Tutorial 3

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<p>tutorial 3</p><p>tutorial 3 - supressão tumoral</p><p>1- Explicar a ação das radiações ionizantes no núcleo celular</p><p>Radiação é energia que se propaga a partir de uma fonte emissora através de qualquer meio, podendo ser classificada como energia em trânsito. Ela se apresenta em forma de partícula atômica ou subatômica energéticas tais como partículas alfa, elétrons, pósitrons, prótons, nêutrons etc. que podem ser produzidos em aceleradores de partículas ou em reatores, e as partículas alfa, os elétrons e os pósitrons são também emitidos espontaneamente de núcleos dos átomos radioativos. A radiação pode se apresentar também em forma de onda eletromagnética, constituída de campo elétrico e campo magnético oscilantes</p><p>Qualquer tipo de radiação interage com corpos, inclusive o humano, depositando neles energia. A forma de interação depende do tipo e da energia da radiação e do meio absorvedor.</p><p>As partículas carregadas eletricamente como partículas alfa, betas – elétrons e pósitrons –, quando possuem energia suficiente, são consideradas radiação ionizante e vão ionizando átomos que encontram em sua trajetória num dado meio até perder toda energia</p><p>1. EFEITOS BIOLÓGICOS DA RADIAÇÃO IONIZANTE</p><p>Os átomos do nosso corpo estão unidos, formando moléculas, algumas muito pequenas como a molécula da água, e outras muito grandes como a molécula de DNA.</p><p>Esses átomos estão unidos por forças elétricas.</p><p>· Quando uma partícula ionizante arranca um elétron de um dos átomos de uma molécula do nosso corpo, pode causar sua desestabilização que resulta em quebra da molécula</p><p>1.1. Estágios da ação</p><p>A sequência dos estágios é a seguinte:</p><p>· estágio físico em que ocorre a ionização de um átomo em cerca de 10-15 s;</p><p>· estágio físico-químico, quando ocorrem as quebras das ligações químicas das moléculas que sofreram ionização, com duração de uns 10-6 s;</p><p>· estágio químico, quando os fragmentos da molécula se ligam a outras moléculas, com duração de poucos segundos;</p><p>· estágio biológico que pode durar dias, semanas ou até várias dezenas de anos quando surgem efeitos bioquímicos e fisiológicos com alterações morfológicas e funcionais dos órgãos.</p><p>1.2. Mecanismos de ação</p><p>Eles podem ser de dois tipos:</p><p>· mecanismo direto, quando a radiação interage diretamente com as moléculas importantes como as de DNA, podendo causar desde mutação genética até morte celular;</p><p>· mecanismo indireto, quando a radiação quebra a molécula da água, formando assim radicais livres que podem atacar outras moléculas importantes. Esse mecanismo é importante, uma vez que nosso corpo é composto por mais de 70% de água.</p><p>1.3. Natureza dos efeitos biológicos</p><p>Quanto à natureza, os efeitos podem ser classificados em reações teciduais e efeitos estocásticos:</p><p>(1) Reações teciduais: resultam de dose alta e somente surgem acima de certa dose, chamada dose limiar cujo valor depende do tipo de radiação e do tecido irradiado</p><p>· Um dos principais efeitos é a morte celular: o se poucas células morrerem, o efeito pode nem ser sentido, o mas se um número muito grande de células de um órgão morrer, seu funcionamento pode ser prejudicado</p><p>· Nessas reações, quanto maior a dose, mais grave é o efeito – p.e. queimadura que pode ser desde um leve avermelhamento até a formação de bolhas enormes</p><p>(2) Efeitos estocásticos: são alterações que surgem em células normais, sendo os principais o câncer e o efeito hereditário.</p><p>· As recomendações de proteção radiológica consideram que esse tipo de efeito pode ser induzido por qualquer dose, inclusive dose devido a radiação natural;</p><p>· são sempre tardios e a gravidade do efeito não depende da dose, mas a probabilidade de sua ocorrência aumenta com a dose.</p><p>· Os efeitos hereditários ocorrem nas células sexuais e podem ser repassadas aos descendentes</p><p>2. EFEITOS DA RADIAÇÃO NO DNA</p><p>A radiação pode provocar basicamente dois tipos de danos ao corpo:</p><p>1) Destruição das células com o calor, e</p><p>2) Ionização e fragmentação (divisão) das células.</p><p>A ionização e fragmentação celular implicam em problemas de mutação genética durante a gestação de fetos, que nascem prematuramente ou, quando dentro do período de nove meses, nascem com graves problemas de má formação.</p><p>Quimicamente falando, seria assim: as partículas radioativas têm alta energia cinética, ou seja, se movimentam rapidamente.</p><p>· Quando tais partículas atingem as células dentro do corpo, elas provocam a ionização celular.</p><p>· Células transformadas em íons podem remover elétrons, portanto, a ionização enfraquece as ligações.</p><p>· Isso resulta em células modificadas e, consequentemente, mutações genéticas.</p><p>Os efeitos radioinduzidos também podem receber denominações em função do valor da dose e forma de resposta. Assim, em função da dose e forma de resposta, são classificados em estocásticos e determinísticos.</p><p>(1) Os efeitos estocásticos são aqueles em que a probabilidade de ocorrência é proporcional à dose de radiação recebida, sem a existência de limiar.</p><p>· Isto significa que doses pequenas, abaixo dos limites estabelecidos por normas e recomendações de radioproteção, podem induzir tais efeitos.</p><p>· Entre estes efeitos, destaca-se o câncer.</p><p>(2) Os efeitos determinísticos são causados por irradiação total ou localizada de um tecido, gerando um grau de morte celular não compensado pela reposição ou reparo, com prejuízos detectados no funcionamento do tecido ou órgão.</p><p>EFEITOS BIOLÓGICOS DA RADIAÇÃO RADIOSSENSIBILIDADE CELULAR</p><p>2- Descrever os mecanismos de ação do gene P53</p><p>A proteína p53 frustra a transformação neoplásica por três mecanismos entrelaçados:</p><p>· interrupção da ativação do ciclo celular temporário (denominada quiescência),</p><p>· indução do ciclo celular permanente (denominada senescência) ou</p><p>· deflagrando a morte celular programada (denominada apoptose)</p><p>OBS.: Se Rb “sentir” os sinais externos, p53 poderá ser vista como um monitor central do estresse interno, direcionando as células estressadas a uma das três vias</p><p>Uma variedade de estresses dispara as vias de resposta de p53, incluindo anóxia, atividade inadequada da oncoproteína (p. ex., MYC ou RAS) e dano à integridade do DNA</p><p>Em células saudáveis, não estressadas, p53 tem meia-vida curta (20 minutos) devido à sua associação com MDM2, uma proteína que visa à destruição de p53</p><p>Quando a célula é estressada, por exemplo, por um ataque ao seu DNA, “sensores” que incluem proteína quinases, como ATM (ataxia-telangiectasia mutada) são ativados</p><p>· Esses complexos ativados catalisam modificações em p53, as quais a liberam de MDM2 e aumentam sua meia-vida e a sua capacidade de impulsionar a transcrição dos genes-alvo</p><p>Foram encontradas centenas de genes cuja transcrição é deflagrada por p53. Esses genes suprimem a transformação neoplásica por três mecanismos:</p><p>1) Interrupção do ciclo celular mediada por p53 pode ser considerada a resposta primordial ao dano ao DNA</p><p>· Ocorre tardiamente na fase G1 e é causada, principalmente, por transcrição dependente de p53 do gene de CDK1, CDK1A (p21)</p><p>· A proteína p21 inibe os complexos ciclina-CDK e previne a fosforilação de Rb, interrompendo assim as células na fase G1</p><p>· Essa pausa no ciclo celular é bem-vinda, por dar às células “tempo para respirar” a fim de reparar o dano ao DNA</p><p>· A proteína p53 também induz a expressão dos genes de reparo do dano ao DNA</p><p>· Se o reparo ao dano do DNA tiver sucesso, p53 faz a regulação crescente da transcrição de MDM2, levando à destruição de p53 e aliviando o bloqueio do ciclo celular</p><p>· Se não for possível reparar o dano, a célula pode entrar em senescência induzida por p53 ou sofrer apoptose direcionada por p53</p><p>2) Senescência induzida por p53 é a interrupção permanente do ciclo celular caracterizada por alterações específicas de morfologia e expressão genética que a diferenciam da interrupção reversível do ciclo celular ou da quiescência</p><p>· A senescência requer a ativação de p53 e/ou de Rb ou da expressão de seus mediadores, como as CDK1s</p><p>3) Apoptose induzida por apoptose p53 de células com dano irreversível ao DNA é o mecanismo protetor final contra a transformação</p><p>neoplásica. É mediada por vários genes pró-apoptóticos, como BAX e PUMA</p><p>Em síntese, p53 é ativada por estresses, como o dano ao DNA, e auxilia no reparo do DNA causando a interrupção de G1 e induzindo os genes ao reparo do DNA</p><p>· Uma célula com DNA danificado sem possibilidade de ser reparado é direcionada por p53 para entrar em senescência ou sofrer apoptose</p><p>Com a perda homozigótica do gene TP53, o dano ao DNA não é reparado, as mutações se tornam fixas nas células em divisão e a célula entra em uma via de mão única que leva à transformação maligna</p><p>OBS.: Confirmando a importância de TP53 no controle da carcinogênese, mais de 70% dos cânceres humanos têm um defeito nesse gene, e as restantes neoplasias malignas têm defeitos em genes a montante ou a jusante de TP53.</p><p>Como ocorre com a proteína Rb, a p53 normal também pode se tornar não funcional por meio de certos vírus DNA</p><p>· As proteínas codificadas por HPVs oncogênicos, vírus da hepatite B (HBV) e possivelmente vírus Epstein- Barr (EBV) podem se ligar à p53 normal e anular sua função protetora</p><p>· Assim, os vírus DNA podem subverter dois dos supressores tumorais mais conhecidos, Rb e p53</p><p>1. A DESCOBERTA DE P53 COMO UM GENE SUPRESSOR DE TUMOR</p><p>Sabendo q p53 realmente atua na supressão da proliferação celular, e que p53 adquire funções para o estímulo do crescimento celular somente quando apresenta uma mutação pontual em sua fase de leitura – o gene p53 foi finalmente classificado como um gene supressor de tumor</p><p>OBS.: o gene p53 está mutado em 30 a 50% dos cânceres humanos que ocorrem com mais frequência</p><p>OBS.: dentre todos os genes examinados em genomas de células cancerosas humanas, p53 é o gene mais frequentemente encontrado com mutações</p><p>2. VERSÕES MUTANTES DE P53 INTERFEREM NA FUNÇÃO NORMAL DA PROTEÍNA</p><p>As observações de frequentes mutações do gene p53 em genomas de células tumorais sugerem que muitas células cancerosas incipientes devem perturbar ou eliminar a função de p53 antes de proliferarem</p><p>· Isso levantou a questão de com qual precisão essas células atuam para bloquear a função de p53</p><p>Nesse ponto, surge uma outra anomalia, pois o gene p53 não parece obedecer ao esquema de Knudson para a eliminação dupla de genes supressores de tumor</p><p>· De acordo com o esquema de Knudson, uma célula pré-maligna que está em evolução pode somente obter benefício substancial uma vez que tenha perdido ambas as cópias funcionais de um gene supressor de tumor que tem retardado sua proliferação</p><p>· No modelo Knudson, tais inativações genéticas são causadas por mutações que criam alelos inativos (nulos) e, assim, recessivos</p><p>· Portanto, uma célula pré-maligna pode se beneficiar minimamente da inativação de uma cópia de um gene supressor de tumor – a mudança substancial no fenótipo celular ocorre normalmente apenas quando a função de um gene supressor é eliminada por meio de duas mutações inativadoras sucessivas ou por meio de uma combinação de uma mutação inativadora com um evento de perda de heterozigosidade</p><p>A grande maioria dos alelos p53 mutantes associados a tumores apresenta mutações pontuais em suas fases de leitura que criam códons errados (missense, em inglês) (resultando em substituições de aminoácidos) em vez de códons sem sentido (nonsense, em inglês) (que causam terminação prematura da cadeia polipeptídica em crescimento)</p><p>Como consequência, pesquisadores chegam à conclusão de que as células tumorais podem se beneficiar da presença de uma proteína p53 sutilmente alterada em vez da sua ausência completa, como ocorreria seguindo a criação de alelos nulos por meio de mutações sem sentido ou a partir de deleções de porções significativas do gene p53</p><p>3. MOLÉCULAS DE PROTEÍNA P53 GERALMENTE TÊM MEIA-VIDA CURTA</p><p>A localização nuclear da proteína p53 em muitas células normais e neoplásicas sugeriu que essa proteína possa atuar como um fator de transcrição (TF)</p><p>No mínimo três mecanismos foram determinados na regulação da atividade de fatores de transcrição.</p><p>(1) Os níveis do fator de transcrição no núcleo são modulados.</p><p>(2) Os níveis de um fator de transcrição no núcleo são mantidos constantes, porém a atividade intrínseca do fator é impulsionada por algum tipo de modificação covalente.</p><p>(3) Os níveis de alguns fatores de transcrição que colaboram entre si podem ser modulados</p><p>· OBS.: No caso de p53, o primeiro mecanismo – mudanças no nível da proteína p53 – esteve inicialmente implicado</p><p>4. UMA VARIEDADE DE SINAIS CAUSA A INDUÇÃO DE P53</p><p>Vários agentes eram capazes de induzir rápido aumento nos níveis da proteína p53 → raios X, radiação ultravioleta (UV), certas drogas quimioterápicas que danificam DNA, inibidores da síntese de DNA e agentes que destroem componentes dos microtúbulos do citoesqueleto</p><p>· Após alguns minutos da exposição de células a alguns desses agentes, a proteína p53 foi prontamente detectada em quantidades substanciais em células que previamente demonstraram níveis mínimos dela</p><p>· Essa rápida indução ocorreu na ausência de quaisquer modificações nos níveis de mRNA de p53 e comprovou que isso não ocorreu devido ao aumento da transcrição do seu gene</p><p>Essas observações deixam claro que diversos arranjos de sensores são responsáveis pelo monitoramento da integridade e do funcionamento de vários sistemas celulares</p><p>· Quando esses sensores detectam um dano ou mau funcionamento, eles enviam sinais à p53 e seus reguladores, resultando em um rápido aumento dos níveis de p53 dentro de uma célula</p><p>OBS.: células que apresentavam alelos p53 mutantes mostraram uma baixa tendência a entrar em apreensão de crescimento e apoptose quando comparadas com células tipo selvagem que foram expostas em paralelo a esse agente</p><p>p53 recebe continuamente sinais de diversos arranjos de sistemas de sobrevivência</p><p>· Se p53 recebe sinais de alarme específico desses monitores, ela induz a parada da proliferação celular ou desencadeia o programa suicida apoptótico</p><p>OBS.: esses poderes citostáticos e pró-apoptóticos de p53 representam o principal tratamento para células cancerígenas incipientes que avançam para o estado de crescimento maligno</p><p>5. DANOS AO DNA E SINAIS DE CRESCIMENTO DESREGULADOS CAUSAM ESTABILIZAÇÃO DE P53</p><p>Três sistemas de monitoramento enviam sinais à p53 no evento que eles detectam dano ou sinais de desequilíbrio</p><p>1) O primeiro desses sistemas responde a quebras de duplas-fitas (ds) no DNA cromossomal, notavelmente aquelas que são criadas por meio de radiação ionizante, tais como raios X</p><p>· uma única quebra de dsDNA ocorrendo em qualquer lugar no genoma parece suficiente para induzir um aumento mensurável nos níveis de p53</p><p>2) Uma segunda via de sinalização é ativada por uma ampla variedade de agentes que danificam o DNA, incluindo algumas drogas quimioterápicas e radiação UV</p><p>3) Uma terceira via que leva à ativação de p53 é desencadeada por sinais aberrantes de crescimento, notavelmente aqueles que resultam na desregulação da via de controle do ciclo celular pRb-E2F</p><p>6. A BATALHA DE MDM2 E ARF SOBRE O DESTINO DE P53</p><p>Os diversos sinais de alarme que implicam sobre p53 possuem um efeito comum – causam um rápido aumento nos níveis dessa proteína</p><p>A degradação de p53 em células normais, não-perturbadas, é regulada por uma proteína chamada Mdm2 (em células de camundongo) e Hdm2 (em células humanas)</p><p>p53 atua como um fator transcricional; a ligação de Mdm2 a p53 bloqueia imediatamente a capacidade de p53 de realizar sua função</p><p>· Depois disso, Mdm2 direciona a ligação de uma molécula de ubiquitina a p53 e a exportação desta do núcleo (onde p53 realiza a maior parte de seu trabalho) para o citoplasma</p><p>· A subsequente poliubiquitilação de p53 assegura sua rápida degradação em proteassomos citoplasmáticos</p><p>OBS.: Em algumas circunstâncias – especificamente, quando células estão sofrendo determinados tipos de estresse ou dano –, moléculas de proteína p53 devem ser protegidas de seu executor Mdm2, de maneira que possam ser acumuladas em níveis funcionalmente significativos na célula</p><p>OBS.: A proteção várias vezes é alcançada por meio da fosforilação de p53, a qual bloqueia a capacidade de</p><p>Mdm2 de se ligar à p53 e desencadear sua ubiquitilação</p><p>Mdm2 atua aqui como uma oncoproteína – atua antagonizando p53 e, dessa forma, previne a entrada de uma célula na apreensão do ciclo celular, entrando em um estado estacionário de crescimento conhecido como senescência, ou no programa suicida apoptótico</p><p>· Entretanto, o resultado final é o mesmo: as ações de ambas, oncoproteínas e Mdm2, favorecem o aumento no número celular</p><p>OBS.: os poderes inibidores de crescimento de ARF dependem absolutamente da presença de p53 funcional nessas células (a expressão de ARF causa um rápido aumento dos níveis de p53)</p><p>A proteína ARF liga-se à Mdm2 e inibe a ação desta, aparentemente por meio do sequestro de Mdm2 no nucléolo – estrutura nuclear que é grandemente devotada a produzir subunidades ribossomais</p><p>· Uma vez Mdm2 sendo desviada para longe de suas interações com p53, esta escapa da ubiquitilação mediada por Mdm2 e subsequente destruição e, além disso, acumula-se rapidamente em altos níveis na célula → ARF pode induzir rápidos aumentos dos níveis de p53, porque sequestra e inibe o destruidor de p53, Mdm2</p><p>3- Correlacionar a ação do P53 vista neste problema com sua ação anti-oncogênica</p><p>7. ARF E A APOPTOSE MEDIADA POR P53 PROTEGEM CONTRA O CÂNCER POR MEIO DO MONITORAMENTO DA SINALIAÇÃO INTRACELULAR</p><p>A evolução tem criado diversas formas para eliminar células que apresentam muita atividade de E2F e, por implicação, têm perdido o controle próprio de pRb</p><p>· A atividade de E2F1 coordena a expressão de um número de genes que codificam proteínas que participam diretamente do programa apoptótico</p><p>· OBS.: Dentre esses, estão incluídos genes que codificam caspases (tipos 3, 7, 8 e 9), proteínas relacionadas à Bcl-2 pró-apoptótica (Bim, Noxa, PUMA), Apaf-1, e a ‘prima’ de p53, p73; essas proteínas colaboram para direcionar as células à apoptose</p><p>OBS.: já que a perda do controle de pRb dentro da célula representa um grave perigo ao tecido circundante, as células são postadas a desencadear a apoptose sempre que a desregulação de E2F1 ocorra</p><p>8. P53 ATUA COMO UM FATOR DE TRANSCRIÇÃO QUE PARA O AVANÇO DO CICLO CELULAR EM RESPOSTA AO DANO NO DNA E QUE TENTA AUXILIAR NO PROCESSO DE REPARO</p><p>Os poderes ativadores de transcrição do tetrâmero p53 dependem de, mais do que simplesmente, do reconhecimento e ligação dessa sequência dentro de um promotor.</p><p>· Além disso, um complexo arranjo de modificações covalentes de p53 deve ocorrer – essas modificações provavelmente afetam a capacidade de p53 em interagir fisicamente com outros fatores de transcrição que modulam seus poderes transcricionais</p><p>Como sugerido anteriormente, um alvo extremamente importante do fator de transcrição p53 é o gene Mdm2</p><p>· Como consequência, quando ativa como um fator de transcrição, p53 incentiva a síntese de Mdm2 – o agente de sua própria destruição</p><p>· Isso cria um mecanismo de retroalimentação negativa que geralmente funciona para assegurar que moléculas de p53 serão degradadas tão logo tenham sido sintetizadas, resultando em níveis muito baixos de estado estacionário de proteína p53, observados em células normais</p><p>OBS.: Em células cancerosas humanas que possuem alelos p53 mutantes, defectivos, a proteína p53 está quase invariavelmente presente em altas concentrações</p><p>OBS.: O paradoxo é resolvido pelo fato de que, como mencionado anteriormente, a grande maioria das mutações que afetam o gene p53 causa a perda dos poderes ativadores transcricionais da proteína. Como consequência direta, p53 torna-se incapaz de induzir a transcrição de Mdm2 e, então, a síntese desta proteína. Na ausência de Mdm2, p53 escapa da degradação e acumula-se em níveis bastante altos. Isso significa que muitos tipos de células cancerosas humanas acumulam altas concentrações de moléculas p53 essencialmente inertes</p><p>Ao mesmo tempo, componentes da maquinaria de reparo do DNA celular seriam mobilizados para reparar o dano. Alguns destes são diretamente induzidos por p53</p><p>No momento em que o DNA é reparado com sucesso, os sinais que têm protegido p53 da destruição desaparecerão</p><p>· A consequência disso é que os níveis de p53 entram em colapso e os de p21Cip1 continuam adaptados</p><p>· Isso permite a progressão do ciclo celular até o recomeço, permitindo que as células entrem na fase S, na qual ocorrerá a replicação do DNA</p><p>OBS.: por meio da parada da progressão do ciclo celular em G1, p53 previne a entrada de uma célula na fase S, e, de forma não intencional, a cópia de DNA ainda não-reparado</p><p>Caso uma célula que sofreu danos no DNA já tenha avançado para a fase S e, consequentemente, esteja no meio da ativa replicação de seu DNA, a proteína p21Cip1, induzida por p53, pode acoplar a maquinaria da DNA polimerase na forquilha de replicação e parar seu avanço pelas moléculas de DNA molde. (Isso é realizado prevenindo a ativação da DNA polimerase d, centralmente importante.)</p><p>Mais uma vez, o objetivo aqui é manter a replicação do DNA em suspensão até que o dano tenha sido reparado com sucesso</p><p>A proteína p53 ainda utiliza outros genes e proteínas para impor uma parada adicional no avanço do ciclo celular.</p><p>· Por exemplo, Siah, o produto de um outro gene induzido por p53, participa na degradação de ß-catenina; esta auxilia na indução da síntese da ciclina D1 e, assim, na progressão através da maior parte da fase G1 do ciclo celular</p><p>Pelo fato de prevenir o avanço do ciclo celular e a replicação do DNA enquanto o DNA cromossomal está danificado e pela indução da expressão de enzimas de reparo de DNA, p53 pode reduzir as taxas nas quais mutações são acumuladas nos genomas celulares</p><p>· Inversamente, células que apresentam perda da função de p53 podem proceder na replicação do DNA com dano, ainda não-reparado, podendo causar a elas, por sua vez, genomas relativamente mutáveis, ou seja, genomas que acumulam mutações em um índice anormalmente alto por geração celular</p><p>Em situações em que danos graves ao DNA têm sido mantidos (i. e., danos que sobrecarregam as funções de reparo de DNA das células), p53 pode desencadear apoptose</p><p>9. P53 FREQUENTEMENTE CONDUZ PARA O PROGRAMA DE MORTE APOPTÓTICA</p><p>Em um sentido mais geral, a apoptose é utilizada para manter números apropriados de diferentes tipos celulares em uma ampla variedade de tecidos humanos</p><p>· No contexto específico de patogênese de câncer, como observado anteriormente, o organismo utiliza a apoptose disparada por p53 como uma maneira de remover células que têm potencial para se tornarem neoplásicas, incluindo algumas células que têm sustentado certos tipos de mutações que desregulam o crescimento e outras que têm sofrido dano difundido em seus genomas</p><p>A proteína p53 inicia a apoptose, em parte, por meio de sua habilidade em promover a expressão de diversos genes-alvo downstream, os quais especificam componentes da maquinaria apoptótica</p><p>· Dentre esses, estão os genes que codificam um grupo diverso de proteínas pró-apoptóticas</p><p>Ao mesmo tempo, p53 reprime a expressão de genes que especificam proteínas antiapoptóticas</p><p>Em suma, as diversas observações citadas indicam que as ações biológicas de p53 agrupam-se em duas categorias principais</p><p>· Em determinadas circunstâncias, p53 atua de uma maneira citostática para frear o avanço do ciclo celular</p><p>· Em outras situações, p53 ativa uma maquinaria apoptótica previamente latente da célula, assegurando, desse modo, a morte celular</p><p>· A escolha feita entre esses dois modos alternativos de ação parece depender do tipo de estresse fisiológico ou dano genético, da gravidade do estresse ou dano, do tipo celular e da presença de outros sinais pró e antiapoptóticos operando em uma célula.</p><p>10. A INATIVAÇÃO DE P53 DÁ VANTAGEM ÀS CÉLULAS CANCEROSAS INCIPIENTES EM VÁRIAS ETAPAS NA PROGRESSÃO DO TUMOR</p><p>Uma etapa inicial na formação de uma célula cancerosa pode envolver a ativação de um oncogene por meio de algum tipo de mutação</p><p>· Essa ativação do oncogene pode colocar a célula em grande risco de apoptose induzida por p53</p><p>Posteriormente, no desenvolvimento do tumor, uma população crescente de células tumorais pode sofrer anoxia, pois elas</p><p>não possuem uma rede de vasos adequada para lhes fornecer o acesso ao oxigênio carreado pelo sangue</p><p>· Enquanto células normais morreriam em virtude de tal privação de oxigênio, as células tumorais podem sobreviver, pois seus antepassados coordenaram a inativação do gene p53 durante um estágio inicial de desenvolvimento tumoral</p><p>As vantagens da perda de função de p53 para as células tumorais incipientes não param por aqui</p><p>· Um dos importantes genes-alvo cuja expressão é aumentada por p53 é o gene TSP-1, que especifica trombospondina-1 → Tsp-1 é uma proteína secretada que atua no espaço extracelular para bloquear o desenvolvimento de vasos sanguíneos</p><p>· Consequentemente, uma redução na expressão de Tsp-1, seguida pela perda de p53, remove um importante obstáculo que de outra forma poderia prevenir que conjuntos de células cancerosas desenvolvessem um suprimento sanguíneo adequado durante as fases iniciais do desenvolvimento tumoral.</p><p>11. DUAS VIAS DISTINTAS DE SINALIZAÇÃO PODEM DISPARAR A APOPTOSE</p><p>O programa apoptótico descrito anteriormente pode ser iniciado por p53 em resposta a uma série de sinais, incluindo aqueles que indicam dano genômico substancial, anoxia e desequilíbrios nos sinais reguladores de crescimento que percorrem o circuito intracelular da célula</p><p>Para revisar, uma vez p53 tendo sido ativada e colocada em uma configuração indutora de apoptose, ela pode dirigir a expressão de genes que codificam proteínas como Bax → Bax, então, atua para abrir os canais mitocondriais e, em consequência, o citocromo c e outras proteínas pró-apoptóticas escapam da mitocôndria → apoptose é iniciada por meio da ativação das caspases</p><p>Essa série de eventos é, algumas vezes, chamada de programa apoptótico intrínseco, já que os sinais desencadeadores se originam dentro da célula; ou também via apoptótica ativada por estresse</p><p>De forma importante, a apoptose também pode ser disparada por meio de uma rota alternativa.</p><p>Esta é iniciada do lado de fora da célula e ativa receptores pró-apoptóticos de superfície celular.</p><p>Tais receptores são proteínas transmembrana que frequentemente são chamadas de receptores de morte, para indicar a sua capacidade de ativar o programa apoptótico</p><p>· Após a ligação de seus ligantes cognatos no espaço extracelular, os receptores de morte ativam uma cascata citoplasmática de caspases que converge rapidamente na via apoptótica intrínseca → disparando, assim, uma resposta apoptótica idêntica àquela verificada depois da ativação do programa apoptótico intrínseco</p><p>· Em virtude dos sinais que ativam os receptores de morte originarem-se do lado de fora da célula, o programa apoptótico iniciado por esses receptores tem sido chamado de programa apoptótico extrínseco ou via apoptótica ativada por receptor.</p><p>OBS.: Alguns tipos celulares no corpo são capazes de utilizar ambas as vias apoptóticas para desencadear sua própria morte, enquanto outros confiam unicamente no programa extrínseco ou intrínseco</p><p>Alguns tipos celulares no corpo são capazes de utilizar ambas as vias apoptóticas para desencadear sua própria morte, enquanto outros confiam unicamente no programa extrínseco ou intrínseco → Bax antagoniza a função de Bcl-2 e assim atua na abertura dos canais mitocondriais que liberam o citocromo c → O receptor Fas, uma vez expresso na superfície celular, aumenta a resposta das células aos ligantes de morte extracelulares, especificamente FasL → IGFBP-3 é liberada da célula e se liga e sequestra IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina 1), um fator de crescimento que atua por meio de seu próprio receptor de superfície celular para produzir sinais tróficos (de sobrevivência) na célula</p><p>4- Distinguir os fenômenos de apoptose e necrose</p><p>APOPTOSE</p><p>A apoptose é uma via de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas</p><p>A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, mas é alterada de tal maneira que a célula e seus fragmentos se tornam alvos atraentes para os fagócitos</p><p>Rapidamente, as células mortas e seus fragmentos são removidos antes que seus conteúdos extravasem e, por isso, a morte celular por essa via não induz uma reação inflamatória no hospedeiro</p><p>OBS.: A apoptose difere da necrose, que é caracterizada pela perda da integridade da membrana, digestão enzimática das células, extravasamento dos conteúdos celulares e, frequentemente, uma reação no hospedeiro</p><p>1. CAUSAS DA APOPTOSE</p><p>A apoptose ocorre normalmente em muitas situações e funciona para eliminar células potencialmente prejudiciais e células que tenham sobrevivido mais que sua utilidade</p><p>· É também um evento patológico quando as células são lesadas de modo irreparável, especialmente quando a lesão afeta o DNA ou as proteínas da célula; nessas situações, a célula lesada de modo irreparável é eliminada</p><p>1.1. Apoptose em situações fisiológicas</p><p>É importante nas seguintes situações fisiológicas:</p><p>1) Destruição programada de células durante a embriogênese.</p><p>a. O desenvolvimento normal está associado à morte de algumas células e ao surgimento de novas células e tecidos</p><p>2) Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio, tal como a célula endometrial,</p><p>que se desprende durante o ciclo menstrual, e a regressão da mama após o desmame.</p><p>3) Perda celular em populações celulares proliferativas, como o epitélio de cripta intestinal, mantendo assim um número constante.</p><p>4) Morte de células que já tenham cumprido seu papel, como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos, ao término da resposta imune</p><p>a. Nessas situações, as células sofrem apoptose porque estão privadas dos sinais de sobrevivência necessários, como os fatores de crescimento.</p><p>5) Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos, antes ou depois de eles terem completado sua maturação, para impedir reações contra os tecidos da própria pessoa</p><p>6) Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos, um mecanismo de defesa contra viroses e tumores que mata e elimina células neoplásicas e infectadas por vírus</p><p>1.2. Apoptose em condições patológicas</p><p>OBS.: A apoptose elimina células que estão geneticamente alteradas ou lesadas de modo irreparável, sem iniciar uma reação severa no hospedeiro, mantendo mínima a lesão tecidual</p><p>A morte por apoptose é responsável pela perda de células em vários estados patológicos:</p><p>· Lesão de DNA</p><p>· Se os mecanismos de reparo não podem competir com a lesão, a célula dispara mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose</p><p>· Nessas situações, a eliminação da célula pode ser melhor alternativa do que arriscar em mutações no DNA lesado, o que pode progredir para uma transformação maligna</p><p>OBS.: A indução de apoptose em células cancerosas é um efeito desejado dos agentes quimioterápicos, muitos dos quais funcionam danificando o DNA</p><p>· Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. As proteínas impropriamente dobradas podem surgir de mutações nos genes que codificam essas proteínas ou devido a fatores extrínsecos, como a lesão causada por radicais livres</p><p>· O acúmulo excessivo dessas proteínas no RE leva a uma condição conhecida como estresse do RE, que culmina em morte apoptótica das células.</p><p>· Lesão celular em certas infecções, particularmente as infecções virais, nas quais a perda de células infectadas é devida em grande parte à morte apoptótica que pode ser induzida pelo vírus (como nas infecções por adenovírus e vírus da imunodeficiência humana) ou pela resposta imune do hospedeiro (como na hepatite viral)</p><p>· Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto, como ocorre no pâncreas, na parótida e no rim</p><p>2. MECANISMOS DA APOPTOSE</p><p>A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases (assim chamadas porque são cisteína proteases que clivam proteínas depois dos resíduos aspárticos)</p><p>· A ativação das caspases depende de um equilíbrio finamente sintonizado entre vias moleculares pró e antiapoptóticas</p><p>Duas vias distintas convergem para a ativação de</p><p>caspase: via mitocondrial e via receptor de morte</p><p>OBS.: Embora essas vias possam interagir, geralmente são induzidas sob diferentes condições, envolvem diferentes moléculas e exercem papéis diferentes na fisiologia e na doença</p><p>2.1. Via mitocondrial (intrínseca)</p><p>As mitocôndrias contêm uma série de proteínas que são capazes de induzir apoptose; essas proteínas incluem o citocromo c e outras proteínas que neutralizam inibidores endógenos da apoptose</p><p>· A escolha entre a sobrevivência e a morte celular é determinada pela permeabilidade da mitocôndria</p><p>Quando as células são privadas de fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência ou são expostas a agentes que lesam o DNA ou acumulam quantidades inaceitáveis de proteínas anormalmente dobradas, um grupo de sensores é ativado. Ocorre:</p><p>· Ativação de dois membros pró-apoptóticos Bax e Bak → se inserem na membrana mitocondrial → formação de canais → proteínas mitocondriais extravasam para o citosol</p><p>· Inibição de moléculas antiapoptóticas → ↑extravasamento</p><p>· Citocromo c ativa caspases 9</p><p>· O resultado final é a ativação da cascata de caspases, levando, finalmente, à fragmentação nuclear</p><p>De modo contrário, se as células forem expostas a fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência, elas sintetizarão membros antiapoptóticos da família Bcl-2</p><p>OBS.: A via mitocondrial parece ser a via responsável pela maioria das situações de apoptose</p><p>2.2. Via receptor de morte da apoptose (extrínseca)</p><p>Muitas células expressam moléculas de superfície, chamadas receptores de morte, que disparam a apoptose</p><p>· A maioria dessas moléculas são receptores membros da família do fator de necrose tumoral (TNF)</p><p>Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I e Fas (CD95)</p><p>· O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa, principalmente, em linfócitos T ativados</p><p>· Quando essas células T reconhecem os alvos que expressam Fas → moléculas Fas são ligadas em reação cruzada → recrutam e ativam a caspase 8</p><p>OBS.: A via receptor de morte está envolvida na eliminação de linfócitos autorreativos e na eliminação de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos</p><p>2.3. Ativação e função das caspases</p><p>As vias mitocondrial e de receptor de morte levam à ativação de caspases desencadeantes, caspase 9 e 8, respectivamente</p><p>As formas ativas dessas enzimas são produzidas e clivam outra série de caspases chamadas de caspases executoras</p><p>· Essas caspases ativadas clivam numerosos alvos, culminando na ativação das nucleases, que degradam as nucleoproteínas e o DNA</p><p>2.4. Remoção das células apoptóticas</p><p>As células apoptóticas atraem os fagócitos produzindo sinais de “coma-me”</p><p>Nas células apoptóticas esse fosfolipídio move-se para fora e é expresso no folheto externo da membrana, onde é reconhecido pelos macrófagos, levando à fagocitose das células apoptóticas.</p><p>OBS.: As células que estão morrendo por apoptose secretam fatores solúveis que recrutam os fagócitos. Isso facilita a remoção imediata das células mortas, antes que sofram uma segunda lesão de membrana e liberem seus conteúdos celulares</p><p>NECROSE</p><p>Necrose é o tipo de morte celular que está associado à perda da integridade da membrana e extravasamento dos conteúdos celulares, culminando na dissolução das células, resultante da ação degradativa de enzimas nas células lesadas letalmente</p><p>· Os conteúdos celulares que escapam sempre iniciam uma reação local do hospedeiro, conhecida como inflamação, no intuito de eliminar as células mortas e iniciar o processo de reparo subsequente</p><p>· As enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória às células mortas.</p><p>1. MORFOLOGIA</p><p>A necrose é caracterizada por alterações no citoplasma e no núcleo das células lesadas</p><p>1) Alterações citoplasmáticas.</p><p>a. As células necróticas exibem aumento da eosinofilia (isto é, coloração rósea do corante eosina, o “E” no “H&E”), atribuível em parte às proteínas citoplasmáticas desnaturadas que se ligam à eosina e, em parte, à perda do RNA citoplasmático, perdendo a basofilia</p><p>b. À microscopia eletrônica, as células necróticas caracterizam-se pela descontinuidade das membranas das organelas e das membranas plasmáticas, pela dilatação acentuada das mitocôndrias com a presença de grandes densidades amorfas, pelo rompimento dos lisossomos e figuras de mielina intracitoplasmáticas</p><p>2) Alterações nucleares. As alterações nucleares assumem um dos três padrões, todos devidos à degradação da cromatina e do DNA</p><p>a. A basofilia da cromatina pode esmaecer (cariólise), provavelmente devido à atividade da desoxirribonuclease (DNase)</p><p>b. Um segundo padrão é a picnose, caracterizada pela retração nuclear e aumento da basofilia o DNA se condensa em uma massa sólida e encolhida</p><p>c. No terceiro padrão, a cariorrexe, o núcleo picnótico sofre fragmentação</p><p>3) Destino das células necróticas. As células necróticas podem persistir por algum tempo ou ser digeridas por enzimas e desaparecer</p><p>a. As células mortas são substituídas por figuras de mielina que são fagocitadas por outras células ou, mais tarde, degradadas em ácidos graxos</p><p>b. Esses ácidos graxos se ligam a sais de cálcio, resultando em células mortas calcificada</p><p>2. PADRÕES DE NECROSE TECIDUAL</p><p>A necrose de um conjunto de células em um tecido ou órgão, por exemplo, na isquemia miocárdica, resulta em morte de todo o tecido e, algumas vezes, do órgão inteiro</p><p>Existem vários padrões morfológicos distintos de necrose tecidual, os quais podem fornecer pistas sobre a causa básica</p><p>A necrose de coagulação é a forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por, pelo menos, alguns dias</p><p>· Os tecidos afetados adquirem textura firme</p><p>· Supostamente, a lesão desnatura não apenas as proteínas estruturais, como também as enzimas, bloqueando assim a proteólise das células mortas; como resultado, células anucleadas e eosinofílicas persistem por dias ou semanas</p><p>· Os leucócitos são recrutados para o sítio da necrose e suas enzimas lisossômicas digerem as células mortas</p><p>· Finalmente, os restos celulares são removidos por fagocitose.</p><p>OBS.: A necrose de coagulação é característica de infartos (áreas de necrose isquêmica) em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro</p><p>Necrose liquefativa é observada em infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas infecções fúngicas porque os micróbios estimulam o acúmulo de células inflamatória e as enzimas dos leucócitos a digerirem (“liquefazer”) o tecido</p><p>· Por motivos desconhecidos, a morte por hipóxia, de células dentro do sistema nervoso central, com frequência leva a necrose liquefativa</p><p>· Seja qual for a patogenia, a liquefação digere completamente as células mortas, resultando em transformação do tecido em uma massa viscosa líquida</p><p>· Finalmente, o tecido digerido é removido por fagocitose</p><p>· Se o processo foi iniciado por inflamação aguda, como na infecção bacteriana, o material é frequentemente amarelo cremoso e é chamado de pus</p><p>A necrose gangrenosa não é um padrão específico de morte celular, mas o termo ainda é usado comumente na prática clínica</p><p>· Em geral, é aplicado a um membro, comumente a perna, que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose de coagulação, envolvendo várias camadas de tecido</p><p>· Quando uma infecção bacteriana se superpõe, a necrose de coagulação é modificada pela ação liquefativa das bactérias e dos leucócitos atraídos (resultando na chamada gangrena úmida)</p><p>A necrose caseosa é encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa</p><p>· O termo caseoso (semelhante a queijo) é derivado da aparência friável branco-amarelada da área de necrose</p><p>· Diferentemente da necrose de coagulação, a arquitetura do tecido é completamente obliterada, e os contornos celulares não podem ser distinguidos</p><p>· A área de necrose caseosa é frequentemente encerrada dentro de uma borda inflamatória nítida; essa aparência é característica de um foco de inflamação conhecido como granuloma</p><p>A necrose</p><p>gordurosa refere-se a áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal</p><p>· Isso ocorre na emergência abdominal calamitosa conhecida como pancreatite aguda</p><p>· Nesse distúrbio, as enzimas pancreáticas que escapam das células acinares e dos ductos liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio, e as lipases dividem os ésteres de triglicerídeos contidos nessas células</p><p>· Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas brancas gredosas macroscopicamente visíveis (saponificação da gordura), que permitem ao cirurgião e ao patologista identificar as lesões</p><p>A necrose fibrinoide é uma forma especial de necrose, visível à microscopia óptica, geralmente observada nas reações imunes, nas quais complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias</p><p>· Os imunocomplexos depositados, em combinação com a fibrina que tenha extravasado dos vasos, resulta em aparência amorfa e róseo-brilhante, pela coloração do H&E, conhecida pelos patologistas como fibrinoide</p><p>O extravasamento de proteínas intracelulares através da membrana celular rompida e, por fim, para a circulação fornece meios de detectar a necrose tecido-específica, usando-se amostras de sangue ou de soro</p><p>· Por exemplo, o músculo cardíaco contém uma isoforma única da enzima creatina cinase e da proteína contrátil troponina, enquanto o epitélio do ducto hepático biliar contém uma isoforma, resistente à temperatura, da enzima fosfatase alcalina, e os hepatócitos contêm transaminases</p><p>· A lesão irreversível e a morte celular nesses tecidos são caracterizadas por níveis séricos aumentados dessas proteínas, e as medidas desses níveis séricos são usadas clinicamente para diagnosticar o dano a esses tecidos</p><p>5- Identificar outros genes supressores que regulam o ciclo celular</p><p>1. DUAS PRINCIPAIS CLASSES DE GENES SÃO CRÍTICAS PARA O CÂNCER: OS ONCOGENES E OS GENES SUPRESSORES DE TUMOR</p><p>Em muitos genes críticos para o câncer, as mutações perigosas são aquelas que tornam a proteína codificada hiperativa</p><p>· Essas mutações de ganho-de-função têm um efeito dominante → Apenas uma cópia do gene precisa ser mutada para causar problemas</p><p>· O gene mutante resultante é chamado de oncogene, e a forma normal correspondente do gene é chamada de proto-oncogene</p><p>Em outros genes, o perigo reside em mutações que destroem a sua atividade</p><p>· Essas mutações de perda-de-função são, geralmente, recessivas → Ambas as cópias do gene devem ser perdidas ou inativadas antes que seu efeito possa ser observado</p><p>· O gene normal é denominado gene supressor de tumor</p><p>OBS.: Além dessas mudanças genéticas, os genes supressores de tumor também podem ser silenciados por alterações epigenéticas que modificam a expressão gênica sem alterar a sequência de nucleotídeos do gene</p><p>· Acredita-se que as alterações epigenéticas silenciem alguns genes supressores de tumor na maioria dos cânceres humanos</p><p>Diversos proto-oncogenes e genes supressores de tumor codificam proteínas de várias classes distintas, correspondendo aos muitos tipos de comportamentos aberrantes apresentados pelas células cancerosas</p><p>2. ONCOGENES</p><p>Os proto-oncogenes e genes supressores de tumor são genes celulares normais altamente conservados durante a evolução, sendo encontrados, em sua maioria, desde as leveduras até o homem</p><p>· Os oncogenes podem ser classificados com base em sua função em receptores com atividade tirosinaquinase (RTK), proteínas adaptadoras, segundos mensageiros ou pequenas proteínas com atividade GTPásica, proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs) e fatores de transcrição</p><p>OBS.: O termo “oncogene”, que será adotado ao longo do texto, refere-se à forma ativada de proto-oncogenes</p><p>A conversão de proto-oncogenes em oncogenes pode ocorrer por diversos mecanismos genéticos, tais como: translocação, amplificação gênica e mutação, ou por eventos epigenéticos, que resultam em ativação ou ganho de função</p><p>3. GENES SUPRESSORES DE TUMOR</p><p>Nos genes supressores de tumor, as mutações e eventos epigenéticos, como a hipermetilação de DNA, levam à redução da atividade das proteínas codificadas por esses genes com inativação e perda de função</p><p>Estudos indicavam que as células normais expressavam genes capazes de suprimir o fenótipo tumorigênico e que a perda ou inativação desses genes estava associada ao processo de tumorigênese</p><p>O primeiro evento (primeiro passo) que ocorre para a inativação de um gene supressor de tumor são mutações puntiformes ou pequenas deleções e inserções, seguido por grandes deleções (segundo passo), levando à perda do alelo selvagem</p><p>3.1. Gene Rb: governador do ciclo celular</p><p>Rb exerce efeitos autoproliferativos por meio do controle da transição de G1 para S no ciclo celular. Em sua forma ativa, Rb é hipofosforilada e liga-se ao fator de transcrição E2F. Essa interação previne a transcrição de genes como a ciclina E que são necessários para a replicação do DNA e, assim, as células são detidas em G1.</p><p>A sinalização do fator de crescimento leva à expressão de ciclina D, ativação dos complexos de ciclina D-CDK4/6, inativação de Rb por fosforilação e, portanto, liberação de E2F.</p><p>A perda do controle do ciclo celular é fundamental para a transformação maligna. Quase todos os cânceres têm um ponto de controle G1 desabilitado devido à mutação de RB ou de genes que afetam a função de Rb, como ciclina D, CDK4 e CDK1s.</p><p>Muitos vírus DNA oncogênicos,como HPV,codifcam proteínas (p.ex.,E7) que se ligam a Rb e a tornam não funcional.</p><p>3.2. Inibição de contato, NF2 e APC</p><p>Quando as células não transformadas crescem em cultura, elas proliferam até que monocamadas confluentes são geradas;</p><p>· os contatos célula-célula formadas nessas monocamadas suprimem a proliferação celular adicional</p><p>Os contatos célula-célula em muitos tecidos são mediados por interações entre proteínas transmembrana chamadas caderinas</p><p>· A E-caderina (E de epitelial) é mediadora do contato célula-célula em camadas epiteliais.</p><p>Um mecanismo que sustenta a inibição de contato é mediada pelo gene supressor de tumor NF2.</p><p>· Seu produto, neurofibroma 2, com mais frequência chamado de merlina, facilita a inibição do contato mediado por E-caderina</p><p>OBS.: Sabe-se que a perda homozigótica de NF2 causa uma forma de tumores neurais associados à condição chamada neurofibromatose</p><p>Há também outros mecanismos de regulação da E-caderina → um desses mecanismos é ilustrado pela rara doença hereditária polipose adenomatosa colônica (APC)</p><p>· Essa desordem caracteriza-se pelo desenvolvimento de numerosos pólipos adenomatosos no cólon com incidência muito alta de transformação em cânceres de cólon.</p><p>· Estes mostram a perda de um gene supressor de tumor chamado APC (que deu nome à doença).</p><p>O gene APC exerce efeitos antiproliferativos de maneira incomum.</p><p>· Ele codifica uma proteína citoplasmática cuja função dominante é regular os níveis intracelulares de b-catenina, uma proteína com muitas funções, incluindo a ativação da proliferação celular</p><p>A b-catenina é um importante componente da chamada via de sinalização WNT que regula a proliferação celular – faz isso ligando-se ao seu receptor e transmitindo sinais que impedem a degradação da b-catenina</p><p>Em células quiescentes, a b-catenina citoplasmática é degradada por um complexo de destruição, do qual APC é parte integrante</p><p>· Com a perda de APC (em células malignas), a degradação de b-catenina é impedida, e a resposta de sinalização de WNT é inadequadamente ativada na ausência de WNT</p><p>· Isso leva à transcrição de genes promotores do crescimento, que, no fim, reduzem a inibição do contato.</p><p>6- Diferenciar oncogenes de proto-oncogenes</p><p>Proto-oncogenes são genes que normalmente ajudam às células a crescer. Quando um proto-oncogene sofre mutações ou existem muitas cópias do mesmo, torna-se um gene "ruim", que pode ficar permanentemente ligado ou ativado quando não deveria ser assim. Quando isso acontece, a célula cresce fora de controle, o que pode levar ao câncer. Este gene</p><p>ruim é chamado de oncogene.</p><p>Genes supressores do tumor são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (processo conhecido como apoptose ou morte celular programada). Quando os genes supressores do tumor não funcionam corretamente, as células podem se desenvolver fora de controle, o que pode levar ao câncer. Um gene supressor de tumor é como o pedal de freio em um carro.</p><p>Fontes: Patologia básica – Robbins – 9ª edição</p><p>A biologia do câncer – Robert A. Weinberg</p><p>Tratado de Oncologia - Paulo Marcelo Gehm Hoff</p><p>Fundamentos da biologia celular – Bruce Alberts</p><p>OKUNO, Emico. Efeitos biológicos das radiações ionizantes: acidente radiológico de Goiânia. 2013.</p><p>7- Caracterizar os mecanismos de desenvolvimento do câncer de um modo geral (a partir do conhecimento obtido aqui)</p><p>image4.emf</p><p>image5.emf</p><p>image6.emf</p><p>image7.emf</p><p>image8.emf</p><p>image1.emf</p><p>image2.emf</p><p>image3.emf</p>