas:</p><p>Ocorre</p><p>perda	súbita</p><p>de	tônus</p><p>muscular.</p><p>Também	são</p><p>denominadas</p><p>de	ataques	de</p><p>queda.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>167</p><p>3.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIEPILÉPTICOS</p><p>Os	fármacos	antiepilépticos	(ou	anticonvulsivantes)	suprimem	as	crises,</p><p>mas	não	curam	a	epilepsia.	Os	principais	mecanismos	envolvem:</p><p>1)	Potencialização	da	neurotransmissão	inibitória	GABAérgica.</p><p>2)	Bloqueio	dos	canais	de	sódio	ou	cálcio	dependentes	de	voltagem.</p><p>3)	Redução	da	neurotransmissão	excitatória	mediada	pelo	glutamato	(principal</p><p>neurotransmissor	excitatório	do	SNC).</p><p>QUADRO 13 – RESUMO DOS PRINCIPAIS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS</p><p>Fármaco Mecanismo de</p><p>ação</p><p>Efeitos</p><p>esperados Usos clínicos Efeitos adversos</p><p>Carbamaze-</p><p>pina</p><p>Bloqueio	dos</p><p>canais	de	sódio.</p><p>Inibem	os</p><p>potenciais	de</p><p>ação	repetitivos</p><p>no	foco	epilético</p><p>e	evitam	seu</p><p>alastramento.</p><p>É	eficaz	nas</p><p>crises	focais,</p><p>nas	convulsões</p><p>tônico-clônicas</p><p>generalizadas,</p><p>na	neuralgia</p><p>do	trigêmeo	e</p><p>nos	transtornos</p><p>bipolares	(uso</p><p>off label).</p><p>Hiponatremia,</p><p>fadiga,	tonturas,</p><p>sonolência	e	visão</p><p>turva.	Neutropenia,</p><p>leucopenia,</p><p>trombocitopenia,</p><p>pancitopenia</p><p>e	anemias.</p><p>Raramente	pode</p><p>estar	associada</p><p>com	síndrome	de</p><p>Steven-Johnson.</p><p>Ácido</p><p>valproico</p><p>Múltiplos	meca-</p><p>nismos	que	in-</p><p>cluem	bloqueio</p><p>dos	canais	de</p><p>sódio,	bloqueio</p><p>da	gabatransa-</p><p>minase	e	ações</p><p>nos	canais	de</p><p>cálcio	tipo	T.</p><p>Produz	um	am-</p><p>plo	espectro	de</p><p>ações	contra	as</p><p>crises	epilépti-</p><p>cas.</p><p>Inibem	os	po-</p><p>tenciais	de	ação</p><p>e	aumentam	a</p><p>neurotransmissão</p><p>mediada	pelo</p><p>GABA.</p><p>Eficaz	no</p><p>tratamentodas</p><p>epilepsias	focais</p><p>e	primárias</p><p>generalizadas.</p><p>Aumento	de</p><p>peso,	náuseas,</p><p>tremores,	queda	de</p><p>cabelos,	distúrbios</p><p>gastroinstestinais,</p><p>lesão	hepática	e</p><p>sedação.	Podem</p><p>causar	insuficiência</p><p>hepática,</p><p>pancreatite	e	efeitos</p><p>teratogênicos.</p><p>168</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>Benzodiaze-</p><p>pínicos</p><p>Conforme</p><p>já	estudado</p><p>no	capítulo</p><p>anterior,	os</p><p>BDZ	se	ligam</p><p>aos	receptores</p><p>do	GABA,	que</p><p>são	inibitórios,</p><p>aumentando	a</p><p>hiperpolarização</p><p>da	célula</p><p>neuronal.</p><p>O	aumento	da</p><p>neurotransmissão</p><p>inibitória	media-</p><p>da	pelo	GABA</p><p>reduz	a	taxa	de</p><p>disparos	neuro-</p><p>nais.</p><p>São	usados</p><p>principalmente-</p><p>em	emergências</p><p>ou	em	crises</p><p>agudas,	devido</p><p>a	sua	tolerância.</p><p>Entretanto,</p><p>clonazepame</p><p>clobazam-</p><p>podem	ser</p><p>prescritos	como</p><p>adjuvantes	no</p><p>tratamento.</p><p>Tendência	à</p><p>dependência</p><p>e	à	tolerância,</p><p>depressão	aditiva</p><p>do	SNC	com	o</p><p>etanol	e	outras</p><p>substâncias.</p><p>Podem	causar</p><p>perda	da</p><p>memória	recente,</p><p>perturbação	da</p><p>função	intelectual	e</p><p>da	destreza	manual;</p><p>A	interrupção</p><p>abrupta	pode</p><p>causar	convulsões.</p><p>Barbitúricos</p><p>Também	já</p><p>foram	estudados</p><p>no	capítulo</p><p>anterior,	os</p><p>barbitúricos</p><p>como	o</p><p>fenobarbital</p><p>se	ligam	a</p><p>subunidades</p><p>dos	receptores</p><p>GABA,</p><p>aumentando</p><p>a	duração</p><p>de	abertura</p><p>dos	canais	de</p><p>cloreto.</p><p>Aumentam	a</p><p>hiperpolariza-</p><p>çãoda	membrana</p><p>neuronal.</p><p>Apresentam</p><p>efeitos	em</p><p>todos	os	tipos</p><p>de	epilepsia,</p><p>exceto	crises</p><p>de	ausência.</p><p>Atualmente	têm</p><p>sido	largamente</p><p>substituídos	por</p><p>antiepilépticos</p><p>mais	modernos.</p><p>Graves	efeitos</p><p>depressores	sobreo</p><p>SNC	dependendo</p><p>da	dose.</p><p>Alta	tendência	à</p><p>dependência.</p><p>Grave	síndrome	de</p><p>abstinência.</p><p>Depressão	aditiva</p><p>com	o	etanol;</p><p>Induçãoenzimática</p><p>severa	causando</p><p>várias	interações</p><p>medicamentosas.</p><p>Etossuxi-</p><p>mida</p><p>Bloqueio	dos</p><p>canais	de	cálcio.</p><p>Reduz	a</p><p>propagação	da</p><p>atividade	elétrica</p><p>anormal	no</p><p>cérebro.</p><p>É	usada	no</p><p>tratamento</p><p>de	crises	de</p><p>ausência.</p><p>Sonolência,</p><p>hiperatividade,</p><p>náuseas,	distúrbios</p><p>gastrointestinais,</p><p>aumento	de	peso,</p><p>letargia,	erupções</p><p>cutâneas.	A</p><p>interrupção	abrupta</p><p>pode	causar</p><p>convulsões.</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>169</p><p>Felbamato</p><p>Apresenta	múl-</p><p>tiplosmecanis-</p><p>mos:	bloqueio</p><p>de	canais	de</p><p>sódio	e	de	cálcio,</p><p>competem	com</p><p>o	local	de	liga-</p><p>ção	daglicina	no</p><p>receptor	de	glu-</p><p>tamato	N-me-</p><p>til-D-aspartato</p><p>(NMDA),	poten-</p><p>cializam	a	ação</p><p>do	GABA.</p><p>O	amplo	espectro</p><p>de	ação	é	devido</p><p>aos	diferentes</p><p>efeitos	inibitórios</p><p>mediados</p><p>pelos	múltiplos</p><p>mecanismos	de</p><p>ação.</p><p>Usado	apenas</p><p>em	epilepsias</p><p>refratárias</p><p>(particularmen-</p><p>te	a	síndrome</p><p>Lennox-Gas-</p><p>taut)	devido	aos</p><p>graves	efeitos</p><p>adversos.</p><p>Insônia,	tonturas,</p><p>cefaleia,	ataxia,</p><p>aumento	de	peso	e</p><p>irritabilidade.</p><p>Anemia	aplástica</p><p>e	insuficiência</p><p>hepática.</p><p>Fenitoína</p><p>Bloqueio	dos</p><p>canais	de	sódio.</p><p>Inibem	os</p><p>potenciais	de</p><p>ação	repetitivos.</p><p>É	eficaz	no</p><p>tratamento</p><p>das	crises</p><p>focais	e	crises</p><p>tônico-clônicas</p><p>generalizadas</p><p>e	no	estado</p><p>epilético.</p><p>Hiperplasia</p><p>gengival,</p><p>hirsutismo,</p><p>confusão	mental,</p><p>visão	dupla,	ataxia,</p><p>sedação,	tonturas.</p><p>Raramente	pode</p><p>ocorrer	síndrome</p><p>de	Stevens	Johnson,</p><p>potencialmente</p><p>fatal.</p><p>Gabapen-</p><p>tina</p><p>O	mecanismo</p><p>de	ação	exato	é</p><p>desconhecido.</p><p>É	um	análogo</p><p>do	GABA,</p><p>mas	não	atua</p><p>nos	receptores</p><p>gabaérgicos.	Os</p><p>efeitos	causados</p><p>não	foram</p><p>elucidados.</p><p>Atua	como</p><p>auxiliar	nas</p><p>crises	focais	e	no</p><p>tratamento	da</p><p>neuralgiapós-</p><p>herpética.</p><p>Sonolência	branda,</p><p>tonturas,	ataxia,</p><p>aumento	de</p><p>peso	e	diarreia.</p><p>Tem	a	vantagem</p><p>de	apresentar</p><p>poucasinterações</p><p>medicamentosas.</p><p>Lamotrigina</p><p>Bloqueio	dos</p><p>canais	de	sódio	e</p><p>de	cálcio.</p><p>Amplo	espectro</p><p>de	efeitos	anti-</p><p>convulsivantes.</p><p>É	eficaz	em</p><p>vários	tipos</p><p>de	crises,</p><p>incluindo	focais,</p><p>generalizadas,</p><p>de	ausência</p><p>e	deLennox-</p><p>Gestaut.</p><p>Também	eficaz</p><p>no	transtorno</p><p>bipolar.</p><p>Sonolência,</p><p>tonturas,	náusea,</p><p>cefaleia	e	diplopia.</p><p>Síndrome	de</p><p>Stevens-Johnson,</p><p>potencialmente</p><p>fatal.</p><p>Oxcarbaze-</p><p>pina</p><p>Bloqueio	dos</p><p>canais	de	sódio.</p><p>Previne	o</p><p>alastramento</p><p>das	descargas</p><p>elétricas</p><p>anormais.</p><p>É	usada	em</p><p>adultos	e</p><p>crianças	com</p><p>crises	de	ataque</p><p>focal.</p><p>Hiponatremia,</p><p>náuseas,	urticária,</p><p>cefaleia,	diplopia,</p><p>sedação,	tonturas,</p><p>vertigens,	ataxia.</p><p>170</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>Pregabalina</p><p>Se	liga	a	uma</p><p>subunidade</p><p>específica	nos</p><p>canais	de	cálcio.</p><p>Inibe	a	neuro-</p><p>transmissão</p><p>excitatória.</p><p>Apresenta</p><p>eficácia	em</p><p>crises	de</p><p>início	focal,</p><p>neuropatia</p><p>periférica</p><p>diabética,</p><p>neuralgia</p><p>pós-herpética	e</p><p>fibromialgia.</p><p>Aumento	de</p><p>peso,	sonolência,</p><p>tonturas,	cefaleia,</p><p>diplopia	e	ataxia.</p><p>Topiramato</p><p>Bloqueio	dos</p><p>canaisde	sódio,</p><p>redução	das</p><p>correntes	de</p><p>cálcio,	inibe</p><p>a	anidrase</p><p>carbônica	e	pode</p><p>atuar	em	locais</p><p>do	glutamato</p><p>(NMDA).</p><p>Múltiplos</p><p>mecanismos</p><p>que	reduzem	a</p><p>neurotransmissão</p><p>excitatória.</p><p>Eficaz	em</p><p>epilepsias</p><p>parciais	e</p><p>primárias</p><p>generalizadas.</p><p>Também	usada</p><p>no	tratamento</p><p>da	enxaqueca.</p><p>Sonolência,</p><p>perda	de	peso,</p><p>parestesias,	cálculos</p><p>renais,	glaucoma,</p><p>sudorese	reduzida,</p><p>hipertermia.</p><p>Vigabatrina</p><p>Inibe	de	forma</p><p>irreversível</p><p>a	GABA-</p><p>transaminase</p><p>(enzima	que</p><p>metaboliza	o</p><p>GABA).</p><p>Aumenta	a</p><p>neurotransmissão</p><p>inibitória	gabaér-</p><p>gica.</p><p>Praticamente</p><p>não	é	usada.</p><p>Causa	perda	leve</p><p>ou	moderada	do</p><p>campo	visual	em</p><p>cerca	de	30%	dos</p><p>pacientes.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>4 ANTIDEPRESSIVOS</p><p>Em	depressão,	 você	 já	 deve	 ter	 ouvido	 falar.	Quem	nunca	 sentiu	 uma</p><p>tristeza	profunda	que	atire	a	primeira	pedra.	Mas	cuidado,	 tristeza	passageira</p><p>não	é	depressão,	mas	tristeza	profunda	contínua	pode	ser.	A	depressão	é	uma</p><p>doença	que	inclui	sintomas	de	desesperança,	incapacidade	de	sentir	prazer	em</p><p>situações	que	normalmente	eram	prazerosas,	alterações	de	sono	e	apetite,	fadiga,</p><p>ideias	suicidas	e	a	 tal	da	tristeza	 intensa	e	contínua.	Por	outro	 lado,	a	mania	é</p><p>caracterizada	 por	 um	 comportamento	 de	 entusiasmo,	 raiva,	 pensamentos</p><p>acelerados	e	autoconfiança	exacerbada	(APA,	2014;	RANG	et al.,	2016).</p><p>A	 partir	 de	 agora	 estudaremos	 a	 depressão	 e	 os	 episódios	 de	 mania</p><p>(transtorno	 bipolar),	 os	 mecanismos	 neurobiológicos	 subjacentes,	 as	 classes</p><p>de	 fármacos	disponíveise	os	mecanismos	pelos	quais	eles	exercem	seus	efeitos</p><p>farmacológicos.</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>171</p><p>4.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS</p><p>Os	 antidepressivos	 úteis	 clinicamente	 potencializam,	 de	 forma	 direta</p><p>ou	 indireta,	as	ações	dos	neurotransmissores	norepinefrina	e/ou	da	serotonina</p><p>(5-HT)	no	SNC.	Tal	achado,	em	conjunto	com	outras	evidências,	deu	origem	à</p><p>teoria	 das	 aminas	 biogênicas,	 que	 explica	 a	 depressão	 como	 uma	 patologia</p><p>proveniente	 do	 déficit	 de	monoaminas,	 (norepinefrina,	 dopamina,	 serotonina)</p><p>nas	sinapses	neuronais.	Em	contrapartida,	episódios	de	mania	parecem	ser	frutos</p><p>da	 produção	 excessiva	 e	 descontrolada	 desses	 neurotransmissores.	 Todavia,</p><p>apenas	essa	teoria	não	explica	por	que	os	efeitos	farmacológicos	dos	fármacos	na</p><p>neurotransmissão	ocorrem	imediatamente,	ao	passo	que	a	resposta	terapêutica</p><p>observada	no	paciente	só	é	vista	após	semanas.	Vários	estudos	sugerem	que	a</p><p>inibição	da	captação	dos	neurotransmissores	é	apenas	o	primeiro	passo	para	a</p><p>obtenção	dos	efeitos	antidepressivos.	Em	geral,	os	efeitos	na	melhora	do	humor</p><p>só	são	observados	após	duas	semanas	do	início	do	uso	e	o	benefício	máximo	pode</p><p>demorar	até	12	semanas	ou	mais.	(KATZUNG;	TREVOR,	2017;	RANG	et al.,	2016).</p><p>FIGURA 7 – NEUROTRANSMISSÃO NORMAL COM LIBERAÇÃO ADEQUADA DE</p><p>NEUROTRANSMISSORES</p><p>FONTE: Adaptado de <http://bit.ly/3qiXmpG>. Acesso em: 10 ago. 2020.</p><p>172</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>FIGURA 8 – NEUROTRANSMISSÃO COM DÉFICIT DE NEUROTRANSMISSORES NA FENDA</p><p>SINÁPTICA</p><p>FONTE: Adaptado de <http://bit.ly/3qiXmpG>. Acesso em: 10 ago. 2020.</p><p>QUADRO 14 – RESUMO DOS PRINCIPAIS FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS</p><p>Fármaco Mecanismo</p><p>de ação</p><p>Efeitos</p><p>esperados Usos clínicos Efeitos adversos</p><p>Antidepressi-</p><p>vos tricíclicos</p><p>(ADTs):</p><p>Imipramina;</p><p>Amitriptilina;</p><p>Clomipramina;</p><p>Doxepina;</p><p>Trimipramina;</p><p>Desipramina;</p><p>Nortriptilina.</p><p>Bloqueiam	a</p><p>captação	de</p><p>norepinefrina</p><p>e	serotonina</p><p>no	neurônio</p><p>pré-sinápti-</p><p>co,	também</p><p>bloqueiam</p><p>receptores</p><p>serotoninér-</p><p>gicos,	α-a-</p><p>drenérgicos,</p><p>histamínicos	e</p><p>muscarínicos.</p><p>Aumentam	as</p><p>concentrações</p><p>serotonérgicas	e</p><p>noradrenérgicas</p><p>nas	sinapses</p><p>neuronais.</p><p>São	eficazes</p><p>na	depressão</p><p>moderada	a</p><p>grave.	Podem</p><p>ser	usados	em</p><p>alguns	pacientes</p><p>com	transtorno</p><p>de	pânico.	A</p><p>imipramina</p><p>parece	controlar</p><p>a	enurese	em</p><p>crianças.	A</p><p>amitriptilina,	tem</p><p>sido	utilizada</p><p>como	prevenção</p><p>de	crises	de</p><p>enxaqueca	e</p><p>dorneuropática.</p><p>Visão	turva,</p><p>xerostomia,</p><p>retenção	urinária,</p><p>taquicardia</p><p>sinusal,</p><p>constipação,</p><p>agravamento</p><p>do	glaucoma,</p><p>arritmias;</p><p>hipotensão</p><p>ortostática,</p><p>tonturas	e</p><p>taquicardia</p><p>reflexa.	A</p><p>sedação	pode</p><p>ser	significativa,</p><p>também</p><p>apresentam</p><p>estreita	janela</p><p>terapêutica.</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>173</p><p>Inibidores da</p><p>Mono</p><p>-aminoxidade</p><p>(IMAOS):</p><p>Fenelzina;</p><p>Tranilcipro-</p><p>mina;</p><p>Isocarboxazi-</p><p>da;</p><p>Selegilina.</p><p>A	MAO	é	a</p><p>enzima	que</p><p>degrada	os</p><p>excessos	de</p><p>neurotransmis-</p><p>sores	no	SNC</p><p>e	substâncias</p><p>tóxicas	como</p><p>a	tiramina	no</p><p>intestino.</p><p>Os	IMAOs	ina-</p><p>tivam	a	enzima</p><p>MAO.</p><p>Aumentodos</p><p>estoques	de</p><p>norepinefrina,</p><p>serotonina	e</p><p>dopamina	no</p><p>interior	dos</p><p>neurônios	com</p><p>subsequente</p><p>difusão	do</p><p>excesso	destes</p><p>paraa	fenda</p><p>sináptica.</p><p>São	indicados</p><p>para	pacientes	que</p><p>não	respondema</p><p>antidepressivos</p><p>mais	seguros.</p><p>Os	IMAOs	são</p><p>os	fármacos	de</p><p>última	escolha</p><p>devido	aos</p><p>graves	efeitos</p><p>adversos	e	ao</p><p>risco	de	interações</p><p>medicamentosas	e</p><p>alimentares	(com</p><p>alimentos	que</p><p>contém	tiramina).</p><p>O	acúmulo	de</p><p>tiramina	causado</p><p>pelos	IMAOs,</p><p>além	do	aumento</p><p>de	catecolaminas</p><p>circulantes,</p><p>pode	causar</p><p>grave	“crise</p><p>hipertensiva”.</p><p>Outros	potenciais</p><p>efeitos	adversos</p><p>incluem</p><p>sonolência,</p><p>hipotensão</p><p>ortostática,	visão</p><p>turva,	xerostomia</p><p>e	constipação.</p><p>Devido	ao	risco</p><p>de	síndrome	de</p><p>serotonina,	o</p><p>uso	de	IMAO</p><p>com	outros</p><p>antidepressivos	é</p><p>contraindicado.</p><p>Inibidores</p><p>seletivos da</p><p>captação de</p><p>serotonina</p><p>(ISCS):</p><p>Fluoxetina;</p><p>Citalopram;</p><p>Escitalopram;</p><p>Fluvoxamina;</p><p>Paroxetina;</p><p>Sertralina.</p><p>Inibem	de</p><p>forma	seletiva</p><p>a	captação	de</p><p>serotonina</p><p>pelo	bloqueio</p><p>do	seu</p><p>transportador,</p><p>apresentam</p><p>uma</p><p>seletividade</p><p>até	3	mil	vezes</p><p>maior	para</p><p>otransportador</p><p>de	serotonina</p><p>do	que</p><p>para	o	de</p><p>norepinefrina.</p><p>Aumentam	a</p><p>concentração	de</p><p>serotonina	na</p><p>fenda	sináptica.</p><p>A	primeira</p><p>indicação	dos</p><p>ISCSs	é	para	a</p><p>depressão.	Outros</p><p>transtornos</p><p>psiquiátricos	que</p><p>respondem	bem</p><p>aos	ISCSs,	incluem</p><p>o	transtorno</p><p>obsessivo-</p><p>compulsivo,</p><p>pânico,	ansiedade</p><p>generalizada,</p><p>estresse	pós-</p><p>traumático,</p><p>transtorno</p><p>disfórico	pré-</p><p>menstruale</p><p>bulimia.</p><p>Geralmente,	os</p><p>ISCSs	apresentam</p><p>efeitos	adversos</p><p>de	menor</p><p>gravidade</p><p>que	outros</p><p>antidepressivos</p><p>(ADTs	e	IMAOs),</p><p>mas	não	são</p><p>isentos	de</p><p>efeitosadversos,</p><p>pode	ocorrer</p><p>cefaleia,	sudorese,</p><p>ansiedade,</p><p>agitação,	náuseas,</p><p>êmese,	diarreia,</p><p>disfunções</p><p>sexuais,	alterações</p><p>de	peso	e</p><p>distúrbios	do</p><p>sono.</p><p>174</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>Inibidores da</p><p>captação de</p><p>serotonina e</p><p>norepinefrina</p><p>(ICSN):</p><p>Venlafaxina;</p><p>Desvenlafaxi-</p><p>na;</p><p>Duloxetina.</p><p>Inibem	a</p><p>captação	tanto</p><p>de	serotonina</p><p>como	de	nore-</p><p>pinefrina	pelo</p><p>bloqueio	dos</p><p>transportado-</p><p>res.	Ao	contrá-</p><p>rio	dos	ADTs,</p><p>não	bloqueiam</p><p>receptores</p><p>serotoninér-</p><p>gicos,	α-a-</p><p>drenérgicos,</p><p>histamínicos	e</p><p>muscarínicos</p><p>(causando</p><p>menos	efeitos</p><p>adversos).</p><p>Aumentam	a</p><p>concentração</p><p>tanto	de</p><p>serotonina</p><p>como	de</p><p>norepinefrina</p><p>na	fenda</p><p>sináptica.</p><p>Podem	ser	eficazes</p><p>na	depressão	em</p><p>pacientes	que</p><p>não	responderam</p><p>aos	ISCSs.</p><p>Algumas	vezes</p><p>podem	aliviar	a</p><p>dor	neuropática</p><p>diabética</p><p>periférica,	a</p><p>neuralgiapós-</p><p>herpética,	a</p><p>fibromialgia	e	a</p><p>dor	lombar.</p><p>Os	efeitos</p><p>adversos	são</p><p>parecidos	aos</p><p>ISCSs.	Incluem</p><p>cefaleia,	mal-</p><p>estar,	sintomas	de</p><p>gripe,	agitação,</p><p>irritabilidade,</p><p>nervosismo,</p><p>alterações	no</p><p>sono.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>Antidepressivos atípicos:	são	um	grupo	misto	de	fármacos	com	diferentes</p><p>mecanismos	de	ação	mostrados	no	quadro	a	seguir:</p><p>QUADRO 15 – MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS</p><p>Bupropiona:</p><p>Inibe	a	captação</p><p>de	dopamina	e</p><p>norepinefina,</p><p>aliviando	os</p><p>sintomas	de</p><p>depressão.</p><p>Também	é	útil</p><p>em	atenuar	os</p><p>sintomas	de</p><p>abstinência	da</p><p>nicotina. Seu	uso</p><p>deve	ser</p><p>Evitado	em</p><p>pacientes</p><p>com	risco	de</p><p>convulsões	ou</p><p>que	sofrem	de</p><p>transtornos</p><p>alimentares,</p><p>como	bulimia.</p><p>Mirtazapina:</p><p>Mecanismo</p><p>incerto,	é</p><p>antagonista	nos</p><p>receptores	pré-</p><p>sinápticos	α2	e</p><p>5-HT2,	parece</p><p>aumentar	a</p><p>neurotransmissão</p><p>serotonérgica	e</p><p>noradrenérgica.</p><p>Tem	acentuada</p><p>ação	sedativa</p><p>devido	a	sua</p><p>potente	atividade</p><p>anti-histamínica.</p><p>Pode	aumentar	o</p><p>apetite	e	o	peso.</p><p>Nefazodona e</p><p>trazodona:</p><p>São	inibidores</p><p>fracos	da	captação</p><p>de	serotonina.</p><p>Seus	efeitos</p><p>parecem	devido</p><p>ao	bloqueio	dos</p><p>receptores	5-HT2A</p><p>pós-sinápticos.</p><p>São	sedativos</p><p>devido	à	atividade</p><p>bloqueadora</p><p>histaminérgica.</p><p>Ambos	são</p><p>antagonistas</p><p>nos	receptores</p><p>α1,	que	pode</p><p>causar	hipotensão</p><p>ortostática	e</p><p>tonturas.</p><p>Vilazodona:</p><p>Inibe	a</p><p>captação	de</p><p>serotonina</p><p>e	é	agonista</p><p>parcial</p><p>5-HT1A</p><p>(o	que	a</p><p>diferencia	dos</p><p>ISCSs).</p><p>Vortioxetina:</p><p>Inibe	a</p><p>captação	de</p><p>serotonina,	é</p><p>agonista</p><p>5-HT1A	e</p><p>antagonista</p><p>5-HT3	e</p><p>5-HT7	(o	que</p><p>a	diferencia</p><p>dos	ISCSs	e	da</p><p>vilazodona).</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>175</p><p>4.2 TRATAMENTO DA MANIA E DO DISTÚRBIO BIPOLAR</p><p>Você	já	disse	ou	ouviu	alguém	falar:	“Fulano	só	pode	ser	bipolar”?	Con-</p><p>sidero	essa	expressão	um	tanto	pejorativa	e	não	deveria	ser	usada	desta	forma.</p><p>Pessoas	com	transtorno	bipolar	podem	necessitar	de	tratamento	farmacológico</p><p>e	merecem	 todo	o	 respeito	da	 sociedade.	O	 tratamento	do	 transtorno	bipolar</p><p>teve	significativo	aumento	nos	últimos	anos,	em	parte	devido	ao	maior	entendi-</p><p>mento	do	transtorno,	mas	também	pelo	aumento	de	medicamentos	disponíveis</p><p>no	mercado.	O	lítio	é	usado	nas	crises	agudas	e	como	profilaxia	em	pacientes</p><p>bipolares.	Embora	vários	processos	celulares	sejam	modulados,	seu	mecanismo</p><p>de	ação	não	é	totalmente	elucidado.	O	índice	terapêutico	(grau	de	segurança)	do</p><p>lítio	é	extremamente	baixo.	Os	efeitos	adversos	são	diversos	e	incluem	cefaleia,</p><p>polifagia,	xerostomia,	poliúria,	distúrbios	do	trato	gastrintestinal,	tremores,	ton-</p><p>turas,	cansaço,	dermatites	e	sedação.	Em	doses	elevadas	causam	toxicidade	com</p><p>ocorrência	de	ataxia,	confusão	mental	e	convulsões.	A	eliminação	do	lítio	é	pela</p><p>via	renal,	por	isso	seu	uso	em	pacientes	com	insuficiência	renal	não	é	indicado.</p><p>Outros	estabilizadores	de	humor	usados	no	transtorno	bipolar	 incluem	os	an-</p><p>tiepilépticos	como	a	carbamazepina,	ácido	valproico	e	lamotrigina.	Há	também</p><p>os	antipsicóticos	que	podem	amenizar	os	sintomas	de	mania,	entre	ele	estão	a</p><p>clorpromazina,	haloperidol,	risperidona,	olanzapina,	ziprasidona,	aripiprazol	e</p><p>quetiapina	(PHIEL;	KLEIN,	2001;	APA,	2014;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>5 ANTIPSICÓTICOS</p><p>Outra	expressão	muita	usada	na	nossa	sociedade	é:	“Fulano	está	louco;</p><p>Fulano	é	maluco”.	Precisamos	entender	que	a	loucura	não	é	um	termo	científico</p><p>e	não	é	sinônimo	de	esquizofrenia.	O	significado	da	loucura	depende	muito	de</p><p>interesses	pessoais.	Quando	não	concordamos	com	alguém,	sobretudo,	quando	a</p><p>ideia	nos	prejudica,	logo	exclamamos	um:	“Você	está	louco?”</p><p>Diferente	 da	 loucura,	 que	 tem	 diversas	 faces	 e	 vieses	 filosóficos,</p><p>a	 esquizofrenia	 é	 um	 estado	 de	 psicose	 crônica	 incapacitante	 que	 produz</p><p>alucinações,	 principalmente,	 na	 forma	 de	 vozes	 e	 transtornos	 de	 pensamento</p><p>e	de	 comunicação.	Geralmente,	 o	 quadro	 envolve	 componente	genético,	 inicia</p><p>na	 adolescência	 ou	 início	 da	 vida	 adulta	 e	 acomete	 aproximadamente	 1%	 da</p><p>população.	Os	medicamentos	antipsicóticos,	também	denominados	neurolépticos</p><p>ou	tranquilizantes	maiores,	são	usados	no	tratamento	da	esquizofrenia	e	de	outras</p><p>condições	psicóticas	e	estados	de	mania,	não	curam	o	paciente,	apenas	aliviam	a</p><p>intensidade	e	frequência	de	alucinações,	mas	infelizmente	inclui	um	amplo	leque</p><p>de	efeitos	adversos	(APA,	2014;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>São	 inúmeras	as	hipóteses	e	 teorias	que	tentam	explicar	a	etiologia	dos</p><p>distúrbios	esquizofrênicos,	atualmente	são	três	as	teorias	mais	aceitas:</p><p>176</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>1) Hipótese dopaminérgica: defende	uma	atividade	exacerbada	e	descontrolada</p><p>de	 neurônios	 dopaminérgicos	 nas	 vias	mesolímbicas	 por	 várias	 evidências:</p><p>a)	 Vários	 antipsicóticos	 bloqueiam	 os	 receptores	 D2,	 sobretudo,	 no	 sistema</p><p>mesolímbico	e	no	estriado,	o	que	inclui	agonistas	parciais	da	dopamina,	como</p><p>o	 aripiprazol;	 b)	 É	 comprovado	 que	 fármacos	 que	 aumentam	 a	 atividade</p><p>dopaminérgica,	como	a	levodopa	e	as	anfetaminas,	agravam	a	esquizofrenia;	c)</p><p>A	densidade	de	receptores	dopaminérgicos	post mortem	no	cérebro	de	pacientes</p><p>esquizofrênicos	sem	tratamento	é	elevada.</p><p>2) Hipótese serotonérgica:	aponta	para	uma	estimulação	excessiva	de	receptores</p><p>serotonérgicos	 5-HT2A	 e	 5-HT2C,	 os	 quais	 parecem	 constituir	 a	 base	 dos</p><p>efeitos	 alucinatórios.	 Estudos	 constataram	 que	 o	 bloqueio	 dos	 receptores</p><p>5-HT2A	representa	a	chave	no	mecanismo	de	ação	dos	antipsicóticos	atípicos</p><p>e	 por	 coincidência	 ou	 não,	 as	 drogas	 alucinógenas	 indólicas,	 como	 o	 LSD</p><p>(dietilamida	do	ácido	lisérgico)	e	a	mescalina,	são	agonistas	da	serotonina.</p><p>3) Hipótese glutamatérgica:	é	uma	hipótese	complexa	e	incerta.	Sabemos	que	o</p><p>glutamato	é	o	principal	neurotransmissor	excitatório	do	SNC.	Substâncias	que</p><p>inibem	os	receptores	glutamatérgicos	NMDA	como	a	fenciclidina	e	a	cetamina,</p><p>exacerbam	tanto	o	comprometimento	cognitivo	como	a	psicose	em	pacientes</p><p>com	 esquizofrenia.	Acredita-se	 que	 uma	 hipofunção	 dos	 receptores	NMDA</p><p>também	contribui	para	a	esquizofrenia	(STAHL,	2008;	GROSS	e	GEYER,	2012;</p><p>RANG	et al.,	2016).</p><p>FIGURA 9 – REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DAS VIAS ENVOLVIDAS NOS SINTOMAS DA</p><p>ESQUIZOFRENIA</p><p>FONTE A autora (2020)</p><p>Importante	 você	 não	 esquecer	 que	 os	 antipsicóticos	 são	 divididos	 em</p><p>duas	gerações:</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>177</p><p>Antipsicóticos de primeira geração ou típicos: também	 denominados</p><p>antipsicóticos	 tradicionais,	 típicos	 ou	 convencionais,	 inibem	 de	 forma</p><p>competitiva	os	receptores	D2	da	dopamina.	São	os	que	mais	causam	os	sintomas</p><p>extrapiramidais	(transtornos	de	movimento).</p><p>Antipsicóticos de segunda geração: também	 conhecidos	 como</p><p>antipsicóticos	atípicos,	apresentam	menor	incidência	de	sintomas	extrapiramidais</p><p>e	por	isso	são	a	primeira	escolha	no	tratamento.	Por	outro	lado,	são	relacionados</p><p>com	maior	 risco	 de	 desenvolvimento	 de	 diabetes,	 aumento	 de	 colesterol	 e	 de</p><p>peso.	 Estes	 fármacos	 exercem	 sua	 ação	 devido	 ao	 bloqueio	 dos	 receptores	 de</p><p>serotonina	e	dopamina.</p><p>5.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS</p><p>Tanto	os	antipsicóticos	de	primeira,	quanto	os	de	segunda	geração	parecem</p><p>reduzir	as	alucinações	(sintomas	“positivos”),	devido	ao	bloqueio	dos	receptores</p><p>D2	no	 sistema	mesolímbico	do	SNC.	Por	outro	 lado,	os	 sintomas	“negativos”,</p><p>(embotamento	 emocional,	 apatia,	 desatenção,	 isolamento	 social,	 déficit</p><p>cognitivo)	 não	 respondem	 de	 forma	 efetiva	 ao	 tratamento	 com	 antipsicóticos</p><p>de	primeira	geração.	Fármacos	de	segunda	geração,	 como	a	clozapina,	podem</p><p>reduzir	parcialmente	os	sintomas	negativos.	Grande	parte	dos	antipsicóticos	de</p><p>segunda	geração	parecem	atuar	por	um	misto	de	mecanismos,	especialmente	pela</p><p>inibição	dos	receptores	serotonérgicos,	principalmente	o	5-HT2A.	A	clozapina,</p><p>por	exemplo,	apresenta	elevada	afinidade	pelos	receptores	dopaminérgicos	D1</p><p>e	D4,	 serotonérgicos	 5-HT2,	muscarínicos	 e	α-adrenérgicos,	mas	 também	atua</p><p>como	fraco	antagonista	no	receptor	D2.	Assim	como	a	olanzapina,	a	risperidona</p><p>bloqueia	os	receptores	5-HT2A	de	forma	mais	intensa	do	que	o	receptor	D2.	Por</p><p>outro	lado,	a	quetiapina	bloqueia	de	forma	menos	potente	os	receptores	5-HT2A</p><p>do	que	os	receptores	D2	(STAHL,	2008;	BRUNTON;	CHABNER;	KNOLLMANN,</p><p>2012;	RANG	et al.,	2016).</p><p>Principais efeitos adversos dos antipsicóticos: sem	dúvida,	os	sintomas</p><p>extrapiramidais	são	um	dos	mais	 incapacitantes,	 incluem	distonias	(contrações</p><p>musculares	 com	 posturas	 distorcidas),	 sintomas	 parkinsonianos,	 acatisia</p><p>(intranquilidade	do	sistema	motor)	e	discinesia	tardia	(movimentos	involuntários</p><p>de	 língua,	 lábios,	 pescoço,	 tronco	 e	 membros).	 O	 bloqueio	 dos	 receptores</p><p>dopaminérgicos	 na	 via	 nigroestriatal	 provavelmente	 é	 responsável	 por	 tais</p><p>movimentos	indesejados.	Os	antipsicóticos	de	segunda	geração	mostram	menor</p><p>incidência	de	sintomas	extrapiramidais	e	por	 isso	são	a	primeira	escolha.	Para</p><p>muitos	 indivíduos,	 a	 discinesia	 tardia	 pode	 ser	 irreversível	 e	 persistir	mesmo</p><p>após	a	interrupção	do	tratamento.	Acredita-se	que	ela	é	resultado	do	aumento	na</p><p>expressão	de	receptores	dopaminérgicos	que	são	sintetizados	por	um	mecanismo</p><p>compensatório	devido	 ao	bloqueio	prolongado	desses	 receptores	 (BRUNTON;</p><p>CHABNER;	KNOLLMANN,	2012;	RANG	et al.,	2016).</p><p>178</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>Alguns	antipsicóticos	causam	efeitos	anticolinérgicos	 (visão	 turva,	boca</p><p>seca,	confusão	mental,	constipação	e	retenção	urinária).	Tais	efeitos	anticolinérgicos</p><p>podem	diminuir	o	risco	de	aparecimentos	dos	sintomas	extrapiramidais	por	um</p><p>mecanismo	de	equilíbrio	compensatório.	Isto	ocorre	porque	há	um	fino	equilíbrio</p><p>entre	os	efeitos	inibitórios	dos	neurônios	dopaminérgicos	e	os	efeitos	excitatórios</p><p>dos	 neurônios	 colinérgicos.	 O	 bloqueio	 dopaminérgico	 altera	 esse	 equilíbrio,</p><p>aumentando	 a	 influência	 excitatória	 colinérgica,	 que	 promove	 os	 sintomas</p><p>motores	extrapiramidais.</p><p>Os	antipsicóticos	também	podem	bloquear	os	receptores	α-adrenérgicos</p><p>e	promover	hipotensão	ortostática,	além	de	alterar	os	mecanismos	de	regulação</p><p>da	 temperatura	 corporal.	 Com	 o	 bloqueio	 dos	 receptores	 D2	 na	 hipófise,	 os</p><p>antipsicóticos	 aumentam	 a	 liberação	 de	 prolactina	 (hormônio	 que	 estimula</p><p>a	 secreção	 de	 leite	 materno).	Além	 disso,	 ocorre	 sedação	 devido	 ao	 bloqueio</p><p>de	 receptores	 de	 histamina	H1	 e	 disfunção	 sexual	 (STAHL,	 2008;	 BRUNTON;</p><p>CHABNER;	KNOLLMANN,	2012;	RANG	et al.,	2016).</p><p>Você já ouviu falar da síndrome neuroléptica maligna? É uma reação</p><p>idiossincrática potencialmente fatal aos antipsicóticos/neurolépticos, também conhecida</p><p>como síndrome da deficiência aguda de dopamina, ocorre forte rigidez muscular, aumento</p><p>da temperatura corporal, confusão mental, inconsciência, pressão arterial instável, disfunção</p><p>autonômica, insuficiência respiratória, podendo ainda ocorrer rabdomiólise, leucocitose e</p><p>mioglobinemia. Deve ser feita interrupção imediata do antipsicótico e medidas de apoio.</p><p>Os principais agentes implicados na síndrome são o haloperidol e a clorpromazina. O uso</p><p>de dantrolenoou bromocriptinapodem ajudar na reversão do quadro.</p><p>NOTA</p><p>QUADRO 16 – RESUMO DOS PRINCIPAIS ANTIPSICÓTICOS DISPONÍVEIS</p><p>Antipsicóticos</p><p>de primeira</p><p>geração</p><p>Mecanismo</p><p>de ação Uso clínico Efeitos adversos</p><p>Clorpromazina</p><p>Flufenazina</p><p>Tioridazina</p><p>Bloqueio	dos</p><p>receptores	D2.</p><p>Alívio	dos	sintomas</p><p>positivos	na</p><p>esquizofrenia,	fase</p><p>maníaca	do</p><p>transtorno	bipolar.</p><p>Efeitos	antieméticos.</p><p>Moderado	a	alto	risco</p><p>em	causar	sintomas</p><p>extrapiramidais.</p><p>Aumento	de	peso,</p><p>ortostasia,	sedação,</p><p>efeitos	antimuscarínicos,</p><p>hiperprolactinemia.</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>179</p><p>Haloperidol</p><p>Bloqueio	dos</p><p>receptores	D2.</p><p>Alívio	dos</p><p>sintomas	positivos</p><p>na	esquizofrenia,	fase</p><p>maníaca	do	transtorno</p><p>bipolar,	coreia	de</p><p>Huntington,	síndrome</p><p>deTourette.</p><p>Alto	risco	em	causar</p><p>sintomas	extrapiramidais;</p><p>Baixo	potencial	para	causar</p><p>efeitos	antiadrenérgicos</p><p>(ortostasia)	ou</p><p>antimuscaríncios;	baixo</p><p>potencial	para	aumento	de</p><p>peso	e	sedação.</p><p>Antipsicóticos de</p><p>segunda geração</p><p>Mecanismo de</p><p>ação Uso clínico Efeitos adversos</p><p>Aripiprazol;</p><p>Clozapina;</p><p>Olanzapina;</p><p>Quetiapina;</p><p>Risperidona;</p><p>Ziprasidona.</p><p>Bloqueio	dos</p><p>receptores</p><p>5-HT2A</p><p>mais	acentuado</p><p>que	o	bloqueio</p><p>dos	receptores</p><p>D2.</p><p>Melhora	dos	sintomas</p><p>tanto	positivos</p><p>como	negativos	na</p><p>esquizofrenia.</p><p>Efetivos	no	transtorno</p><p>bipolar	(olanzapina	ou</p><p>risperidona).</p><p>Efetivo	na	depressão</p><p>maior	(aripiprazol).</p><p>Baixo	risco	em	causar</p><p>sintomas	extrapiramidais;</p><p>Agranulocitose</p><p>(clozapina),	diabetes</p><p>(clozapina,	olanzapina),</p><p>aumento	de	colesterol</p><p>(clozapina,	olanzapina),</p><p>hiperprolactinemia</p><p>(risperidona),</p><p>prolongamento	do</p><p>intervalo	QT	(ziprasidona),</p><p>ganho	de	peso	(clozapina,</p><p>olanzapina).</p><p>FONTE A autora (2020)</p><p>6 DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS</p><p>Você	sabe	qual	é	a	principal	característica	das	doenças	neurodegenerativas?</p><p>São	doenças	graves	caracterizadas	pela	morte progressiva de neurônios	em	áreas</p><p>específicas,	resultando	em	diversos	distúrbios.</p><p>A	 partir	 de	 agora,	 iremos	 focar	 na	 doença	 de	 Alzheimer	 (DA)	 e	 na</p><p>doença	 de	 Parkinson	 (DP)	 que	 são	 os	 exemplos	 de	 doenças	 degenerativas</p><p>mais	 comuns	 atualmente.	 Peden	 e	 Ironside	 (2012),	 defendem	 que	 os	 erros	 no</p><p>dobramento	 proteico	 com	 agregação	 de	 variantes	 erroneamente	 dobradas	 de</p><p>proteínasfisiológicas	constituem	o	gatilho	inicial	nas	doenças	degenerativas.	As</p><p>intervenções	terapêuticas	atuais	são	paliativas,	estão	voltadas	para	a	compensação,</p><p>pois	não	conseguem	atuar	na	prevenção	ena	reversão	da	morte	neuronal.</p><p>6.1 DOENÇA DE PARKINSON</p><p>É	um	distúrbio	neurológico	progressivo,	caracterizado	por	tremores,	rigi-</p><p>dez	muscular,	lentidão	ao	iniciar	e	executar	movimentos	voluntários	(bradicinesia)</p><p>e	anormalidades	de	postura	e	de	marcha.	A	maioria	dos	pacientes	acometidos	são</p><p>180</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>homens	acima	de	65	anos.	A	causa	dessa	patologia	não	é	totalmente	elucidada,	mas</p><p>parece	estar	relacionada	com	a	degeneração	de	neurônios	dopaminérgicos	na	subs-</p><p>tância	negra	com	consequente	diminuição	das	atividades	da	dopamina	na	região</p><p>do	estriado	(porção	dos	gânglios	basais	relacionados	com	o	controle	motor).</p><p>A	substância	negra	faz	parte	do	sistema	extrapiramidal,	onde	se	originam</p><p>os	neurônios	dopaminérgicos	que	terminam	no	neoestriado.	Neurônios	inibitórios</p><p>GABAérgicos	 também	 conectam	 a	 substância	 negra	 ao	 neoestriado.	 As	 vias</p><p>dopaminérgicas	e	GABAérgicas	atuam	mantendo	um	grau	inibitório	de	ambas</p><p>as	áreas.	Na	doença	de	Parkinson,	a	degeneração	dos	neurônios	dopaminérgicos</p><p>na	 substância	 negra	 resulta	 na	 redução	 da	 influência	 inibitória	 normal	 da</p><p>dopamina	nos	neurônios	colinérgicos	no	neoestriado,	causando	hiperatividade	da</p><p>acetilcolina	pelos	neurônios	estimulantes.	Tais	alterações	complexas	promovem</p><p>perda	do	 controle	dos	movimentos.</p><p>Conforme	vimos	 anteriormente,	 fármacos</p><p>antipsicóticos	de	primeira	 geração	 que	 bloqueiam	 receptores	de	dopamina	no</p><p>cérebro,	podem	produzir	sintomas	de	parkinsonismo	(também	denominado	de</p><p>pseudoparkinsonismo,	parkinsonismo	secundário	ou	sintomas	extrapiramidais).</p><p>De	 forma	 simplificada,	 a	 teoria	mais	 aceita	 que	 explica	 a	 etiologia	 da	 doença</p><p>de	 Parkinson	 aponta	 para	 um	 desequilíbrio	 entre	 os	 neurônios	 colinérgicos</p><p>excitatórios	e	o	número	reduzido	de	neurônios	dopaminérgicos	inibitórios.	Por</p><p>isso,	o	principal	objetivo	do	 tratamento	é	 reestabelecer	os	níveis	de	dopamina</p><p>nos	 gânglios	 basais	 e	 bloquear	 o	 efeito	 excitatório	 dos	 neurônios	 colinérgicos,</p><p>retomando,	assim,	um	certo	equilíbrio	entre	dopamina	e	acetilcolina	(APA,	2014;</p><p>RANG	et al.,	2016).</p><p>Terapia farmacológica na Doença de Parkinson: os	fármacos	disponíveis</p><p>elevam	os	 níveis	 de	 dopamina	 no	 SNC,	 oferecendo	um	 alívio	 temporário	 dos</p><p>sintomas,	mas	não	interrompem	nem	revertem	o	mecanismo	de	neurodegeneração.</p><p>QUADRO 17 – RESUMOS DOS FÁRMACOS UTILIZADOS NA DOENÇA DE PARKINSON</p><p>Fármaco Mecanismo de ação Efeitos Efeitos adversos</p><p>Levodopa</p><p>+ carbidopa</p><p>A	levodopa	é	precursora</p><p>da	dopamina,	é</p><p>transportada	até	o	SNC</p><p>e	lá	é	convertida	em</p><p>dopamina	pela	dopa-</p><p>descarboxilase.</p><p>A	carbidopa	impede</p><p>que	a	levodopa	seja</p><p>convertida	em	dopamina</p><p>antes	de	chegar	no</p><p>SNC,	ela	reduz	a</p><p>dose	necessária	e	a</p><p>toxicidade	da	levodopa;</p><p>a	carbidopa	não	penetra</p><p>no	SNC.</p><p>A	associação	levodopa</p><p>+ carbidopareduz</p><p>significativamente	a</p><p>gravidade	dos	sintomas</p><p>do	Parkinson	nos</p><p>primeiros	anos	de	uso.</p><p>Mas	infelizmente,	ocorre</p><p>redução	da	resposta</p><p>farmacológica	após	o</p><p>terceiro,	quarto	ou	quinto</p><p>ano	de	tratamento.	Não</p><p>impede	a	progressão	da</p><p>degeneração	neuronal.</p><p>Desconforto</p><p>gastrintestinal,</p><p>arritmias,</p><p>discinesias,</p><p>fenômenos	de</p><p>liga-desliga	e</p><p>de	desgaste,</p><p>transtornos	do</p><p>comportamento.</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>181</p><p>Pramipexol</p><p>Bromocriptina</p><p>Apomorfina</p><p>Atuam	como	agonistas</p><p>de	receptores</p><p>dopaminérgicos.</p><p>Reduzem	os	sintomas</p><p>doParkinsonismo,</p><p>atenuamas	flutuações</p><p>naresposta	a	levodopa.</p><p>Náuseas,	vômitos,</p><p>hipotensão</p><p>postural,</p><p>discinesias,</p><p>confusão,</p><p>transtornos</p><p>do	controle</p><p>de	impulso,</p><p>sonolência.</p><p>Rasagilina</p><p>Seleginina</p><p>Inibem	a	enzima</p><p>monoaminoxidade</p><p>(MAO),	enzima	que</p><p>degrada	dopamina.</p><p>Aumenta	as	reservas	de</p><p>dopamina	nos</p><p>neurônios.</p><p>Pode	causar</p><p>síndrome</p><p>serotoninérgica</p><p>com	os	inibidores</p><p>seletivos	da</p><p>recaptação	de</p><p>serotonina	e</p><p>antidepressivos</p><p>tricíclicos.</p><p>Entacapona</p><p>Talcapona</p><p>Inibem	a	catecol-o-metil</p><p>transferase	(COMT)</p><p>na	periferia,	(enzima</p><p>que	também	degrada	a</p><p>dopamina).</p><p>Reduzem	o	metabolismo</p><p>da	levodopa	nos	tecidos</p><p>periféricos	e	prolongam</p><p>a	sua	atividade.</p><p>Náuseas,</p><p>discinesias,</p><p>confusão.</p><p>Benzatropina</p><p>Biperideno</p><p>Triexifenidil</p><p>Antagonizam	receptores</p><p>muscarínicos.</p><p>Diminuem	o	tremor	e	a</p><p>rigidez,	pouco	efeito</p><p>sobre	a	bradicinesia.</p><p>Efeitos</p><p>antimuscarínicos</p><p>clássicos	(sedação,</p><p>midríase,</p><p>retenção	urinária,</p><p>constipação</p><p>intestinal,</p><p>xerostomia.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>6.2 DOENÇA DE ALZHEIMER</p><p>A	 doença	 de	 Alzheimer	 (DA)	 é	 caracterizada	 por	 demência,	 perda</p><p>progressiva	 da	 memória,	 alterações	 cognitivas	 e	 pode	 levar	 a	 um	 quadro</p><p>vegetativo,	 resultando	 em	 morte	 prematura.	 A	 prevalência	 aumenta	 com	 o</p><p>avançar	da	 idade	 e	pode	 acometer	 cerca	de	 20%	dos	 idosos	 acima	de	 85	 anos</p><p>(APA,	2014;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>A	DA	não	tem	uma	causa	bem	definida,	mas	apresenta	três	características</p><p>diferenciais	no	cérebro	dos	pacientes:</p><p>182</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>1)	Acúmulo	de	placas	β-amilóides,	também	denominadas	placas	senis	no	córtex</p><p>cerebral.</p><p>2)	Formação	de	emaranhados	neurofibrilares	compostos	de	proteína	tau.</p><p>3)	Morte	 de	 neurônios	 corticais	 e	 hipocampais,	 especialmente	 neurônios</p><p>colinérgicos	com	adelgaçamento	do	córtex.</p><p>Os	 tratamentos	 disponíveis	 apresentam	 efeitos	 paliativos,	 não	 são</p><p>capazes	de	impedir	a	progressão	da	neurodegeneração	e	não	revertem	o	quadro</p><p>instalado,	 têm	 como	 objetivo	 aumentar	 a	 transmissão	 colinérgica	 no	 SNC	 e</p><p>impedir	as	ações	excitotóxicas	resultantes	da	superestimulação	dos	receptores	de</p><p>glutamato	(NMDA)	em	certas	áreas	do	cérebro.	As	intervenções	farmacológicas</p><p>oferecem	um	benefício	modesto	e	de	curta	duração	(QUERFURTH;	LAFERLA,</p><p>2010;	RANG	et al.,	2016).</p><p>Inibidores da acetilcolinesterase: a	DA	é	associada	com	a	degeneração</p><p>progressiva	 de	 neurônios	 colinérgicos	 e	 consequentemente	 com	 a	 redução	 da</p><p>neurotransmissão	colinérgica	no	córtex,	que	resulta	em	perda	da	memória	e	da</p><p>função	 cognitiva.	Acredita-se	 que	 a	 inibição	da	 acetilcolinesterase	 (AChE)	que</p><p>degrada	acetilcolina	no	SNC	potencializa	a	transmissão	colinérgica	nos	neurônios</p><p>ainda	preservados.	Os	inibidores	da	AChE	usados	na	DA	incluem	donepezila,</p><p>galantamina e rivastigmina.	A	galantaminaparece	aumentar	também	a	ação	da</p><p>acetilcolina	 nos	 receptores	 nicotínicos	 no	 SNC.	No	melhor	 dos	 cenários,	 esses</p><p>fármacos	 promovem	 diminuição	 modesta	 na	 velocidade	 de	 perda	 cognitiva</p><p>nesses	 pacientes.	A	 rivastigminaé	 o	 único	 fármaco	 disponível	 em	 formulação</p><p>transdérmica	 e	 o	 único	 aprovado	 para	 a	 demência	 associada	 com	 a	 doença</p><p>de	 Parkinson.	 Os	 efeitos	 adversos	mais	 comuns	 são	 diarreia,	 náuseas,	 êmese,</p><p>anorexia,	tremores,	bradicardia	e	cãibras	musculares.</p><p>Antagonistas de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA): a	estimulação</p><p>excessiva	 de	 receptores	 glutamatérgicos	 (principalmente	 NMDA),	 parece</p><p>promover	 efeitos	 neurotóxicos,	 e	 por	 isso	 é	 apontada	 como	 um	 importante</p><p>mecanismo	dos	processos	neurodegenerativos.	A	ativação	do	receptor	NMDA</p><p>pelo	glutamato	promove	a	abertura	dos	canais	de	cálcio,	o	excesso	de	cálcio	no	meio</p><p>intracelular	pode	ativar	mecanismos	apoptóticos	(morte	celular	programada).	A</p><p>memantina	é	um	antagonista	do	receptor	NMDA	usada	no	tratamento	da	DA</p><p>moderada	 a	 grave.	 O	 bloqueio	 do	 receptor	 NMDA	 pela	memantina	 limita	 o</p><p>influxo	de	cálcio	nas	células	neuronais,	impedindo	os	mecanismos	citotóxicos.</p><p>Apresenta	poucos	efeitos	adversos	e	no	geral	é	bem	tolerada,	frequentemente	é</p><p>associada	com	um	inibidor	da	AChE	(COLLINGRIDGE	et al.,	2013;	RANG	et al.,</p><p>2016;	KATZUNG;	TREVOR,	2017).</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>183</p><p>Para quem deseja assistir a um bom filme e aprender mais sobre a DA,</p><p>recomendamos “Para Sempre Alice”. É uma história emocionante que conta a vida de Alice,</p><p>uma mulher jovem e ativa de 50 anos que inicia com os primeiros sintomas do Alzheimer.</p><p>O filme faz com que o espectador sinta a dificuldade que a doença causa para o paciente</p><p>e para a família.</p><p>DICAS</p><p>7 FÁRMACOS OPIOIDES</p><p>Qual	é	o	desafio	mais	difícil	para	a	medicina?	Entre	diversos	exemplos</p><p>que	podemos	citar,	alcançar	o	controle	da	dor	é	um	dos	principais.	A	dor	pode</p><p>ser	 aguda,	 crônica,	 inflamatória,	 neuropática,	 pós-operatória,	 entre	 outras,</p><p>caracterizadas	por	uma	sensação	desagradável	que	é	consequência	de	alterações</p><p>neuroquímicas	 complexas	 no	 SNC	 e	 periférico.	 Por	 ser	 um	 sintoma	 subjetivo,</p><p>isto	 é,	 a	 intensidade	varia	 em	cada	 indivíduo,	 o	 tratamento	deve	basear-se	na</p><p>percepção	e	descrição	de	intensidade	de	cada	paciente.	A	dor	é	dividida	em	dois</p><p>tipos	principais:	Nociceptiva e neuropática.	A	dor	neuropática	(como	a	neuralgia</p><p>pós-herpética,	 diabética	 ou	 causada	por	HIV),	 pode	 ser	 tratada	 com	opioides,</p><p>mas	 muitas	 vezes	 respondem	 melhor	 a	 anticonvulsivantes	 e	 antidepressivos.</p><p>Para	o	tratamento	da	dor	crônica	(como	a	dor	causada	pelo	câncer),	os	opioides</p><p>constituem	o	 tratamento	 terapêutico	 em	alguns	pacientes.	Na	dor	nociceptiva,</p><p>que	 é	 causada	por	doenças	 como	a	 artrite	 reumatoide,	por	 exemplo,	 o	uso	de</p><p>analgésicos	não	opioides,	como	os	anti-inflamatórios	não	esteroides	(AINEs),	em</p><p>geral	 apresentam	boas	 respostas	 (ALCOCK,	2017;	KATZUNG;	TREVOR,	2017;</p><p>RANG	et al.,	2016).</p><p>Caro acadêmico!</p><p>Você sabia que a morfina é o protótipo dos agonistas</p><p>opioides? Ela é conhecida há mais de 200 anos por sua capacidade promissora em aliviar</p><p>a dores intensas. A planta papoula é a fonte do ópio. Em 1803, o estudioso Serturner isolou</p><p>um alcaloide puro da papoula que recebeu o nome de morfina em homenagem ao Deus</p><p>grego dos sonhos, Morfeu. Mais de dois séculos se passaram e a morfina continua sendo</p><p>o padrão ouro a partir do qual todos os fármacos com acentuada ação analgésica são</p><p>comparados.</p><p>INTERESSANTE</p><p>184</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>Os	 fármacos	 opioides	 são	 análogos	 à	 morfina	 e	 podem	 ser	 naturais,</p><p>sintéticos	ou	semissintéticos.	Todos	os	opioides	 ligam-se	a	 receptores	opioides</p><p>específicos	no	SNC	para	promover	efeitos	que	mimetizam	a	ação	dos	peptídeos</p><p>endógenos	 (como	 as	 endorfinas,	 encefalinas	 ou	 dinorfinas).	 Os	 opioides</p><p>apresentam	diversos	efeitos,	mas	sua	principal	utilização	é	para	amenizar	a	dor</p><p>intensa.	Infelizmente,	a	grande	disponibilidade	de	opioides	acarretou	ao	abuso</p><p>dos	que	podem	causar	euforia	(KATZUNG;	TREVOR,	2017;	RANG	et al.,	2016).</p><p>Receptores opioides: os	efeitos	mediados	pelos	opioides	envolvem	três</p><p>famílias	de	receptores:	μ	(mi),	κ	(capa)	e	δ	(delta).	A	ação	analgésica	dos	opioides</p><p>é	modulada	 principalmente	 pelos	 receptores	 μ,	 que	 participam	 das	 respostas</p><p>nociceptivas	 térmicas,	mecânicas	 e	químicas.	Os	 receptores	κ	 contribuem	para</p><p>a	analgesia	modulando	a	nocicepção	química	e	térmica.	Os	neurotransmissores</p><p>endógenos,	 como	 as	 encefalinas	 ligam-se	 a	 receptores	 δ	 na	 periferia.	 Não	 se</p><p>esqueça	 de	 que	 os	 receptores	 opioides	 podem	 ser	metabotrópicos,	 (acoplados</p><p>à	 proteína	 G)	 e	 inibir	 a	 adenililciclase	 ou	 estar	 associados	 a	 canais	 iônicos,</p><p>aumentando	o	efluxo	pós-sináptico	de	íons	potássio	ou	reduzindo	o	influxo	pré-</p><p>sináptico	de	íons	cálcio,	o	que	inibe	o	potencial	de	ação	neuronal	e	a	liberação	do</p><p>neurotransmissor	(CORBETT	et al.,	2006;	RANG	et al.,	2016).</p><p>7.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS AGONISTAS OPIOIDES</p><p>A	morfina	é	o	principal	 composto	analgésico	encontrado	no	ópio	e	é	o</p><p>protótipo	 do	 agonista	 μ.	A	 codeína	 é	 outro	 opioidepresente	 no	 ópio,	mas	 em</p><p>concentrações	menores,	e	é	menos	potente	que	a	morfina.	A	morfinae	os	opioides</p><p>em	 geral,	 interagem	 com	 os	 receptores	 opioides	 em	 neurônios	 no	 SNC	 e	 em</p><p>células	 do	 trato	 gastrintestinal	 (TGI)	 e	 da	 bexiga.	A	morfinatambém	 interage</p><p>com	 receptores	 κ	 do	 corno	 dorsal	 da	 medula	 espinal,	 reduzindo	 a	 liberação</p><p>de	 substância	 P	 (responsável	 pela	 percepção	 da	 dor	 na	medula	 espinal).	 Nos</p><p>terminais	nervosos,	parece	 inibir	 a	 liberação	de	 transmissores	 excitatórios	 que</p><p>promovem	os	estímulos	dolorosos	(CORBETT	et al.,	2006;	RANG	et al.,	2016).</p><p>Principais usos terapêuticos dos agonistas opioides:</p><p>Analgesia: os	 opioides	 assim	 como	 a	 morfina,	 promovem	 analgesia,</p><p>aliviam	a	dor	aumentando	o	seu	limiar	na	medula	espinal	e	reduzem	a	percepção</p><p>da	dor	no	cérebro.	É	como	se	os	pacientes	continuassem	com	a	presença	da	dor,</p><p>mas	a	sensação	não	é	mais	desagradável.</p><p>Euforia: os	opioides	causam	sensação	de	bem-estar	e	contentamento	que</p><p>pode	ser	proveniente	da	desinibição	dos	neurônios	dopaminérgicos.</p><p>Respiração: no	centro	respiratório,	causam	depressão	respiratória	pela	des-</p><p>sensibilização	ao	dióxido	de	carbono.	A	depressão	respiratória	é	a	causa	mais	co-</p><p>mum	de	morte	em	casos	de	intoxicação	por	opioides.	A	tolerância	a	esse	efeito	ocor-</p><p>re	rapidamente,	o	que	permite	o	uso	seguro	no	tratamento	da	dor	nas	doses	corretas.</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>185</p><p>Depressão do reflexo da tosse: morfina	 e	 codeína	 apresentam	 ações</p><p>antitussígenas	por	mecanismos	não	bem	elucidados.</p><p>Miose:	a	pupila	puntiforme	é	uma	característica	do	uso	da	morfina	que	resul-</p><p>ta	do	estímulo	dos	receptores	μ	e	κ.	Praticamente	não	há	tolerância	para	este	efeito.</p><p>Êmese: a	morfina	ativa	 a	 zona	quimiorreceptora	na	 área	postrema	que</p><p>causa	êmese	(vômitos).</p><p>TGI:	em	geral,	a	morfinae	outros	opioides	causam	constipação,	com	baixo</p><p>potencial	à	tolerância.	Aliviam	a	diarreia	pela	redução	da	motilidade	e	aumento</p><p>do	tônus	do	músculo	liso	intestinal	e	do	esfíncter	anal.</p><p>Sistema cardiovascular: em	altas	podem	causar	hipotensão	e	bradicardia.</p><p>Estão	contraindicados	em	pacientes	com	lesões	graves	no	cérebro,	uma	vez	que</p><p>devido	 à	 depressão	 respiratória	 e	 à	 retenção	 de	 dióxido	 de	 carbono,	 os	 vasos</p><p>cerebrais	dilatam	e	aumentam	a	pressão	intracraniana.</p><p>Liberação de histamina:	 nos	 mastócitos,	 a	 morfina	 libera	 histamina</p><p>causando	urticária,	 sudorese	e	vasodilatação.	Deve	ser	usada	com	cuidado	em</p><p>pacientes	asmáticos.</p><p>Ações hormonais:	 aumentam	 a	 secreção	 de	 prolactina	 e	 a	 liberação</p><p>de	 hormônio	 do	 crescimento.	 Provocam	 retenção	 urinária	 pelo	 aumento	 do</p><p>hormônio	antidiurético.	Os	opioides	em	geral	não	devem	ser	usados	no	trabalho</p><p>de	parto,	pois	reduzem	a	força,	a	duração	e	a	frequência	das	contrações	uterinas</p><p>(CORBETT	et al.,	2006;	KATZUNG;	TREVOR,	2017;	RANG	et al.,	2016).</p><p>Efeitos adversos:	a	classe	de	opioides	estão	sujeitas	a	causar	vários	efeitos</p><p>adversos,	como	grave	depressão	respiratória	e	a	dosagem	excessiva	pode	causar</p><p>óbito.	 A	 morfinadeve	 ser	 utilizada	 com	 cautela	 em	 pacientes	 asmáticos,	 com</p><p>doenças	 renais	e	hepáticas.	O	uso	prolongado	de	opioides	promove	 tolerância</p><p>aos	 efeitos	 de	 depressão	 respiratória,	 de	 analgesia,	 de	 euforia	 e	 sedação.	 Por</p><p>outro	lado,	a	tolerância	aos	efeitos	de	constrição	pupilar	e	de	constipação	não	são</p><p>comuns.	A	dependência	física	e	psicológica	com	os	opioides	é	bastante	comum	e</p><p>a	retirada	abrupta	promove	respostas	autônomas,	motoras	e	psicológicas	graves</p><p>(KATZUNG;	TREVOR,	2017;	RANG	et al.,	2016).</p><p>186</p><p>UNIDADE 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E PERIFÉRICO</p><p>QUADRO 18 – RESUMO DOS PRINCIPAIS OPIOIDES E SEUS ANTAGONISTAS</p><p>Fármaco Mecanismo</p><p>de ação Efeitos Usos clínicos Efeitos</p><p>adversos</p><p>Agonistas</p><p>opióides:</p><p>Morfina;</p><p>Codeína;</p><p>Fentanila;</p><p>Meperidina;</p><p>Metadona.</p><p>Agonistas	for-</p><p>tes	em	recepto-</p><p>res	μ.</p><p>Afinidadevari-</p><p>ável	em	recep-</p><p>toresκ	e	δ.</p><p>Analgesia;	Alívio</p><p>daansiedade	e</p><p>sedação.</p><p>Redução	da</p><p>motilidade	intes-</p><p>tinal.</p><p>Dor	intensa.</p><p>Adjuvante	na</p><p>anestesia	(fentanila,</p><p>morfina).</p><p>Edemapulmonar</p><p>(morfina).</p><p>Reabilitação	de</p><p>usuários	adictos</p><p>(metadona).</p><p>Depressão</p><p>respiratória.</p><p>Constipação</p><p>intestinal	grave.</p><p>Tendência	à</p><p>adição.</p><p>Convulsões.</p><p>Codeína;</p><p>Hidrocodona.</p><p>São	agonistas</p><p>mais	fracos	do</p><p>que	amorfina.</p><p>Semelhantes	aos</p><p>agonistas	fortes.</p><p>Efeitos	menos</p><p>intensos.</p><p>Dor	leve	a</p><p>moderada.;</p><p>Tosse(codeína).</p><p>Semelhantes	aos</p><p>dos	agonistas</p><p>fortes.</p><p>Agonistas-</p><p>antagonistas</p><p>opioides</p><p>Buprenorfina.</p><p>Agonista</p><p>parcial	em</p><p>receptor	μ.</p><p>Antagonista</p><p>em	receptor	κ.</p><p>Semelhante	aos</p><p>agonistas	fortes,</p><p>mas	podem	anta-</p><p>gonizar	os	efeitos</p><p>destes.</p><p>Reduz	o	desejo-</p><p>compulsivo	por</p><p>álcool.</p><p>Dor	moderada.</p><p>Podem</p><p>precipitar</p><p>síndrome	de</p><p>abstinência.</p><p>Antitussíge-</p><p>nos</p><p>Dextrometor-</p><p>fano;</p><p>Levopropoxi-</p><p>feno.</p><p>Mecanismo</p><p>pouco</p><p>elucidado.</p><p>Reduz	o	reflexo</p><p>da	tosse.</p><p>Dextrometorfano</p><p>e</p><p>levopropoxifeno</p><p>não	atuam	como</p><p>analgésicos.</p><p>Tosse	debilitante</p><p>aguda.</p><p>Efeitos	adver-</p><p>sos	mínimos</p><p>quandoadminis-</p><p>trados	correta-</p><p>mente.</p><p>Antagonistas</p><p>Opioides</p><p>Naloxona;</p><p>Naltrexona.</p><p>Atuam</p><p>bloqueando	os</p><p>receptores	μ,</p><p>κ	e	δ.</p><p>Antagoniza	rapi-</p><p>damentetodos	os</p><p>efeitos	opioides.</p><p>Intoxicação	por</p><p>opioides.</p><p>É	usada	no</p><p>tratamento	da</p><p>dependência	de</p><p>álcool	e	nicotina	e</p><p>quando	associada	a</p><p>bupropiona,	pode</p><p>ser	efetiva	na	perda</p><p>de	peso.</p><p>Podem</p><p>precipitar</p><p>síndrome</p><p>deabstinência</p><p>em	usuários</p><p>dependentes.</p><p>TÓPICO 2 — FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL</p><p>187</p><p>Outros</p><p>analgésicos</p><p>centrais</p><p>Tramadol.</p><p>Efeitos	mistos:</p><p>Agonistafraco</p><p>em	receptores</p><p>μ,	inibidor</p><p>moderado	do</p><p>transportador</p><p>de	recaptação</p><p>de	serotonina,</p><p>inibidor</p><p>fraco	do</p><p>transportador</p><p>de	recaptação</p><p>de</p><p>norepinefrina.</p><p>Analgesia.</p><p>Dor	moderada.</p><p>Adjuvante</p><p>dosopioides</p><p>nasdorescrônicas.</p><p>do Egito, que data aproximadamente</p><p>de 1500 a.C. (Figura 2). Neste papiro existem cerca de 700 formulações com extratos</p><p>de diferentes plantas como romã, babosa e coentro, sendo utilizados com as mais</p><p>variadas finalidades. É importante ressaltar que nesta época a farmacologia ainda</p><p>era considerada uma forma de ciência oculta, e seu conhecimento era permitido</p><p>a poucos membros das sociedades antigas. O termo utilizado pelos detentores</p><p>destes conhecimentos das interações de substâncias químicas e do corpo era</p><p>Alquimia (HAAS, 1999).</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>6</p><p>FIGURA 2 – O PAPIRO DE EBERS, UM DOS MAIS ANTIGOS REGISTROS DO USO DE</p><p>MEDICAMENTOS</p><p>FONTE: <https://maestrovirtuale.com/wp-content/uploads/2019/10/Papyrus_Ebers.png>.</p><p>Acesso em: 11 maio 2020.</p><p>À medida que os séculos passaram, a ciência continuou evoluindo na</p><p>utilização de produtos derivados de plantas. Grandes nomes merecem destaque,</p><p>como o grego Pedânio Dioscórides (77 d.C.), que deixou um vasto material em</p><p>seu livro “De Materia Medica”, com mais de 900 preparações de uma infinidade</p><p>de plantas. Claudio Galeno, médico e filosofo romano, escreve em 150 d.C. "De</p><p>succedanus" ou “drogas paralelas”, sendo este um material contendo uma lista</p><p>de substâncias químicas que apresentavam ações idênticas, além de novas</p><p>formulações não indicadas por Dioscórides, alguns anos antes (MANDAL;</p><p>MANDAL; DAS, 2015).</p><p>Mesmo com o rico conhecimento desenvolvido nos séculos anteriores,</p><p>foi com Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim, conheci-</p><p>do como Paracelso, no século XV, que a farmacologia ganha contribuições mais</p><p>relevantes. Considerado por muitos como pai da Farmacologia, Bioquímica e</p><p>Toxicologia, é famoso por definir que “o que difere o veneno do remédio é a</p><p>dose”. Suas observações somadas aos movimentos iluministas, que ocorreriam</p><p>nos próximos séculos, contribuíram muito para o pensamento científico e conhe-</p><p>cimento fisiológico, sendo estes pilares fundamentais para o desenvolvimento</p><p>da farmacologia como a ciência que é atualmente (COCKAYNE, 2002).</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA: A CIÊNCIA DOS MEDICAMENTOS</p><p>7</p><p>A partir do século XIX, a farmacologia começa a tomar formas diferentes,</p><p>e a utilizar substâncias químicas sintéticas, ou seja, aquelas que são desenvolvidas</p><p>em laboratório, começam a ser foco de maior interesse dos cientistas da época. Foi</p><p>nesse século que a farmacologia começou a ser vista como a ciência que estuda</p><p>o efeito dos fármacos nos sistemas vivos. Podemos citar que nesse século, por</p><p>exemplo, ocorreu o isolamento da morfina derivada da Papaver somniferum por</p><p>Friedrich Sertürner, em 1804. Em 1818, Joseph Bienaimé Caventou e Pierre Joseph</p><p>Pelletierisola isolam a estriquinina derivada da Strychnos nux-vomica (Pesticida,</p><p>muito usado para matar ratos e responsável por inúmeros envenemantos). Em</p><p>1820, a mesma dupla de cientistas isola com sucesso o quinino, sendo este a base</p><p>até hoje para tratamento de malária e algumas doenças autoimunes. Em 1928,</p><p>Johann Buchner isola a salicilina da casca do salgueiro, usada no tratamento de</p><p>dores e febre, e que serviria como base para formulação da aspirina anos mais</p><p>tarde, em 1897, por Felix Hoffmann. Ainda no final deste século, em 1900, o</p><p>médico Paul Ehrlich introduzia neste ano o termo “receptor” para designar locais</p><p>na superfície das células em que substâncias químicas interagem e, desta forma,</p><p>geram efeitos fisiológicos específicos (Figura 3). Diversos outros estudos notáveis</p><p>foram desenvolvidos no século XIX e permitiram avanços consideráveis no século</p><p>seguinte (RITTER et al., 2020).</p><p>FIGURA 3 – PAUL EHRLICH, CONHECIDO COMO UM DOS PAIS DA FARMACOLOGIA,</p><p>INTRODUZIU O CONCEITO DE RECEPTORES A ESTA CIÊNCIA</p><p>FONTE: <https://www.britannica.com/biography/Paul-Ehrlich>. Acesso em: 11 maio 2020.</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>8</p><p>Ficou interessado no processo de descoberta de medicamentos conduzidos</p><p>no século passado? O documentário “A aventura do antibiótico” relata como estas</p><p>substâncias farmacologicamente ativas foram descobertas e posteriormente desenvolvidas</p><p>para produção em larga escala. Além disso, o documentário ainda aborda a microbiologia.</p><p>Link: https://www.youtube.com/watch?v=XtP7WF8XjXU&t=2631s.</p><p>DICAS</p><p>No século XX, iniciou-se a era biotecnológica da ciência, com a indústria</p><p>de biotecnologia Genetic Engineering Technology (EUA), produzindo insulina hu-</p><p>mana a partir de uma bactéria da espécie Escherichia coli com DNA recombinan-</p><p>te. Nos anos seguintes, a mesma indústria de biotecnologia produz o hormônio</p><p>de crescimento (GH), também com DNA recombinante. Atualmente, a indús-</p><p>tria farmacêutica tem focado grande parte de seus esforços em terapia gênica e</p><p>na imunoterapia, que é o desenvolvimento de anticorpos monoclonais voltados</p><p>para uma série de condições patológicas, como doenças autoimunes, neurodege-</p><p>nerativas e câncer (Figura 4) (BAESHEN et al., 2014; RITTER et al., 2020).</p><p>FIGURA 4 – A IMUNOTERAPIA É UMA DAS VERTENTES ESTUDADAS DA IMUNOFARMACOLOGIA</p><p>FONTE: <https://estudio.r7.com/cura-do-cancer-as-terapias-que-renovam-a-</p><p>esperanca-13112019>. Acesso em: 11 maio 2020.</p><p>TÓPICO 1 — FARMACOLOGIA: A CIÊNCIA DOS MEDICAMENTOS</p><p>9</p><p>Se você quer conhecer mais sobre a história da farmacologia, leia o artigo</p><p>Farmacologia no século XX: a ciência dos medicamentos a partir da análise do livro de</p><p>Goodman e Gilman. Neste artigo, as autoras analisam a apresentação da farmacologia</p><p>como ciência a partir do livro “As bases farmacológicas da terapêutica de Louis</p><p>Goodman e Alfred Gilman”. Link: https://www.scielo.br/pdf/hcsm/v20n2/0104-5970-</p><p>hcsm-S0104-59702013005000007.pdf.</p><p>DICAS</p><p>4 A CIÊNCIA ATUALMENTE</p><p>A indústria farmacêutica é hoje uma das maiores potências mundiais, com</p><p>receitas anuais na casa dos bilhões de dólares. Esta mesma indústria investe todos</p><p>os anos parte de seus lucros na pesquisa e desenvolvimento de novas moléculas,</p><p>sejam elas derivadas de produtos naturais ou sintéticas. A sociedade vem</p><p>adotando hábitos mais saudáveis à medida que os séculos passam, e isso resulta</p><p>no aumento da expectativa de vida populacional. No entanto, com o aumento da</p><p>sobrevida da população, novas doenças começam a aparecer, que outrora não</p><p>eram tão comuns ou simplesmente não eram diagnosticadas corretamente por</p><p>falta de condições tecnológicas. É o caso de doenças neurodegenerativas, doenças</p><p>autoimunes e câncer (DE MEIJER et al., 2013).</p><p>Atualmente, a indústria farmacêutica vê sua receita mais concentrada</p><p>na produção de medicamentos voltados para combate ao câncer, contando com</p><p>mais de 14% deste valor. Na sequência temos medicamentos antirreumáticos,</p><p>antidiabéticos, antivirais e outros. As perspectivas de crescimento de receita para</p><p>esta indústria são de 864 bilhões de dólares em 2018 para 1.222 bilhões de dólares</p><p>já em 2024, um crescimento anualizado de aproximadamente 7% (Figura 5). Estes</p><p>números demonstram um setor industrial sólido, mas que depende inteiramente</p><p>de desenvolvimento tecnológico e conhecimento científico de seus profissionais</p><p>nas mais diferentes áreas da farmacologia (BUCHHOLZ, 2020).</p><p>FIGURA 5 – RECEITA GERADA PARA A INDÚSTRIA POR CLASSE DE MEDICAMENTOS EM 2018 E</p><p>PROJETADO PARA 2024 (BILHÕES DE DÓLARES)</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>10</p><p>FONTE: Adaptado de <https://www.statista.com/chart/18311/sales-revenues-of-drug-classes/>.</p><p>Acesso em: 11 maio 2020.</p><p>Os desafios para a farmacologia no panorama atual são a busca por</p><p>moléculas inovadoras para condições patológicas novas e antigas, porém com</p><p>efeitos adversos mais brandos ou, se possível, inexistentes, quando comparados</p><p>a moléculas já disponíveis no mercado. Além disso, facilitar a adesão terapêutica</p><p>dos pacientes, ou seja, diminuir, a quantidade de comprimidos que um paciente</p><p>deve tomar de um determinado medicamento, sem que sua eficácia terapêutica</p><p>seja afetada. Buscam-se também terapias com alvos específicos, como no câncer,</p><p>onde a quimioterapia (abordagem farmacológica) acaba interagindo não somente</p><p>com as células do tumor, que</p><p>Crises</p><p>convulsivas.</p><p>Risco	de	causar</p><p>síndrome</p><p>serotoninérgica.</p><p>FONTE: A autora (2020)</p><p>188</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>•	 O	sistema	nervoso	central	(SNC)	é	formado	pelo	encéfalo	e	pela	medula	espinal,</p><p>que	comanda	 infinitas	 funções	dentro	de	um	 imenso	circuito	 regulatório	de</p><p>transmissão	de	 informações.	A	 comunicação	 entre	 os	 neurônios	 ocorre	 pela</p><p>liberação	de	um	neurotransmissor	no	neurônio	pré-sináptico	que	se	difunde	na</p><p>fenda	sináptica	até	se	ligar	a	um	receptor	no	neurônio	pós-sináptico.</p><p>•	 A	ansiedade	é	um	distúrbio	do	SNC	onde	a	neurotransmissão	GABAérgica</p><p>(inibitória)	parece	estar	comprometida,	além	de	inúmeros	outros	mecanismos</p><p>ainda	 não	 completamente	 elucidados.	 Os	 benzodiazepínicos	 são	 fármacos</p><p>utilizados	 para	 os	 sintomas	 de	 ansiedade	 e	 insônia,	 além	 disso	 podem	 ser</p><p>eficazes	 no	 tratamento	 da	 epilepsia	 e	 também	 são	 usados	 como	 adjuvantes</p><p>nas	anestesias.	O	mecanismo	de	ação	dos	benzodiazepínicos	consistem	na	sua</p><p>ligação	a	um	local	específico	no	receptor	GABA,	causando	aumento	do	influxo</p><p>de	 íons	 cloro	 para	 dentro	 do	 neurônio	 e	 consequente	 hiperpolarização	 das</p><p>células	neuronais.</p><p>•	 A	epilepsia	 é	 caracteriza	por	 convulsões	provenientes	de	várias	alterações	na</p><p>atividade	elétrica	neuronal,	ocorrem	descargas	excessivas	e	sincronizadas	nos</p><p>neurônios	 cerebrais.	 Os	 fármacos	 antiepilépticos	 (ou	 anticonvulsivantes)	 não</p><p>são	capazes	de	curar	a	epilepsia,	mas	são	eficientes	em	suprimir	as	crises.	Os</p><p>principais	mecanismos	de	ação	destes	fármacos	envolvem	a	potencialização	da</p><p>neurotransmissão	inibitória	mediada	pelo	GABA,	o	bloqueio	dos	canais	de	sódio</p><p>ou	cálcio	dependentes	de	voltagem	e	a	redução	da	neurotransmissão	excitatória</p><p>mediada	pelo	glutamato	(principal	neurotransmissor	excitatório	do	SNC).</p><p>•	 A	depressão	é	caracterizada	por	tristeza	intensa	e	ininterrupta,	sentimento	de</p><p>desesperança,	alterações	de	sono	e	apetite,	fadiga	e	ideias	suicidas.	O	tratamento</p><p>disponível	 atualmente	 inclui	 o	 uso	 de	 antidepressivos	 que	 potencializam,</p><p>direta	 ou	 indiretamente,	 as	 ações	 dos	 neurotransmissores	 norepinefrina	 e/</p><p>ou	 da	 serotonina	 (5-HT)	 no	 SNC.	 Por	mecanismos	 desconhecidos,	 também</p><p>parecem	ser	efetivos	em	alguns	transtornos	de	ansiedade	e	dores	neuropáticas.</p><p>•	 A	esquizofrenia	é	uma	doença	crônica	que	produz	alucinações,	principalmente</p><p>na	forma	de	vozes	e	transtornos	de	pensamento	e	de	comunicação.	O	tratamento</p><p>com	antipsicóticos	não	cura	o	paciente,	apenas	alivia	a	intensidade	e	frequência</p><p>de	alucinações.	Os	antipsicóticos	de	primeira	geração	atuam	bloqueando	os</p><p>receptores	dopaminérgicos	no	sistema	mesolímbico	do	SNC	e	os	de	segunda</p><p>geração	 parecem	 atuar	 pela	 inibição	 dos	 receptores	 serotonérgicos.	 Os</p><p>principais	efeitos	adversos	desses	fármacos	são	os	sintomas	extrapiramidais.</p><p>189</p><p>•	 As	doenças	neurodegenerativas	do	SNC	estudadas	neste	tópico	incluem	a	do-</p><p>ença	de	Alzheimer	e	a	doença	de	Parkinson.	São	doenças	graves	caracterizadas</p><p>pela	morte	progressiva	de	neurônios	 em	áreas	 específicas	do	 cérebro,	 resul-</p><p>tando	em	diversos	distúrbios.	Os	fármacos	disponíveis	são	paliativos,	aliviam</p><p>apenas	os	sintomas	de	forma	muito	discreta	e	não	são	capazes	de	interromper</p><p>os	mecanismos	de	morte	neuronal.</p><p>•	 Por	fim,	estudamos	o	uso	dos	opioides	no	tratamento	da	dor,	fármacos	análogos</p><p>à	 morfina	 que	 podem	 ser	 naturais,	 sintéticos	 ou	 semissintéticos.	 Todos	 os</p><p>opioides	ligam-se	a	receptores	opioides	específicos	no	SNC	para	causar	efeitos</p><p>que	simulam	a	ação	dos	nossos	peptídeos	endógenos	(endorfinas,	encefalinas</p><p>ou	dinorfinas).</p><p>190</p><p>1	 Os	transtornos	de	ansiedade	incluem	características	de	medo	e	ansiedade</p><p>exacerbados	 junto	 com	 perturbações	 comportamentais.	 O	 medo	 ocorre</p><p>como	uma	resposta	à	ameaça	iminente	real,	por	outro	lado	a	ansiedade	é</p><p>a	antecipação	de	ameaça	futura	que	pode	ou	não	se	concretizar.	Com	base</p><p>no	que	você	aprendeu	sobre	os	fármacos	ansiolíticos	e	hipnóticos,	assinale</p><p>a	alternativa	CORRETA:</p><p>a)	(			)	 Os	 benzodiazepínicos	 aumentam	 a	 ligação	 do	 neurotransmissor</p><p>GABA	 ao	 seu	 receptor,	 que	 aumenta	 a	 permeabilidade	 ao	 cloreto</p><p>causando	despolarização	do	neurônio.</p><p>b)	(			)	 A	naloxona	é	antagonista	dos	receptores	de	benzodiazepínicos	usada</p><p>como	antídoto	nas	intoxicações	por	estes	fármacos.</p><p>c)	 (			)	 Um	homem	que	apresenta	convulsões	devido	à	abstinência	do	álcool</p><p>não	 deve	 ser	 tratado	 com	 benzodiazepínicos	 devido	 ao	 risco	 de</p><p>depressão	respiratória.</p><p>d)	(			)	 O	fenobarbital	pode	causar	depressão	respiratória,	que	é	potencializada</p><p>pelo	consumo	de	álcool.</p><p>e)	 (			)	 O	triazolam	é	um	fármaco	de	ação	curta,	por	isso	causa	muita	sedação</p><p>durante	o	dia.</p><p>2	 A	depressão	 inclui	 sintomas	de	 tristeza	profunda,	anedonia,	desânimo	e</p><p>oscilações	de	humor.	Geralmente	é	confundida	com	ansiedade	e	pode	levar</p><p>a	pensamentos	suicidas.	Com	base	no	que	você	aprendeu	sobre	os	fármacos</p><p>antidepressivos,	assinale	a	alternativa	CORRETA:</p><p>a)	(			)	 Uma	mulher	de	30	anos	apresenta	sintomas	depressivos	acompanha-</p><p>dos	de	dor	secundária	a	um	acidente	doméstico	há	quatro	anos.	Os</p><p>exames	realizados	não	apresentaram	alterações	significativas.	Para	o</p><p>caso	apresentado,	o	uso	de	fluoxetina	é	uma	opção	mais	efetiva	que</p><p>a	duloxetina.</p><p>b)	(			)	 A	imipramina	é	um	antidepressivo	ISCS	que	apresenta	alto	risco	de</p><p>ortostasia	em	idosos	e	deve	ser	evitada	devido	aos	perigos	de	quedas.</p><p>c)	 (			)	 A	mirtazapina	é	um	ISCS	usada	no	tratamento	do	transtorno	bipolar.</p><p>d)	(			)	 A	duloxetina	é	um	ICSN	que	apresenta	melhor	perfil	terapêutico	para</p><p>o	manejo	de	depressão	acompanhada	de	sintomas	de	dor.</p><p>3	 Os	 antidepressivos	 são	 fármacos	 usados	 no	 tratamento	 da	 depressão	 e/</p><p>ou	ansiedade	que	atuam	no	controle	e	modulação	de	neurotransmissores</p><p>do	 sistema	 nervoso	 central.	 Baseado	 no	 que	 você	 aprendeu	 sobre	 os</p><p>antidepressivos,	associe	os	itens,	utilizando	o	código	a	seguir:</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>191</p><p>I-	 Inibição	seletiva	da	captação	de	serotonina.</p><p>II-	 Inibição	da	captação	de	serotonina	e	noraepinefrina.</p><p>III-	 Inibição	da	monoaminoxidade.</p><p>IV-	 Inibição	 da	 captação	 de	 serotonina	 e	 norepinefrina	 com	 bloqueio</p><p>muscarínico	e	histamínico.</p><p>V-	 Inibição	da	captação	de	dopamina	e	norepinefina.</p><p>(			)	 Bupropiona.</p><p>(			)	 Fluoxetina,	sertralina,	citalopram	e	paroxetina.</p><p>(			)	 Desvenlafaxina,	duloxetina	e	venlafaxina.</p><p>(			)	 Fenelzina	e	seleginina.</p><p>(			)	 Amitriptilina	e	imipramina.</p><p>Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:</p><p>a)	(			)	 V	–	I	–	II	–	III	–	IV.</p><p>b)	(			)	 I	–	II	–	III	–	IV	–	V.</p><p>c)	 (			)	 III	–	V	–	IV	–	II	–	I.</p><p>d)	(			)	 V	–	IV	–	I	–	III	–	II.</p><p>4	 Os	 fármacos	 antiepilépticos	 reduzem	 a	 excitabilidade	 da	 membrana</p><p>neuronal	e	aumentam	a	inibição	pós-sináptica,	alterando	a	sincronização	das</p><p>redes	neurais	para	reduzir	a	excitabilidade	neuronal	excessiva	associada	à</p><p>epilepsia.	Com	base	no	que	você	aprendeu	sobre	os	antiepilépticos,	assinale</p><p>a	alternativa	CORRETA:</p><p>a)	(			)	 O	 topiramatoé	 um	 antiepilético	 de	 amplo	 espectro	 indicado	 como</p><p>primeira	escolha	nas	crises	tônico-clônicas	generalizadas	primárias.</p><p>b)	(			)	 A	etossuximidanão	deve	ser	usada	nas	crises	de	ausência.</p><p>c)	(			)	 O	topiramato	é	reservado	contra	crises	refratárias,	devido	ao	alto	risco</p><p>de	causar	anemia	aplástica	e	insuficiência	hepática.</p><p>d)	(			)	 A	vigabatrina	é	indicada	em	crises	generalizadas,	mas	está	relacionada</p><p>com	alterações	no	campo	visual.</p><p>e)	(			)	 Para	 uma	 criança	 com	 dificuldades	 de	 prestar	 atenção	 nas	 aulas</p><p>devido	a	crises	de	ausência,	o	tratamento	mais	indicado	é	a	associação</p><p>de	carbamazepina	e	clonazepam.</p><p>5	 Os	 antipsicóticos	 constituem	 os	 fármacos	 mais	 usados	 no	 tratamento</p><p>sintomático	 das	 psicoses,	 sobretudo	 da	 esquizofrenia,	 mas	 também	 são</p><p>usados	 como	 anestésicos	 e	 em	 outros	 distúrbios	 psiquiátricos,	 como	 o</p><p>distúrbio	bipolar.	Com	base	no	que	você	aprendeu	sobre	os	antipsicóticos,</p><p>assinale	a	alternativa	CORRETA:</p><p>192</p><p>a)	(			)	 O	aripiprazol	é	um</p><p>seria o desejável, mas também com outras células</p><p>do corpo, causando danos reversíveis, porém extremamente desconfortáveis</p><p>para o paciente (perda de cabelos, ressecamento de mucosas, enjoos, entre</p><p>outros). E, finalmente, cumprir com todos estes desafios e gerar fármacos que</p><p>sejam acessíveis financeiramente para população de forma geral, empregando</p><p>técnicas de química verde (sustentáveis) e de baixo custo operacional para</p><p>indústria (PANKEVICH et al., 2014).</p><p>Apesar de todos os desafios, as perspectivas são animadoras. As</p><p>ferramentas tecnológicas têm avançado em progressão geométrica e a cada ano</p><p>que passa, novos conhecimentos das interações bioquímicas entre substâncias</p><p>químicas e organismos surgem. Estas ferramentas permitem acelerar experimentos</p><p>que agregam conhecimento para geração de novos fármacos.</p><p>Agora, caro acadêmico, você sabe como chegamos até os desafios atuais</p><p>da farmacologia. Nos próximos tópicos vamos abordar algumas das subdivisões</p><p>da farmacologia e quais as funções e especificações técnicas de cada uma destas,</p><p>além de conhecer melhor algumas ferramentas empregadas para pesquisa de</p><p>novos fármacos, diferentes metodologias (in silico, in vitro e in vivo) e fases do</p><p>desenvolvimento dos fármacos (pré-clínico e clínico).</p><p>11</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>RESUMO DO TÓPICO 1</p><p>• A farmacologia é uma ciência relativamente moderna, embora seja objeto de</p><p>estudo e fascínio da humanidade deste muito antes do nascimento de Cristo.</p><p>• O século XIX serviu como berço para descoberta de conceitos e aplicações</p><p>científicas que são utilizados até hoje na farmacologia.</p><p>• O estudo de novas moléculas com atividade farmacológica hoje faz uso de</p><p>ferramentas de biotecnologia visando à otimização de terapias direcionadas e</p><p>com menos efeitos adversos.</p><p>• O aumento da expectativa de vida da população de forma geral leva ao</p><p>aparecimento de novas doenças e, para tal, novas moléculas e abordagens</p><p>farmacológicas são necessárias.</p><p>• A indústria farmacêutica é uma das maiores geradoras de receita, e este</p><p>crescimento nos últimos anos tem se dado pelo mercado de fármacos com ação</p><p>anticâncer.</p><p>• A farmacologia é uma ciência em constante evolução, e tem como maiores</p><p>desafios atualmente a busca por moléculas eficazes que apresentem baixo</p><p>potencial de apresentar efeitos adversos, além de promover uma melhor</p><p>adesão terapêutica e tratamento direcionado a alvos específicos.</p><p>12</p><p>1 Desde o início da História existem relatos do uso de remédios pela huma-</p><p>nidade. Naturalmente, com o decorrer dos séculos este uso tornou-se uma</p><p>ciência e, hoje, continua a passar por grande evolução. A respeito desta ci-</p><p>ência, defina o que é a farmacologia e qual o objeto de estudo desta ciência.</p><p>2 O médico Paul Ehrlich, em 1900, introduziu um conceito inovador na</p><p>farmacologia que até hoje é utilizado nos estudos modernos. Qual é a</p><p>palavra que define este conceito?</p><p>a) ( ) Molécula.</p><p>b) ( ) Bioquímica molecular.</p><p>c) ( ) Receptores.</p><p>d) ( ) Imunoglobulinas.</p><p>e) ( ) Antibióticos.</p><p>3 No século XX se iniciou uma nova era para farmacologia, com buscas</p><p>por terapias gênicas e drogas com alvos específicos. Qual foi principal</p><p>característica deste período?</p><p>a) ( ) O emprego de ferramentas de biotecnologia.</p><p>b) ( ) O uso de fármacos derivados de plantas medicinais.</p><p>c) ( ) O uso de produtos naturais.</p><p>d) ( ) O emprego de moléculas exclusivamente sintéticas.</p><p>e) ( ) A utilização de terapias baseadas unicamente em abordagens</p><p>holísticas.</p><p>4 A indústria farmacêutica é um setor que não para de crescer, sendo resiliente</p><p>mesmo em períodos de recessão econômica severa. Cite dois fatores que</p><p>influenciam este crescimento.</p><p>5 Diversos são os desafios relacionados à criação de novas moléculas com</p><p>potencial ação farmacológica. Cite e explique ao menos um dos desafios do</p><p>farmacologista moderno na criação de novos fármacos.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>13</p><p>TÓPICO 2 —</p><p>UNIDADE 1</p><p>SUBDIVISÕES DA FARMACOLOGIA</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Agora, caro acadêmico, você já conhece um pouco mais da história da</p><p>ciência dos fármacos e quais foram os fatos e grandes nomes que nos trouxeram</p><p>ao panorama atual. Acredito que, a esta altura, você concorde que a farmacologia</p><p>é um tanto quanto complexa se levarmos em consideração que ela, por si só, é</p><p>responsável por estudar e definir o que os fármacos fazem com os sistemas vivos.</p><p>É justamente por essa enorme complexidade que é comum observarmos uma</p><p>grande variedade de subdivisões para esta ciência.</p><p>Reflita: para um fármaco interagir com um sistema vivo devemos levar</p><p>em consideração, inicialmente, se este fármaco está sendo ingerido, inalado,</p><p>administrado diretamente na circulação do paciente ou por uma injeção na</p><p>musculatura. Todos estes fatores implicam diferentes magnitudes de efeitos.</p><p>Na sequência, devemos levar em consideração se este fármaco está sendo</p><p>administrado na forma pura, ou com alguma outra substância, que pode também</p><p>alterar a qualidade dos seus efeitos. A seguir nos perguntamos, por qual motivo</p><p>este fármaco gera especificamente este efeito? Com quais células do nosso corpo</p><p>ele pode interagir? Antes mesmo de todas essas perguntas, para este fármaco ser</p><p>utilizado em seres humanos, fizeram-se necessários estudos em softwares, em</p><p>cultura de células, em animais, em humanos que participem de ensaios clínicos,</p><p>para finalmente, ser aprovado e chegar às farmácias e/ou hospitais. Em conjunto</p><p>com todos estes fatores, estudos da viabilidade econômica para produção desta</p><p>substância devem ter sido levados em consideração e, futuramente, ao estar já no</p><p>mercado, será que este fármaco não poderá causar algum efeito tóxico ou ainda</p><p>ser utilizado como droga de abuso e causar algum grau de dependência?</p><p>Confuso, não é? Se tentarmos colocar todas as respostas relacionadas ao</p><p>desenvolvimento de novos fármacos sob responsabilidade de uma única ciência</p><p>este provavelmente é o resultado. E é justamente por este motivo que obser-</p><p>vamos tantas divisões na farmacologia. A seguir, discutiremos algumas destas</p><p>áreas da farmacologia, o que realizam e como atuam na contribuição do conhe-</p><p>cimento dos fármacos.</p><p>14</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>2 FARMACOLOGIA BÁSICA</p><p>Será comum, caro acadêmico, você ouvir no decorrer de sua vida acadê-</p><p>mica e posterior carreira profissional, profissionais da área da saúde dividindo</p><p>diversas ciências em “básicas”, “clínicas” e ainda “aplicadas”. Isso é comum, no-</p><p>vamente com intuito de organizar os conhecimentos adquiridos. Veja as ciências</p><p>básicas, por exemplo, têm como objetivo responder a questões independente-</p><p>mente de suas aplicações.</p><p>Por exemplo, em farmacologia básica buscam-se compreender</p><p>integralmente os mecanismos de ação dos fármacos, bem como suas rotas</p><p>metabólicas e forma de distribuição através dos compartimentos corpóreos. Você</p><p>julga este conhecimento desnecessário? Acredito que não, certo? Porém, para</p><p>as ciências aplicadas, como a farmacologia clínica, nem sempre o conhecimento</p><p>de todos os mecanismos de ação que um fármaco pode ter farão diferença. Veja</p><p>a dipirona (metamizol), um fármaco utilizado como antipirético e analgésico</p><p>aqui em nosso país, ainda tem seu mecanismo de ação considerado como pouco</p><p>conhecido. Seus efeitos clínicos em diminuir a febre e dor de pacientes que fazem</p><p>uso desta substância são claros, porém, por qual motivo exatamente isto ocorre</p><p>ainda é um mistério. O mesmo ocorre com uma infinidade de medicamentos</p><p>dispostos no mercado farmacêutico mundial (RITTER, 2009).</p><p>Conhecer os mecanismos pelos quais um fármaco gera seus efeitos</p><p>engrandece a ciência da farmacologia como um todo. É função da farmacologia</p><p>básica desvendar estes mistérios moleculares. Aos olhos do leigo parece tolice</p><p>conhecer os meios uma vez que o que importa de fato são os fins na terapêutica,</p><p>mas entenda, caro acadêmico, que as ciências básicas são aquelas que pavimentam</p><p>os caminhos para as aplicadas (RITTER, 2009).</p><p>3 FARMACOCINÉTICA</p><p>A farmacocinética é o estudo do movimento dos fármacos dentro dos</p><p>compartimentos corpóreos, uma</p><p>vez que o corpo em questão foi exposto a estes.</p><p>Para simplificar o entendimento desta subdivisão dar farmacologia, podemos</p><p>descrever a farmacocinética como a ciência que estuda o que nosso corpo faz</p><p>com um determinado fármaco após a exposição. Por exemplo, uma vez que um</p><p>paciente ingere por via oral um comprimido de paracetamol, para onde este</p><p>comprimido vai? A princípio, para o estômago, certo? E depois que chegar no</p><p>estômago, como ele se dissocia da forma de comprimido e chega até o local de</p><p>ação? Após seu efeito, ele fica para sempre circulando em nosso organismo?</p><p>O conhecimento detalhado deste tipo de interação é de extrema</p><p>importância para que doses seguras de medicamentos sejam definidas antes</p><p>de chegarem a hospitais e farmácias. No estudo da farmacocinética é comum</p><p>dividirmos as fases de interação do organismo com o fármaco em: exposição,</p><p>absorção, distribuição, biotransformação e excreção (MEIBOHM; DERENDORF,</p><p>2002; RITTER et al., 2020).</p><p>TÓPICO 2 — SUBDIVISÕES DA FARMACOLOGIA</p><p>15</p><p>Com o passar dos anos, as bulas de medicamentos foram se tornando cada</p><p>vez mais fáceis de serem interpretadas por leigos, para que a adesão terapêutica</p><p>dos pacientes seja mais eficaz e intoxicações relacionadas a medicamentos sejam</p><p>cada vez mais raras. No entanto, é comum na maioria das bulas constar um campo</p><p>descrito como “informações técnicas”. Neste campo estão informações a respeito</p><p>da farmacocinética e farmacodinâmica (próximo item). Veja o exemplo desta bula</p><p>de dipirona a respeito de suas propriedades farmacocinéticas:</p><p>Propriedades farmacocinéticas</p><p>A farmacocinética da Dipirona Monoidratada e de seus metabólitos</p><p>não está completamente elucidada, mas as seguintes informações podem ser</p><p>fornecidas:</p><p>Após administração oral, a Dipirona Monoidratada é completamente</p><p>hidrolisada em sua porção ativa, 4-Nmetilaminoantipirina (MAA). A</p><p>biodisponibilidade absoluta da MAA é de aproximadamente 90%, sendo um</p><p>pouco maior após administração oral quando comparada à administração</p><p>intravenosa. A farmacocinética da MAA não se altera em qualquer extensão</p><p>quando a Dipirona Monoidratada é administrada concomitantemente a</p><p>alimentos. Principalmente a MAA, mas também a 4-aminoantipirina (AA),</p><p>contribuem para o efeito clínico. Os valores de exposição total de fármaco ao</p><p>longo do tempo (AUC – Area Under Curve) para AA constituem aproximadamente</p><p>25% do valor de AUC para MAA. Os metabólitos 4-Nacetilaminoantipirina</p><p>(AAA) e 4-N-formilaminoantipirina (FAA) parecem não apresentar efeito</p><p>clínico. São observadas farmacocinéticas não-lineares para todos os metabólitos.</p><p>São necessários estudos adicionais antes que se chegue a uma conclusão sobre</p><p>o significado clínico destes resultados. O acúmulo de metabólitos apresenta</p><p>pequena relevância clínica em tratamentos de curto prazo.</p><p>O grau de ligação às proteínas plasmáticas é de 58% para MAA, 48%</p><p>para AA, 18% para FAA e 14% para AAA. Após administração intravenosa,</p><p>a meia-vida plasmática é de aproximadamente 14 minutos para a Dipirona</p><p>Monoidratada. Aproximadamente 96% e 6% da dose radiomarcada administrada</p><p>por via intravenosa foram excretadas na urina e fezes, respectivamente. Foram</p><p>identificados 85% dos metabólitos que são excretados na urina, quando da</p><p>administração oral de dose única, obtendo-se 3% ± 1% para MAA, 6% ± 3%</p><p>para AA, 26% ± 8% para AAA e 23% ± 4% para FAA. Após administração oral</p><p>de dose única de 1g de Dipirona Monoidratada, o clearance renal foi de 5mL ±</p><p>2 mL/min para MAA, 38mL ± 13mL/min para AA, 61mL ± 8mL/min para AAA,</p><p>e 49mL ± 5 mL/min para FAA. As meias-vidas plasmáticas correspondentes</p><p>foram de 2,7 ± 0,5 horas para MAA, 3,7 ± 1,3 horas para AA, 9,5 ± 1,5 horas para</p><p>AAA, e 11,2 ± 1,5 horas para FAA.</p><p>FONTE: Adaptado de <https://bit.ly/2LwmyK4>. Acesso em: 6 jun. 2020.</p><p>16</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>Ficou confuso com as informações desta bula? Abordaremos o assunto</p><p>farmacocinética de forma específica na Unidade 2 deste livro.</p><p>ESTUDOS FU</p><p>TUROS</p><p>4 FARMACODINÂMICA</p><p>A farmacodinâmica, como o próprio nome já deixa claro, é o estudo</p><p>da dinâmica dos fármacos no organismo. Simplificando a terminologia,</p><p>podemos entender esta ciência como a subdivisão da farmacologia que estuda</p><p>especificamente o que o fármaco faz com o organismo. Encontra-se no escopo</p><p>desta ciência então desvendar o mecanismo de ação dos fármacos e compreender</p><p>de que forma estes mecanismos acabam gerando os efeitos clínicos desejados. É</p><p>através deste conhecimento também que a interação entre diferentes fármacos num</p><p>mesmo organismo acaba sendo elucidada, lembre-se de que é comum pacientes,</p><p>principalmente idosos, fazerem uso de mais de três ou quatro medicamentos por</p><p>dia para doenças crônicas (MEIBOHM; DERENDORF, 2002; RITTER et al., 2020).</p><p>Veja o exemplo a seguir das informações sobre as propriedades farmacodinâmicas</p><p>da dipirona:</p><p>Propriedades farmacodinâmicas</p><p>A Dipirona Monoidratada é um derivado pirazolônico não narcótico</p><p>com efeitos analgésico, antipirético e espasmolítico. A Dipirona Monoidratada</p><p>é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos</p><p>entre os quais há 2 com propriedades analgésicas: 4-metil-aminoantipirina (4-</p><p>MAA) e o 4-amino-antipirina (4-AA). Como a inibição da ciclo-oxigenase (COX-</p><p>1, COX-2 ou ambas) não é suficiente para explicar este efeito antinociceptivo,</p><p>outros mecanismos alternativos foram propostos, tais como a inibição de</p><p>síntese de prostaglandinas preferencialmente no sistema nervoso central,</p><p>dessensibilização dos nociceptores periféricos envolvendo atividade via óxido</p><p>nítrico-GMPc no nociceptor, uma possível variante de COX-1 do sistema</p><p>nervoso central seria o alvo específico e, mais recentemente, a proposta de que</p><p>a Dipirona Monoidratada inibiria uma outra isoforma da ciclo-oxigenase, a</p><p>COX-3. Os efeitos analgésico e antipirético podem ser esperados em 30 a 60</p><p>minutos após a administração e geralmente duram cerca de 4 horas.</p><p>FONTE: Adaptado de <https://consultaremedios.com.br/dipirona-monoidratada/bula>. Acesso</p><p>em: 6 jun. 2020.</p><p>TÓPICO 2 — SUBDIVISÕES DA FARMACOLOGIA</p><p>17</p><p>Ficou confuso com as informações desta bula? Abordaremos o assunto</p><p>farmacodinâmica de forma específica na Unidade 2 deste livro didático.</p><p>ESTUDOS FU</p><p>TUROS</p><p>5 FARMACOLOGIA DE SISTEMAS</p><p>A farmacologia de sistemas não necessariamente é uma subdivisão da</p><p>farmacologia, mas é comum dividirmos os estudos dos fármacos em relação aos</p><p>sistemas em que estes geram seus efeitos terapêuticos. Por exemplo, na Unidade 3</p><p>deste livro didático, iremos discutir o “Estudo da ação de fármacos no organismo”</p><p>e, um dos tópicos refere-se a “Fármacos que atuam sobre o sistema nervoso</p><p>autônomo e periférico”. Estamos nos referindo, neste caso, à farmacologia que</p><p>estuda especificamente a interação de fármacos com o sistema nervoso central,</p><p>e podemos designar este tópico também como neurofarmacologia (estudo de</p><p>fármacos com ação sobre o sistema nervoso central) (RITTER et al., 2020).</p><p>Outras áreas comuns da farmacologia referente especificamente a sistemas</p><p>são, por exemplo (Figura 6):</p><p>• Imunofarmacologia: estudo de fármacos que, de alguma forma, interagem</p><p>com o sistema imunológico através de processos inflamatórios sejam estes</p><p>processos de caráter infeccioso, alérgico ou degenerativo.</p><p>• Farmacologia cardiovascular: estudo de fármacos que atuam diretamente</p><p>ou indiretamente sobre o sistema cardiovascular. Compreende este estudo</p><p>principalmente a classe de anti-hipertensivos como: diuréticos, antagonistas</p><p>adrenérgicos, vasodilatadores e inibidores do sistema renina-angiotensina-</p><p>aldosterona.</p><p>• Farmacologia respiratória: estudo de fármacos que atuam diretamente ou</p><p>indiretamente sobre o sistema respiratório. Compreendem estes estudos</p><p>classes de medicamentos como descongestionantes nasais, antitussígenos,</p><p>expectorantes e mucolíticos, broncodilatadores, entre outros.</p><p>• Farmacologia gastrointestinal: estudo de fármacos que atuam diretamente ou</p><p>indiretamente sobre o sistema gastrointestinal. Compreendem estes estudos</p><p>classes</p><p>de medicamentos como inibidores da bomba de prótons, antiácidos,</p><p>protetores da mucosa gástrica, antieméticos, purgativos, antiespasmódicos,</p><p>entre outros.</p><p>18</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>FIGURA 6 – ALGUMAS DAS ESPECIFICAÇÕES DA FARMACOLOGIA DE SISTEMAS</p><p>FONTE: O autor (2020)</p><p>6 FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL</p><p>A farmacologia experimental é uma subdivisão da farmacologia voltada</p><p>para experimentação de novos fármacos, com intuito de elucidar seus mecanismos</p><p>farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Para tal, o farmacologista lança mão de</p><p>diversas ferramentas tecnológicas e conhecimentos multidisciplinares. Veremos</p><p>mais à frente em nosso livro didático que, antes de se tornar um medicamento</p><p>de fato, um fármaco deve ser testado sob diversas condições, para que gere seus</p><p>efeitos terapêuticos dentro de dosagens seguras em que o benefício de suas</p><p>aplicações sobreponha os riscos (SALOMONE, 2010).</p><p>Para esta análise, conhecimentos de diversas áreas são aplicados</p><p>pelo farmacologista, principalmente fisiologia, bioquímica e estatística (sim,</p><p>matemática faz parte do cotidiano do farmacologista). Além disso, toda essa</p><p>análise experimental dos fármacos é sistematicamente dividida em fase pré-</p><p>clínica, que compõe estudos em softwares, células e animais, e fase clínica (fases</p><p>I, II, III e IV), em que os testes são conduzidos em humanos (Figura 7). Um estudo</p><p>TÓPICO 2 — SUBDIVISÕES DA FARMACOLOGIA</p><p>19</p><p>experimental de um determinado fármaco, desde sua primeira análise de relação</p><p>estrutura atividade in silico, até sua chegada na forma de um medicamento nas</p><p>gôndolas de uma farmácia, costuma demorar não menos que dez anos. Diante</p><p>deste fato, fica evidente a complexidade desta subdivisão da farmacologia</p><p>(SALOMONE, 2010).</p><p>FIGURA 7 – AS FASES DE ESTUDO DE UM NOVO FÁRMACO PARA QUE SE TORNEM UM</p><p>MEDICAMENTO: FASE PRÉ-CLÍNICA E FASE CLÍNICA</p><p>FONTE: O autor (2020)</p><p>7 FARMACOLOGIA CLÍNICA</p><p>A farmacologia clínica é a subdivisão onde o foco de atenção é o uso</p><p>racional de medicamentos e otimização da terapia farmacológica para o paciente.</p><p>Aqui, nesta subdivisão, busca-se analisar o efeito final do fármaco, já na forma</p><p>de medicamento, sempre levando em consideração informações técnicas de</p><p>farmacocinética e farmacodinâmica. O resultado da otimização da farmacoterapia</p><p>é refletido em saúde para o paciente, além da diminuição do risco de intoxicações</p><p>e efeitos indesejados causados por interações farmacológicas (RITTER, 2009).</p><p>Perceba, caro acadêmico, que o uso racional de medicamentos, embora</p><p>pareça algo simples e de fácil solução é, na realidade, um dos maiores problemas</p><p>no que diz respeito ao uso de medicamentos no mundo. A própria Organização</p><p>Mundial da Saúde (OMS) estima que mais da metade de todos medicamentos</p><p>são prescritos, dispensados ou vendidos de forma inadequada e que metade dos</p><p>pacientes, quando em contato com estes medicamentos, não os utiliza da forma</p><p>correta. Não é por acaso que o próprio Conselho Federal de Farmácia (CFF)</p><p>fomente tanto o uso racional de medicamentos, visando à educação quanto aos</p><p>cuidados com medicamentos e a saúde geral da população (BRASIL, 2015).</p><p>20</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>O dia 5 de maio, de todos os anos, é o Dia Nacional pelo Uso Racional de</p><p>Medicamentos. A data foi criada para conscientizar as pessoas quanto os riscos que a</p><p>automedicação pode acarretar a saúde. O objetivo da data é reforçar o papel do uso</p><p>indiscriminado de medicamentos e a automedicação, sendo estas as principais responsáveis</p><p>pelos altos índices de intoxicação por medicamentos.</p><p>FONTE: <http://bit.ly/3oC951W>. Acesso em: 18 maio 2020.</p><p>IMPORTANTE</p><p>8 ETNOFARMACOLOGIA</p><p>Você já deve ter ouvido de algum conhecido, provavelmente mais velho,</p><p>que chá de quebra pedra (Phyllanthus acutifolius) é bom para pedra nos rins. Ou</p><p>que chá de pata de vaca (Bauhinia forficata) é bom para “o diabetes”. Ou ainda</p><p>que, gargarejo com chá de malva (Malva sylvestris) é bom para amigdalite. Estes</p><p>são conhecimentos populares que, muitas vezes embora apresentem de fato os</p><p>efeitos relatados, não possuem pesquisas que comprovem cientificamente os</p><p>relatos (PATWARDHAN, 2005).</p><p>TÓPICO 2 — SUBDIVISÕES DA FARMACOLOGIA</p><p>21</p><p>O campo da etnofarmacologia é responsável por estudar o conhecimento</p><p>popular de determinado grupo étnico ou social acerca de drogas vegetais, produtos</p><p>naturais e demais remédios usados pela população. Como descrito no início do</p><p>livro didático, o uso de plantas medicinais data de milhares de anos antes de Cristo,</p><p>e no decorrer destes muitos anos, a humanidade aprendeu na prática o uso de</p><p>certas substâncias, sem necessariamente o emprego da sistemática utilizada pela</p><p>ciência moderna. A etnofarmacologia busca unir estes dois mundos: a tradição e a</p><p>ciência, comprovando (ou não) a eficácia de terapias empregadas popularmente,</p><p>ou ainda, isolando moléculas inovadoras de produtos naturais que podem servir</p><p>como protótipos para futuros novos fármacos (PATWARDHAN, 2005).</p><p>A etnofarmacologia é, em nosso país, uma grande fonte de publicações</p><p>científicas abordando a medicina tradicional de comunidades indígenas, do serrado e</p><p>quilombolas. A Journal of Ethnopharmacology é uma das revistas científicas internacionais</p><p>que se propõe a publicar estudos nesta área.</p><p>FONTE: <https://www.journals.elsevier.com/journal-of-ethnopharmacology>. Acesso em:</p><p>18 maio 2020.</p><p>NOTA</p><p>22</p><p>UNIDADE 1 — INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA</p><p>9 TOXICOLOGIA</p><p>Assim como a farmacologia é a ciência que estuda a relação dos fármacos</p><p>com organismos vivos, a toxicologia estuda a relação de agentes tóxicos e venenos</p><p>sobre estes mesmos organismos.</p><p>As duas ciências são parentes próximas, e até pouco tempo atrás eram</p><p>uma só, sendo a toxicologia considerada um braço da farmacologia até hoje. A</p><p>necessidade da separação dos estudos veio com o aumento da população a agentes</p><p>tóxicos no decorrer dos anos, processo acelerado pela Revolução Industrial e</p><p>todos os processos de intoxicação ocupacional causado por estes. Além disso, a</p><p>população mundial tem cada vez mais exposição a novos medicamentos e drogas</p><p>de abuso, e agora que você, caro acadêmico, já sabe que um dos maiores problemas</p><p>no que tange aos medicamentos é justamente seu uso de forma irracional, entenda</p><p>que a toxicologia é responsável pelo estudo dos efeitos tóxicos destes. Paracelso</p><p>já definia que “a diferença entre o remédio e o veneno reside na dose”, e hoje,</p><p>uma das maiores causas por internações hospitalares relacionadas a intoxicações</p><p>advém intoxicações causadas por medicamentos (GUNDERT-REMY et al., 2015).</p><p>A toxicologia ainda pode ser dividida em várias subáreas, como a</p><p>toxicologia clínica, experimental, ocupacional, forense, entre outras. A esta última</p><p>subárea, a toxicologia forense, reside grande interesse dos acadêmicos. É nesta</p><p>ciência em que se empregam conhecimentos multidisciplinares, como química</p><p>analítica e farmacologia, para ajudar investigações médicas ou criminais acerca</p><p>de mortes relacionadas ao abuso de drogas e envenenamentos (intencionais ou</p><p>acidentais) (GUNDERT-REMY et al., 2015).</p><p>Uma das áreas onde o farmacêutico irá atuar exercendo a farmacologia e</p><p>toxicologia no seu cotidiano é com análises forenses. Atuando como Perito Criminal o</p><p>farmacêutico trabalha principalmente em laboratórios que empregam rotinas analíticas</p><p>processando vestígios que servem como provas para resolução de crimes. Para atuar</p><p>como perito criminal é necessário a realização de concurso, podendo este ser de âmbito</p><p>estadual ou federal. Ficou curioso? Acesse o link para saber mais sobre a profissão: https://</p><p>bioquimicabrasil.com/2019/02/17/analises-forenses/.</p><p>NOTA</p><p>TÓPICO 2 — SUBDIVISÕES DA FARMACOLOGIA</p><p>23</p><p>10 FARMACOEPIDEMIOLOGIA</p><p>Embora raramente ensinada a profissionais da área de saúde, a</p><p>farmacoepidemiologia é uma das subdivisões da farmacologia de grande</p><p>importância. Podemos definir esta ciência, de forma simplificada, como a</p><p>aplicação de métodos epidemiológicos para análise dos efeitos de medicamentos,</p><p>incluindo vacinas e tratamento com</p><p>biofármacos. Assim, esta ciência tem fortes</p><p>laços científicos com a farmacologia clínica, sendo a principal diferença entre</p><p>as duas o fato de que a farmacoepidemiologia não trata diretamente de um</p><p>indivíduo, e sim de grandes populações, para gerar dados que guiem, muitas</p><p>vezes, políticas de saúde pública (EVANS, 2012).</p><p>11 FARMACOECONOMIA</p><p>Os estudos referentes à viabilidade econômica da produção, dispensação e</p><p>implementação de medicamentos no mercado é responsabilidade da farmacoeco-</p><p>nomia. Como já abordado em nosso livro didático, a indústria farmacêutica é uma</p><p>das que mais geram receita anual e possui ainda perspectivas de só crescer nos</p><p>próximos anos. Isso se dá, ao menos em parte, pelo envelhecimento populacional</p><p>e consequente aparecimento de novas doenças. De forma geral, é correto afirmar</p><p>então que medicamentos consomem grande parcela de recursos de um país, cau-</p><p>sando um impacto considerável nas despesas totais de saúde. No caso do Brasil,</p><p>especificamente, um dos desafios é manter o sistema único de saúde (SUS) em</p><p>funcionamento, atendendo a toda a população no território nacional (que possui</p><p>dimensões continentais), com recursos limitados. Assim, diferentes estudos farma-</p><p>coeconômicos devem ser empregados, como: a minimização de custos, a análise</p><p>do custo-utilidade, custo-benefício e custo-efetividade (PACKEISER; RESTA, 2014).</p><p>12 FARMACOGENÔMICA</p><p>Com a evolução nos conhecimentos a respeito da genética que vem</p><p>ocorrendo de forma exponencial com as ferramentas disponibilizadas pela</p><p>biologia molecular, a farmacogenômica visa unir esta ciência a farmacologia,</p><p>buscando responder de que forma os genes influenciam nas respostas individuais a</p><p>determinados fármacos. Diferentes pessoas podem responder ao mesmo fármaco</p><p>de heterogênea, e a farmacogenômica busca as respostas para esta diferença</p><p>na informação genética de cada um. Diversas evidências embasam esta ciência</p><p>e, até o momento, o polimorfismo genético de receptores ou das enzimas que</p><p>metabolizam os fármacos parecem ser o maiores responsáveis por estas respostas</p><p>heterógenas (ANEESH, 2009; RITTER et al., 2020).</p><p>Em um mundo ideal, quem sabe em um futuro longínquo, as terapias</p><p>farmacológicas poderiam ser direcionadas para cada indivíduo com base no seu</p><p>genótipo. Problemas relacionados ao aparecimento de efeitos adversos seriam</p><p>praticamente extintos.</p><p>24</p><p>RESUMO DO TÓPICO 2</p><p>Neste tópico, você aprendeu que:</p><p>• A farmacologia pode ser dividida em diversas subáreas para que cumpra com</p><p>seus objetivos de estudo de fármacos a partir de diferentes perspectivas. Nestas</p><p>subáreas podemos incluir:</p><p>○ Farmacologia básica: busca-se compreender integralmente os mecanismos de</p><p>ação dos fármacos, bem como suas rotas metabólicas e forma de distribuição</p><p>através dos compartimentos corpóreos, independente de aplicações clínicas</p><p>para a substância em questão.</p><p>○ Farmacocinética: estuda “aquilo que nosso corpo faz com o fármaco”, ou</p><p>seja, quais serão os fenômenos biológicos que nosso corpo irá realizar para</p><p>absorver, distribuir, biotransformar e elimina o fármaco, uma vez que a</p><p>substância não é um nutriente.</p><p>○ Farmacodinâmica: estuda “aquilo que o fármaco faz com o nosso corpo”,</p><p>desta forma, refere-se aos efeitos propriamente ditos que o fármaco irá</p><p>causar num determinado sistema biológico, mecanismo de ação e interações</p><p>com elementos moleculares.</p><p>○ Farmacologia de sistemas: umas das formas de separar o estudo da</p><p>farmacologia através do estudo de sistemas que compõe o organismo.</p><p>Por exemplo: farmacologia do sistema nervoso central estuda justamente</p><p>fármacos que agem de alguma forma sobre este sistema;</p><p>○ Farmacologia experimental: tem como objetivo a experimentação, através</p><p>de diferentes ferramentas, de novos fármacos ou a aplicação de fármacos</p><p>para doenças específicas em outras condições patológicas;</p><p>○ Farmacologia clínica: analisa o padrão de resposta farmacológica do paciente,</p><p>visando otimizar a terapêutica e promover o uso racional de medicamentos,</p><p>evitando eventos adversos a medicamentos;</p><p>○ Etnofarmacologia: o objetivo da etnofarmacologia é estudar o conhecimento</p><p>popular de determinado grupo étnico ou social acerca de drogas vegetais,</p><p>produtos naturais e demais remédios usados pela população;</p><p>25</p><p>○ Toxicologia: a toxicologia estuda a relação de agentes tóxicos e venenos</p><p>sobre sistemas biológicos vivos;</p><p>○ Farmacoepidemiologia: a junção entre a epidemiologia e a farmacologia</p><p>clínica, nesta subárea o alvo de estudo são grandes populações, para gerar</p><p>dados que guiem, muitas vezes, políticas de saúde pública;</p><p>○ Farmacoeconomia: estudos referentes a viabilidade econômica da produção,</p><p>dispensação e implementação de medicamentos no mercado;</p><p>○ Farmacogenômica: busca nas informações genéticas dos indivíduos as</p><p>respostas para diferenças e particularidades nas reações a farmacoterapia.</p><p>26</p><p>1 A farmacologia pode ser dividida em diferentes subdivisões. Estas</p><p>subdivisões ajudam a organizar o conhecimento adquirido por esta ciência</p><p>otimizando a atuação dos profissionais que empregam esta ciência no seu</p><p>cotidiano. Dentre estas subdivisões, podemos destacar a farmacocinética. A</p><p>respeito da farmacocinética, assinale a alternativa CORRETA:</p><p>a) ( ) É a subdivisão da farmacologia que estuda a interação dos</p><p>medicamentos com sítios ativo, ou seja, explana seus mecanismos de</p><p>ação.</p><p>b) ( ) Tem como foco principal compreender fenômenos de absorção,</p><p>distribuição, biotransformação e excreção.</p><p>c) ( ) Estuda as melhores formas de tornar um fármaco economicamente</p><p>viável para sua produção industrial.</p><p>d) ( ) Emprega métodos analíticos de pesquisa para determinar os melhores</p><p>excipientes a serem utilizados na fase pré-analítica do fármaco.</p><p>e) ( ) Através de seus estudos chega à conclusão da eficácia terapêutica de</p><p>remédios tradicionalmente utilizados por população.</p><p>2 Uma das subdivisões da farmacologia que recentemente tem tido destaque</p><p>é a farmacoeconomia. Com a crescente expectativa de vida da população</p><p>novas doenças têm surgido, e problemas com uso contínuo de medicamentos</p><p>para doenças crônicas se tornam cada vez mais problemáticos para o sistema</p><p>de saúde, seja ele público ou privado. A respeito da farmacoeconomia,</p><p>defina quais são suas atribuições.</p><p>3 Relatos do uso de remédios e substâncias com atividade biológica são</p><p>datadas de antes mesmo de Cristo. Além disso, é comum que diferentes</p><p>comunidades espalhadas pelo globo façam uso de produtos naturais com</p><p>finalidades terapêuticas. Qual é o ramo da farmacologia que estuda este uso</p><p>tradicional de remédios e tenta comprovar se são de fato eficazes ou não?</p><p>a) ( ) Farmcogenômica.</p><p>b) ( ) Farmacologia experimental.</p><p>c) ( ) Farmacologia de sistemas.</p><p>d) ( ) Etnofarmacologia.</p><p>e) ( ) Farmacologia básica.</p><p>AUTOATIVIDADE</p><p>27</p><p>4 Uma das áreas de maior aplicação da farmacologia dentro de hospitais hoje é</p><p>a farmacologia clínica. É comum que seja empregada para observar e relatar</p><p>prováveis eventos adversos aos medicamentos e exige uma especialização</p><p>do profissional que for exercer esta subdivisão da farmacologia. Quais são</p><p>as atribuições da farmacologia clínica?</p><p>5 Espera-se que o uso de medicamentos no futuro seja específico para cada</p><p>pessoa baseada no seu genótipo. Isto ajudaria muito a reduzir problemas</p><p>relacionados à adesão terapêutica, além de otimizar a ação destes</p><p>medicamentos. Qual é a subdivisão da farmacologia responsável por este</p><p>tipo de desenvolvimento?</p><p>a) ( ) Farmcogenômica.</p><p>b) ( ) Farmacologia experimental.</p><p>c) ( ) Farmacologia de sistemas.</p><p>d) ( ) Etnofarmacologia.</p><p>e) ( ) Farmacologia básica.</p><p>28</p><p>29</p><p>TÓPICO 3 —</p><p>UNIDADE 1</p><p>DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS</p><p>1 INTRODUÇÃO</p><p>Neste tópico, caro acadêmico, iremos abordar quais são os caminhos</p><p>para que um novo fármaco seja desenvolvido. No primeiro tópico, deste livro</p><p>didático, conversamos brevemente a respeito de grandes nomes da farmacologia,</p><p>suas descobertas e contribuições para que a farmacologia chegasse até aqui. Nos</p><p>dias de hoje, a forma com que ensaios farmacológicos</p>